JP2016507573A - メチル基変更酵素の調節物質、組成物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001]本出願は、2013年2月11日に出願された国際特許出願PCT/US2013/025639号に対する優先権を主張するものである。国際特許出願PCT/US2013/025639号は、2012年2月10日に出願された米国特許仮出願61/597,695号、及び2012年7月03日に出願された61/667,821号に対する優先権を主張するものである。上述の出願の全ての内容は、参照により本明細書中に援用される。
[0004]本発明の化合物、及び医薬的に受容可能なその組成物は、メチル基調節酵素に関連する各種の疾病、疾患又は症状を治療するために有用である。このような疾病、疾患、又は症状は、本明細書中に記載されるものを含む。
[0007]ある態様において、本発明は、以下の式II:
Aは、CH又はNであり;
R1aは、−C1−C2アルキル及び−O−(C1−C2アルキル)から選択され、ここにおいて、R1aは、一つ又はそれより多いフルオロで所望により置換されていてもよく;
R4aは、−(C1−C4アルキレン)−O−(C1−C3アルキル)、1−置換−ピペリジン−4−イル、一つ又はそれより多いフルオロで所望により置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、及びテトラヒドロピラニルから選択され;そして
R13は、水素、ハロ、フェニル、ピリジニル、及び−O−(C1−C4アルキル)から選択される;]
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
[0008]具体的な官能基及び化学的用語の定義は、更に詳細に以下に記載される。本発明の目的のために、化学元素は、Handbook of Chemistry andPhysics,75th ed.,の表紙裏のCAS版の元素の周期表によって確認され、そして具体的な官能基は、一般的にその中に記載された通りである。更に、有機化学の一般的な原理、並びに特異的官能性分子及び反応性は、Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalite,1999;Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;Carruthers,Some Modern Method of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987中に記載され;これらのそれぞれの全ての内容は、本明細書中に参考文献として援用される。
ら6まで、1から4まで、1から3まで、1から2まで又は2から3までの整数である。置換されたアルキレン鎖は、一つ又はそれより多いメチレンの水素原子が、置換基で置換されたポリメチレン基である。適した置換基は、置換された脂肪族基のために以下に記載されるものを含む。
より”によって先行されているか否かに関わらず、指摘された分子の一つ又はそれより多い水素が、適した置換基で置換されていることを意味する。他に示さない限り、“所望により置換されていてもよい”基は、基のそれぞれの置換可能な位置において適した置換基を有することができ、そしていずれもの所定の構造中の一つより多い位置が、規定された基から選択される一つより多い置換基で置換することができる場合、置換基は、それぞれの位置において同一であるか又は異なっているかのいずれかであることができる。本発明下で想定される置換基の組合せは、好ましくは安定な又は化学的に可能な化合物の形成をもたらすものである。用語“安定な”は、本明細書中で使用する場合、その製造、検出を、そしてある態様においてはその回収、精製を、可能にする条件にかけられ、そして本明細書中で開示される一つ又はそれより多い目的のために使用された場合、実質的に変化しない化合物を指す。
[0021]式IIの幾つかの態様において、R1aは、−OCH3、−CH3、−OCHF2、及び−CH2CH3から選択される。
[0024]式IIの例示的な化合物を、図1に記載する。幾つかの場合、一つ(又はそれより多い)波型の結合を有する図1の二つ(又はそれより多い)化合物は、正確に同一の構造を有するものである。波型の結合が、未決定の旋光性のキラル中心を表すために、このような化合物は、互いに別個の異なる光学異性体であると理解されるものである。図1は、これらの、同一の描写された構造を有するが、しかし異なった立体化学である二つ又はそれより多い化合物の組を示すために注記される。
医薬的に受容可能な組成物
[0025]もう一つの態様によれば、本発明は、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその誘導体及び医薬的に受容可能な担体、アジュバント、又はベヒクルを含んでなる組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料又はヒトにおけるヒストンのメチル基調節酵素、又はその変異体を、測定可能な程度に調節するために有効であるようなものである。ある態様において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料又はヒトにおけるヒストンのメチル基調節酵素、又はその変異体を測定可能な程度に調節するために有効であるようなものである。
[0028]用語“医薬的に受容可能な担体、アジュバント、又はベヒクル”は、これがそれと共に処方される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、又はベヒクルを指す。本発明の組成物中に使用することができる医薬的に受容可能な担体、アジュバント、又はベヒクルは、制約されるものではないが、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清蛋白質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えばプロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース基剤物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂を含む。
提供することが可能である本発明の化合物のいずれもの非毒性の塩、エステル、エステル又は他の誘導体の塩を意味する。
することができる。経口使用のための錠剤の場合、普通に使用される担体は、ラクトース及びコーンスターチを含む。潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムも、典型的には更に加えられる。カプセルの形態の経口投与のために、有用な希釈剤は、ラクトース及び乾燥コーンスターチを含む。経口使用のために水性懸濁液が要求される場合、活性成分は、乳化及び懸濁剤と混合される。所望する場合、若干の甘味、芳香又は着色剤も更に加えることができる。
[0036]局所適用のために、提供される医薬的に受容可能な組成物は、一つ又はそれより多い担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含有する、適した軟膏中に処方することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体は、制約されるものではないが、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化用ワックス及び水を含む。別の方法として、提供される医薬的に受容可能な組成物は、一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含有する適したローション又はクリーム中に処方することができる。適した担体は、制約されるものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を含む。
[0042]本明細書中に記載される化合物及び組成物は、一般的に、エピジェネティックの制御に関係する一つ又はそれより多い酵素の活性の調節のために有用である。
のための基本である。多くの因子、例えば、クロマチン修飾酵素は、クロマチンの動的平衡を維持することにおいて重要な役割を演じていることが確認されている(Margueron,et al.(2005)Curr.Opin.Genet.Dev.15:163−176)。
[0050]ヒストンメチラーゼが転写活性、クロマチン構造、及び遺伝子発現抑制を制御することが示されたと同様に、デメチラーゼが、更にこれが遺伝子発現にも影響すること
が発見されている。LSD1は、特徴づけられるべき最初のヒストンのリシンデメチラーゼであった。この酵素は、FAD依存性アミンオキシダーゼに対する相同性を示し、そして神経細胞遺伝子の転写共役制御因子として作用する(Shi et al.,Cell 119:941−953,2004)。JHDM1(又はKDM2)、JHDM2(又はKDM3)、JMJD2(又はKDM4)、JARID(又はKDM5)、JMJD3(又はKDM6)、及びJMJD6ファミリー(Lan et al.,Curr.Opin.Cell Biol.20(3):316−325,2008)を含む、別個のデメチラーゼファミリーを規定する、更なるデメチラーゼが発見されている。
び組成物は、細胞周期又はDNA修復の誤制御に関係する疾病及び/又は疾患の治療において有用である。幾つかの態様において、本発明の化合物及び組成物は、癌の治療において有用である。癌の例示的な種類は、乳癌、前立腺癌、大腸癌、腎細胞癌、多形神経膠芽腫、膀胱癌、黒色腫、気管支癌、リンパ腫及び肝臓癌を含む。
[0061]以下の代表的な実施例は、本発明を例示することを援助することを意図し、そして本発明の範囲を制限することを意図せず、又はこれらは、そのように解釈されるべきではない。実際に、本明細書中に示され、そして記載されたものに加えて、本発明及びその多くの更なる態様の各種の改変は、以下の実施例及び本明細書中に引用される化学的及び特許的文献に対する言及を含む全ての本文書の内容から、当業者にとって明白となるものである。これらの引用された参考文献の内容は、最先端の技術を例示することを援助するために、本明細書中に参考文献として援用されることは、更に認識されるべきである。 [0062]本明細書中に記載される化合物の調製のために、逆相HPLCが化合物を精製するために使用される場合、化合物は、酸付加塩として存在することができることは認識されるものである。幾つかの態様において、化合物は、ギ酸、或いはモノ−、ジ−、又はトリ−フルオロ酢酸塩として存在することができる。
[0065]以下に例示される化合物、並びに合成スキーム中の更なる化合物/中間体を調製するための方法は、国際特許出願PCT/US2013/025639号中に見出すことができ、これの内容は、本明細書中に参照により援用される。
この実施例の表題化合物及び他の関連する化合物を、以下の一般的スキームによって調製した。更に、示される場合、本発明のなお更に関連する化合物及びその中間体の合成のための、本スキームの改変も開示される。
ペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル:
ニルイミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(36.4g、11
5mmol)、DCM(400mL)を加え、そして溶液を氷浴中で撹拌しながら0℃に
冷却した。この溶液に、MeMgBr(77ml、230mmol)(ジエチルエーテル
中の3M)を加え、そして反応物を室温に温まらせながら4時間撹拌した。反応を飽和N
H4Cl水溶液の添加により注意深くクエンチした。固体を1NのHClの添加によって
破壊した。層を分離し、そして水相をDCMで抽出した。混合した有機相をNa2SO4
で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、表題化合物(29g、>9:1 dr)を
得て、これを次の工程で更なる精製を行わずに使用した。
記載した一般的方法によって調製した。
メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル)−2
−メチル−1H−インドール−1−イル)エチル)ピペリジン−1−イル)酢酸(化合物
364)の合成。
[0099](R又はS)−2−メチル−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−3−カルボン酸メチル
以下のカルボン酸アルキル中間体は、適当な出発物質及び反応物を使用して、実施例1の工程2に記載したものと類似の方法で合成した。
以下の化合物は、適当な出発物質を使用して、実施例1の工程4に記載したものと類似の方法で合成した。化合物の構造は、図1に示されている。
工程3の、別のカルボン酸アルキル出発物質として使用した。
例の工程2の表中に記載したアミンの一つ)及び改変を使用して、上記に概略記載した一般的方法によって調製した。
[00112]実施例12.化合物223及び224を得るための化合物219のキラル分離。 N−((4−メトキシ−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−
イル)メチル)−1−(1−メトキシプロパン−2−イル)−2−メチル−1H−インドール−3−カルボキシアミド(200mg)(化合物219)を、超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によるキラルクロマトグラフィー(A:C2H5OH、B:NH3・H2O。A:B=55:45 ADカラム)にかけて、分離した鏡像異性体223(ピーク1)及び224(ピーク2)(それぞれ60mg)を得た。LCMS 398(M+1)+ 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.69(d,J=7.2Hz,1H),7.53(d,J=7.6Hz,1H),7.12(m,2H),6.26(s,1H),4.80(m,1H),4.52(s,2H),3.99(m,4H),3.75(m,1H),3.20(s,3H),2.62(s,3H),2.31(s,3H),1.59(d,J=7.2Hz,3H)。それぞれの鏡像異性体の旋光度は決定しなかった。
チル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸tert−ブチルの合成。
本発明のある種の化合物の合成における実施例36の工程3の出発物質としての表題化
合物。
[00119]実施例13. 単離されたN−((4−メトキシ−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−1−((2R又は2S,3R又は3S
)−3−メトキシブタン−2−イル)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキシアミドのジアステレオ異性体(化合物261、266、267及び302)の合成。
−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキシアミドの合成
[00131]工程1:1−(3−メトキシフェニル)エタノール:
ロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキシアミド(化合物203):
[00139]一般的方法A:インドールのアルキル化
キラル化合物の分離は、正常相HPLC又はSFC(超臨界二酸化炭素流体クロマトグラフィー)によって達成された。分離された化合物は、典型的には>95%鏡像体余剰であった。キラル中心の絶対配置は決定しなかった。
[00146]EZH2アッセイ: アッセイを、rPRC2を、ビオチニル化されたオリゴヌクレオソーム基質と一緒に、放射性標識された酵素補助因子S−アデノシル−L−メチオニン(3HSAM)(Perkin Elmer)の存在中で混合し、そして3HSAMからヒストンのリシンへの、酵素的に仲介されたトリチル化メチル基の移動をモニターすることにより行った。得られたトリチル化メチルヒストン産物の量を、先ず、ストレプトアビジン(SAV)で被覆されたFlashPlates(Perkin Elmer)中のビオチニル化されたオリゴヌクレオソームを捕獲すること、それに続く未反応の3HSAMを除去するための洗浄工程、そして次いでTopCount NXTの384ウェルプレートシンチレーションカウンター(Perkin Elmer)によって計数することによって測定した。EZH2の最終アッセイ条件は、次のとおり:50mMのpH8.5のトリス緩衝液、1mMのDTT、69μMのBrij−35デタージェント、5.0mMのMgCl2、0.1mg/mLのBSA、0.2μMの3HSAM、0.2μMのビオチニル化オリゴヌクレオソーム、3.6μMのH3K27me3ペプチド及び2nMのEZH2であった。
リゴヌクレオソームを基質として使用して上記のように行った。
[00149]表2は、EZH2及びY641N EZH2活性阻害アッセイにおける本発明の選択された化合物の活性を示す。IC50値は、次のように報告されている:“A”は、100nMより小さいIC50値を示し;“B”は、100nMないし1μMのIC50値を示し;“C”は、それぞれの酵素に対して1μMより大きく、そして10μMより小さいIC50値を示し;“D”は、それぞれの酵素に対して10μMより大きいIC50値を示し;そして“*(XμM)”は、試験された化合物の最高濃度(即ちXμM)において阻害が観察されなかったことを示す。
[00151]H3K27me3 MSD Helaアッセイ。 トリプシン化されたHeLa細胞を計数し、そして10%DMEM(Life Technologies,Cat.#10569)中で5000細胞/75μLに希釈した。75μLの細胞を、96ウェルの平底プレートのそれぞれのウェルに入れ、そして37℃で4時間インキュベートした。25μLの試験化合物(各種の濃度で)を細胞に加え、そしてインキュベーションを37℃で96時間継続した。次いで培地を除去し、そして細胞を氷冷のPBSで1回洗浄した。40μLの、氷冷のMSD緩衝液AT(10mMのpH7.9のHEPES、5mMのMgCl2、0.25Mのスクロース、ベンゾナーゼ(1:10000)、1%のトリトンX−100、新しい1×のプロテアーゼ阻害剤カクテル及び1mMのフッ化4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホニル塩酸塩(AEBSF)で補充)を、それぞれのウェルに加え、そしてプレートを30分間氷の上に置いた。次いで10μLの5MのNaClをそれぞれのウェルに加え、そして氷上のインキュベーションを更に15分間続けた。それぞれのウェル中の物質を、ピペットで上下して懸濁し、そして次いで新しい96ウェルプレートに移した。空になったウェルを、新しい1×のプロテアーゼ阻害剤カクテル及び1mMのAEBSF(“無塩無デタージェント緩衝液”)で補充された150uLの氷冷の20mMのpH7.5のトリス、1mMのEDTA、1mMのEGTAで洗浄し、そして新しいプレートのそれぞれのウェルに移した。次いで300μLの無塩無デタージェント緩衝液を溶解物のそれぞれのウェルに加え、そしてプレートを−80℃で冷凍した。
メスのCB−17 SCIDマウスにおけるKarpas422ヒトリンパ腫の皮下異種移植モデルにおける化合物362及び365の抗腫瘍効力は、次のとおりであった。
種:Mus Musculus
株:CB−17 SCIDマウス
年齢:6−8週
性別:メス
体重:18−22g
マウスの数:50匹+予備
マウスの供給者:Shanghai SLAC Laboratory Animal Co.,LTD。
Karpas422腫瘍細胞を、10%の熱不活化胎仔ウシ血清で補充されたRPMI1640培地中の懸濁培養物として、37℃で、空気中の5%CO2の雰囲気下でin vitroで維持した。腫瘍細胞を週2回、日常的に継代培養した。対数増殖期で増殖している細胞を回収し、そして腫瘍接種のために計数した。
それぞれのマウスに、腫瘍の発生のために、Matrigel(1:1)を伴う0.2mlのPBS中にKarpas422腫瘍細胞(5×106)で、右脇腹に皮下的に接種した。平均の腫瘍の大きさが概略300mm3に達した、腫瘍接種後23日目を、治療開始後の0日目とした。それぞれの群は、10匹の腫瘍を保持するマウスからなっていた。
腫瘍の大きさを、ノギスを使用して二つの寸法で毎週三回測定し、そして体積を、式:V=0.536a×b2を使用してmm3で表示し、式中、a及びbは、それぞれ腫瘍の長径及び短径である。次いで、腫瘍の大きさをT/C値の計算のために使用した。T/C値(パーセント)は、抗腫瘍剤の有効性の表示である;T及びCは、所定の日のそれぞれ処理及び対照群の平均体積である。TGIを、式:TGI(%)=[1−(Ti−T0)/(Vi−V0)]×100を使用してそれぞれの群に対して計算した;Tiは、所定の日の処理群の平均腫瘍体積であり、T0は、処理を開始した日の処理群の平均腫瘍体積であり、Viは、Tiと同日のベヒクル対照群の平均腫瘍体積であり、そしてV0は、処理を開始した日のベヒクル群の平均腫瘍体積である。
1)EPZ−6438群の血漿、腫瘍及び筋肉を、処理の開始後16日目に、投与の6時間後に収集した。ベヒクル、CPI−524369、CPI−524416及びCPI−591780群の血漿、腫瘍及び筋肉を、処理の開始後25日目に、投与の1時間後に収集した。2)全ての血液を、抗凝固剤としてのEDTA−K2と共に、それぞれのマウスから採取した。血漿を二つの部分に分割した。最初の部分は、PK分析のためであり;第2の部分は、予備のために凍結した。3)腫瘍を三つの部分に分割した。最初の部分は、PKのために急速凍結した;第二の部分はPD分析のために急速凍結した;第三の部分は、予備のために凍結した。4)筋肉を二つの部分に分割した。最初の部分はPKのために急速凍結した;第二の部分は、予備のために凍結した。
Claims (17)
- 以下の式(II):
Aは、CH又はNであり;
R1aは、−C1−C2アルキル及び−O−(C1−C2アルキル)から選択され、ここにおいて、R1aは、一つ又はそれより多いフルオロによって所望により置換されていてもよく;
R4aは、−(C1−C3アルキレン)−O−(C1−C2アルキル)、1−置換−ピペリジン−4−イル、一つ又はそれより多いフルオロで所望により置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、及びテトラヒドロピラニルから選択され;そして
R13は、水素、ハロ、フェニル、ピリジニル、及び−O−(C1−C4アルキル)から選択される;]
の構造を有する化合物又は医薬的に受容可能なその塩。 - R1aが、−OCH3、−CH3、−OCHF2、及び−CH2CH3から選択される、
請求項1に記載の化合物。 - 前記1置換−ピペリジン−4−イルが、1−ハロ(C1−C3)アルキル−ピペリジン−4−イルである、請求項1又は2のいずれか1項に記載の化合物。
- R4aが、−CH2OCH3、−CH(CH3)OCH3、4,4−ジフルオロシクロヘキシル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−4−イル、1−(t−ブトキシカルボニル)−ピペリジン−4−イル、1−(イソブトキシカルボニル)−ピペリジン−4−イル、1−(イソプロポキシカルボニル)−ピペリジン−4−イル、1−(2−フルオロエチル)−ピペリジン−4−イル、1−(2,2−ジフルオロエチル)−ピペリジン−4−イル、1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピペリジン−4−イル、1−(2−ヒドロキシイソブチル)−ピペリジン−4−イル、1−(ヒドロキシイソプロピルカルボニル)−ピペリジン−4−イル、1−(エトキシカルボニルメチル)−ピペリジン−4−イル、1−(イソプロピルカルボニル)−ピペリジン−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−(メチルスルホニル)−ピペリジン−4−イル、1−(エチルスルホニル)−ピペリジン−4−イル、1−(イソプロピルスルホニル)−ピペリジン−4−イル、1−(フェニル)−ピペリジン−4−イル、1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル、1−(ピリジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル、及び1−(ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イルから選択される、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の化合物。
- R13が、水素、クロロ、フルオロ、−OCH(CH3)2、フェニル、及びピリジン−2−イルから選択される、請求項1ないし4のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、N−((4−メトキシ−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−2−メチル−1−(1−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−1H−インドール−3−カルボキシアミド、又は医薬的に受容可能なその塩である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、R−N−((4−メトキシ−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−2−メチル−1−(1−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−1H−インドール−3−カルボキシアミド、又は医薬的に受容可能なその塩である、請求項6に記載の化合物。
- 前記化合物が、1−(1−(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−N−((4−メトキシ−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−2−メチル−1H−インドール−3−カルボキシアミド、又は医薬的に受容可能なその塩である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、R−1−(1−(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−N−((4−メトキシ−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−2−メチル−1H−インドール−3−カルボキシアミド、又は医薬的に受容可能なその塩である、請求項8に記載の化合物。
- 前記化合物が、N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−1−(1−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル)−2−メチル−1H−インドール−3−カルボキシアミド、又は医薬的に受容可能なその塩である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、R−N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−1−(1−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル)−2−メチル−1H−インドール−3−カルボキシアミド、又は医薬的に受容可能なその塩である、請求項10に記載の化合物。
- 前記化合物が、1−(1−(1−エチルピペリジン−4−イル)エチル)−N−((4−メトキシ−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−2−メチル−1H−インドール−3−カルボキシアミド、又は医薬的に受容可能なその塩である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、R−1−(1−(1−エチルピペリジン−4−イル)エチル)−N−((4−メトキシ−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−2−メチル−1H−インドール−3−カルボキシアミド、又は医薬的に受容可能なその塩である、請求項12に記載の化合物。
- 請求項1ないし13のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩;及び医薬的に受容可能な担体を含んでなる、医薬組成物。
- 細胞増殖に関係する疾病又は疾患を治療するための医薬の調製のための、請求項1ないし13のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
- 前記疾病が癌である、請求項15に記載の使用。
- 前記癌が、乳癌、前立腺癌、大腸癌、腎細胞腫、多形性神経膠芽細胞腫、膀胱癌、黒色腫、気管支癌、リンパ腫、及び肝臓癌から選択される、請求項16に記載の方法。
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