JP5426813B2 - 強力な抗糖尿病薬化合物の塩および多形体 - Google Patents
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Description
本願は、2003年10月3日出願の米国暫定特許出願第60/508470号(この暫定出願は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる)の名称を有し、それの恩恵を主張するものである。
本明細書で使用される「治療する」、「治療用」または「治療」という用語は、疾患および/またはその付随する症状を緩和あるいは排除する方法を指す。本明細書で使用される「予防する」、「予防用」または「予防」という用語は、被験者が疾患にかからないようにする方法を指す。
本発明は、化合物101の塩型および多形体;その塩および多形体を単独であるいは他の有効成分と組み合わせて含む組成物;受容体活性、特にはPPARγ活性の調節におけるそれらの使用方法に関するものである。いずれか特定の実施理論に拘束されるものではないが、その塩および多形体の貯蔵安定性、圧縮性、密度または溶解特性は、PPARγ調節剤の製造、製剤および生物学的利用能に関して有利である。
1態様において本発明は、エネルギー恒常性、脂質代謝、脂肪細胞分化、炎症および糖尿病または糖尿病状態に関連する状態および障害の治療または予防において特定の用途を有するPPARγ受容体の強力な調節剤である化合物101の特定の製薬上許容される塩を提供する。本発明のその態様は、化合物101のHCl塩、HBr塩、トシル酸塩およびベシル酸塩を提供する。
本発明はまた、エネルギー恒常性、脂質代謝、脂肪細胞分化および炎症に関連する状態および障害の治療または予防において特定の用途を有するPPARγ受容体の強力な調節剤である化合物101の多形体を提供する。ある種の実施形態において、本発明の多形体は、上記の化合物101のベシル酸塩の多形体である。化合物101およびそれの製造については、上記で、さらには下記の実施例で説明している。
別の態様において本発明は、ヒトおよび動物でのPPARγ活性を調節する医薬組成物を提供する。その組成物は、本発明の塩または多形体および製薬上許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む。ある種の実施形態では、本発明の医薬組成物は、化合物101の純粋な塩または多形体を含む。例えば本発明の医薬組成物は、純粋な形態Iまたは純粋な形態IIを含むことができる。
さらに別の態様において本発明は、PPARγが介在する状態または疾患を有する被験者に対して、治療上有効量の本発明の塩または多形体あるいは組成物を投与することで、そのような疾患または状態を治療する方法を提供する。その被験者は、霊長類(例えばヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等(しかしながらこれらに限定されない)などの哺乳動物のような動物であることができる。
下記で使用される試薬および溶媒は、アルドリッチ・ケミカル社(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis., USA)などの商業的入手先から入手することができる。1H−NMRスペクトラムは、バリアン・ジェミニ(Varian Gemini)400MHzNMRスペクトル装置で記録した。重要なピークを、プロトン数、多重度(s、1重線;d、2重線;t、3重線;q、4重線;m、多重線;brs、広い1重線)およびヘルツ(Hz)単位でのカップリング定数の順で表にまとめている。エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量スペクトル分析は、サンプル運搬用にHP1100HPLCを用いるヒューレット−パッカード(Hewlett-Packard)1100MSDエレクトロスプレー質量分析装置で実施した。
本実施例は、化合物101の合成例を提供するものである。化合物101の酸付加塩の合成方法など、化合物101の別の合成方法を下記に記載している。さらに他の別の合成法は、当業者には明らかであろう。
3−ヒドロキシキノリン(I)(文献(Naumann et. al., Synthesis 4: 279-281 (1990))の手順に従って製造)(3g)および1,2,3−トリクロロ−5−ニトロベンゼン(4.7g)をDMF(80mL)に溶かし、炭酸セシウム(7.4g)とともに60℃で2時間加熱した。反応液を氷/水(500mL)に投入した。得られたオフホワイト沈澱を濾取し、ヘキサンで洗って、化合物IIを、次の反応で用いるのに好適な固体(6.9g)として得た。
化合物II(6.9g)のエタノール/THF/水(比率40:20:10)溶液に、塩化アンモニウム(3.3g)および鉄粉(3.4g)を加えた。その混合物を5時間加熱還流した。その熱混合物をセライトで濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、飽和NaHCO3溶液と次に水、そして次にブラインで洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、化合物IIIをオフホワイト固体として得た(5.6g)。
従来の方法に従ってアニリンIIIを2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロライドで処理することで、化合物101を得た。
文献(Lehmann et al., J. Biol. Chem. 270: 12953-12956 (1995))と同様の方法を用いたところ、実施例1に従って製造した化合物101は、放射性リガンドとして[3H]−BRL49653を用いるPPARγリガンド結合アッセイで1μM未満のIC50を示した。
化合物101をHCl塩として再結晶した。化合物IIの化合物IIIへの還元にSnCl2還元を用いた以外は実施例1に従って製造した化合物101を、温エタノール約3.5リットルに懸濁させた。21%NaOEt/エタノール約240mLを加えて、完全な溶液を形成した。その温溶液に、濃HCl 145mL(約3当量)のエタノール(450mL)溶液を加え、徐々に放冷して室温とした。固体沈澱を真空濾過によって回収した。生成物を水(2リットル)中でスラリーとし、濾過によって再度回収した。風乾後、精鋭物を70℃で311gの恒量となるまで真空乾燥した。化合物101の無水HCl塩を、NMRおよびCHNで確認した。
化合物101をHBr塩として再結晶した。48%HBr0.98g(3当量)のエタノール(3mL)溶液を、遊離塩基型の化合物101(1g)のエタノール(20mL)溶液に加えた。本実施例においては、化合物101は、化合物IIの化合物IIIへの還元にSnCl2還元を用いた以外は実施例1に従って製造した。得られた透明溶液を、白色沈澱が生成するまで超音波浴に入れた。室温で10分間放置した後、懸濁液を加熱して再度透明溶液を形成した。その溶液を、ジャケットを巻いたフラスコ中で終夜にて徐々に放冷した。固体(0.829g)を真空濾過によって回収し、恒量となるまで真空乾燥した。化合物101のHBr塩をNMRおよびCHNによって確認した。
化合物101をトシル酸塩として再結晶した。p−トルエンスルホン酸・1水和物(4.5g、2当量)のエタノール(55mL)/水(11mL)溶液を、遊離塩基型の化合物101(6g)のエタノール(120mL)溶液に加えた。本実施例においては、化合物101は、化合物IIの化合物IIIへの還元にSnCl2を用いた以外は実施例1に従って製造した。混合物を加熱して、透明溶液を形成した。冷却して室温とした後、白色沈澱が認められるようになるまで、窒素気流下に一部の溶媒を除去した。懸濁液を再度加温して透明溶液を形成し、それを徐々に冷却しながら60時間攪拌した。固体を真空濾過によって回収し、恒量となるまで真空乾燥して、融点215〜220℃の固体6.4gを得た。それをエタノール(30mL)に再度懸濁させ、加熱して溶解させた。徐々に冷却した後、固体を回収し、真空乾燥して、融点218〜220℃の固体6.19gを得た。化合物101のトシル酸塩をNMRによって確認した。
本実施例は、化合物101の遊離塩基から化合物101の形態Iベシル酸塩の少量結晶化の例を提供するものである。化合物101を、ベンゼンスルホン酸(PhSO3H−xH2O;アルドリッチ)を用いて形態Iとして再結晶した。ベンゼンスルホン酸3.9gをエタノール5mLに溶かし、そのエタノール溶液を固体遊離塩基化合物101 5.02gに加えた。本実施例においては、化合物101は、化合物IIの化合物IIIへの還元にSnCl2を用いた以外は実施例1に従って製造した。混合物をエタノール5mLで洗い、追加のエタノールをさらに加えて総量を25mLとした。混合物を加熱して完全な溶液を形成し、攪拌しながら徐々に冷却した。固体の形態I 5.57gを濾取し、エタノールで洗った。
本実施例は、化合物101に対する前駆体からの化合物101のベシル酸塩の合成例を提供するものである。そのような前駆体から化合物101のベシル酸塩を合成する代替法については、当業者には明らかであろう。
3−アミノキノリン(2)を、ジアゾニウム塩を介して、収率96%で3−ヒドロキシキノリン(3)に変換した。
3−ヒドロキシキノリン(3)および1,2,3−トリクロロ−5−ニトロベンゼンをDMFに溶かし、炭酸カルシウムとともに加熱して、イソプロパノールでの磨砕後に、収率93%で3−(2,6−ジクロロ−4−ニトロ−フェノキシ)−キノリン(4)を得た。
3−(2,6−ジクロロ−4−ニトロ−フェノキシ)−キノリン(4)のニトロ官能基を、5重量%(触媒/化合物4)の1%白金/2%バナジウム/炭素触媒の酢酸エチル懸濁液を用いて、0℃で水素下に接触還元した。取得物を加熱して20℃とし、セライトで濾過した。セライトをTHFで洗浄し、濾液を合わせ、溶媒留去して、3,5−ジクロロ−4−(キノリン−3−イルオキシ)−フェニルアミン(5)を収率98%で得た。
次に、3,5−ジクロロ−4−(キノリン−3−イルオキシ)−フェニルアミン(5)を2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロライドと反応させ、その後に塩酸で処理して、2,4−ジクロロ−N−[3,5−ジクロロ−4−キノリン−3−イルオキシ)フェニル]−ベンゼンスルホンアミドHCl(1;化合物101の塩酸塩)を収率99%で得た。
本実施例は、化合物101への前駆体から化合物101の塩酸塩を合成および再結晶するのに用いることができる方法を説明するものである。実施例7に従って製造した3,5−ジクロロ−4−(キノリン−3−イルオキシ)−フェニルアミンの塩化メチレン溶液を、2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロライドおよび2当量のピリジンで処理した。塩化メチレンを蒸留することで溶液を濃縮した。反応完了後、残った溶媒を減圧下に除去して、粘稠泡状物を得た。その泡状物を再度塩化メチレンに溶かした。4当量の3N HClを加えることで粘稠沈澱を得て、それを濾過によって回収した。固体を塩化メチレンと次に水で洗浄した。真空乾燥した後、非晶質固体を得た。炭素、水素、窒素燃焼分析(CHN)は、その非晶質固体が化合物101のHCl塩+0.5H2Oであることを示していた。
化合物101のベシル酸塩を、実施例7に従って製造した2,4−ジクロロ−N−[3,5−ジクロロ−4−キノリン−3−イルオキシ)フェニル]−ベンゼンスルホンアミドHClから合成した。塩酸塩である2,4−ジクロロ−N−[3,5−ジクロロ−4−キノリン−3−イルオキシ)フェニル]−ベンゼンスルホンアミドHClを、重炭酸ナトリウム/酢酸エチルの2相反応溶液を用いて、遊離塩基を経由してベシル酸塩に変換した。有機層の分離とそれに続くエタノールとの溶媒交換によって、化合物101のベシル酸塩(6)が収率84%で沈澱した。4−アミノキノリン(2)から出発して、化合物101のベシル酸塩(6)の全体収率は73%であった。
7.12:実施例12:形態Iの分析
本実施例は、実施例8に従って製造した形態IのX線粉末回折(XRPD)および示差走査熱量測定(DSC)分析を示すものである。実施例8の形態I多形体は、実施例6の形態I多形体と同様の特性を示した。
Claims (12)
- 約98.9J/gの示差走査熱量測定融解熱を有する請求項1に記載の多形体。
- 約1573、1469、1459、および912cm−1に主要な赤外線吸収ピークを有する請求項1に記載の多形体。
- エタノールから前記式(I)の化合物のベシル酸塩を結晶化させることで得られる請求項1に記載の多形体。
- 請求項1に記載の多形体および製薬上許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む医薬組成物。
- 前記多形体が純粋な形態のものである請求項5に記載の医薬組成物。
- 治療対象におけるPPARγ介在の状態または障害を治療するための、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記PPARγ介在の状態または障害が代謝障害または炎症状態である請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記代謝障害が、糖尿病、肥満、高コレステロール血症、高脂血症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高血糖、インシュリン耐性および高インシュリン血症からなる群から選択される請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記代謝障害がII型糖尿病である請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記炎症状態が、関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化からなる群から選択される請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記治療対象がヒトである請求項7に記載の医薬組成物。
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