EP1844015A2 - Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leurs procede de preparation , les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leurs utilisation pour le traitement de l'obesite - Google Patents

Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leurs procede de preparation , les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leurs utilisation pour le traitement de l'obesite

Info

Publication number
EP1844015A2
EP1844015A2 EP06709171A EP06709171A EP1844015A2 EP 1844015 A2 EP1844015 A2 EP 1844015A2 EP 06709171 A EP06709171 A EP 06709171A EP 06709171 A EP06709171 A EP 06709171A EP 1844015 A2 EP1844015 A2 EP 1844015A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
phenyl
branched
ethoxy
linear
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06709171A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Cécile PARMENON
Marie-Claude Viaud-Massuard
Jérôme GUILLARD
Catherine Dacquet
Alain Ktorza
Daniel-Henri Caignard
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Servier SAS filed Critical Laboratoires Servier SAS
Publication of EP1844015A2 publication Critical patent/EP1844015A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to novel heterocyclic oximes derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
  • the compounds described in the present invention are new and have particularly advantageous pharmacological properties: they are excellent hypoglycemic and lipid-lowering agents.
  • non-insulin-dependent type II diabetes remains unsatisfactory despite the placing on the market of numerous oral hypoglycemic agents intended to facilitate the secretion of insulin and to promote its action at the peripheral target tissues.
  • thiazolidinedione Rosiglitazone induces the expression of genes specific for lipid metabolism such as aP2 and adipsin as well as the expression of glucose transporters GLUT1 and GLUT4, suggesting that the effect of thiazolidinediones observed in vivo can be mediated via adipose tissue.
  • This specific effect is obtained by the stimulation of nuclear transcription factors: "peroxisome proliferator-activated receptor gamma" (PPAR ⁇ ).
  • PPAR ⁇ peroxisome proliferator-activated receptor gamma
  • the compounds of the present invention in addition to their novelty, meet these pharmacological criteria and are excellent hypoglycemic and lipid-lowering agents.
  • the present invention relates more particularly to the compounds of formula (I)
  • A represents an alkylene chain (C 1 -C 6 ) in which a CH 2 group may be replaced by a heteroatom selected from oxygen or sulfur, or by a group NR 3 (where R a represents a hydrogen atom or an alkyl group (C 1 -C 6 ) linear or branched), or with a phenylene or naphthylene group,
  • R 1 and R 2 identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl group (C 1 -C 6) linear or branched, alkenyl (C 2 -C 6) -straight or branched alkynyl (C 2 -C 6 ) linear or branched, aryl, aryl (C 1 -C 6 ) alkyl linear or branched, arylalkenyl (C 2 -C 6 ) linear or branched, arylalkynyl (C 2 -C 6 ) linear or branched, heteroaryl, heteroarylalkyl (C 1 -C 6 ) linear or branched, linear or branched heteroarylalkenyl (C 2 -C 6 ), linear or branched heteroarylalkynyl (C 2 -C 6 ), cycloalkyl (C 3 -C 8 ), cycloalkyl (C 3 -C 8 ) alkyl (dC 6 ) linear or
  • R 3 and R 4 which may be identical or different, represent a hydrogen or halogen atom, or a group R, OR or NRR ', in which R and R', which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a hydrogen atom; alkyl (C 1 -C 6) linear or branched, alkenyl (C 2 - C 6) linear or branched alkynyl (C 2 -C 6) linear or branched, aryl, aryl (C 1 -C 6) -straight or branched , arylalkenyl (C 2 -C 6) -straight or branched arylalkynyl (C 2 -C 6) linear or branched, heteroaryl, heteroaryl (C 1 -C 6) linear or branched, - AT -
  • heteroarylalkenyl C 2 -C 6) -straight or branched hgruroarylalkynyle (C 2 -C 6) -straight or branched alkenyl, (C 3 -C 8) cycloalkyl (C 3 -C 8) alkyl (C 1 -C 6) linear or branched or polyhalo (C 1 -C 6 ) alkyl linear or branched, or R 3 and R 4 together with the carbon atoms that carry them, when carried by two adjacent carbon atoms, a ring comprising 5 or 6 linkages and optionally containing a heteroatom selected from oxygen, smile and nitrogen,
  • X represents a hydrogen or halogen atom, or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group
  • B represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl or linear or branched (C 2 -C 6 ) alkenyl group, these groups being substituted:
  • ZZ * R 5 represents a group U - QR ' ⁇ - NRR'
  • R 6 represents an aryl, arylalkyl group whose alkyl part contains from 1 to 6 carbon atoms and can be linear or branched, heteroaryl, heteroarylalkyl, the alkyl portion of which contains 1 to 6 carbon atoms and may be linear or branched, CN, tetrazole, OR, - NRR ', - N (R) -C - R'
  • R 7 represents a CN, tetrazole group
  • ZZ in which Z is as defined above, and R and R ', which may be identical or different, may take the same values as defined above
  • n represents O, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, and R 8 and R 9 , identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group, it being understood that R and R can not simultaneously represent a hydrogen atom
  • aryl means a phenyl, naphthyl or biphenyl group, these groups possibly being optionally partially hydrogenated,
  • heteroaryl any aromatic mono- or bicyclic group containing 5 to 10 members, which may be optionally partially hydrogenated on one of the rings in the case of bicyclic heteroaryls, and containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur,
  • the aryl and heteroaryl groups thus defined which may be optionally substituted with 1 to 3 groups, which may be identical or different, chosen from linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, linear or branched (C 1 -C 6 ) polyhaloalkyl, and (C 1 -C 6 ) alkoxy; 1 -C 6) linear or branched, hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyl (C 1 -C 6) linear or branched, acyloxy (C 1 -C 6) linear or branched, formyl, acyl (C 1 -C 6) -straight or branched , aroyl, NRbR O (wherein Rb and R 0 , which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, aryl or heteroaryl), amido, nitro or cyano group, or halogen atoms,
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, methanesulphonic and camphoric acids. , oxalic, etc.
  • R 3 and R 4 are hydrogen.
  • X advantageously represents a hydrogen atom or an alkyl group such as the methyl group, for example.
  • A represents an alkylene chain of which a CH 2 group may be replaced by a heteroatom and more particularly by an oxygen atom. More particularly, the invention relates to the compounds of formula (I) for which A represents an ethyleneoxy group.
  • the preferred R 2 groups are the hydrogen atom and the alkyl group, such as, for example, the methyl group.
  • R 1 advantageously represents a phenyl group which is unsubstituted or substituted by one or more substituents chosen from groups such as alkyl, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyl, carboxy or halogen atoms.
  • Preferred B groups are alkyl or alkenyl groups, and more particularly alkyl groups, substituted by a group, COOR x / COOR x / COOR x / COOR x or NHCOR y OR y NR y R 2 NHCOOR y in which R x , R y and R 2 , which may be identical or different, represent: a hydrogen atom or an alkyl group such as, for example, the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl or hexyl groups, a grouping polyhaloalkyl such as for example trifluoromethyl or trifluoroethyl groups, or a phenyl group which is unsubstituted or substituted with an alkyl, polyhaloalkyl, acyl or aroyl group.
  • the invention relates to the compounds of formula (I) for which B represents an alkyl or alkenyl group substituted by a
  • B also advantageously represents a group wherein n and R x are as defined above. Even more preferably, B represents a wherein R x and R 7 are as previously defined.
  • the invention relates to the compounds of formula (I) for which A represents a CH - CH O chain.
  • R 3 and R 4 simultaneously represent a hydrogen atom
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 1 represents an unsubstituted phenyl group
  • R x and R 5 are as defined above.
  • the present invention also relates to the process for preparing the compounds of formula (I), characterized in that a compound of formula (III) is used as starting material:
  • An advantageous variant relates to the process for preparing the compounds of formula (I), characterized in that a compound of formula (III) is used as starting material:
  • Another advantageous variant relates to the process for preparing the compounds of formula (I) for which A represents an alkyleneoxy chain, characterized in that the compound of formula (VII) used is the starting material:
  • R 1 and X are as defined in formula (I)
  • a ' represents an alkylene chain (C 1 -C 6 ) and HaI represents a halogen atom
  • R 1 , X, B, R 3 and R 4 are as defined in formula (T), and A 'represents a (C 1 -C 6 ) alkylene chain,
  • R 1 , R 2 , X, B, R 3 and R 4 are as defined in formula (I)
  • a ' represents a (C 1 -C 6 ) alkylene chain, which can be purified according to a technique conventional separation, which is converted, if desired in its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base and the isomers are optionally separated by a conventional separation technique.
  • R 1 , R 3 , R 4 , X, A and B are as defined in the compounds of formula (I), useful as synthetic intermediates for the compounds of formula (I) and as agents hypoglycemic and lipid-lowering agents.
  • the compounds of the present invention possess very valuable pharmacological properties.
  • They can be used as inhibitors of aldose reductase, to improve cognitive functions in dementia and complications of diabetes, diseases intestinal inflammatory, myotonic dystrophies, pancreatitis, arteriosclerosis, xanthoma.
  • the activity of these compounds is also recommended for the treatment and / or prophylaxis of other diseases including type I diabetes, hypertriglyceridemia, syndrome X, insulin resistance, dyslipidemia in diabetics, hyperlipidemia , hypercholesterolemia, high blood pressure, heart failure, cardiovascular diseases including atherosclerosis.
  • diseases including type I diabetes, hypertriglyceridemia, syndrome X, insulin resistance, dyslipidemia in diabetics, hyperlipidemia , hypercholesterolemia, high blood pressure, heart failure, cardiovascular diseases including atherosclerosis.
  • these compounds are indicated for use in the regulation of appetite, particularly in the regulation of food intake in subjects suffering from disorders such as obesity, anorexia, bulimia and anorexia nervosa.
  • these compounds can be used in prevention or for the treatment of hypercholesterolemia, obesity with beneficial effects on hyperlipidemia, hyperglycemia, osteoporosis, glucose intolerance, resistance to insulin or diseases in which insulin resistance is a secondary pathophysiological mechanism.
  • these compounds reduces total cholesterol, body weight, leptin resistance, plasma glucose, triglycerides, LDL, VLDL and plasma free fatty acids. They can be used in combination with HMG CoA reductase inhibitors, fibrates, nicotinic acid, cholestyramine, colestipol, probucol, GLP1, metformin, biguanides or glucose reabsorption inhibitors, and may be administered together or at different times to act synergistically in the treated patient.
  • compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, peroral administration. or transcutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory and especially single or coated tablets, sublingual tablets, sachets, packets, capsules, glossettes, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels and drinkable or injectable ampoules.
  • the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or possibly associated treatments and ranges between 0.1 mg and 1 g per 24 hours. in 1 or more takes.
  • the present invention also relates to a new combination between a heterocyclic derivative of formula (I) or of formula (V) as defined above and an antioxidant agent for obtaining pharmaceutical compositions useful in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body weight index greater than 25.
  • the antioxidants according to the invention are more particularly anti-free radical scavengers or free radical scavengers, antilipoperoxidizing agents, chelating agents or agents capable of regenerating endogenous antioxidants such as glutathione, vitamin C or vitamin E, as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • the antioxidant agent of the combination according to the invention is more preferably represented by quinone derivatives such as ubiquinone or coenzyme Q 10 , which acts as a scavenger of free radicals but which is also capable of regenerating vitamin E .
  • the combination according to the invention has quite surprising pharmacological properties: the Applicant has in fact demonstrated the existence of a synergy between the two compounds of the combination which makes it possible to obtain a very significant reduction. body fat making it useful in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body weight index greater than 25.
  • Obesity in the United States reaches 20% of men and 25% of women.
  • Patients with body weight index (EVIC weight (kg) / height 2 (m 2 )) greater than or equal to 30 are considered to be obese (J Obes., 1998, 22, 39-47; Obesity Lancet 1997, 350, 423-426).
  • Obesity (BMI> 30) and overweight (25 ⁇ BMI ⁇ 30) can have several origins: they can occur as a result of deregulation of food intake, hormonal dysregulation or following administration of treatment: Type II anti-diabetic therapy with sulfonylureas results in weight gain in patients.
  • Pinsulinobab is also a source of body weight gain in patients (In Progress in Obesity Research, 8 th International Congress on Obesity, 1999, 739-746; Annals of Internal Medicine, 1998, 128, 165-175).
  • Obesity and overweight are well-established risk factors for cardiovascular disease: they are associated with an increased significance of the risk of stroke, of non-insulin-dependent diabetes because they predispose to insulin resistance , dyslipidemia and the onset of macrovascular diseases (nephropathies, retinopathies, angiopathies).
  • the combination according to the invention achieves a weight loss that even moderate significantly reduces all the risk factors associated with obesity (Int, J. Obes, 1997, 21, 55-9, MJ Obes, 1992). , 21, S5-9).
  • the combination according to the invention thus finds its utility in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body index greater than 25.
  • the invention thus relates to the use of the combination between a compound of formula (I) or of formula (V) and an antioxidant agent for obtaining pharmaceutical compositions intended for the treatment and / or prevention of obesity and overloads characterized by a body index greater than 25 and less than 30.
  • the combination according to the invention is useful in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body index greater than 25 and less than 30 induced by a therapeutic treatment, such as the treatment of Type I or IL diabetes
  • the invention thus relates to the use of the combination between a compound of formula (I) or of formula (V) and an antioxidant agent for obtaining pharmaceutical compositions intended for the treatment and / or prevention of obesity and weight overloads characterized by a body index greater than 25 and less than 30 induced by a therapeutic treatment, such as the treatment of type I or IL diabetes
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing the combination of a compound of formula (I) or of formula (V) and an antioxidant as defined above in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral, nasal administration, single or sugar-coated tablets, sublingual tablets, capsules, lozenges, suppositories, creams, ointments , dermal gels, etc.
  • the invention relates to pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) or of formula (V) as defined above and an antioxidant agent such as coenzyme Q 10 or vitamin E in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients .
  • the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication or any associated treatments and ranges from 0.1 mg to 1 g of each component of the combination per 24 hours in one or more doses.
  • Step A N- (2-Bromoethyl) -4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline
  • the residual oils are solubilized in anhydrous toluene and cooled to 0 ° C.
  • 98 ml of a solution of borohydride complexed with THF at 1M in THF are added slowly. After returning to ambient temperature, the solution is stirred for 2 hours and then hydrolysed with a saturated solution of sodium hydrogencarbonate. After stirring for 15 minutes, the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water and with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and filtered. The solvents are evaporated under reduced pressure and the crude reaction product is purified by chromatography on silica gel to yield the title compound in the form of a colorless oil.
  • Step B N- (2-Bromoethyl) -4,4-dimethyl-6-benzovl-1,2,3,4-tetmhydroquinoline
  • Step A 4- [1- (2-Bromoethyl) -4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6-carbonyl] benzonitrile
  • Step B 3- (4- ⁇ 2- [6- (4-Cyanobenzoyl) -4,4-dimethyl-3,4-dihydro (2H) -1-quinolinyl] -ethoxy ⁇ -phenyl) -2 (S) Ethyl ethoxy propanoate
  • Step A Ethyl 4- [1- (1- (2-Bromoethyl) -4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6-carbonyl] benzoate
  • the 2.5 g of the compound obtained in Stage A of Preparation 1 are solubilized in 15 ml of anhydrous 1,2-DCE, then 4.73 g of terephthaloyl chloride and 2.56 ml of sodium tetrachloride are added successively. titanium drip. The resulting solution is refluxed for 18 hours. After returning to ambient temperature, 20 ml of absolute ethanol are added and the mixture is refluxed again for 1 hour. After returning to ambient temperature, the medium is hydrolyzed on ice water and extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases are washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure. The title compound is obtained after chromatography on silica gel (EP / AcOEt: 95/5 then 8/2) in the form of a green oil.
  • Step A 1- (2-Bromoethyl) -4,4,7-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline
  • Example 8 400 mg of the compound obtained in Example 8 are solubilized in 10 ml of THF and the resulting solution is cooled to 0 ° C. before the portionwise addition of 2 ml of 36 ml of an aqueous solution of lithium hydroxide to 0.1N. After returning to ambient temperature, the medium is stirred for 24 hours and then the pH of the solution is brought to 2 by addition of an aqueous solution of 1N hydrochloric acid. After extraction with dichloromethane, the combined organic phases are dried over magnesium sulphate, filtered and filtered. solvents are evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel (Heptane / AcOEt: 8/2 + 1% AcOH) to yield the title product in the form of a brown foam.
  • Example 13 4 - [[1- (2- ⁇ 4 - [(2S) -2,3-Diethoxy-3-oxopropyl] phenoxy ⁇ ethyl) -4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro Ethyl 6-quinolinyl] (methoxyimino) methyl] benzoate
  • Example 14 4 - [[1- (2- ⁇ 4 - [(2S) -2-Carboxy-2-ethoxyethyl] phenoxy ⁇ ethyl) -4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro- 6-quinolmyl] (methoxyimino) methyl] benzoic
  • Example 3 The procedure is as in Example 3 starting from the compound obtained in Example 15. Yellow foam.
  • Example 18 3- ⁇ 4- [2- (6- [cyclohexyl (hydroxyimino) methyl] -4,4-dimethyl-3,4-dihydro-l (2 J H) -quinolinyl) ethoxy] phenyl ⁇ 2 ( S) -éthoxypropano ⁇ que
  • Acute toxicity was assessed after oral administration to batches of 8 mice (26 ⁇ 2 g). The animals were observed at regular intervals during the first day and daily for two weeks following treatment. The LD 50 , resulting in the death of 50% of the animals, was evaluated and showed the low toxicity of the compounds of the invention.
  • the 10-week old ob / ob (Harlan) female mouse is used for in vivo testing. These animals are kept under a 12-hour light-dark cycle at 25 ° C. This mouse has a basal hyperglycemia of 2 g / l.
  • the animals are randomized to their blood glucose levels to form groups of six.
  • the compounds tested intraperitoneally are dissolved in a mixture of dimethylsulfoxide (10%) and solutol (15%) to be administered at 10 mg / kg in a volume of 2.5 ml / kg, twice daily for four days. Orally, the compounds are tested at 30 mg / kg administered in a volume of 2.5 ml / kg of 1% HEC, twice daily for four days.
  • the control groups receive the solvents under the same conditions as the treated groups.
  • the activity of the products is evaluated by a measurement of the blood glucose level 24 hours after the last administration and by the daily measurement of the body weight.
  • the compounds of the invention show a very good ability to reduce blood glucose, insulinemia and triglyceridemia comparable to the effects obtained with the reference substance Rosiglitazone, but with a change in non-significant body weight. In addition, no side effects were observed during the in vivo tests.
  • 3- ⁇ 4- [2- (6- (cyclohexylcarbonyl) -4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1 (2H) -quinolinyl) ethoxy] phenyl ⁇ -2- ethoxy propanoic shows after treatment at 3 mg / kg for 4 days a reduction of 57% of triglyceridemia, 32% of glycemia and 56% of insulinemia.
  • mice 8 to 12 weeks old Male C57 Black 6 ob / ob mice 8 to 12 weeks old were used. After quarantine for one week, they were weighed and randomized according to their weight, and 6 homogeneous groups (not significantly different starting weight) were formed. After being weighed, the different combinations to be tested are injected intraperitoneally once a day for 7 days. The molecules are injected into a 5% DMSO / 15% Solutol / H 2 O H 2 O solution heated to 65 ° C. to ensure good dissolution. The solution is further preheated before injection. The mice are weighed daily and the weight obtained after 7 days of treatment is recorded. The results obtained clearly show:
  • Example F Pharmaceutical Composition

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Composés de formule (I): dans laquelle: > R1, R2, R3, R4 et X sont tels que définis dans la description, > A représente une chaîne alkylène telle que définie dans la description, > B représente un groupement alkyle ou alkényle substitués par un groupement (II) ou R7, ou B représente un groupement (III) ou R7. Médicaments

Description

NOUVEAUX DERIVES D'OXIMES HETEROCYCLIQUES, LEURPROCEDE DE PREPARATION ET
LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'oximes hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les composés décrits dans la présente invention sont nouveaux et présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes : ce sont d'excellents agents hypoglycémiants et hypolipémiants.
Le traitement du diabète non insulino-dépendant de type II reste non satisfaisant en dépit de la mise sur le marché de nombreux dérivés hypoglycémiants oraux destinés à faciliter la sécrétion d'insuline et à favoriser son action au niveau des tissus cibles périphériques.
Lors des dix dernières années, une classe de composés de structure thiazolidinediones (US 5089514, US 5306726) a montré une activité antidiabétique marquée en favorisant la sensibilité à l'insuline dans les tissus périphériques cibles (muscles squelettiques, foie, tissu adipeux) de modèles animaux de diabète non insulino-dépendant de type IL Ces composés réduisent également les taux d'insuline et de lipides dans ces mêmes modèles animaux et induisent in vitro la différenciation de lignées cellulaires de préadipocytes en adipocytes (A. Hiragun et al., J. CeIl. Physiol., 1988, 134, 124-130 ; R.F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 393-398).
Le traitement des lignées cellulaires préadipocytaires avec la thiazolidinedione Rosiglitazone entraîne une induction de l'expression de gènes spécifiques du métabolisme lipidique comme aP2 et l'adipsine ainsi que l'expression des transporteurs du glucose GLUTl et GLUT4, suggérant que l'effet des thiazolidinediones observé in vivo peut-être médié via le tissu adipeux. Cet effet spécifique est obtenu par la stimulation des facteurs nucléaires de transcription : « peroxisome proliferator-activated receptor gamma » (PPAR ψ). Ces dérivés sont susceptibles de restaurer la sensibilité à l'insuline au niveau des tissus périphériques tels que le tissu adipeux ou les muscles squelettiques (J.E. Gerich, New
Engl. Med., 19, 321, 1231-1245).
Néanmoins, les dérivés de structure thiazolidinediones (troglitazone, rosiglitazone) ont montré chez l'homme des effets secondaires inquiétants, notamment des problèmes hépatiques (Script N° 2470, 1999, Sept. 8th, 25).
De nombreux agents hypoglycémiants présentent des effets secondaires importants
(hépatiques, cardiaques, hématopoïétiques) qui limitent leur utilisation à long terme dans le traitement du diabète non insulino-dépendant de type II.
Le développement de nouveaux agents thérapeutiques moins toxiques et actifs à long terme est absolument nécessaire dans cette pathologie.
Par ailleurs, rhyperlipidémie est souvent observée chez les diabétiques (Diabète Care, 1995,
18 (supplément 1), 86/8/93). L'association de l'hyperglycémie avec rhyperlipidémie favorise le risque de maladies cardiovasculaires chez les diabétiques. L'hyperglycémie, rhyperlipidémie et l'obésité sont devenues des pathologies du monde moderne marqué par une prise de nourriture en grande quantité et un manque chronique d'exercice.
L'augmentation de la fréquence de ces pathologies appelle au développement de nouveaux agents thérapeutiques actifs dans ces maladies : des composés présentant une excellente activité hypoglycémiante et hypolipémiante en évitant les effets secondaires observés avec les thiazolidinediones sont par conséquent très utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de ces pathologies et particulièrement indiqués dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants de type II pour réduire l'insulino-résistance périphérique et normaliser le contrôle du glucose.
Les composés de la présente invention, outre leur nouveauté, répondent à ces critères pharmacologiques et constituent d'excellents agents hypoglycémiants et hypolipémiants. La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I)
dans laquelle :
• A représente une chaîne alkylène (C1-C6) dont un groupement CH2 peut être remplacé par un hétéroatome choisi parmi oxygène ou soufre, ou par un groupement NR3 (où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou par un groupement phénylène ou naphtylène,
• R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, arylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyl(C3-C8)alkyle(d-C6) linéaire ou ramifié ou polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
• R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement R, OR ou NRR', où R et R', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2- C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, arylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - A -
hétéroarylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyl(C3-C8)alkyle(C1-C6) linéaire ou ramifié ou polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou R3 et R4 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, lorsqu'ils sont portés par deux atomes de carbone adjacents, un cycle comportant 5 ou 6 chaînons et pouvant optionnellement contenir un hétéroatome choisi parmi oxygène, sourire et azote,
• X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
• B représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, ces groupements étant substitués :
* par un groupement de formule (II) :
dans laquelle :
Z Z * R5 représente un groupement U — QR ' ^ — NRR'
Z
-N(R)C — R' ou N(R)C — OR' dans lesquels Z représente un atome d'oxygène ou de soufre et R et R', identiques ou différents, sont tels que définis précédemment,
* et R6 représente un groupement aryle, arylalkyle dont la partie alkyle contient de 1 à 6 atomes de carbone et peut être linéaire ou ramifiée, hétéroaryle, hétéroarylalkyle dont la partie alkyle contient de 1 à 6 atonies de carbone et peut être linéaire ou ramifiée, CN, Tétrazole, OR , — NRR' , — N(R)-C — R'
Z
-N(R)-C-OR1 ou — O— Ç— R , Z O dans lesquels Z est tel que défini précédemment et R et R', identiques ou différents, peuvent prendre les mêmes valeurs que défini précédemment,
4 ou par un groupement R7 où R7 représente un groupement CN, tétrazole,
R8 R^
— N(R)C R' , — N(R)C — OR' ou C— (CH2)- C— COOR
Z Z dans lesquels Z est tel que défini précédemment, et R et R', identiques ou différents, peuvent prendre les mêmes valeurs que défini précédemment, n représente O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, et R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié étant entendu que R et R ne peuvent représenter simultanément un atome d'hydrogène,
ou B représente un groupement de formule (II) ou un groupement R7 tels que définis précédemment,
étant entendu que :
* l'oxime R1-C(=N-OR2)- peut être de configuration Z ou E,
* par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, ces groupements pouvant être optionnellement partiellement hydrogénés,
* par hétéroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 5 à 10 chaînons, pouvant être optionnellement partiellement hydrogéné sur un des cycles dans le cas des hétéroaryles bicycliques, et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre,
les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être optionnellement substitués par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, formyle, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aroyle, NRbR0 (dans lequel Rb et R0, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle), amido, nitro, cyano, ou atomes d'halogène,
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, oxalique, etc..
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc..
De façon préférée, le groupement R1-C(=N-OR2)- est en position c
Le groupement préféré pour R3 et R4 est l'atome d'hydrogène.
X représente avantageusement un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle comme le groupement méthyle par exemple.
Préférentiellement, A représente une chaîne alkylène dont un groupement CH2 peut être remplacé par un hétéroatome et plus particulièrement par un atome d'oxygène. Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels A représente un groupement éthylèneoxy.
Les groupements R2 préférés sont l'atome d'hydrogène et le groupement alkyle, comme par exemple le groupement méthyle.
R1 représente avantageusement un groupement phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi des groupements tels que alkyle, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, carboxy, ou atomes d'halogène.
Les groupements B préférés sont les groupements alkyle ou alkényle, et plus particulièrement les groupements alkyle, substitués par un groupement ,COORx /COORx /COORx /COORx ou NHCORy ORy NRyR2 NHCOORy dans lesquels Rx, Ry et R2, identiques ou différents, représentent : un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle comme par exemple les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, hexyle, un groupement polyhalogénoalkyle comme par exemple les groupements trifluorométhyle ou trifluoroéthyle, ou un groupement phényle non substitué ou substitué par un groupement alkyle, polyhalogénoalkyle, acyle ou aroyle.
Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels B représente un groupement alkyle ou alkényle substitué par un
COORx groupement ^ où Rx et R^ sont tels que défninis précédemment.
ORy
B représente également avantageusement un groupement dans lequel n et Rx sont tels que définis précédemment. Encore plus préférentiellement, B représente un dans lequel Rx et R7 sont tels que définis précédemment.
Très avantageusement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels A représente une chaîne CH — CH O »
R3 et R4 représentent simultanément un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, R1 représente un groupement phényle non substitué,
B représente un groupement dans lequel Rx et R5, sont tels que définis précédemment.
Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont :
* le 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-dihydro- 1 (2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoate d' éthyle,
* le 2-éthoxy-3- {4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-dihydro- l(2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoate d'éthyle,
* l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4- dihydro- 1 (2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoïque,
* le (25)-2-éthoxy-3- {4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4- dihydro-l(27i)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoate d'éthyle,
* l'acide (2_S)-2-éthoxy-3- {4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4- dihydro- 1 (2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoïque, * le 3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(ρhényl)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-l(2H)- quinolinyl)éthoxy]phényl}-2-[4-(trifluorométhyl)phénoxy]propanoate d'éthyle,
* l'acide 2-(acétyloxy)-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-diniéthyl-3,4- dihydro-l(2H)-quinolinyl)étlioxy]phényl}propanoïque,
* le 3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(ρhényl)méthyl]-4,4-diméthyl-354-dihydro-l(2H)- quinolinyl)éthoxy]phényl} -2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate d' éthyle,
* l'acide 3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-l(2H)- quinolinyl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque,
* le 2-(2-benzoylanilino)-3- {4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)métliyl]-4,4-diméthyl-3,4- dihydro-1 (2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoate d' éthyle,
* l'acide 2-(2-benzoylanilino)-3- {4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4- diméthyl-3,4-dihydro-l(2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoïque,
* le (25)-3-{4-[2-(6-[(4-cyanophényl)(méthoxyimino)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-dihydro- l(2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl}-2-éthoxypropanoate d'éthyle,
* le 4-[[l-(2-{4-[(25)-2,3-diéthoxy-3-oxopropyl]phénoxy}éthyl)-4,4-diméthyl-l,2,3,4- tétrahydro-6-quinolinyl](méthoxyimino)méthyl]benzoate d' éthyle,
* l'acide 4-[[ 1 -(2- {4-[(2S)-2-carboxy-2-éthoxyéthyl]phénoxy} éthyl)-4,4-diméthyl- 1,2,3 ,4-tétrahydro-6-quinolinyl] (méthoxyimino)méthyl]benzoïque,
* le 2-éthoxy-3- {4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-4,4,7-triméthyl-3,4-dihydro- 1 (2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoate d'éthyle,
* l'acide 2-éthoxy-3- {4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-4,4,7-triméthyl-3,4- dihydro- 1 (2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoïque, * le 3-{4-[2-(6-[cyclohexyl(hydroxyimino)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-l(2H)- quinolinyl)éthoxy]phényl}2(jS)-éthoxypropanoate d'éthyle,
* l'acide 3-{4-[2-(6-[cyclohexyl(hydroxyimino)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-dihydro- 1 (2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl} 2()S)-éthoxypropanoïque.
Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.
La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (III) :
dans laquelle R1 et X sont tels que définis dans la formule (I),
sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV) :
dans laquelle A, B, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I) et Ηal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (V) :
dans laquelle R1, R3, R4, X, A et B sont tels que définis dans la formule (I), que l'on soumet à l'action d'un composé de formule R2O-NH2 dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (I) :
qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
Une variante avantageuse concerne le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (III) :
(TS)
dans laquelle R1 et X sont tels que définis dans la formule (I),
sur lequel on condense un composé de formule R 0-NH2 dans laquelle R est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (VI) :
dans laquelle R1, R2 et X sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV)
dans laquelle A, B, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I) et HaI représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (I) :
qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
Une autre variante avantageuse concerne le procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels A représente une chaîne alkylèneoxy, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (VII) :
dans laquelle R1 et X sont tels que définis dans la formule (I), A' représente une chaîne alkylène (C1-C6) et HaI représente un atome d'halogène,
sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (VIII) :
dans laquelle B, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IX) :
dans laquelle R1, X, B, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (T), et A' représente une chaîne alkylène (C1-C6),
sur lequel on condense un composé de formule R2O-NH2 dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R1, R2, X, B, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), et A' représente une chaîne alkylène (C1-C6), qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
Les composés de formule (III) ou (VII) sont commerciaux ou aisément accessibles à l'homme du métier par des réactions de chimie classiques, ou décrits dans la littérature. L'invention concerne également les composés de formule (V)
dans laquelle R1, R3, R4, X, A et B sont tels que définis dans les composés de formule (I), utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (I) et en tant qu'agents hypoglycémiants et hypolipémiants.
Les composés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes.
Ces composés montrent notamment une excellente activité dans la réduction des taux de glucose sanguin. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique dans le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies et plus particulièrement dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants de type II, l'intolérance au glucose, les désordres reliés au syndrome X (incluant l'hypertension, l'obésité, la résistance à l'insuline, l'athérosclérose, l'hyperlipidémie), les maladies artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires (incluant l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance veineuse), les maladies rénales (incluant les glomérulonéphrites, les gloméruloscléroses, le syndrome néphrotique, la néphrosclérose hypertensive), les rétinopathies, les désordres reliés à l'activation des cellules endothéliales, le psoriasis, le syndrome polycystique ovarien, la démence, les complications diabétiques et l'ostéoporose.
Ils peuvent être utilisés comme inhibiteurs de l'aldose réductase, pour améliorer les fonctions cognitives dans la démence et les complications du diabète, les maladies inflammatoires intestinales, les dystrophies myotoniques, les pancréatites, l'artériosclérose, le xanthome.
L'activité de ces composés est également recommandée pour le traitement et/ou la prophylaxie d'autres maladies incluant le diabète de type I, les hypertriglycéridémies, le syndrome X, la résistance à l'insuline, les dyslipidémies chez le diabétique, les hyperlipidémies, l'hypercholestérolémie, l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, les maladies cardiovasculaires notamment l'athérosclérose.
De plus, ces composés sont indiqués pour être utilisés dans la régulation de l'appétit, notamment dans la régulation de la prise de nourriture chez des sujets souffrant de désordres tels que l'obésité, l'anorexie, la boulimie et l'anorexie nerveuse. Ainsi, ces composés peuvent être utilisés en prévention ou pour le traitement de l'hypercholestérolémie, de l'obésité avec des effets avantageux sur l'hyperlipidémie, l'hyperglycémie, l'ostéoporose, l'intolérance au glucose, la résistance à l'insuline ou les maladies dans lesquelles l'insulino-résistance est un mécanisme physiopathologique secondaire.
L'utilisation de ces composés permet de réduire le cholestérol total, le poids corporel, la résistance à la leptine, le glucose plasmatique, les triglycérides, les LDL, les VLDL ainsi que les acides gras libres plasmatiques. Ils peuvent être utilisés en association avec des inhibiteurs de la HMG CoA réductase, les fibrates, l'acide nicotinique, la cholestyramine, le colestipol, le probucol, le GLPl, la metformine, les biguanides ou les inhibiteurs de la réabsorption du glucose, et peuvent être administrés ensembles ou à des périodes différentes pour agir en synergie chez le patient traité.
Ils présentent par ailleurs une activité dans les pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels le cancer du sein et le cancer du colon, ainsi qu'un effet inhibiteur des processus d'angiogénèse impliqués dans ces pathologies.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques et les ampoules buvables ou injectables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou plusieurs prises.
La présente invention concerne également une nouvelle association entre un dérivé hétérocyclique de formule (I) ou de formule (V) tels que définis précédemment et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25.
Les agents antioxydants selon l'invention sont plus particulièrement des agents antiradicalaires ou piégeurs de radicaux libres, des agents antilipopéroxydants, des agents chélatants ou des agents capables de régénérer les antioxydants endogènes comme le glutathion, la vitamine C ou la vitamine E, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
L'agent antioxydant de l'association selon l'invention est plus préférentiellement représenté par des dérivés de quinones comme l'ubiquinone ou coenzyme Q10, qui agit en tant que piégeur de radicaux libres mais qui est également capable de régénérer de la vitamine E.
Les associations préférées selon l'invention sont :
- l'acide (2S)-2-éthoxy-3- {4-[2-(6-[(mémoxyiniino)(phényl)méthyl]-4,4-dunéthyl-3,4-dihydro- l(2H)-qιώiolinyl)éthoxy] phényl}propanoïque et le coenzyme Q10,
- l'acide 3-{4-[2-(6-(cyclohexylcarbonyl)-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-l(2H)-quinolinyl) éthoxy]phényl}-2-éthoxy propanoïque et le coenzyme Q10. Par ailleurs, l'association selon l'invention possède des propriétés pharmacologiques tout à fait surprenantes : la demanderesse a en effet mis en évidence l'existence d'une synergie entre les deux composés de l'association permettant d'obtenir une réduction très significative de la masse grasse corporelle la rendant utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25.
L'obésité aux Etats-Unis atteint 20 % des hommes et 25 % des femmes. Sont considérés comme obèses les patients d'indice de poids corporel (EVIC = poids (kg) / taille2 (m2)) supérieur ou égal à 30 (hit. J. Obes., 1998, 22, 39-47 ; Obesity Lancet, 1997, 350, 423- 426). L'obésité (IMC > 30) et les surcharges pondérales (25 < IMC < 30) peuvent avoir plusieurs origines : elles peuvent survenir à la suite d'une dérégulation de la prise de nourriture, d'une dérégulation hormonale ou encore à la suite de l'administration d'un traitement : un traitement antidiabétique de type II avec les sulfonylurées entraîne une prise de poids chez les patients. De même dans le diabète de type I (insulino-dépendant), Pinsulinothérapie est également une source de prise de poids corporel chez les malades (In Progress in Obesity Research, 8th International Congress on Obesity, 1999, 739-746 ; Annals of Internai Medicine, 1998, 128, 165-175).
L'obésité et les surcharges pondérales sont des facteurs de risque bien établis pour les maladies cardiovasculaires : elles sont associées à une augmentation signification des risques d'accidents vasculaires cérébraux, de diabète non-insulino-dépendant car elles prédisposent à l'insulino-résistance, aux dyslipidémies et à l'apparition de maladies macrovasculaires (néphropathies, rétinopathies, angiopathies).
D'autres pathologies sont la conséquence de l'obésité ou de surcharges pondérales : on peut citer en particulier les calculs vésiculaires, les dysfonctions respiratoires, plusieurs formes de cancers et dans les cas d'obésité très sévère la mort prématurée (N. Engl. J. Med., 1995, 333, 677-385 ; JAMA, 1993, 270, 2207-2212).
L'association selon l'invention permet d'obtenir une perte de poids qui même modérée réduit significativement tous les facteurs de risque associés à l'obésité (Int. J. Obes., 1997, 21, 55-9 ; M. J. Obes, 1992, 21, S5-9).
L'association selon l'invention trouve donc son utilité dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25. L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un composé de formule (I) ou de formule (V) et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
En particulier, l'association selon l'invention est utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, comme le traitement du diabète de type I ou IL
L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un composé de formule (I) ou de formule (V) et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, comme le traitement du diabète de type I ou IL
L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant l'association entre un composé de formule (I) ou de formule (V) et un agent antioxydant telle que définie précédemment en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc..
En particulier, l'invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) ou de formule (V) tels que définis précédemment et un agent antioxydant comme le coenzyme Q10 ou la vitamine E en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g de chaque composant de l'association par 24 heures en une ou plusieurs prises.
Les préparations et exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.
Préparation 1 : 3-{4-[2-(6-Benzoyl-4,4-diméthyl-l,2,3,4-tétrahydro-l-quinolinyl)- éthoxy]-phényl}-2-éthoxy-propanoate d'éthyle
Stade A : N-(2-Bromoéthvl)-4,4-diméthyl-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine
Sous atmosphère d'Argon, 5,1 ml de bromure de bromoacétyle sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 6,3 g de 4,4-dimémyl-l,2,3,4-tetrahydroquinoléine dans le THF anhydre à 0°C. 8,2 ml de triéthylamine sont ensuite additionnés goutte à goutte entraînant la formation d'un précipité. Le mélange est laissé sous vive agitation pendant une heure avant d'être hydrolyse et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement par l'eau et par une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Sous atmosphère d'Argon, les huiles résiduelles sont solubilisées dans le toluène anhydre et refroidie à 0°C. 98 ml d'une solution de borohydrure complexé par le THF à IM dans le THF sont additionnés lentement. Après retour à température ambiante, la solution est agitée 2 heures puis hydrolysée par une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium. Après 15 minutes d'agitation, le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par l'eau et par une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice pour conduire au composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
SM (IE) : m/z= 267 (M 79Br) ; 268 (M 80Br) ; 174. Stade B : N-(2-Bromoéthyl)-4,4-diméthvl-6-benzovl-l,2,3,4-tétmhydroquinoléine
Sous atmosphère inerte, 1,8 ml de tétrachlorure de titane sont additionnés goutte à goutte à une solution de 1,5 g du composé obtenu au stade A et 1,9 ml de chlorure de benzoyle dans 7 ml de 1,2-DCE anhydre. Le milieu est porté au reflux pendant 18 heures. Après retour à température ambiante, le milieu est hydrolyse sur de l'eau glacée et extrait par deux fois au dichlorométhane. Les phases organiques regroupées sont lavées par une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit du titre est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (EP/ AcOEt : 9/1 puis 8/2) sous la forme d'une huile jaune.
SM (IS) : m/z = 371 (M+H 79Br) ; 372 (M+H 80Br).
Stade C : 3-{4-[2-(6-Benzoyl-4,4-diméthyl-l,2,3,4-tétrahydro-l-quinolinyl)- éthoxy]-phényl}-2-éthoxy-propanoate d'éthyle
Sous atmosphère inerte, 2,15 g de carbonate de potassium sont ajoutés en une portion à une solution de 371 mg de 2-éthoxy-3-(4-hydroxy-phényl)-propanoate d'éthyle dans le DMF anhydre. La suspension est agitée pendant 30 minutes puis 870 mg du composé obtenu au stade B en solution dans le DMF anhydre sont additionnés. Le mélange est chauffé à 8O0C pendant 24 à 48 heures. Après évaporation d'un maximum de DMF, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et hydrolyse. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de soude à 10%, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/AcOEt : 9/1 puis 8/2) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaune.
SM (IE) : m/z = 529 (M) ; 307 ; 173.
Préparation 2 : 3-{4-[2-(6-Benzoyl-4,4-diméthyl-l,2,3,4-tétrahydro-l-quinolinyl)- éthoxy]-phényl}-2(S)-éthoxy-propanoate d'éthyle
Sous atmosphère inerte, 5,69 g de carbonate de potassium sont ajoutés en une portion à une solution de 981 mg de 2(1S)-éthoxy-3-(4-hydroxy-phényl)-propanoate d'éthyle dans le DMF anhydre. La suspension est agitée pendant 30 minutes puis 2,3 g du composé obtenu au stade B de la Préparation 1 en solution dans le DMF anhydre sont additionnés. Le mélange est chauffé à 8O0C pendant 24 à 48 heures. Après évaporation d'un maximum de DMF, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et hydrolyse. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de soude à 10%, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/ AcOEt : 9/1 puis 8/2) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaune .
SM (IE) : m/z = 529 (M) ; 307 ; 173.
Préparation 3 ; 3-{4-[2-(6-Benzoyl-4,4-diméthyl-3,4-dihydro(2fl)-l-quinoIinyl)- éthoxy]-phényl}-2-(4-trifluorométhyl-phénoxy)-propanoate d'éthyle
Sous atmosphère inerte, 2,19 g de carbonate de potassium sont ajoutés en une portion à une solution de 560 mg de 3-(4-hydroxy-phényl)-2-(4-trifluorométhyl-phénoxy)propanoate d'éthyle dans le DMF anhydre. La suspension est agitée pendant 30 minutes puis 883 mg du composé obtenu au stade B de la Préparation 1 en solution dans le DMF anhydre sont additionnés. Le mélange est chauffé à 80°C pendant 24 à 48 heures. Après évaporation d'un maximum de DMF, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et hydrolyse. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de soude à 10%, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/AcOEt : 9/1 puis 8/2) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaune .
SM (IE) : m/z = 645 (M) ; 278 ; 105.
Préparation 4 : Acide 2(S)-acétoxy-3-{4-[2-(6-benzoyl-4,4-diméthyl-3,4-dihydro(2JH)- l~quinolinyl)-éthoxy]-phényl} propanoïque
Sous atmosphère inerte, 2,62 g de carbonate de potassium sont ajoutés en une portion à une solution de 425 mg d'acide 2(<S)-acétoxy-3-(4-hydroxy-phényl) propanoïque dans le DMF anhydre. La suspension est agitée pendant 30 minutes puis 1,06 g du composé obtenu au stade B de la Préparation 1 en solution dans le DMF anhydre sont additionnés. Le mélange est chauffé à 80°C pendant 24 à 48 heures. Après évaporation d'un maximum de DMF, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et hydrolyse. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de soude à 10%, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/ AcOEt : 8/2) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une mousse jaune.
Point de fusion : 60-620C.
Préparation 5 : 3-{4-[2-(6-Benzoyl-4,4-diméthyl-3,4-dihydro(2fl)-l-quinolinyl)- éthoxy]-phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)~propanoate d'éthyle
Sous atmosphère inerte, 1,79 g de carbonate de potassium sont ajoutés en une portion à une solution de 380 mg de 3-(4-hydroxy-phényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-propanoate d'éthyle dans le DMF anhydre. La suspension est agitée pendant 30 minutes puis 725 mg du composé obtenu au stade B de la Préparation 1 en solution dans le DMF anhydre sont additionnés. Le mélange est chauffé à 80°C pendant 24 à 48 heures. Après évaporation d'un maximum de DMF, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et hydrolyse. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de soude à 10%, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/AcOEt : 9/1 puis 8/2) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une mousse jaune .
Point de fusion : 56-58°C.
Préparation 6 ; 3-{4-[2-(6-Benzoyl-4,4-diméthyl-3,4-dihydro(2JH)-l-quinolinyl)- éthoxy]~phényl}-2-(2-benzoyl-phényIamino)-propanoate d'éthyle
Sous atmosphère inerte, 1,23 g de carbonate de potassium sont ajoutés en une portion à une solution de 697 mg de 2-(2-benzoyl-phénylamino)-3-(4-hydroxy-ρhényl)-propanoate d'éthyle dans le DMF anhydre. La suspension est agitée pendant 30 minutes puis 1 g du composé obtenu au stade B de la Préparation 1 en solution dans le DMF anhydre sont additionnés. Le mélange est chauffé à 80°C pendant 24 à 48 heures. Après évaporation d'un maximum de DMF, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et hydrolyse. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de soude à 10%, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/ AcOEt : 95/5 puis 75/25) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une mousse jaune .
Point de fusion : 75-77°C.
Préparation 7 : 3-(4-{2-[6-(4-Cyanobenzoyl)-4,4-diméthyl-3,4-dihydro(2JÏ)-l- quinoIinyl]-éthoxy}-phényl)-2(S)-éthoxy-propanoate d'éthyle
Stade A : 4-[l-(2-Bromoéthyl)-4,4-diméthyl-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine-6- carbonylj-benzonitrile
Sous atmosphère inerte, 0,74 ml de tétrachlorure de titane sont additionnés goutte à goutte à une solution de 900 mg du composé obtenu au stade A de la Préparation 1 et 1,11 g de chlorure de 4-cyanobenzoyle dans 5 ml de 1,2-DCE anhydre. Le milieu est porté au reflux pendant 18 heures. Après retour à température ambiante, le milieu est hydrolyse sur de l'eau glacée et extrait par deux fois au dichlorométhane. Les phases organiques regroupées sont lavées par une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit du titre est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (EP/ AcOEt : 9/1 puis 8/2) sous la forme d'une huile brune.
SM (IE) : m/z = 397 (M) ; 303.
Stade B : 3-(4-{2-[6-(4-Cyanobenzoyl)-4,4-diméthyl-3,4-dihydro(2H)-l- quinolinyl]-éthoxy}-phényl)-2(S)-éthoxy-propanoate d'éthyle
Sous atmosphère inerte, 2,15 g de carbonate de potassium sont ajoutés en une portion à une solution de 371 mg de 2(1S)-éthoxy-3-(4-hydroxy-phényl)-propanoate d'éthyle dans le DMF anhydre. La suspension est agitée pendant 30 minutes puis 870 mg du composé obtenu au stade A en solution dans le DMF anhydre sont additionnés. Le mélange est chauffé à 800C pendant 24 à 48 heures. Après évaporation d'un maximum de DMF, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et hydrolyse. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de soude à 10%, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/ AcOEt : 95/5 puis 75/25) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaune .
SM (IE) : m/z = 554 (M) ; 303 ; 130.
Préparation 8 : 4-(l-{2-[4-(2(S)-Ethoxy-2-éthoxycarbonyl-éthyl)-phénoxy]-éthyI}-4,4- diméthyl-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine-6-carbonyl)-benzoate d'éthyle
Stade A : 4-[l-(2-Bromoéthyl)-4,4-diméthyl-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine-6- carbonylj-benzoate d'éthyle
Sous Argon, la 2,5 g du composé obtenu au stade A de la Préparation 1 sont solubilisés dans 15 ml de 1,2-DCE anhydre puis sont ajoutés successivement 4,73 g de chlorure de téréphtaloyle et 2,56 ml de tétrachlorure de titane goutte à goutte. La solution résultante est portée au reflux pendant 18 heures. Après retour à température ambiante, 20 mL d'éthanol absolu sont additionnés et le mélange est de nouveau porté au reflux pendant 1 heure. Après retour à température ambiante, le milieu est hydrolyse sur de l'eau glacée et extrait par 2 fois au dichlorométhane. Les phases organiques regroupées sont lavées par une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le composé du titre est obtenu après chromatographie sur gel de silice (EP/ AcOEt : 95/5 puis 8/2) sous la forme d'une huile verte.
SM (IE) : m/z = 443 (M79Br) ; 444 (M 80Br) ; 350 ; 177 ; 149. Srade B : 4-(l-{2-[4-(2(S)-Ethoxy-2-éthoxycarbonyl-éthyl)-phénoxy]-éthyl}-4,4- diméthyl-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine-6-carbonyl)-benzoate d'éthyle
Sous atmosphère inerte, 5,24 g de carbonate de potassium sont ajoutés en une portion à une solution de 902 mg de 2(£)-éthoxy-3-(4-hydroxy-phényl)-propanoate d'éthyle dans le DMF anhydre. La suspension est agitée pendant 30 minutes puis 2,5 g du composé obtenu au stade A en solution dans le DMF anhydre sont additionnés. Le mélange est chauffé à 80°C pendant 24 à 48 heures. Après évaporation d'un maximum de DMF, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et hydrolyse. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de soude à 10%, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/ AcOEt : 95/5) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile verte.
SM (IE) : m/z = 350 ; 177 ; 149 ; 107 ; 43.
Préparation 9 : 3-{4-[2-(6-Benzoyl-4,4,7-triméthyI-3,4-dihydro-l (IJ-O-quinolinyl) éthoxy]phényl}-2(S)-éthoxypropanoate d'éthyle
Stade A : l-(2-Bromoéthyl)-4,4, 7-triméthyl-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine
On procède comme au stade A de la Préparation 1 en remplaçant la 4,4-diméthyl-l,2,3,4- tétrahydroquinoléine par la 4,4,7-triméthyl-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine. Huile incolore.
SM (IE) : m/z = 160 ; 281 (M 79Br) ; 283 (M 81Br).
Stade B : N-(2~Bromoéthyl)-4,4, 7-triméthyl-6-benzoyl-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine
On procède comme au stade B de la Préparation 1 à partir du composé obtenu au stade A. Huile orangée.
SM (IE) : m/z = 44 ; 77 ; 105 ; 292 ; 341 ; 385 (M 79Br) ; 387 (M 81Br). Stade C : 3-{4-[2-(6-Benzoyl-4,4, 7~triméthyl-3,4-dihydro-l(2H)-quinoUnyl) éthoxy]phényl}-2(S)-éthoxypropanoate d'éthyle
On procède comme dans la Préparation 2 à partir du composé obtenu au stade B. Huile jaune.
SM (IE) : m/z = 544 (M+H) ; 561 (M-HMH4) ; 566 (M+Na).
Préparation 10 : Acide 3-{4-[2-(6-Benzoyl-4,4,7-triméthyl-3,4-dihydro-l(2fl)- quinolinyl)éthoxy]phényl}-2(S)-éthoxypropanoïque
On procède comme dans la Préparation 2 à partir du composé obtenu dans la Préparation 9 et en remplaçant le 2(iS)-éthoxy-3-(4-hydroxyphényl)-proρanoate d'éthyle par l'acide 2(S)- éthoxy-3-(4-hydroxyphényl)-propanoïque.
Préparation 11 ; 3-{4-r2-(6-(CvcIohexvlcarbonvl)-4,4-diméthvI-3,4-dihvdro-l(2J?)- quinolinyl)éthoxy]phényl}-2-éthoxy propanoate d'éthyle
On procède comme dans la Préparation 1 en remplaçant au stade B le chlorure de benzoyle par le chlorure de cyclohexylcarbonyle.
SM (IE) : m/z = 536 (M+H).
Préparation 12 : Acide 3-{4-[2-(6-(cyclohexylcarbonyl)-4,4-diméthyl-3,4-dihydro- l(2fl)-quinolinyl)éthoxy]phényl}-2-éthoxy propanoïque
On procède comme dans la Préparation 2 à partir du composé obtenu dans la Préparation 11. SM (IE) : m/z = 508 (M+H) ; 530 (M+Na). Exemple 1 ; 2-Ethoxy-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4- dihydro-l(2iï)-quinolmyl)éthoxy]phényl}propanoate d'éthyle
Sous atmosphère inerte, 350 mg du composé obtenu dans la Préparation 1 sont solubilisées dans 5 ml de pyridine puis 460 mg d'hydrochlorure d'hydroxylamine sont ajoutés en une portion. La solution est portée au reflux pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par l'eau puis par une solution saturée en chlorure d'ammonium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (heptane/AcOEt : 9/1) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une mousse jaune.
Point de fusion : 46-48°C
Microanalyse élémentaire :
C H N
% théorique 72, 77 7,40 5,14
% expérimental 72,69 7,29 5,11
Exemple 2 : 2-Ethoxy-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyI]-4,4-diméthyl-3,4- dihydro-l(2/Z)-quinoImyl)éthoxy]phényl}propanoate d'éthyle
Sous atmosphère inerte, 550 mg du composé obtenu dans la Préparation 1 sont solubilisées dans 10 ml de pyridine puis 868 mg d'hydrochlorure de méthoxylamine sont ajoutés en une portion. La solution est portée au reflux pendant 2 heures. Après retour à température ambiante, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par l'eau puis par une solution saturée en chlorure d'ammonium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (heptane/ AcOEt : 9/1) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaune orangée. Microanalyse élémentaire :
C H N
% théorique 73,09 7,58 5,01
% expérimental 73,19 7,80 5,14
Exemple 3 : Acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4- diméthyl-3,4-dihydro-l(2fl)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoïque
200 mg du composé obtenu dans l'Exemple 2 sont solubilisés dans 5 ml de THF et la solution résultante est refroidie à 0°C avant l'addition par portions de 2 mL de 20 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium à 0,1N. Après retour à température ambiante, le milieu est agité pendant 24 heures puis le pH de la solution est amené à 2 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à IN. Après extractions au dichlorométhane, les phases organiques regroupées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Heptane/AcOEt : 8/2 + 1% AcOH) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une mousse brune .
Point de fusion : 62-64°C
Microanalyse élémentaire :
C H N
% théorique 72,43 7,22 5,28
% expérimental 72,17 7,07 5,21
Exemple 4 : (2S)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl- 3,4-dihydro-l(2J2)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoate d'éthyle
Sous atmosphère inerte, 350 mg du composé obtenu dans la Préparation 2 sont solubilisées dans 8 ml de pyridine puis 552 mg d'hydrochlorure de méthoxylamine sont ajoutés en une portion. La solution est portée au reflux pendant 2 heures. Après retour à température ambiante, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par l'eau puis par une solution saturée en chlorure d'ammonium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (heptane/AcOEt : 9/1) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaune orangée.
SM (IS) : m/z = 559 (M+H); 581 (M+Na)
Microanalyse élémentaire :
C H N
% théorique 73,09 7,58 5,01
% expérimental 72,98 7,66 5,03
Exemple 5 : Acide (2S)-2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4- diméthyl-3,4-dihydro-l(2J3)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoïque
270 mg du composé obtenu dans l'Exemple 4 sont solubilisés dans 7 ml de THF et la solution résultante est refroidie à 0°C avant l'addition par portions de 2 mL de 26 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium à 0,1N. Après retour à température ambiante, le milieu est agité pendant 24 heures puis le pH de la solution est amené à 2 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à IN. Après extractions au dichlorométhane, les phases organiques regroupées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Heptane/AcOEt : 8/2 + 1% AcOH) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une mousse brune.
Point de fusion : 62-64°C
Microanalvse élémentaire :
C H N
% théorique 72,43 7,22 5,28
% expérimental 72,59 7,21 5,17 Exemple 6 : 3-{4-[2-(6-[(Méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-dihydro- l(2jH)-qumolinyl)éthoxy]phényl}-2-[4(trifluorométhyl)phénoxy] propanoate d'éthyle
Sous atmosphère inerte, 300 mg du composé obtenu dans la Préparation 3 sont solubilisées dans 7 ml de pyridine puis 388 mg d'hydrochlorure de méthoxylamine sont ajoutés en une portion. La solution est portée au reflux pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par l'eau puis par une solution saturée en chlorure d'ammonium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (heptane/AcOEt : 9/1) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une mousse blanche.
Point de fusion : 44-46°C
Microanalyse élémentaire :
C H N
% théorique 69,42 6,12 4,15
% expérimental 69,81 6,23 4,32
Exemple 7 : Acide 2-(acétyloxy)-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4- diméthyI-3,4-dihydro-l(2jH)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoïque
Sous atmosphère inerte, 530 mg du composé obtenu dans la Préparation 4 sont solubilisées dans 8 ml de pyridine puis 858 mg d'hydrochlorure de méthoxylamine sont ajoutés en une portion. La solution est portée au reflux pendant 5 heures. Après retour à température ambiante, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par l'eau puis par une solution saturée en chlorure d'ammonium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (heptane/AcOEt : 8/2) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une mousse jaune pâle. P oint de fusion : 64-66°C
Microanalyse élémentaire :
C H N
% théorique 70,57 6,66 5,14
% expérimental 70,24 6,80 5,14
Exemple 8 ; 3-{4-[2-(6-[(Méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-dihydro- l(2J3)-quinolinyl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate d'éthyle
Sous atmosphère inerte, 500 mg du composé obtenu dans la Préparation 5 sont solubilisées dans 10 ml de pyridine puis 858 mg d'hydrochlorure de méthoxylamine sont ajoutés en une portion. La solution est portée au reflux pendant 2 heures. Après retour à température ambiante, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par l'eau puis par une solution saturée en chlorure d'ammonium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (heptane/AcOEt : 9/1) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une mousse jaune.
Point de fusion : 58-60°C.
Exemple 9 : Acide 3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4- dihydro-l(2Jï)-qumolinyl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque
400 mg du composé obtenu dans l'Exemple 8 sont solubilisés dans 10 ml de THF et la solution résultante est refroidie à 00C avant l'addition par portions de 2 mL de 36 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium à 0,1N. Après retour à température ambiante, le milieu est agité pendant 24 heures puis le pH de la solution est amené à 2 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à IN. Après extractions au dichlorométhane, les phases organiques regroupées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Heptane/AcOEt : 8/2 + 1% AcOH) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une mousse brune .
Point de fusion : 62-64°C
Microanalvse élémentaire :
C H N
% théorique 65,74 6,03 4, 79
% expérimental 65,99 6,33 4,74
Exemple 10 : 2-(2-Benzoylanilino)-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4- diméthyI-3,4-dihydro-l(2I-)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoate d'éthyle
Sous atmosphère inerte, 540 mg du composé obtenu dans la Préparation 6 sont solubilisées dans 10 ml de pyridine puis 663 mg d'hydrochlorure de méthoxylamine sont ajoutés en une portion. La solution est portée au reflux pendant 2 heures. Après retour à température ambiante, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par l'eau puis par une solution saturée en chlorure d'ammonium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (heptane/AcOEt : 9/1) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une mousse jaune.
Point de fusion : 78-80°C.
Exemple 11 : Acide 2-(2-benzoylanilino)-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]- 4,4-diméthyl-3,4-dihydro-l(2JH)-quinolinyl)éthoxy]pliényl}propanoïque
198 mg du composé obtenu dans l'Exemple 10 sont solubilisés dans 3 ml de THF et la solution résultante est refroidie à 00C avant l'addition par portions de 2 mL de 16 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium à 0,1N. Après retour à température ambiante, le milieu est agité pendant 24 heures puis le pH de la solution est amené à 2 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à IN. Après extractions au dichlorométhane, les phases organiques regroupées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Heptane/AcOEt : 8/2 + 1% AcOH) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une mousse orange.
Point de fusion : 100-102°C
Microanalyse élémentaire :
C H N
% théorique 75, 75 6,36 6,16
% expérimental 75,51 6,59 5,92
Exemple 12 ; (25)-344-[2-(6-[(4-Cyanophényl)(méthoxyimino)méthyl]-4,4-dimétliyl-3,4- dihydro-l(2jH)-quinolinyl)éthoxy]phényl}-2-éthoxypropanoate d'éthyle
Sous atmosphère inerte, 175 mg du composé obtenu dans la Préparation 7 sont solubilisées dans 6 ml de pyridine puis 263 mg d'hydrochlorure de méthoxylamine sont ajoutés en une portion. La solution est portée au reflux pendant 5 heures. Après retour à température ambiante, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par l'eau puis par une solution saturée en chlorure d'ammonium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (heptane/AcOEt : 95/5) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaune.
SM (IS) : m/z = 584 (M+H) ; 601 (M+NH4) ; 606 (M+Na).
Exemple 13 : 4-[[l-(2-{4-[(2S)-2,3-Diéthoxy~3-oxopropyl]phénoxy}éthyl)-4,4- diméthyl-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinolinyl](méthoxyimino)métliyl] benzoate d'éthyle
Sous atmosphère inerte, 1,15 g du composé obtenu dans la Préparation 8 sont solubilisées dans 15 ml de pyridine puis 1,60 g d'hydrochlorure de méthoxylamine sont ajoutés en une portion. La solution est portée au reflux pendant 6 heures. Après retour à température ambiante, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par l'eau puis par une solution saturée en chlorure d'ammonium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (heptane/AcOEt : 85/15) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaune orangée.
SM (IS) : m/z = 631 (M+H).
Exemple 14 : Acide 4-[[l-(2-{4-[(2S)-2-carboxy-2-éthoxyéthyl]phénoxy}éthyI)-4,4- diméthyl-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinolmyl](méthoxyimino)méthyl] benzoïque
600 mg du composé obtenu dans l'Exemple 13 sont solubilisés dans 6 ml de THF et la solution résultante est refroidie à O0C avant l'addition par portions de 2 mL de 95 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium à 0,1N. Après retour à température ambiante, le milieu est agité pendant 24 heures puis le pH de la solution est amené à 2 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à IN. Après extractions au dichlorométhane, les phases organiques regroupées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (DCM/MeOH : 99/1) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une mousse rosé.
Point de fusion : 83-85°C.
Exemple 15 : 2-Ethoxy-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-4,4,7-triméthyl- 3,4-dihydro-l(2jH)-quinolmyl)éthoxy]phényl}propanoate d'éthyle
On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 9. Huile jaune.
SM (IS) : m/z = 559 (M+H) ; 581 (M+Na). Exemple 16 : Acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-4,4,7- triméthyl-S^-dihydro-lCZZTJ-quïnolinyOéthoxylphénylÎpropanoïque
On procède comme dans l'Exemple 3 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 15. Mousse jaune.
Point de fusion : 84-86°C.
Exemple 17 : 3- {4- [2-(6- [cyclohexyl(hy droxyimino)méthyl] -4,4-diméthyI-3,4-dihydro- l(2fl)-quinolinyl)éthoxy]phényl}2(S)-éthoxypropanoate d'éthyle
On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 11.
Exemple 18 : Acide 3-{4-[2-(6-[cyclohexyl(hydroxyimino)méthyl]-4,4-diméthyI-3,4- dihydro-l(2JH)-quinolinyl)éthoxy]phényl}2(S)-éthoxypropanoïque
On procède comme dans l'Exemple 3 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 17.
ETUDE PHARMACGLOGIQUE
Exemple A : Etude de la toxicité aiguë
La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 ± 2 g). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant deux semaines suivant le traitement. La DL50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention.
Exemple B : Efficacité dans les modèles génétiques
Des mutations chez des animaux de laboratoire ainsi que des sensibilités différentes à des régimes alimentaires ont permis le développement de modèles animaux présentant des diabètes non insulino-dépendants et des hyperlipidémies associés à l'obésité et à la résistance à l'insuline.
Des modèles génétiques souris (ob/ob) (Diabètes, 1982, 31 (1), 1-6) et rats Zucker (fa/fa) ont été développés par différents laboratoires pour comprendre la physiopathologie de ces maladies et tester l'efficacité de nouveaux composés antidiabétiques (Diabètes, 1983, 32, 830-838).
Effet antidiabétique et hypolipémiant chez la souris ob/ob
La souris femelle ob/ob (Harlan) âgée de 10 semaines est utilisée pour les tests in vivo. Ces animaux sont maintenus sous un cycle lumière-obscurité de 12 heures à 25 0C. Cette souris a une hyperglycémie basale située à 2 g/1. Les animaux sont randomisés par rapport à leur glycémie pour former des groupes de six. Les composés testés par voie intrapéritonéale sont dissous dans un mélange de diméthylsulfoxide (10 %) et de solutol (15 %) pour être administrés à 10 mg/kg sous un volume de 2,5 ml/kg, deux fois par jour pendant quatre jours. Par voie per os, les composés sont testés à 30 mg/kg administrés sous un volume de 2,5 ml/kg de HEC 1 %, deux fois par jour pendant quatre jours. Les groupes contrôles reçoivent les solvants dans les mêmes conditions que les groupes traités. L'activité des produits est évaluée par une mesure de la glycémie 24 heures après la dernière administration et par la mesure quotidienne du poids corporel.
Les composés de l'invention montrent une très bonne capacité à réduire la glycémie, l'insulinémie et la triglycéridémie comparable aux effets obtenus avec la Rosiglitazone, substance de référence, mais avec une variation du poids corporel non significative. Par ailleurs, aucun effet secondaire n'a été observé durant les test in vivo. A titre d'exemple, l'acide 3-{4-[2-(6-(cyclohexylcarbonyl)-4,4-diméthyl-3,4-dihydro- l(2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl}-2-éthoxy propanoïque montre après traitement à 3 mg/kg pendant 4 jours une réduction de 57 % de la triglycéridémie, de 32 % de la glycémie et de 56 % de l'insulinémie.
Exemple C : Composition pharmaceutique
1000 comprimés dosés à 5 mg de l'acide (2»S)-2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino) (phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-l(2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoïque
(Exemple 5) 5 g
Amidon de blé 20 g
Amidon de maïs 20 g
Lactose 30 g
Stéarate de magnésium 2 g
Silice 1 g
Ηydroxypropylcellulose 2 g Exemple D : Composition pharmaceutique
1000 comprimés dosés à 5 mg de l'acide 3-{4-[2-(6-(cyclohexylcarbonyl)-4,4-diméthyl-3,4- dihydro- 1 (2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl} -2-éthoxy propanoïque
(Préparation 12) 5 g
Amidon de blé 20 g
Amidon de maïs 20 g
Lactose 30 g
Stéarate de magnésium 2 g
Silice 1 g
Hydroxypropylcellulose 2 g
Exemple E : Variation du poids corporel
Des souris mâles C57 Black 6 ob/ob de 8 à 12 semaines ont été utilisées. Après mise en quarantaine d'une semaine, elles ont été pesées puis randomisées en fonction de leur poids, et 6 groupes homogènes (poids de départ non significativement différent) ont été formés. Après avoir été pesées, les différentes associations à tester sont injectées par voie intrapéritonéale une fois par jour pendant 7 jours. Les molécules sont injectées dans une solution DMSO 5 % / Solutol 15 % / Qsp H2O chauffée à 65°C pour assurer une bonne dissolution. La solution est de plus préchauffée avant injection. Les souris sont pesées tous les jours et le poids obtenu après 7 jours de traitement est relevé. Les résultats obtenus montrent clairement :
- que l'association selon l'invention entre un composé de formule (I) ou de formule (V) et un agent antioxydant permet de réduire significativement le poids des souris obèses,
- qu'il existe une synergie entre les 2 composants de l'association, la perte de poids constatée étant bien supérieure avec l'association qu'avec chaque composant administré seul. Exemple F : Composition pharmaceutique
100 comprimés dosés à 30 mg de l'acide (25)-2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino) (phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-l(2H)-quinolinyl)étlioxy]phényl} propanoïque et 10 mg de coenzyme Q1O
Acide (2<S)-2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)métliyl]-4,4-diméthyl-
3,4-dihydro-l(2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl} propanoïque (Exemple 5) 3 g
Coenzyme Q10 1 g
Amidon de blé 20 g
Amidon de maïs 20 g
Lactose 30 g
Stéarate de magnésium 2 g
Silice 1 g
Ηydroxypropylcellulose 2 g
Exemple G : Composition pharmaceutique
100 comprimés dosés à 30 mg de l'acide 3-{4-[2-(6-(Cyclohexylcarbonyl)-4,4-diméthyl- 3,4-dihydro- 1 (2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl} -2-éthoxy propanoïque
Acide 3-{4-[2-(6-(cyclohexylcarbonyl)-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-l(2H)-quinolinyl éthoxy]phényl}-2-éthoxy propanoïque (Préparation 12) 3 g
Coenzyme Q10 1 g
Amidon de blé 20 g
Amidon de maïs 20 g
Lactose 30 g
Stéarate de magnésium 2 g
Silice 1 g
Ηydroxypropylcellulose 2 g

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule (I)
dans laquelle :
• A représente une chaîne alkylène (C1-C6) dont un groupement CH2 peut être remplacé par un hétéroatome choisi parmi oxygène ou soufre, ou par un groupement NRa (où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou par un groupement phénylène ou naphtylène,
• R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, arylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3- C8), cycloalkyl(C3-C8)alkyle(C!-C6) linéaire ou ramifié ou polyhalogénoalkyle (Ci- Ce) linéaire ou ramifié,
R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement R, OR ou NRR', où R et R', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, arylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (C1-CO) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyl(C3-C8)alkyle(C1-C6) linéaire ou ramifié ou polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou R3 et R4 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, lorsqu'ils sont portés par deux atomes de carbone adjacents, un cycle comportant 5 ou 6 chaînons et pouvant optionnellement contenir un hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote,
• X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alkyle (C1- C6) linéaire ou ramifié,
• B représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, ces groupements étant substitués :
* par un groupement de formule (II) :
dans laquelle :
* R5 représente un groupement
N(R)C R' ou N(R)C — OR' dans lesquels Z représente un atome d'oxygène ou de soufre et R et R', identiques ou différents, sont tels que définis précédemment, * et R6 représente un groupement aryle, arylalkyle dont la partie alkyle contient de 1 à 6 atomes de carbone et peut être linéaire ou ramifiée, hétéroaryle, hétéroarylalkyle dont la partie alkyle contient de 1 à 6 atomes de carbone et peut être linéaire ou ramifiée, CN, Tétrazole, — OR, NRR1 , — N(R)-C R'
Z
-N(R)-C-OR1 ou O— C— R ,
Z O dans lesquels Z est tel que défini précédemment et R et R', identiques ou différents, peuvent prendre les mêmes valeurs que défini précédemment,
4 ou par un groupement R7 où R7 représente un groupement CN, tétrazole,
R8 R9
— N(R)C R1 , — N(R)C OR1 ou — 0-(CH2)^C-COOR
Z Z dans lesquels Z est tel que défini précédemment, et R et R', identiques ou différents, peuvent prendre les mêmes valeurs que défini précédemment, n représente O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, et R et R , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié étant entendu que R et R ne peuvent représenter simultanément un atome d'hydrogène,
ou B représente un groupement de formule (II) ou un groupement R7 tels que définis précédemment,
étant entendu que :
* l'oxime R1-C(=N-OR2)- peut être de configuration Z ou E,
* par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, ces groupements pouvant être optionnellement partiellement hydrogénés, * par hétéroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 5 à 10 chaînons, pouvant être optionnellement partiellement hydrogéné sur un des cycles dans le cas des hétéroaryles bicycliques, et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre,
les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être optionnellement substitués par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, formyle, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aroyle, NRbRc (dans lequel Rb et R0, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle), amido, nitro, cyano, ou atomes d'halogène,
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels le groupement R1- C(=N-OR2)- est en position c, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels X représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
5. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels X représente un groupement alkyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 6. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels A représente un groupement éthylèneoxy, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
7. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
8. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un groupement alkyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
9. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un groupement phényle non substitué ou substitué, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
10. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels B représente un
COORx groupement alkyle substitué par un groupement / dans lequel Rx et Ry,
0Ry identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
H. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels B représente un
COORx groupement CH- x dans lequel Rx et Ry, identiques ou différents représentent
ORy un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 12. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont le 2-éthoxy-3-{4-[2-(6- [(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-l(2H)-quinolinyl) éthoxy]phényl}propanoate d'éthyle, le 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl) méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-l(2H)-qumolinyl)éthoxy]phényl}propanoate d'éthyle, l'acide 2-éthoxy-3- {4-[2-(6-[(méthoxyimino)(ρhényl)méthyl]-4,4-diméthyl- 3,4-dihydro-l(2H)-quinolinyl)émoxy]phényl}ρropanoïque, le (25)-2-éthoxy-3-{4-[2- (6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-l(2H)-quinolinyl) éthoxy]phényl}propanoate d'éthyle, l'acide (2S)-2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(méthoxy- imino)(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-l(2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl} propanoïque, le 3- {4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4- dihydro- 1 (2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl} -2-[4-(trifluorométhyl)phénoxy]propanoate d'éthyle, l'acide 2-(acétyloxy)-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4- diméthyl-3,4-dihydro-l(2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoïque, le 3-{4-[2-(6- [(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-l(2H)-quinolinyl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate d'éthyle, l'acide 3-{4-[2-(6-[(méthoxy- imino)(phényl)méthyl] -4,4-diméthyl-3 ,4-dihydro- 1 (2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl} -2- (2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, le 2-(2-benzoylanilino)-3- {4-[2-(6-[(méthoxy imino)(phényl)méthyl] -4,4-diméthyl-3 ,4-dihydro- 1 (2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl} propanoate d'éthyle, l'acide 2-(2-benzoylanilino)-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl) méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-l(2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoïque, le (2,S)-3-{4-[2-(6-[(4-Cyanoρhényl)(méthoxyimino)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-dihydro- l(2H)-quinolinyl)éthoxy]ρhényl}-2-éthoxypropanoate d'éthyle, le 4-[[l-(2-{4-[(25)- 2,3 -diéthoxy-3 -oxopropyl]phénoxy } éthyl)-4,4-diméthyl- 1 ,2,3 ,4-tétrahydro-6- quinolinyl](méthoxyimmo)méthyl]benzoate d' éthyle, l'acide 4-[[l-(2-{4-[(25)-2- carboxy-2-éthoxyéthyl]phénoxy} éthyl)-4,4-diméthyl- 1 ,2,3 ,4-tétrahydro-6- quinolinyl](méthoxyimino)méthyl]benzoïque, le 2-éthoxy-3- {4-[2-(6-[(hydroxyimino) (phényl)méthyl]-4,4,7-triméthyl-3,4-dihydro-l(2H)-quinolinyl)éthoxy]ρhényl} propanoate d'éthyle, l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]- 4,4,7-triméthyl-3,4-dihydro-l(2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoïque, le 3-{4-[2- (6-[cyclohexyl(hydroxyimmo)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-l(2H)-quinolinyl) éthoxy]phényl}2(.S)-éthoxypropanoate d'éthyle, l'acide 3-{4-[2-(6-[cyclohexyl (hydroxyimmo)méthyl]-4,4-diméthyl-334-dihydro-l(2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl} 2(S)-éthoxypropanoïque, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
13. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (III) :
dans laquelle R1 et X sont tels que définis dans la formule (I),
sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV)
dans laquelle A, B, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I) et HaI représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (V) :
dans laquelle R1, R3, R4, X, A et B sont tels que définis dans la formule (I), que l'on soumet à l'action d'un composé de formule R 0-NH2 dans laquelle R est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (I) :
qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
14. Procédé de préparation des composés de formule (!) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (IH) :
dans laquelle R1 et X sont tels que définis dans la formule (I),
sur lequel on condense un composé de formule R2O-NH2 dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (VI) :
dans laquelle R1, R2 et X sont tels que définis dans la formule (T), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV)
dans laquelle A, B, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I) et HaI représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (T) :
qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. 15. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels A représente une chaîne alkylèneoxy, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (VII) :
dans laquelle R1 et X sont tels que définis dans la formule (I), A' représente une chaîne alkylène (C1-C6) et HaI représente un atome d'halogène, sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (VIII) :
dans laquelle B, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IX) :
dans laquelle R1, X, B, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), et A' représente une chaîne alkylène (C1-C6), sur lequel on condense un composé de formule R2O-NH2 dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R1, R2, X, B, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), et A' représente une chaîne alkylène (C1-C6), qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
, Composé de formule (V) selon la revendication 13 :
dans laquelle R1, R3, R4, X, A et B sont tels que définis dans les composés de formule (I) selon la revendication 1, utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (I) et en tant qu'agents hypoglycémiants et hypolipémiants. 17. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) ou de formule (V) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 et 16 ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
18. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 17 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies, et plus particulièrement dans le traitement des diabètes non insulino- dépendants de type II, de la résistance à l'insuline, de l'intolérance au glucose, des désordres reliés au syndrome X, des maladies artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires, des maladies rénales, des rétinopathies, des désordres reliés à l'activation des cellules endothéliales, du psoriasis, du syndrome polycystique ovarien, de la démence, de l'ostéoporose, des maladies inflammatoires intestinales, des dystrophies myotoniques, des pancréatites, de l'artériosclérose, du xanthome, mais également dans le traitement ou la prévention du diabète de type I, de l'obésité, de la régulation de l'appétit, de l'anorexie, de la boulimie, de l'anorexie nerveuse, ainsi que des pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels que le cancer du sein et le cancer du colon, et en tant qu'inhibiteurs d'angiogénèse.
19. Association contenant un composé de formule (I) ou de formule (V) selon l'une des revendications 1 à l2 et l6 et un agent antioxydant.
20. Association selon la revendication 19 dans laquelle le composé de formule (I) est l'acide (25)-2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4- dihydro-l(2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl} propanoïque, ses énantiomères et diastéréoisomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
21. Association selon la revendication 19 dans laquelle le composé de formule (V) est l'acide 3-{4-[2-(6-(cyclohexylcarbonyl)-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-l(2H)-quinolinyl) éthoxy]phényl}-2-éthoxy propanoïque, ses énantiomères et diastéréoisomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
22. Association selon la revendication 19, 20 ou 21 dans laquelle l'agent antioxydant est le coenzyme Q10.
23. Association selon la revendication 19, 20 ou 21 dans laquelle l'agent antioxydant est la vitamine E.
24. Association selon la revendication 19 qui est l'acide (2<S)-2-éthoxy-3-{4-[2-(6- [(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-l(2H)-quinolinyl)éthoxy] phényl} propanoïque et le coenzyme Q1O-
25. Association selon la revendication 19 qui est l'acide 3-{4-[2-(6-(cyclohexylcarbonyl)- 4,4-diméthyl-3,4-dihydro-l(2H)-quinolmyl)éthoxy]phényl}-2-étlioxy propanoïque et le coenzyme Q10.
26. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif une association selon l'une quelconque des revendications 19 à 25, seule ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
27. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 26 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention de l'obésité.
28. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 26 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
29. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 19 à 25 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité. 30. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 19 à 25 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement thérapeutique.
31. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 19 à 25 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement du diabète de type I ou II.
32. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 19 à 25 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
33. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 19 à 25 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique.
34. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 19 à 25 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement du diabète de type I ou IL
EP06709171A 2005-01-27 2006-01-26 Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leurs procede de preparation , les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leurs utilisation pour le traitement de l'obesite Withdrawn EP1844015A2 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0500842A FR2881137B1 (fr) 2005-01-27 2005-01-27 Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR2006/000174 WO2006079719A2 (fr) 2005-01-27 2006-01-26 Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour le traitement de l’obesite

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1844015A2 true EP1844015A2 (fr) 2007-10-17

Family

ID=34954346

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP06709171A Withdrawn EP1844015A2 (fr) 2005-01-27 2006-01-26 Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leurs procede de preparation , les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leurs utilisation pour le traitement de l'obesite

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20090124656A1 (fr)
EP (1) EP1844015A2 (fr)
JP (1) JP2008528560A (fr)
KR (1) KR20070103447A (fr)
CN (1) CN101133028A (fr)
AR (1) AR052891A1 (fr)
AU (1) AU2006208812A1 (fr)
BR (1) BRPI0607087A2 (fr)
CA (1) CA2596156A1 (fr)
EA (1) EA200701477A1 (fr)
FR (1) FR2881137B1 (fr)
MA (1) MA29257B1 (fr)
MX (1) MX2007008995A (fr)
NO (1) NO20074347L (fr)
WO (1) WO2006079719A2 (fr)
ZA (1) ZA200706249B (fr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2909379B1 (fr) * 2006-11-30 2009-01-16 Servier Lab Nouveaux derives heterocycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP2315739B1 (fr) 2008-08-25 2014-11-12 DuPont Electronic Polymers L.P. Nouveaux propanoates et leurs procédés de préparation

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
KR900016822A (ko) * 1990-04-20 1990-11-14 하라 레이노스께 슬라이드 프로젝터
FR2804431A1 (fr) * 2000-02-02 2001-08-03 Adir Nouveaux derives heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2830012B1 (fr) * 2001-09-21 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux derives heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharamaceutiques qui les contiennent
WO2004072041A1 (fr) * 2003-02-12 2004-08-26 Care X S.A. Tetrahydroquinoleines utilisees comme agonistes des recepteurs hepatiques
US7476673B2 (en) * 2003-12-30 2009-01-13 Allergan, Inc. Disubstituted chalcone oximes as selective agonists of RARγ retinoid receptors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2006079719A2 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008528560A (ja) 2008-07-31
ZA200706249B (en) 2008-11-26
WO2006079719A2 (fr) 2006-08-03
MX2007008995A (es) 2007-09-18
WO2006079719A3 (fr) 2006-09-28
KR20070103447A (ko) 2007-10-23
AR052891A1 (es) 2007-04-11
EA200701477A1 (ru) 2008-02-28
CA2596156A1 (fr) 2006-08-03
AU2006208812A1 (en) 2006-08-03
NO20074347L (no) 2007-08-27
BRPI0607087A2 (pt) 2009-08-04
FR2881137A1 (fr) 2006-07-28
CN101133028A (zh) 2008-02-27
FR2881137B1 (fr) 2007-03-02
MA29257B1 (fr) 2008-02-01
US20090124656A1 (en) 2009-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2909379A1 (fr) Nouveaux derives heterocycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO2008006969A2 (fr) Nouveaux derives tetracycuques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0370901B1 (fr) Nouveaux dérivés du chromanne actifs sur le système nerveux central, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
EP1373219A1 (fr) Thiohydantoines et leur utilisation dans le traitement du diabete
EP1844029B1 (fr) Nouveaux derives d&#39;oximes heterocycliques, leur procede de preparation et leur utilisation comme agents hypoglycemiants et hypolipemiants
EP1252150B1 (fr) Derives d&#39;azoles condenses et leur utilisation comme agents hypoglycemiants
EP1546111A2 (fr) Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation pour le traitement du diabete
EP1502590B1 (fr) Dérivés d&#39;oximes hétérocycliques, leur procédé de préparation et leur utilisation dans le traitement du diabète de type II
FR2588868A1 (fr) Acyl-7 benzoxazinones et leurs derives, procede pour les obtenir et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2631827A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;(hetero)aryl-5 tetrazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP1844015A2 (fr) Nouveaux derives d&#39;oximes heterocycliques, leurs procede de preparation , les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leurs utilisation pour le traitement de l&#39;obesite
EP0593348B1 (fr) Dérivés de thiazolidin-2,4-dione, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2898125A1 (fr) Nouveaux derives heterocycliques cycloalkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2830012A1 (fr) Nouveaux derives heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharamaceutiques qui les contiennent
FR2636327A1 (fr) Derives de quinoleine, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
EP0705261A1 (fr) Naphtyridines antiproliferatives
FR2845385A1 (fr) Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation en therapeutique
FR2921366A1 (fr) Nouveaux derives heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0601930A1 (fr) Nouveaux dérivés de 4-méthyl-1,3-oxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2636329A2 (fr) Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
CA2634320A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2845383A1 (fr) Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20070712

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL BA HR MK YU

RIN1 Information on inventor provided before grant (corrected)

Inventor name: CAIGNARD, DANIEL-HENRI

Inventor name: KTORZA, ALAIN

Inventor name: DACQUET, CATHERINE

Inventor name: GUILLARD, JEROME

Inventor name: VIAUD-MASSUARD, MARIE-CLAUDE

Inventor name: PARMENON, CECILE

17Q First examination report despatched

Effective date: 20090904

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20100115