MX2007008995A - Nuevos derivados de oximas heterociclicas, metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para el tratamiento de la obesidad. - Google Patents

Nuevos derivados de oximas heterociclicas, metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para el tratamiento de la obesidad.

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MX2007008995A
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Catherine Dacquet
Cecile Parmenon
Marie-Claude Viaud-Massuard
Jerome Guillard
Alain Ktorza
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Servier Lab
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Abstract

La invencion se refiere a compuestos de la formula (I): (ver formula I): en donde: R1, R2, R3, R4 y X son como se definen en la descripcion; A representa una cadena de alquileno como se define en la descripcion; B representa un grupo alquilo o alquenilo sustituido por un grupo (a) o R7, o B representa un grupo (b) o R7. La invencion es aplicable a la preparacion de medicamentos.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE OXIMAS HETEROCICLICAS , MÉTODO PARA SU PREPARACIÓN, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y SU USO PARA EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD La presente invención se refiere a nuevos derivados de oximas heterocíclicas, a un procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen. Los compuestos descritos en la presente invención son nuevos y tienen propiedades farmacológicas especialmente interesantes: son excelentes agentes hipoglucemiantes e hipolipemiantes . El tratamiento de la diabetes no dependiente de la insulina, tipo II sigue siendo insatisfactorio a pesar de la introducción en el mercado de un gran número de compuestos hipoglucemiantes orales destinados a facilitar la secreción de insulina y a promover su acción los tejidos periféricos objetivos. Durante los últimos diez años, una clase de compuestos que tienen una estructura de tiazolidindionas (patentes de los Estados Unidos 5089514, US 5306726) ha demostrado una actividad antidiabética marcada favoreciendo la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos objetivos (músculos esqueléticos, hígado, tejido adiposo) de modelos animales que tienen diabetes no dependiente de la insulina tipo II. Esos compuestos también reducen los niveles de insulina y de lípidos en los mismos modelos animales e inducen in vi tro la diferenciación de líneas celulares de preadipocitos en adipocitos (A. Hiragun y al., J. Cell. Physiol., 1988, 134, 124-130; R.F. Kleitzen y al., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 393-398). El tratamiento de las líneas celulares de preadipocitos con la tiazolidindiona-rosiglitazona origina la inducción de la expresión de genes específicos del metabolismo lipídico, como aP2 y adipsina, y también la expresión de los transportadores de glucosa GLUT1 y GLUT4, sugiriendo que el efecto de las tiazolidindionas, observado in vivo puede mediarse a través del tejido adiposo. Ese efecto específico se obtiene mediante la estimulación de factores nucleares de transcripción: «receptor gamma activado por el proliferador de peroxisoma» (PPAR ?2 ) . Tales compuestos son capaces de restaurar la sensibilidad a la insulina en tejidos periféricos tales como el tejido adiposo o los músculos esqueléticos (J.E. Gerich, New Engl. Med., 1_9, 32_1, 1231-1245) . No obstante, los compuestos que tienen estructura de tiazolidindionas ( troglitazona, rosiglitazona ) han demostrado en el hombre efectos secundarios inquietantes, especialmente problemas hepáticos (Scrípt N° 2470, 1999, Sept. 8, 25) .
Numerosos agentes hipoglucemiantes presentan efectos secundarios importantes (hepáticos, cardiacos, hematopoyéticos) , que limitan su utilización a largo plazo en el tratamiento de la diabetes no dependiente de la insulina tipo II. El desarrollo de nuevos agentes terapéuticos menos tóxicos y activos a largo plazo es absolutamente necesario en esta patología. Además, la hiperlipidemia frecuentemente se observa en los diabéticos (Diabetes Care, 1995, _1 (suplemento 1), 86/8/93). La asociación de la hipergiucemia con hiperlipidemia aumenta el riesgo de enfermedades cardiovasculares en los diabéticos. La hipergiucemia, la hiperlipidemia y la obesidad se han convertido en las patologías del mundo moderno marcado por la ingestión de grandes cantidades de comida y una falta crónica de ejercicio. El aumento de la frecuencia de estas patologías requiere el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos, que sean activos en tales enfermedades: los compuestos que tienen una excelente actividad hipoglucemiante e hipolipemiante mientras evitan los efectos secundarios observados con las tiazolidindionas son por consiguiente muy útiles en el tratamiento y/o la profilaxis de esas patologías, y están especialmente indicados en el tratamiento de diabetes no dependiente de la insulina tipo II para reducir la resistencia a la insulina periférica y normalizar el control de la glucosa. Los compuestos de la presente invención, además de ser nuevos, cumplen con los criterios farmacológicos anteriores y son excelentes agentes hipoglucemiantes e hipolipemiantes . La presente invención se refiere más especialmente a los compuestos de la fórmula (I) en donde • A representa una cadena de alquileno (Ci-Cß) en la cual un grupo CH2 puede ser reemplazado por un heteroátomo elegido entre oxígeno y azufre, o por un grupo NR3 (en donde Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C?-C6) lineal o ramificado) , o por un grupo fenileno o naftileno, • R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C?-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (Cj-Cé) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo arilo, un grupo (aril Ci-Cß) -alquilo en el que la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo aril- (alquenilo C2-C6) en el que la porción alquenilo puede ser lineal o ramificada, un grupo aril- (alquinilo C2-C6) en el que la porción alquinilo puede ser lineal o ramificada, un grupo heteroarilo, un grupo heteroaril- (alquilo C?-C6) en el que la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo heteroaril-(alquenilo C2-C6) en el que la porción alquenilo puede ser lineal o ramificada, un grupo heteroaril- (alquinilo C2-C6) en el que la porción alquinilo puede ser lineal o ramificada, un grupo cicloalquilo (C3-C8) , un grupo (cicloalquil C3-C8) - (alquilo Ci-Cß) en el que la porción alquilo puede ser lineal o ramificada o un grupo polihaloalquilo (C?-C6) lineal o ramificado, R3 y R4, que pueden ser idénticos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo R, OR o NRR', en donde R y R', que pueden ser idénticos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (Ci-Ce) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo arilo, un grupo aril- (alquilo Ci-Cß) en el que la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo aril- (alquenilo C2-Cß) en el que la porción alquenilo puede ser lineal o ramificada, un grupo aril- (alquinilo C2-Ce) en el que la porción alquinilo puede ser lineal o ramificada, un grupo heteroarilo, un grupo heteroaril- (alquilo C2-C6) en el que la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo heteroaril- (alquenilo C2-Cg) en el que la porción alquenilo puede ser lineal o ramificada, un grupo heteroaril- (alquinilo C2-C6) en el que la porción alquinilo puede ser lineal o ramificada, un grupo cicloalquilo (C3-Ce), un grupo (cicloalquil C3-C8) - (alquilo Ci-Cß) en el que la porción alquilo puede ser lineal o ramificada o un grupo polihaloalquilo (Ci-Cß) lineal o ramificado, o R3 y R4, junto con los átomos de carbono que los portan, cuando son portados por dos átomos de carbono adyacentes, forman un anillo que comprende 5 ó 6 miembros en el anillo y que opcionalmente puede contener un heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno, X representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo (C?-C6) lineal o ramificado, • B representa un grupo alquilo (Ci-Cß) lineal o ramificado, o un grupo alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, estos grupos están sustituidos por: * un grupo de la fórmula (II): R5 — (ID V en donde: — e oxígeno o un átomo de azufre y R y R', que pueden ser idénticos o diferentes, son como se definen anteriormente, * y R6 representa un grupo arilo, un grupo arilalquilo en el que la porción alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificado, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo en el que la porción alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificado, CN, tetrazol, -OR, -NRR', — N(R)C—OR' o —O— —R . II ti z o en donde Z es como se define anteriormente y R y R', que pueden ser idénticos o diferentes, pueden tomar los mismos significados como los definidos anteriormente, * o por un grupo R7, R7 representa un grupo CN, tetrazol, un grupo * —N( ° —O—(CH3)- C— COOR en donde Z es como se define anteriormente, y R y R', que pueden ser idénticos o diferentes, pueden tomar los mismos significados como los definidos anteriormente, n representa O, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y R9 y R9, que pueden ser idénticos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C?-C6) lineal o ramificado, en donde R8 y R9 no pueden representar simultáneamente un átomo de hidrógeno, o B representa un grupo de la fórmula (II) o un grupo R7 como se definió anteriormente, se comprende que: * la oxima R-C (=N-OR2) - puede tener la configuración Z o E, * arilo representa un grupo fenilo, naftilo o bifenilo, en donde esos grupos pueden opcionalmente estar parcialmente hidrogenados, * heteroarilo representa cualquier grupo aromático mono- o bicíclico que contiene de 5 a 10 miembros en el anillo, en el caso de grupos heteroarilo bicíclico pueden opcionalmente estar parcialmente hidrogenados sobre uno de los anillos, y contener de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde los grupos arilo y heteroarilo así definidos pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo (C?-C6) lineal o ramificado, polihaloalquilo (C?-C6) lineal o ramificado, alcoxi (C?-C6) lineal o ramificado, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo (C?~ Ce) lineal o ramificado, aciloxi (C?-C6) lineal o ramificado, formilo, acilo (C?-C6) lineal o ramificado, aroílo, NRRc (en donde Rb y Rc, que pueden ser idénticos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C -C6) lineal o ramificado, un grupo arilo o un grupo heteroarilo) , amido, nitro, ciano, y átomos de halógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales por adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se pueden citar, sin implicar alguna limitación los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, metansulfónico, canfórico, oxálico, etc. Entre las bases farmacéuticamente aceptables, se pueden citar, sin implicar alguna limitación el hidróxido de sodio, el hidróxido de potasio, la trietilamina, la ter-butilamina, etc. Preferentemente, el grupo R-C (=N-0R2) - está en la posición c. Un grupo preferido para R3 y R4 es el átomo de hidrógeno . X representa ventajosamente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo como el grupo metilo por ejemplo. Preferentemente, A representa una cadena de alquileno en donde un grupo CH2 puede ser reemplazado por un heteroátomo y más especialmente par un átomo de oxígeno. Más especialmente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) en donde A representa un grupo etilenoxi . Los grupos R2 preferidos son el átomo de hidrógeno y el grupo alquilo, como por ejemplo el grupo metilo. R1 representa ventajosamente un grupo fenilo que está sin sustituir o está sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre grupos tales como alquilo, alcoxi, ciano, alcoxicarbonilo, carboxi, o átomos de halógeno. Los grupos B preferidos son los grupos alquilo o alquenilo, y más especialmente los grupos alquilo, sustituidos por un grupo COOR„ X°°R% OOR,. .COOR. NHCORy ORy < o NHCOOR en donde Rx, Ry y Rz, que pueden ser idénticos o diferentes, cada uno representa: un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, como por ejemplo los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terbutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, un grupo polihaloalquilo como por ejemplo, un grupo trifluorometilo o trifluoroetilo, o un grupo fenilo que está sin sustituir o está sustituido por un grupo alquilo, polihaloalquilo, acilo o aroílo. Más especialmente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) en donde B representa un grupo alquilo o alquenilo sustituido por un grupo R en donde Rx y Ry son como se definen anteriormente. También, B representa ventajosamente un grupo Cll, CH3 < y —O—(CH,)n—c — COOR, en donde n y Rx son como se definen anteriormente . Aún más especialmente, B representa un grupo COOR, ~ c" OR en donde Rx y Ry son como se definen anteriormente . Muy ventajosamente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) en donde A representa una cadena -CH2-CH2-0-, R3 y R4 representan simultáneamente un átomo de hidrógeno, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, R1 representa un grupo fenilo sin sustituir, B representa un grupo COOR? en donde R„ CH *;? OR. y Ry son como se definen anteriormente. Aún más especialmente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) siguientes: * 2-etoxi-3-{4- [2- (6-[(hidroxiimino) ( fenil) metil ] -4 , 4-dimetil-3, 4-dihidro-l (2H) -quinolinil ) etoxi ] fenil }propanoato de etilo, * 2-etoxi-3-{ 4- [2- (6- [ (metoxiimino) (fenil) metil] -4 , 4 -dimeti1-3, 4 -dihidro-1 (2H) -quinolinil) etoxi] fenil } -propanoato de etilo, * ácido 2-etoxi-3-(4- [2- (6- [ (metoxiimino) (fenil) metil] -4, -dimeti1-3, 4 -dihidro- 1 (2H) -quinolinil) etoxi] fenil } propanoico, * (2S) -2-etoxi-3-(4- [2- (6-[ (metoxiimino) ( fenil) metil] -4, 4 -dimetil-3, 4 -dihidro-1 (2H) -quinolinil ) etoxi ] fenil Jpropanoato de etilo, * ácido (2S)-2-etoxi-3-(4- [2- (6-[ (metoxiimino) (fenil) metil] -4, 4 -dimetil-3 , 4-dihidro-l (2H) -quinolinil) etoxi] fenil } propanoico, * 3-{4-[2- (6-[ (metoxiimino) (fenil) metil] - , -dimetil-3, 4 -dihidro-1 (2H) -quinolinil) etoxi] fenil} -2- [4- ( trifluorometil) fenoxi ] propanoato de etilo, * ácido 2- (acetoxi) -3-{4- [2- (6-[ (metoxiimino) (fenil) metil] -4, 4 -dimetil-3, 4 -dihidro-1 (2H) -quinolinil) etoxi] fenil } propanoico, * 3-{4-[2- (6-[ (metoxiimino) ( fenil) metil ] -4 , 4- dimetil-354-dihidro- 1 (2H) -quinolinil) etoxi] fenil} -2- (2,2,2-trifluoroetoxi ) propanoato de etilo, * ácido 3-{ 4- [2- (6- [ (metoxiimino) ( fenil) metil] - , 4 -dimetil-3, 4 -dihidro-1 (2H) -quinolinil) etoxi] fenil} -2-(2,2, 2-trifluoroetoxi) propanoico, * 2- (2-benzoilanilino) -3-{4- [2- (6-[ (metoxiimino) ( fenil ) metil ] -4 , 4 -dimetil-3, 4-dihidro- 1 (2H) -quinolinil) etoxi] fenil }propanoato de etilo, * ácido 2- (2-benzoilanilino) -3-{4- [2- (6-[(metoxiimino) ( fenil Jmetil] - , 4-dimetil-3, 4-dihidro-l (2H) -quinolinil) etoxi] feníl } propanoico, (2S)-3-{4-[2-(6-[ (4-cianofenil) (metoxiimino) metil] -4 , 4 -dimetil-3, 4-dihidro-1 (2H) -quinolinil ) etoxi ] fenil } -2-etoxipropanoato de etilo, * 4-[ [1- (2-{4-[ (2S)-2, 3-dietoxi-3-oxopropilfenoxi}etil) -4, 4-dimetil-l ,2, 3, 4-tetrahidro-6-quinolinil] (metoxiimíno) metil] benzoato de etilo, ácido 4- [ [1- (2-{4- [ (2S) -2-carboxi-2-etoxietil] fenoxi }etil) -4 , 4-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-6-quinolinil] (metoxiimino) etil] benzoico, * 2-etoxi-3-{4- [ 2 - (6-[ (hidroxiimino) ( fenil ) metil ] -4,4, 7-trimetil-3, 4-dihidro- 1 (2H) -quinolinil ) etoxi] fenil } propanoato de etilo, * ácido 2-etoxi-3-{4- [2- (6-[ (hidroxiimino) (fenil ) metil ] -4 , 4 , 7-trimetil-3, 4-dihidro- 1 (2H) -quinolinil) etoxi] fenil } propanoico, * 3-{ 4- [2- (6- [ciclohexil (hidroxiimino) metil ] -4,4-dimetil-3, 4-dihidro-l (2H) -quinolinil) etoxi] fenil } 2 (S) -etoxipropanoato de etilo, * ácido 3-{4-[2-(6- [ciclohexil (hidroxiimino)metil] -4, -dimetil-3, -dihidro-1 (2H) -quinolinil) etoxi] fenil }2 (S) -etoxipropanoico . Los enantiómeros, diastereoisómeros así como las sales de adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables de los compuestos preferidos de la invención forman una parte integrante de la invención. La presente invención se refiere también a un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) caracterizada porque se utiliza como material inicial un compuesto de la fórmula (III) : en donde R1 y X son como se definen en la fórmula (I) , que está condensado en medio básico con un compuesto de la fó en donde A, B, R3 y R4 son como se definen en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, para producir un compuesto de la fórmula (V) : en donde R1, R3, R4, X, A y B son como se definen en la fórmula ( I) , el cual se somete a la acción de un compuesto de la fórmula R0-NH2 en donde R2 es como se define en la fórmula (I) para producir un compuesto de la fórmula (I) : el cual se puede purificar de acuerdo a una técnica de separación convencional, se convierte, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente se separa en isómeros de acuerdo a una técnica de separación convencional . Una variante ventajosa se refiere a un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), la cual está caracterizada porque se utiliza como material inicial un compuesto de la fórmula (III): en donde R1 y X son como se definen en la fórmula (I) que está condensado con un compuesto de la fórmula R20-NH2 en donde R2 es como se define en la fórmula (I) para producir un compuesto de la fórmula (VI) : en donde R1, R2 y X son como se definen en la fórmula (I) , que está condensado en medio básico con un compuesto de la fórmula (IV): en donde A, B, R3 y R4 son como se definen en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, para producir un compuesto de la fórmula (I) : el cual se puede purificar de acuerdo a una técnica de separación convencional, se convierte, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente se separa en isómeros de acuerdo a una técnica de separación convencional . Otra variante ventajosa se refiere a un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) en donde A representa una cadena de alquilenoxi, caracterizada porque se utiliza como material inicial un compuesto de la fórmula (VII) : en donde R1 y X son como se definen en la fórmula (I), A' representa una cadena de alquileno (C?~C6) y Hal representa un átomo de halógeno, que está condensado en medio básico con un compuesto de la fórmula (VIII): en donde B, R3 y R4 son como se definen en la fórmula (I), para producir un compuesto de la fórmula (IX) : en donde R1, X, B, R3 y R4 son como se definen en la fórmula (I), y A' representa una cadena de alquileno (C?-C6) , que está condensado con un compuesto de la fórmula R20-NH2 en donde R2 es como se define en la fórmula (I) para producir un compuesto de la fórmula (I/a), un caso particular de los compuestos de la fórmula (I): en donde R1, R2, X, B, R3 y R4 son como se definen en la fórmula (I), y A' representa una cadena de alquileno (C?-C6), el cual se puede purificar de acuerdo a una técnica de separación convencional, se convierte, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente se separa en isómeros de acuerdo a una técnica de separación convencional . Los compuestos de la fórmula (III) o (VII) son productos comerciales o fácilmente accesibles para el experto en la técnica mediante reacciones químicas convencionales, o descritas en la literatura. La invención también se refiere a los compuestos de la fórmula ( en donde R1, R3, R4, X, A y B son como se definen en los compuestos de la fórmula (I), para usarse como intermediarios para la síntesis de los compuestos de la fórmula (I) y como agentes hipoglucemiantes e hipolipemiantes . Los compuestos de la presente invención tienen propiedades farmacológicas muy valiosas. Los compuestos demuestran especialmente una excelente actividad en la reducción de los niveles de glucosa en la sangre. Como resultado de tales propiedades, se pueden utilizar en el tratamiento y/o la profilaxis de hipergiucemia, dislipidemia y más especialmente en el tratamiento de diabetes no dependiente de la insulina tipo II, intolerancia a la glucosa, trastornos asociados con el síndrome X (incluyendo hipertensión, obesidad, resistencia a la insulina, aterosclerosis, hiperlipidemia), enfermedad arterial coronaria y otras enfermedades cardiovasculares (incluyendo hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca, insuficiencia venosa), trastornos renales (incluyendo glomerulonef itis, glomerulosclerosis, síndrome nefrótico, nefrosclerosis hipertensiva), retinopatía, trastornos asociados con la activación de células endoteliales, psoriasis, síndrome poliquístico ovárico, demencia, complicaciones diabéticas y osteoporosis. Éstos se pueden utilizar como inhibidores de la aldosa-reductasa, para mejorar las funciones cognitivas en la demencia y para las complicaciones de la diabetes, enfermedades inflamatorias intestinales, distrofia miotónica, pancreatitis, arteriosclerosis, xantoma. La actividad de estos compuestos también se recomienda para el tratamiento y/o la profilaxis de otras enfermedades, incluyendo la diabetes tipo I, hipertrigliceridemia, síndrome X, resistencia a la insulina, dislipidemia en diabéticos, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca, y enfermedad cardiovascular, especialmente aterosclerosis. Además, los compuestos están indicados para utilizarse en la regulación del apetito, especialmente en la regulación de la ingestión de comida en sujetos que sufren de trastornos tales como la obesidad, anorexia, bulimia y anorexia nerviosa. Por consiguiente, los compuestos se pueden utilizar en la prevención o el tratamiento de hipercolesterolemia, obesidad con efectos ventajosos sobre la hiperlipidemia, hipergiucemia, osteoporosis, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina o trastornos en los cuales la resistencia a la insulina es un mecanismo fisiopatológico secundario. El uso de esos compuestos permite reducir el colesterol total, el peso corporal, la resistencia a la leptina, glucosa plasmática, triglicéridos, los LDL, los VLDL y también los ácidos grasos libres plasmáticos. Los compuestos se pueden utilizar en asociación con inhibidores de HMG CoA reductasa, fibratos, ácido nicotínico, colestiramina, colestipol, probucol, GLP1, metformina, biguanidas o los inhibidores de la reabsorción de la glucosa, y se pueden administrar juntos o en periodos diferentes para actuar en sinergia en el paciente tratado. Además éstos presentan una actividad en las patologías cancerosas y especialmente los cánceres dependientes de hormonas tales como el cáncer de mama y el cáncer de colon, y también tienen un efecto inhibidor sobre los procesos de angiogénesis implicados en esas patologías. Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención, se pueden mencionar más especialmente las que convienen para la administración oral, parenteral, nasal, per- o transcutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria y especialmente los comprimidos o grageas, comprimidos sublinguales, bolsitas, paquetes, cápsulas de gelatina, glossettes, tabletas, supositorios, cremas, ungüentos, geles dérmicos y ampolletas para beber o inyectables . La dosificación varía de acuerdo al sexo, la edad y el peso del paciente, la ruta de administración, la naturaleza de indicación terapéutica, o de cualesquiera tratamientos asociados y oscila entre 0.1 mg y 1 g durante 24 horas en 1 o varias administraciones. La presente invención también se refiere a una nueva asociación entre un compuesto heterocíclico de la fórmula (I) o de la fórmula (V) como se definió anteriormente y un agente antioxidante para la obtención de composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento y/o la prevención de la obesidad y sobrepeso, caracterizados por un índice de masa corporal superior a 25. Los agentes antioxidantes de acuerdo a la invención son, más especialmente, agentes antirradicales libres o agentes atrapadores de radicales libres, agentes antilipoperoxidantes, agentes quelantes o agentes capaces de regenerar los antioxidantes endógenos como el glutatión, la vitamina C o la vitamina E, así como sus sales por adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable . El agente antioxidante de la asociación de acuerdo a la invención está representado más preferentemente por compuestos de quinona como la ubiquinona o la coenzima Qio, que actúa como agente atrapador de radicales libres, pero que también es capaz de regenerar la vitamina E. Las siguientes son asociaciones preferidas de acuerdo a la invención: ácido (2S) -2-etoxi-3-{4- [2- (6- [ (metoxiimino) (fenil) metil] -4 , 4 -dimeti1-3, 4 -dihidro- 1 (2H) -quinolinil) etoxi] fenil }propanoico y la coenzima Q10, - ácido 3- { - [2- (6- (ciclohexilcarbonil ) -4 , -dimetil-3, 4-dihidro-l (2H) -quinolinil) etoxi] fenil } -2-etoxi] -propanoico y la coenzima Qio. Además, la asociación de acuerdo a la invención tiene propiedades farmacológicas totalmente sorprendentes: la Solicitante, de hecho, ha demostrado la existencia de una sinergia entre los dos compuestos de la asociación, que permite obtener una reducción muy significativa de la grasa corporal, lo que la hace útil en el tratamiento y/o la prevención de la obesidad y sobrepeso, caracterizados por un índice de masa corporal superior a 25. La obesidad en los Estados Unidos afecta al 20 % de los hombres y al 25 % de las mujeres. Se consideran como obesos los pacientes con índice de masa corporal (IMC = peso (kg) /altura2 (m2) ) superior o igual a 30 (Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47; Obesity Lancet, 1997, 3_50, 423-426). La obesidad (IMC > 30) y el sobrepeso (25 < IMC < 30) pueden tener varios orígenes: pueden ocurrir después de una desregulación de la ingestión de comida, después de un trastorno hormonal, o después de la administración de un tratamiento: un tratamiento para diabetes tipo II con sulfonilureas origina un aumento de peso en los pacientes. Similarmente, en la diabetes tipo I (dependiente de insulina) , la terapia con insulina también es una causa de aumento de peso en los pacientes (In Progress in Obesity Research, 8o Congreso Internacional sobre Obesidad, 1999, 739-746; Anales de Medicina Interna, 1998, 128, 165-175) . La obesidad y el sobrepeso son factores de riesgo bien establecidos para las enfermedades cardiovasculares: están asociados con un aumento significativo de riesgos de accidentes vasculares cerebrales y de diabetes no dependiente de insulina, porque predisponen a la resistencia a la insulina, a las dislipidemias y a la aparición de trastornos macrovasculares (nefropatía, retinopatía, angiopatía). Otras patologías son consecuencia de la obesidad o de sobrepeso: se pueden citar en particular los cálculos vesiculares, la disfunción respiratoria, varias formas de cánceres y, en el caso de obesidad muy severa la muerte prematura (N. Engl. J. Med., 1995, 333, 677-385; JAMA, 1993, 270, 2207-2212) . La asociación de acuerdo a la invención permite obtener una pérdida de peso, que incluso moderada reduce significativamente todos los factores de riesgo asociados con la obesidad (Int. J. Obes., 1997, 21, 55-9; M. J. Obes, 1992, 21, S5-9) .
La asociación de acuerdo a la invención encuentra su utilidad en el tratamiento y/o la prevención de la obesidad y de sobrepeso, caracterizados por un índice de masa corporal superior a 25. Por lo tanto, la invención se refiere al uso de la asociación entre un compuesto de la fórmula (I) o de la fórmula (V) y un agente antioxidante para la obtención de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento y/o a la prevención de la obesidad y de sobrepeso, caracterizados por un índice de masa corporal superior a 25 e inferior a 30. En particular, la asociación de acuerdo a la invención es útil en el tratamiento y/o la prevención de la obesidad y de sobrepeso, caracterizados por un índice de masa corporal superior a 25 e inferior a 30, inducidos por un tratamiento terapéutico, como el tratamiento de la diabetes tipo I o II. Por consiguiente, la invención se refiere al uso de la asociación entre un compuesto de la fórmula (I) o de la fórmula (V) y un agente antioxidante para la obtención de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento y/o a la prevención de la obesidad y de sobrepeso, caracterizados por un índice de masa corporal superior a 25 e inferior a 30, inducidos por un tratamiento terapéutico, como el tratamiento de la diabetes tipo I o II.
La invención se refiere también a las composiciones farmacéuticas que contienen la asociación entre un compuesto de la fórmula (I) o de la fórmula (V) y un agente antioxidante, como se define anteriormente en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables . Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención, se podran citar mas especialmente aquéllas que convienen para la administración oral, parenteral o nasal, las tabletas o grageas, las tabletas sublinguales, cápsulas de gelatina, tabletas, supositorios, cremas, ungüentos, geles dérmicos, etc. En particular, la invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula (I) o de la fórmula (V) como se definió anteriormente y un agente antioxidante como le coenzima Qio o la vitamina E en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables. La dosificación varía de acuerdo al sexo, la edad y el peso del paciente, la ruta de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica o de cualesquiera tratamientos asociados y oscila entre 0.1 mg y 1 g de cada componente de la asociación durante 24 horas en una o varias administraciones. Las preparaciones y ejemplos siguientes ilustran la invención, pero no la limitan de alguna manera.
Preparación 1: 3-{4- [2- ( 6-Benzoil-4 , 4-dimetil-l, 2 , 3,4-tetrahidro-1-quinolinil) -etoxi] -fenil } -2-etoxi-propanoato de etilo Etapa A: N- (2-Bromoetil) -4 , 4-dimetil-l, 2 , 3, 4-tetrahidroquinolina Bajo una atmósfera de argón, 5.1 ml de bromuro de bromoacetilo se agregan por goteo a una solución de 6.3 g de 4 , 4-dimetil-l , 2 , 3, 4-tetrahidroquinolina en THF anhidro a 0°C. 8.2 ml de trietilamina en seguida se agregan por goteo, originando la formación de un precipitado. La mezcla se mantiene bajo agitación vigorosa durante una hora antes de hidrolizarse y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava sucesivamente con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. Bajo una atmósfera de argón, los aceites residuales se disuelven en tolueno anhidro y se enfrían a 0°C. 98 ml de una solución de borohidruro formada como complejo por THF 1 M en THF se agregan lentamente. Después de regresar a la temperatura ambiente, la solución se agita 2 horas y luego se hidroliza con una solución saturada de carbonato ácido de sodio. Después de 15 minutos de agitación, la mezcla se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. Los solventes se evaporan bajo presión reducida y el producto de reacción crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice para producir el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro. MS (IE): m/z= 267 (M 9Br) ; 268 (M 80Br) ; 174.
Etapa B: N- (2-Bromoetil ) -4 , 4-dimetil-6-benzoil- 1,2,3, -tetrahidroquinolina Bajo una atmósfera inerte, 1.8 ml de tetracloruro de titanio se agregan por goteo a una solución de 1.5 g del compuesto obtenido en la Etapa A y 1.9 ml de cloruro de benzoílo en 7 ml de 1,2-DCE anhidro. La mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas. Después de regresar a la temperatura ambiente, la mezcla se hidroliza sobre agua helada y se extrae dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de carbonato ácido de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El producto del título se obtiene después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE/AcOEt: 9/1 después 8/2) en la forma de un aceite amarillo. MS (SI): m/z = 371 (M+H 79Br); 372 (M+H 80Br) .
Etapa C: 3- (4- [2- ( 6-Benzoil- , 4 -dimeti1-1, 2 , 3,4-tetrahidro-1-quinolinil) -etoxi] -fenil} -2-etoxi-propanoato de etilo Bajo una atmósfera inerte, 2.15 g de carbonato de potasio se agregan en una porción a una solución de 371 mg de 2-etoxi-3- ( 4-hidroxi-fenil ) -propanoato de etilo en DMF anhidro. La suspensión se agita durante 30 minutos y luego se agregan 870 mg del compuesto obtenido en la Etapa B en solución en DMF anhidro. La mezcla se calienta a 80°C durante 24 a 48 horas. Después de la evaporación de un máximo de DMF, el residuo se recoge en acetato de etilo y se hidroliza. La fase orgánica se lava con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto de reacción crudo en seguida se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (PE/AcOEt: 9/1 después 8/2) para producir el producto del título en la forma de un aceite amarillo. MS (IE) : m/z = 529 (M) ; 307; 173.
Preparación 2: 3-{ 4- [2- ( 6-Benzoil-4 , 4-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidro-1-quinolinil) -etoxi] -fenil} -2 (S) -etoxi-propanoato de etilo Bajo una atmósfera inerte, 5.69 g de carbonato de potasio se agregan en una porción a una solución de 981 mg de 2 (S) -etoxi-3- ( -hidroxi-fenil) -propanoato de etilo en DMF anhidro. La suspensión se agita durante 30 minutos después se agregan 2.3 g del compuesto obtenido en la Etapa B de la Preparación 1 en solución en DMF anhidro. La mezcla se calienta a 80°C durante 24 a 48 horas. Después de evaporación de un máximo de DMF, el residuo se recoge en acetato de etilo y se hidroliza. La fase orgánica se lava con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto de reacción crudo en seguida se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (EP/ AcOEt : 9/1 después 8/2) para producir el producto del título en la forma de un aceite amarillo. MS (IE): m/z = 529 (M) ; 307; 173.
Preparación 3: 3-( 4- [2- ( 6-Benzoil-4 , -dimeti1-3, 4-dihidro (2H) -1-quinolinil-etoxi] -fenil} -2- (4-trifluorometi1-fenoxi ) -propanoato de etilo Bajo una atmósfera inerte, 2.19 g de carbonato de potasio se agregan en una porción a una solución de 560 mg de 3- (4-hidroxi-fenil) -2- (4-trifluoro etil-fenoxi ) propanoato de etilo en DMF anhidro. La suspensión se agita durante 30 minutos y luego se agregan 883 mg del compuesto obtenido en la Etapa B de la Preparación 1 en solución en DMF anhidro. La mezcla se calienta a 80°C durante 24 a 48 horas. Después de evaporación de un máximo de DMF, el residuo se recoge en acetato de etilo y se hidroliza. La fase orgánica se lava con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto de reacción crudo en seguida se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (PE/AcOEt: 9/1 después 8/2) para producir el producto del título en la forma de un aceite amarillo. MS (IE): m/z = 645 (M) ; 278; 105.
Preparación 4: Ácido 2 (S) -acetoxi-3- { 4- [2- ( 6-benzoil-4 , 4-dimetil-3, 4-dihidro (2H) -1-quinolinil) -etoxi] -fenil} propanoico Bajo una atmósfera inerte, 2.62 g de carbonato de potasio se agregan en una porción a una solución de 425 mg de ácido 2 (S) -acetoxi-3- (4-hidroxi-fenil ) propanoico en DMF anhidro. La suspensión se agita durante 30 minutos y después se agregan 1.06 g del compuesto obtenido en la Etapa B de la Preparación 1 en solución en DMF anhidro. La mezcla se calienta a 80°C durante 24 a 48 horas. Después de evaporación de un máximo de DMF, el residuo se recoge en acetato de etilo y se hidroliza. La fase orgánica se lava con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto de reacción crudo en seguida se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (EP/ AcOEt : 8/2) para producir el producto del título en la forma de una espuma amarilla. Punto de fusión : 60-62°C.
Preparación 5: 3-{ 4- [2- ( 6-Benzoil-4 , 4 -dimeti1-3, 4-dihidro(2H) -1-quinolinil) -etoxi] -fenil } -2- (2,2,2-trifluoroetoxi ) -propanoato de etilo Bajo una atmósfera inerte, 1.79 g de carbonato de potasio se agregan en una porción a una solución de 380 mg de 3- ( -hidroxi-fenil ) -2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi ) -propanoato de etilo en DMF anhidro. La suspensión se agita durante 30 minutos y después se agregan 725 mg del compuesto obtenido en la Etapa B de la Preparación 1 en solución en DMF anhidro. La mezcla se calienta a 80°C durante 24 a 48 horas. Después de evaporación de un máximo de DMF, el residuo se recoge en acetato de etilo y se hidroliza. La fase orgánica se lava con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto de reacción crudo en seguida se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (PE/AcOEt: 9/1 después 8/2) para producir el producto del título en la forma de una espuma amarilla.
Pun to de fusi ón : 56-58°C.
Preparación 6: 3-{ 4- [2- ( 6-Benzoil-4 , 4 -dimeti1-3, 4-dihidro (2H) -1-quinolinil) -etoxi] -fenil} -2- (2-benzoilfenilamino) -propanoato de etilo Bajo una atmósfera inerte, 1.23 g de carbonato de potasio se agregan en una porción a una solución de 697 mg de 2- (2-benzoil-fenilamino) -3- (4-hidroxi-fenil ) -propanoato de etilo en DMF anhidro. La suspensión se agita durante 30 minutos y después se agrega 1 g del compuesto obtenido en la Etapa B de la Preparación 1 en solución en DMF anhidro. La mezcla se calienta a 80CC durante 24 a 48 horas. Después de evaporación de un máximo de DMF, el residuo se recoge en acetato de etilo y se hidroliza. La fase orgánica se lava con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto de reacción crudo en seguida se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (EP/ AcOEt : 95/5 después 75/25) para producir el producto del título en la forma de una espuma amarilla . Pun to de fusi ón : 75-77°C.
Preparación 1 : 3- (4- (2- [6- ( 4-Cianobenzoil) -4, 4-dimetil-3, 4-dihidro (2H)-l-quinolinil] -etoxi} -fenil) -2 (S) -etoxi- propanoato de etilo Etapa A: 4-[l- (2-Bromoetil) -4 , -dimetil-l, 2 , 3,4-tetrahidroquinolin-6-carbonil] -benzonitrilo Bajo una atmósfera inerte, 0.74 ml de tetracloruro de titanio se agregan por goteo a una solución de 900 mg del compuesto obtenido en la Etapa A de la Preparación 1 y 1.11 g de cloruro de 4-cianobenzoílo en 5 ml de 1,2-DCE anhidro. La mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas. Después de regresar a la temperatura ambiente, la mezcla se hidroliza sobre agua helada y se extrae dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de carbonato ácido de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El producto del título se obtiene después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EP/ AcOEt : 9/1 después 8/2) en la forma de un aceite café. MS (IE) : m/z = 397 (M) ; 303.
Etapa B: 3-(4-{2-[6- ( 4-Cianobenzoil) -4, 4 -dimeti1-3, -dihidro (2H) -1-quinolinil ] -etoxi } -fenil ) -2 (S) -etoxi-propanoato de etilo Bajo una atmósfera inerte, 2.15 g de carbonato de potasio se agregan en una porción a una solución de 371 mg de 2 (S) -etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propanoato de etilo en DMF anhidro. La suspensión se agita durante 30 minutos y después se agregan 870 mg del compuesto obtenido en la Etapa A en solución en DMF anhidro. La mezcla se calienta a 80°C durante 24 a 48 horas. Después de evaporación de un máximo de DMF, el residuo se recoge en acetato de etilo y se hidroliza. La fase orgánica se lava con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto de reacción crudo en seguida se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (EP/ AcOEt : 95/5 después 75/25) para producir el producto del título en la forma de un aceite amarillo. MS (IE): m/z = 554 (M) ; 303; 130.
Preparación 8: 4-(l-{2-[4-(2(S) -Etoxi-2-etoxicarboni1-etil) -fenoxi] -etil } -4 , -dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-6-carbonil) -benzoato de etilo Etapa A: 4- [ 1- (2-Bromoetil ) - , -dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-6-carbonil-benzoato de etilo Bajo atmósfera de argón, '2.5 g del compuesto obtenido en la Etapa A de la Preparación 1 se disuelven en 15 ml de 1,2-DCE anhidro, después se agregan sucesivamente 4.73 g de cloruro de tereftaloí lo y 2.56 ml de tetracloruro de titanio por goteo. La solución resultante se calienta a reflujo durante 18 horas. Después de regresar a la temperatura ambiente, se agregan 20 ml de etanol absoluto y la mezcla nuevamente se calienta a reflujo durante 1 hora. Después de regresar a la temperatura ambiente, la mezcla se hidroliza sobre agua helada y se extrae 2 veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de carbonato ácido de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El compuesto del título se obtiene en seguida de la cromatografía sobre gel de sílice (EP/ AcOEt : 95/5 después 8/2) en la forma de un aceite verde. MS (IE): m/z = 443 (M 79Br); 444 (M 80Br); 350; 177; 149.
Etapa B: 4- (1- { 2- [4- (2 (S) -Etoxi-2-etoxicarbonil-etil) -fenoxi] -etil } -4 , -dimetil-l ,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carbonil) -benzoato de etilo Bajo una atmósfera inerte, 5.24 g de carbonato de potasio se agregan en una porción a una solución de 902 mg de 2 (S) -etoxi-3- ( -hidroxi-fenil ) -propanoato de etilo en DMF anhidro. La suspensión se agita durante 30 minutos y después se agregan 2.5 g del compuesto obtenido en la Etapa A en solución en DMF anhidro. La mezcla se calienta a 80°C durante 24 a 48 horas. Después de evaporación de un máximo de DMF, el residuo se recoge en acetato de etilo y se hidroliza. La fase orgánica se lava con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto de reacción crudo en seguida se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (EP/ AcOEt: 95/5) para producir el producto del título en la forma de un aceite verde. MS (IE): m/z = 350; 177; 149; 107; 43.
Preparación 9: 3- { 4- [2- ( 6-Benzo?l-4 , 4 , 7-tpmet?l-3, 4-d?h?dro-1 (2H) -quinolm?l)etox?] fenil } -2 (S) -etoxipropanoato de etilo Etapa A: 1- (2-Bromoet?l) -4,4, 7-tr?met?l-l, 2,3,4-tetrahidroquinolina El procedimiento es como en la Etapa A de la Preparación 1, con el reemplazo de la , 4-d?met?l-l, 2 , 3, 4-tetrahidroquinolina por la 4 , 4 , 7-tr?met?l-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolina . Aceite incoloro. MS (IE): m/z = 160; 281 (M 79Br); 283 (M 81Br) .
Etapa B: N- (2-Bromoet?l ) -4,4, 7-tpmet?l-6-benzo?l-1, 2, 3, 4-tetrah?droqu?nol?na El procedimiento es como en la Etapa B de la Preparación 1 a partir del compuesto obtenido en la Etapa A. Aceite naranja. MS (IE) : m/z = 44; 77; 105; 292; 341; 385 (M 79Br) ; 387 (M uBr).
Etapa C: 3- { 4- [2- ( 6-Benzoil- , 4 , 7-trimetil-3, 4-dihidro-1 (2H) -quinolinil) -etoxi] fenil} -2 (S) -etoxipropanoato de etilo El procedimiento es como en la Preparación 2 a partir del compuesto obtenido en la Etapa B. Aceite amarillo. MS (IE) : m/z = 544 (M+H); 561 (M-NH4); 566 (M+Na).
Preparación 10: Ácido 3- ( 4- [2- ( 6-Benzoil-4 , 4 , 7-trimetil-3, 4 -dihidro-1- (2H) -quinolinil) etoxi] fenil} -2 (S)-etoxipropanoico El procedimiento es como en la Preparación 2 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 9 y con el reemplazo del 2 (S) -etoxi-3- ( 4-hidroxifenil ) -propanoato de etilo por el ácido 2 (S) -etoxi-3- ( 4-hidroxifenil ) -propanoico.
Preparación 11: 3-{4-[2-(6- (CiclohexiIcarboni1 ) -4,4-dimetil-3, 4-dihidro-l (2H) -quinolinil) etoxi] fenil} -2-etoxipropanoato de etilo El procedimiento es como en la Preparación 1 con el reemplazo en la Etapa B del cloruro de benzoílo por el cloruro de ciclohexilcarbonilo . MS (IE) : m/z = 536 (M+H) .
Preparación 12: Ácido 3- { 4- [2- ( 6- (ciclohexilcarbonil ) -4 , 4-dimetil-3, 4-dihidro-1 (2H) -quinolinil) etoxi] fenil } -2-etoxipropanoico El procedimiento es como en la Preparación 2 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 11. MS (IE) : m/z = 508 (M+H); 530 (M+Na).
Ejemplo 1: 2-Etoxi-3- ( 4- [2- ( 6- [ (hidroxiimino) ( fenil ) metil ] -4 , 4 -dimeti1-3, 4 -dihidro- 1 (2H) -quinolinil) etoxi] fenil } -propanoato de etilo Bajo una atmósfera inerte, 350 mg del compuesto obtenido en la Preparación 1 se disuelven en 5 ml de piridina y luego se agregan en una porción 460 mg de clorhidrato de hidroxilamina. La solución se calienta a reflujo durante 3 horas. Después de regresar a la temperatura ambiente, los solventes se evaporan bajo presión reducida. El residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua y después con una solución saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto de reacción crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (heptano/AcOEt : 9/1) para producir el producto del título en la forma de una espuma amarilla . Pun to de fusión : 46-48°C Mi croanálisi s elemen ta l : C H N % teórico 72.77 7. 40 5. 1 4 % experimen tal 72. 69 7. 29 5 . 1 1 Ejemplo 2: 2-Etoxi-3-{4-[2-(6-[ (metoxiimino) (fenil) metil] -4 , 4 -dimetil-3, 4-dihidro-l (2H) -quinolinil) etoxi] fenil } -propanoato de etilo Bajo una atmósfera inerte, 550 mg del compuesto obtenido en la Preparación 1 se disuelven en 10 ml de piridina y luego se agregan en una porción 868 mg de clorhidrato de metoxilamina . La solución se calienta a reflujo durante 2 horas. Después de regresar a la temperatura ambiente, los solventes se evaporan bajo presión reducida. El residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua y después con una solución saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto de reacción crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (heptano/AcOEt : 9/1) para producir el producto del título en la forma de un aceite amarillo naranja. Mi croanál isi s elemen tal : C H N % teóri co 73. 09 7. 58 5 . 01 % experimental 73. 19 7. 80 5 . 1 4 Ejemplo 3: Ácido 2-etoxi-3- { 4- [2- ( 6-[(metoxiimino) (fenil) metil] -4 , 4-dimetil-3, 4-dihidro-l- (2H) -quinolinil) etoxi] fenil} propanoico 200 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 2 se disuelven en 5 ml de THF y la solución resultante se enfría a 0°C antes de la adición, en porciones de 2 ml , de 20 ml de una solución acuosa de hidróxido de litio 0.1 N. Después de regresar a la temperatura ambiente, la mezcla se agita durante 24 horas y luego el pH de la solución se ajusta a 2 mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N. Después de extracciones con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y los solventes se evaporan bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (Heptano/AcOEt: 8/2 + 1% de AcOH) para producir el producto del título en la forma de una espuma café.
Pun to de fusión : 62-64°C Mi croanál i sis el emen ta l : C H N teóri co 72 . 43 7. 22 5 . 28 experimen tal 72 . 1 7 7. 07 5 . 21 Ejemplo 4: (2S) -2-Etoxi-3- { 4- [2- ( 6- [ (metoxiimino) (fenil) metil] -4 , 4 -dimeti1-3, 4-dihidro-l (2H) -quinolinil) etoxi] fenil } propanoato de etilo Bajo una atmósfera inerte, 350 mg del compuesto obtenido en la Preparación 2 se disuelven en 8 ml de piridina y luego se agregan en una porción 552 mg de clorhidrato de metoxilamina . La solución se calienta a reflujo durante 2 horas. Después de regresar a la temperatura ambiente, los solventes se evaporan bajo presión reducida. El residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua y después con una solución saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto de reacción crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (heptano/AcOEt : 9/1) para producir el producto del título en la forma de un aceite amarillo naranja. MS (SI): m/z = 559 (M+H); 581 (M+Na) Microanálisis elemental: C H N % teórico 73.09 7.58 5.01 % experimental 72.98 7.66 5.03 Ejemplo Ácido ;2S) -2-etoxi-3-(4-[2- (6- [ (metoxiimino) (fenil) metil] -4 , 4 -dimeti1-3, 4 -dihidro-1 (2H) -quinolinil) etoxi] fenil} propanoico 270 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 4 se disuelven en 7 ml de THF y la solución resultante se enfría a 0°C antes de la adición, en porciones de 2 ml de 26 ml de una solución acuosa de hidróxido de litio 0.1 N. Después de regresar a la temperatura ambiente, la mezcla se agita durante 24 horas y luego el pH de la solución se ajusta a 2 mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N. Después de extracciones con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y los solventes se evaporan bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (Heptano/AcOEt: 8/2 + 1% AcOH) para producir el producto del título en la forma de una espuma café. Punto de fusión: 62-64°C Microanálisis elemental: C H N % teórico 72.43 7.22 5.28 % experimental 72.59 7.21 5.17 Ejemplo 6: 3- ( 4- [2- ( 6- [ (Metoxiimino) ( fenil) metil] -4 , 4-dimetil-3, 4 -dihidro-1 (2H) -quinolinil) etoxi] fenil } -2-[4 (trifluorometil ) fenoxi] propanoato de etilo Bajo una atmósfera inerte, 300 mg del compuesto obtenido en la Preparación 3 se disuelven en 7 ml de piridina y luego se agregan en una porción 388 mg de clorhidrato de metoxilamina . La solución se calienta a reflujo durante 3 horas. Después de regresar a la temperatura ambiente, los solventes se evaporan bajo presión reducida. El residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua y después con una solución saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto de reacción crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (heptano/AcOEt : 9/1) para producir el producto del título en la forma de una espuma blanca . Punto de fusión: 44-46°C Microanálisis elemental: C H N % teórico 69.42 6.12 4.15 % experimental 69.81 6.23 4.32 Ejemplo 7 Ácido 2- (acetoxi) -3- (4- [2- (6- [ (metoxiimino) (fenil) etil] -4 , 4 -dimeti1-3, 4 -dihidro-1 (2H) -quinolinil) etoxi] fenil} propanoico Bajo una atmósfera inerte, 530 mg del compuesto obtenido en la Preparación 4 se disuelven en 8 ml de piridina y luego se agregan en una porción 858 mg de clorhidrato de metoxilamina . La solución se calienta a reflujo durante 5 horas. Después de regresar a la temperatura ambiente, los solventes se evaporan bajo presión reducida. El residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua y después con una solución saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto de reacción crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (heptano/AcOEt : 8/2) para producir el producto del título en la forma de una espuma amarilla pálida. Punto de fusión: 64-66°C Microanálisis elemental C H N % teórico 70.57 6.66 5.14 % experimental 70.24 6.80 5.14 Ejemplo 8: 3- ( - [2- ( 6- [ (Metoxiimino) (fenil) metil] - , -dimetil-3, 4 -dihidro- 1 (2H) -quinolinil) etoxi] fenil } -2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) propanoato de etilo Bajo una atmósfera inerte, 500 mg del compuesto obtenido en la Preparación 5 se disuelven en 10 ml de piridina y luego se agregan en una porción 858 mg de clorhidrato de metoxilamina . La solución se calienta a reflujo durante 2 horas. Después de regresar a la temperatura ambiente, los solventes se evaporan bajo presión reducida. El residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua y después con una solución saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto de reacción crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (heptano/AcOEt : 9/1) para producir el producto del título en la forma de una espuma amarilla . Punto de fusión: 58-60°C.
Ejemplo 9: Ácido 3- { 4- [2- ( 6- [ (metoxiimino) ( fenil ) metil] -4, 4-dimetil-3, 4-dihidro-l (2H) -quinolinil) etoxi] fenil}-2-(2,2, 2-trifluoroetoxi) propanoico 400 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 8 se disuelven en 10 ml de THF y la solución resultante se enfría a 0°C antes de la adición, en porciones de 2 ml de 36 ml de una solución acuosa de hidróxido de litio 0.1 N. Después de regresar a la temperatura ambiente, la mezcla se agita durante 24 horas y luego el pH de la solución se ajusta a 2 mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N. Después de extracciones con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y los solventes se evaporan bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (Heptano/AcOEt: 8/2 + 1% AcOH) para producir el producto del título en la forma de una espuma café. Punto de fusión : 62-64°C Mi croanálisis elemen tal : C H N % teóri co 65 . 74 6. 03 4 . 79 % experimen tal 65 . 99 6. 33 4 . 74 Ejemplo 10: 2- (2-Benzollanilino) -3- { 4- [2- (6- [ (metoxnmino) (fenil) metil] -4 , 4-d?met?l-3, 4-d?h?dro-l (2H) -quinolinil) etoxi] fenil }propanoato de etilo Ba o una atmósfera inerte, 540 mg del compuesto obtenido en la Preparación 6 se disuelven en 10 ml de piridina y luego se agregan en una porción 663 mg de clorhidrato de etoxilam a . La solución se calienta a reflujo durante 2 horas. Después de regresar a la temperatura ambiente, los solventes se evaporan bajo presión reducida. El residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua y después con una solución saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto de reacción crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (heptano/AcOEt : 9/1) para producir el producto del título en la forma de una espuma amarilla . Punto de fusión : 78-80°C.
Ejemplo 11: Acido 2- (2-benzo?lan?lmo) -3- { 4- [2- ( 6-[ (metoxnmino) (fenil) metil] -4 , 4-d?met?l-3, 4-d?h?dro-l (2H) -quinolinil) etoxi] fenil } propanoico 198 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 10 se disuelven en 3 ml de THF y la solución resultante se enfria a 0°C antes de la adición, en porciones de 2 ral de 16 ml de una solución acuosa de hidróxido de litio 0.1 N. Después de regresar a la temperatura ambiente, la mezcla se agita durante 24 horas y luego el pH de la solución se ajusta a 2 mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N. Después de extracciones con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y los solventes se evaporan bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (Heptano/AcOEt: 8/2 + 1% AcOH) para producir el producto del título en la forma de una espuma naranja. Pun to de fusión : 100-102°C Mi croanál isis elemen ta l : c H N % teóri co 75 . 75 6. 36 6. 1 6 % experimen ta l 75 . 51 6. 59 5 . 92 Ejemplo 12: (2S) -3- { 4- [2- ( 6- [ ( 4- Cianofenil) (metoxiimino) metil] -4, 4-dimetil-3, 4-dihidro-1 (2H) -quinolinil ) etoxi ] fenil } -2-etoxipropanoato de etilo Bajo una atmósfera inerte, 175 mg del compuesto obtenido en la Preparación 7 se disuelven en 6 ml de piridina y luego se agregan en una porción 263 mg de clorhidrato de metoxilamina . La solución se calienta a reflujo durante 5 horas. Después de regresar a la temperatura ambiente, los solventes se evaporan bajo presión reducida. El residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua y después con una solución saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto de reacción crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (heptano/AcOEt : 95/5) para producir el producto del título en la forma de un aceite amarillo. MS (SI): m/z = 584 (M+H); 601 (M+NH4); 606 (M+Na).
Ejemplo 13: 4-[[l-(2-{4-[(2S)-2, 3-D?etox?-3-oxopropil] fenoxi } etil) - , 4-dimeti1-1, 2, 3,4-tetrah?dro-6-qumoliril] (metoxiimmo) metil] benzoato de etilo Ba o una atmósfera inerte, 1.15 g del compuesto obtenido en la Preparación 8 se disuelven en 15 ml de pipdma y luego se agregan en una porción 1.60 g de clorhidrato de metoxilamma . La solución se calienta a reflujo durante 6 horas. Después de regresar a la temperatura ambiente, los solventes se evaporan ba o presión reducida. El residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua y después con una solución saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto de reacción crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (heptano/AcOEt : 85/15) para producir el producto del título en la forma de un aceite amarillo-naranja. MS (SI) : m/z = 631 (M+H) .
Ejemplo 14: Ácido 4- [ [1- (2-{ 4- [ (2S) -2-carboxi-2-etoxietil] fenoxi } etil) -4, 4-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-6-quinolinil] (metoxiimino) metil] benzoico 600 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 13 se disuelven en 6 ml de THF y la solución resultante se enfría a 0°C antes de la adición, en porciones de 2 ml de 95 ml de una solución acuosa de hidróxido de litio 0.1 N. Después de regresar a la temperatura ambiente, la mezcla se agita durante 24 horas y luego el pH de la solución se ajusta a 2 mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N. Después de extracciones con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y los solventes se evaporan bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (DCM/MeOH: 99/1) para producir el producto del título en la forma de una espuma rosa . Punto de fusión : 83-85°C.
Ejemplo 15: 2-Etoxi-3- { 4- [2- ( 6- [ (hidroxiimino) (fenil) metil] -4,4, 7 -trimetil-3, -dihidro-1 (2H) -quinolinil) etoxi] fenil }propanoato de etilo El procedimiento es como en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 9. Aceite amarillo . MS (SI): m/z = 559 (M+H); 581 (M+Na).
Ejemplo 16: Ácido 2-etoxi-3- { 4- [2- ( 6-[(hidroxiimino) (fenil ) metil] -4 , , 7-trimetil-3, 4-dihidro- 1 (2H) -quinolinil) etoxi] fenil } propanoico El procedimiento es como en el Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 15. Espuma amarilla.
Pun to de fusi ón : 84-86°C.
Ejemplo 17 : 3- { - [2- (6- [ciclohexil (hidroxiimino) metil] -4, 4-dimetil-3 , 4-dihidro-l (2H) -quinolinil) etoxi] fenil}2 (S) -etoxipropanoato de etilo El procedimiento es como en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 11.
Ejemplo 18: Ácido 3-{4-[2-(6- [ciclohexil (hidroxiimino) metil] - , 4-dimetil-3, 4-dihidro-1 (2H)-quinolinil)etoxi] fenil}2 (S) -etoxipropanoico El procedimiento es como en el Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 17.
ESTUDIO FARMACOLÓGICO Ejemplo A: Estudio de la toxicidad aguda La toxicidad aguda se evaluó después de la administración oral a grupos que tienen cada uno 8 ratones (26 ± 2 gramos). Los animales se observaron a intervalos regulares durante el curso del primer día, y diariamente durante dos semanas después del tratamiento. Se evaluó la LD50 (dosis que provoca la muerta del 50% de los animales), y demostró la baja toxicidad de los compuestos de la invención .
Ejemplo B: Eficacia en los modelos genéticos Las mutaciones en animales de laboratorio y también sensibilidades diferentes a regímenes alimenticios han permitido el desarrollo de modelos animales que presentan diabetes no dependiente de la insulina e hiperlipidemia asociadas con la obesidad y con la resistencia a la insulina. Los modelos genéticos de ratones (ob/ob) (Diabetes, 1982, 31 (1), 1-6) y ratas Zucker (fa/fa) se han desarrollado por diferentes laboratorios con el fin de comprender la fisiopatología de esas enfermedades y probar la eficacia de nuevos compuestos antidiabéticos (Diabetes, 1983, 32, 830-838) .
Efecto -antidiabético e hipolipemiante en ratones ob/ob El ratón hembra ob/ob (Harían) de 10 semanas de edad se utiliza para las pruebas in vivo . Los animales se mantienen en un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas a 25°C. Los ratones tienen una hipergiucemia basal de 2 g/1. Los animales se seleccionan aleatoriamente con relación a su glucemia para formar grupos de seis. Los compuestos probados por la vía intraperitoneal se disuelven en una mezcla de sulfóxido de dimetilo (10 %) y de solutol (15 %) para ser administrados a 10 mg/kg en un volumen de 2.5 ml/kg, dos veces por día durante cuatro días. Por la vía per os, los compuestos se prueban a 30 mg/kg administrados en un volumen de 2.5 ml/kg de HEC al 1 %, dos veces por día durante cuatro días. Los grupos control reciben los solventes en las mismas condiciones que los grupos tratados. La actividad de los productos se evalúa por la medición de la glucemia 24 horas después de la administración final y por la medición diaria del peso corporal . Los compuestos de la invención demuestran una muy buena capacidad para reducir la glucemia, la insulinemia y la trigliceridemia que es comparable con los efectos obtenidos con la rosiglitazona, que se usa como sustancia de referencia, pero con una variación insignificante del peso corporal. Además, no se observaron efectos secundarios durante las pruebas in vivo . A manera de ejemplo, después del tratamiento a una dosis de 3 mg/kg durante 4 días, el ácido 3- { 4- [2- ( 6- (ciclohexilcarbonil ) -4, 4-dimeti1-3, 4 -dihidro-1 (2H) -quinolinil) etoxi] fenil }-2-etoxipropanoico muestra una reducción del 57% en la trigliceridemia, una reducción del 32% en la glucemia y del 56% en la insulinemia.
Ejemplo C: Composición farmacéutica 1000 tabletas dosificadas a 5 mg del ácido (2S) -2-etoxi-3- ( 4- [2- (6- [ (metoxiimino) (fenil) metil] -4, 4 -dimetil-3, 4-dihidro-1 (2H) -quinolinil) etoxi] fenil } propanoico Ácido (Ejemplo 5) 5 g Almidón de trigo 20 g Almidón de maíz 20 g Lactosa 30 g Estearato de magnesio 2 g Sílice 1 g Hidroxipropilcelulosa 2 g Ejemplo D: Composición farmacéutica 1000 tabletas dosificadas a 5 mg del ácido 3-{4-[2-(6- (ciclohexi Icarbonil) -4 , 4 -dimetil-3, 4-dihidro-l (2H) -quinolinil) etoxi] fenil} -2-etoxipropanoico (Preparación 12) 5 g Almidón de trigo 20 g Almidón de maíz 20 g Lactosa 30 g Estearato de magnesio 2 g Sílice 1 g Hidroxipropilcelulosa 2 g Ejemplo E: Variación del peso corporal Se utilizaron ratones machos C57 Black 6 ob/ob de 8 a 12 semanas. Después de colocarse en cuarentena por una semana, se pesaron y luego se seleccionaron aleatoriamente en función de su peso, y se formaron 6 grupos homogéneos (peso inicial no significativamente diferente) . Después de haberlos pesado, las diferentes asociaciones a probar se inyectaron por intraperitonealmente una vez al día durante 7 días. Las moléculas se inyectaron en una solución de DMSO al 5%/Solutol al 15%/c.s. H20 calentada a 65°C para asegurar una buena disolución. La solución además se precalienta antes de la inyección. Los ratones se pesan todos los días y el peso obtenido después de 7 días de tratamiento se registra. Los resultados obtenidos demuestran claramente: - que la asociación de acuerdo a la invención entre un compuesto de la fórmula (I) o de la fórmula (V) y un agente antioxidante permite reducir significativamente el peso de los ratones obesos, - que existe una sinergia entre los 2 componentes de la asociación, la pérdida de peso constatada que es muy superior utilizando la asociación que cuando se usa cada componente administrado solo.
Ejemplo F: Composición farmacéutica 100 tabletas dosificadas a 30 mg del ácido (2S) -2-etoxi-3-{ 4- [2- (6- [ (metoxiimino) ( fenil ) metil] -4, 4 -dimetil-3, 4-dihidro-1 (2H) -quinolinil ) etoxi] fenil }propanoico y 10 mg de coenzima Q?0 Ácido (2S) -2-etoxi-3-{ 4- [2- (6- [ (metoxiimino) (fenil) -metil] -4, 4 -dimeti 1-3, 4 -dihidro-1 (2H) -quinolinil) -etoxi ] fenil } -propanoico (Ejemplo 5) 3 g Coenzima Qio 1 g Almidón de trigo 20 g Almidón de maíz 20 g Lactosa 30 g Estearato de magnesio 2 g Sílice 1 g Hidroxipropilcelulosa 2 g Ejemplo G: Composición farmacéutica 100 tabletas dosificadas a 30 mg del ácido 3— {4- [2— ( 6-(Ciclohexilcarbonil) -4, 4-dimetil-3, 4-dihidro-l (2H) -quinolinil) etoxi] fenil} -2-etoxipropanoico Ácido 3-{ 4- [2- (6- (ciclohexilcarbonil) -4, 4-dimetil-3, 4-dihidro-1 (2H) -quinolinil-etoxi] fenil } -2-etoxipropanoico (Preparación 12) 3 g Coenzima Q?0 1 g Almidón de trigo 20 g Almidón de maíz 20 g Lactosa 30 g Estearato de magnesio 2 g Sílice 1 g Hidroxipropilcelulosa 2 g

Claims (34)

REIVINDICACIONES
1. Compuestos de la fórmula (I] en donde A representa una cadena de alquileno (C?~C6) en donde un grupo CH2 puede ser reemplazado por un heteroátomo elegido entre oxígeno o azufre, o por un grupo NRa (en donde Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C?-C6) lineal o ramificado) , o por un grupo fenileno o naftileno, R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C?-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenílo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-Cd) lineal o ramificado, un grupo arilo, un grupo (aril Ci-Cß) -alquilo en el que la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo aril- (alquenilo C2-Ce) en el que la porción alquenilo puede ser lineal o ramificada, un grupo aril- (alquinilo C2-Cß) en el que la porción alquinilo puede ser lineal o ramificada, un grupo heteroarilo, un grupo heteroaril- (alquilo Ci-Cß) en el que la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo heteroaril-(alquenilo C2-C6) en el que la porción alquenilo puede ser lineal o ramificada, un grupo heteroaril- (alquinilo C2-C6) en el que la porción alquinilo puede ser lineal o ramificada, un grupo cicloalquilo (C3-C8) , un grupo (cicloalquil C3-C8) - (alquilo C?-C6) en el que la porción alquilo puede ser lineal o ramificada o un grupo polihaloalquilo (C?-C6) lineal o ramificado, • R3 y R4, que pueden ser idénticos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo R, OR o NRR', en donde R y R', que pueden ser idénticos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (Ci-Cg) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C2-Cd) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-Ce) lineal o ramificado, un grupo arilo, un grupo aril- (alquilo Ci-Cß) en el que la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo aril- (alquenilo C2-C6) en el que la porción alquenilo puede ser lineal o ramificada, un grupo aril- (alquinilo C2-Ce) en el que la porción alquinilo puede ser lineal o ramificada, un grupo heteroarilo, un grupo heteroaril- (alquilo C2-Ce) en el que la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo heteroaril- (alquenilo C2-C6) en el que la porción alquenilo puede ser lineal o ramificada, un grupo heteroaril- (alquinilo C2-C6) en el que la porción alquinilo puede ser lineal o ramificada, un grupo cicloalquilo (C3-C8) , un grupo (cicloalquil C3-C8) - (alquilo C?-C6) en el que la porción alquilo puede ser lineal o ramificada o un grupo polihaloalquilo (C?-C6) lineal o ramificado, o R3 y R4, junto con los átomos de carbono que los portan, cuando son portados por dos átomos de carbono adyacentes, forman un anillo que comprende 5 ó 6 miembros en el anillo y que opcionalmente puede contener un heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno, • X representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo (C?-C6) lineal o ramificado, B representa un grupo alquilo (C?-C6) lineal o ramificado, o un grupo alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, estos grupos están sustituidos por: * un grupo de la fórmula (II) : en donde : * R N(R)C—R' o — OR" en donde Z representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y R y R', que pueden ser idénticos o diferentes, son como se definen anteriormente, * y R6 representa un grupo arilo, un grupo arilalquilo en el que la porción alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificado, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo en el que- la porción alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificado, CN, tetrazol, -OR, -NRR', — N(R)~C—R', Z N(R)C—OR' o —O— —R , Z O en donde Z es como se define anteriormente y R y R', que pueden ser idénticos o diferentes, pueden tomar los mismos significados como los definidos anteriormente, * o por un grupo R7, R7 representa un grupo CN, tetrazol, un grupo en donde Z es como se define anteriormente, y R y R', que pueden ser idénticos o diferentes, pueden tomar los mismos significados como los definidos anteriormente, n representa 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y R8 y R9, que pueden ser idénticos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C?-C6) lineal o ramificado, en donde R8 y R9 no pueden representar simultáneamente un átomo de hidrógeno, o B representa un grupo de la fórmula (II) o un grupo R7 como se definió anteriormente, se comprende que: * la oxima R^C (=N-OR2) - puede tener la configuración Z o E, * arilo representa un grupo fenilo, naftilo o bifenilo, en donde esos grupos pueden opcionalmente estar parcialmente hidrogenados, * heteroarilo representa cualquier grupo aromático mono- o bicíclico que contiene de 5 a 10 miembros en el anillo, en el caso de grupos heteroarilo bicíclico pueden opcionalmente estar parcialmente hidrogenados sobre uno de los anillos, y contener de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde los grupos arilo y heteroarilo así definidos pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo (C?-C6) lineal o ramificado, polihaloalquilo (C?-C6) lineal o ramificado, alcoxi (C?~C6) lineal o ramificado, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo (Ci-Ce) lineal o ramificado, aciloxi (C:-C ) lineal o ramificado, formilo, acilo (C?-C6) lineal o ramificado, aroílo, NRbRc (en donde Rb y Rc, que pueden ser idénticos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (Ci-Ce) lineal o ramificado, un grupo arilo o un grupo heteroarilo) , amido, nitro, ciano, y átomos de halógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales por adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables .
2. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde el grupo R1-C (=N-OR2) - está en la posición c, sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales por adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde R3 y R4 representan un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales por adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
4. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde X representa un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales por adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
5. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde X representa un grupo alquilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales por adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables .
6. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde A representa un grupo etilenoxi, sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales por adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables .
7. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde R2 representa un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales por adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
8. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde R2 representa un grupo alquilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales por adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables .
9. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde R1 representa un grupo fenilo que está sin sustituir o está sustituido, sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales por adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
10. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde B representa un grupo alquilo sustituido por un grupo COOR en donde Rx y Ry, que X < pueden ser idénticos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales por adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
11. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde B representa un grupo COOR en donde x y Ry c3?e pueden ser idénticos o -CH, OR diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales por adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
12. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que son 2-etoxi-3- { - [2- ( 6- [(hidroxiimino) (fenil) metil] -4, 4 -dimetil-3, 4-dihidro-l (2H) -quinolinil ) etoxi] fenil }propanoato de etilo, 2-etoxi-3- ( 4-[2- ( 6- [ (metoxiimino) (fenil) metil ] -4 , 4-dimetil-3, 4-dihidro-1 (2H) -quinolinil ) etoxi ] fenil }propanoato de etilo, ácido 2-etoxi-3- ( - [2- ( 6- [ (metoxiimino) ( fenil ) metil] -4 , 4-dimetil- 3, 4 -dihidro-1 (2H) -quinolinil) etoxi] fenil } propanoico, (2S) -2-etoxi-3-{4- [2- (6- [ (metoxiimino) (fenil) metil] -4, 4 -dimeti1-3, 4 -dihidro-1 (2H) -quinolinil) etoxi] fenil } propanoato de etilo, ácido (2S) -2-etoxi-3- ( 4- [2- (6-[(metoxiimino) (fenil) metil] -4 , 4-dimetil-3, -dihidro-l (2H) -quinolinil) etoxi] fenil } propanoico, 3- { 4- [2- (6- [ (metoxiimino) (fenil) metil] -4, 4 -dimeti1-3, 4-dihidro-l (2H) -quinolinil)etoxi] fenil}-2-[4- (trifluorometil) fenoxi] -propanoato de etilo, ácido 2- (acetoxi) -3- { - [2- ( 6-[(metoxiimino) (fenil) metil] -4 , 4-dimetil-3, 4-dihidro-l (2H) -quinolinil) etoxi] fenil} propanoico, 3-{4-[2-(6- [ (metoxiimino) (fenil) metil] -4, -dimeti1-3, 4 -dihidro-1 (2H) -quinolinil) etoxi] fenil} -2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) propanoato de etilo, ácido 3- { 4- [2- ( 6- [ (metoxiimino) ( fenil) metil ] -4 , 4-dimeti1-3, 4 -dihidro- 1 (2H) -quinolinil) etoxi] fenil} -2- (2,2,2-trifluoroetoxi) propanoico, 2- (2-benzoilanilino) -3- {4- [2- ( 6-[ (metoxiimino) ( fenil) metil] -4, 4-dimetil-3, 4-dihidro-l (2H) -quinolinil) etoxi] fenil }propanoato de etilo, ácido 2- (2-benzoilanilino) -3-{4-[2-(6-[ (metoxiimino) (fenil) metil] -4, 4-dimeti1-3, 4-dihidro-l(2H) -quinolinil) etoxi] fenil } - propanoico, (2S) -3- { 4- [2- ( 6- [ ( 4-cianofenil) (metoxiimino) metil ] -4, 4-dimetil-3, 4-dihidro-1 (2H) -quinolinil) etoxi] fenil } -2-etoxipropanoato de etilo, 4-[[l-(2-(4-[(2S)-2, 3-dietoxi-3-oxopropil] fenoxi} etil) -4,4-dimetil-1 , 2 , 3, 4-tetrahidro-6-quinolinil] (metoxiimino) -metil]benzoato de etilo, ácido 4- [ [1- (2- { 4- [ (2S) -2-carboxi-2-etoxietil] fenoxi}etil) -4, 4-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil ] (metoxiimino) metil] benzoico, 2-etoxi-3-{4- [2- (6- [ (hidroxiimino) (fenil) metil] -4, 4, 7-trimeti1-3, 4 -dihidro-1 (2H) -quinolinil) etoxi] fenil }-propanoato de etilo, ácido 2-etoxi-3- { 4- [2- ( 6-[ (hidroxiimino) ( fenil ) metil ] -4 , , 7-trimetil-3 , 4-dihidro-l(2H)-quinolinil)etoxi]fenil}propanoico, 3-{4-[2-(6- [ciclohexil (hidroxiimino) metil] -4, 4-dimetil-3, 4-dihidro-1 (2H) -quinolinil ) etoxi ] fenil } -2 (S) -etoxipropanoato de etilo, ácido 3- { 4- [2- ( 6- [ciclohexil (hidroxiimino) metil ] -4, 4 -dimeti1-3, 4 -dihidro-1 (2H) -quinolinil) etoxi] fenil} -2 (S) -etoxipropanoico, sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales por adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
13. Proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza como material inicial un compuesto de la fórmula (III): en donde R1 y X son como se definen para la fórmula (I), que está condensado en medio básico con un compuesto de la fórmula (IV) : en donde A, B, R3 y R4 son como se definen para la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, para producir un compuesto de la fórmula (V) : en donde R1, R3, R4, X, A y B son como se definen para la fórmula (I), que se somete a la acción de un compuesto de la fórmula R20-NH2 en donde R2 es como se define para la fórmula (I) para producir un compuesto de la fórmula (I): el cual se puede purificar de acuerdo a una técnica de separación convencional, se convierte, si se desea en sus sales de adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente se separa en isómeros de acuerdo a una técnica de separación convencional.
14. Proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza como material inicial un compuesto de la fórmula (III) : en donde R1 y X son como se definen para la fórmula (I), que está condensado con un compuesto de la fórmula R20-NH2 en donde R2 es como se define para la fórmula (I) para producir un compuesto de la fórmula (VI] en donde R1, R2 y X son como se definen para la fórmula (I), que está condensado en medio básico con un compuesto de la fórmula (IV) en donde A, B, R y R son como se definen para la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, para producir un compuesto de la fórmula (I) : el cual se puede purificar de acuerdo a una técnica de separación convencional, se convierte, si se desea en sus sales de adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente se separa en isómeros de acuerdo a una técnica de separación convencional.
15. Proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde A representa una cadena de alquilenoxi, caracterizado porque se utiliza como material inicial le compuesto de la fórmula (VII) : en donde R1 y X son como se definen para la fórmula (I), A' representa una cadena de alquileno (C?-C6) y Hal representa un átomo de halógeno, que está condensado en medio básico con un compuesto de la fórmula (VIII): en donde B, R3 y R4 son como se definen para la fórmula (I), para producir un compuesto de la fórmula (IX): en donde R1, X, B, R3 y R4 son como se definen para la fórmula (I), y A' representa una cadena de alquileno (Ci-C6) , que está condensado con un compuesto de la fórmula R20-NH2 en donde R2 es como se define para la fórmula (I) para producir un compuesto de la fórmula (I/a), un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde R1, R2, X, B, R3 y R4 son como se definen para la fórmula (I), y A1 representa una cadena de alquileno (Ci-C6) , el cual se puede purificar de acuerdo a una técnica de separación convencional, se convierte, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente se separa en isómeros de acuerdo a una técnica de separación convencional.
16. Compuesto de la fórmula (V) según la reivindicación 13: en donde R1, R3, R4, X, A y B son como se definen para los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, , para usarse como intermediarios en la síntesis de los compuestos de la fórmula (I) y como agentes hipoglucemiantes e hipolipemiantes .
17. Composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo al menos un compuesto de la fórmula (I) o de la fórmula (V) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y 16, o una de sus sales por adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables, solo o en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
18. Composiciones farmacéuticas según ia reivindicación 17 para usarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de hipergiucemia, dislipidemia y, más especialmente, en el tratamiento de diabetes no dependiente de la insulina tipo II, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, trastornos asociados con el síndrome X, enfermedad arterial coronaria y otras enfermedades cardiovasculares, trastornos renales, retinopatía, trastornos asociados con la activación de células endoteliales, psoriasis, síndrome poliquístico ovárico, demencia, osteoporosis, trastornos inflamatorios intestinales, distrofia miotónica, pancreatitis, arteriosclerosis, xantoma, y también en el tratamiento o la prevención de diabetes tipo I, obesidad, la regulación del apetito, anorexia, bulimia, anorexia nerviosa, así como patologías cancerosas y especialmente cánceres dependientes de hormonas tales como cáncer de mama y cáncer de colon, y para usarse como inhibidores de angiogénesis .
19. Asociación que contiene un compuesto de la fórmula (I) o de la fórmula (V) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y 16 y un agente antioxidante.
20. Asociación según la reivindicación 19, en donde el compuesto de la fórmula (I) es el ácido (2S)-2-etoxi-3-{4-[2-(6-[ (metoxiimino) (fenil) metil] -4, 4 -dimetil-3, 4-dihidro-l (2H) -quinolinil) etoxi] fenil } propanoico, sus enantiómeros y diastereoisómeros y también sus sales por adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables .
21. Asociación según la reivindicación 19, en donde el compuesto de la fórmula (V) es el ácido 3- (4- [2-(6- (ciclohexilcarbonil) -4, 4-dimetil-3, 4-dihidro-l (2H) -quinolinil ) etoxi] fenil } -2-etoxipropanoico, sus enantiómeros y diastereoisómeros y también sus sales por adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
22. Asociación según la reivindicación 19, 20 ó 21, en donde el agente antioxidante es la coenzima Qio-
23. Asociación según la reivindicación 19, 20 ó 21, en donde el agente antioxidante es la vitamina E.
24. Asociación según la reivindicación 19, que es el ácido (2S) -2-etoxi-3- ( 4- [2- ( 6'- [ (metoxiimino) (fenil ) metil] -4, 4 -dimeti1-3, 4 -dihidro-1 (2H) -quinolinil ) etoxi] fenil } -propanoico y la coenzima Q?0.
25. Asociación según la reivindicación 19, que es el ácido 3- ( 4- [2- ( 6- (ciclohexilcarbonil ) -4 , 4-dimetil-3, 4 -dihidro-1 (2H) -quinolinil) etoxi] fenil } -2-etoxipropanoico y la coenzima Q?0.
26. Composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo una asociación según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 25, solo o en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
27. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 26, para usarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la obesidad .
28. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 26, para usarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de sobrepeso, caracterizadas por un índice de masa corporal superior a 25 e inferior a 30.
29. Uso de una asociación según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 25 para la obtención de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento y/o a la prevención de la obesidad.
30. Uso de una asociación según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 25 para la obtención de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento y/o a la prevención de la obesidad provocada por un tratamiento terapéutico.
31. Uso de una asociación según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 25 para la obtención de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento y/o a la prevención de la obesidad provocada por un tratamiento de la diabetes tipo I o tipo II.
32. Uso de una asociación según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 25 para la obtención de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento y/o a la prevención de sobrepeso caracterizado por un índice de masa corporal superior a 25 e inferior a 30.
33. Uso de una asociación según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 25 para la obtención de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento y/o a la prevención de sobrepeso caracterizado por un índice de masa corporal superior a 25 e inferior a 30 provocado por un tratamiento terapéutico.
34. Uso de una asociación según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 25 para la obtención de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento y/o a la prevención de sobrepeso caracterizado por un índice de masa corporal superior a 25 e inferior a 30 provocado por un tratamiento de la diabetes tipo I o tipo II.
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