JP2002155080A

JP2002155080A - ヒドラジド誘導体を有効成分とする医薬

Info

Publication number: JP2002155080A
Application number: JP2000355446A
Authority: JP
Inventors: Akira Suga; 亮須賀; Naoki Imanishi; 直樹今西; Hideki Kubota; 秀樹久保田; Michinori Miura; 理憲三浦; Hiroshi Moritani; 浩史盛谷; Mitsuaki Matsuda; 光陽松田
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-11-22
Filing date: 2000-11-22
Publication date: 2002-05-28

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】アポＢ関連リポプロテイン分泌阻害活性を有す
る新規なヒドラジド誘導体を有効成分とする医薬。【解決手段】下記（１）式で示されるヒドラジド誘導
体。（式中Ｒ^１〜Ｒ^６はＨ、ハロゲン、炭化水素等を、Ｒ^７
〜Ｒ^８はＨ、炭化水素を、Ｒ^１０はＨ、低級アルキル
を、Ａ環はベンゼン、ピリジン等を、Ｚ_１は低級アルキ
ル等を、Ｚ_２は−Ｃ（＝０）−等を、ＷはＯ，Ｎ，Ｓ等
を、Ｘ，ＹはＮ，Ｃ原子を示す）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は，アポＢ関連リポプ
ロテイン分泌阻害作用を有する新規ヒドラジド誘導体又
はその塩、及びそれを有効成分とする医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】高脂血症は、糖尿病、高血圧、喫煙など
とともに虚血性心疾患などの動脈硬化性疾患の危険因子
の一つであり、その改善は当該疾患の治療において有効
である[1,2,3]。高コレステロール血症は動脈硬化の危
険因子として冠動脈疾患の原因となり、高トリグリセラ
イド血症も心筋梗塞等の虚血性心疾患の原因の一つと考
えられている。従って、高脂血症の治療には血中コレス
テロール及びトリグリセライドを低下させることが望ま
しい。高脂血症の治療薬としては、これまでに、HMG-Co
A還元酵素阻害剤、陰イオン交換樹脂製剤及びプロブコ
ールなどが主に血液中コレステロールを低下させる薬剤
として、一方フィブラートやニコチン酸製剤が主に血液
中のトリグリセライドを低下させる薬剤として臨床で用
いられている。小腸で吸収されたコレステロールは、小
腸上皮細胞の粗面小胞体内でアポ蛋白Ｂ（アポＢ）、リ
ン脂質及びトリグリセライドとともにカイロミクロン複
合体を形成し、リンパ管を経由して血液中に分泌され、
肝臓等の組織に運ばれる。また、肝臓で合成されたコレ
ステロールは、肝細胞の粗面小胞体内でアポＢ、リン脂
質及びトリグリセライドとともにVLDL複合体を形成し、
血液中に分泌され、LDLに形を変えて他の組織に運ばれ
る[4]。ここでアポＢには、アポＢ−１００、アポＢ−
４８の二つの分子種があり、これらは細胞内の粗面小胞
体上で合成される。肝臓細胞においてはアポＢ−１０
０、小腸細胞においてはアポＢ mRNA editingによりア
ポＢ−４８が合成され、それぞれＶＬＤＬ、カイロミク
ロンの構造アポ蛋白となる。滑面小胞体で合成されたコ
レステロールエステル、トリグリセライドなどがＭＴＰ
により転送され、小胞体内でアポＢと結合し未成熟リポ
蛋白を形成する。この未成熟リポ蛋白はさらなる脂質負
荷、ゴルジ体での糖鎖負荷などの過程を経て成熟リポ蛋
白となり細胞外に分泌される[5,6]。従って小腸及び／
または肝臓から血液中へのアポＢを構成成分とするアポ
Ｂ関連リポプロテイン（カイロミクロン、VLDL、LDLの
総称）の分泌を阻害することにより、血液中のコレステ
ロール及びトリグリセライドを低下させることが可能で
あり、このような化合物は高脂血症、動脈硬化、肥満、
膵炎等の治療薬として有用である。

【０００３】アポＢ関連リポプロテインの生成及び／ま
たは分泌阻害剤としては、特開平8-225526にシクロアル
カノ−インドール及びシクロアルカノ−アザインドール
誘導体他、様々な化合物が報告されているが、その作用
は十分ではなく、更に優れた効果を有する化合物が求め
られている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
たアポＢ関連リポプロテインの分泌阻害作用を有し、血
液中のコレステロール及びトリグリセライドの低下剤と
して有用な新規なヒドラジド誘導体又はその塩を提供す
ること、更にこれらを含有する医薬を提供することであ
る。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは，新規なア
ポＢ関連リポプロテイン分泌阻害作用を有する化合物を
見いだすべく鋭意研究を行ったところ，意外にも特開平
８−２２５５２６に記載の化合物の置換アミド基を置換
ヒドラジド基に変換することによって、強いアポＢ関連
リポプロテイン分泌阻害活性を有し、強力なコレステロ
ール、及びトリグリセライド低下作用を有する事を見出
し本発明を完成させるに至った。即ち，本発明は下記一
般式（Ｉ）で示されるヒドラジド誘導体又はその塩，更
に，これらを有効成分として含有する医薬に関する。

【０００６】下記一般式（Ｉ）で示されるヒドラジド誘
導体またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とす
る医薬。

【化２】（式中の記号は以下の意味を示す。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、及びＲ⁶：同一又は異なっ
て、Ｈ、ハロゲン、置換されてもよい炭化水素、置換さ
れてもよいヘテロ環、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ
−低級アルキル、ホルミル、−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキ
ル、−Ｓ−低級アルキルＲ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹：Ｈ、置換されてもよい炭化水素、−
Ｚ₂−Ｑ但し、Ｒ⁸とＲ⁹が一体となって置換されてもよい含窒素
ヘテロ環を形成することができるＲ¹⁰：Ｈ、又は置換されてもよい低級アルキルＡ環：置換されてもよいベンゼン、置換されてもよいピ
リジン、又は置換されてもよいシクロヘキセン環Ｑ：置換されてもよい炭化水素、又は置換されてもよい
ヘテロ環Ｚ₁：低級アルキル、酸素原子、−ＮＲ¹⁰−、−Ｓ
（Ｏ）₂−、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹− Ｚ₂：結合、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹²− Ｗ：結合、酸素原子，窒素原子，硫黄原子又は−Ｃ（＝
Ｏ）− Ｘ及びＹ：同一又は異なって窒素原子、炭素原子又はＣ
Ｈ）

【０００７】好ましくは、下記一般式（Ｉ）で示される
ヒドラジド誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有
効成分とする医薬。

【化３】（式中の記号は以下の意味を示す。Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³：同一又は異なってＨ、低級アルキ
ル、又はハロゲンＲ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷、及びＲ¹⁰−Ｒ¹²：同一又は異なって
Ｈ、又は低級アルキルＲ⁵：低級アルキル、又はシクロアルキルＲ⁸及びＲ⁹：同一又は異なってＨ、−Ｚ₂−Ｑ、又はＲ⁸
とＲ⁹が一体となって含窒素飽和ヘテロ環Ａ環：置換されてもよいベンゼン、置換されてもよいピ
リジン、又は置換されてもよいシクロヘキセン環Ｑ：置換基されてもよい低級アルキル、置換基されても
よいアリール、置換基されてもよいアリール−低級アル
キル−、置換基されてもよいヘテロアリール、置換基さ
れてもよいシクロアルキル、又は置換基されてもよい低
級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル− Ｚ₁：低級アルキル、酸素原子、−ＮＲ¹⁰−、−Ｓ
（Ｏ）₂−、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹− Ｚ₂：結合、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹²− Ｗ：結合、酸素原子，窒素原子，硫黄原子又は−Ｃ（＝
Ｏ）− Ｘ及びＹ：同一又は異なって窒素原子、炭素原子又はＣ
Ｈ）

【０００８】更に好ましくは、２−｛４−［（２，４−
ジメチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９
−イル）メチル］フェニル｝−３−メチル−２’−フェ
ニルブタノヒドラジド；２−｛４−（２，４−ジメチル
−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドー
ル−９−イル］フェニル｝−３−メチル−２’−フェニ
ルブタノヒドラジド；３−メチル−２−｛４−（２，
４，７−トリメチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］イン
ドール−９−イル］フェニル｝−３−メチル−２’−フ
ェニルブタノヒドラジド；から選択される化合物又はそ
の製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。さら
には、上記一般式（Ｉ）で示されるヒドラジド誘導体ま
たはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする血中
脂質を低下させるための医薬に関する。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明について更に説明すると、
次の通りである。一般式（Ｉ）で示される化合物につい
て更に説明すると，次の通りである。本明細書の一般式
の定義において，特に断らない限り「低級」なる用語は
炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味す
る。「低級アルキル」とは、Ｃ_1-6アルキルであり、好
ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ
−ブチルなどのＣ_1-4アルキル、さらに好ましくはＣ_1-3
アルキルである。置換基されていてもよい「炭化水素
基」とは、以下に示すものを意味する。（１）低級アルキル（上記と同様の意味を示す）（２）低級アルケニル、Ｃ_2-6アルケニルであり、好ま
しくはビニル、プロペニル、１−メチルエテニルなどの
Ｃ_2-4アルケニル、さらに好ましくはＣ_2-3アルケニル、
（３）アリール、全体として６〜１４員の芳香族炭化水
素環基であり、好ましくは、フェニル、ナフチル又は
（４）ベンゼン環と縮合していてもよく架橋していても
よい飽和若しくは不飽和のＣ_3-10脂環式基。更に詳しく
は、１）シクロアルキルＣ_3-8シクロアルキルであり、好ま
しくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル等。２）シクロアルケニル、Ｃ_3-8シクロアルケニルであ
り、好ましくはシクロヘキセニル基等。３）ベンゼン環と縮合したシクロアルキル好ましくはテ
トラヒドロナフチル等。４）ベンゼン環と縮合したシクロアルケニル、好ましく
はジヒドロナフチル等。５）架橋した飽和若しくは不飽和のＣ_5-10脂環基、好ま
しくはビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ
［３．２．１］オクチル、ビシクロ「３．３．１］ノニ
ル、ビシクロ［３．２．１］オクテニル、アダマンチル
等。これらは１以上の置換基を有していてもよい。

【００１０】「含窒素飽和ヘテロ環」は窒素原子を環原
子として必ず有する３〜６員飽和ヘテロ環を意味し，５
又は６員の含窒素飽和ヘテロ環が好ましい。「ヘテロ
環」は、「飽和へテロ環」及び「ヘテロアリール」を意
味する。「ヘテロアリール」とは，窒素原子，酸素原子
又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子１乃至３個を含
む５又は６員ヘテロアリール基を意味し，好ましくは，
ピリジン，ピリミジン等の窒素原子１乃至２個を含む５
又は６員ヘテロアリール基である。「飽和へテロ環」
は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択されるヘテ
ロ原子１乃至３個を含む３〜６員飽和ヘテロ環を意味
し，５又は６員の飽和ヘテロ環が好ましい。「ハロゲ
ン」としてはたとえば，フッ素，塩素，臭素又はヨウ素
原子などがあげられる。「置換されてもよい」は，１乃
至３個の置換基により置換されていてもよい。

【００１１】置換基は、置換される基の当該分野で慣用
される通常の置換基を意味するが、ハロゲン、低級アル
キル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アル
キレン−、アリール、アリール−低級アルキレン−、ヘ
テロ環基、ヘテロ環−低級アルキレン−、−ＯＨ、低級
アルキル−Ｏ−、低級アルケニル−Ｏ−、低級アルキニ
ル−Ｏ−、シクロアルキル−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ア
リール−低級アルキレン−Ｏ−、ヘテロ環−Ｏ−、ヘテ
ロ環−低級アルキレン−Ｏ−、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）
_n−、（ｎ：０、１または２。以下同様）、低級アルケ
ニル−Ｓ（Ｏ）_n−、低級アルキニル−Ｓ（Ｏ）_n−、シ
クロアルキル−Ｓ（Ｏ）_n−、アリール−Ｓ（Ｏ）_n−、
アリール−低級アルキレン−Ｓ（Ｏ）_n−、ヘテロ環−
Ｓ（Ｏ）_n−、ヘテロ環−低級アルキレン−Ｓ（Ｏ）
_n−、低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、低級アルケニル−Ｏ
−ＣＯ−、低級アルキニル−Ｏ−ＣＯ−、シクロアルキ
ル−Ｏ−ＣＯ−、アリール−Ｏ−ＣＯ−、アリール−低
級アルキレン−Ｏ−ＣＯ−、ヘテロ環−Ｏ−ＣＯ−、ヘ
テロ環−低級アルキレン−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯＯＨ、Ｈ
ＣＯ−、低級アルキル−ＣＯ−、低級アルケニル−ＣＯ
−、低級アルキニル−ＣＯ−、シクロアルキル−ＣＯ
−、アリール−ＣＯ−、アリール−低級アルキレン−Ｃ
Ｏ−、ヘテロ環−ＣＯ−、ヘテロ環−低級アルキレン−
ＣＯ−、ＨＣＳ−、低級アルキル−ＣＳ−、低級アルケ
ニル−ＣＳ−、低級アルキニル−ＣＳ−、シクロアルキ
ル−ＣＳ−、アリール−ＣＳ−、アリール−低級アルキ
レン−ＣＳ−、ヘテロ環−ＣＳ−、ヘテロ環−低級アル
キレン−ＣＳ−、低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＣＯ−、Ｈ
ＣＯ−Ｏ−、低級アルキル−ＣＯ−Ｏ−、低級アルケニ
ル−ＣＯ−Ｏ−、低級アルキニル−ＣＯ−Ｏ−、シクロ
アルキル−ＣＯ−Ｏ−、アリール−ＣＯ−Ｏ−、アリー
ル−低級アルキレン−ＣＯ−Ｏ−、ヘテロ環−ＣＯ−Ｏ
−、ヘテロ環−低級アルキレン−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−
Ｎ（Ｒ^a）−Ｒ^b（Ｒ^a、Ｒ^b：同一または異なって、水素
原子、低級アルキル−、シクロアルキル−、アリール
−、またはヘテロ環、アシル、以下同様。）、−Ｏ−Ｃ
Ｏ−Ｎ（Ｒ^a）−Ｒ^b、−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ^a）−Ｒ^b、Ｃ
Ｎ、ＮＯ₂、ＮＯ、−Ｎ（Ｒ^a）−Ｒ^bが挙げられる。好
ましくはハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキ
ル、ＯＨ、低級アルキル−Ｏ−、ＣＯＯＨ、低級アルキ
ル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、低級アルキル若しくは低級アル
キル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されてもよいアミノ、−Ｏ−
低級アルキレン−Ｏ−、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、
低級アルキル−Ｓ−、低級アルキル−ＳＯ₂−、低級ア
ルキルで置換されてもよいアミノ−ＳＯ₂−、等が挙げ
られる。

【００１２】なお、「低級アルキレン」とは、Ｃ_1-6ア
ルキレンであり、好ましくはメチレン、エチレン、プロ
ピレン、イソプロピレン、ｔ−ブチレンなどのＣ_1-4ア
ルキレン、さらに好ましくはＣ_1-3アルキレンである。
「低級アルケニレン」は、Ｃ_2-6のアルケニレンであ
り、上記低級アルキレンの任意の位置に１以上の二重結
合を有するものである。「低級アルキニレン」は、Ｃ
_2-6のアルキニレンであり、上記低級アルキレンの任意
の位置に１以上の三重結合を有するものである。但し、
置換されてもよい低級アルキルの置換基は、上記置換基
のうち、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アル
キニレン等を介して結合する置換基以外の基を示す。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、上記低級アルキルが、
１以上の上記ハロゲンによって置換されたものを意味
し、トリフルオロメチルが好ましい。

【化４】

【００１３】発明化合物(Ｉ)は、置換基の種類によって
は不斉炭素を有し、これに基づく（Ｒ）体、（Ｓ）体の
光学異性体、ラセミ体が存在する。さらに置換基の種類
によっては複数個の不斉炭素を有する場合もあり、これ
に基づくジアステレオマーが存在する。本発明は、これ
ら異性体の分離されたもの或いは混合物をすべて包含す
る。本発明化合物(Ｉ)は、酸と塩を形成する場合があ
る。かかる塩としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸や、ギ酸、酢酸、プロ
ピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール
酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、
炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、グルタミン酸等の有機酸の酸付加塩を挙げることが
出来る。更に本発明化合物(Ｉ)の水和物、エタノール等
の溶媒和物や結晶多形の物質も包含される。更に本発明
化合物には，薬理学的に許容されるプロドラッグも含ま
れる。本発明化合物の薬理学的に許容されるプロドラッ
グを形成する基としては，Prog. Med. 5:2157-2161 (19
85)に記載されている基や、広川書店１９９０年刊「医
薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に
記載されている基が挙げられる。具体的には、加水分
解、加溶媒分解により又は生理学的条件の下で本発明の
１級アミン，又は２級アミン，ＯＨ，ＣＯＯＨ等に変換
できる基であり、例としてはＯＨ基のプロドラッグとし
ては、例えば−ＯＣＯ−置換されてもよい低級アルキレ
ン−ＣＯＯＲ（ＲはＨ又は低級アルキルを示す、以下同
様）、−ＯＣＯ−置換されてもよい低級アルケニレン−
ＣＯＯＲ、−ＯＣＯ−置換されてもよいアリール、−Ｏ
ＣＯ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯＯ
Ｒ、−ＯＣＯ−ＣＯＲ、−ＯＣＯ−置換されてもよい低
級アルキル、−ＯＳＯ₂−置換されてもよい低級アルキ
レン−ＣＯＯＲ、−Ｏ−フタリジル、５−メチル−１，
３−ジオキソレン−２−オン−４−イル−メチルオキシ
等が挙げられる。

【００１４】（製造法）本発明化合物は種々の合成法を
適用して製造することが出来る。以下にその代表的な製
造法を例示する。

【００１５】第一製法

【化５】 (式中の記号は前述の基を示す。以下同様) 本発明化合物(Ｉ)は、(ＩＩ)で示されるカルボン酸と
(ＩＩＩ)で示されるヒドラジン体との縮合反応により製
造できる。この反応は、通常使用される縮合試薬(ジシ
クロヘキルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルア
ミノプロピル)カルボジイミド、1,1'-カルボニルジイミ
ダゾール等)を用いる方法や、クロロギ酸エチルやクロ
ロギ酸イソブチルを用いる混合酸無水物法を用いること
ができる。または(ＩＩ)を塩化チオニル、オキザリルク
ロリドや、オキシ塩化リン等のハロゲン化試剤により酸
ハロゲン化物とした後、(ＩＩ)と反応させることも可能
である。反応は、通常テトラヒドロフラン、ジメチルホ
ルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒
中、必要によりトリエチルアミン、炭酸カリウム等の塩
基の存在下、冷却下(好ましくは-15〜0℃)乃至室温下に
行うことが適当である。

【００１６】第二製法

【化６】 (式中、Z₃はCH₂或いはSO₂基を示し、Z₃がCH₂のときL₁は
ハロゲン原子または有機スルホニルオキシ基を、またZ₃
がSO₂基のときL₁はハロゲン原子を示す。) 本発明化合物中(Ｉa)は、(ＩＶa)で示されるアミン体と
(Ｖa)で示されるハライドまたはスルホネート、或いは
スルホニルハライドと反応させることにより製造でき
る。ハロゲン原子としては臭素原子、塩素原子やヨウ素
原子が挙げられる。有機スルホニルオキシ基としてはメ
タンスルホニルオキシ基等のアルカンスルホニルオキシ
基や、トルエンスルホニルオキシ基(例えばp-トルエン
スルホニルオキシ基)、ベンゼンスルホニルオキシ基等
の芳香族スルホニルオキシ基が用いられる。反応は、通
常反応に関与しない有機溶剤、例えばジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中、化合物(Ｉ
Ｖa)と(Ｖa)はそれぞれほぼ等モル或いは一方をやや過
剰モル量として冷却下ないし室温下に行われる。なお、
本反応は通常塩基の存在下に行われ、かかる塩基として
は、カリウムt-ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸カ
リウム、水酸化カリウムなどの塩基が好適である。

【００１７】第三製法

【化７】 (式中、Z₄はNH或いはOを示し、L₂はハロゲン原子を示
す。) 発明化合物中(Ｉb)は、(ＩＶb)で示される芳香族ハロゲ
ン化物と(Ｖb)で示されるアニリン体或いはフェノール
体とを反応させることにより製造できる。ハロゲン原子
は前述と同様である。反応は通常塩基の存在下に行わ
れ、かかる塩基としては水素化ナトリウム、カリウムt-
ブトキシド、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基
が好適である。反応は通常反応に関与しない有機溶剤、
例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の
有機溶媒中、化合物(ＩＶb)と(Ｖb)をそれぞれほぼ等モ
ル量、或いは一方をやや過剰モル量として通常室温乃至
加温下に行うのが有利である。また塩基を用いない場
合、フェノールを溶媒として加温下に反応させることも
できる。

【００１８】第四製法

【化８】 (式中、Z₅は-CONH-を示す。) 本発明化合物中(Ｉc)は、(ＩＶc)で示されるカルボン酸
体と(Ｖc)で示されるアミン体との縮合反応により製造
できる。この反応は、通常使用される縮合試薬(ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルア
ミノプロピル)カルボジイミド、1,1'-カルボニルジイミ
ダゾール等)を用いる方法や、クロロギ酸エチルやクロ
ロギ酸イソブチルを用いる混合酸無水物法を用いること
ができ、又は(ＩＶc)を塩化チオニル、オキザリルクロ
リドや、オキシ塩化リン等のハロゲン化試剤により酸ハ
ロゲン化物とした後、(Ｖc)と反応させることも可能で
ある。反応は、通常テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒中、
必要によりトリエチルアミン、炭酸カリウム等の塩基の
存在下、冷却下(好ましくは-15〜0℃)乃至室温下に行う
ことが適当である。

【００１９】第五製法

【化９】 (式中、Z₆はOCH₂基を示し、L₃はハロゲン原子または有
機スルホニルオキシ基を示す。) 本発明化合物中(Ｉd)は、(ＩＶd)で示される芳香族水酸
化物と(Ｖd)で示されるハライドまたはスルホネートと
反応させることにより製造できる。ハロゲン原子は前記
と同様である。有機スルホニルオキシ基としてはメタン
スルホニルオキシ基等のアルカンスルホニルオキシ基
や、トルエンスルホニルオキシ基(例えばp-トルエンス
ルホニルオキシ基)、ベンゼンスルホニルオキシ基等の
芳香族スルホニルオキシ基が用いられる。反応は、通常
反応に関与しない有機溶剤、例えばジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中、化合物(ＩＶ
d)と(Ｖd)はそれぞれほぼ等モル或いは一方をやや過剰
モル量として冷却下ないし室温下に行われる。なお、本
反応は通常塩基の存在下に行われ、かかる塩基として
は、カリウムt-ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸カ
リウム、水酸化カリウムなどの塩基が好適である。尚、
第二製法から第五製法中、化合物Ｖa-dの構造式におい
て、R7及び/或いはR8が水素原子の場合、ヒドラジド部
のN原子は通常アミノ基の保護基として用いられるBoc基
等の置換基により保護されていることが好ましい。保護
基は目的の反応を行った後に当業者が通常用いる条件に
より脱保護が可能であるが、Boc基の場合、反応に関与
しない有機溶剤、例えばエタノール、メタノール等のア
ルコール系溶媒やクロロホルム、ジクロロエタン等のハ
ロゲン系溶媒中、塩化水素の存在下、室温ないし加温下
に行われる。

【００２０】第六製法

【化１０】 (式中Ｒ１５は低級アルキル基を表す。) 本発明化合物(Ｉ)は、(ＶＩ)で示されるエステル体を
(ＩＩＩ)で示されるヒドラジン体と反応させることによ
り製造できる。反応は通常反応に関与しない有機溶媒
中、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメ
タン、クロロホルム等中、或いは無溶媒にて、化合物
(Ｖ)と(ＩＩＩ)はそれぞれほぼ等モル或いは(ＩＩＩ)を
やや過剰モル量として、室温ないしは加熱還流下に行わ
れる。本反応は塩基の存在下に行われてもよく、かかる
塩基としては、水素化ナトリウム、エチルマグネシウム
ブロマイド、ジメチルアミノピリジン等の塩基が好適で
ある。或いは本反応は、有機アルミニウム試薬の共存下
に行われることにより促進され、かかる有機アルミニウ
ム試薬としては、トリメチルアルミニウム、水素化リチ
ウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム
等が好適である。

【００２１】本発明化合物は、遊離化合物、その塩、水
和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離さ
れ、精製される。本発明化合物（Ｉ）の製薬学的に許容
される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造する
こともできる。単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種
分画クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行
われる。本発明化合物の各種の異性体は，適当な原料化
合物を選択することにより，あるいは異性体間の物理的
性質の差を利用して分離することができる。例えば，光
学異性体は適当な原料を選択することにより，あるいは
ラセミ化合物のラセミ分割法（例えば，一般的な光学活
性な酸や塩基とのジアステレオマー塩に導き，光学分割
する方法等）により，立体化学的に純粋な異性体に導く
ことができる。あるいは酸性または塩基性のラセミ体を
合成中間体として経由する場合は、それぞれの場合に対
応して光学活性な塩基または酸とのジアステレオマー塩
に導き、光学分割することにより得られる光学活性な酸
性または塩基性中間体を用いて、立体化学的に純粋なそ
れぞれの光学異性体に導くことが出来る。本発明化合物
又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有す
る製剤は，通常製剤化に用いられる担体や賦形剤，その
他の添加剤を用いて調製される。投与は錠剤，丸剤，カ
プセル剤，顆粒剤，散剤，液剤等による経口投与，ある
いは静注，筋注等の注射剤，坐剤，経皮等による非経口
投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状，投
与対象の年令，性別等を考慮して個々の場合に応じて適
宜決定されるが，通常経口投与の場合成人１日当り０．
０１〜１００ｍｇ程度，非経口投与の場合成人１日当り
０．００１〜５０ｍｇ程度であり，これを１回で，ある
いは２〜４回に分けて投与する。

【００２２】本発明による経口投与のための固体組成物
としては，錠剤，散剤，顆粒剤等が用いられる。このよ
うな固体組成物においては，一つまたはそれ以上の活性
物質が，少なくとも一つの不活性な希釈剤，例えば乳
糖，マンニトール，ブドウ糖，ヒドロキシプロピルセル
ロース，微結晶セルロース，デンプン，ポリビニルピロ
リドン，メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合され
る。組成物は，常法に従って，不活性な希釈剤以外の添
加剤，例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
や繊維素グルコール酸カルシウムのような崩壊剤，ラク
トースのような安定化剤，グルタミン酸又はアスパラギ
ン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又
は丸剤は必要によりショ糖，ゼラチン，ヒドロキシプロ
ピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート等の糖衣又は胃溶性あるいは腸溶性物質のフ
ィルムで被膜してもよい。経口投与のための液体組成物
は，薬剤的に許容される乳濁剤，溶液剤，懸濁剤，シロ
ップ剤，エリキシル剤等を含み，一般的に用いられる不
活性な希釈剤，例えば精製水，エタノールを含む。この
組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤，懸濁剤のような
補助剤，甘味剤，風味剤，芳香剤，防腐剤を含有してい
てもよい。非経口投与のための注射剤としては，無菌の
水性又は非水性の溶液剤，懸濁剤，乳濁剤を包含する。
水性の溶液剤，懸濁剤としては，例えば注射用蒸留水及
び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤，懸濁剤と
しては，例えばプロピレングリコール，ポリエチレング
リコール，オリーブ油のような植物油，エタノールのよ
うなアルコール類，ポリソルベート８０（商品名）等が
ある。このような組成物はさらに防腐剤，湿潤剤，乳化
剤，分散剤，安定化剤（例えば，ラクトース），溶解補
助剤（例えば，グルタミン酸，アスパラギン酸）のよう
な補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリ
ア保留フィルターを通す濾過，殺菌剤の配合又は照射に
よって無菌化される。また，これらは無菌の固体組成物
を製造し，使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解
して使用することもできる。

【００２３】以下に実施例を掲記し，本発明を更に詳細
に説明する。本発明は，これらの実施例に何ら制限され
るものではない。参考例１−１ 4-ブロモフェニル酢酸エチルエステル23.3gのN,N-ジメ
チルホルムアミド(DMF)溶液100mlに、氷冷下、カリウム
tert-ブトキシド11.8gを加え、同温度で20分間攪拌す
る。この溶液に臭化シクロペンチル15.7gのDMF溶液25ml
を氷冷下に滴下する。10℃にて30分、さらに室温にて2
時間攪拌後、酢酸エチル300ml、及び水300mlを加える。
有機層を1M塩酸300ml、飽和食塩水300mlにて順次洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去す
ることにより、（±）-2-(4-ブロモフェニル)-2-シクロ
ペンチル酢酸エチル34.3gを淡黄色油状物として得た。参考例１−２アルゴン気流下に(±)-２−（４−ブロモフェニル）−
２−シクロペンチル酢酸エチル10.0gをトリエチルアミ
ン100mlに溶解し、室温にてテトラキストリフェニルホ
スフィンパラジウム370mg、ジブチルジチン22.3gを順次
加え、90℃にて終夜攪拌する。溶媒を減圧下に留去して
得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n
-ヘキサン：酢酸エチル＝1/50)で精製することにより、
(±)-２−シクロペンチル−２−（４−トリブチルスタ
ニルフェニル）酢酸エチル8.55gを淡黄色油状物として
得た。

【００２４】参考例１−３ (±)-２−シクロペンチル−２−（４−トリブチルスタ
ニルフェニル）酢酸エチル6.4gの四塩化炭素溶液50ml
に、室温にてクロロスルホン酸トリメチルシリルエステ
ル2.4gを加え、同温度にて3時間攪拌する。溶媒を減圧
下に留去後、酢酸エチル50mlを加え、氷冷下に水50mlを
滴下する。水層を酢酸エチル50mlにて洗浄後、溶媒を減
圧下に留去することにより、(±)-２−シクロペンチル
２−（４−スルホニルフェニル）酢酸エチル1.79gを淡
黄色油状物として得た。参考例１−４ (±)-２−シクロペンチル−２−（４−スルホニルフェ
ニル）酢酸エチル1.75gのクロロホルム溶液30mlに塩化
チオニル4.0g、DMF400mgを加え、3時間加熱還流する。
溶媒を減圧下に留去後、残さに酢酸エチル100mlを加
え、飽和食塩水100mlにて洗浄する。硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより(±)-２
−シクロペンチル−２−（４−クロロスルホニルフェニ
ル）酢酸エチル860mgを黒色油状物として得た。

【００２５】参考例１−５２，４−ジメチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インド
ール700mgのDMF懸濁液20mlに、氷冷下60%水素化ナトリ
ウム160mgを加え、氷冷下10分、室温下に20分攪拌す
る。この反応液に氷冷下、(±)-２−シクロペンチル−
２−（４−クロロスルホニルフェニル）酢酸エチル1.0g
のDMF溶液15mlを滴下し、室温にて終夜攪拌する。酢酸
エチル100ml及び水50mlを加え、不溶物を濾去し、有機
層を飽和食塩水100mlにて洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧留去して得られた残さをシリカゲ
リカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製す
ることにより、(±)-２−シクロペンチル−２−｛４−
［（２，４−ジメチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］イ
ンドール−９−イル）スルホニル］フェニル｝酢酸エチ
ル520mgを淡黄色泡状物質として得た。参考例１−６ (±)-２−シクロペンチル−２−｛４−［（２，４−ジ
メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−
イル）スルホニル］フェニル｝酢酸エチル500mgのエタ
ノール溶液20mlに１M水酸化ナトリウム溶液4mlを加え、
80℃にて３時間攪拌する。溶媒を減圧留去後、残さに酢
酸エチル50mlを加え、１規定塩酸、飽和食塩水50mlにて
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
留去することにより、(±)-２−シクロペンチル−２−
｛４−［（２，４−ジメチル−９Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］インドール−９−イル）スルホニル］フェニル｝酢
酸470mgを淡黄色泡状物質として得た。

【００２６】参考例２−１アルゴン気流下に60%水素化ナトリウム720mgのDMF懸濁
液30mlに9(10H)-アクリドン2.9gのDMF溶液20mlを滴下
し、室温にて３０分間攪拌する。この溶液に(±)-２−
（４−ブロモメチルフェニル）−２−シクロペンチル酢
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル5.8gのDMF溶液10mlを滴下
し、室温にて終夜攪拌する。水500mlを加えた後、酢酸
エチル200mlで２回抽出し、有機層を飽和食塩水100mlで
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)で精製すること
により、(±)-２−シクロペンチル−２−［４−（９−
オキソ−９Ｈ−アクリジン−１０−イルメチル）フェニ
ル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル4.7gを淡黄色泡状物
質として得た。参考例２−１と同様にして表（１）に示
す化合物を合成した。表中の記号は以下の意味を有する。（以下同様） Rex.:参考例 Me:メチル Et:エチル t-Bu:第三
ブチル c-Pen:シクロペンチル Ph:フェニル

【００２７】

【表１】

【００２８】参考例２−２ (±)-２−シクロペンチル−２−［４−（９−オキソ−
９Ｈ−アクリジン−１０−イルメチル）フェニル］酢酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル4.6gの１，４−ジオキサン溶
液80mlに濃塩酸20mlを加え、110℃で３時間攪拌する。
溶媒を減圧留去後、残さに１M水酸化ナトリウム水溶液
を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄する。水層に6M
塩酸を加えてpHを２程度にし、酢酸エチル100mlで２回
抽出する。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
減圧濃縮することにより、(±)-２−シクロペンチル−
２−［４−（９−オキソ−９Ｈ−アクリジン−１０−イ
ルメチル）フェニル］酢酸4.1gを淡黄色泡状物質として
得た。参考例２−２と同様にして表（２）に示す化合物
を合成した。

【００２９】

【表２】

【００３０】参考例８−１４−ニトロフェニル酢酸エチルエステル10.5gのDMF溶液
50mlに、氷冷下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド6.7gを
加え、同温度で30分間攪拌する。この溶液に臭化シクロ
ペンチル8.9gのDMF溶液20mlを氷冷下に滴下する。5℃に
て１時間、さらに室温にて終夜攪拌後、酢酸エチル300m
l、及び水500mlを加える。有機層を飽和食塩水300mlに
て洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下
に留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）で精製す
ることにより、(±)-２−（４−ニトロフェニル）−２
−シクロペンチル酢酸エチル10.2gを淡黄色油状物とし
て得た。参考例８−２ (±)-２−（４−ニトロフェニル）−２−シクロペンチ
ル酢酸エチル2.8gにエタノール20ml、テトラヒドロフラ
ン20ml及び１M水酸化ナトリウム溶液40mlを加え、60℃
にて終夜攪拌する。溶媒を減圧留去後、残さに１M水酸
化ナトリウム水溶液を加えpHを１０程度にした後、水層
をジエチルエーテルで洗浄する。水層に6M塩酸を加えて
pHを２程度にし、酢酸エチル100mlで２回抽出する。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を減圧濃縮することにより、(±)-２−
（４−ニトロフェニル）−２−シクロペンチル酢酸2.5g
を黄色固体として得た。

【００３１】参考例８−３ (±)-２−（４−ニトロフェニル）−２−シクロペンチ
ル酢酸2.4gのDMF溶液20mlに、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール1.6g、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩2.3g、フェニルヒ
ドラジン1.6gを加え、室温にて終夜攪拌する。水200ml
を加えた後、酢酸エチル100mlで２回抽出し、有機層を
飽和食塩水50mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を減圧留去して得られた残さをエタノールよ
り結晶化することにより、(±)-２−シクロペンチル−
２−（４−ニトロフェニル）−２'−フェニルアセトヒ
ドラジド2.4gを淡黄色結晶として得た。参考例８−４ (±)-２−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニ
ル）−２'−フェニルアセトヒドラジド1.7gのエタノー
ル溶液50mlに１M塩酸10ml及びパラジウム炭素170mgを加
え、水素雰囲気下、終夜攪拌する。反応液をセライト濾
過し、濾液を減圧濃縮する。残さに１M水酸化ナトリウ
ム水溶液を加え、pHを１０程度にし、酢酸エチル100ml
で２回抽出する。有機層を飽和食塩水50mlで洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧濃縮して得
られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、
(±)-２−（４−アミノフェニル）−２−シクロペンチ
ル−２'−フェニルアセトヒドラジド1.0gを無色泡状物
質として得た。

【００３２】参考例９−１ (±)-２−（４−ニトロフェニル）−２−シクロペンチ
ル酢酸エチル2.8gのエタノール溶液10mlに１M塩酸10ml
及びパラジウム炭素280mgを加え、水素雰囲気下、４時
間攪拌する。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮
する。残さに１M水酸化ナトリウム水溶液を加え、pHを
１０程度にし、酢酸エチル100mlで２回抽出する。有機
層を飽和食塩水50mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧濃縮することにより、(±)-２−
（４−アミノフェニル）−２−シクロペンチル酢酸エチ
ル2.5gを淡赤色油状物質として得た。参考例９−２ (±)-２−（４−アミノフェニル）−２−シクロペンチ
ル−２'−フェニル酢酸エチル740mgのDMF溶液6.0mlに、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール490mg、１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩690mg、9-フルオレンカルボン酸760mgを加え、
室温にて終夜攪拌する。水100mlを加えた後、クロロホ
ルム100mlで２回抽出し、有機層を飽和食塩水50mlで洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留
去して得られた残さをエタノールより結晶化することに
より、(±)-２−シクロペンチル−２−｛４−［（９Ｈ
−フルオレン−９−カルボニル）アミノ］フェニル｝酢
酸エチル600mgを無色結晶として得た。

【００３３】参考例10：(±)-3-メチル-2-(4-メチルフ
ェニル)-N'-フェニルブタノヒドラジド (±)-3-メチル-2-(4-メチルフェニル)ブタン酸20.0gを
クロロホルム200mlに溶解し、1-ヒドロキシベンゾトリ
アゾール15.5g、フェニルヒドラジン12.4gを加え氷浴に
て冷却する。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)
カルボジイミド塩酸塩22.0g、トリエチルアミン12.0gを
順次加えた後、室温にて終夜攪拌する。反応液を水300m
lにて洗浄後、有機層を1M塩酸、水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水各300mlにて順次洗浄後、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を減圧下に留去
後、残さ(27.8g)をアセトニトリル60mlに加熱下溶解
し、室温に放冷後同温度にて２時間攪拌する。析出した
結晶を濾取し、アセトニトリルにて洗浄後、乾燥するこ
とにより、標記化合物25.2gを無色結晶として得た。 NMR:0.65(3H,d),1.00(3H,d),2.19-2.33(1H,m),2.28(3H,
s),3.04(1H,d),6.54(2H,d), 6.64(1H,t),7.04(2H,t),7.
12(2H,d),7.23(2H,d),7.70(1H,d),9.78(1H,d) 参考例１１：(±)-N,N'-ジtert-ブトキシカルボニル-3-
メチル-2-(4-メチルフェニル)-N'-フェニルブタノヒド
ラジド (±)-3-メチル-2-(4-メチルフェニル)-N'-フェニルブタ
ノヒドラジド24.8gをテトラヒドロフラン230mlに溶解
し、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン11mg、二炭酸ジte
rt-ブチル(Boc2O)51gを加え、室温にて終夜攪拌する。
溶媒を留去後、酢酸エチル200mlを加え、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水各400mlにて洗浄後、有
機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下
に留去することにより、標記化合物の粗製物45.4gを淡
黄色油状物として得た。これは更に精製することなく次
の反応に用いた。 NMR:0.54-1.45(24H,brm),2.24-240(1H,brm),2.26(3H,
d),4.70(1H,brd),6.86-7.41(9H,brm)

【００３４】参考例１２：(±)-2-(4-ブロモメチルフェ
ニル)-N,N'-ジtert-ブトキシカルボニル-3-メチル-N'-
フェニルブタノヒドラジド (±)-N,N'-ジtert-ブトキシカルボニル-3-メチル-2-(4-
メチルフェニル)-N'-フェニルブタノヒドラジドの粗製
物25gを酢酸エチル230ml中に溶解し、50℃に加熱する。
2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)370mg、N-ブロ
モコハク酸イミド8.8gを加え、２時間加熱環流する。反
応液を氷冷し、飽和食塩水にて洗浄後、有機層を無水硫
酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル：n-ヘキサン(1/20)にて溶出することにより、
標記化合物の21.9gを淡黄色油状物として得た。 NMR:0.53-1.46(24H,brm),2.23-2.43(1H,brm),4.52(1H,b
rd),4.68(2H,d),6.83-7.44(9H,brm) 参考例１６：(±)-シクロペンチル-[4-(2,4-ジメチル-5
-オキソ-5H-ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン-10-イルメチ
ル)フェニル]-2'-フェニル酢酸エチルエステル 60%水素化ナトリウム240mgをDMF6mの懸濁液に、2,4-ジ
メチル-5-オキソ-5H-ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン1.12g
を加え、室温にて30分攪拌する。この反応液に(±)-2-
(4-ブロモメチルフェニル)-2-シクロペンチル酢酸エチ
ルエステル1.95gを加え、室温にて終夜攪拌する。溶媒
を減圧下に留去し、残さに酢酸エチル50mlを加え、水、
飽和食塩水にて順次洗浄する。有機層を無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより
得られる残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル：n-ヘキサン(1/9)にて溶出すること
により、(±)-シクロペンチル-[4-(2,4-ジメチル-5-オ
キソ-5H-ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン-10-イルメチル)
フェニル]-2'-フェニル酢酸エチルエステル735mgを黄色
泡状物質として得た。参考例１６と同様にして下記参考例１３−２４に示す化
合物を合成した。ＭＳ：マススペクトル(FAB-MS m/z)

【００３５】

【表３】

【００３６】実施例１参考例１−６で合成した(±)-２−シクロペンチル−２
−｛４−［（２，４−ジメチル−９Ｈ−ピリド［２，３
−ｂ］インドール−９−イル）スルホニル］フェニル｝
酢酸230mgのクロロホルム溶液12mlに氷冷下、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール70mg、１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩110
mg、フェニルヒドラジン60mg、及びトリエチルアミン75
mgを順次加え、徐々に室温に昇温した。室温にて５時間
攪拌後、反応液を1M塩酸20ml、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液20ml、及び飽和食塩水20mlにて順次洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノー
ル：クロロホルム＝1/60)で精製し、淡黄色泡状物質130
mgを得た。これをクロロホルム/n-ヘキサンより結晶化
することにより、(±)-２−シクロペンチル−２−｛４
−［（２，４−ジメチル−９Ｈ−ピリド−［２，３−
ｂ］インドール−９−イル）スルホニル］フェニル｝−
２'−フェニルアセトヒドラジド79mgを白色結晶として
得た。実施例２ (±)-２−シクロペンチル−２−｛４−［（２，４−ジ
メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−
イル）メチル］フェニル｝酢酸460mgのクロロホルム懸
濁液20mlに氷冷下、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール17
0mg、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩240mg、フェニルヒドラジン
140mg、及びトリエチルアミン170mgを順次加え、徐々に
室温に昇温した。室温にて終夜攪拌後、反応液を1M塩酸
20ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20ml、及び飽和食
塩水20mlにて順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して得られた残さをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、淡黄色
固体670mgを得た。更に酢酸エチル9mlより再結晶するこ
とにより、(±)-２−シクロペンチル−２−｛４−
［（２，４−ジメチル−９Ｈ−ピリド−［２，３−ｂ］
インドール−９−イル）メチル］フェニル｝−２'−フ
ェニルアセトヒドラジド395mgを白色結晶として得た。
実施例２と同様にして、後記表（４）、（５）中、実施
例３−２５，２８−５０，５９に示す化合物を得た。表
中の記号は以下の意味を有する。（以下同様） Ex.:実施例 i-Pr:イソプロピル c-Bu:シクロブチ
ル c-Hex:シクロヘキシル Py:ピリジル Bn:ベ
ンジル OMe:メトキシ Cl2:ジクロロ Cl3:トリ
クロロ Ac:アセチル Pyridaz:ピリダジニルなお、Free体の融点を示すカラム中、＊を付したもの
は、塩酸塩としての融点を示す。

【００３７】

【表４】

【００３８】

【表５】

【００３９】

【表６】

【００４０】実施例２６鉄粉130mgを水3mlに懸濁させ、塩化アンモニウム71mgと
実施例25で得られた(±)-２−シクロペンチル−２−
｛４−［（２，４−ジメチル−９Ｈ−ピリド−［２，３
−ｂ］インドール−９−イル）メチル］フェニル｝−
２'−（３−ニトロフェニル）アセトヒドラジド146mgの
メタノール溶液3mlを順次加え、４時間加熱還流した。
反応液を室温に放冷後、不溶物を濾去し、溶媒を減圧留
去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(酢酸エチル：クロロホルム＝1/5〜1/2)で精製する
ことにより、白色固体97mgを得た。これをｎ−ヘキサン
より結晶化することにより、(±)-２'−（３−アミノフ
ェニル）−２−｛４−［（２，４−ジメチル−９Ｈ−ピ
リド−［２，３−ｂ］インドール−９−イル）メチル］
フェニル｝アセトヒドラジド34mgを白色結晶として得
た。実施例２７実施例11で得た(±)-２−シクロペンチル−２−｛４−
［（２，４−ジメチル−９Ｈ−ピリド−［２，３−ｂ］
インドール−９−イル）メチル］フェニル｝−２'−
（３−メトキシフェニル）アセトヒドラジド313mgをク
ロロホルム6mlに溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素の1.0M
塩化メチレン溶液4.2mlを加え、室温にて１時間攪拌す
る。反応液に氷冷下、１M塩酸10mlを加え、クロロホル
ム30mlにて抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧留去することにより得られる残さをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(メタノール：クロロホルム=1/2
0)で精製し、無色泡状物質307mgを得た。これをクロロ
ホルム−n-ヘキサンより結晶化することにより、(±)-
２−シクロペンチル−２−｛４−［（２，４−ジメチル
−９Ｈ−ピリド−［２，３−ｂ］インドール−９−イ
ル）メチル］フェニル｝−２'−（３−ヒドロキシフェ
ニル）アセトヒドラジド160mgを白色結晶として得た。

【００４１】実施例４０ (±)-2-{4-[(2,4-ジメチル-9H-ピリド[2,3-b]インドー
ル-9-イル)メチル]フェニル}-3-メチルブタン酸620mgの
クロロホルム懸濁液15mlに氷冷下,1-ヒドロキシベンゾ
トリアゾール217mg、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプ
ロピル)カルボジイミド塩酸塩308mg、フェニルヒドラジ
ン232mg、及びトリエチルアミン162mgを順次加え、徐々
に室温に昇温した。室温にて終夜攪拌後、反応液を1M塩
酸20ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20ml、及び飽和
食塩水20mlにて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去して得られた残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、淡
黄色固体301mgを得た。更に酢酸エチル−n-ヘキサンよ
り再結晶することにより、(±)-2-{4-[(2,4-ジメチル-9
H-ピリド[2,3-b]インドール-9-イル)メチル]フェニル}-
3-メチル-2'-フェニルブタノヒドラジド190mgを白色結
晶として得た。 1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.61(3H,d),0.96(3H,d),2.20-2.29
(1H,m),2.59(3H,s),2.79(3H,s), 3.03(1H,d),5.67(2H,
s),6.42(2H,d),6.58(1H,t),6.90-7.02(3H,m),7.18-7.27
(4H,m),7.42(1H,t), 7.53(1H,d),7.65(1H,d),8,11(1H,
d),9.73(1H,d) 実施例５２ (±)-２−シクロペンチル−２−｛４−［（２，４−ジ
メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−
イル）メチル］フェニル｝酢酸250mgのクロロホルム懸
濁液10mlに氷冷下、オキザリルクロリド200mgとDMF数滴
を順次滴下し、室温にて1時間攪拌する。溶媒を減圧下
に留去し、トルエン30mlを加え再度溶媒を減圧下に留去
する。残さをクロロホルム10mlに溶解し、氷冷下に1-エ
チル-1-フェニルヒドラジン90mgとトリエチルアミン90m
gを順次加え、室温にて終夜攪拌する。反応溶液を水50m
l、飽和食塩水50mlで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去して得られる残さをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製することに
より、淡黄色泡状物質220mgを得た。これを酢酸エチル
より結晶化することにより、(±)-２−シクロペンチル
−２−｛４−［（２，４−ジメチル−９Ｈ−ピリド−
［２，３−ｂ］インドール−９−イル）メチル］フェニ
ル｝−２'−エチル−２'−フェニルアセトヒドラジド42
mgを白色結晶として得た。実施例５２と同様にして表
(５)中、実施例５１−５７の化合物を合成した。

【００４２】実施例５８実施例５７で得た(±)-１−アセトキシアセチル−２−
（２−シクロペンチル−２−｛４−［（２，４−ジメチ
ル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イ
ル）メチル］フェニル｝アセチル）−１−フェニルヒド
ラジン300mgをエタノール9ml及びテトラヒドロフラン6m
lの溶液に溶解し、１M水酸化ナトリウム水溶液1mlを加
える。50℃にて30分攪拌後、溶媒を減圧留去し、残さに
酢酸エチル50mlを加え、水50mlにて洗浄する。硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られる残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：ク
ロロホルム=1/20)で精製することにより、淡黄色油状物
180mgを得た。これを酢酸エチルより結晶化することに
より、(±)-２−（２−シクロペンチル−２−｛４−
［（２，４−ジメチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］イ
ンドール−９−イル）メチル］フェニル｝アセチル）−
１−ヒドロキシアセチル−１−フェニルヒドラジン132m
gを白色結晶として得た。実施例６０参考例２−２で合成した(±)-２−シクロペンチル−２
−［４−（９−オキソ−９Ｈ−アクリジン−１０−イル
メチル）フェニル］酢酸2.1gのDMF溶液20mlに、1-ヒド
ロキシベンゾトリアゾール810mg、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩1.2g、フェニルヒドラジン810mgを順次加え、室温に
て終夜攪拌後、水200mlを加えた後、酢酸エチル100mlで
２回抽出し、有機層を飽和食塩水50mlで洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去して得られ
た残さをエタノールより結晶化することにより、(±)-
２−シクロペンチル−２−｛４−［（９−オキソ−９，
１０−ジヒドロアクリジン−１０−イル）メチル］フェ
ニル｝−２'−フェニルアセトヒドラジド1.3gを淡黄色
結晶として得た。実施例６０と同様にして表（６）中、
実施例６１，６５，表（７）中、実施例６８に示す化合
物を得た。

【００４３】

【表７】

【００４４】実施例６４アルゴン気流下に60%水素化ナトリウム86mgのDMF懸濁液
10mlに２−クロロ−９（１０Ｈ）−アクリドン2.9gのDM
F溶液5.0mlを滴下し、室温にて３０分間攪拌する。この
溶液に(±)-２−（４−ブロモメチルフェニル）−２−
シクロペンチル酢酸エチル1.2gのDMF溶液5.0mlを滴下
し、室温にて３日間攪拌する。水200mlを加えた後、酢
酸エチル50mlで２回抽出し、有機層を飽和食塩水50mlで
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)で精製すること
により、(±)-２−シクロペンチル−２−［４−（２−
クロロ−９−オキソ−９Ｈ−アクリジン−１０−イルメ
チル）フェニル］酢酸エチル1.1gを粗生成物として得
た。得られた(±)-２−シクロペンチル−２−［４−
（２−クロロ−９−オキソ−９Ｈ−アクリジン−１０−
イルメチル）フェニル］酢酸エチル0.47gにエタノール
2.0ml、テトラヒドロフラン2.0ml及び１M水酸化ナトリ
ウム溶液4.0mlを加え、60℃にて終夜攪拌する。溶媒を
減圧留去後、残さに１M水酸化ナトリウム水溶液を加えp
Hを１０程度にした後、水層をジエチルエーテルで洗浄
する。水層に6M塩酸を加えてpHを２程度にし、酢酸エチ
ル50mlで２回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮す
ることにより、(±)-２−シクロペンチル−２−［４−
（２−クロロ−９−オキソ−９Ｈ−アクリジン−１０−
イルメチル）フェニル］酢酸を粗精製物として得た。得
られた(±)-２−シクロペンチル−２−［４−（２−ク
ロロ−９−オキソ−９Ｈ−アクリジン−１０−イルメチ
ル）フェニル］酢酸のDMF4.0ml溶液に、1-ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール 160mg、１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩230mg、
フェニルヒドラジン 160mgを順次加え、室温にて終夜攪
拌後、水100mlを加えた後、酢酸エチル50mlで２回抽出
し、有機層を飽和食塩水50mlで洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を減圧留去して得られた残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸
エチル＝２：１)で精製し、粗結晶を得た。これを更に
酢酸エチルより再結晶することにより、(±)-２−シク
ロペンチル−２−｛４−［（２−クロロ−９−オキソ−
９，１０−ジヒドロアクリジン−１０−イル）メチル］
フェニル｝−２'−フェニルアセトヒドラジド231mgを黄
色結晶として得た。実施例６４と同様にして、表（６）
中、実施例６２，６３，６６，６７の化合物を合成し
た。

【００４５】実施例６９ 9-クロロアクリジン210mgのフェノール溶液2.0mlに参考
例８−４で合成した(±)-２−（４−アミノフェニル）
−２−シクロペンチル−２'−フェニルアセトヒドラジ
ド310mgを加え、120℃にて３時間攪拌する。反応液を室
温まで冷却した後、ジエチルエーテル10mlを加え、室温
にて１時間攪拌する。析出した橙黄色の結晶を濾取し、
これをエタノールから２回再結晶することにより、(±)
-２−［４−（アクリジン−９−イルアミノ）フェニ
ル］−２−シクロペンチル−２'−フェニルアセトヒド
ラジド塩酸塩201mgを得た。実施例７１ 2,4-7-トリメチル-9H-ピリド[2,3-b]インドール210mgの
DMF懸濁液4mlに室温にてカリウムtert-ブトキシド130mg
を加え、室温にて30分攪拌する。これに同温度にて、参
考例１２にて合成した2-(4-ブロモメチルフェニル)-N,
N'-ジtert-ブトキシカルボニル-3-メチル-N'-フェニル
ブタノヒドラジド670mgを加え、室温にて終夜攪拌す
る。反応液を水50ml中に加え、酢酸エチル50mlにて抽出
後、有機層を飽和食塩水50mlにて洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下に留去することによ
り、(±)-3-メチル-2-{4-(2,4,7-トリメチル-9H-ピリド
[2,3-b]インドール-9-イル]フェニル}-N,N'-ジtert-ブ
トキシカルボニル-3-メチルブタン酸N'-フェニルヒドラ
ジドを黄褐色泡状物質として得た。これを更に精製する
ことなく10mlのエタノールに溶解し、4M塩化水素酢酸エ
チル溶液1mlを加え、60℃にて２時間攪拌する。溶媒を
減圧下に留去し、残さにクロロホルム50mlを加え、1M水
酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、有
機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を減圧
下に留去後、残さを酢酸エチルより結晶化することによ
り、3-メチル-2-{4-(2,4,7-トリメチル-9H-ピリド[2,3-
b]インドール-9-イル]フェニル}-3-メチル-2'-フェニル
ブタノヒドラジド59mgを淡黄色結晶として得た。 1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.62(3H,d),0.96(3H,d),2.19-2.30
(1H,m),2.60(3H,s),2.80(3H,s), 3.02(1H,d),5.77(2H,
s),6.41(2H,d),6.58(1H,t),6.91(2H,t),7.04-7.08(3H,
m),7.20-7.32(4H,m), 7.66(1H,d),7.96(1H,d),9.73(1H,
d) 実施例７１と同様にして実施例７０−７９に示す化合物
を合成した。

【００４６】

【表８】実施例７１と同様にして実施例８０−８１に示す化合物
を合成した。

【００４７】

【表９】

【００４８】実施例８６参考例16にて合成した(±)-シクロペンチル-[4-(2,4-ジ
メチル-5-オキソ-5H-ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン-10-
イルメチル)フェニル]-2'-フェニル酢酸エチルエステル
730mgをエタノール6ml及びテトラヒドロフラン6mlに溶
解し、1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、60℃にて終夜
攪拌する。溶媒を減圧下に留去後、残さに水50mlを加
え、6M塩酸にて酸性(pH約3)とする。酢酸エチルにて抽
出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫
酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を減圧下に留去する
ことにより、(±)-シクロペンチル-[4-(2,4-ジメチル-5
-オキソ-5H-ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン-10-イルメチ
ル)フェニル]-2'-フェニル酢酸650mgを黄色泡状物質と
して得た。これを更に精製することなく440mgをDMF４ml
に溶解し、フェニルヒドラジン160mg、1-ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール160mg、1-エチル-3-(3-ジメチルアミ
ノプロピル)カルボジイミド塩酸塩230mgを順次加え、室
温にて終夜攪拌する。反応液を水50mlに加え、酢酸エチ
ルにて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を減圧下に留去後、
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル：n-ヘキサン(2/3)にて溶出することにより、
淡黄色固体を得た。これを酢酸エチルより再結晶するこ
とにより、(±)-シクロペンチル-[4-(2,4-ジメチル-5-
オキソ-5H-ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン-10-イルメチ
ル)フェニル]-2'-フェニルアセトヒドラジド306mgを白
色結晶として得た。実施例８６と同様にして、実施例８
２−９７に示す化合物を合成した。

【００４９】

【表１０】なお、本発明化合物は、Ｒ５の立体配置に基づく光学異
性体が存在する。光学活性体は、光学活性な(+)-3-メチ
ル-2-(4-メチルフェニル)ブタン酸等を用いることによ
り、参考例10,11,12及び実施例1と同様の方法に準じて
合成できる。

【００５０】

【表１１】また，上記実施例の他に，明細書に開示した製造方法
や，通常の合成法を適用して以下の表に示す化合物も同
様に合成できる。

【００５１】

【表１２】

【００５２】

【表１３】

【００５３】

【表１４】

【００５４】

【表１５】

【００５５】（試験法）本発明化合物のアポＢ関連リポ
プロテイン分泌阻害作用及びラットにおける血中のコレ
ステロール、トリグリセリド低下作用は以下の試験法に
より確認した。１．肝細胞中のアポＢ関連リポプロテイン分泌の測定 Hep G2細胞を10%牛胎児血清含有ダルベッコ変法イーグ
ル培地(以後「10%FBS含有DMEM培地」と呼ぶ)を用いて96
穴プレートにて培養した。培地を試験物質のDMSO溶液(D
MSO最終濃度0.1%)を含む10%FBS含有DMEM培地に交換し15
時間培養し、培養上清を得た。DMSO(最終濃度0.1%)のみ
含む10%FBS含有DMEM培地から得られた培養上清をコント
ロールとした。培養上清中に生成したアポＢ関連リポプ
ロテインを以下に示すエンザイムイムノアッセイ法によ
り定量した。抗ヒトアポリポプロテインＢモノクローナ
ル抗体液(1.85μg / ml)を96穴イムノプレートに100 μ
l分注し、4℃で18時間静置した。0.1%Tween20を添加し
たリン酸緩衝液(以後「PBS-Tと呼ぶ)で3回洗浄後、4倍
希釈した免疫ブロック剤「Block Ace」を300μl添加、3
7℃で1時間静置した。前述の培養上清を添加、37℃で3
時間静置した。PBS-Tで3回洗浄後、ヤギ抗アポリポプロ
テインＢポリクローナル抗体液(2000倍希釈)を100μl添
加、37℃で1時間静置した。PBS-Tで3回洗浄後、アルカ
リフォスファターゼ標識抗ヤギIgG抗体液(4000倍希釈)
を100μl添加、37℃で1時間静置した。PBS-Tで4回、PBS
で1回、炭酸緩衝液(pH 9.5)で洗浄後、アルカリフォス
ファターゼ基質液を100μl添加、室温で5分間静置し
た。0.2M水酸化ナトリウムを50μl添加し反応を止め、4
05nmの吸光度を測定した。ヒト低密度リポプロテインを
標準品とした検量線よりアポＢ関連リポプロテインの絶
対量を求めた。この結果、本発明化合物はアポＢ関連リ
ポプロテインの分泌の抑制作用を有することが確認され
た。

【００５６】２．ラットにおける血中のコレステロー
ル、トリグリセライドの測定 In vivoにおけるVLDL分泌に関する試験物質の影響をラ
ットで検討した。雄性SDラットに試験物質の0.5%メチル
セルロース懸濁液を経口投与した。1時間後Triton WR-1
339生理食塩水溶液(400 mg/kg相当)を尾静脈より投与し
た。4時間後、ジエチルエーテル麻酔下において採血を
行った。血清中の総コレステロール、トリグリセライド
の測定はそれぞれ「コレステロールＣテストワコー」及
び「トリグリセライドＧテストワコー」（和光純薬）を
用いて行った。0.5%メチルセルロース液を経口投与し生
理食塩水を静脈内投与したラットをノーマル群、0.5%メ
チルセルロース液を経口投与しTriton WR-1339生理食塩
水溶液を静脈内投与したラットをコントロール群とし
た。コントロール群とノーマル群の血清中の総コレステ
ロール、トリグリセライドの差を時間当たりの分泌量と
し、試験物質投与による分泌量の低下を阻害率で表し
た。その結果、本発明化合物はラットにおいて、血中の
総コレステロール及びトリグリセライドの低下作用を有
することが確認された。

【００５７】３．高脂食負荷ラットにおける血中のコレ
ステロールの測定 In vivoにおける血中コレステロールに関する試験物質
の影響を高脂食負荷ラットで検討した。雄性SDラットに
1.5%コレステロール、0.5%コール酸、10%ココナッツ油
含有精製飼料を負荷するとともに、試験物質の0.5%メチ
ルセルロース懸濁液を1日1回7日間経口投与した。コン
トロール群には0.5%メチルセルロース液を投与した。最
終投与後絶食し、6時間後にジエチルエーテル麻酔下に
おいて採血を行った。日立自動分析装置7250にて血清中
の総コレステロール、HDLコレステロールの測定を行っ
た。総コレステロールとHDLコレステロールの差をnonHD
Lコレステロールとし、試験物質投与によるnonHDLコレ
ステロールの低下を低下率で表した。本発明化合物は、
優れた総コレステロール、或いはnonHDLコレステロール
の低下率を示すことが確認された。

【００５８】４．LDL受容体欠損マウスにおける血中の
コレステロールの測定 In vivoにおける血中コレステロールに関する試験物質
の影響を家族性高コレステロール血症のモデル動物であ
るLDL受容体欠損マウスで検討した。雄性LDL受容体欠損
マウスに試験物質の0.5%メチルセルロース懸濁液を1日1
回14日間経口投与した。コントロール群には0.5%メチル
セルロース液を投与した。最終投与後絶食し、6時間後
にジエチルエーテル麻酔下において採血を行った。日立
自動分析装置7250にて血清中の総コレステロール、HDL
コレステロールの測定を行った。総コレステロールとHD
Lコレステロールの差をnonHDLコレステロールとし、試
験物質投与によるnonHDLコレステロールの低下を低下率
で表した。本発明化合物は、優れた総コレステロール、
或いはnonHDLコレステロールの低下率を示すことが確認
された。以下に、実験結果を示す。

【００５９】

【表１６】対照化合物：２−（Ｓ）−２−［４−（２，４−ジメチル−α−カル
ボリン−９−イル）−メチル−フェニル］−２−シクロ
ペンチル酢酸Ｎ−［（Ｒ）−フェニルグリシノールアミ
ド］（特開平８−２２５５２６号公報の実施例５(Bay13
-9952)）上記の結果から、本発明化合物の構造的特徴で
あるヒドラジド基を導入することによって、高脂食ラッ
ト及びＬＤＬ受容体欠損マウスのnonHDLコレステロール
低下作用を予想外に増強することが確認された。

【００６０】

【発明の効果】本発明によれば、アポＢ関連リポプロテ
イン分泌阻害作用を示す本発明化合物は優れた血中のコ
レステロール、トリグリセライド低下作用を有し、高脂
血症、動脈硬化、肥満、膵炎の治療剤として有用であ
る。

【００６１】引用文献本明細書中、[1]−[6]として引用した文献名を以下に示
す。１. Castelli WP, Garrison RJ, Wilson PW, Abbott R
D, Kalousdian S, KannelWB. Incidence of coronary
heart disease and lipoprotein cholesterol levels.
The Framingham Study. JAMA. 1986;256:2835-283
8. ２. Stamler J, Wentworth D, Neaton JD. Is relatio
nship between serum cholesterol and risk of premat
ure death from coronary heart disease continuous a
nd graded? Findings in 356,222 primary screenees o
f the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRF
IT). JAMA. 1986;256:2823-2828 ３. Summary of the second report of the National C
holesterol Education Program(NCEP) Expert Panel on
Detection, Evaluation, and Treatment of High Bloo
d Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel I
I). JAMA. 1993;269:3015-3023 ４. Goldstein JL, Kita T, Brown MS. Defective lip
oprotein receptors andatherosclerosis. Lessons fro
m an animal counterpart of familial hypercholester
olemia. New England Journal of Medicine. 1983;30
9:288-296 ５. Roger AD. Cell and molecular biology of the a
ssembly and secretionof apolipoprotein B-containin
g lipoproteins by the liver. Biochem. Biophys. Ac
ta. 1999;1440:1-31 ６. Chan L, Chan BHJ, Nakamura M, Li WH, Smith LC.
Apobec-1 and apolipoprotein B mRNA editing. Bio
chem. Biophys. Acta. 1997;1345:11-26

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/4745 Ａ６１Ｋ 31/4745 ４Ｃ２０４ 31/538 31/538 31/5415 31/5415 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 9/10 １０１ 9/10 １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 209/86 Ｃ０７Ｄ 209/86 219/06 219/06 219/10 219/10 219/14 219/14 265/38 265/38 279/22 279/22 471/14 １０１ 471/14 １０１ (72)発明者久保田秀樹茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株式会社内 (72)発明者三浦理憲茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株式会社内 (72)発明者盛谷浩史茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株式会社内 (72)発明者松田光陽茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株式会社内Ｆターム(参考） 4C034 BC01 BD11 4C036 AA02 AA07 AA14 AA17 AA20 4C056 AA02 AB01 AC03 AD05 AE03 EC12 4C065 AA01 AA04 BB04 BB09 CC09 DD02 EE02 HH01 HH02 JJ01 JJ03 KK09 LL01 LL02 LL04 PP02 PP03 PP12 PP14 PP17 4C086 AA01 AA03 BC12 BC27 BC74 BC89 CB05 CB09 GA07 GA08 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZC33 ZC41 4C204 BB01 CB21 DB01 EB01 FB10 FB24 GB01

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）で示されるヒドラジド誘
導体またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とす
る医薬。【化１】（式中の記号は以下の意味を示す。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、及びＲ⁶：同一又は異なっ
て、Ｈ、ハロゲン、置換されてもよい炭化水素、置換さ
れてもよいヘテロ環、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ
−低級アルキル、ホルミル、−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキ
ル、−Ｓ−低級アルキルＲ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹：Ｈ、置換されてもよい炭化水素、−
Ｚ₂−Ｑ但し、Ｒ⁸とＲ⁹が一体となって置換されてもよい含窒素
ヘテロ環を形成することができるＲ¹⁰：Ｈ、又は置換されてもよい低級アルキルＡ環：置換されてもよいベンゼン、置換されてもよいピ
リジン、又は置換されてもよいシクロヘキセン環Ｑ：置換されてもよい炭化水素、又は置換されてもよい
ヘテロ環Ｚ₁：低級アルキル、酸素原子、−ＮＲ¹⁰−、−Ｓ
（Ｏ）₂−、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹− Ｚ₂：結合、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹²− Ｗ：結合、酸素原子，窒素原子，硫黄原子又は−Ｃ（＝
Ｏ）− Ｘ及びＹ：同一又は異なって窒素原子、炭素原子又はＣ
Ｈ）
【請求項２】請求項１で示されるヒドラジド誘導体また
はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする血中脂
質を低下させるための医薬。