KR20060097121A - 효능 있는 항-당뇨성 화합물의 염 및 다형체 - Google Patents

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Abstract

염증성 및 대상 이상 및 질환의 치료에 유용한 화합물의 염 및 다형체를 본 원에서 제공한다. 특히, 본 발명은 퍼옥시좀 증식체-활성화된 수용체의 발현 및/또는 작용을 조절하는 화합물의 염 및 다형체를 제공한다. 염 및 다형체는 에너지 항상성, 예로서, Ⅱ형 당뇨병, 지질 대사, 지방세포 분화 및 염증과 관련된 이상 및 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.

Description

효능 있는 항-당뇨성 화합물의 염 및 다형체{SALTS AND POLYMORPHS OF A POTENT ANTIDIABETIC COMPOUND}
1. 관련 출원의 참고
본 출원은 2003년 10월 3일에 출원된 U.S. 가출원 번호 60/508,470(상기 가출원은 본 원에서 전체적으로 참고문헌으로서 인용된다)에 권리를 부여하고 그의 잇점을 주장한다.
2. 기술 분야
본 발명은 효능 있는 퍼옥시좀 증식체-활성화된 수용체 γ("PPARγ") 수용체 조절제의 염 형태 및 그의 다형체 형태, 염 형태 또는 다형체 형태를 포함하는 조성물, 염 형태 또는 다형체 형태를 제조하는 방법, 및 예를 들면, Ⅱ형 당뇨병(및 그의 합병증), 고콜레스테롤혈증(및 비정상적으로 높거나 낮은 혈장 리포프로테인 또는 트리글리세리드 수준과 관련된 질환) 및 염증성 질환의 진단 또는 치료에서의 사용 방법에 관한 것이다.
3. 본 발명의 배경 기술
퍼옥시좀 증식체-활성화된 수용체(PPARs)는 스테로이드/티로이드/레티노이드 수용체 슈퍼패밀리에 속하는 트랜스듀서 단백질이다. PPARs는 본래 공지된 리간드가 없는 희귀(orphan) 수용체로서 동정되었지만, 지방산 퍼옥시좀 증식체의 다면 발현성 효능을 매개하는 능력에 따라 명명되었다. 상기 수용체는 레티노이드 X 수용체("RXR")와의 헤테로다이머로서 그의 반응성 DNA 서열과 결합하여 표적 유전자의 발현을 조절하는 리간드-조절 전사 인자로서 작용한다. 표적 유전자는 지질 대사 및 지방세포 분화에 관여하는 효소를 코딩한다. 따라서, 지질 대사 조절에 관여하는 전사 인자를 발견하는 것이 척추 동물에서의 에너지 항상성 조절에 대한 이해를 제공하고, 추가로 비만, 당뇨병 및 이상지혈증과 같은 질환을 위한 치료제 개발에 대한 표적을 제공한다.
퍼옥시좀 증식체-활성화된 수용체 γ("PPARγ")는 리간드-활성화된 전사 인자의 핵 수용체 슈퍼패밀리의 일원이고, 지방 조직-특이 방식으로 발현되는 것으로 나타났다. 그의 발현은 수개의 지방전구세포 세포주의 분화과정 초기에 유도된다. 현재, 추가 연구를 통해 PPARγ가 지방형성 시그날 캐스캐이드에서 중요한 역할을 한다고 입증되었다. PPARγ는 또한 항-비만 및 당뇨 이상을 표적으로 하는 중요한 단계로 밝혀진 에너지 항상성 및 지방세포 분화를 조절하는데 관여하는 ob/렙틴 유전자를 조절한다.
PPARγ의 임상적 중요성과 관련하여, PPARγ 작용을 조절하는 화합물이 신규한 치료제 개발에 사용될 수 있다. 효능 있는 PPARγ의 조절제는 예를 들면, 국제 특허 공개 번호 WO 01/00579(U.S. 출원 번호 09/606,433에 상응), U.S. 특허 공개 번호 U.S. 2002/0037928 A1 및 U.S. 특허 번호 6,200,995 B1 및 US 6,583,157 B2에 기술되어 있다. 본 원에서 화합물 101로서 확인된, 이들 유망한 조절제중 하나는 Ⅱ형 당뇨병의 진단 또는 치료 요법을 위해 임상 개발중에 있다. 조절제 개발을 통해 상기 질병을 치료하는 경구적 요법을 획득할 수 있다.
각각의 약제학적 화합물은 최적의 치료적 혈장 농도 및 치사 농도를 갖는다. 화합물의 생체이용성이 이상적인 혈액 수준을 얻기 위해 필요한 약물 제형내의 투여량 강도를 결정한다. 약물이 생체이용성이 상이한 2개 이상의 다형체로서 결정화될 수 있는 경우, 최적의 투여량은 제형내 존재하는 다형체에 따라 달라질 것이다. 일부 약물은 치료 및 치사 농도 사이의 좁은 범위를 나타낸다. 예를 들면, 클로람페니콜-3-팔미테이트(CAPP)는 적어도 3개의 다형체 형태 및 하나의 무정형 형태로 결정화된다고 공지된, 광범위한 스펙트럼을 갖는 항생제이다. 가장 안정적인 형태인 A가 시판되고 있다. 상기 다형체, 및 또다른 형태인 B 사이의 생체활성상의 상이함이 8개의 요인이 되며, 이는 부주의하게 B 형태로 투여되었을 경우, 처리 및/또는 저장시의 교번에 기인하여 치사적 과량의 화합물을 초래할 수 있다. 따라서, 규제 기구, 예로서, 미국 식품의약국은 고체 제형내 활성 성분의 다형체 함량에 대하여 엄격하게 규제하기 시작하였다. 일반적으로, 다형체 형태로 존재하는 약물에 대하여, 순수한 것이외의 열역학적으로 바람직한 다형체를 판매하고자 하는 경우에는 규제 기구는 배취마다(batch-by-batch) 모니터를 요할 수 있다. 따라서, 실질적으로는 역학적으로 바람직한 다른 다형체가 존재하지 않는, 열역학적으로 가장 안정적인 다형체로서 순수한 약물을 생산하고 판매하는 것이 의료학적 및 상업적 이유에서 중요하다.
신규한 형태의 조절제가 Ⅱ형 당뇨병과 같은 질병을 치료하기 위한 제제의 개발을 촉진시킬 수 있다. 예를 들면, 약제학적 분야에서 화합물의 염 형태, 및 염의 다형체 형태는 예를 들면, 화합물의 가용성, 용해 속도, 생체이용성, 물리화학적 안정성, 유동성, 분열성(fractability), 및 압축성, 및 상기 화합물에 기초하는 약물 산물의 안전성 및 효능에 영향을 주는 것으로 공지되어 있다(참조, 예: Knapman, K. Modern Drug Discoveries, 2000:53).
따라서, 최적의 물리화학적 성질을 갖는 염 형태 또는 유리 염기의 조절제를 확인하는 것이 약제로서의 PPARγ 조절제의 개발을 촉진시킬 것이다. 가장 유용한 물리화학적 성질은 용이하고 재현가능한 제조법, 결정도, 비흡습성, 수용성, 가시광선 및 자외선에 대한 안정성, 가속 안정적 온도 및 습도 조건하에서의 낮은 분해율, 저속의 이성체 형태 사이의 이성체화, 및 인간에 장기간동안 투여할 때의 안전성을 포함한다.
화합물 101의 유리 염기 및 특정의 약제학적으로 허용가능한 염은 국제 특허 공개 번호 WO01/00579에 상응하는 U.S. 출원 번호 09/606,433, 및 U.S. 특허 번호 6,583,157 B2에 기술되어 있다. 그 중에서 상기 특허에 열거된 약제학적으로 허용가능한 산 염으로서 염산, 브롬화수소산, 질산, 카본산, 모노하이드로겐카본산, 인산, 모노하이드로겐포스포르산, 디하이드로겐포스포르산, 황산, 모노하이드로겐설푸르산, 요오드화수소산, 또는 아인산과 같은 무기산으로부터 유도된 것, 및 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 옥살산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베 르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시트르산, 타르타르산, 및 메탄설폰산과 같이 상대적으로 비독성인 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 기술된 상기 구조의 어느 염 형태도 다른 것보다 우수하다고 교시되거나 제안된 바 없다.
본 발명자가 상기 기술한 성질 목록에 따라 판단한 바에 따르면, 모든 염이 동일하게 유용한 것은 아니라는 것을 발견하게 되었다. 따라서, 본 발명은 효능 있는 PPARγ 조절제에 대한 요구 및 제조법 및 생체이용성이 개선된 고체 상태의 PPARγ 조절제 형태에 대한 요구를 처리하는 것이다.
4. 본 발명의 요약
본 발명은 에너지 항상성, 지질 대사, 지방세포 분화, 염증 및 당뇨성 이상, 예를 들면, 고혈당증 및 고인슐린혈증과 관련된 것을 포함하는 이상 및 질환의 치료 또는 예방에 유용한 PPARγ 조절제의 신규한 염 형태 및 신규한 다형체를 제공한다. 특정 일면에서, 다형체는 본 발명의 염의 다형체이다. 본 발명은 또한 PPARγ 조절제의 가수 및 무수 다형체 둘 모두를 포함한다. 특정의 작용 원리로 제한하지 않는 바, 염 및 다형체의 저장 안정성, 압축성, 벌크 밀도 또는 용해도가 PPARγ 조절제의 제조, 제법 및 생체이용성에 유리한 것으로 판단된다. 본 발명은 또한 염 및/또는 다형체를 포함하는 약제학적 조성물 및 예를 들면, 에너지 항상성, 지질 대사, 지방세포 분화, 염증 및 당뇨성 이상, 예로서, 제한하는 것은 아니지만, 고혈당증 및 고인슐린혈증과 관련된 이상 및 질환의 치료에 사용하는 방법을 제공한다.
염 및 다형체는 국제 특허 공개 번호 WO 01/00579에 상응하는 U.S. 출원 번호 09/606,433, 및 U.S. 특허 번호 6,583,157 B2(상기 내용은 전체적으로 참고문헌으로서 인용된다)에 기술되어 있는 화합물 101로부터 형성된다. 화합물 101은 하기 화학식(Ⅰ)의 구조를 갖는다:
Figure 112006030505003-PCT00001
특정의 바람직한 일면으로, 본 발명은 화합물 101의 벤젠설폰산 염을 제공한다. 본 발명자는 화합물 101의 벤젠설폰산 염이 하기 기술하는 바와 같은 예상밖의 탁월한 성질을 갖고 있다는 것을 발견하게 되었다. 추가의 일면으로, 본 발명은 각각 하기에 상세히 기술하는, Ⅰ형 및 Ⅱ형으로서 확인된 화합물 101의 벤젠설폰산 염의 다형체를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 염 형태 또는 다형체 및 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상자에게 치료학적 유효량의 본 발명의 염 또는 다형체를 투여하는 것을 포함하는, Ⅱ형 당뇨병, 고콜레스테롤혈증, 염증성 질환 또는 관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상자에게 치료학적 유효량의 본 발명의 염 또는 다형체를 투여하는 것을 포함하는, PPARγ 수용체에 의해 매개되는 이상 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
추가의 일례로, 본 발명은 본 발명의 염 및 다형체의 제조법, 분리법 및/또는 특징화 방법을 제공한다.
본 발명의 신규한 염 형태 및 다형체는 동물용 또는 인간용 제제의 제조를 위한 활성의 약제학적 성분으로서 특히 유용하다. 따라서, 본 발명은 최종 약물 산물로서 고체 형태의 용도를 포함한다. 본 발명의 염, 다형체 및 최종 약물 산물은 예를 들면, 에너지 항상성, 지질 대사, 지방세포 분화 및 염증과 관련된 이상 및 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
5. 도면의 간단한 설명
도 1은 화합물 101의 구조식을 제공하고;
도 2는 화합물 101의 합성에 대한 대표적인 도식을 제공하며;
도 3은 화합물 101의 합성에 대한 또다른 대표 도식을 제공하고;
도 4는 Ⅰ형을 포함하는 샘플의 시차주사열량측정 온도 기록도를 제공하며;
도 5는 Ⅰ형을 포함하는 샘플의 X-선 분말 회절 패턴을 제공하고;
도 6은 Ⅰ형을 포함하는 샘플의 수분 흡착 등온선을 제공하며;
도 7은 Ⅰ형을 포함하는 샘플의 자외선 스펙트럼을 제공하고;
도 8은 Ⅱ형을 포함하는 샘플의 시차주사열량측정 온도 기록도를 제공하며;
도 9는 Ⅱ형을 포함하는 샘플의 X-선 분말 회절 패턴을 제공하고;
도 10은 Ⅱ형을 포함하는 샘플의 자외선 스펙트럼을 제공한다.
6. 본 발명의 상세한 설명
6.1 정의
본 원에서 사용되는 바, 용어 "치료하다", "치료" 또는 "치료법"은 질병 및/또는 그에 따른 증상을 경감시키거나 퇴치하는 방법을 언급한다. 본 원에서 사용되는 바, 용어 "예방하다", "예방" 또는 "예방법"은 대상자가 질병에 걸리지 못하도록 하는 방법을 언급한다.
본 원에서 사용되는 바, "당뇨병"은 Ⅰ형 당뇨병(소아 당뇨병) 또는 Ⅱ형 당뇨병(비인슐린-의존 당뇨병 또는 NIDDM), 바람직하게, Ⅱ형 당뇨병을 언급한다.
본 원에서 사용되는 바, 용어 "PPARγ-매개 이상 또는 질병" 또는 "PPARγ-매개 이상 또는 질환" 등은 부적절한, 예를 들면, 정상 미만 또는 초과인 PPARγ 활성을 특징으로 하는 이상, 질병, 또는 질환을 언급한다. 부적절한 PPARγ 활성은 PPARγ를 정상적으로 발현시키지 못하는 세포에서의 PPARγ 발현, PPARγ 발현의 증가(예를 들면, 특정의 에너지 항상성, 지질 대사, 지방세포 분화 및 염증성 질병 및 질환을 유발시킴), 또는 PPARγ 발현의 감소(예를 들면, 특정의 에너지 항상성, 지질 대사, 지방세포 분화 및 염증성 질병 및 질환 유발시킴)의 결과로서 발생할 수 있다. PPARγ-매개 이상 또는 질환은 부적절한 PPARγ 활성에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개될 수 있다. 그러나, PPARγ-매개 이상 또는 질환은 PPARγ의 조절이 원(underlying) 이상 또는 질환에 일부 작용하도록 하는 것이다(예: PPARγ 조절제는 적어도 일부 환자를 건강한 환자로 일부 개선시킨다). PPARγ-매개 이상 또는 질환의 예로서, 제한하는 것을 아니지만, 대사 장애, 예를 들면, 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 비만, 고혈당증, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고지방단백혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증 및 이상지혈증, 및 염증성 이상, 예를 들면, 류마티스 관절염 및 죽상동맥경화증을 포함한다.
다양한 형태로서 용어 "조절하다"는 특정 퍼옥시좀 증식체-활성화된 수용체, 바람직하게, PPARγ 수용체와 관련된 작용 또는 활성을 증가 또는 감소시키는 화합물의 능력을 언급한다. 본 원에서 기술하는 바, 조절은 직접 또는 간접적으로 PPARγ를 저해하거나 활성화시키는 것을 포함한다. 저해제는 예를 들면, 결합하거나, 부분적으로 또는 전체적으로 자극을 차단하거나, 감소시키거나, 방해하거나, 활성화를 지연시키거나, 불활성화시키거나, 탈감작시키거나, 시그날 트랜스덕션을 하향조절하는 화합물, 예를 들면, 길항제이다. 활성제는 결합하거나, 자극시키거나, 증가시키거나, 개방하거나, 활성화시키거나, 촉진시키거나, 활성화를 증진시키거나, 감작시키거나, 시그날 트랜스덕션을 상향조절하는 화합물, 예를 들면, 작용제이다. 추가로, PPARγ 수용체 활성의 조절은 PPARγ 수용체와 관련된 활성의 길항작용, 상승작용, 부분적인 길항작용 및/또는 부분적인 상승작용을 포함하고자 한다.
본 원에서 사용되는 바, 용어 "조성물"은 특정 성분(및 언급되는 경우, 특정 용량으로)을 포함하는 산물, 및 특정 용량의 특정 성분들을 직접 및 간접적으로 배합하여 생산되는 산물을 포함하고자 한다. "약제학적으로 허용가능한"에 따라, 희석제, 부형제 또는 담체는 제제의 다른 성분들과 융화성을 나타내어야 하며, 그의 수혜자에 대해 유해성을 나타내어서는 안된다는 것을 의미한다.
용어 "치료학적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의사에 의해 추구되거나, 하나 이상의 치료하고자 하는 질병의 증상의 진행을 방해하거나 어느 정도로 경감시키기에 충분한, 조직, 전신, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 목적 염 또는 다형체의 양을 언급한다.
본 원에서 용어 "대상자"는 제한하는 것은 아니지만, 영장류(예: 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 포함하는 포유동물과 같은 동물을 포함하는 것으로 정의된다. 바람직한 일면으로, 대상자는 인간이다.
달리 언급하지 않는 한, 그 자체로서 또는 또다른 치환체의 일부분으로서 용어 "알킬"은 전체적으로 포화, 모노- 또는 폴리불포화될 수 있고, 지정된 갯수의 탄소 원자를 갖는(즉, C1-C10은 1 내지 10개의 탄소를 의미한다) 2가 내지 다가 라디칼을 포함하는, 직쇄 또는 분지쇄, 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 포화된 탄화수소 라디칼의 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 사이클로헥실, (사이클로헥실)메틸, 사이클로프로필메틸, 그의 동족체 및 이성체, 예로서, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등의 그룹을 포함한다. 불포화된 알킬 그룹은 1개 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 것이다. 불포화된 알킬 그룹의 예로서, 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고급 동족체 및 이성체를 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 용어 "알킬"은 또한 "헤테로알킬," "사이클로알킬," 및 "알킬렌"과 같이 하기에 더욱 상세히 정의되는 알킬의 유도체를 포함하는 것으로 의미된다. 그 자체로서 또는 또다른 치환체의 일부분으로서, 용어 "알킬렌"은 -CH2CH2CH2CH2-으로 예시되는 바와 같은, 알칸으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬 그룹은 1 내지 24개의 탄소 원자를 갖고, 본 발명에서는 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 그룹이 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 단쇄 알킬 또는 알킬렌 그룹이다.
달리 언급하지 않는 한, 그 자체로서 또는 또다른 용어와 조합된 용어 "헤테로알킬"은 지정된 갯수의 탄소 원자 및 O, N, Si 및 S(여기에서, 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자로 구성된 안정된 직쇄 또는 분지쇄, 사이클릭 탄화수소 라디칼, 또는 그의 조합물을 정의한다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬 그룹의 내부 위치에 존재할 수 있다. 헤테로원자 Si는 알킬 그룹이 분자중 나머지에 결합하는 위치를 포함하는, 헤테로알킬 그룹의 어느 위치에도 위치할 수 있다. 예로서, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(0)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함한다. 예를 들면, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3과 같이 2개 이하의 헤테로원자가 연속적으로 존재할 수 있다. 또한, "헤테로알킬렌" 및 "헤테로사이클로알킬"과 같은, 이하 더욱 상세히 기술되는 라디칼이 용어 "헤테로알킬"에 포함된다.
특정 일례로, 아릴 그룹은 "치환된다." 상기 일례에서, 아릴 그룹에 대한 치환체는 다양하고, -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'-C(O)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(0)2R', -S(O)2NR'R", -N3, -CH(Ph)2, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로부터 0개 내지 방향족 환 시스템상의 개방 원자가의 총 갯수 범위의 갯수로 선택된다(여기에서, R', R" 및 R"'은 수소, (C1-C8)알킬 및 헤테로알킬, 비치환된 아릴, (비치환된 아릴)-(C1-C4)알킬, 및 (비치환된 아릴)옥시-(C1-C4)알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다).
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 상대적으로 비독성인 산으로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것으로 의미된다. 산 부가염은 상기 화합물의 중성 형태를 순수하게 또는 적절한 불활성 용매중에서 충분량의 바람직한 산과 접촉시켜 수득할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가염의 예로서 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 질산, 카본산, 모노하이드로겐카본산, 인산, 모노하이드로겐포스포르산, 디하이드로겐포스포르산, 황산, 모노하이드로겐설푸르산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등으로부터 유도된 것, 및 아세트산; 프로피온산; 이소부티르산; 말레산; 말론산; 벤조산; 숙신산; 수베르산; 푸마르산; 만델산; 프탈산; 벤젠설폰산; 톨루엔설폰산(p-톨루엔설폰산, m-톨루엔설폰산, 및 o-톨루엔설폰산 포함); 시트르산; 타르타르산; 메탄설폰산 등과 같이 상대적으로 비독성인 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 알기네이트 등과 같은 아미노산 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산 염도 포함된다(참조, 예를 들면, Berge et al. J. Pharm. Sci. 66:1-19(1977)).
화합물의 중성 형태는 통상의 방법으로 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모 화합물을 분리하여 재생시킬 수 있다. 화합물의 모 형태 및 다양한 염 형태는 예를 들면, 극성 용매중의 가용성과 같은 특정의 물리적 성질이 상이하지만, 염은 본 발명의 목적하는 화합물의 모 형태와 동등하다.
하기 기술하는 특정 염으로서 본 발명의 화합물 101의 "베실레이트 염" 또는 "벤젠설포네이트 염"을 포함한다. 베실레이트 또는 벤젠설포네이트 염은 벤젠설폰산으로부터 형성된 산 부가염이다.
본 원에서 용어 "다형체" 및 "다형체 형태" 및 관련 용어는 동일한 분자의 결정 형태를 언급하고, 상이한 다형체는 결정 격자내 분자의 배열 또는 배치의 결과로서 상이한 물리적 성질, 예를 들면, 융점, 융합열, 가용성, 용해 속도 및/또는 진동 스펙트럼을 가질 수 있다. 다형체에서 나타나는 물리적 성질상의 차이가 약제학적 파라미터, 예를 들면, 저장 안정성, 압축성 및 밀도(제법 및 산물 제조에서 중요), 및 용해 속도(생체이용성에서 중요한 인자)에 영향을 준다. 안정성의 차이는 화학 반응성 변화(예: 분별 산화, 이로써, 제형은 하나의 다형체를 포함할 때가 또다른 다형체를 포함할 때보다 더욱 신속하게 탈색된다) 또는 기계적 변화(예: 동역학적으로 바람직한 다형체가 열역학적으로 더욱 안정적인 다형체로 전환됨에 따라 정제는 저장시 분쇄된다) 또는 둘 모두(예: 하나의 다형체의 정제는 높은 습도하에서 더욱 용이하게 분해된다)로부터 발생할 수 있다. 가용성/용해도 차이의 결과로서, 극단적 경우에는 일부 다형체의 전이를 통해 효능은 결여될 수 있거나, 또다른 극단적 상황에서는 독성을 일으킬 수 있다. 추가로, 결정의 물리적 성질은 처리시 중요할 수 있고, 예를 들면, 하나의 다형체는 용해화물을 더욱 용이하게 형성할 수 있거나, 불순물 없이 여과 및 세척하기는 어려울 수 있다(즉, 입자의 모양 및 크기 분포가 다형체 사이에 상이할 수 있다).
분자의 다형체는 본 분야에 공지된 다수의 방법에 의해 수득할 수 있다. 상기 방법으로서, 제한하는 것은 아니지만, 용융 재결정, 용융 냉각, 용매 재결정, 용매 제거, 급속 증발, 급냉, 저속 냉각, 증기 확산 및 승화를 포함한다.
다형체를 특징화하는 기술은 제한하는 것은 아니지만, 시차주사열량측정법 (DSC), X-선 분말 회절법(XRPD), 단일 결정 X-선 회절법, 진동 분광법, 예를 들면, IR 및 Raman 분광법, 고체 상태 NMR, 발열기 광학 현미경검사법, 주사전자 현미경검사법(SEM), 전자결정술 및 정량 분석, 입자 크기 분석(PSA), 표면적 분석, 가용성 연구 및 용해도 연구를 포함한다.
본 원에서 사용되는 바, 용어 "용해화물"은 용매를 포함하는 결정 형태의 물질을 언급한다. 용어 "수화물"은 용매가 물인 용매화물을 언급한다.
본 원에서 사용되는 바, 용어 "용매 제거된 용매화물"은 용매화물로부터 용매를 제거한 경우에만 제조될 수 있는 결정 형태의 물질을 언급한다.
본 원에서 사용되는 바, 용어 "무정형 형태"는 물질의 비결정질 형태를 언급한다.
염 형태 및 다형체외에도, 본 발명은 프로드럭 형태의 화합물을 제공한다. 본 원에서 기술되는 프로드럭 화합물은 생리학적 조건하에서 화학적 변화를 통해 본 화합물을 용이하게 제공하는 구조적으로 변형된 형태의 화합물이다. 추가로, 프로드럭은 생체외 환경하에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, 프로드럭은 적절한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피용 패취 저장소에 위치할 때 저속으로 전환될 수 있다. 일부 상황하에서 프로드럭은 본 화합물, 또는 모 약물보다 용이하게 투여될 수 있기 때문에 대체로 유용하다. 예를 들면, 프로드럭은 경구 투여에 의해 생체이용성을 가질 수 있지만, 모 약물은 그렇지 않다. 프로드럭은 또한 약제학적 조성물중에서 모 약물보다 개선된 가용성을 갖는다. 프로드럭의 가수 분해 또는 산화적 활성화에 의존하는 것과 같은 다양한 프로드럭 유도체가 본 분야에 공지되어 있다. 제한없이, 프로드럭의 일례는 에스테르("프로드럭")으로서 투여되지만, 이후 활성 엔티티(entity)인 카복실산으로 대사적으로 가수분해되는 화합물일 것이다. 추가의 예로서 화합물의 펩티딜 유도체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 원자에서 비정상적인 비율로 원자 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들면, 삼중수소(3H), 요오드-125(125I), 황-35(35S), 또는 탄소-14(14C)로 방사능표지될 수 있다. 방사능표지된 화합물은 치료제, 예로서, 암 치료제, 연구용 시약, 예로서, 결합 분석용 시약, 및 진단 시약, 예로서, 생체내 조영제로서 유용하다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변이를 방사성 여부에 상관없이 본 발명의 범주내 포함시키고자 한다.
6.2 본 발명의 일례
본 발명은 화합물 101의 염 형태 및 다형체, 염 및 다형체를 단독으로 또는 다른 활성 성분들과 배합하여 포함하는 조성물, 수용체의 활성, 특히 PPARγ 활성 조절에서 사용하는 방법에 관한 것이다. 특정의 작용 원리로 제한하지 않는 바, 염 및 다형체의 저장 안정성, 압축성, 밀도 또는 용해도 성질은 PPARγ 조절제의 제조, 제법 및 생체이용성에 유리하다.
바람직한 본 발명의 염 및 다형체는 임상 및 치료학적 제형으로서 적절한 물리적 성질, 예로서, 안정성, 가용성 및 용해 속도에 의해 특징화되는 것이다. 바람직한 본 발명의 다형체는 고체 제형의 제조에 적절한 물리적 성질, 예로서, 결정의 형태, 압축성 및 경도에 의해 특징화되는 것이다. 상기 성질들은 본 원에 기술되어 있고 본 분야에 공지되어 있는 기술, 예로서, X-선 회절법, 현미경검사법, IR 분광법 및 열 분석을 사용하여 측정할 수 있다.
본 발명의 염 및 다형체는 당뇨성 이상, 에너지 항상성, 지질 대사, 지방세포 분화 및 염증과 관련된 이상 및 질환의 치료 또는 예방에 유용하다(참조, Ricote et al., Nature 391:79-82(1998) and Jiang et al., Nature 391:82-86(1998)). 예를 들면, 본 발명의 염 및 다형체는 대사 장애, 예로서 Ⅱ형 당뇨병치료에 유용하다. 추가로, 본 발명의 화합물은 Ⅱ형 당뇨병과 같은 대사 장애의 합병증, 예로서, 신경병증, 망막병증, 사구체경화증 및 심장혈관 질환의 예방 및 치료에 유용하다.
6.2.1 화합물 101의 염
일면으로, 본 발명은 에너지 항상성, 지질 대사, 지방세포 분화, 염증, 및 당뇨병 또는 당뇨성 이상과 관련된 이상 및 질환의 치료 또는 예방에 특별한 유용성을 갖고, 효능 있는 PPARγ 수용체의 조절제인 화합물 101의 특정의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 본 발명의 상기 일면에 따라 화합물 101의 HCl, HBr, 토실레이트 및 베실레이트 염을 제공한다.
바람직한 일례로, 본 발명은 화합물 101의 베실레이트 염을 제공한다. 상기 나타낸 바와 같이, 화합물 101은 하기 화학식(Ⅰ)을 갖는다:
Figure 112006030505003-PCT00002
화합물 101의 벤젠설포네이트 염 형태에서, 벤젠설폰산은 하기 화학식(Ⅱ)를 따른다:
Figure 112006030505003-PCT00003
화학식(Ⅱ)에서, 페닐 환은 R로 임의로 치환되고(여기에서, R은 상기 기술된 어느 아릴 치환체일 수 있다), n은 정수 1 내지 5이다. 특정 일례로, R은 헤테로알킬, 알킬 또는 수소이고, n은 정수 1 내지 5이다. 추가의 일례로, R은 알킬 또는 수소일 수 있고, n은 정수 1 내지 5이다. 몇몇 일례에서, R은 저급 알킬 또는 수소이고, n은 정수 1 내지 5이다. 특정 일례로, 각각의 R은 수소이다. 바람직한 화합물 101의 베실레이트 염은 하기 화학식(Ⅲ)에 의해 제공된다:
Figure 112006030505003-PCT00004
본 발명의 각각의 염은 화합물 101의 제조법으로부터 제조할 수 있다(참조, 도 1). 화합물 101은 본 분야의 기술자에게 자명한 방법에 따라 합성하거나 수득할 수 있다. 바람직한 일례로, 화합물 101은 U.S. 특허 번호 6,583,157 및 국제 특허 공개 번호 WO 01/00579(상기 내용은 전체적으로 참고문헌으로서 인용된다)에 기술된, 하기 실시예에서 상세히 기술되는 방법에 따라 제조된다.
다르게는, 하기 기술하는 바와 같이 화합물 101의 염을 분리하고, 적절한 염기로 처리하여 상기 화합물 101의 염을 중성 형태로 전환시킴으로써 화합물 101을 제조할 수 있다. 예를 들면, 여과에 의해 화합물 101의 하이드로클로라이드 염을 분리한 후, 에틸 아세테이트중 일염기 탄산나트륨, 또는 다른 적절한 염기로 처리하여 상기를 중성 형태로 전환시킴으로써 화합물 101을 제조할 수 있다. 상기 일례에서, 화합물 101의 하이드로클로라이드 염은 본 분야의 기술자에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 실시예 7에 기술하는 바와 같이, 3,5-디클로로-4-(퀴놀린-3-일옥시)-페닐아민을 2,4-디클로로벤젠설포닐클로라이드 및 염산과 반응시켜 2,4-디클로로-N-[3,5-디클로로-4-퀴놀린-3-일옥시)페닐]-벤젠설폰아미드 HCl을 수득함으로써 화합물 101의 하이드로클로라이드 염을 제조할 수 있다.
3-하이드록시퀴놀린으로부터의 화합물 101 합성에 대한 대표적인 도식은 도 2 및 3에서 제공하고, 하기 실시예에 상세히 기술한다. 어느 방법에 의해 제조된 화합물 101을 순수하게 또는 적절한 불활성 용매중에서 적절한 산과 접촉시켜 본 발명의 염 형태를 수득할 수 있다. 예를 들면, 화합물 101을 적절한 벤젠설폰산과 접촉시켜 본 발명의 베실레이트 염 형태를 수득할 수 있다.
하기 실시예에 상세히 나타내는 바와 같이, 화합물 101의 베실레이트 염, 및 그의 다형체는 놀랍게도 화합물 101의 다른 염과 비교할 때 우수한 안정성 및 흡습성을 나타낸다.
6.2.2 다형체
본 발명은 또한 에너지 항상성, 지질 대사, 지방세포 분화 및 염증과 관련된 이상 및 질환의 치료 또는 예방에 특별한 유용성을 갖고, 효능 있는 PPARγ 수용체의 조절제인 화합물 101의 다형체를 제공한다. 특정 일례로, 본 발명의 다형체는 상기 기술된 화합물 101의 베실레이트 염의 다형체이다. 화합물 101 및 그의 제조법은 상기 및 하기 실시예에 기술되어 있다.
본 발명의 각각의 다형체는 화합물 101의 제조법으로부터 제조할 수 있다(참조, 도 1). 고체 화합물 101을 용해시킨 후, 하기 기술하는 용매 혼합물로부터 결정화시켜 본 발명의 다형체 형태를 수득할 수 있다. 본 발명의 특정 일례로, 화합물 101의 베실레이트 염을 용해시킨 후, 하기 기술하는 용매 혼합물로부터 결정화시켜 본 발명의 다형체 형태를 수득할 수 있다.
일례로, 본 발명은 화합물 101의 베실레이트 염(2,4-디클로로-N-[3,5-디클로로-4-(퀴놀린-3-일옥시)-페닐]-벤젠설폰아미드 벤젠설포네이트 염)의 Ⅰ형을 제공한다. 일례로, 화합물 101의 베실레이트 염의 Ⅰ형 다형체는 약 180℃ 이상의 융점을 갖는다. 특정 일례로, Ⅰ형 다형체는 약 180℃ 내지 200℃ 사이의 융점을 갖는다. 대표적인 Ⅰ형 다형체를 하기 실시예에 기술하는 방법에 따라 시차주사열량측정법에 의해 조사하였을 때, 약 186.3℃ 내지 약 189.5℃ 사이에서 흡열성을 나타내고, 약 81.5J/g 내지 약 89.9J/g의 용융 엔탈피를 가졌다. 추가의 일례로, 화합물 101의 베실레이트 염의 Ⅰ형 다형체는 Cu Kα 방사선을 사용할 때 도 5의 것과 유사한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 예를 들면, 특정의 본 발명의 Ⅰ형 다형체는 Cu Kα 방사선을 사용할 때 7.0, 19.5, 22.0, 24.0, 24.5 및 28.5°2θ에서 주요 X-선 분말 회절 패턴 피크를 갖는다. 특정 일례로, 본 발명의 Ⅰ형 다형체는 Cu Kα 방사선을 사용할 때 7.0, 19.5, 22.0, 24.0, 24.5 및 28.5°2θ에서 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 X-선 분말 회절 패턴 피크로 주요 X-선 분말 회절 패턴 피크를 갖는다. 추가의 일례로, 본 발명의 Ⅰ형 다형체는 약 186 내지 200℃의 융점을 갖고 Cu Kα 방사선을 사용할 때 7.0, 19.5, 22.0, 24.0, 24.5 및 28.5°2θ에서 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 X-선 분말 회절 패턴 피크로 주요 X-선 분말 회절 패턴 피크를 갖는다. 추가의 일례로, 본 발명의 Ⅰ형 다형체는 1567, 1461, 913, 895, 및 881cm-1에서 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 적외선 흡광도 피크로 주요 적외선 흡광도 피크를 갖는다.
화합물 101의 베실레이트 염의 Ⅰ형은 본 원의 교시에 기초하여 본 분야의 기술자에게 자명한 Ⅰ형 제조법에 의해 제조할 수 있다. 특정 일면에서, Ⅰ형은 화합물 101 및 벤젠설폰산 수화물의 에탄올 용액으로부터 결정화할 수 있다. 바람직하게, 가열하에 벤젠설폰산 수화물(Aldrich)의 에탄올 용액을 고체 화합물 101에 가하여 완전히 용해시키고; 용액을 냉각시켜 Ⅰ형을 수득한다. Ⅰ형은 또한 하기 실시예에 기술하는 바와 같이 에틸 아세테이트 및 에탄올 용액으로부터 결정화될 수 있다.
또다른 일례로, 본 발명은 화합물 101의 베실레이트 염(2,4-디클로로-N-[3,5-디클로로-4-(퀴놀린-3-일옥시)-페닐]-벤젠설폰아미드 벤젠설포네이트 염)의 Ⅱ형을 제공한다. 일례로, 화합물 101의 베실레이트 염의 Ⅱ형 다형체는 약 230℃ 이상의 융점을 갖는다. 특정 일례로, Ⅱ형 다형체는 약 230℃ 내지 240℃ 사이의 융점을 갖는다. 대표적인 화합물 101의 베실레이트 염의 Ⅱ형은 놀라운 안정성을 나타내고 약 233℃의 융점을 가졌다. 대표적인 Ⅱ형 다형체를 하기 실시예에 기술하는 방법에 따라 시차주사열량측정법에 의해 조사하였을 때, 약 233.7℃에서 흡열성을 나타내고, 약 98.9J/g의 용융 엔탈피를 가졌다. 추가의 일례로, 화합물 101의 베실레이트 염의 Ⅱ형 다형체는 Cu Kα 방사선을 사용할 때 도 9의 것과 유사한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 예를 들면, 특정의 본 발명의 Ⅱ형 다형체는 Cu Kα 방사선을 사용할 때 15, 19, 20.5, 23.5, 24.5, 25, 26.5, 29.5 및 30.5°2θ에서 주요 X-선 분말 회절 패턴 피크를 갖는다. 특정 일례로, 본 발명의 Ⅱ형 다형체는 Cu Kα 방사선을 사용할 때 15, 19, 20.5, 23.5, 24.5, 25, 26.5, 29.5 및 30.5°2θ에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 X-선 분말 회절 패턴 피크로 주요 X-선 분말 회절 패턴 피크를 갖는다. 특정 일례로, 본 발명의 Ⅱ형 다형체는 약 230 내지 240℃의 융점을 갖고 Cu Kα 방사선을 사용할 때 15, 19, 20.5, 23.5, 24.5, 25, 26.5, 29.5 및 30.5°2θ에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 X-선 분말 회절 패턴 피크로 주요 X-선 분말 회절 패턴 피크를 갖는다. 추가의 일례로, 본 발명의 Ⅱ형 다형체는 1573, 1469, 1459, 912, 및 859cm-1에서 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 적외선 흡광도 피크로 주요 적외선 흡광도 피크를 갖는다.
화합물 101의 베실레이트 염의 Ⅱ형은 본 원의 교시에 기초하여 본 분야의 기술자에게 자명한 Ⅱ형 제조법에 의해 제조할 수 있다. 특정 일면에서, Ⅱ형은 하기 실시예에 기술하는 바와 같이 에틸 아세테이트 및 에탄올의 용액으로부터 결정화될 수 있다. 바람직하게, 가열하에 벤젠설폰산의 에탄올 용액을 고체 화합물 101에 가하여 화합물 101의 베실레이트 염의 Ⅱ형을 제조할 수 있다. 반응 현탁액을 가열하에 교반시킨 후, 추가로 교반하면서 냉각시켜 화합물 101의 베실레이트 염의 Ⅱ형을 수득할 수 있다.
특정 일례로, 본 발명은 또한 화합물 101의 베실레이트 염의 Ⅰ형 또는 Ⅱ형중 하나를 결정화시키고 결정화된 형태를 용액 또는 고체 상태의 나머지 다른 형태로 전환(예: Ⅰ형의 결정화 및 Ⅰ형의 Ⅱ형으로의 전환)시켜 화합물 101의 베실레이트 염의 Ⅰ형 또는 Ⅱ형을 수득하는 것에 주시하고 있다.
하기 실시예에 상세히 나타내는 바, 화합물 101의 베실레이트 염은 화합물 101의 다른 산 부가염보다 우수한 성질을 나타낸다. 화합물 101의 베실레이트 염의 Ⅰ형 및 Ⅱ형 다형체, 및 그의 다형체는 동물 또는 인간 투여용 제형에 사용하기 위한 유리한 안정성 및 흡습성을 나타낸다. 화합물 101의 베실레이트 염의 Ⅱ형이 화합물 101의 베실레이트 염의 Ⅰ형보다 안정성이 우수하기 때문에 더욱 바람직하다.
6.2.3 조성물
또다른 일면에서, 본 발명은 인간 및 동물에서 PPARγ 활성을 조절하는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 본 발명의 염 또는 다형체 및 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체를 포함한다. 특정 일례로, 본 발명의 약제학적 조성물은 화합물 101의 순수한 염 또는 다형체를 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 약제학적 조성물은 순수한 Ⅰ형 또는 순수한 Ⅱ형을 포함한다.
본 원에서 사용되는 바, "순수한," 즉, 실질적으로 다른 다형체가 없는 염 또는 다형체는 약 10% 미만의 하나 이상의 다른 다형체, 바람직하게 약 5% 미만의 하나 이상의 다른 다형체, 더욱 바람직하게 약 3% 미만의 하나 이상의 다른 다형체, 가장 바람직하게 약 1% 미만의 하나 이상의 다른 다형체를 포함한다.
본 발명의 염 또는 다형체의 투여를 위한 약제학적 조성물은 용이하게 단위 투여 형태로 제시될 수 있고 제약 분야에 잘 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 부속 성분을 포함하는 담체와 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 활성 성분을 액상 담체 또는 미세 분할된 고체 담체 또는 둘 모두와 함께 균일하고 밀접하게 혼합한 후, 필요한 경우, 산물을 원하는 제형으로 성형화하여 제조한다. 약제학적 조성물중 염 또는 다형체는 처리시에 조절, 예방 또는 치료하고자 하는 이상 또는 질환에 대하여 바람직한 효능을 일으키기에 충분한 양으로 포함된다.
활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물은 경구용으로 적절한 제형, 예를 들면, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일성 현탁제, 분산형 분제 또는 과립제, 유제, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽제, 액제, 또는 엘릭시르일 수 있다. 경구용으로서 사용하기 위한 조성물은 약제학적 조성물 제조 분야에 공지되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있고 상기 조성물은 약제학적으로 우수하고 맛이 탁월한 제제를 제공하기 위하여 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다. 정제는 정제 제조에 적절한 비독성의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 혼합된 활성 성분을 포함한다. 상기 부형제는 예를 들면, 희석제, 예로서, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 활택제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 피복되지 않을 수 있거나, 위장관내에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 작용을 지속시키기 위하여 공지된 기술에 의해 피복시킬 수 있다. 예를 들면, 시간 지연 물질, 예로서, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 사용할 수 있다. 또한, 방출 조절을 위한 삼투압성 치료용 정제를 제조하기 위하여 U.S. 특허 번호 4,256,108, 4,166,452, 및 4,265,874에 기재된 기술에 의해 피복시킬 수 있다.
경구용 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘, 카올린 또는 미세결정질 셀룰로오스와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐제, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들면, 땅콩유, 액상 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된 연성 젤라틴 캡슐제로서 제시될 수 있다.
수성 현탁제는 수성 현탁제 제조에 적절한 부형제와 혼합된 활성 물질을 포함한다. 상기 부형제는 현탁액, 예를 들면, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸스 검 및 아카시아 검이고; 분산제 또는 습윤제는 자연발생된 포스파티드, 예를 들면, 렉시틴, 또는 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 산물, 예를 들면, 폴리옥시-에틸렌 스테아레이트, 또는 장쇄 지방족 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합 산물, 예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 산물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 또는 지방산 및 헥시톨 안하이드라이드로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 산물, 예를 들면, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 수성 현탁제는 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들면, 에틸, 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예로서, 수크로오스 또는 사카린을 포함할 수 있다.
오일성 현탁제는 식물유, 예를 들면, 낙화생유, 올리브 오일, 참깨유 또는 코코넛 오일, 또는 광유, 예로서, 액상 파라핀중 활성 성분을 현탁시켜 제조할 수 있다. 오일성 현탁제는 농후제, 예를 들면, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 포함할 수 있다. 감미제 예로서, 상기 기술된 것, 및 향미제를 가하여 맛이 탁월한 경구용 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예로서, 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물 첨가에 의한 수성 현탁제의 제조에 적절한 분산형 분제 및 과립제는 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 상기 언급된 것에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들면, 감미제, 향미제, 및 착색제 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 유제의 형태로 존재할 수 있다. 유성 상은 식물유, 예를 들면, 올리브 오일 또는 낙화생유, 또는 광유, 예를 들면, 액상 파라핀, 또는 그의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 자연발생된 검, 예를 들면, 아카시아 검 또는 트라가칸스 검; 자연발생된 포스파티드, 예를 들면, 소이빈, 렉시틴, 및 지방산으로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르; 헥시톨 안하이드라이드, 예를 들면, 소르비탄 모노올레이트; 및 에틸렌 옥사이드와 부분 에스테르의 축합 산물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 유제는 또한 감미제 및 향미제를 포함할 수 있다.
시럽제 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들면, 글리세롤, 프로팔렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 제조될 수 있다. 상기 제형은 또한 완화제, 방부제 및 향미제 및 착색제를 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 멸균 주사용의 수용성 또는 유지성 현탁액 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 상기 언급한 바와 같은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 본 분야에 공지된 방법에 따라 제형화할 수 있다. 상기 멸균 주사제는 또한 예를 들면, 1,3-부탄 디올중 액제와 같은 비-독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매중 멸균 주사용 액제 또는 현탁제일 수 있다. 사용할 수 있는 허용가능한 담체 및 용매는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 추가로, 용매 또는 현탁성 매질로서 멸균, 고정유가 통상적으로 사용된다. 상기 목적으로 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 어느 무자극성(bland) 고정유를 사용할 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산을 주사용 제제에서 사용될 수 있다는 것을 발견하게 되었다.
본 발명의 염 또는 다형체 또한 약물 직장 투여용의 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 일반 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액상이며, 이로써 직장에서는 융해되어 약물을 방출시키는 적절한 무자극성 부형제와 약물을 혼합시켜 제조할 수 있다. 상기 물질로서 제한하는 것은 아니지만, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
국소용으로 본 발명의 염 또는 다형체를 포함하는 크림, 연고, 젤리, 액제 또는 현탁제 등을 사용한다. 본 원에서 사용되는 바, 국소 적용은 또한 구강 세척제 및 가글제의 사용을 포함하는 것으로 의미된다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 방법은 추가로 상기 언급한 병적 이상의 치료 또는 예방에 일반적으로 사용되는, 본 원에서 언급되는 바와 같은 다른 치료학적 활성 화합물을 포함할 수 있다.
6.2.4 사용법
또다른 일면에서, 본 발명은 PPARγ-매개 질환 또는 이상을 앓는 대상자에게 본 발명의 염 또는 다형체, 또는 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하여 상기 이상 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 대상자는 제한하는 것은 아니지만, 예로서, 영장류(예: 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 포함하는 포유동물과 같은 동물일 수 있다.
생물학적 환경(예: 세포 종류, 숙주의 병적 이상 등)에 따라 상기 화합물은 PPARγ의 작용을 활성화시키거나 차단할 수 있다. PPARγ 수용체를 활성화, 즉, 작용화시켜 PPARγ 수용체에 의해 매개되는 이상을 조절할 수 있는 치료제로서의 화합물의 용도를 발견되게 될 것이다. 상기 언급한 바와 같은 이상의 예로서, Ⅱ형 당뇨병을 포함한다. 따라서, PPARγ 수용체 작용제는 Ⅱ형 당뇨병을 포함하는 이상을 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 추가로, 본 화합물은 당뇨 합병증(예: 신경병증, 망막병증, 사구체경화증, 및 심장혈관 질환)의 예방 및 치료, 및 고지질혈증의 예방 또는 치료에 유용하다. 추가로, 본 화합물은 최근 PPARγ에 의해 조정되는 것으로 밝혀진 염증성 이상의 조절에 유용하다(참조, Ricote et al., Nature 391:79-82(1998) and Jiang et al., Nature 391:82-86(1998)). 염증성 이상의 예로서 류마티스 관절염 및 죽상동맥경화증을 포함한다. PPARγ의 길항작용을 통해 작용하는 화합물은 비만, 고혈압, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지방단백혈증, 및 대사 장애 치료에 유용하다.
비만, 당뇨병, 염증성 이상, 또는 PPARγ에 의해 매개되는 다른 이상 또는 질환의 치료를 위한 치료학적 용도에서 본 발명의 약제학적 방법에 사용되는 본 화합물은 1일당 약 0.001mg/kg 내지 약 100mg/kg의 초기 투여량으로 투여된다. 1일 투여량 범위는 약 0.1mg/kg 내지 약 10mg/kg이 바람직하다. 그러나, 투여량은 환자의 요구 조건, 치료하고자 하는 이상의 중증도, 및 사용하는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 특별한 경우에 대한 적절한 투여량의 결정은 진료의의 기술내에 있다. 일반적으로, 최적량보다 소량인 투여량으로 화합물을 사용하여 치료를 시작한다. 이후, 환경하에서 최적의 효능에 도달할 때까지 투여량을 조금씩 증강시켜 증가시킨다. 편의를 위해, 바람직한 경우에는 총 1일 투여량을 분할하고 당일동안 분량으로 투여할 수 있다.
치료하고자 하는 질환 및 대상자의 이상에 따라 본 발명의 다형체를 경구, 비경구(예: 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 임플란트), 흡식 스프레이, 비내, 질내, 직장내, 설하, 또는 국소 투여 경로에 의해 투여할 수 있고, 각 투여 경로에 적절한, 통상의 비독성의 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 적절한 단위 투여 제형으로 단독으로 또는 함께 제형화할 수 있다.
PPARγ 수용체 조절을 필요로 하는 이상의 치료 또는 예방에서 단일 또는 다중 투여량으로 투여될 수 있는 적절한 투여량 수준은 일반적으로 1일 환자의 체중 1kg당 약 0.001 내지 100mg이 될 것이다. 바람직하게, 투여량 수준은 약 0.01 내지 약 25mg/kg/일; 더욱 바람직하게, 약 0.05 내지 약 10mg/kg/일이 될 것이다. 적절한 투여량 수준은 약 0.01 내지 25mg/kg/일, 약 0.05 내지 10mg/kg/일, 또는 약 0.1 내지 5mg/kg/일이 될 것이다. 상기 범위내에서 투여량은 0.005 내지 0.05, 0.05 내지 0.5, 또는 0.5 내지 5.0mg/kg/일이 될 수 있다. 경구 투여용으로 조성물은 바람직하게 치료하고자 하는 환자의 증상에 따른 투여량을 조정하기 위하여 1.0 내지 1000 밀리그램의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, 및 1000.0 밀리그램의 활성 성분을 포함하는 정제의 형태로 제공된다. 다형체는 1일 1 내지 4회, 바람직하게, 1일 1 또는 2회의 요법으로 투여될 수 있다.
그러나, 특이 환자에 대한 구체적인 투여량 수준 및 투여 횟수는 달라질 수 있고, 이는 사용하는 특정 다형체의 활성, 상기 다형체의 작용 기간 및 대사 안정성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 섭식, 투여 모드 및 시간, 배출 속도, 약물 배합, 특정 이상의 중증도 및 숙주가 받고 있는 치료법을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 염 및 다형체는 대사 장애 및 염증성 이상, 그의 합병증 및 그와 관련된 병상(예: 심장혈관 질환 및 고혈압)을 치료하거나 예방함에 관련된 유용성을 갖는 다른 화합물들과 배합될 수 있다. 다수의 경우, 대체 약제들과 함께 배합하여 목적 화합물 또는 조성물을 투여함으로써 상기 약제들의 효능은 증진된다. 따라서, 일부의 경우, 예를 들면, 항-당뇨병제와 함께 배합하거나 투여될 때 본 화합물은 단독 사용될 때 예상되는 양보다 적은 투여량으로, 또는 병용 요법을 위해 계산된 양보다 적은 투여량으로 사용될 수 있다.
예를 들면, 병용 요법에 적절한 약제로서 현재 상업적으로 이용가능한 것 및 개발중이거나 앞으로 개발할 것을 포함한다. 대사 장애 치료에 유용한 약제의 예로서 제한하는 것은 아니지만, (a) 항-당뇨병제, 예로서 인슐린, 설포닐우레아(예: 메글리나티드, 톨부타미드, 클로르프로파미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 글리부리드, 글리피지드 및 글리메피리드), 비구아니드, 예를 들면, 메트포르민(Glucophage®), α-글루코시다아제 저해제(아카르보스), 티아졸리디논 화합물, 예를 들면, 로시글리타존(Avandia®, 트로글리타존(Rezulin®) 및 피오글리타존(Actos®); (b) β3 아드레날린 수용체 작용제, 렙틴 또는 그의 유도체 및 뉴로펩티드 Y 길항제; (c) 담즙산 분리제(sequestrants)(예: 콜레스티라민 및 콜레스티폴), HMG-CoA 리덕타제 저해제, 예를 들면, 스타틴(예: 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴), 니코틴산(니아신), 피브린산 유도체(예: 겜피브로질 및 클로피브레이트) 및 니트로글리세린을 포함한다. 염증성 이상 치료에 유용한 약제의 예로서 제한하는 것은 아니지만, (a) 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs), 예로서, 프로피온산 유도체(예: 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록신산, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플르비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체(예: 인도메타신, 아세메타신, 알클로페나크, 클리다나크, 디클로페나크, 펜클로페나크, 펜클로진산, 펜티아자크, 푸로페나크, 이부페나크, 이속세파크, 옥스피나크, 설린다크, 티오피나크, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피라크), 페남산 유도체(예: 플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 바이페닐카복실산 유도체(예: 디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄(예: 이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테노시칸), 살리실레이트(예: 아세틸 살리실산 및 설파살라진) 및 피라졸론(예: 아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존 및 페닐부타존); (b) 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 저해제 예로서, 세레콕시브(Celebrex®) 및 로펙콕시브(Vioxx®) 및 (c) IV형 포스포디에스테라제 저해제(PDE-IV)를 포함한다. 제 2의 활성 성분에 대한 본 발명의 다형체의 중량비는 다양할 수 있고, 이는 각 성분의 유효량에 의존하게 될 것이다. 일반적으로, 각각의 유효량이 사용될 것이다. 따라서, 예로서, 본 발명의 다형체를 NSAID와 배합할 때, NSAID에 대한 본 발명의 다형체의 중량비의 범위는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게 약 200:1 내지 약 1:200일 것이다. 본 발명의 염 또는 다형체 및 다른 활성 성분의 배합물은 또한 일반적으로 상기 언급한 범위내 존재하지만, 각각의 경우 각 성분의 유효량이 사용되어야 할 것이다.
특정 일면에서, 본 발명의 염 및 다형체를 사용하여 다양한 다른 징후를 치료 또는 예방할 수 있다. 상기 징후는 제한하는 것은 아니지만, 대사 이상 예로서, 당뇨병(Ⅰ형 및 Ⅱ형 당뇨병 포함), 고혈압, 협심증, 이상지혈증(고중성지방혈증, 고지방단백혈증, 및 고콜레스테롤혈증 포함), 통풍, 신장병증 및 당뇨병에 수반되는 다른 신장 질환, 당뇨성 신경병증, 다른 인슐린-저항성-관련 질환, 다낭난소증후군, 글루코코르티코이드-유도성 인슐린 저항성, 비만, 뼈 장애, 여성-특이 이상(과도한 갱년기 자궁출혈 포함), 및 여드름; 신경계 질환, 예로서, 알츠하이머 질환, 신경성 염증, 허혈성 뇌졸증, 폐쇄성 두부 손상, 및 다발경화증; 증식성 질환, 예로서, 죽상동맥경화증, 재협착, 결장암, 전립선암, 유방암, 지방육종, 상피 세포 암, 비뇨상피세포 암, 및 다른 암; 및 염증성 또는 면역성 질환, 예로서, 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 결장염, 크론병, 원반황반변성, 다른 염증성 질환, 및 다른 면역 장애를 포함한다. 상기 징후를 치료 또는 예방하는 본 발명의 염 및 다형체의 유용성을 제안하는 근본적 이유는 하기에서 논의된다.
PPARγ 작용제가 지방세포 분화 및 지방 축적을 촉진시키기 때문에 PPARγ 조절제는 비만 치료에 유용할 것으로 판단된다. PPARγ 조절제는 또한 정상적인 호르몬을 매개로 하는 지방전구세포가 지방세포로 분화되는 것을 차단한다(참조, Wright et al., J. Biol. Chem. 275(3):1873-1877 (2000)). PPARγ 작용제는 성숙한 지방세포에서 ob 유전자의 발현을 저해(렙틴 생산)할 수 있다. 따라서, PPARγ 조절제는 식욕 및 음식물 소비를 감소시키면서 렙틴 생산을 증가시킬 것이다(참조, Sinha et al., Metab. Clin. Exp., 48(6):786-791(1999)). 추가로, 래트에서 PPARγ 조절제로 유도된 고렙틴혈증 이상은 PPARγ 발현을 하향조절하고 지방산-산화 효소를 상향조절한다. 지방세포 분화의 역전은 상기 효과를 수반한다.
게다가, PPARγ 작용제는 지방세포 및 골격근에서 UCP2 발현을 상향조절하여 에너지 소비를 증가시킨다(참조, Viguerie-Bascands et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 256(1):138-141(1999) and Camirand et al., Endocrinology 139(1):428-431(1998)). PPARγ는 지방 조직에서 UCP2 및 UCP3의 발현을 조절하는데 중요하다(참조, Kelly et al., Endocrinology 139(12):4920-4927(1998)). 또한, 상기 결과는 상대적으로 단기간동안 고투여량의 PPARγ 조절제로 치료하는 것이 비만에 대하여 장기-지속적인 효과를 가질 것이고; 비만의 통상적인 치료는 성숙한 지방세포내 지방 함량을 저하시키지만 지방을 신속하게 재합성시킬 수 있는 지방형성 효소를 남겨둔다고 제안한다. 상기와 같은 신속한 재합성이 치료 실패의 원인이 될 수 있다(참조, Zhouet al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96(5):2391-2395(1999)).
PPARγ 작용제가 혈관 내피세포에 의한 엔토테린-1 분비를 억제시켜 혈압을 강하시키기 때문에 PPARγ 조절제는 고혈압 치료에 유용할 것으로 판단된다(참조, Satohet al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 254 (3):757-763(1999) and Itoh et al., Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 26(7):558-560(1999)). PPARγ 작용제는 또한 다양한 모델의 고혈압에서 혈압을 강하시킨다(참조, Komers et al., Physiol. Res. (Prague) 47(4):215-225(1998)).
PPARγ는 전신 글루코오스 및 지질 항상성에 관여하기 때문에 PPARγ 조절제는 지질 질환 치료에 유용할 것으로 판단된다(참조, Kliewer et al., Curr. Opin. Genet. Dev. 8(5):576-581(1998)). PPARγ 작용제는 또한 고중성지방혈증을 개선시킨다(참조, Berger et al., J. Biol. Chem. 274(10):6718-6725(1999)). 추가로, PPARγ 작용제는 항고지질형증제이다(참조, Henkeet al., J. Med. Chem. 41 (25):5020-5036(1998)). 마지막으로, PPARγ 활성제는 투여량 의존 방식으로 고밀도 리포프로테인(HDL)을 증가시키고 VLDL, LDL 및 중성지방을 감소시키는 것으로 나타났다(참조, Bisgaier et al., J. Lipid Res. 39(1):17-30(1998)).
활성화된 단핵구/대식세포는 PPARγ를 발현시키고 PPARγ 활성화가 IL-1 및 TNFα의 유도성 대식세포 생산을 하향조절하기 때문에 PPARγ 조절제는 죽상동맥경화증 치료에 유용할 것으로 판단된다. 이는 죽상동맥경화증에서 PPARγ의 효능 있는 작용을 암시한다(참조, McCarty et al., J. Med. Food 1 (3):217-226(1999)). 추가로, PPARγ는 평활근에 대한 비에스테르화된 지방산(NEFA)의 효능을 매개하여 소동맥 및 대동맥의 혈관내막에서 세포외기질을 변화시킨다. 상기 변화는 LDL 침착을 증가시킬 수 있고 죽상동맥경화증의 병인과 관련될 수 있다. PPARγ 조절제는 상기 과정에 영향을 줄 수 있다(참조, Olsson et al., Diabetes 48(3):616-622(1999)).
추가로, PPARγ 작용제는 성장 인자에 의해 유도되는 혈관 평활근 세포의 증식, 비대 및 유주를 저해한다. 상기 과정은 혈관 리모델링 및 죽상동맥경화증 발생에서 중요하다. PPARγ는 죽상경화판에서 단핵구/대식세포 작용의 음성적 조절에 관여하고 판 파열에 관여하는 효소인 기질 금속단백분해효소-9의 발현을 조절한다. 이 경우, PPARγ 작용제가 유용할 수 있다(참조, Marx et al., Am. J. Pathol. 153(1):17-23(1998) and Shu et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 267(1):345-349 (2000)). PPARγ는 인간의 경화성 병변의 대식세포 포말 세포에서 발현된다(참조, Ricote et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95(13):7614-7619(1998)). PPARγ는 또한 죽상경화판 및 내피세포에서 발현된다. 내피세포에서, PPARγ 작용제는 시험관내에서 VCAM-1 및 ICAM-1(혈관 세포 부착 분자)의 TNFα-유도성 발현을 현저하게 약독화시킨다. PPARγ 작용제는 apoE-결핍 마우스에서 죽상경화판으로 귀소하는 단핵구/대식세포를 현저하게 감소시킨다. 상기와 같은 병용 효과는 죽상동맥경화증에서 염증 반응을 조절하는 유리한 효능을 가질 수 있다(참조, Pasceri et al., Circulation 101(3):235-238 (2000)).
마지막으로, 인간의 유전자 증거를 통해 PPARγ는 가능하게 직접적인 국소 혈관벽 작용을 통해, 비만 및 지질 대사에 대한 효능과는 독립적으로, 죽상동맥경화증에서 중요한 작용을 한다(참조, Wang et al.,Cardiovasc. Res. 44 (3): 588-594(1999)). 지난 몇 년간, 대식세포 생물학, 세포주기 조절 및 죽상동맥경화증에서, 특히 단핵구/대식세포 작용의 조절제로서 PPARγ와 관련된 연구가 현저히 증가하였다(참조, Ricote et al., J. Leukocyte Biol. 66(5):733-739(1999)).
TZDs는 시험관내에서 뼈 소결정 형성 및 광화작용을 저해하기 때문에 PPARγ 조절제가 뼈질환 치료에 유용할 것으로 판단된다(참조, Johnson et al., Endocrinology 140(7):3245-3254(1999)). PPARγ 다형체는 폐경후 여성의 뼈 광물질 밀도에 영향을 준다(참조, Ogawa et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 260(1):122-126(1999)). TZDs는 시험관내 뼈흡수의 효능 있는 저해제이다. 따라서, TZDs는 당뇨 환자에서 뼈흡수를 저해할 수 있고 뼈손실을 예방할 수 있다(참조, Okazaki et al., Endocrinology 140(11):5060-5065(1999)). 단기간동안 TZD로 당뇨 환자를 치료할 경우 뼈흡수는 저하된다. 상기 효과는 글루코오스 대사가 현저히 개선되기 전에 주지되며, 이는 상기 효과가 직접 뼈에 작용한다는 것을 제시한다. 글루코오스 및 뼈 대사에 대한 이중 효과가 당뇨 환자에서 뼈 질량이 보존(spare)되도록 할 수 있다(참조, Okazaki et al., Endocr. J. (Tokyo) 46(6):795-801(1999)).
PPARγ 작용제를 사용하여 과도한 갱년기 자궁출혈을 저해할 수 있기 때문에 PPARγ 조절제는 여성-특이 이상의 치료에 유용할 것으로 판단된다(참조, Urban et al, WO 98/39006.).
PPARγ가 피지세포 분화에 관여하기 때문에 PPARγ 조절제는 여드름 치료에 유용할 것으로 판단된다. PPARγ 작용제를 여드름, 내피 세포 분화와 관련된 다른 피부 질환, 또는 다른 증식성 피부 질환의 치료에 사용할 수 있다(참조, Rosenfield et al., Dermatology (Basel) 196(1):43-46(1998); Rivier et al., FR 2773075 A1; and Pershadsingh et al., U.S. 특허 번호 5,981, 586.).
레티노이드-X 수용체 작용제와 함께 배합된 PPARγ 작용제가 비조절성 세포 증식, 예로서, 암, 재협착 및 죽상동맥경화증을 저하시키기 때문에 PPARγ 조절제는 세포 증식과 관련된 질환의 치료에 유용할 것으로 판단된다. 단독으로 또는 공지된 약제와 배합된 PPARγ 작용제는 혈관성형술, 혈관이식술 또는 동맥내막절제술 이후 나타나는 증식 반응을 저하시킬 수 있다.
PPARγ 작용제가 신경독성 및 성상세포 활성화의 원인이 되는 미세아교세포 및 단핵구에 의한 염증전 산물의 b-아밀로이드 자극 분비를 저해하기 때문에 PPARγ 조절제는 알츠하미어 질환의 치료에 유용할 것으로 판단된다. 또한, 단핵구가 활성화된 대식세포로 분화되는 것을 저지하고, IL-6, TNFα 및 사이클로옥시게나제-2의 b-아밀로이드 자극 분비를 저해한다(참조, Combs et al., J. Neuroscience 20(2):558-567 (2000)). 알츠하이머 질환을 앓는 것으로 진단받은 환자의 측두엽피질에서 사이클로옥시게나제-1, 사이클로옥시게나제-2, 및 PPARγ 수준은 증가되었다. PPARγ를 활성화시키는 특정 약제는 아교세포에서 COX-2 발현을 저해한다(참조, Kitamura et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 254(3):582-586(1999)). 추가로, PPARγ 작용제는 iNOS의 저해에 의한 사이토카인-유도성 아포프토시스 사멸로부터 소뇌 과립세포를 보호한다(참조, Heneka et al., J. Neuroimmunal. 100(1-2):156-168(1999)). 마지막으로, 활성화된 단핵구/대식세포는 PPARγ를 발현시키고 PPARγ활성화는 IL-1 및 TNFα의 유도성 대식세포 생산을 하향조절한다. 상기 과정은 잠재적으로 알츠하이머 질환과 관련된다(참조, McCarty et al., Med. Food 1(3):217-226(1999)).
PPARγ 작용제가 아교세포에 의한 iNOS의 LPS 및 IFN-g 유도성 발현을 저해하기 때문에 PPARγ 조절제는 신경성 염증 치료에 유용할 것으로 판단된다(참조, Kitamura et al., Neurosci. Lett. 262(2):129-132(1999)). 또한, PPARγ 리간드는 신경성 염증과 관련된 다른 질환, 예로서, 허혈성 뇌졸증, 폐쇄성 두부 손상, 및 다발경화증과 관련될 수 있다.
PPARγ 작용제의 항-혈관형성 효능은 내피세포상의 지방세포 자극에 의해 매개되기 때문에 PPARγ 조절제는 특정 암 치료에 유용할 것으로 판단된다(참조, Bishop-Balley et al., J. Biol. Chem. 274(24):17042-17048(1999)). 또한, PPARγ 작용제는 말기의 인간 결장암 세포 분화 및 성장 저지를 유도한다(참조, Kitamura et al., Jpn. J. Cancer Res. 90(1):75-80(1999) and Sarraf et al., Nat. Med. (NY) 4(9):1046-1052(1998)). PPARγ 작용제는 또한 인간 결장암 세포상의 레티노산의 항-증식성 효능을 증진시킨다(참조, Brockman et al., Gastroenterology 115(5):1049-1055(1998)). 추가로, 특정 PPARγ 작용제는 시험관내 및 생체내에서 인간 전립선암에 대하여 강력한 항-종양성 효능을 갖고 있다(참조, Kubota et al., Cancer Res. 58(15):3344-3352(1998)).
PPARγ 작용제는 또한 배양된 인간 유방암 세포의 증식을 저해할 수 있고 아포프토시스를 유도할 수 있다. 마우스 생체내에서도 효능은 나타난다(참조, Elstner et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95(15):8806-8811(1998)). PPARγ 작용제는 말기의 악성 유방 상피세포 분화를 유도할 수 있다(참조, Mueller et al., Mol. Cell 1(3):465-470(1998) and Yee et al., Int. J. Oncol. 15(5):967-973(1999)). PPARγ 작용제는 지방육종 치료에 유용하다(참조, Evans et al., WO 98/29120.). PPARγ는 비뇨상피세포 암을 포함하는 모든 인간 이행 상피세포에서 고도로 발현된다. PPARγ 작용제는 분화를 유도하고 증식을 저해한다(참조, Guan et al., Neoplasia (NY) 1(4):330-339(1999)). 마지막으로, 여러 종류의 세포(간세포, 섬유모세포, 지방세포, 각질세포, 근육세포, 및 단핵구/대식세포)는 PPARγ를 포함한다. 따라서, PPARγ 조절제는 상기 및 다른 종류의 세포로부터 유발되는 악성종양 치료에서 중요한 역할을 할 수 있다(참조, Varmecq et al., Lancet 354 (9173):141-148(1999)).
PPARγ가 활성화된 대식세포에서 현저하게 상향조절되기 때문에 PPARγ 조절제는 염증성 또는 면역성 질환 치료에 유용할 것으로 판단된다. PPARγ는 단핵구/대식세포 작용의 음성적 조절, 예로서, 염증성 사이토카인 생성 및 iNOS, 젤라티나아제 B 및 제거(scavenger) 수용체 A의 발현과 관련된다. 따라서, PPARγ 작용제가 중요할 수 있다(참조, Marx et al., Am. J. Pathol. 153(1):17-23(1998)). 류마티스 관절염 치료에서 NSAIDs의 증분식 치료적 잇점(그중 일부는 PPARγ를 활성화시킨다)은 PPARγ 활성화에 의해 매개될 수 있다(참조, Jiang et al., Nature 391(6662):82-86(1998)). PPARγ 작용제는 활성화된 대식세포에 의한 iNOS 생산을 저해한다. 따라서, PPARγ 작용제가 유용할 수 있다(참조, Colville-Nash et al., J. Immunol. 161(2):978-984(1998)).
추가로, PPARγ 작용제는 골수유래 비만세포에 의한 항원-유도성 사이토카인 생산을 약독화시킨다(참조, Sugiyama et al., FEBS Lett. 467(2-3):259-262 (2000)). 최근, PPARγ에 대한 면역 조절 작용은 선천성 면역계에 중요한 세포, 예로서, 단핵구 및 대식세포에서 기술되었다. PPARγ 작용제는 헬퍼 T-세포 클론 및 새로 분리된 비장세포의 증식 반응의 현저한 저해를 매개한다. 따라서, T-세포 클론에 의한 IL-2 생산은 PPARγ 작용에 의해 저해되고, 따라서, 면역억제제로서의 유용성을 가질 수 있다(참조, Clark et al., J. Immunol. 164(3):1364-1371 (2000)). PPARγ는 또한 단핵구/대식세포 작용의 조절제로서도 관련성을 갖는다(참조, Ricote et al., J. Leukocyte Biol. 66(5):733-739(1999)). 백혈구 세포중 PPARγ 발현은 급성 염증 시험감염에 대한 숙주 반응에서 중요한 역할을 할 수 있고, 항-염증성 조절에 대한 중요한 표적이 될 수 있다(참조, Leininger et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 263(3):749-753(1999)).
게다가, PPARγ 활성제는 혈관 세포 부착 분자 VCAM-1 및 단핵구에 의해 매개되는 만성 염증을 제한하는데 도움을 줄 수 있다(참조, Jackson et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 19(9):2094-2104(1999)). PPARγ 작용제는 또한 염증성 장질환(IBD)의 마우스 모델에서 만성 염증을 현저하게 저하시킨다. PPARγ 작용제는 결장염 및 크론병 치료에 유용할 수 있다(참조, Su et al., J. Clin. Invest. 104(4):383-389(1999)).
마지막으로, PPARγ 작용제의 항-혈관형성 효능은 내피세포상의 지방세포 자극에 의해 매개되기 때문에 PPARγ 조절제는 눈 질환, 예로서, 황반변성 치료에 유용할 것으로 판단된다. 이는 상기 작용제가 황반변성의 치료에 유용하다는 것을 제안하는 것이다(참조, Bishop-Balley et al., J. Biol. Chem. 274(24):17042-17048(1999)).
특히 바람직한 일례로, 본 방법은 본 발명의 염 또는 다형체를 단독으로, 또는 항-당뇨병제, 예로서 인슐린, 설포닐우레아(예: 메글리나티드, 톨부타미드, 클로르프로파미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 글리부리드, 글리피지드 및 글리메피리드), 비구아니드, 예를 들면, 메트포르민(Glucophage®), α-글루코시다아제 저해제(아카르보스), 티아졸리디논 화합물, 예를 들면, 로시글리타존(Avandia®, 트로글리타존(Rezulin®) 및 피오글리타존(Actos®)로부터 선택되는 제 2의 치료제와 배합하여 사용함으로써 Ⅱ형 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 배합하여 사용할 때, 진료의는 치료제의 배합물을 투여할 수 있거나, 투여를 순차적으로 수행할 수 있다.
7. 실시예
하기 사용하는 시약 및 용매를 상업적 공급원, 예로서, Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.,USA)로부터 입수할 수 있다. 1H-NMR 스펙트럼은 Varian Gemini 400 MHz NMR 분광계상에서 기록하였다. 유의 피크를 하기 순서로 표로 나타낸다: 양성자 갯수, 다중성(s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br s, 광범위한 단일선) 및 커플링 상수(들)(Hertz(Hz)). 샘플 전달용 HP 1100 HPLC을 사용하여 Hewlett-Packard 1100 MSD 전기살포식 질량 분광계상에서 전기살포식 이온화(ESI) 질량 분광법 분석을 수행하였다.
질량 분광법 결과를 전하에 대한 질량비로서 기록한다. 화합물을 0.1mg/mL로 메탄올에 용해시키고 1 마이크로리터를 전달 용매를 사용하여 질량 분광계내로 주입하고, 100 내지 1500 달톤으로 스캐닝하였다. 전달 용매로서 1% 아세트산과 함께 1:1 아세토니트릴/물을 사용하여 양성 ESI 모드로 화합물을 분석할 수 있다. 또한, 전달 용매로서 아세토니트릴/물중 2mM NH4OAc를 사용하여 음성 ESI 모드로 화합물을 분석할 수 있다.
Cu Kα 방사선을 사용하는 Shimadzu XRD-6000 X-선 분말 회절계를 사용하여 X-선 분말 회절 분석법을 수행하였다. 장치의 미세 초점 X-선 튜브의 전압 및 전류는 각각 40 kV 및 40 mA로 세팅하였다. 분산 및 산란 슬릿을 1°로 세팅하고 수신 슬릿은 0.15mm로 세팅하였다. 회절 방사선은 NaI 섬광 검출기에 의해 검출하였다. 2.5로부터 40˚2θ로 3˚/분(0.4초/0.02˚단계)의 세타-2 세타 연속 스캔을 사용하였다. 장치의 조정을 체크하기 위하여 실리콘 기준을 분석하였다. 데이타 를 수집하고 XRD-6000 v. 4.1을 사용하여 분석하였다.
특정 실험에서, 인듐 기준으로 보정된 TA 장치 시차주사열량계 2920을 사용하여 시차주사열량측정법을 수행하였다. 샘플을 알루미늄 샘플 팬에 놓고 커버링하였다. 25℃로 샘플을 평형화시키고 질소 퍼지하에서 10℃/분의 속도로 조절하며 최종 온도 350℃ 이하로 가열하였다.
다른 실험에서, TA 장치 Q100 시차주사열량계를 사용하여 시차주사열량측정법을 수행하였다. 샘플을 알루미늄 샘플 팬에 놓고 커버링하였다. 25℃로 샘플을 평형화시키고 질소 퍼지하에서 10℃/분의 속도로 조절하며 최종 온도 250℃ 이하로 가열하였다.
수분 흡착/탈착 데이타를 VTI SGA-100 Vapor Sorption Analyzer상에서 수집하였다. 흡착 및 탈착 데이타를 질소 퍼지하에 5% 내지 95% 상대습도("RH") 범위에서 10% RH 간격으로 수집하였다. 분석전에는 샘플을 건조시키지 않았다. 분석에 사용되는 평형 조건은 5분동안 중량 변화량은 0.0100% 미만이고, 중량 조건을 충족시키지 못하는 경우, 최대 평형 시간은 3시간이었다. 샘플의 초기 수분 함량을 위해 데이타를 보정하지 않았다. 보정 기준으로서 NaCl 및 PVP를 사용하였다.
주사전자 현미경검사법(SEM)은 FEI Quanta 200 주사전자 현미경을 사용하여 수행하였다. 낮은 진공 모드하에서 광범위한 영역을 갖는 검출기를 사용하였다. 장치의 막대 일부에 전자 2차 검출기 콘(cone)을 장착하였다. 빔 전압 범위는 4.7-5.0kB이고, 챔버 압력 범위는 69.3 내지 118.7Pa이었다. 이미지 해상도는 1024 x 948이었다. 분석을 위해 알루미늄 스터브(stub)상에 탑재된 탄소 테이프상에 소 량을 놓고 샘플을 준비하였다. NIST 기준을 사용하여 배율에 대해 기기를 보정하였다. xTm, 빌드 번호 1564를 사용하여 데이타를 수집하고 XT Docu (v. 3.2)를 사용하여 분석하였다. SEM상에 기록된 배율은 초기 데이타 획득에 기초하여 산출하였다.
Perkin-Elmer 1600 적외선 분광계를 사용하여 고체-상태 적외선(IR) 스펙트럼을 수행하였다. 화합물을 KBr 펠릿중 대략 1%로 분산시켰다.
7.1 실시예 1: 화합물 101의 합성
본 실시예는 화합물 101의 대표적인 합성법을 제공한다. 화합물 101의 산 부가염을 합성하는 방법을 포함하는, 화합물 101을 합성하는 대체 방법을 하기에 기술한다; 다른 대체 합성법 또한 본 분야의 기술자에게는 자명할 것이다.
Figure 112006030505003-PCT00005
3-(2,6- 디클로로 -4-니트로- 페녹시 )-3,4- 디하이드로 -퀴놀린(Ⅱ)
3-하이드록시퀴놀린(I)(Naumann et al., Synthesis 4:279-281(1990)의 ㅂ아법에 따라 제조됨)(3g) 및 1,2,3-트리클로로-5-니트로벤젠(4.7g)을 DMF(80mL)에 용해시키고 탄산세슘(7.4g)과 함께 2h동안 60℃에서 가열하였다. 반응물을 빙수(500mL)에 부었다. 여과하여 생성된 회백색 침전물을 수거하고 헥산으로 세정하여 다음 반응에 사용하기 적절한, 고체로서의 화합물(Ⅱ)(6.9g)를 수득하였다.
CDCl3중 1H NMR δ 8.863(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.360(s, 2H), 8.106(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.646(m, 2H), 7.529(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.160(d, J=2.2 Hz, 1H).
3,5- 디클로로 -4-(3,4- 디하이드로 -퀴놀린-3- 일옥시 )- 페닐아민 (Ⅲ)
에탄올/THF/물(비 40:20:10)중 화합물(Ⅱ)(6.9g)의 용액에 염화암모늄(3.3g) 및 분말 철(3.4g)을 가하였다. 이 혼합물을 5h동안 환류 가열하였다. 이어서, 뜨거운 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고 NaHC03 포화 용액, 이어서 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 회백색 고체로서 화합물(Ⅲ)(5.6g)을 수득하였다.
(DMSO)중 1H NMR δ 8.846(d, J=2.9 Hz, 1H), 8.010(m, 1H), 7.915(m, 1H), 7.645(m, 1H), 7.560(m, 1H), 7.401(d, J=2.9 Hz, 1H), 6.778(s, 2H), 5.762(s, 2H).
2,4- 디클로로 -N-[3,5- 디클로로 -4-(퀴놀린-3- 일옥시 )- 페닐 ]- 벤젠설폰아미드 (101)
통상의 방법에 따라 아닐린(Ⅲ)을 2,4-디클로로벤젠설포닐 클로라이드로 처리하여 화합물 101을 수득하였다.
1H NMR(d6-아세톤) δ 9.9(1H, br s), 8.794(1H, d, J=2.9 Hz), 8.23(1H, d, J=8.4 Hz), 8.035(1H, br d, J=8.4 Hz), 7.793(1H, d, J=1.5 Hz), 7.78(1H,m), 7.62-7.70(2H,m), 7.57(1H, td, J=6.8, 1.2 Hz), 7.476(2H, s), 7.364(1H, d, J=2. 6 Hz). MS(M-H) 511.0.
7.2 실시예 2: PPAR γ 리간드 결합
[Lehmann et al., J. Biol. Chem. 270: 12953-12956(1995)]의 방법과 유사한 방법을 사용할 때, 실시예 1에 따라 제조된 화합물 101은 방사능리간드로서 [3H]-BRL 49653을 사용하는 PPARγ 리간드 결합 에세이에서 1μM 미만의 IC50을 나타내었다.
7.3 실시예 3: 화합물 101의 HCl 염 의 결정화
화합물 101을 HCl 염으로서 재결정화하였다. 단, 화합물(Ⅱ)를 화합물(Ⅲ)으로 환원시키기 위하여 SnCl2 환원을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1에 따라 제조된 화합물 101을 ~3.5L의 가온 에탄올중에 현탁시켰다. 에탄올중 약 240 ml의 21% NaOEt을 가하여 완전 용액을 제조하였다. 450mL의 에탄올중 145mL의 진한 HCl(~3당량) 용액을 가온 용액에 가하고 실온으로 서서히 냉각시켰다. 진공 여과에 의해 고체 침전물을 수거하였다. 산물을 물(2L)중 슬러리시키고 여과에 의해 재수거하였다. 대기 건조시킨 후, 진공하에 70℃에서 산물을 311g의 일정 중량(constant weight)으로 건조시켰다. 화합물 101의 무수 HCl 염을 NMR 및 CHN에 의해 확인하였다.
화합물 101의 HCl 염은 작은 장사방형 결정 또는 비늘을 형성하였다. SEM은 판상 또는 사방정계 입자를 나타내었다. DSC는 예를 들면, 125.2, 161.5, 222.6, 190.3, 224.9, 235.6, 242.4 및 182℃의 다양한 흡열 이벤트를 나타내었고; 흡열 이벤트는 광범위하고, 용융 엔탈피는 산출할 수 없었다. XRPD는 결정질 또는 부분적으로 결정질인 입자를 나타내었다.
7.4 실시예 4: 화합물 101의 HBR 염 의 결정화
화합물 101을 HBr 염으로서 재결정화하였다. 에탄올(3mL)중 0.98g의 48% HBr(3당량) 용액을 에탄올(20mL)중 화합물 101의 유리 염기 형태(1g)의 용액에 가 하였다. 본 실시예에서, 단, 화합물(Ⅱ)를 화합물(Ⅲ)으로 환원시키기 위하여 SnCl2 환원을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1에 따라 화합물 101을 제조하였다. 백색 침전물이 형성될 때까지 생성된 투명 용액을 초음파 배쓰에 놓았다. 실온에서 10분동안 방치한 후, 현탁액을 가열하여 투명 용액을 재형성시켰다. 상기 용액을 덮개형(jacketed) 플라스크에서 밤새도록 서서히 냉각시켰다. 진공 여과하여 고체(0.829g)를 수거하고 진공하에서 일정 중량으로 건조시켰다. 화합물 101의 HBr 염을 NMR 및 CHN에 의해 확인하였다.
화합물 101의 HBr 염은 결정을 형성하고 SEM은 판상을 나타내었다. DSC는 단일 샘플로부터 255.4 및 261.7℃의 흡열 이벤트를 나타내고, 158.5J/g의 용융 엔탈피를 나타내었다. 하나 또는 둘 모두의 흡열 이벤트는 샘플 용융에 기인할 수 있다. XRPD는 결정질 또는 부분적으로 결정질인 입자를 나타내었다.
7.5 실시예 5: 화합물 101의 토실레이트 염 의 결정화
화합물 101을 토실레이트 염으로서 재결정화시켰다. 에탄올(55ml)/물 (11ml)중 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(4.5g, 2당량) 용액을 에탄올(120mL)중 화합물 101의 유리 염기 형태(6g)의 용액에 가하였다. 본 실시예에서, 단, 화합물(Ⅱ)를 화합물(Ⅲ)으로 환원시키기 위하여 SnCl2 환원을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1에 따라 화합물 101을 제조하였다. 혼합물을 가열하여 투명한 용액을 형성하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 백색 침전물이 나타낼 때까지 질소 흐름하에 일 부 용매를 제거하였다. 현탁액을 재가온시켜 투명한 용액을 형성하고, 60hrs동안 서서히 냉각시키면서 교반시켰다. 진공 여과시켜 고체를 수거하고 진공하에 일정 중량으로 건조시켜 융점이 215-220℃인 고체 6.4g을 수득하였다. 상기를 에탄올(30mL)중에 재현탁시키고 가열하여 용해시켰다. 서서히 냉각시킨 후, 고체를 수거하고 진공하에 건조시켜 융점이 218-220℃인 고체 6.19g을 수득하였다. 화합물 101의 토실레이트 염을 NMR을 통해 확인하였다.
화합물 101의 토실레이트 염은 결정을 형성하였고, SEM은 불규칙적인 입자를 나타내었다. DSC는 220.6℃의 흡열 이벤트를 나타내었고, 86.76J/g의 용융 엔탈피를 나타내었다. XRPD는 결정질 또는 부분적으로 결정질인 입자를 나타내었다.
7.6 실시예 6: 화합물 101의 베실레이트 염 의 Ⅰ형의 결정화
본 실시예는 화합물 101의 유리 염기로부터 화합물 101의 베실레이트 염의 Ⅰ형의 소규모 결정화의 일례를 제공한다. 벤젠설폰산(PhS03H-xH20; Aldrich)을 사용하여 화합물 101을 Ⅰ형으로서 재결정화하였다. 3.9g의 벤젠설폰산을 5ml 에탄올에 용해시키고, 상기 에탄올 용액을 5.02g의 고체 유리 염기 화합물 101에 가하였다. 본 실시예에서, 단, 화합물(Ⅱ)를 화합물(Ⅲ)으로 환원시키기 위하여 SnCl2 환원을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1에 따라 화합물 101을 제조하였다. 혼합물을 5ml 에탄올로 세정하고, 추가의 에탄올을 추가적으로 총 25ml까지 가하였다. 혼합물을 가열하여 완전 용액을 형성한 후 교반하면서 서서히 냉각시켰다. 여과에 의해 수거하고 에탄올로 세정하여 고체로서 Ⅰ형(5.57g)을 수거하였다.
Figure 112006030505003-PCT00006
실시예 7 및 8에 따른 화합물 101의 염의 합성법
7.7 실시예 7: 화합물 101의 베실레이트 염 의 대량 합성
본 실시예는 전구체로부터 화합물 101으로 화합물 101의 베실레이트 염을 합성하는 대표적인 합성법을 제공한다. 상기 전구체로부터 화합물 101의 베실레이트 염을 합성하는 대체 방법은 본 분야의 기술자에게는 자명할 것이다.
3-하이드록시퀴놀린(3)
디아조늄 염을 경유하여 3-아미노퀴놀린(2)을 3-하이드록시퀴놀린(3)(수율 96%)으로 전환시켰다.
3-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-퀴놀린(4)
3-하이드록시퀴놀린(3) 및 1,2,3-트리클로로-5-니트로벤젠을 DMF에 용해시키고 탄산칼슘과 함께 가열한 후, 이소프로판올로 적정한 후 3-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-퀴놀린(4)(수율 93%)을 수득하였다.
3,5-디클로로-4-(퀴놀린-3-일옥시)-페닐아민(5)
3-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-퀴놀린(4)의 니트로 작용기를 0℃에서 수소하에 에틸 아세테이트중 탄소 촉매 현탁액상에서 5% 중량/중량(촉매/화합물(4)) 1% 백금/2% 바나듐을 사용하여 촉매적으로 환원시켰다. 물질을 20℃로 가열하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 THF로 세척하고, 여액을 혼합하고 증발시켜 3,5-디클로로-4-(퀴놀린-3-일옥시)-페닐아민(5)(수율 98%)을 수득하였다.
2,4-디클로로-N-[3,5-디클로로-4-퀴놀린-3-일옥시)페닐]-벤젠설폰아미드 HCl (1)
이어서, 3,5-디클로로-4-(퀴놀린-3-일옥시)-페닐아민(5)을 2,4-디클로로벤젠설포닐클로라이드와 반응시킨 후, 염산으로 처리하여 2,4-디클로로-N-[3,5-디클로로-4-퀴놀린-3-일옥시)페닐]-벤젠설폰아미드 HCl(1; 화합물 101의 하이드로클로라이드 염)(수율 99%)를 수득하였다.
7.8 실시예 8: 화합물 101의 하이드로클로라이드 염 의 제조 및 재결정화
본 실시예는 전구체로부터 화합물 101으로 화합물 101의 하이드로클로라이드 염을 합성하고 재결정화시키기 위하여 사용할 수 있는 방법을 기술한다. 메틸렌 클로라이드중 실시예 7에 따라 제조된 3,5-디클로로-4-(퀴놀린-3-일옥시)-페닐아민을 2,4-디클로로벤젠설포닐클로라이드 및 2당량의 피리딘으로 처리하였다. 메틸렌 클로라이드를 증류시켜 용액을 농축시켰다. 반응 종결후, 남은 용매를 진공하에서 제거하여 짙은 기포를 수득하였다. 기포를 메틸렌 클로라이드에 재용해시켰다. 4당량의 3N HCl을 가하여 진한 침전물을 수득하고 여과하여 수거하였다. 고체를 메틸렌 클로라이드로, 이어서 물로 세척하였다. 진공하에 건조시킨 후, 무정형의 고체를 수득하였다. 탄소, 수소, 질소 연소 분석(Carbon, Hydrogen, Nitrogen Combustion Analysis(CHN))을 통해 무정형의 고체가 화합물 101의 HCl 염 + 0.5 H2O임을 나타내었다.
추가로, NaHC03 용액을 사용하여 에틸 아세테이트로 추출하여 유리 염기로 전환시킴으로써 화합물 101의 하이드로클로라이드 염을 정제시켜 수득하였다. MgS04로 건조시키고 농축시켜 백색 고체로서 유리 염기를 수득하였다. 본 실시예에서 화합물 101의 유리 염기를 하이드로클로라이드 염으로 역전환시켰다. 그러나, 본 실시예에 기술된 방법을 사용하여 본 원에 기술된 바와 같은 화합물 101의 산 부가염을 수득할 수 있다.
화합물 101의 유리 염기(300g)를 ~3.5L의 가온 에탄올중에 현탁시켰다. 에탄올중 NaOEt(21%, ~240mL)를 가하여 완전한 용액을 형성하였다. 450mL의 에탄올중 145mL의 진한 HCl(~3당량) 용액을 가온 용액에 가하고 혼합물을 실온으로 서서히 냉각시켰다. 진공 여과에 의해 고체 침전물을 수거하였다. 산물을 물(2 L)중에 슬러리시키고 여과에 의해 재수거하였다. 대기 건조시킨 후, 산물을 70℃에서 진공하에 311g의 일정 중량으로 건조시켰다. NMR 및 CHN을 통해 산물이 화합물 101의 무수 HCl 염임을 확인하였다.
7.9 실시예 9: 화합물 101의 베실레이트 염 의 제조
실시예 7에 따라 제조된 2,4-디클로로-N-[3,5-디클로로-4-퀴놀린-3-일옥시)페닐]-벤젠설폰아미드 HCl로부터 화합물 101의 베실레이트 염을 합성하였다. 중탄산나트륨/에틸 아세테이트의 이상성 반응 용액을 사용하여 하이드로클로라이드 염 2,4-디클로로-N-[3,5-디클로로-4-퀴놀린-3-일옥시)페닐]-벤젠설폰아미드 HCl을 유리 염기를 경유하여 베실레이트 염으로 전환시켰다. 유기층을 분리한 후, 에탄올로 용매 추출하여 화합물 101의 베실레이트 염(6)(수율 84%)을 침전시켰다. 4-아미노퀴놀린(2)으로부터 출발하여 화합물 101의 베실레이트 염(6)의 총 수율은 73%였다.
실시예 7 및 8에 기술된 침전은 2회 수행하였다; 하나의 배취에서는 화합물 101의 베실레이트 염의 Ⅰ형 및 Ⅱ형의 혼합물을 수득하였다. 다른 하나의 배취에서는 화합물 101의 베실레이트 염의 Ⅱ형 다형체만을 수득하였다.
7.10 실시예 10: 화합물 101의 베실레이트 염 의 Ⅱ형의 재결정화
Figure 112006030505003-PCT00007
벤젠설폰산(PhS03H-xH20; Aldrich)을 사용하여 화합물 101을 Ⅱ형으로서 재결정화시켰다.
실시예 7 및 8에 따라 제조된 화합물 101의 베실레이트 염(6)의 Ⅰ형 및 Ⅱ형의 혼합물(6.938kg)을 서서히 가열시키면서(약 28℃) 에틸 아세테이트(115 L)중에서 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 용액(13L)을 소량씩 가하였다(흡열, 가스 발생). 이상성 혼합물을 약 1시간동안 교반하였다. 상을 분리하고 유기층을 염화나트륨 포화 용액(13L)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 증류에 의해 농축시켰다(91L의 증류액 제거). 에틸 아세테이트(91L)를 가하고 활성탄을 사용하여 용액을 탈색시킨 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(2X15L)로 세척한 후 상기 여액을 활성탄 탈색 단계로부터의 에틸 아세테이트 여액과 혼합하였다. 증류에 의해 용액을 약 135L로 농축시켰다. 에탄올(16L)을 가하 고 용액을 77℃로 가열하였다. 에탄올(5L)중 용해된 벤젠설폰산(4.126 kg)을 가하였다. 추가적인 2L의 에탄올을 사용하여 벤젠설폰산 용액을 포함하는 베쓸을 세정하였다. 약 69℃로 냉각시킨 후, 36g의 화합물 101의 베실레이트 염(6)을 가하였다. 현탁액을 약 67 내지 69℃에서 38분동안 교반한 후, 20℃로 냉각시키고 약 4시간동안 교반하였다. 여과하고 진공하에 건조시켜 6.377kg(92%)의 고체를 수득하였다.
7.11 실시예 11: Ⅰ형 분석
본 실시예는 실시예 6에 따라 제조된 Ⅰ형의 시차주사열량측정법(DSC) 및 흡습 성 분석을 기술한다.
샘플 DSC 용융 흡열성 최고치 도
1 189.5℃ 4
2 188.4℃
3 187.8℃
4 188.2℃
샘플 1의 XRPD 분석(참조, 도 5)에서는 대략 7.0, 19.5, 24.0, 24.5 및 28.5°2θ에서 주요 피크를 나타내었다. 놀랍게도, Ⅰ형은 상대 습도가 25%로부터 95%일 때는 단지 0.6%만이 중량이 증가하고, 상대 습도가 95%로부터 25%일 때는 단지 0.6%만이 중량이 감소하는 낮은 흡습성을 갖는 것으로 나타났다(참조, 도 6).
7.12 실시예 12: Ⅰ형 분석
본 실시예는 실시예 8에 따라 제조된 Ⅰ형의 X-선 분말 회절법(XRPD) 및 시 차주사열량측정법(DSC) 분석을 기술한다. 실시예 8의 Ⅰ형의 다형체는 실시예 6의 Ⅰ형의 다형체와 유사한 성질을 나타내었다.
샘플 DSC 용융 흡열성 최고치
5 186.3℃
샘플 5의 XRPD 분석에서는 대략 7.0, 19.5, 22.0, 24.0, 24.5 및 28°2θ에서 주요 피크를 나타내었다. 주사전자 현미경을 통해 Ⅰ형은 줄무늬의, 가능하게는 적층형 시트를 갖는, 다양한 크기의 판상형 입자를 형성하는 것으로 나타났다. 적외선 스펙트럼(참조, 도 7)을 통해 Ⅰ형은 대략 1567, 1461, 913, 895, 및 881 cm-1에서 피크를 갖는 것으로 나타났다.
7.13 실시예 13: Ⅱ형 분석
본 실시예는 실시예 8에 따라 제조된 Ⅱ형의 시차주사열량측정법(DSC) 및 흡습성 분석을 기술한다.
샘플 DSC 용융 흡열성 최고치 도
6 233.7℃ 8
샘플 6의 XRPD 분석(참조, 도 9)에서는 대략 15, 19, 20.5, 23.5, 24.5, 25, 26.5, 29.5 및 30.5°2θ에서 주요 피크를 나타내었다. 적외선 스펙트럼(참조, 도 10)을 통해 Ⅱ형은 대략 1573, 1469, 1459, 912, 및 859 cm-1에서 피크를 갖는 것으로 나타났다.
각개의 공개 문헌 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참고 문헌으로서 인용되는 바와 같이, 본 원에서 인용된 모든 공개 문헌 및 특허 출원은 본 원에서 참고 문헌으로서 인용된다. 명확한 이해를 위해 설명 및 예시를 통해 상기 발명을 좀더 상세히 설명하지만, 본 분야의 기술자는 본 발명의 교시와 관련하여 첨부되는 청구 범위의 정신 또는 범주를 벗어나지 않고 일부 변경 및 수정할 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물의 벤젠설포네이트 염:
    Figure 112006030505003-PCT00008
  2. 2,4-디클로로-N-[3,5-디클로로-4-(퀴놀린-3-일옥시)-페닐]-벤젠설폰아미드 벤젠설포네이트 염.
  3. 제 1항 또는 제 2항의 화합물의 Ⅰ형 다형체.
  4. 제 3항에 있어서, 약 186.3 내지 약 189.5℃의 시차주사열량측정 최고 용융 온도를 갖는 다형체.
  5. 제 3항에 있어서, 약 81.5 내지 약 89.9J/g의 시차주사열량측정 용융열을 갖는 다형체.
  6. 제 3항에 있어서, 약 180 내지 200℃의 융점을 갖는 다형체.
  7. 제 3항에 있어서, 약 186℃의 융점을 갖는 다형체.
  8. 제 3항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용할 때 대략 7.0, 19.5, 22.0, 24.0, 24.5 및 28.5°2θ에서 주요 X-선 분말 회절 피크를 갖는 다형체.
  9. 제 3항에 있어서, 대략 1567, 1461, 913, 895, 및 881cm-1에서 주요 적외선 흡광도 피크를 갖는 다형체.
  10. 제 3항에 있어서, 에탄올로부터 화학식(Ⅰ)의 화합물의 베실레이트 염을 결정화시켜 수득되는 다형체.
  11. 제 1항 또는 제 2항의 화합물의 Ⅱ형 다형체.
  12. 제 11항에 있어서, 약 233.7℃의 시차주사열량측정 최고 용융 온도를 갖는 다형체.
  13. 제 11항에 있어서, 약 98.9J/g의 시차주사열량측정 용융열을 갖는 다형체.
  14. 제 11항에 있어서, 약 230℃ 초과의 융점을 갖는 다형체.
  15. 제 11항에 있어서, 약 233℃의 융점을 갖는 다형체.
  16. 제 11항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용할 때 대략 15, 19, 20.5, 23.5, 24.5, 25, 26.5, 29.5 및 30.5°2θ에서 주요 X-선 분말 회절 피크를 갖는 다형체.
  17. 제 11항에 있어서, 대략 1573, 1469, 1459, 912, 및 859 cm-1에서 주요 적외선 흡광도 피크를 갖는 다형체.
  18. 제 11항에 있어서, 에탄올로부터 화학식(Ⅰ)의 화합물의 베실레이트 염을 결정화시켜 수득되는 다형체.
  19. 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물의 하이드로클로라이드 염:
    Figure 112006030505003-PCT00009
  20. 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물의 p-톨루엔설포네이트 염:
    Figure 112006030505003-PCT00010
  21. 제 1항의 염 및 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 제 3항 또는 제 11항의 다형체 및 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  23. 제 22항에 있어서, 다형체가 순수한 형태로 존재하는 약제학적 조성물.
  24. 제 21항 또는 제 22항의 약제학적 조성물을 치료학적 유효량으로 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 대상자에서 PPARγ-매개 이상 또는 질환을 치료하는 방법.
  25. 제 24항에 있어서, PPARγ-매개 이상 또는 질환이 대사 장애 또는 염증성 이상인 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 대사 장애가 당뇨병, 비만, 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증, 이상지혈증, 고중성지방혈증, 고혈당증, 인슐린 저항성 및 고인슐린혈증으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  27. 제 26항에 있어서, 대사 장애가 Ⅱ형 당뇨병인 방법.
  28. 제 25항에 있어서, 염증성 이상이 류마티스 관절염 및 죽상동맥경화증으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  29. 제 24항에 있어서, 대상자가 인간인 방법.
  30. a) 3,5-디클로로-4-(퀴놀린-3-일옥시)-페닐아민을 2,4-디클로로벤젠설포닐클로라이드 및 염산과 반응시켜 2,4-디클로로-N-[3,5-디클로로-4-퀴놀린-3-일옥시)페닐-벤젠설폰아미드 HCl을 수득하고;
    b) 상기 2,4-디클로로-N-[3,5-디클로로-4-퀴놀린-3-일옥시)페닐]-벤젠설폰아미드 HCl을 중화시켜 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112006030505003-PCT00011
  31. 제 30항에 있어서, 2,4-디클로로-N-[3,5-디클로로-4-퀴놀린-3-일옥시)페닐]-벤젠설폰아미드 HCl을 에틸 아세테이트중 일염기 탄산나트륨으로 중화시키는 방법.
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