JP2002155083A - ヒドラジド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】アポ関連リポプロテイン分泌阻害活性を有し、
血液中のコレステロール及びトリグリセライドの低下剤
として有用な新規なヒドラジド誘導体の提供。 【解決手段】一般式（Ｉ）で示されるヒドラジド誘導体
又はその塩。具体例としては（±）−２−［４−（７−
フルオロ−２，４−ジメチルピリミド［１，２−ａ］イ
ンドール−１０−イルメチル）フェニル］−３−メチル
Ｎ′−フェニルベタノヒドラジド塩酸塩等が挙げられ
る。 ［式中Ｒ^１〜Ｒ^９は同一又は異なるＨ、炭化水素又はヘ
テロ環基を、Ａ環はベンゼン又はピリジンを、Ｂ環はベ
ンゼン又はヘテロ環を、Ｚ_１は低級アルキレン等を示
す。］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は，アポＢ関連リポプ
ロテイン分泌阻害作用を有する新規ヒドラジド誘導体又
はその塩、及びそれを有効成分とする医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】高脂血症は、糖尿病、高血圧、喫煙など
とともに虚血性心疾患などの動脈硬化性疾患の危険因子
の一つであり、その改善は当該疾患の治療において有効
である。高コレステロール血症は動脈硬化の危険因子と
して冠動脈疾患の原因となり、高トリグリセライド血症
も心筋梗塞等の虚血性心疾患の原因の一つと考えられて
いる。従って、高脂血症の治療には血中コレステロール
及びトリグリセライドを低下させることが望ましい。高
脂血症の治療薬としては、これまでに、ＨＭＧ−ＣｏＡ
還元酵素阻害剤、陰イオン交換樹脂製剤及びプロブコー
ルなどが主に血液中コレステロールを低下させる薬剤と
して、一方フィブラートやニコチン酸製剤が主に血液中
のトリグリセライドを低下させる薬剤として臨床で用い
られている。小腸で吸収されたコレステロールは、小腸
上皮細胞の粗面小胞体内でアポ蛋白Ｂ（アポＢ）、リン
脂質及びトリグリセライドとともにカイロミクロン複合
体を形成し、リンパ管を経由して血液中に分泌され、肝
臓等の組織に運ばれる。また、肝臓で合成されたコレス
テロールは、肝細胞の粗面小胞体内でアポＢ、リン脂質
及びトリグリセライドとともにＶＬＤＬ複合体を形成
し、血液中に分泌され、ＬＤＬに形を変えて他の組織に
運ばれる。ここでアポＢには、アポＢ−１００、アポＢ
−４８の二つの分子種があり、これらは細胞内の粗面小
胞体上で合成される。肝臓細胞においてはアポＢ−１０
０、小腸細胞においてはアポＢ ｍＲＮＡ ｅｄｉｔｉ
ｎｇによりアポＢ−４８が合成され、それぞれＶＬＤ
Ｌ、カイロミクロンの構造アポ蛋白となる。滑面小胞体
で合成されたコレステロールエステル、トリグリセライ
ドなどがＭＴＰにより転送され、小胞体内でアポＢと結
合し未成熟リポ蛋白を形成する。この未成熟リポ蛋白は
さらなる脂質負荷、ゴルジ体での糖鎖負荷などの過程を
経て成熟リポ蛋白となり細胞外に分泌される。従って小
腸及び／または肝臓から血液中へのアポＢを構成成分と
するアポＢ関連リポプロテイン（カイロミクロン、ＶＬ
ＤＬ、ＬＤＬの総称）の分泌を阻害することにより、血
液中のコレステロール及びトリグリセライドを低下させ
ることが可能であり、このような化合物は高脂血症、動
脈硬化、肥満、膵炎等の治療薬として有用である。アポ
Ｂ関連リポプロテインの生成及び／または分泌阻害剤と
しては、特開平１０−４５７５９にシクロアルカノ−イ
ンドール及びシクロアルカノ−アザインドール誘導体
他、様々な化合物が報告されているが、更に優れた効果
を有する化合物が求められている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
たアポＢ関連リポプロテインの分泌阻害作用を有し、血
液中のコレステロール及びトリグリセライドの低下剤と
して有用な新規なヒドラジド誘導体又はその塩を提供す
ること、更にこれらを含有する医薬を提供することであ
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは，新規なア
ポＢ関連リポプロテイン分泌阻害作用を有する化合物を
見いだすべく鋭意研究を行ったところ，意外にも基本骨
格中にヒドラジド基を有する誘導体が強いアポＢ関連リ
ポプロテイン分泌阻害活性を有し、強力なコレステロー
ル、及びトリグリセライド低下作用を有する事を見出し
本発明を完成させるに至った。即ち，本発明は下記一般
式（Ｉ）で示されるヒドラジド誘導体又はその塩，更
に，これらを有効成分として含有する医薬に関する。

【化２】 （式中の記号は以下の意味を示す。 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴：同一又は異なって、Ｈ、カル
ボキシル、低級アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、置換され
てもよい炭化水素、または置換されてもよいヘテロ環基 Ｒ⁵及びＲ⁶：同一又は異なって、Ｈ、置換されてもよい
炭化水素、または置換されてもよいヘテロ環基 Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹：同一又は異なって、Ｈ、置換されて
もよい炭化水素、または−Ｚ₂−Ｑで示される基 但し、Ｒ⁸とＲ⁹が一体となって置換されてもよい含窒素
飽和ヘテロ環基を形成することができる Ａ環：置換されてもよいベンゼン、または置換されても
よいピリジン Ｂ環：ベンゼン又は含窒素芳香族ヘテロ環 Ｑ：置換されてもよい炭化水素、置換されてもよいヘテ
ロ環基 Ｚ₁：低級アルキレン Ｚ₂：結合、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹⁰− 但し、Ｚ₂が結合のときは、Ｑは置換されてもよいヘテ
ロ環を示す。 Ｒ¹⁰：Ｈ、又は置換されてもよい低級アルキル）

【０００５】

【発明の実施の形態】本発明について更に説明すると、
次の通りである。一般式（Ｉ）で示される化合物につい
て更に説明すると，次の通りである。本明細書の一般式
の定義において，特に断らない限り「低級」なる用語は
炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味す
る。「低級アルキル」とは、Ｃ1-6アルキルであり、好
ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ
−ブチルなどのＣ1-4アルキル、さらに好ましくはＣ1-3
アルキルである。「低級アルキレン」とは、Ｃ1-6アル
キレンであり、好ましくはメチレン、エチレン、プロピ
レン、イソプロピレン、ｔ−ブチレンなどのＣ1-4アル
キレン、さらに好ましくはＣ1-3アルキレンである。置
換基を有していてもよい「炭化水素基」とは、以下に示
すものを意味する。 （１）低級アルキル（上記と同様の意味を示す） （２）低級アルケニル、Ｃ2-6アルケニルであり、好ま
しくはビニル、プロペニル、１−メチルエテニルなどの
Ｃ2-4アルケニル、さらに好ましくはＣ2-3アルケニル、
（３）アリール、全体として６〜１４員の１−３環系芳
香族炭化水素環基であり、好ましくは、フェニル、ナフ
チル、アントラセニル又は（４）ベンゼン環と縮合して
いてもよく架橋していてもよい飽和若しくは不飽和のＣ
3-10脂肪族炭化水素環基。更に詳しくは、 １）Ｃ3-8シクロアルキル好ましくはシクロプロピル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等。 ２）Ｃ3-8シクロアルケニル、好ましくはシクロヘキセ
ニル基等。 ３）ベンゼン環と縮合したＣ3-8シクロアルキル好まし
くはテトラヒドロナフチル等。 ４）ベンゼン環と縮合したＣ3-8シクロアルケニル、好
ましくはジヒドロナフチル等。 ５）架橋した飽和若しくは不飽和のＣ5-10脂肪族炭化水
素環基、好ましくはビシクロ［２．２．１］ヘプチル、
ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ「３．３．
１］ノニル、ビシクロ［３．２．１］オクテニル、アダ
マンチル等。 これらは１以上の置換基を有していてもよい。

【０００６】「ヘテロ環」は、「飽和へテロ環」及び
「芳香族へテロ環」を意味する。「芳香族へテロ環」と
は，窒素原子，酸素原子又は硫黄原子から選択されるヘ
テロ原子１乃至３個を含む縮合してもよい５又は６員芳
香族へテロ環基を意味し，好ましくは，ピリジン，ピリ
ミジン等の窒素原子１乃至２個を含む５又は６員単環芳
香族へテロ環基である。「含窒素芳香族へテロ環」と
は，窒素原子を必ず有し，更に窒素原子、酸素原子又は
硫黄原子から選択されるヘテロ原子１乃至３個を有して
いてもよい５又は６員含窒素芳香族へテロ環基を意味
し，好ましくは，ピリジン，ピリミジン等の窒素原子１
乃至２個を含む５又は６員単環芳香族へテロ環基であ
る。「飽和へテロ環」は、窒素原子、酸素原子、硫黄原
子から選択されるヘテロ原子１乃至３個を含む３〜６員
飽和ヘテロ環を意味し，５又は６員の飽和ヘテロ環が好
ましい。「含窒素飽和ヘテロ環」は窒素原子を環原子と
して必ず有する３〜６員飽和ヘテロ環を意味し，５又は
６員の含窒素飽和ヘテロ環が好ましい。

【０００７】Ａ環又はＱに定義される「置換されてもよ
い」ベンゼン、ピリジン、低級アルキル、ヘテロ環、含
窒素ヘテロ環、炭化水素基は，１乃至３個の置換基を有
していてもよい。置換基は、置換される基の当該分野で
慣用される通常の置換基を意味するが、ハロゲン原子、
低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シク
ロアルキル−低級アルキレン−、アリール、アリール−
低級アルキレン−、ヘテロ環基、ヘテロ環−低級アルキ
レン−、−ＯＨ、低級アルキル−Ｏ−、低級アルケニル
−Ｏ−、低級アルキニル−Ｏ−、Ｃ_3-8シクロアルキル
−Ｏ−、アリール−Ｏ−、アリール−低級アルキレン−
Ｏ−、ヘテロ環−Ｏ−、ヘテロ環−低級アルキレン−Ｏ
−、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）_n−、（ｎ：０、１または
２。以下同様）、低級アルケニル−Ｓ（Ｏ）_n−、低級
アルキニル−Ｓ（Ｏ）_n−、 Ｃ_3-8シクロアルキル−Ｓ
（Ｏ）_n−、アリール−Ｓ（Ｏ）_n−、アリール−低級ア
ルキレン−Ｓ（Ｏ）_n−、ヘテロ環−Ｓ（Ｏ）_n−、ヘテ
ロ環−低級アルキレン−Ｓ（Ｏ）_n−、低級アルキル−
Ｏ−ＣＯ−、低級アルケニル−Ｏ−ＣＯ−、低級アルキ
ニル−Ｏ−ＣＯ−、Ｃ_3-8シクロアルキル−Ｏ−ＣＯ
−、アリール−Ｏ−ＣＯ−、アリール−低級アルキレン
−Ｏ−ＣＯ−、ヘテロ環−Ｏ−ＣＯ−、ヘテロ環−低級
アルキレン−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯＯＨ、ＨＣＯ−、低級
アルキル−ＣＯ−、低級アルケニル−ＣＯ−、低級アル
キニル−ＣＯ−、 Ｃ_3-8シクロアルキル−ＣＯ−、アリ
ール−ＣＯ−、アリール−低級アルキレン−ＣＯ−、ヘ
テロ環−ＣＯ−、ヘテロ環−低級アルキレン−ＣＯ−、
ＨＣＳ−、低級アルキル−ＣＳ−、低級アルケニル−Ｃ
Ｓ−、低級アルキニル−ＣＳ−、 Ｃ_3-8シクロアルキル
−ＣＳ−、アリール−ＣＳ−、アリール−低級アルキレ
ン−ＣＳ−、ヘテロ環−ＣＳ−、ヘテロ環−低級アルキ
レン−ＣＳ−、低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＣＯ−、ＨＣ
Ｏ−Ｏ−、低級アルキル−ＣＯ−Ｏ−、低級アルケニル
−ＣＯ−Ｏ−、低級アルキニル−ＣＯ−Ｏ−、 Ｃ_3-8シ
クロアルキル−ＣＯ−Ｏ−、アリール−ＣＯ−Ｏ−、ア
リール−低級アルキレン−ＣＯ−Ｏ−、ヘテロ環−ＣＯ
−Ｏ−、ヘテロ環−低級アルキレン−ＣＯ−Ｏ−、−Ｃ
Ｏ−Ｎ（Ｒ^a）−Ｒ^b（Ｒ^a、Ｒ^b：同一または異なって、
水素原子、（アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテ
ロ環で置換されてもよい）低級アルキル−、 Ｃ_{3 -8}シク
ロアルキル−、アリール−、またはヘテロ環、低級アル
キル−Ｃ（＝Ｏ）−、低級アルキル−ＳＯ₂−、以下同
様。）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^a）−Ｒ^b、−ＳＯ₂−Ｎ
（Ｒ^a）−Ｒ^b、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＯ、−Ｎ（Ｒ^a）−Ｒ^b
が挙げられる。好ましくはハロゲン原子、低級アルキ
ル、ハロゲノ低級アルキル、ＯＨ、低級アルキル−Ｏ
−、ＣＯＯＨ、低級アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ
（Ｒ^a）−Ｒ^b、−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−、低級アル
キル−Ｃ（＝Ｏ）−、低級アルキル−Ｓ−、低級アルキ
ル−ＳＯ₂−、Ｒ^a−Ｒ^bの一方が低級アルキルであって
もよい−Ｎ（Ｒ^a）−Ｒ^b−ＳＯ₂−、等が挙げられる。
「ハロゲン原子」としてはたとえば，フッ素，塩素，臭
素又はヨウ素原子などがあげられる。

【０００８】本発明化合物（Ｉ）は、置換基の種類によ
っては不斉炭素を有し、これに基づく（Ｒ）体、（Ｓ）
体の光学異性体、ラセミ体が存在する。さらに置換基の
種類によっては複数個の不斉炭素を有する場合もあり、
これに基づくジアステレオマー、エナンチオマーが存在
する。本発明は、これら異性体の分離されたもの或いは
混合物をすべて包含する。本発明化合物（Ｉ）は、酸と
塩を形成する場合がある。かかる塩としては塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸
や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、
コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、
クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸等の有機酸の酸付
加塩を挙げることが出来る。更に本発明化合物（Ｉ）の
水和物、エタノール等の溶媒和物や結晶多形の物質も包
含される。更に本発明化合物には，薬理学的に許容され
るプロドラッグも含まれる。本発明化合物の薬理学的に
許容されるプロドラッグを形成する基としては，Prog.
Med. 5:2157-2161 (1985)に記載されている基や、広川
書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻 分子設計１
６３頁から１９８頁に記載されている基が挙げられる。
具体的には、加水分解、加溶媒分解により又は生理学的
条件の下で本発明の１級アミン，又は２級アミン，Ｏ
Ｈ，ＣＯＯＨ等に変換できる基であり、例としてはＯＨ
基のプロドラッグとしては、例えば−ＯＣＯ−置換され
てもよい低級アルキレン−ＣＯＯＲ（ＲはＨ又は低級ア
ルキルを示す、以下同様）、−ＯＣＯ−置換されてもよ
い低級アルケニレン−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯ−置換されて
もよいアリール、−ＯＣＯ−低級アルキレン−Ｏ−低級
アルキレン−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯ−ＣＯＲ、−ＯＣＯ−
置換されてもよい低級アルキル、−ＯＳＯ２−置換され
てもよい低級アルキレン−ＣＯＯＲ、−Ｏ−フタリジ
ル、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４
−イル−メチルオキシ等が挙げられる。

【０００９】（製造法）本発明化合物は種々の合成法を
適用して製造することが出来る。以下にその代表的な製
造法を例示する。なお、Ｒ¹−Ｒ³の置換基としてカルボ
ニル基又はチオカルボニル基（但し、これらの基は、隣
接する原子が炭素原子であるものを意味する。）を有す
る基が置換する場合は、以下に示す製法において、当該
カルボニル基を通常有機合成で用いられる適切な保護基
により保護する必要がある場合がある。また、置換基と
してアミノ基又は２級アミノ基を有する場合には、以下
に示す製造法において、当該アミノ基又は２級アミノ基
を通常有機合成で用いられる適切な保護基により保護す
る必要がある場合がある。 （製造法）本発明化合物は種々の合成法を適用して製造
することが出来る。以下にその代表的な製造法を例示す
る。

【００１０】第一製法

【化３】 （式中、Wはハロゲン原子または有機スルホニルオキシ
基を示し、また、ここではＲ７₁及びＲ８₁はそれぞれＲ
⁷及びＲ⁸に示される基のうちＨ以外の置換基を示す。そ
れ以外の基は、前記のとおりである。以下同様。） 本発明化合物（Ｉa）は、（ＩＩ）で示されるヘテロ環
化合物と（ＩＩＩ）で示されるハライドまたはスルホネ
ートとを反応させることにより製造できる。ハロゲン原
子としては臭素原子、塩素原子等が挙げられる。有機ス
ルホニルオキシ基としてはメタンスルホニルオキシ基等
のアルカンスルホニルオキシ基やトルエンスルホニルオ
キシ基（例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基）、ベ
ンゼンスルホニルオキシ基等の芳香族スルホニルオキシ
基が用いられる。（ＩＩ）と（ＩＩＩ）との反応は、通
常反応に関与しない有機溶剤、例えば２−ブタノン、ジ
クロロエタン及び水の二層系溶媒中、化合物（ＩＩ）を
化合物（ＩＩＩ）に対して過剰量用いて加熱下に行われ
るのが好ましい。尚、本反応は通常塩基及び相関移動触
媒の存在下に行われ、かかる塩基としては、炭酸カルシ
ウム、炭酸バリウムなどの無機塩基が、また相関移動触
媒としては硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム、ベ
ンジルトリエチルアンモニウムクロライド、テトラｎ−
ブチルアンモニウムブロマイド等が好適である。なお、
化合物（ＩＩＩ）のＲ７及び／又はＲ８が水素原子の場
合は、通常用いられるアミノ基の保護基Ｔで保護し、上
記条件下で反応後保護基Ｔを脱保護することにより本発
明化合物（Ｉａ）においてＲ７及び／又はＲ８が水素原
子の化合物を得ることができる。Ｎ原子上の保護基Ｔの
脱保護は、当業者が通常用いる反応条件により可能であ
るが、Ｂｏｃ基の場合、反応に関与しない有機溶剤、例
えばエタノール、メタノール等のアルコール系溶媒や、
クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒中、
塩化水素の存在下、室温ないし加温下に行われる。

【００１１】第二製法

【化４】 （式中、Ｒaは低級アルキル基を示す。） 本発明化合物（Ｉa）は、ヘテロ環化合物（ＩＩ）と
（Ｖ）で示されるハライドまたはスルホネートとを反応
させることにより得られるエステル体（ＶＩ）を経由
し、これを加水分解して得られるカルボン酸（ＶＩＩ）
とヒドラジン体（ＶＩＩＩ）を縮合することにより製造
できる（工程Ａ）。（ＩＩ）と（Ｖ）との反応は、第一
製法に記載の条件下で行われる。（ＶＩ）の加水分解
は、当業者が通常用いる条件により行うことが出来、低
級アルキルエステルの場合は、水酸化ナトリウム等の無
機塩基を用い、エタノール等のアルコール系溶媒中加熱
下に行われるのが好ましく、また、tert-ブチルエステ
ルの場合は、ジオキサン等の有機溶媒中、塩酸等の酸を
用い、加熱下に行われるのが好ましい。カルボン酸（Ｖ
ＩＩ）と（ＶＩＩＩ）のヒドラジン体との縮合は、通常
使用される縮合試薬（ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド、１，１'−カルボニルジイミダゾール
等）を用いる方法や、クロロギ酸エチルや、クロロギ酸
イソブチルを用いる混合酸無水物法を用いることが出来
る。または、（ＶＩＩ）を塩化チオニル、オキザリルク
ロリドやオキシ塩化リン等のハロゲン化試剤により酸ハ
ロゲン化物とした後、（ＶＩＩＩ）と反応させることも
可能である。反応は通常テトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム等の有機
溶媒中、必要によりトリエチルアミン、炭酸カリウム等
の塩基の存在下、冷却下（好ましくは−１５〜０℃）な
いし室温下に行うことが適当である。（ＶＩ）と（ＶＩ
ＩＩａ）との反応は、通常反応に関与しない有機溶媒
中、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメ
タン、クロロホルム等中、或いは無溶媒にて化合物（Ｖ
Ｉ）と（ＶＩＩＩａ）はそれぞれほぼ等モル或いは（Ｖ
ＩＩＩａ）をやや過剰モルとして室温ないしは加熱環流
下に行われる。本反応は塩基の存在下に行われても良く
かかる塩基としては水素化ナトリウム、エチルマグネシ
ウムブロマイド、ジメチルアミノピリジン等の塩基が好
適である、或いは本反応は、有機アルミニウム試薬の存
在下に行われることにより促進され、かかる有機アルミ
ニウム試薬としてはトリメチルアルミニウム、水素化ジ
イソプロピルアルミニウム等が好適である。一方、中間
体（ＶＩ）は、o-ニトロアリール置換アセトニトリル体
(ＩＸ)と（Ｖ）で示されるハライドまたはスルホネート
とを反応させることにより合成される中間体(ＸＩＩ)を
経由し、更に化合物(ＸＩＩ)を(ＸＩ)で示されるジケト
ン体と反応させることにより製造できる（工程Ｂ）。
（ＩＸ）と（Ｖ）との反応は、通常反応に関与しない有
機溶剤、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、アセトニト
リル等の溶媒中、化合物（ＩＸ）と化合物（Ｖ）を等量
或いは一方をやや過剰量用いて室温或いは加熱下に行わ
れるのが好ましい。尚、本反応は通常塩基存在下に行わ
れ、かかる塩基としては、炭酸カリウムなどの無機塩基
や、カリウムtert-ブトキシド等の金属アルコキシド等
が好適である。次に(ＸＩＩ)と(ＸＩ)との反応は通常反
応に関与しない有機溶媒、例えば酢酸中、(ＸＩ)を過剰
量用い、還元剤の存在下、加熱下に行われる。還元剤は
通常(ＸＩＩ)に対して過剰量用いられ、かかる還元剤と
しては亜鉛、鉄などの金属の他、亜ニチオン酸ナトリウ
ムが好適に用いられる。

【００１２】第三製法

【化５】 （式中の基は、前記のとおりである。） 本発明化合物(Ｉａ)は、o-ニトロアリール置換アセトニ
トリル体(ＩＸ)と（ＩＩＩ）で示されるハライドまたは
スルホネートとを反応させることにより合成される中間
体(Ｘ)を経由し、更に化合物(Ｘ)を(ＸＩ)で示されるジ
ケトン体と反応させることにより製造できる。ハロゲン
原子としては臭素原子、塩素原子等が挙げられる。有機
スルホニルオキシ基としてはメタンスルホニルオキシ基
等のアルカンスルホニルオキシ基やトルエンスルホニル
オキシ基（例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基）、
ベンゼンスルホニルオキシ基等の芳香族スルホニルオキ
シ基が用いられる。（ＩＸ）と（ＩＩＩ）との反応は、
通常反応に関与しない有機溶剤、例えばN,N-ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル等の溶媒中、化合物（Ｉ
Ｘ）と化合物（ＩＩＩ）を等量或いは一方をやや過剰量
用いて室温或いは加熱下に行われるのが好ましい。尚、
本反応は通常塩基存在下に行われ、かかる塩基として
は、炭酸カリウムなどの無機塩基や、カリウムtert-ブ
トキシド等の金属アルコキシド等が好適である。次に
(Ｘ)と(ＸＩ)との反応は通常反応に関与しない有機溶
媒、例えば酢酸中、(ＸＩ)を過剰量用い、還元剤の存在
下、加熱下に行われる。還元剤は通常(Ｘ)に対して過剰
量用いられ、かかる還元剤としては亜鉛、鉄などの金属
の他、亜ニチオン酸ナトリウムが好適に用いられる。な
お、化合物（ＩＩＩ）のＲ７及び／又はＲ８が水素原子
の場合は、通常用いられるアミノ基の保護基Ｔで保護
し、上記条件下で反応後保護基Ｔを脱保護することによ
り本発明化合物（Ｉａ）においてＲ７及び／又はＲ８が
水素原子の化合物を得ることができる。

【００１３】本発明化合物は、遊離化合物、その塩、水
和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離さ
れ、精製される。本発明化合物（Ｉ）の製薬学的に許容
される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造する
こともできる。単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種
分画クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行
われる。本発明化合物の各種の異性体は，適当な原料化
合物を選択することにより，あるいは異性体間の物理的
性質の差を利用して分離することができる。例えば，光
学異性体は適当な原料を選択することにより，あるいは
ラセミ化合物のラセミ分割法（例えば，一般的な光学活
性な酸や塩基とのジアステレオマー塩に導き，光学分割
する方法等）により，立体化学的に純粋な異性体に導く
ことができる。あるいは酸性または塩基性のラセミ体を
合成中間体として経由する場合は、それぞれの場合に対
応して光学活性な塩基または酸とのジアステレオマー塩
に導き、光学分割することにより得られる光学活性な酸
性または塩基性中間体を用いて、立体化学的に純粋なそ
れぞれの光学異性体に導くことが出来る。本発明化合物
又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有す
る製剤は，通常製剤化に用いられる担体や賦形剤，その
他の添加剤を用いて調製される。投与は錠剤，丸剤，カ
プセル剤，顆粒剤，散剤，液剤等による経口投与，ある
いは静注，筋注等の注射剤，坐剤，経皮等による非経口
投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状，投
与対象の年令，性別等を考慮して個々の場合に応じて適
宜決定されるが，通常経口投与の場合成人１日当り０．
０１〜５００ｍｇ程度，非経口投与の場合成人１日当り
０．００１〜１００ｍｇ程度であり，これを１回で，あ
るいは２〜４回に分けて投与する。

【００１４】本発明による経口投与のための固体組成物
としては，錠剤，散剤，顆粒剤等が用いられる。このよ
うな固体組成物においては，一つまたはそれ以上の活性
物質が，少なくとも一つの不活性な希釈剤，例えば乳
糖，マンニトール，ブドウ糖，ヒドロキシプロピルセル
ロース，微結晶セルロース，デンプン，ポリビニルピロ
リドン，メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合され
る。組成物は，常法に従って，不活性な希釈剤以外の添
加剤，例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
や繊維素グルコール酸カルシウムのような崩壊剤，ラク
トースのような安定化剤，グルタミン酸又はアスパラギ
ン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又
は丸剤は必要によりショ糖，ゼラチン，ヒドロキシプロ
ピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート等の糖衣又は胃溶性あるいは腸溶性物質のフ
ィルムで被膜してもよい。経口投与のための液体組成物
は，薬剤的に許容される乳濁剤，溶液剤，懸濁剤，シロ
ップ剤，エリキシル剤等を含み，一般的に用いられる不
活性な希釈剤，例えば精製水，エタノールを含む。この
組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤，懸濁剤のような
補助剤，甘味剤，風味剤，芳香剤，防腐剤を含有してい
てもよい。

【００１５】非経口投与の例としては注射剤が代表的な
投与方法であり、注射剤としては，無菌の水性又は非水
性の溶液剤，懸濁剤，乳濁剤を包含する。水性の溶液
剤，懸濁剤としては，例えば注射用蒸留水及び生理食塩
水が含まれる。非水溶性の溶液剤，懸濁剤としては，例
えばプロピレングリコール，ポリエチレングリコール，
オリーブ油のような植物油，エタノールのようなアルコ
ール類，ポリソルベート８０（商品名）等がある。この
ような組成物はさらに防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散
剤，安定化剤（例えば，ラクトース），溶解補助剤（例
えば，グルタミン酸，アスパラギン酸）のような補助剤
を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フ
ィルターを通す濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無
菌化される。また，これらは無菌の固体組成物を製造
し，使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使
用することもできる。

【００１６】

【実施例】以下に実施例を掲記し，本発明を更に詳細に
説明する。本発明は，これらの実施例に何ら制限される
ものではない。

【００１７】参考例１：２−アミノ−１Ｈ−インドール
−３−イルカルボン酸エチルエステル カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５０．０ｇにｔｅｒｔ−
ブチルアルコール５００ｍｌを加え、室温にて１５分攪
拌する。この溶液にシアノ酢酸エチル５０．０ｇ、１−
フルオロ−２−ニトロベンゼン３１．５ｇを室温にて順
次加え、８０℃にて終夜攪拌する。反応液を氷冷後、１
M塩酸６００ｍｌを加え、酢酸エチル６００ｍｌにて抽
出する。有機層を飽和食塩水１ｌにて洗浄し、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下に留去することによ
り、シアノ−（２−ニトロフェニル）酢酸エチルエステ
ルの粗製物７４ｇを茶色油状物として得た。これを更に
精製することなく酢酸５００ｍｌ中に溶解する。反応液
を１００℃に加熱し、鉄粉３８ｇを加え、同温度にて３
０分攪拌する。反応液を氷冷後、不溶物をセライト濾去
後、濾液中の溶媒を留去する。残さに酢酸エチル４００
ｍｌ、水４００ｍｌを加え、振とう後不溶物を濾去す
る。有機層を１M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減
圧下に留去する。得られた赤紫色固体をジイソプロピル
エーテルにて洗浄すると、赤紫色固体２４．５ｇを得
る。これをジイソプロピルエーテル２５０ｍｌより再結
晶することにより、標記化合物１７．２ｇを淡赤紫色結
晶として得た。参考例１と同様の方法により下記表１に
示す参考例２−１６迄の化合物を合成した。尚、参考例
４に示す化合物は、精製することなくそのまま次の反応
に用いた。(後述の参考例21参照) 表中の記号は以下の意味を示す。 Ｒｅｘ：参考例 ＤＡＴＡ：物理化学的性状 ＮＭＲ：
プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＴＭＳ内部標準）δ特
に記載のないときは、ＤＭＳＯ−ｄ₆ また、構造式中、以下の略号を用いることがある。 Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、ｉ-Ｐｒ：イソプロピ
ル、t-Bu：ｔ−ブチル、ｃＰｒ：シクロプロピル、Ｐ
ｈ：フェニル、Bn：ベンジル、Ａｃ：アセチル、Ｐｙ：
ピリジル、THP:tetrahydro-2H-pyran-4-yl

【００１８】

【表１】

【００１９】参考例17：５−メトキシ−２−ニトロフェ
ニルアセトニトリル カリウムtert−ブトキシド11.3gをアルゴン気流下、N,N
-ジメチルホルムアミド180ml中に懸濁させ、-23℃に冷
却する。これに４−メトキシ−１−ニトロベンゼン7.0g
と４−クロロフェノキシアセトニトリル8.46gのジメチ
ルホルムアミド溶液130mlを約1.5時間かけて滴下し、-2
3℃にて２時間攪拌する。反応液に5%塩酸を加え、析出
した固体を濾取することにより、標記化合物7.01gを得
た。 NMR: 3.91(3H,s),4.32(2H,s),7.17(1H,dd),7.25(1H,d),
8.22(1H,d) 参考例18：1,3-ジヒドロインドール-2-イリデンアミン
塩酸塩 参考例1で合成した2-アミノ-1H-インドール-3-イルカル
ボン酸エチルエステル15.2gに濃塩酸100mlを加え、100
℃にて２時間攪拌する。溶媒を減圧下に留去後、残さに
エタノール50mlを加え、100℃にて溶解し、室温に戻
す。ジエチルエーテル200mlを加えることにより析出す
る固体を濾取、乾燥することにより、標記化合物11.3g
を灰色固体として得た。参考例18と同様にして、下記表
２に示す参考例19-34の化合物を合成した。尚、参考例2
1及び33の化合物のみ後述の通り合成した。

【００２０】

【表２】

【００２１】参考例21：1,3-ジヒドロ-5-フルオロイン
ドール-2-イリデンアミン塩酸塩 カリウムtert-ブトキシド22.0gにtert-ブチルアルコー
ル200mlを加え、室温にて１時間攪拌する。この溶液に
シアノ酢酸エチル23.1g、2,4-ジフルオロ-1-ニトロベン
ゼン15.0gを室温にて順次加え、60℃にて3時間拌する。
反応液を氷冷後、1M塩酸500mlを加え、酢酸エチル600ml
にて抽出する。有機層を飽和食塩水500mlにて洗浄し、
硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下に留去する
ことにより、シアノ-(2-ニトロフェニル)-酢酸エチルエ
ステルの粗製物34.8gを茶色油状物として得た。これを
更に精製することなく酢酸200ml中に溶解する。反応液
を100℃に加熱し、鉄粉14.6gを加え、同温度にて30分攪
拌する。反応液を氷冷後、不溶物をセライト濾去後、濾
液中の溶媒を留去する。残さに酢酸エチル400ml、水400
mlを加え、振とう後不溶物を濾去する。有機層を1M塩酸
にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧下
に留去する。得られた赤褐色油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液 酢酸エチル:n-ヘキサン=
1:2）で精製して赤褐色固体5.0gを得た。これに濃塩酸4
0mlを加え、100℃にて２時間攪拌する。溶媒を減圧下に
留去後、残さにエタノール50mlを加え、100℃にて溶解
し、室温に戻す。ジエチルエーテル200mlを加えること
により析出する固体を濾取、乾燥することにより、標記
化合物2.16gを暗黄色固体として得た。 参考例33：1,3-ジヒドロ-5-メトキシインドール-2-イリ
デンアミン塩酸塩 参考例17で合成した５−メトキシ−２−ニトロフェニル
アセトニトリル7.0gを酢酸70mlに溶解し、100℃にて鉄
粉6.10gを加え、同温度にて1.5時間攪拌する。反応液に
無水酢酸35mlを加え、同温度にて更に３０分間攪拌す
る。酢酸エチル300ml及び1M塩酸300mlを加え、不溶物を
濾去後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥する。溶媒を減圧下に留去して得られ
る残さを酢酸エチルより結晶化することにより、N-(1-
アセチル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)アセタミ
ドの粗精製物5.43gを無色結晶として得、このうち2.99g
を更に精製することなくエタノール30mlに溶解し、１Ｍ
水酸化ナトリウム水溶液50mlを加え、60℃にて終夜攪拌
する。反応液に水を加え、析出物を濾去する。濾液を酢
酸エチル100mlにて３回抽出し、合わせた有機層を飽和
食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥す
る。溶媒を減圧下に留去した後、残さに酢酸エチル20ml
を加え、4M塩化水素酢酸エチル溶液4ml、エタノール10m
lを加えた後、再度溶媒を減圧下に留去する。残さをエ
タノール及びジエチルエーテルより結晶化することによ
り、標記化合物1.45gを黒色の結晶として得た。 参考例35：2,4-ジメチルピリミド[1,2-a]インドール 参考例18で合成した1,3-ジヒドロインドール-2-イリデ
ンアミン塩酸塩11.2gをピリジン100mlに溶解し、アセチ
ルアセトン10.0gを加え、室温にて終夜攪拌する。反応
液に水600mlを加え、析出した固体を濾取し、水100mlに
て洗浄後乾燥することにより、9.7gの暗黄色固体を得
た。これを300mlのジイソプロピルエーテル中で１０分
間加熱還流し、不溶物を濾去後溶媒を減圧下に留去する
と9.0ｇの橙色固体を得る。これを更にジイソプロピル
エーテルより再結晶することにより、標記化合物7.23g
を黄色結晶として得た。参考例35と同様にして下記表３
に示す参考例36-53の化合物を合成した。

【００２２】

【表３】

【００２３】参考例54：2,4-ジメチルピリミド[1,2-a]
インドール-7-イルカルボン酸エチルエステル 参考例50で合成した2,4-ジメチルピリミド[1,2-a]イン
ドール-7-イルカルボン酸1.0gをエタノール20mlに溶解
し、濃硫酸1.0mlを加え、12時間加熱還流する。溶媒を
減圧下に留去し、酢酸エチル20ml及び飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液20mlを加えた後、酢酸エチルで目的化合物
を抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去する。これを
さらにジエチルエーテルとヘキサンにより再結晶するこ
とにより、標記化合物953mgを黄色結晶として得た。 NMR:1.36(3H,t),2.49(3H,s),3.04(3H,s),4.36(2H,q),6.
67(1H,s),6.76(1H,s),7.83(1H,d),7.94(1H,dd),8.78(1
H,brs) 参考例55：(±)-3-メチル-2-(4-メチルフェニル)-N'-フ
ェニルブタノヒドラジド (±)-3-メチル-2-(4-メチルフェニル)ブタン酸20.0gを
クロロホルム200mlに溶解し、1-ヒドロキシベンゾトリ
アゾール15.5g、フェニルヒドラジン12.4gを加え氷浴に
て冷却する。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)
カルボジイミド塩酸塩22.0g、トリエチルアミン12.0gを
順次加えた後、室温にて終夜攪拌する。反応液を水300m
lにて洗浄後、有機層を1M塩酸、水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水各300mlにて順次洗浄後、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を減圧下に留去
後、残さ(27.8g)をアセトニトリル60mlに加熱下溶解
し、室温に放冷後同温度にて２時間攪拌する。析出した
結晶を濾取し、アセトニトリルにて洗浄後、乾燥するこ
とにより、標記化合物25.2gを無色結晶として得た。 NMR:0.65(3H,d),1.00(3H,d),2.19-2.33(1H,m),2.28(3H,
s),3.04(1H,d),6.54(2H,d), 6.64(1H,t),7.04(2H,t),7.
12(2H,d),7.23(2H,d),7.70(1H,d),9.78(1H,d) 参考例55-1：(＋)-3-メチル-2-(4-メチルフェニル)-N'-
フェニルブタノヒドラジド (S)-(+)-3-メチル-2-(4-メチルフェニル)ブタン酸を用
いて、参考例55と同様にして標記化合物を得た。 [α]_D ²⁵ +100.5 (c=1.00, CHCl3), mp:131-132℃

【００２４】参考例56：(±)-N,N'-ジtert-ブトキシカ
ルボニル-3-メチル-2-(4-メチルフェニル)-N'-フェニル
ブタノヒドラジド (±)-3-メチル-2-(4-メチルフェニル)-N'-フェニルブタ
ノヒドラジド24.8gをテトラヒドロフラン230mlに溶解
し、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン11mg、二炭酸ジte
rt-ブチル(Boc2O)51gを加え、室温にて終夜攪拌する。
溶媒を留去後、酢酸エチル200mlを加え、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水各400mlにて洗浄後、有
機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下
に留去することにより、標記化合物の粗製物45.4gを淡
黄色油状物として得た。これは更に精製することなく次
の反応に用いた。 NMR:0.54-1.45(24H,m),2.24-2.40(1H,m),2.26(3H,d),4.
70(1H,d),6.86-7.41(9H,m) 参考例57：(±)-2-(4-ブロモメチルフェニル)-N,N'-ジt
ert-ブトキシカルボニル-3-メチル-N'-フェニルブタノ
ヒドラジド (±)-N,N'-ジtert-ブトキシカルボニル-3-メチル-2-(4-
メチルフェニル)-N'-フェニルブタノヒドラジドの粗製
物25gを酢酸エチル230ml中に溶解し、50℃に加熱する。
2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)370mg、N-ブロ
モコハク酸イミド8.8gを加え、２時間加熱環流する。反
応液を氷冷し、飽和食塩水にて洗浄後、有機層を無水硫
酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル：n-ヘキサン(1/20)にて溶出することにより、
標記化合物の21.9gを淡黄色油状物として得た。 NMR:0.53-1.46(24H,m),2.23-2.43(1H,m),4.52(1H,d),4.
68(2H,d),6.83-7.44(9H,m) 参考例58：(4,5-ジクロロ-2-ニトロフェニル)アセトニ
トリル カリウムtert-ブトキシド42.0gをピリジン400mlに溶解
し、シアノ酢酸tert-ブチルエステル50.8gのピリジン30
ml溶液、2,4,6-トリクロロニトロベンゼン41.0gのピリ
ジン50ml溶液を室温下に順次加えた後、70℃にて２時間
攪拌する。反応溶媒を減圧下に留去後、残さに水1.5lを
加え、トルエン500mlにて抽出する。水層に1M塩酸200ml
を加えて酸性とした後、酢酸エチル500mlにて２回抽出
する。酢酸エチル層を合わせた後、飽和食塩水にて洗浄
後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下に留去
することにより、シアノ-(4,5-ジクロロ-2-ニトロフェ
ニル)酢酸ter-ブチルエステルの粗製物66gを赤茶色油状
物として得た。このうちの47.7gを用い、更に生成する
ことなく、6M塩酸300ml中で5時間加熱還流した。反応液
を氷冷することにより析出する固体を濾取し、ジイソプ
ロピルエーテル50mlにて洗浄することにより、標記化合
物13.5gを淡褐色固体として得た。参考例58と同様にし
て下記表４に示す参考例59,60の化合物を合成した。

【００２５】

【表４】

【００２６】参考例61：(±)-2-(4-メチルフェニル)-2-
(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸エチルエステル カリウムtert-ブトキシド6.0gのDMF溶液40mlに、氷冷下
p-トリル酢酸エチル8.7gを加え、室温にて30分攪拌す
る。これにメタンスルホン酸(テトラヒドロ-2H-ピラン-
4-イル)エステル8.7gのDMF溶液5mlを氷冷下に滴下し、
室温にて終夜攪拌する。反応溶媒を減圧下に留去し、残
さに酢酸エチル100mlを加え、1M塩酸、飽和食塩水にて
順次洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、溶媒を減圧下に留去し、得られた残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付す。酢酸エチル：n-ヘキ
サン(1:5)で溶出することにより、標記化合物3.92gを淡
黄色油状物として得た。参考例61と同様にして下記表5
に示す参考例62-66の化合物を合成した。

【００２７】

【表５】

【００２８】参考例67：(±)-2-(4-ブロモメチルフェニ
ル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸エチルエ
ステル 2-(4-メチルフェニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-
イル)酢酸エチルエステル7.07gを四塩化炭素100mlに溶
解し、2,2'-アゾビスイソブチロニトリル220mg、N-ブロ
モコハク酸イミド5.3gを順次加え、3時間加熱環流す
る。反応液を氷冷後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下に
留去する。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル：n-ヘキサン(1:5)にて溶出するこ
とにより標記化合物6.57gを淡黄色油状物として得た。
参考例67と同様にして下記表6に示す参考例68-72の化合
物を合成した。

【００２９】

【表６】

【００３０】参考例73：(±)-{4-[2-シアノ-2-(4,5-ジ
クロロ-2-ニトロフェニル)エチル]フェニル}-2-(テトラ
ヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸エチルエステル (4,5-ジクロロ-2-ニトロフェニル)アセトニトリル900mg
のアセトニトリル20ml溶液に、(±)-2-(4-ブロモメチル
フェニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸エ
チルエステル1.3g、炭酸カリウム1.1gを順次加え、室温
にて終夜攪拌する。溶媒を減圧下に留去し、残さに酢酸
エチル100mlを加え、1M塩酸、飽和食塩水にて順次洗浄
する。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒
を減圧下に留去する。残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル：n-ヘキサン(1:5)で溶
出することにより、標記化合物1.07gを淡黄色泡状物質
として得た。参考例73と同様にして下記表7に示す参考
例74-78の化合物を合成した。

【００３１】

【表７】

【００３２】参考例79：(±)-2-{4-[(7,8-ジクロロ-2,4
-ジメチルピリミド[1,2-a]インドール-10-イル)メチル]
フェニル}2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸エチ
ルエステル (±)-{4-[2-シアノ-2-(4,5-ジクロロ-2-ニトロフェニ
ル)エチル]フェニル}-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イ
ル)酢酸エチルエステル1.06gを酢酸15mlに溶解し、100
℃に加熱する。アセチルアセトン2.16g、亜ニチオン酸
ナトリウム1.88gを順次加え、100℃にて5時間攪拌す
る。溶媒を減圧下に留去し、残さに酢酸エチル100mlを
加え、1M水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次
洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。
溶媒を減圧下に留去後、残さをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、メタノール：クロロホルム(1:20)
で溶出することにより標記化合物910mgを橙色泡状物質
として得た。参考例79と同様にして下記表8に示す参考
例80-84の化合物を合成した。

【００３３】

【表８】

【００３４】参考例85：(±)-2-{4-[(8-クロロ-7-トリ
フルオロメチル-2,4-ジメチルピリミド[1,2-a]インドー
ル-10-イル)メチル]フェニル}-2-(テトラヒドロ-2H-ピ
ラン-4-イル)酢酸tert-ブチルエステル (5-クロロ-4-トリフルオロメチル-2-ニトロフェニル)ア
セトニトリル5.30gの2-ブタノン70ml溶液に、蒸留水140
ml、(±)-2-(4-ブロモメチルフェニル)-2-(テトラヒド
ロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸tert-ブチルエステル6.73g、
炭酸カルシウム9.11g、硫酸テトラブチルアンモニウム6
2mgを順次加え、60℃にて3日攪拌する。反応溶液を酢酸
エチル200mlにて2回抽出し、1M塩酸、飽和食塩水にて順
次洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、溶媒を減圧下に留去する。残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：n-ヘキサン
(1:15)で溶出することにより、(±)-{4-[2-シアノ-2-(5
-クロロ-4-トリフルオロメチル-2-ニトロフェニル)エチ
ル]フェニル}-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸
tert-ブチルエステルの粗精物4.57gを淡黄色泡状物とし
て得た。(±)-{4-[2-シアノ-2-(5-クロロ-4-トリフルオ
ロメチル-2-ニトロフェニル)エチル]フェニル}-2-(テト
ラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸tert-ブチルエステル
の粗精物4.57gを酢酸50mlに溶解し、100℃に加熱する。
アセチルアセトン8.4ml、亜ニチオン酸ナトリウム7.08g
を順次加え、100℃にて4時間攪拌する。溶媒を減圧下に
留去し、残さを酢酸エチル50mlにて３回抽出する。有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順
次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を
減圧下に留去後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチル：n-ヘキサン(1:4) で溶出す
ることにより標記化合物2.34gを黄色固体として得た。 NMR:0.93-0.96(2H,m),1.30-1.34(1H,m),1.32(9H,s),1.5
2-1.60(1H,m),2.53(3H,s),3.04(3H,s),3.08-3.30(3H,
m),3.68-3.75(1H,m),3.79-3.87(1H,m),4.36(2H,s),6.72
(1H,s),7.17(2H,d), 7.25(2H,d),7.89(1H,s),8.50(1H,
s) 参考例86：(±)-2-{4-[(7,8-ジクロロ-2,4-ジメチルピ
リミド[1,2-a]インドール-10-イル)メチル]ピラジン-2-
イル}-3-メチルブタン酸エチルエステル 7,8-ジクロロ-2,4-ジメチルピリミド[1,2-a]インドール
塩酸塩2.85gの2-ブタノン10ml及び蒸留水10ml溶液に、
炭酸カルシウム1.32g,及び硫酸テトラブチルアンモニウ
ム10mg,を加え、これに(±)- 2-(5-ブロモメチルピラジ
ン) - 3-メチルブタン酸エチルエステル570mg,を加えた
後、100℃にて終夜攪拌する。反応液を１Ｍ塩酸水溶液
で洗浄し、生じた不溶物を濾別除去する。濾液を酢酸エ
チル30mlにて３回抽出する。有機層を合わせた後、濾液
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶液を減圧濃縮した後、残さをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：n-ヘキサン(1:
9)で溶出した後、酢酸エチル及びn-ヘキサンより再結晶
することで標記化合物64mgを橙色固体として得た。参考
例86と同様にして下記表9に示す参考例87の化合物を合
成した。

【００３５】

【表９】

【００３６】参考例88：(±)-2-{4-[(7,8-ジクロロ-2,4
-ジメチルピリミド[1,2-a]インドール-10-イル)メチル]
フェニル}-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸 (±)-2-{4-[(7,8-ジクロロ-2,4-ジメチルピリミド[1,2-
a]インドール-10-イル)メチル]フェニル}2-(テトラヒド
ロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸エチルエステル910mgにエタ
ノール30mlを加え、80℃に加熱する。8M水酸化ナトリウ
ム水溶液3mlを加え、80℃にて1時間攪拌する。溶媒を減
圧下に留去し、得られた残さに酢酸エチル100mlを加
え、飽和クエン酸水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄す
る。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を
減圧下に留去することにより、標記化合物820mgを橙色
固体として得た。参考例88と同様にして下記表10に示す
参考例89の化合物を合成した。

【００３７】

【表１０】

【００３８】参考例90：(±)-2-{4-[(8-クロロ-7-トリ
フルオロメチル-2,4-ジメチルピリミド[1,2-a]インドー
ル-10-イル)メチル]フェニル}-2-(テトラヒドロ-2H-ピ
ラン-4-イル)酢酸塩酸塩 (±)-2-{4-[(8-クロロ-7-トリフルオロメチル-2,4-ジメ
チルピリミド[1,2-a]インドール-10-イル)メチル]フェ
ニル}-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸tert-ブ
チルエステル2.34gに1,4-ジオキサン30ml及び濃塩酸6ml
を順次加え、100℃にて2時間攪拌する。溶媒を減圧下に
留去し、得られた残さを1,4-ジオキサン、酢酸エチル及
びn-ヘキサンで洗浄することにより、標記化合物2.26g
を赤色固体として得た。 NMR:0.92-1.02(2H,m),1.14-1.36(1H,m),1.59-1.68(1H,
m),2.00-2.10(1H,m),2.53(3H,s),3.03(3H,s),3.08-3.34
(3H,m),3.64-3.73(1H,m),3.78-3.87(1H,m),4.36(2H,s),
6.72(1H,s),7.16(2H,d), 7.25(2H,d),7.93(1H,s),8.50
(1H,s) 参考例91：5-メチルピラジン-2-カルボン酸エチルエス
テル 5-メチルピラジン-2-カルボン酸51.0gをエタノール500m
lに溶解し、濃硫酸30mlを加えた後、15時間加熱還流す
る。溶媒を減圧下に留去し、残さに酢酸エチル500ml及
び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液300mlを加えた後、セ
ライト濾過する。酢酸エチル200mlにて３回抽出した
後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥する。溶媒を減圧下に留去後、残さをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：
n-ヘキサン(3:7)で溶出することにより標記化合物52.9g
を淡黄色油状物として得た。 NMR:1.34(3H,t),2.60(3H,s),4.37(2H,q),8.70(1H,d),9.
07(1H,d) 参考例92：1-(5-メチルピラジン-2-イル)エタン-1-オン 水素化ナトリウム26.3gのトルエン330ml及びDMF33ml溶
液に80℃にて、5-メチルピラジン-2-カルボン酸エチル
エステル52.9gの酢酸エチル71ml溶液を２時間かけて滴
下する。さらに、同温にて２時間攪拌した後、クエン酸
水溶液を加え中和する。反応液をセライト濾過した後、
酢酸エチル300mlにて２回抽出する。有機層を飽和食塩
水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒
を減圧下に留去することにより、3-(5-メチルピラジン-
2-イル)-3-オキソプロピオン酸エチルエステルの粗精物
57.0gを褐色油状物として得た。これを更に精製するこ
となく次の反応に用いた。3-(5-メチルピラジン-2-イ
ル)-3-オキソプロピオン酸エチルエステルの粗精物57.0
gに、蒸留水500ml及び濃硫酸50mlを加えた後、４時間加
熱還流する。室温にて９時間攪拌した後、反応液に酢酸
エチル300mlを加え、酢酸エチル300mlにて３回抽出す
る。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下に留去する。残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル：n-ヘキサン(1:4)で溶出することにより標記化合物1
0.7gを無色固体として得た。 NMR:2.60(3H,s),2.62(3H,s),8.69(1H,d),8.98(1H,d)

【００３９】参考例93：2-(5-メチルピラジン-2-イル)
酢酸エチルエステル 1-(5-メチルピラジン-2-イル)エタン-1-オン10.7gにモ
ルホリン11.7ml、硫黄4.04gを順次加え、６時間加熱還
流する。残さに蒸留水200mlを加えた後、不溶物を濾過
する。濾液をベンゼン200mlにて３回抽出した後、有機
層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥する。溶媒を減圧下に留去することにより、1-(5-
メチルピラジン-2-イル)-2-（モルホリン-4-イル）エタ
ンチオンの粗精物20.5gを淡橙色油状物として得た。こ
れを更に精製することなく次の反応に用いた。1-(5-メ
チルピラジン-2-イル)-2-（モルホリン-4-イル）エタン
チオンの粗精物20.5gをエタノール100mlに溶解した後、
8M水酸化カリウム水溶液20mlを加え、17時間加熱還流す
る。反応液を１Ｍ塩酸水溶液160mlにて中和した後、溶
媒を減圧下に留去し、得られた残さに酢酸エチル200ml
を加え、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下に留去すること
により、2-(5-メチルピラジン)酢酸の粗精物13.1gを淡
橙色油状物として得た。これを更に精製することなく次
の反応に用いた。2-(5-メチルピラジン)酢酸の粗精物1
3.1gをエタノール150mlに溶解し、濃硫酸10mlを加え、1
3時間加熱還流する。反応液に酢酸エチル200ml及び飽和
炭酸水素ナトリウムを加えた後、酢酸エチル200mlにて
２回抽出する。有機層を蒸留水及び飽和食塩水にて順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を減
圧下に留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル：n-ヘキサン(1:4)で溶出
することにより標記化合物6.77gを淡橙色油状物として
得た。 NMR:1.18(3H,t),2.48(3H,s),3.87(2H,s),4.09(2H,q),8.
47(1H,d),8.49(1H,d)

【００４０】実施例１：(±)-2-[4-(7-フルオロ-2,4-ジ
メチルピリミド[1,2-a]インドール-10-イルメチル)フェ
ニル]-3-メチルN'-フェニルブタノヒドラジド塩酸塩 参考例37にて合成した7-フルオロ-2,4-ジメチルピリミ
ド[1,2-a]インドール428mgと参考例57にて合成した(±)
-2-(4-ブロモメチルフェニル)-N,N'-ジtert-ブトキシカ
ルボニル-3-メチル-N'-フェニルブタノヒドラジド573mg
を2-ブタノン20mlと水40mlの二層系溶媒に溶解し炭酸カ
ルシウム1.02gを加え、加熱還流下、４時間攪拌する。
反応液に酢酸エチル50ml及び蒸留水20mlを加えた後、酢
酸エチルにて抽出する。有機層を1M塩酸水溶液、飽和食
塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥す
る。溶媒を減圧下留去することにより、(±)-2-[4-(7-
フルオロ-2,4-ジメチルピリミド[1,2-a]インドール-10-
イルメチル)フェニル]-N,N'-ジtert-ブトキシカルボニ
ル-3-メチルN'-フェニルブタノヒドラジドを黄褐色泡状
物質として得た。これを更に精製することなく20mlの酢
酸エチルに溶解し、4Ｍ塩化水素酢酸エチル溶液20mlを
加え、75℃にて1時間攪拌する。溶媒を減圧下に留去
し、残さを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
にて順次洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾
燥する。溶媒を減圧下に留去後、残さをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：n-ヘキサン
(3:7)で溶出することにより、黄色固体を得た。得られ
た固体を酢酸エチル20mlに室温にて溶解後、4M塩化水素
酢酸エチル溶液0.5mlを滴下し、室温にて1時間攪拌す
る。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後、乾
燥することにより標記化合物275mgを暗赤色結晶として
得た。実施例1と同様にして、下記表11に示す化合物を
合成した。表12にこれらの実施例のNMRデータを示す。
表中の記号は下記の意味を有する。mp：融点

【００４１】

【表１１】

【００４２】

【表１２】

【００４３】また、光学活性な(+)-3-メチル-2-(4-メチ
ルフェニル)N'-フェニルブタノヒドラジド（参考例55-
1）より、参考例56,57及び実施例1と同様の方法を用い
ることにより、下記表13に示す光学活性体を合成した。

【００４４】

【表１３】

【００４５】実施例30：(±)-2{4-[(7,8-ジクロロ-2,4-
ジメチルピリミド[1,2-a]インドール-10-イル)メチル]
フェニル}-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2'-フ
ェニルアセトヒドラジド塩酸塩 (±)-2-{4-[(7,8-ジクロロ-2,4-ジメチルピリミド[1,2-
a]インドール-10-イル)メチル]フェニル}-2-(テトラヒ
ドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸200mgを20mlのDMFに溶解
し、室温にて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール60mg、1-
エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド
塩酸塩90mg、フェニルヒドラジン50mg、トリエチルアミ
ン60mgを順次加え、室温にて2時間攪拌する。反応溶液
を減圧下に留去し、残さに酢酸エチル50mlを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄
後、有機層を無水硫酸水素マグネシウムにて乾燥する。
溶媒を減圧下に留去後、残さをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、メタノール：クロロホルム(1:50)
により溶出することにより、黄色油状物110mgを得た。
これを酢酸エチル3mlに溶解し、4M塩化水素の酢酸エチ
ル溶液0.2mlを加え析出した結晶を濾取、乾燥すること
により、標記化合物75mgを暗赤色固体として得た。実施
例30と同様にして、下記表14に示す化合物を合成した。

【００４６】

【表１４】

【００４７】実施例41：(±)-2-{4-[(7,8-ジクロロ-2,4
-ジメチルピリミド[1,2-a]インドール-10-イル)メチル]
ピラジン-2-イル}-3-メチル-2'-フェニルブタノヒドラ
ジド フェニルヒドラジン62mg に1.0M水素化ジイソブチルア
ルミニウムトルエン溶液1.2mlを加え、室温にて1時間攪
拌する。続いて(±)-2-{4-[(7,8-ジクロロ-2,4-ジメチ
ルピリミド[1,2-a]インドール-10-イル)メチル]ピラジ
ン-2-イル}-3-メチルブタン酸エチルエステル56mgを作
用させた後、60℃において2時間攪拌する。反応液に1M
塩酸水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を順次加
え、酢酸エチル20mlで3回抽出する。有機層を飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液
を減圧濃縮する。残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム：メタノール(98:2)で溶出
した後、酢酸エチル10ml及び4M塩酸酢酸エチル溶液1ml
を順次加え、生じた固体を濾別することで、標記化合物
51mgを橙色固体として得た。 NMR:0.66(3H,d),1.00(3H,d),2.48(3H,s),2.96(3H,s),3.
39(1H,d),4.54(2H,s),6.46(2H,d),6.55-6.64(2H,m),6.8
8-6.96(2H,m),8.03(1H,s),8.38(1H,s),8.53(1H,d),8.55
(1H,d),9.94(1H,s) 実施例41と同様にして表15に示す実施例42-47の化合物
を合成した。

【００４８】

【表１５】

【００４９】実施例化合物の物理化学的性状を下記表1
6、17に示す。表中の記号は以下の意味を示す。 ＤＡＴＡ：物理化学的性状 ＮＭＲ：核磁気共鳴スペク
トル（ＴＭＳ内部標準） δ特に記載のないときは、ＤＭＳＯ−ｄ₆

【００５０】

【表１６】

【００５１】

【表１７】

【００５２】これらの実施例と同様の製造法又は通常の
合成法を用いることにより以下の化合物も合成できる。

【００５３】

【表１８】

【００５４】

【表１９】

【００５５】

【表２０】

【００５６】

【表２１】

【００５７】（試験法）本発明化合物のアポＢ関連リポ
プロテイン分泌阻害作用及びラットにおける血中のコレ
ステロール、トリグリセリド低下作用は以下の試験法に
より確認した。 １．肝細胞中のアポＢ関連リポプロテイン分泌の測定 Hep G2細胞を10%牛胎児血清含有ダルベッコ変法イーグ
ル培地(以後「10%FBS含有DMEM培地」と呼ぶ)を用いて96
穴プレートにて培養した。培地を試験物質のDMSO溶液(D
MSO最終濃度0.1%)を含む10%FBS含有DMEM培地に交換し18
時間培養し、培養上清を得た。DMSO(最終濃度0.1%)のみ
含む10%FBS含有DMEM培地から得られた培養上清をコント
ロールとした。培養上清中に生成したアポＢ関連リポプ
ロテインを以下に示すエンザイムイムノアッセイ法によ
り定量した。抗ヒトアポリポプロテインＢモノクローナ
ル抗体液(4μg / ml)を96穴イムノプレートに100 μl分
注し、4℃で18時間静置した。0.1%Tween20を添加したリ
ン酸緩衝液(以後「PBS-Tと呼ぶ)で3回洗浄後、4倍希釈
した免疫ブロック剤「BlockAce」を300μl添加、37℃で
1時間静置した。前述の培養上清を添加、37℃で3時間静
置した。PBS-Tで3回洗浄後、ヤギ抗アポリポプロテイン
Ｂポリクローナル抗体液(2000倍希釈)を100μl添加、37
℃で1時間静置した。PBS-Tで3回洗浄後、アルカリフォ
スファターゼ標識抗ヤギIgG抗体液(2000倍希釈)を100μ
l添加、37℃で1時間静置した。PBS-Tで4回、PBSで1回、
炭酸緩衝液(pH 9.5)で洗浄後、アルカリフォスファター
ゼ基質液を100μl添加、室温で5分間静置した。0.2M水
酸化ナトリウムを50μl添加し反応を止め、405nmの吸光
度を測定した。ヒト低密度リポプロテインを標準品とし
た検量線よりアポＢ関連リポプロテインの絶対量を求め
た。この結果、本発明化合物はアポＢ関連リポプロテイ
ンの分泌を抑制することが示された。 ２．ラットにおける血中のコレステロール、トリグリセ
ライドの測定 In vivoにおけるVLDL分泌に関する試験物質の影響をラ
ットで検討した。雄性SDラットに試験物質を含有する0.
5%メチルセルロース懸濁液を経口投与した。1時間後Tri
ton WR-1339生理食塩水溶液(400 mg/kg相当)を尾静脈よ
り投与した。4時間後、ジエチルエーテル麻酔下におい
て採血を行った。血清中の総コレステロール、トリグリ
セライドの測定はそれぞれ「コレステロールＣテストワ
コー」及び「トリグリセライドＧテストワコー」（和光
純薬）を用いて行った。0.5%メチルセルロース液を経口
投与し生理食塩水を静脈内投与したラットをノーマル
群、0.5%メチルセルロース液を経口投与しTriton WR-13
39生理食塩水溶液を静脈内投与したラットをコントロー
ル群とした。コントロール群とノーマル群の血清中の総
コレステロール、トリグリセライドの差を時間当たりの
分泌量とし、試験物質投与による分泌量の低下を阻害率
で表した。その結果、本発明化合物は優れたコレステロ
ール、トリグリセライド低下作用を示した。

【００５８】

【発明の効果】本発明によれば、アポＢ関連リポプロテ
イン分泌阻害作用を示す本発明化合物は優れた血中のコ
レステロール、トリグリセライド低下作用を有し、高脂
血症、動脈硬化、肥満、膵炎の治療剤として有用であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 今西 直樹 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 久保田 秀樹 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 盛谷 浩史 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA07 BB03 CC08 DD02 EE02 FF02 GG02 HH01 HH02 HH04 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 GA08 MA01 MA04 NA14 ZC33

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で示されるヒドラジド誘
   導体又はその塩。 【化１】 （式中の記号は以下の意味を示す。 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴：同一又は異なって、Ｈ、カル
   ボキシル、低級アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、置換され
   てもよい炭化水素、または置換されてもよいヘテロ環基 Ｒ⁵及びＲ⁶：同一又は異なって、Ｈ、置換されてもよい
   炭化水素、または置換されてもよいヘテロ環基 Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹：同一又は異なって、Ｈ、置換されて
   もよい炭化水素、または−Ｚ₂−Ｑで示される基 但し、Ｒ⁸とＲ⁹が一体となって置換されてもよい含窒素
   飽和ヘテロ環基を形成することができる Ａ環：置換されてもよいベンゼン、または置換されても
   よいピリジン Ｂ環：ベンゼン又は含窒素芳香族ヘテロ環 Ｑ：置換されてもよい炭化水素、置換されてもよいヘテ
   ロ環基 Ｚ₁：低級アルキレン Ｚ₂：結合、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹⁰− 但し、Ｚ₂が結合のときは、Ｑは置換されてもよいヘテ
   ロ環を示す。 Ｒ¹⁰：Ｈ、又は置換されてもよい低級アルキル）
2. 【請求項２】請求項１で示される化合物又は製薬学的に
   許容される塩を有効成分とする医薬。