EA029089B1 - Модуляторы метил-модифицирующих ферментов, композиции и их применение - Google Patents

Модуляторы метил-модифицирующих ферментов, композиции и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA029089B1
EA029089B1 EA201591474A EA201591474A EA029089B1 EA 029089 B1 EA029089 B1 EA 029089B1 EA 201591474 A EA201591474 A EA 201591474A EA 201591474 A EA201591474 A EA 201591474A EA 029089 B1 EA029089 B1 EA 029089B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
ethyl
mmol
compound
oxo
Prior art date
Application number
EA201591474A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591474A1 (ru
EA029089B9 (ru
Inventor
Брайан К. Албрехт
Джеймс Эдмунд Аудиа
Эндрю С. Кук
Лес А. Дакин
Мартин Даплессис
Виктор С. Гелинг
Жан-Кристоф Арманж
Кристофер Дж. Насвещук
Риши Г. Васуани
Original Assignee
Констеллейшен Фармасьютикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Констеллейшен Фармасьютикалс, Инк. filed Critical Констеллейшен Фармасьютикалс, Инк.
Priority claimed from PCT/US2014/015706 external-priority patent/WO2014124418A1/en
Publication of EA201591474A1 publication Critical patent/EA201591474A1/ru
Publication of EA029089B1 publication Critical patent/EA029089B1/ru
Publication of EA029089B9 publication Critical patent/EA029089B9/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Изобретение относится к агентам для модулирования метил-модифицирующего фермента, имеющим структурную формулу (II)и их фармацевтическим приемлемым солям. Кроме того, изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, предусматривающую их использование, а также их применение для лечения рака.

Description

Изобретение относится к агентам для модулирования метил-модифицирующего фермента, имеющим структурную формулу (II)
и их фармацевтическим приемлемым солям. Кроме того, изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, предусматривающую их использование, а также их применение для лечения рака.
029089
Перекрестные ссылки на родственные заявки
Изобретение испрашивает приоритет по Международной заявке РСТ/ϋδ 2013/025639, поданной 11 февраля 2013. Международная заявка РСТ/ϋδ 2013/025639 испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США серийный номер 61/597695, поданной 10 февраля 2012, и 61/667821, поданной 03 июля 2012. Полное содержание вышеупомянутых заявок включено здесь в качестве ссылки.
Уровень техники
Эукариотический хроматин состоит из макромолекулярных комплексов, называемых нуклеосомы. Нуклеосома имеет 147 пар оснований ДНК, обернутых вокруг белкового октамера, имеющего две субъединицы каждого белка-гистона Н2А, ΡΙ2Β, Н3 и Н4. Белки гистона подлежат пост-трансляционным модификациям, которые, в свою очередь, влияют на структуру хроматина и экспрессию генов. Обнаружено, что один тип посттрансляционной модификации гистонов представляет собой метилирование остатков лизина и аргинина. Метилирование гистонов играет важную роль в регуляции экспрессии генов у эукариот. Метилирование влияет на структуру хроматина и связано как с активацией, так и репрессией транскрипции (Ζΐιαηβ апб КешЪетд, Сспс5 Эсу. 15:2343-2360, 2001). Ферменты, которые катализируют присоединение и удаление метальных групп с гистонов, участвуют в подавлении активности гена, эмбриональном развитии, пролиферации клеток и других процессах.
Сущность изобретения
Описание охватывает признание того, что метил-модифицирующие ферменты являются привлекательной целью для модуляции, учитывая их роль в регуляции разнообразных биологических процессов. Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции являются эффективными в качестве агентов, которые стимулируют активность фермента метилмодифицирующего гистон, включая гистон-метилазы и гистон-деметилазы. Таким образом, согласно одному аспекту настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет общую формулу II
„13
(II):
или его фармацевтически приемлемую соль, где А представляет собой СН или Ν;
К1а выбран из -С1-С2 алкила и -О-(С1-С2 алкила), где К1а является необязательно замещенным одним или более атомами фтора;
К4а выбран из 1-галоген(С1-С3)алкилпиперидин-4-ила, С3-С6 циклоалкила, необязательно замещенного одним или более атомами фтора и тетрагидропиранила; и
К13 выбран из водорода, галогена, фенила и -О-(С1-С4 алкила).
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения К1а выбирается из -ОСН3, -СН3,
-ОСНР2 и -СН2СН3.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения К4а выбирается из 4,4дифтороциклогексила, циклопропила, тетрагидропиран-4-ила, 1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ила, 1-(2,2дифтороэтил)пиперидин-4-ила и 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ила.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения К13 выбран из водорода, хлора, фтора, -ОСН(СН3)2 и фенила.
Более конкретно, соединение согласно настоящему изобретению может представлять собой Ν-((4метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-2-метил-1-(1-(1 -(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4 -ил)этил) -1Н-индол-3 -карбоксамид
или его фармацевтически приемлемую соль.
Соединение согласно настоящему изобретению также может представлять собой К-^((4-метокси6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-2-метил-1-( 1-(1 -(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4ил)этил)-1Н-индол-3 -карбоксамид
- 1 029089
или его фармацевтически приемлемую соль.
Еще в одном варианте осуществления изобретения соединение может представлять собой 1-(1-(1(2,2-дифтороэтил)пиперидин-4-ил)этил)-М-((4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)2-метил-1Н-индол-3-карбоксамид
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой К-1-(1(1-(2,2-дифтороэтил)пиперидин-4-ил)этил)-Ы-((4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)метил)-2-метил-1Н-индол-3-карбоксамид
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения рака, содержащей любое из вышеописанных соединений или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится применению любого из вышеописанных соединений, или его фармацевтически приемлемой соли, для получения лекарственного средства для лечения рака, выбранного из рака молочной железы, рака предстательной железы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы и фолликулярной лимфомы.
Таким образом, соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции являются пригодными для лечения различных заболеваний, расстройств или состояний, связанных с метил-модифицирующим ферментом. Такие заболевания, расстройства, или состояния включают те, что описаны здесь.
Соединения, предусмотренные данным изобретением, являются также пригодными для изучения метил-модифицирующих ферментов в биологических и патологических явлениях; изучения внутриклеточных сигнальных путей трансдукции, опосредованных метил-модифицирующими ферментами и сравнительной оценки новых модуляторов метил-модифицирующих фермент.
Краткое описание чертежей
На фигуре представлены иллюстративные соединения формулы II.
Подробное описание изобретения
1. Общее описание соединений по изобретению.
В некоторых воплощениях изобретение предусматривает соединение формулы II
или его фармацевтически приемлемую соль, где А представляет собой СН или Ν;
К1а выбран из -С1-С2 алкила и -О-(С1-С2 алкила), где К1а является необязательно замещенным одним или более атомами фтора;
К4а выбран из -(С1-С4 алкилен)-О-(С1-С3 алкила), 1-замещенного-пипиридин-4-ила, С3-С6 циклоалкила необязательно замещенного одним или более атомами фтора и тетрагидропиранила; и
К13 выбран из водорода, галогена, фенила, пиридинила и -О-(С1-С4 алкила).
- 2 029089
2. Соединения и определения.
Определения специфических функциональных групп и химических терминов описаны более подробно ниже. Для целей настоящего изобретения химические элементы определены в соответствии с Периодической Таблицей Элементов, СЛ§ уегвюи, НаибЬоок о£ СНениДгу аиб Ρΐινδίοδ. 75'1' Еб, внутренняя сторона обложки, и конкретные функциональные группы, как правило, определяются как там описано. Кроме того, общие принципы органической химии, а также конкретные функциональные фрагменты и реакционные способности, описаны в Огдашс СЬет181гу, ТНотав 8огге11, ишуегейу 8сюпсс Воокв, 8аи8а1йо, 1999; §тЪЬ апб МагсЬ МагсЬ'8 Лбуаисеб Огдатс СНениДгу. 5'1' Еббюи, Ιοίιη \УПеу & §ои8, 1пс., Ыете Уогк, 2001; Ьагоск, СотргеНеплуе Огдатс Тгаив&гтабоив, УСН РиЬЬвЬегв, 1ис., Ыете Уогк, 1989; Сагги1Ьег8, 8оте Мобет Мебюбв о£ Огдатс §уи1Ье818, 3гб Еббюи, СатЬпбде итуегвбу Ргевв, СатЬпбде, 1987; полное содержание каждой из которых включено здесь в качестве ссылки.
Если не указано иное, структуры, изображенные здесь, также подразумевают, что включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, К и δ конфигурации для каждого асимметрического центра, Ζ и Е-изомеры двойной связи и Ζ и Е конформационные изомеры. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси настоящих соединений находятся в пределах объема настоящего изобретения. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений по изобретению находятся в пределах объема настоящего изобретения. Кроме того, если не указано иное, структуры, изображенные здесь, также включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопно-обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящие структуры, включая замены водорода дейтерием или тритием или замены углерода с помощью 13С- или 14С-обогащенным углеродом, входят в объем настоящего изобретения. Такие соединения могут быть использованы, например, в качестве аналитических средств, в качестве зондов в биологических анализах, либо в качестве терапевтических агентов в соответствии с настоящим изобретением. В случае, когда определенный энантиомер предпочтителен, он может, в некоторых воплощениях, быть в основном свободным от соответствующего энантиомера, а также может относиться к "Оптически обогащенному". "Оптически обогащенные", как используется здесь, означает, что соединение состоит из значительно большей доли одного энантиомера. В некоторых воплощениях соединение состоит из по меньшей мере примерно 90 мас.% предпочтительного энантиомера. В других воплощениях соединение состоит из по меньшей мере приблизительно 95, 98 или 99 мас.% предпочтительного энантиомера. Предпочтительные энантиомеры могут быть выделены из рацемических смесей с помощью любого способа, известного специалистам в данной области, включая хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) и образование и кристаллизацию хиральных солей или получены асимметрическим синтезом. См., например, Нссщев е1 а1., Еиаибошегв, Касеша1е8 аиб РеюЬШощ (\УПеу 1и1ег8с1еисе, Ыете Уогк, 1981); Убеи е1 а1., Те1гаЬебгои 33:2725 (1977); ЕИе1 Е.Ь. δΐе^еοсЬет^8ΐ^у о£ СагЬои Соединения (МсОга^-НШ, ΝΥ, 1962); Убеи δ.Η. ТаЬ1ев о£ КевоМид ЛдеЩз и Орбса1 Ке8о1ибои8 р. 268 (Е.Ь. Ебе1, Еб., Ищу. ο£ №1ге Наше Ргевв, №1ге Наше, ΙΝ 1972).
Волнистая связь 1 ) при хиральном центре в химической структуре используется для обозначения
соединений по изобретению, которые являются оптически чистыми, но их удельное вращение (вращение плоскости поляризации света) не было определено. Прямая связь при хиральном центре указывает на рацемическую смесь, хотя, как было сказано выше, изобретение также включает все возможные изомерные формы рацематов.
Термины "гало" и "галоген", как используется здесь, относится к атому, выбранному из фтора (фторо, -Р), хлора (хлоро, -С1), брома (бромо, -Вг) и иода (иодо, -I). Термин "алкилен" относится к бивалентной алкильной группе, "алкиленовая цепь" представляет собой полиметиленовую группу, т.е. -(СН2)и-, где и представляет собой положительное целое число, предпочтительно от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или от 2 до 3. Замещенная алкиленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, в которой один или более метиленовых атомов водорода замещены заместителем. Подходящие заместители включают те, которые описаны ниже для замещенной алифатической группы.
Термин "алкил," как используется здесь, относится к одновалентному насыщенному, с прямой или разветвленной цепью, углеводородному радикалу, полученному из алифатического фрагмента, содержащего от одного до шести атомов углерода путем удаления одного атома водорода. В некоторых воплощениях, алкил содержит 1-5 атомов углерода. В другом воплощении алкил содержит 1-4 атома углерода. В других воплощениях алкил содержит 1-3 атома углерода. В еще одном воплощении алкил содержит 12 атома углерода. Примеры алкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, втор-пентил, изопентил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, н-гексил, втор-гексил и им подобные.
Как описано здесь, соединения по настоящему изобретению могут содержать "необязательно замещенные" фрагменты. В общем, термин "замещенный", предшествует ли ему термин "необязательно" или нет, означает, что один или несколько атомов водорода указанного фрагмента заменены подходящим заместителем. Если не указано иное, "необязательно замещенная" группа может иметь подходящий заместитель в каждом замещаемом положении группы, и когда более чем одно положение в любой пред- 3 029089
ставленной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместитель может быть одинаковым или разным в каждом положении. Комбинации заместителей, предусмотренные в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно те, которые приводят к образованию стабильных или химически допустимых соединений. Термин "стабильный", как используется здесь, относится к соединениям, которые, по существу, не изменяются при воздействии условий для обеспечения их производства, обнаружения, и, в некоторых воплощениях, их выделения, очистки и использования для одной или более целей раскрытых здесь.
Подходящие одновалентные заместители на замещаемом атоме углерода "необязательно замещенной" группы независимо представляют собой галоген; -(СН2)0-4К°; -(СН2)0-4ОК°; -О-(СН2)0-4С(О)ОК°; -(СН2)0-4СН(ОК°)2; -(СН2)0-4§К°; -(СН2)0-4РЬ, который может быть замещен К°; -(СН2)0-4О(СН2)0-1РЬ, который может быть замещен К°; -СН=СНРЬ, который может быть замещен К°; -ЫО2; -СЫ; Ν3; -(С1М А(К::).; -(СН2)0-4Ы(К°)С(О)К°; -Ы(К°)С(8)К°; -(СН4)(, .,Ы(И°)С(О)ЫИ°2; -Ν(Η::)Γ(δ)ΝΗ::;; -(СН2)0-4Ы(К°)С(О)ОК°; -Ы(К°)Ы(К°)С(О)К°; -Ы(К°)Ы(К°)С(О)ЫК°2; -Ы(К°)Ы(К°)С(О)ОК°; -(СН2)0-4С(О)К°; -С(8)К°; -(СН2)0-4С(О)ОК°; -(СИ;) Т(О)5К::; -(СН2У-4 С(О)О8Ж°з; -(СНХмОСО)*0; -ОС(О)(С1 М АК-; -8С(8)8К°; -(СН2)0-4§С(О)К°; -(С1М Т(О)ЫГ< -С(Н)ЫК< -С(8)8К°; -8С(8)8К°; -(С1М Т)С(О)ЫК::.; -С(О)Ы(ОК°)К°; -С(О)С(О)К°; -С(О)СН2С(О)К°; -С(ЫОК°)К°; -(С1 Ь)(, ,δδΙΑА -(СН4)(,.,Н(О)2П°:
-(СН2)0-4§(О)2ОК°; -(СН2)0-4О8(О)2К°; -5(О)АК::.; -(СИ.-),, ,А(О)И°; -Ы(К°)8(О)2ЫК°2; А(К::®(О);К::; -Ы(ОК°)К°; -С(ЫН)ЫК°2; -Р(О)2К°; -Р(О)К°2; -ОР(О)К°2; -ОР(О)(ОК°)2; -8Ж°з; -(С1-4 прямой или разветвленный алкилен)О-Ы(К°)2; или -(С1-4 прямой или разветвленный алкилен)С(О)О-Ы(К°)2, где каждый К° может быть замещенным, как определено ниже, и независимо представляет собой водород, алифатический С1-6, -СН2РЬ, -О(СН2)0-1РЬ, или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное, или арильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома независимо выбранные из азота, кислорода, или серы, или несмотря на определения выше, два независимых появления К°, взятые вместе с их промежуточным атомом(ами), образуют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, которое может быть замещено, как определено ниже.
Подходящие заместители на замещаемом азоте в "необязательно замещенной" группе включают в себя -К/ -ΝΗ, -С(О)К', -С(О)ОК', -С(О)С(О)К', -С(О)С11;С(О)Н. ^(О)2К.Т, -5(О)АК, -С(5)ЫК, -С(ЫН)ЫК\ или -Ы(К|)5(О)2К|; где каждый К' независимо представляет собой водород, С1-6 алифатическую группу, которая может быть замещенной, как определено ниже, незамещенный -ОРЬ, или незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично насыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома независимо выбранные из азота, кислорода, или серы, или несмотря на определения выше, два независимых появления К', взятые вместе с их промежуточным атомом(ами), образуют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
Подходящие заместители для алифатической группы К' независимо представляют собой галоген, -К*, -(галогенК*), -ОН, -ОК*, -О(галогенК*), -СЫ, -С(О)ОН, -С(О)ОК*, -ЫН2, -ЫНК*, -ЫК*2, или -ΝΌ, где каждый К* является незамещенным или, когда предшествовал "гало" замещен только одним или более галогенами, и независимо представляет собой С1-4алифатическую группу, -СН2РЬ, -О(СН2)0-1РЬ, или 5-6членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Как используется здесь, термин "ингибитор" определяется как соединение, которое связывается с и/или ингибирует целевой δ-аденозилметионин (δΑΜ) с использованием фермента с измеримой аффинностью. В некоторых воплощениях ингибитор имеет 1С50 и/или константу связывания менее чем приблизительно 50 мкМ, менее чем приблизительно 1 мкМ, менее чем приблизительно 500 нМ, менее чем приблизительно 100 нМ, менее чем приблизительно 10 нМ.
Термины "измеримая аффинность" и "измеримое ингибирование", как они использованы здесь, означают измеримое изменение активности по меньшей мере одного фермента использующего δΑΜ, между образцом, содержащим представленное соединение или его композицию, и по крайней мере один δΑΜ-зависимый фермент, и эквивалентом образца, содержащим по меньшей мере один δΑΜ-зависимый фермент, в отсутствие указанного соединения, или его композиции.
3. Описание иллюстративных соединений.
В некоторых воплощениях формулы II, К1а выбран из -ОСН3, -СН3, -ОСНР2 и -СН2СН3.
В некоторых воплощениях формулы II, К4а выбран из -СН2ОСН3, -СН(СН3)ОСН3, 4,4-дифтороциклогексила, циклопропила, тетрагидропиран-4-ила, 1-(т-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ила, 1-(изобутоксикарбонил)пиперидин-4-ила, 1-(изопропоксикарбонил)пиперидин-4-ила, 1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ила, 1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ила, 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ила, 1-(2-гидроксиизобутил)пиперидин-4-ила, 1-(гидроксиизопропилкарбонил)пиперидин-4-ила, 1-(этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ила, 1-(изопропилкарбонил)пиперидин-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила, 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ила, 1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ила, 1-(изопропилсульфонил)пиперидин-4ила, 1-(фенил)пиперидин-4-ила, 1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ила, 1-(пиридин-2-ил)пиперидин-4-ила и 1(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ила.
- 4 029089
В некоторых воплощениях формулы II, К13 выбран из водорода, хлора, фтора, -ОСН(СН3)2, фенила, и пиридин-2-ила.
Иллюстративные соединения формулы II представлены на фигуре. В некоторых случаях два (или более) соединений на фигуре, имеющие одну (или более) волнистых связей, будут иметь точно такую же структуру. Так как волнистая связь представляет собой хиральный центр с неопределенным удельным вращением, такие соединения надо будет понимать как отдельные и различные оптические изомеры друг друга. Рисунок, аннотированный для указания тех множеств из двух или более соединений, которые имеют ту же изображенную структуру, но являются различными по стереохимии.
4. Применение, технология приготовления лекарственного средства и введение фармацевтически приемлемых композиций.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение предусматривает композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. Количество соединения в композициях настоящего изобретения является таким, что является эффективным для модуляции в должной мере фермента метил-модифицирующего гистон или его мутант, в биологическом образце или у пациента. В некоторых воплощениях количество соединения в композициях по настоящему изобретению является таким, что является эффективным для модуляции в должной мере фермента метилмодифицирующего гистон или его мутант, в биологическом образце или у пациента.
В некоторых воплощениях композицию по настоящему изобретению составляют для введения пациенту, нуждающемуся в такой композиции. В некоторых воплощениях композицию по настоящему изобретению составляют для орального введения пациенту.
Термин "пациент", как используется здесь, означает животное, предпочтительно млекопитающее, и более предпочтительно человека. Термин "фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель" относится к нетоксичным носителям, адъювантам или наполнителям, которые не разрушают фармакологическую активность соединения, с которым они составлены. Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или наполнители, которые могут быть использованы в композициях по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются такими, как ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протамин сульфат, динатрий гидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрий карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропилен-блок-сополимеры, полиэтиленгликоль и ланолин. Термин "фармацевтически приемлемое производное" означает любую нетоксичную соль, сложный эфир, соль сложного эфира или другого производного соединения по изобретению, которое при введении реципиенту способно обеспечить, прямо или косвенно, соединение по настоящему изобретению или ингибирующе активный метаболит или его остаток.
Композиции по настоящему изобретению могут быть введены перорально, парентерально, путем ингаляции, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Термин "парентерально", как используется здесь, включает подкожное, внутривенное, внутримышечное, интраартикулярное, внутрисуставное, интрастернальное, внутриартериальное, синовиальное, внутримышечное, интратекальное, интратекальное, в очаг поражения и внутричерепные инъекции или инфузии. Предпочтительно, композиции вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно. Стерильные инъекционные формы композиций по данному изобретению могут быть водными или масляными суспензиями. Эти суспензии могут быть получены в соответствии с методиками, известными в данной области, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный инъекционный препарат может также быть стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например таком, как в растворе 1,3-бутандиола. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут быть использованы, находится вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этих целей любое мягкое нелетучее масло может быть использовано, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные являются пригодными в приготовлении инъецируемых составов, также как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергатор, такой как карбоксиметилцеллюлоза или подобные диспергирующие агенты, которые обычно используются в составе фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие обычно используемые поверхностно-активные вещества, такие как Т\уссп5. §раи8 и другие эмульгаторы или усилители биодоступности, которые обычно используются в производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также могут быть использованы для целей приготовления лекарственного средства.
- 5 029089
Фармацевтически приемлемые композиции по данному изобретению могут быть введены перорально в любой перорально приемлемой лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь такими, как капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Смазывающие агенты, такие как стеарат магния, обычно также добавляются. Для перорального введения в форме капсулы пригодные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. В случае, когда требуются водные суспензии для перорального применения, активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При желании также могут быть добавлены определенные подсластители, ароматизаторы или красители.
Альтернативно, фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению могут быть введены в форме суппозиториев для ректального введения. Они могут быть получены путем смешивания агента с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие вещества включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтически приемлемые композиции по данному изобретению могут также быть введены местно, особенно, когда цель лечения включает участки или органы, легко доступные для местного применения, включая заболевания глаз, кожи или нижней части кишечника. Подходящие композиции для местного применения легко получают для каждого из этих участков или органов.
Местное применение для нижней части кишечника может быть осуществлено в виде ректальных суппозиториев (см. выше) или в виде подходящей композиции для клизмы. Также могут быть использованы местно-чрескожные пластыри.
Для местного применения предусмотренные фармацевтически приемлемые композиции могут быть составлены в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители для местного введения соединений по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются такими, как минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующий воск и воду. Альтернативно, предусмотренные фармацевтически приемлемые композиции могут быть составлены в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или более фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но не ограничиваются такими, как минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, цетиловые эфиры воска, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
Для офтальмологического применения предусмотренные фармацевтически приемлемые композиции могут быть составлены в виде микронизированных суспензий в изотоническом, с заданным рН стерильном физиологическом растворе, или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом, с заданным рН стерильном физиологическом растворе, с или без консерванта, такого как хлорид бензалкония. Альтернативно, для офтальмологического применения фармацевтически приемлемые композиции могут быть составлены в виде мази, такой как вазелин. Фармацевтически приемлемые композиции по данному изобретению могут быть также введены с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают в соответствии с методами, хорошо известными в области фармацевтических составов и могут быть получены в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других обычных солюбилизирующих или диспергирующих агентов.
Наиболее предпочтительно, фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению сформулированы для перорального введения. Такие препараты могут быть введены с пищей или без. В некоторых воплощениях, фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению вводят без пищи. В других воплощениях фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению вводят с пищей.
Количество соединений по настоящему изобретению, которые могут быть объединены с материалами-носителями для получения композиции в единичной дозированной форме, будет изменяться в зависимости от пациента, которого лечат, и конкретного способа введения. Предпочтительно предусмотренные композиции должны быть сформулированы таким образом, чтобы дозу от 0,01-100 мг/кг веса тела/день ингибитора можно было ввести пациенту, получающему эти композиции. Следует также понимать, что конкретная доза и режим лечения для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, скорости выведения, сочетания лекарственных средств и решения лечащего врача и тяжести конкретного заболевания, которое лечат. Количество соединения по настоящему изобретению в композиции будет также зависеть от конкретного соединения в композиции.
Применение соединений и фармацевтически приемлемых композиций.
Соединения и композиции, описанные здесь, как правило, пригодны для модулирования активности одного или нескольких ферментов, участвующих в эпигенетической регуляции.
- 6 029089
Эпигенетика представляет собой изучение наследственных изменений в экспрессии генов, вызванных механизмами, отличными от изменений в основной последовательности ДНК. Молекулярные механизмы, которые играют роль в эпигенетической регуляции, включают метилирование ДНК и модификации хроматина/гистонов. Метилирование гистонов, в частности, имеет решающее значение во многих эпигенетических явлениях.
Хроматин, организованное сообщество ядерных ДНК и белков-гистонов, является основой для множества жизненно важных ядерных процессов, включая регуляцию транскрипции, репликации, репарацию поврежденной ДНК и прогрессирование клеточного цикла. Ряд факторов, таких как хроматинмодифицирующие ферменты, были определены, как играющие важную роль в поддержании динамического равновесия хроматина (Магдисгоп с! а1. (2005) Сигг. Θρίη. СспсГ Эсу. 15:163-176).
Гистоны являются главными белковыми компонентами хроматина. Они выступают в качестве катушек, вокруг которых намотана ДНК, и они играют важную роль в регуляции генов. Есть в общей сложности шесть классов гистонов (ΗΙ, Н2А, Н2В, Н3, Н4 и Н5) организованных в два суперкласса: нуклеосомные гистоны (Н2А, Н2В, Н3 и Н4) и линкерные гистоны (ΗΙ и Н5). Основной единицей хроматина является нуклеосома, которая состоит из около 147 пар оснований ДНК, закрученных вокруг гистонового октамера, состоящего из двух копий каждого из нуклеосомных гистонов Н2А, Н2В, Н3 и Н4 (Ьидсг с! а1. (1997) №Цигс 389:251-260). Гистоны, особенно остатки аминоконцов гистонов Н3 и Н4 и амино- и карбоксильные концы гистонов Н2А, Н2В и ΗΙ, восприимчивы к различным посттрансляционным модификациям, включая ацетилирование, метилирование, фосфорилирование, рибозилирование, сумоилирование, убиквитинирование, цитруллирование, деиминирование и биотинилирование. Ядра гистонов Н2А и Н3 также могут быть модифицированы. Модификации гистона являются неотъемлемой частью разнообразных биологических процессов, таких как регулирование генов, репарация ДНК, и конденсация хромосом.
Настоящее изобретение предусматривает соединения и композиции для модуляции активности фермента метил-модифицирующего гистон. Ферменты метил-модифицирующие гистон являются ключевыми регуляторами клеточных процессов и процессов развития. Фермент метил-модифициующий гистон можно охарактеризовать либо как гистон метил-трансферазу или гистон-деметилазу. Ферменты гистон-деметилазы имеют модули, которые обеспечивают связывание с метилированными остатками. Например, несколько деметилаз содержат домен Тибог (например, 1МГО2С/ОА8С1) или домен ΡΗΌ (например, 1АКГО1С/8МСХ, ΡΗΡ8). Особенности лизина многих гистон-метилтрансфераз были охарактеризованы. Например, 8ЕТ7/9, 8ΜΥΏ3 и МЬЬ1-5 специфичны для Н3К4. δυν39Η1, ΌΙΜ-5, и О9а специфичны для Н3К9. §ЕТ8 специфичен для Н4К20. ΌΟΤ1 является примером не-8ЕТ домена, содержащего гистон-метилазу. ЭОТ1 метилирует Н3 на лизине 79.
Также как гистон-метилазы, как было показано, регулируют транскрипционную активность, структуру хроматина, и подавление активности гена, деметилазы также были обнаружены как влияющие на экспрессию гена. Ε8Ό1 был первой охарактеризованной гистоновой лизин деметилазой. Этот фермент отображает гомологии РАЭ-зависимых амин-оксидаз и действует как транскрипционный корепрессор нейронных генов (§Ы с! а1., Сс11 119:941-953, 2004). Дополнительные деметилазы, определяющие отдельные семейства деметилаз, были обнаружены, включая ШНМ1 (или КЭМ2), ШНМ2 (или КЭМ3), 1МГО2 (или КЭМ4), 1ΛΡΙΌ (или КЭМ5), 1МГО3 (или 1ОМ6). и 1МГО6 семейства (Ьап с! а1., Сигг. Ορίη. Сс11 Вю1. 20(3): 316-325, 2008).
Деметилазы действуют на конкретных остатках лизина в последовательности субстрата и различают степени метилирования присутствующие на данном остатке. Например, Ε8Ό1 удаляет моно- или диметильные- группы из Н3К4. Члены семейства 1АК.ГО1А-0 удаляют триметильные группы из Н3К4. иТХ и 1МГО3 деметилируют Н3К27, нейтрализуя эффект деятельности метилазы ΕΖΡΙ2. Субстратспецифичность других деметилаз были охарактеризованы (см. §Ы, Ν;·ιΙ. Ксу. 8:829-833, 2007).
Один класс гистон-метилаз характеризуется наличием домена 8ЕТ, названного в честь белков, которые разделяют область, §и(уаг)3-9, ген-усилитель Ζс8ΐс [Е^)], и Триторакс. 8ЕТ домен включает в себя около 130 аминокислот. §ЕТ домен, содержащий семейство метилаз, включает δυν39Η1, §ЕТ1, §ЕТ2, ΕΖΗ2, ΚΙΖ1, §МУЭ3, δυν4-20Η1, 8ЕТ7/9, и РК-8ЕТ7/8ЕТ8 семейства (рассмотренные в Όίΐΐοη с! а1., Сспотс Βίο1. 6:227, 2005). Члены семейства, как правило, включают в себя подобные мотивы последовательности в непосредственной близости от и в пределах 8ЕТ домена. Геном человека кодирует более 50 8ЕТ домен-содержащих гистон метилазных белков, любой из которых может быть использован в анализе, описанном здесь.
ΕΖРI2 является примером §ЕТ-домена человека, содержащего метилазу. ΕΖΗ2 ассоциируется с ЕЕЭ (эмбрионального развития эктодермы) и δυΖ12 (ген-суппрессор гомолога Ζс8ΐс 12) с образованием комплекса, известного как РКС2 (поликомб репрессирующий комплекс 2), обладающего способностью к три-метилированию гистона НЗ по лизину 27 (Сао апб ΖΙκη^, Мо1. Сс11 15:57-67, 2004). РКС2 комплексы могут также включать РВАР46 и РВАР48 субъединицы. Онкогенная активность ΕΖРI2 была показана в ряде исследований. В экспериментах клеточных линий, сверхэкспрессия ΕΖΗ2 индуцирует инвазию клеток, рост в мягком агаре, и подвижность, в то время как нокдаун ΕΖΗ2 ингибирует пролиферацию клеток и инвазию клеток (К1ссг с! а1., 2003, Ргос. №1. Асаб. δει. ^А 100:11606-11611; ν;·ΐΗΐιηΕ;·ι11ν с! а1., (2002),
- 7 029089
"Тйе ро1усотй дгоир рто!еш ΕΖΗ2 ίδ ίηνοίνβά ίη ртодге55юп оГ рго51а1е сапсег," ЫаШге 419, 624-629). Было показано, что ΕΖΗ2 подавляет экспрессию нескольких опухолевых супрессоров, включая Е-кадгерин, ΌΛΒ2ΙΡ и ΚυΝΧ3 среди других. В ксенотрансплантатных моделях нокдаун ΕΖΗ2 ингибирует рост опухоли и метастазирование. Недавно было показано, что понижающая модуляция ΕΖΗ2 в мышиных моделях рака простаты блокирует метастазирование. (Μίη е! а1., "Ап опсодепе-!итог 5иррге55ог са5сабе бпуе5 теОЫайс рго51а1е сапсег Ъу соотбша!е1у асНмаНпд Ка5 апб пис1еаг Гас!ог - карраВ," №ц. Меб. 2010 Маг; 16(3):286-94). Сверхэкспрессия ΕΖΗ2 связана с агрессивностью некоторых видов рака, таких как рак молочной железы (К1еег е! а1., Ргос. №1. Асаб. 8ск υδΑ 100:11606-11611, 2003). Недавние исследования также показывают, что конкретный онкогенный фьюжен-ген ΤΜΡΚδδ2-ΕΚΟ рака предстательной железы вызывает репрессивные эпигенетические программы путем прямой активации ΕΖΗ2 (Уи е! а1., "Ап 1п1едга1еб №1\\огк оГ Апбгодеп Кесер!от, Ро1усотЪ, апб ΤΜΡΚδδ2-ΕΚΟ Сепе Ри5юп5 ш Рго5!а!е Сапсег Ртодге55юп," Сапсег Се11. 2010 Мау 18;17(5):443-454). В некоторых воплощениях соединения по настоящему изобретению модулируют активность одного или нескольких ферментов, участвующих в эпигенетической регуляции. В некоторых воплощениях соединения по настоящему изобретению модулируют активность фермента метил-модифицирующего гистон или его мутанта. В некоторых воплощениях соединения по настоящему изобретению модулируют активность ΕΖΗ2. В некоторых воплощениях соединения по настоящему изобретению понижающе регулируют или подавляют активность ΕΖΗ2. В некоторых воплощениях соединения по настоящему изобретению являются антагонистами ΕΖΗ2 активности.
В некоторых воплощениях соединения и композиции по настоящему изобретению являются пригодными для лечения заболеваний и/или расстройств, связанных с метил-модифицирующим гистон ферментом. Соответственно, в некоторых воплощениях данное изобретение предусматривает способ модуляции заболевания и/или расстройства, связанного с ферментом метил-модифицирующим гистон. В некоторых воплощениях настоящее изобретение предусматривает способ лечения субъекта, страдающего от заболевания и/или расстройства, связанного с ферментом метил-модифицирующим гистон, включающий стадию введения соединения или композиции соединения формулы ΙΙ.
В некоторых воплощениях соединения и композиции по настоящему изобретению являются пригодными для лечения заболеваний и/или расстройств, связанных с гиперэкспрессией ΕΖΗ2. В некоторых воплощениях настоящее изобретение предусматривает способ лечения субъекта, страдающего от заболевания и/или расстройства, связанного со сверхэкспрессией ΕΖΗ2, включающий стадию введения соединения или композиции соединения формулы ΙΙ. В некоторых воплощениях описанный выше способ дополнительно включает предварительный этап определения, является ли объект с гиперэкспрессией ΕΖΗ2.
В некоторых воплощениях соединения и композиции по настоящему изобретению являются пригодными для лечения заболеваний и/или расстройств, связанных с клеточной пролиферацией. В некоторых воплощениях соединения и композиции по настоящему изобретению являются пригодными для лечения заболеваний и/или расстройств, связанных с мисрегуляцией клеточного цикла или репарацией ДНК. В некоторых воплощениях соединения и композиции по настоящему изобретению являются пригодными для лечения рака. Иллюстративные типы рака включают рак молочной железы, рак предстательной железы, рак толстой кишки, почечно-клеточный рак, мультиформную глиобластому, рак мочевого пузыря, меланому, рак бронхов, лимфому и рака печени.
Изучение делеций, мутаций, приводящих к образованию миссенс-кодона, и мутации со сдвигом рамки считывания дает возможность предположить, что ΕΖΗ2 действует как опухолевый суппрессор при заболеваниях крови, таких как миелодиспластический синдром (МДС) и миелоидный рак (Έγπ51 е! а1., №й. Сепе!. 2010 Аид; 42(8):722-6; №ко1о51б е! а1., №ιΙ. Сепе!. 2010 Аид; 42(8):665-7). Соответственно, в некоторых воплощениях соединения и композиции по настоящему изобретению являются пригодными для лечения заболеваний и/или расстройств, связанных с присутствием мутантной формы ΕΖΗ2. В некоторых воплощениях соединения и композиции по настоящему изобретению являются пригодными для лечения заболеваний и/или расстройств, связанных с наличием Υ641Ν ΕΖΗ2. В некоторых воплощениях заболевание или расстройство, связанное с наличием мутантной формы ΕΖΗ2, является человеческой Вклеточной лимфомой. В некоторых вариантах осуществления заболеванием и/или расстройством, связанным с наличием Υ641Ν ΕΖΗ2 является фолликулярная лимфома или диффузная крупноклеточная Вклеточная лимфома. В некоторых воплощениях соединения или композиции по настоящему изобретению являются пригодными для лечения заболеваний крови, таких как миелодиспластический синдром, лейкемия, анемия и цитопения. δΐ'^πΐ'^Γ е! а1., "Соотбша!еб ас11М111е5 оГ \уПб-1уре р1и5 ти!ап! ΕΖΗ2 бпуе !итог-а55ос1а!еб йурег1пуе1йу10оп оГ 1у5ше 27 оп Й15!опе Н3 (Н3К27) ш йитап В-се11 1утрйота5", Ргосеебшд5 оГ !йе №-10опа1 Асабету оГ δ^ιτ^. ΡNΑδ Баг1у НбПюп риЪЙ5Йеб айеаб оГ рпп! оп ШуетЪег 15, 2010.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к способу снижения активности ΕΖΗ2 у субъекта, включающий стадию введения соединения или композиции соединения формулы ΙΙ. В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к способу снижения активности широкого типа ΕΖΗ2 у субъекта, включающего стадию введения соединения или композиции формулы ΙΙ. В некоторых воплощениях настоящее изобретение предусматривает способ снижения активности мутантной формы ΕΖΗ2 у субъекта, включающий стадию введения соединения или композиции формулы ΙΙ. В некоторых
- 8 029089
воплощениях настоящее изобретение предусматривает способ снижения активности мутантной формы ΕΖΗ2 у субъекта, включающий стадию введения соединения или композиции формулы II, в котором мутантная форма ΕΖΗ2 представляет собой Υ641Ν ΕΖΗ2. В некоторых воплощениях настоящее изобретение предусматривает способ лечения субъекта, страдающего от заболевания и/или расстройства, связанного с ΕΖΗ2, включающий стадию введения соединения или композиции. В некоторых воплощениях настоящее изобретение предусматривает способ лечения субъекта, страдающего от заболевания и/или расстройства, связанного с широким типом ΕΖΗ2, включающий стадию введения соединения или композиции формулы II. В некоторых воплощениях настоящее изобретение предусматривает способ лечения субъекта, страдающего от заболевания и/или расстройства, связанного с мутантной формой ΕΖΗ2, включающий стадию введения соединения или композиции формулы II. В некоторых воплощениях настоящее изобретение предусматривает способ лечения субъекта, страдающего от заболевания и/или расстройства, связанного с мутантной формой ΕΖΗ2, включающий стадию введения соединения или композиции формулы II, в котором мутантная форма ΕΖΗ2 представляет собой Υ641Ν ΕΖΗ2. В некоторых воплощениях описанный выше способ дополнительно включает предварительный этап определения, экспрессируется ли у субъекта мутантная форма ΕΖΗ2, например, Υ641Ν ΕΖΗ2. В некоторых воплощениях настоящее изобретение предусматривает способ снижения активности мутантной формы ΕΖΗ2, например Υ641Ν ΕΖΗ2, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий стадию введения соединения или композиции формулы II. В некоторых воплощениях настоящее изобретение предусматривает способ лечения субъекта, страдающего от заболевания и/или расстройства, связанного с мутантной формой ΕΖΗ2, включающий стадию введения соединения или композиции формулы II. В некоторых воплощениях описанный выше способ дополнительно включает предварительный этап определения, экспрессируется ли у субъекта мутантная форма ΕΖΗ2, например, Υ641Ν ΕΖΗ2. В некоторых воплощениях проводят исследования путем определения, имеет ли субъект повышенный уровень гистона Н3 Еу8-27-специфически триметилированного (Η3Κ27те3), по сравнению с субъектом, который, как известно, не экспрессирует мутантную форму ΕΖΗ2.
Эквиваленты
Иллюстративные примеры, которые следуют далее, предназначены, чтобы помочь продемонстрировать изобретение, и не предназначены, и не должны быть истолкованы как ограничивающие объем изобретения. Действительно, различные модификации изобретения и многие дальнейшие его воплощения, в дополнение к тем, которые показаны и описаны здесь, будут очевидны специалистам в данной области техники из полного содержания данного документа, включая следующие примеры и ссылки на научную и патентную литературу, цитируемую здесь. Кроме того, следует понимать, что содержание этих цитированных ссылок включено здесь в качестве ссылки, чтобы проиллюстрировать состояние уровня техники.
Следует понимать, что для получения соединений, описанных здесь, когда используется ВЭЖХ с обращенной фазой для очистки соединения, соединение может существовать в виде кислотноаддитивной соли. В некоторых воплощениях соединение может существовать в виде соли муравьиной кислоты или соли моно-, ди- или три-трифторуксусной кислоты.
Далее будет понятно, что настоящее изобретение охватывает индивидуальные соединения, описанные здесь. В случае если индивидуальные соединения иллюстративно являются выделенными и/или охарактеризованы в виде соли, например в виде соли трифторуксусной кислоты, настоящее изобретение предусматривает свободное основание соли, а также другие фармацевтически приемлемые соли свободных оснований.
Следующие примеры содержат важную дополнительную информацию, иллюстрации и рекомендации, которые могут быть адаптированы к практике данного изобретения в его различных воплощениях и их эквивалентах.
Способы получения соединений, примеры которых приведены ниже, а также дополнительные соединения/промежуточные соединения в схемах синтеза могут быть найдены в Международной заявке РСТ/ИБ 2013/025639, содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.
Примеры
Как показано в приведенных ниже примерах, в некоторых иллюстративных воплощениях соединения получают в соответствии со следующими общими методиками. Следует иметь в виду, что, хотя синтетические способы и схемы изображают синтез некоторых соединений по настоящему изобретению, следующие методы и другие методы, известные специалисту в данной области, могут быть применены ко всем соединениям и подклассам и видам каждого из этих соединений, как описано здесь.
Если не указано иное, все растворители, химические вещества и реагенты являются коммерческими и используются без очистки. Спектры 1Н ЯМР были зарегистрированы в СЭС13, к6-ДМСО, ί.Ό3ΟΌ, или к6-ацетоне при температуре 25°С при 300 МГц на ΟΧΡΟΡΌ (Уапаи) с химическим сдвигом (δ, м.д.) зарегистрированным относительно ТМС в качестве внутреннего стандарта. ВЭЖХ-МС хроматограммы и спектры были получены с помощью БЫтак/и ЬС-МБ-2020 системы. Хиральный анализ и очистка были получены с помощью Υίΐίΐο Р270.
Пример 1. Синтез соединения 327 и 346 и родственных соединений и промежуточных соединений.
- 9 029089
Указанное в заголовке соединение по данному примеру и другие родственные соединения были получены в соответствии со следующей общей схемой. Кроме того, как там указано, модификации этой схемы описаны для синтеза еще дополнительных родственных соединений по изобретению и их промежуточных соединений.
Стадия 1. (§,Е)-трет-Бутил 4-(((трет-бутилсульфинил)имино)метил)пиперидин-1-карбоксилат
(5)-2-меп)лпропан-2-сульфинамнд О
ТЦОЕЦ,
95%
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, добавляют (8)-2-метилпропан-2сульфинамид (20.46 г, 169 ммоль), трет-бутил 4-формилпиперидин-1-карбоксилат (30 г, 141 ммоль), ДХМ (300 мл), и Τί(ΟΕΐ)4 (59.0 мл, 281 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч перед тем как его гасят рассолом (80 мл). Раствор перемешивают в течение 30 мин перед фильтрованием. Фильтровальную лепешку промывают с помощью ДХМ и фильтрат помещают в делительную воронку и промывают водой. Органический слой сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой остаток затвердевает до соединения, указанного в заглавии (29 г, 92 ммоль, 65.1% выход) т/ζ 217.
Промежуточное соединение, представленное в следующей таблице, получают в соответствии с общей методикой, описанной на стадии 1, с использованием соответствующих исходных веществ и модификаций.
- 10 029089
Название Структура т/ζ
(3,Е)-2-метил-М-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метилен)пропан-2-сульфинамид %-м ά ИО
Стадия 2. трет-Бутил 4-((§)-1-((К или §)-1,1-диметилэтилсульфинамидо)этил)пиперидин-1карбоксилат
"А
о-си
МеМдВг
65- 85% аг> 9:1
-О<И уΗΝ-5.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, добавляют (§,Е)-трет-бутил 4-((третбутилсульфинилимино)метил)пиперидин-1-карбоксилат (36.4 г, 115 ммоль), ДХМ (400 мл) и раствор охлаждают до 0°С на бане со льдом при перемешивании. К этому раствору добавляют МеМдВг (77 мл, 230 ммоль) (3М в диэтиловом эфире) и реакцию перемешивают в течение 4 ч в процессе нагревания до комнатной температуры. Реакцию осторожно гасят путем добавления насыщенного водного раствора ΝΗ.·|Ο. Твердое вещество разбивают путем добавления 1Ν НС1. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушат над Να2δΟ4. фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (29 г, >9:1 Дг), которое используют без дополнительной очистки на следующей стадии.
Промежуточное соединение, представленное в следующей таблице, получают в соответствии с общей методикой, описанной на стадии 2, с использованием соответствующих исходных веществ и модификаций.
Название Структура ητ/ζ
(8)-2-Μ©ηυι-Ν-((Κ. или 5)-1-(теграгидро-2Н-пиран-4ил)этил)пропан-2-сульфинамид <И уΗΝ-5, ъ 234
Стадия 3. (К или §)-трет-бутил 4-(1-аминоэтил)пиперидин-1-карбоксилат
НС1
·* иы_
XX,
В круглодонную колбу объемом 1 л, снабженную магнитной мешалкой, добавляют сырой третбутил 4-((§)-1-((§)-1,1-диметилэтилсульфинамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилат (29 г), растворяют в МеОН (200 мл) перед добавлением 4Ν раствора НС1 в 1,4-диоксане (24.06 мл, 96 ммоль). Полученный раствор затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч при кт. Метанол затем удаляют в вакууме с получением вязкого масла, которое обрабатывают насыщенным водным раствором NаНСΟз (~ 500 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 500 мл). Эти органические фазы объединяют, сушат над Мд§04, фильтруют и растворитель затем удаляют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (22 г), которое используют без дальнейшей очистки.
Промежуточное соединение, представленное в следующей таблице, получают в соответствии с общей методикой, описанной на стадии 3, используя соответствующие исходные вещества.
Стадия 4. Метил 2-(2-бромфенил)-3-оксобутаноат
В круглодонную колбу опускают магнитную мешалку и загружают метил 2-(2-бромфенил)ацетат (25 г, 109 ммоль) и ТГФ (50 мл). Полученный раствор охлаждают до -78°С прежде чем по каплям добавляют 1М раствор ЫНМЭЗ в ТГФ (218 мл, 218 ммоль). Реакцию перемешивают в течение 30 мин при -78°С перед добавлением 1-(1Н-имидазол-1-ил)этанона (14.42 г, 131 ммоль) растворенного в смеси ТГФ:ДМФА (112 мл ТГФ, 24 мл ДМФА). Раствор перемешивают в течение 1 ч перед гашением насыщенным водным раствором ΝΚΕΊ ~250 мл) и разбавлением с помощью ЕЮАс. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют с помощью ЕЮАс (~2 х 250 мл). Объединенные органические субстраты промы- 11 029089
вают рассолом, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, использую в качестве элюента этилацетат/гексан (10:1), с получением метил 2-(2-бромфенил)-3-оксобутаноата (32.5 г, 102 ммоль, 93% выход). Промежуточные соединения, представленные в следующей таблице, получают в соответствии с общей методикой, описанной на стадии 4, используя соответствующие исходные вещества.
Название Структура ш/ζ
метил 2-(2-бром-4-хлорфенил)-3-оксобутаноат 304
метил 2-(2-бром-4-метоксифенил)-3-оксобутаноат Л? 302
метил 2-(2-бром-4-фторфенил)-3-оксобутаноат 289
Стадия 5. (К или 8, Е и 2)трет-бутил 4-(1-(3-(2-бромфенил)-4-метокси-4-оксобут-2-ен-2иламино)этил)пиперидин-1 -карбоксилат
В круглодонную колбу добавляют (К или 8)трет-бутил 4-(1-аминоэтил)пиперидин-1-карбоксилат (9.35 г, 40.9 ммоль), ЕЮН (75 мл) и метил 2-(2-бромфенил)-3-оксобутаноат (7.40 г, 27.3 ммоль) (из стадии 4). К полученному раствору добавляют АсОН (1.563 мл, 27.3 ммоль) и реакцию нагревают в течение ночи при 85°С с последующим охлаждением до комнатной температуры и концентрированием. Сырой остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (330г, 100% гексан до 25% ЭА в гексане) с получением, указанного в заголовке, соединения (6.45 г, 13.40 ммоль, 49.1 % выход).
Промежуточные соединения, представленные в следующей таблице, получают в соответствии с общей методикой, описанной на стадии 5, используя соответствующие исходные вещества.
Название Структура ηι/ζ
(Е или 8Д-метил 2-(2-бромфенил )-3-((1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)амино)бут-2еноат у? сг 383
(К или 3,Ζ)-Μβτιτπ 2-(2-бром-4-хлорфенил)-3-((1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)амино)бут-2еноат СГ 417
(к или ЗД-метил 2-(2-бром-4-хлорфенил)-3-((1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)амино)бут-2еноат 417
(β или ЗЛ-метпл 2-(2-бром-4-фторфенил)-3((1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)амино)бут2-еноат СС 401
Стадия 6. (К или 8)метил 1-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)этил)-2-метил-1Н-индол3-карбоксилат
- 12 029089
В круглодонную колбу объемом 250 мл опускают магнитную мешалку, загружают (К или δ, Ζ)τρβτбутил 4-(1 -(3 -(2-бромфенил)-4-метокси-4-оксобут-2-ен-2-иламино)этил)пиперидин-1-карбоксилат (3.33 г, 6.92 ммоль), прекатализатор КиРйок II (метансульфонато(2-дициклогексилфосфино-2',6'-ди-и-пропокси1,1'-бифенил)(2-амино-1,1'-бифенил-2-ил) палладий(11)) (0.463 г, 0.553 ммоль), дициклогексил(2',6'диизопропоксибифенил-2-ил)фосфин (0.387 г, 0.830 ммоль), безводный 1,4-диоксан (27.7 мл, 6.92 ммоль) и метоксид натрия (0.561 г, 10.38 ммоль). Реакционную смесь продувают и заполняют азотом и нагревают до 100°С с перемешиванием в течение ночи перед тем, как дают охладиться до комнатной температуры. Реакцию разбавляют этилацетатом (~ 100 мл) и смесь фильтруют через слой диатомита. Фильтрат предварительно адсорбируют на силикагеле (~30 г) и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (120 г), используя этилацетат/гексан (1:1) в качестве элюента с получением, указанного в заголовке, соединения (2.01 г, 4.77 ммоль, 68.9% выход).
Промежуточные соединения, представленные в следующей таблице, получают в соответствии с общей методикой, описанной на стадии 6, используя соответствующие исходные вещества.
Название Структура ш/ζ
(К или 8)-метил 2-метил-1-(1-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)этил)-1 Н-ин дол-3-карбоксилат 302
(К. или 8)-метил 6-хлор-2-метил-1-(1-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)этил)-1Н-индол-3-карбоксилат С1 337
(К. или 8)-метил 6-метокси-2-метил-1-(1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1 Н-индол-3карбоксилат 332
(К или 8)-метил 6-фтор-2-метил-1-(1-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)этил)-1Н-индол-3-карбокеилат 320
Стадия 7. (К или 8)-2-метил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1Н-индол-3-карбоновая кислота
Круглодонную колбу объемом 1 л оборудуют магнитной мешалкой, загружают (К или 8)метил 2метил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1Н-индол-3-карбоксилат (11.60 г, 38.5 ммоль), этанол (96 мл, 38.5 ммоль) и 6Ν водный ΝαΟΗ (64.1 мл, 385 ммоль). Колбу снабжают обратным холодильником и нагревают при кипячении в течение 6 ч, прежде чем дать остыть до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют в вакууме и полученную смесь выливают в 10% НС1 (~300 мл). Образовавшийся осадок собирают путем вакуумного фильтрования с использованием воронки Бюхнера. Фильтровальную лепешку дополнительно промывают порцией воды (~200 мл), собирают и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (10.87 г, 35.9 ммоль, 93% выход) в виде твердого вещества грязнобелого цвета.
Промежуточные соединения, представленные в следующей таблице, получают в соответствии с общей методикой, описанной на стадии 7, используя соответствующие исходные вещества.
- 13 029089
Название Структура т/ζ
(К. или 8)-2-метил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)отил)-1Н-индол-3-карбоновая кислота 287
(К или 8)-6-хлор-2-метил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил )этил)-1 Н-индол-3 -карбоновая кислота О 1 Ν—/ 321
(К. или 8 )-6-метокси-2-метил-1-(1-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)этил)- 1Н-индол-3-карбоновая кислота 0 317
(К. или 8)-6-фтор-2-метил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил )этил)-1 Н-индол-3 -карбоновая кислота 306
(К или 8)-2-метил-6-(пиридин-3-ил)-1-(1-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)этил)-1Н-индол-3-карбоновая кислота “гЪ-о 365
Стадия 8. (К или §)трет-бутил 4-(1-(3-((4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)метилкарбамоил)-2-метил-1Н-индол-1-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат (соединение 327).
В круглодонную колбу объемом 250 мл загружают магнитную мешалку, (К или §)-1-(1-(1-(третбутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)этил)-2-метил-1Н-индол-3-карбоновую кислоту (1.950 г, 5.05 ммоль), 3-(аминометил)-4-метокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он гидрохлорид (2.065 г, 10.09 ммоль), ДМФА (25.2 мл, 5.05 ммоль), основание Хюнига (3.52 мл, 20.18 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют СОМи (2.16 г, 5.05 ммоль). Реакцию оставляют перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические субстраты промывают рассолом, сушат над М§§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением сырого вещества, которое очищают с помощью хроматографии на силикагеле (120 г), используя МеОН/этилацетат (1:5) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (1.86 г, 3.29 ммоль, 65.3% выход). ЖХМС 537 (М+1)+ 'ΐ I ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ = 11.83 - 11.71 (т, 1Н), 7.80 (Ьг. 5., 1Н), 7.73 (6, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.62 (6, I = 7.8 Гц, 1Н), 7.06 (ΐά, 1=7.1, 14.4 Гц, 2Н), 6.21 (5, 1Н), 4.32 (Ьг. 5., 2Н), 4.16 (Ьг. 5., 1Н), 4.02 (Ьг. 5., 1Н), 3.85 (5, 3Н), 3.75 (Ьг. 5., 1Н), 2.70 (Ьг. 5., 1Н), 2.58 (5, 3Н), 2.37 (Ьг. 5., 1Н), 2.21 (5, 3Н), 1.90 (6, 1=12.9 Гц, 1Н), 1.53 (6, 1=6.9 Гц, 3Н), 1.35 (5, 10Н), 1.21 (Ьг. 5., 1Н), 0.89(6, 1=8.7 Гц, 1Н), 0.67 (6, 1=11.8 Гц, 1Н).
Соединения, представленные в следующей таблице, получают в соответствии с общей методикой, описанной на стадии 8, используя соответствующие исходные вещества. Структуры соединений показаны на фигуре.
- 14 029089
Номер соединения Название Ή ЯМР т/ζ
435 (К или 5)-мрем-бутил 4-(1-(3(((4,6-диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3ип)метил)карбамоил)-2-метил1 Н-индсл-Гил(отил(пиперидин1-карбоксилат 521
436 (К. или 8(-йужт-бутил 4-(1-(3(((4-(дифторометокси)-6-метил2-оксо- 1,2-дигидропири дин-3 ил(метил)карбамоил(-2-метил1Н-индол- Гил (этил (пиперидин1-карбоксилат 573
437 (К. или 8(-»ужт-бутил 4-(1-(3(((4-этил-6-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3 ил(метил (карбамоил )-2-метил1Н-индол- 1-ил (этил (пиперидин1-карбоксилат 535
298 (К или 81-Ν-04-метокси-бметил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил(мегил(-2метил-1 -(1 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил (этил (-1Н-ИИДОЛ-3карбоксамид (400МГц, ДМСО-6&)δ 11.60 (з, 1Н), 7.73-7.62 (ш, ЗН), 7.60 (ά, 2Н) 7.07-7.05 (ш, 2Н(, 6.15 (з, 1Н)4.33 (з, 1Н(, 4.21-4.11 (ш, 1Н(, 3.92 (Ьг 6,1 Н(, 3 65 (6, 1Н(, 3.34-3.32 (гп, 1Н(, 3.02 (1, 1Н(, 2,61 (з, ЗН), 2.48-2,44 (т, 1Н), 2.20 (з, ЗН), 1.84-1.81 (т, 1Н(, 1.54(6, ЗН), 1.40-1.38 (т,12Н), 1.25-1.22 (т, 1Н(, 1.08-1.04 (т, 1Н), 0.86 (Ьг. з., 1Н(, 0.58 (Ьг. 6., 1Н( 438
- 15 029089
300 (К. или 5)-6-фтор-Ы-((4-метокси6-метил-2 -оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)метил)-2метил-1 -(1 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)этил)-1Н-индол-3карбоксамид (400МГц, ДМСО-7.Ц δ = 11.57 (Ьг 8., 1 Н), 7.75 - 7.67 (т, 2 Н), 7.48(4,7=10.7 Гц, 1 Н), 6.90 (1,7=8 5 Гц, 1 Н), 6.13 (з, 1 Н), 4.29(4,7=4.5 Гц, 2 Н), 4.12 (Ьг. 8., 1 Н), 3.94-3.87 (т, 1 Н), 3.83 (з, 3 Н), 3,64 (44,7 = 3.6, 10.9 Гц, 1 Н), 3.35 (Ьг. 5., 1 Н), 3.05 (Ьг. з., 1 Н), 2,56 (з, ЗН), 2.45 - 2.37 (т, 1 Н), 2.18 (5,3 Н), 1.81 (4,7= 12.7 Гц, 1 Н), 1.50 (4,7= 6.9 Гц, ЗН), 1.401.29 (т, 1 Н), 1.11-0.99 (т, 1 Н), 0.61 (Ьг. 8 , 1 Н) 456
314 (К или 8)-6-хлор-Т4-((4-метокси6-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)метил)-2метил-1 -(1 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)этил)-1Н-индол-3карбоксамид (400МГц, ДМСО-7,4 δ 11.57 (в, 1 Н), 7.75 (5, 2 Н), 7.66 (4,7 = 8.9 Гц, 1 Н), 7.08 (4,7 = 8.5 Гц, 1 Н), 6.14(8, 1 Н), 4.30(4,7 = 4,5 Гц, 2 Н), 4.21 -4.05 (т, 2 Н), 3.91 (4,7= 11.4 Гц, 1 Н), 3.85 (5, ЗН), 3.65 (4,7=10.5 Гц, 1 Н), 3.02(1,7= 113 Гц, 1 Н), 2.58 (8,ЗН), 2.46-2.31 (т, 1 Н), 2.19(5, ЗН), 1.82 (4,7 = 12.0 Гц, 1 Н), 1.59 - 1.45 (т, 4 Н), 1.44-1.29 (т, 1 Н), 0.57(4, 7= 12.9 Гц, 1 Н) 472
- 16 029089
321 (К или 8)-6-метокси-Л-((4метокси-6-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)метил)-2метил-1 -(1 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)этил)-1 Н-индол-3 карбоксамид (400МГц, ДМСО-<&) δ = 11.59 (а, 1 Н), 7.67-7.59 (т, 2 Н), 7.03 (з, 1 Н), 6,75-6.68 (т, 1 Н), 6.14(5, 1 Н), 4 30 (ά, 7- 5.1 Гц, 2 Н), 4.10 (сИ, 7=7.5, 10.4 Гц, 1 Н), 3.91 (ск1,7=3.0, 11.3 Гц, 1 Н), 3.83 (з,ЗН),3.803.76 (т, 3 Н), 3.68 - 3.60 (т, 1 Н), 3.38 - 3.32 (т. 1 Н), 3.103,00 (т, 1Н), 2.56(3, ЗН), 2.19 (5,ЗН), 1.83 (0,7=12.7 Гц, 1 Н), 1.55 - 1.43 (т. 4 Н), 1.34 (Ьг з„ 1 Н), 1.10-0 96 (т, 1 Н), 0.62 (ά, 7= 13.4 Гц, 1 Н) 468
335 (К или 8)-Ν-((4(дифторометокси)-6-метил-2оксо-1,2-дигидропиридин-Зил)метил)-2-метил-1-(1(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)этил)-1Н-индол-3карбоксамид 474
394 (К. или 8)-И-((4.6-диметил-2оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)метил)-2-метил-1 -(1 (тетрагидро-2Н-пиран-4ил)этил)-1Н-индол-3карбоксамид 422
442 (К. или δ)-6-χπορ-Ν-((4,6диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)метил)-2метил-1 -(1 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)этил)-1 Н-индол-3 карбоксамид 456
Стадия 9. (К или 8)-Ы-((4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-1-(1(пиперидин-4-ил)этил)-1Н-индол-3-карбоксамид гидрохлорид (соединение 326)
В круглодонную колбу объемом 250 мл загружают магнитную мешалку, (К или 8)трет-бутил 4-(1(3 -((4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метилкарбамоил)-2-метил-1Н-индол-1 -ил)этил) пиперидин-1-карбоксилат (соединение 327) (1.850 г, 3.45 ммоль), МеОН (13.79 мл, 3.45 ммоль), и НС1 (2.59 мл, 10.34 ммоль) (4Ν в диоксане). Реакцию оставляют премешиваться при кт в течение 6 ч перед тем, как концентрируют в вакууме с получением, указанного в заголовке, соединения (1.65 г, 3.14 ммоль, 91% выход). ЖХМС 437 (М+1)+.
Соединение, представленное в следующей таблице, получают в соответствии с общей методикой, описанной на стадии 9, используя соответствующие исходные вещества. Структура этого соединения показана на фигуре.
- 17 029089
Номер соединения Название Ή ЯМР т/ζ
376 (Кили 8)-1-(1-(1(азетидин-3ил)пиперидин-4ил)этил)-М-((4,6диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3ил)метил)-2-метил-1Ниндол-3-карбокасмид гидрохлорид (400МГц, ДМСО-А)Й 12.27 - 12.10 (т, 1 Н), 11,96-11.72 (т, 1 Н), 9.80 (Ьг. 5., 1 Н), 9.19 (Ьг. 5„ 2 Н), 7.89 - 7.67 (т, 2 Н), 7.62 (ά, 7 = 7 6 Гц, 1 Н), 7.09 (цшп, 7 = 6.6 Гц, 2 Н), 5,99 (а, 1 Н), 4.59 - 4.36 (т, 3 Н), 4.24 - 3.95 (т, 2 Н), 3.48 (б, .)= 13.2 Гц, 1 Н), 3.17(6,7 = 12,0 Гц, 1 Н), 2.87 (Ьг. 5., 1 Н), 2.70 (Ьг. 8., 2 Н), 2.58 (5, 3 Н), 2.34 2.25 (т, 3 Н), 2.19 - 2.10 (т, 3 Н), 1.75 (б, 7= 12.3 Гц, 1 Н), 1.57 (6,7=6.7 Гц, 3 Н), 1.47 (6,7= 12.7 Гц, 2 Н), 1.33 - 1.21 (т, 2 Н), 0.85 (б,7= 13.6 Гц, 1Н) 476
Стадия 10. (К или 8)-изопропил 4-(1-(3-((4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)метилкарбамоил)-2-метил-1Н-индол-1-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат (соединение 346)
В круглодонную колбу объемом 250 мл загружают магнитную мешалку, (К или 8)-Ы-((4-метокси-6метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-2-метил-1-(1 -(пиперидин-4-ил)этил)-1Н-индол-3 карбоксамид гидрохлорид (0.467 г, 0.987 ммоль), ДМФА (2.468 мл, 0.987 ммоль), ТГФ (2.468 мл, 0.987 ммоль) и Ы-этил-Н-изопропилпропан-2-амин (0.638 г, 4.94 ммоль). Реакцию охлаждают до 0°С и изопропил карбонохлоридат (0.160 мл, 1.086 ммоль) добавляют по каплям через шприц. Реакцию оставляют перемешиваться в течение 2 ч при комнатной температуре и затем обрабатывают с помощью 5Ν ПОН в течение 1 ч, чтобы удалить ацетилированный пиридон. Данное вещество экстрагируют этилацетатом, промывают рассолом, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле (50 г), используя этилацетат/МеОН (5:1) в качестве элюента, с получением чистого соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества бледножелтого цвета (0.300 г, 0.545 ммоль, 55.2% выход). ЖХМС 523 (М+1)+; ' Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 11.59 (Ьг. 5., 1Н), 7.74 (б, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.69 (ΐ, 1=4.9 Гц, 1Н), 7.62 (б, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.13 - 7.01 (т, 2Н), 6.15 (5, 1Н), 4.78 - 4.67 (т, 1Н), 4.32 (б, 1=4.9 Гц, 2Н), 4.23 - 4.12 (т, 1Н), 4.12 - 4.02 (т, 1Н), 3.84 (5, 3Н), 3.82 - 3.74 (т, 1Н), 2.79 - 2.66 (т, 1Н), 2.58 (5, 3Н), 2.46 - 2.34 (т, 2Н), 2.20 (5, 3Н), 1.96 - 1.88 (т, 1Н), 1.58 - 1.46 (т, 4Н), 1.15 (б, 1=6.0 Гц, 6Н), 0.95 - 0.89 (т, 1Н), 0.74 - 0.65 (т, 1Н).
Соединения, представленные в следующей таблице, получают в соответствии с общей методикой, описанной на стадии 10, используя соответствующие исходные вещества. Структуры соединений показаны на фигуре.
- 18 029089
Номер соединения Название Ή ЯМР т/ζ
336 (К. или 8)-М-((4-метокси-6-метил-2-оксо1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2метил-1-(1-(1(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)этил)1 Н-индол-З-карбоксамид (400МГц, ДМСО-б/Э δ 1159 (з, 1Н), 7,787.66 (ш, 2 Н), 7.64 7.57 (т, 1 Н), 7.06 (з, 2 Н), 6.14(5, 1 Н), 4.31 (4,7= 4.9 Гц, 2 Н), 4.25 -4.15 (т, 1 Н), 3.83 (з, 3 Н), 3.63 (з, 1 Н). 3.40 - 3.33 (т, 1 Н), 2.79 (5, 3 Н), 2.75 2.65 (т, 1 Н), 2.60 (з, ЗН), 2.45 -2,27 (т, 1 Н). 2.19(8, ЗН), 2.061.98 (т, 1 Η), 1 55(4, 7= 6.9 Гц, ЗН), 1.451.36 (т, 1 Н), 1.28 1.18 (т, 1 Н), 1.141.03 (т, 1 Н), 0.830.74 (т, 1 Н) 515
337 (К или 8)-1-(1-(1-(2-гидрокси-2метилпропаноил)пиперидин-4-ил)этил)М-((4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил1 Н-индол-З-карбоксамид (400МГц, ДМСО-76) δ 11.58 (Ьг. 5., 1 Н), 7.77 - 7.67 (т, 2 Н), 7.66 7.60 (т, 1 Н), 7.06 (5, 2 Н). 6.14(5, 1 Н), 5.32 -5.23 (т, 1 Н), 4.31 (4, 7 = 4.5 Гц, 2 Н), 4.194.10 (т, 1 Н), 3.83 (з, ЗН), 2.75 -2,62 (т, 2 Н), 2.58 (з, 3 Н), 2 19 ($, 4Н), 2.00 - 1.90 (т, 2 Н). 1.54(4,7=6.7 Гц, 3 Н), 1.32-1.18 (т, 8 Н), 0,87-0,78 (т, 1 Н), 0.77 - 0.67 (т, 1 Н) 523
- 19 029089
342 (К или 8)-1-(1-(1 -изобутирилпиперидин4-ил)этил)-Х-((4-метокси-6-метил-2-оксо1,2-дигидропиридин-З-ил )метил )-2метил-1Н-индол-3-карбоксамид (400МГц, ДМСО-Де) δ = 11.59(3, 1 Н), 7.75 (4,7= 7.4 Гц, 1 Н), 7.72 - 7.67 (ш, 1 Н), 7.64 (4,7 =8.0 Гц, 1 Н), 7.14-7.01 (т, 2 Н), 6.15(3, 1Н), 4.584.46 (т, 1 Н), 4.32 (ά, 7= 4.9 Гц, 2 Н), 4.093 99 (т, 1 Н), 3.84 (з, ЗН), 3 81 -3.72 (т, 1 Н), 3.08 - 2.97 (т, 1 Н), 2.92-2.81 (т, 1 Н), 2.78 - 2.65 (т, 3 Н), 2.59 (Ьг. з„ 3 Н), 2.20 (з, 3 Н), 2.03 1.90 (т, 1 Н), 1.591.47 (т,4Н), 1.020.86 (т, 6Н), 0.780.69 (т, 1 Н) 507
344 (К или 5)-М-((4-(дифторометокси)-6метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3ил )метил)-2-метил-1 -(1 -(1(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)этил)Ш-индол-З-карбоксамид (400МГц, ДМСО-А) δ 12.02- 11.95 (т, 1 Н), 7.74 (4,7= 8.0 Гц, 1 Н), 7.66-7.57 (т, 2 Н), 7.11 -7.00(111, 2 Н), 6.08 (з, 1 Н), 4.32 (4,7 = 4,5 Гц, 2 Н), 4.18(4,7=7.1 Гц, 1 Н), 3.64(4,7= 12.3 Гц, 1 Н), 3.36 (4,7 = 12.0 Гц, 1 Н), 2.79 (з, ЗН), 2.75-2.65 (т, 2 Н), 2.58 (з, 3 Н), 2.45 2.27 (т, 2 Н), 2.20 (з, ЗН), 2.07- 1.98 (т, 1 Н), 1.55 (4,7= 6.9 Гц, ЗН), 1.40 (4,7=82 Гц, 1 Н), 1.10(4,7 = 8.9 Гц, 1 Н), 0.79 (4,7 = 12.5 Гц, 1 Н) 551
- 20 029089
345 (К или 8)-1-(1-(1(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)этил)-К((4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил1Н-индол-3-карбоксамид (400МГц, ДМСО-7.) δ 11.57(8, 1 Н), 7.75 (ά, 7= 8.0 Гц, 1 Н), 7.69 (1,7= 5.0 Гц, 1 Н), 7.62 (4,7 =7.4 Гц, 1 Н), 7.06(4,7=7.1 Гц, 2 Н), 6.15(8, 1Н), 4.32 (4,7= 5.1 Гц, 2 Н), 4.25 -4 15 (т, 1 Н), 3.84 (з, ЗН), 3.733.65 (т, 1 Н), 3.45 3.36 (т, 1 Н), 3.022.93 (т, 7= 7.8 Гц, 2 Н), 2.87-2.77 (т, 1 Н), 2.75 - 2.66 (т, 1 Н), 2 60 (8, 3 Н), 2.42 2.30 (т, 1 Н), 2.20 (з, ЗН), 2.06- 1.97 (т, 1 Η), 1 58 - 1.48 (т, 4 Н), 1.42 -1.31 (т, 1 Н), 1.17(1,7 = 7.5 Гц, ЗН), 1.13-1.00 (т, 1 Н), 0.83 - 0.73 (т, 1 Н) 529
- 21 029089
355 (Кили 8)-1-(1-(4(изопропилсульфонил)циклогексил)отил)18-((4-метокси-6-метил-2-оксо-1.2дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил1 Н-индол-З-карбоксамид (400МГц, дмсо-ю δ 11.59(5, 1Н), 7.76-7.69 (ш, 2Н), 7.62 (4, 1Н), 7.10-7.03 (т, 2Н), 6.15 (5, 1Н), 4.32 (4, 2Н), 4.29-4.26 (т, 2Н), 3.84 (5, ЗН), 3.72 (Ьг. 4., 1Н), 3.45 (Ьг. 4., 1Н), 3.26 (И, 1Н), 2.91 (41, 1Н), 2.60 (з, ЗН), 2.20 (в, ЗН), 1.97 (Ьг а., 1Н), 1.54(4, ЗН), 1.351.24 (т, 2Н), 1.18(4, ЗН), 1.16(4, ЗН), 1.050.78 (т, 2Н) 543
357 (К или 8)-изобутил 4-(1-(3-(((4-метокси6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)метил)карбамоил)-2-метил-1Н-индол1-ил)этил )пиперидин-1 -карбоксилат (400МГц, ДМСО-Λ) δ 11.60 (Ьг.з., 1Н), 7.757.60 (т, ЗН), 7.10-7.03 (т, 2Н), 6.15(5, 1Н) 4.33 (4, 1Н), 4,13-4.06 (т, 1Н), 3 84 (з, ЗН), 3.74 (4, 1Н), 2.80-2.60 (т, ЗН), 2,58 (з, 1Н), 2.50-2.42 (т, 2Н), 1.96-1.90 (т, 1Н), 1.54 (4, ЗН), 1.25-1.22 (т, 1Н), 0.98-0.72 (т, 6Н) 537
368 (К или 8)-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)метил)-1-(1-(1(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)отил)-2метил-1 Н-индол-З-карбоксамид (400МГц, ДМСО-сА) δ 11 59 ($, 1 Н), 7 787.71 (т, 1 Н), 7.667.57 (т, 2Н), 7.07 (5, 2 Н), 5 89 (а, 1 Н), 4.32 (в, 2 Н), 4.25 -4.15 (т, 1 Н), 3.65 -3.59 (т, 1 Н), 3.19-3.10 (т, 1 Н), 2 98 (4,7= 7 4 Гц, 2 Н), 2,87 - 2,77 (т, 1 Н), 2.72 - 2.65 (т, 1 Н), 2.58 (з,ЗН), 2.27 (δ, ЗН),2.12(8, ЗН), 1.55 (4, ,/-6.9 Гц. 4 Н), 1.42- 1.33 (т, 2 Н), 1,17(1,7 = 7.4 Гц, ЗН), 1,12 - 1.00 (т, 1 Н), 0.84-0.74 (т, 1 Н) 513
- 22 029089
382 (К или 5)-1Ч-((4,6-диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3 -ил)метил)-2-метил-1 (1-(1-( метил сульфонил)пиперидин-4ил)этил)-1Н-индол -3 -карбоксамид (400МГц, ДМСО-Ф) δ 11.60(5, 1 Н), 7.75 (ф 7=7.1 Гц, 1 Н), 7,65 7.58 (ш, 2 Н), 7.127.02 (т, 2 Н), 5.89 (в, 1Н), 4.38-4.25 (т, 2 Н), 4.20 (άά, 7=7.0, 10.6 Гц, 1 Н), 2.80 (5, 3 Н), 2.76 - 2.67 (т, 2 Н), 2.59 (5, 3 Н), 2.46 2.31 (щ2Н), 2.27 (а, 3 Н), 2.12(5, ЗН), 1 55 (ά, 7= 6.9 Гц, 3 Н), 1.51 (Ьг. 5., 1 Н), 1.47 1.34 (т, 1 Η), 1.291.21 (т, 1 Η), 1.171.04 (т, 1Н), 0.80 (ф 7 = 12.9 Гц, 1 Н) 499
Пример 2. Синтез (К или §)-1-(1-(1-изопропилпиперидин-4-ил)этил)-М-((4-метокси-6-метил-2-оксо1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-1Н-индол-3-карбоксамид (соединение 358)
В сосуд объемом 25 мл загружают магнитную мешалку, (К или §)-Ы-((4-метокси-6-метил-2-оксо1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-2-метил-1-( 1 -(пиперидин-4-ил)этил)-1Н-индол-3 -карбоксамид гидрохлорид, ТГФ (2.114 мл, 0.211 ммоль), пропан-2-он (0.061 г, 1.057 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0.224 г, 1.057 ммоль). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную массу выливают в насыщенный водный раствор ЫаНСОз, экстрагируют этилацетатом и концентрируют в вакууме. Полученное вещество обрабатывают с помощью 10 мл 7Ν раствора аммиака в МеОН и концентрируют в вакууме с получением вещества, которое очищают с помощью хроматографии на силикагеле (10г), используя ДХМ/МеОН/NН4ОН (90:1:0.1) в качестве элюента с получением 33 мг (0.065 ммоль, 31.0% выход), указанного в заголовке соединения, в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС 479 (М+1)+; 'II ЯМР (ДМСО-ά... 400 МГц) δ 11.59 (5., 1Н), 7.64 - 7.82 (т, 2Н), 7.59 (й, 1Н), 6.95 - 7.17 (т, 2Н), 6.15 (5, 1Н), 4.32 (ά, 2Н), 4.04 - 4.24 (т, 1Н), 3.84 (3Н), 2.77 - 2.93 (2Н), 2.68 (1Н), 2.60 (3Н), 2. 20 (3Н), 2.08 - 2.15 (1Н), 1.92 (1Н), 1.83 (р., 1Н), 1.54 (3Н), 1.27 - 1.43 (2Н), 0.91 (6Н), 0.71-0.67 (2Н).
Соединения, представленные в следующей таблице, получают в соответствии с общей методикой, описанной в данном примере, используя соответствующие исходные вещества. Структуры соединений показаны на фигуре.
- 23 029089
Номер соединения Название ‘Н ЯМР т/ζ
341 (К или 8)-Ν-((4-Μβτοκ€Η6-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3ил)метил)-2-метил-1 -(1 (1-(оксетан-3ил)пиперидин-4ил)этил)-1 Н-индол-3карбоксамид (400МГц, ДМСО-®) δ 11 58 (з, 1 Н), 7.76 - 7.65 (ш, 2 Н), 7.59 (4,7=7.8 Гц, 1 Н), 7.10 - 6.99 (т, 2 Н), 6.14 (з, 1 Н), 4.49 (1,7 = 6.4 Гц, 1 Н), 4.43 ((,7= 6.5 Гц, 1 Н), 4.37(1,7=6.1 Гц, 1Н), 4.34-4.28 (т, 3 Н), 4.21 - 4.10 (т, 1 Н), 3.83 (з, 3 Н), 3.30 - 3.23 (т, 1 Н), 2.75 (Ьг. з„ 1 Н), 2.71 - 2.64 (т, 1 Н), 2.60 (з, 3 Н), 2.19 (з, 4 Н), 1.90 (Ьг. з,, 1 Н), 1,75 (Ьг. 1 Н), 1.53 (4,7= 6.9 Гц, ЗН), 1.42 (Ьг. з., 2 Н), 1.11 - 0.98 (т, 1 Н), 0.72 - 0.63 (т, 1 Н) 493
343 (К или 8)-И-((4-метокси6-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3ил)метил)-2-метил-1 -(1 (1 -метилпипери дин-4ил)отил)-1Н-индол-3карбоксамид (400МГц, ДМСО-7Д δ 11.58 (з, 1 Н), 7.76 - 7.65 (т, 2 Н), 7.59 (4, 7= 7.6 Гц, 1 Н), 7.11 -6.99 (т,2Н), 6.14(5,1 Н), 4.31 (4,7= 5.1 Гц, 2 Н), 4.13 (Ьг. з., 1 Н), 3.83 (5,3 Н), 2.83 (4,7= 10.0 Гц, 1 Н), 2.61 2.52 (т, 5 Н), 2.19 (з, 3 Н), 2.09 (з, 4 Н), 1.88 (4,7= 10.7 Гц, 2Н), 1.53 (4,7=6.7 Гц, ЗН), 1.34 (Ьг. з„ 1 Н), 1.02 (4,7 = 82 Гц, 1 Н), 0.66 (Ьг. 3., 1 Н) 451
359 (К. или 8)-И-((4-метокси6-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3ил)метил)-1-(1-(1-(2метоксиэтил)пиперидин4-ил)этил)-2-метил-1Ниндсл-3-карбоксамид (400МГц ,ДМСО-7Д δ 11.59 (з, 1 Н), 7,77 - 7.66 (т, 2 Н), 7.60 (4, 7= 7.8 Гц, 1 Н), 7 12 - 7.01 (т, 2 Н), 6.15 (з, 1 Н), 4.32 (4,7= 4.9 Гц, 2 Н), 4.13 (4,7 = 7.1 Гц, 1 Н), 3.85 (8, 3 Н), 3.36 (1,7= 5.9 Гц, 2 Н), 3,19 (з, 3 Н), 2.94 (4,7= 10.5 Гц, 1 Н), 2.71 - 2.56 (т, 5 Н), 2.43 - 2.32 (т, 2 Н), 2.24 - 2.12 (т, 4 Н), 1.54 (4,7=6.9 Гц, 4 Н), 1,39 - 1.27 (т, 2 Н), 1,02 (4,7= 8,7 Гц, 1 Н), 0.65 (4,7= 12.7 Гц, 1 Н) 495
360 (К или 8)-1-(1-(1этилпиперидин-4ил)этил)-1\[-((4-метокси6-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3ил)метил)-2-метил-1Ниндсл-3-карбоксамид (400МГц, ДМСО-7Д6 11.79 - 11.45 (т, 1 Н), 7.78 - 7.65 (т, 2 Н), 7.59 (4,7= 7.8 Гц, 1 Н), 7.14 - 6.99 (т, 2 Н), 6.15 (з, 1 Н), 4.32 (4,7 = 4.9 Гц, 2 Н), 4.20 - 4.08 (т, 1 Н), 3.84 (з, 3 Н), 2.98 - 2.89 (т, 1 Н), 2.71 - 2.61 (т, 2 Н), 2.59 (з, 3 Н), 2.27 -2.21 (т,2Н), 2.20(3, ЗН), 1.94-1.80 (т, 2 Н), 1.54 (з, 4 Н), 1.38 - 1.28 (т, 1 Н), 1.06-0.98 (т, 1 Н), 0.93(1,7 = 7.1 Гц, ЗН), 0.71-0.63 (т, 1 Н) 465
- 24 029089
363 (К или 8)-этил 2-(4-(1(3-(((4-мегокси-6-метил2-оксо-1,2дигидропиридин-3ил)метил)карбамоил)-2метил- 1Н-индол-1ил)этил (пиперидин-1 ил)ацетат (400МГц, ДМСО-7(,)Л 11,59 (Ьг. з„ 1 Н), 7.81 - 7.65 (т, 2 Н), 7.60 (4,7 = 7.4 Гц, 1 Н), 7.16 - 6.98 (т, 2 Н), 6.15 (з, 1 Н), 4.32 (4,7= 4.9 Гц, 2 Н), 4.23 - 4.11 (т, 1 Н), 4.04 (ς, 7 = 7.0 Гц, 2 Н), 3.84 (з, 3 Н), 2.95 - 2.86 (т, 1 Н), 2.60 (з, 5 Н), 2.20 (з, 4 Н), 1.94 - 1.79 (т, 2 Н), 1.54 (4,7= 6.9 Гц, 4Н), 1.41 - 1.32 (т, 1 Н), 1.15 (1,7 = 7 1 Гц, 3 Η), 1.04 (4,7= 6.0 Гц, 2 Н), 0.71-0.61 (т, 1 Н) 523
366 (β или 3)-Ч-((4-этил-6метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3ил )метил)-2-метил-1 -(1 (1-метилпиперидин-4ил)этил)-1 Н-ин дол-3карбоксамид (400МГц, ДМСОч/б) δ 11.63 (з, 1 Н), 7.74 (4,7 = 7.6 Гц, 1 Н), 7.65 - 7.56 (т, 2 Н), 7.12 - 7.01 (т, 2 Н), 5.94 (з, 1 Н), 4.34 (1,7= 5.1 Гц, 2 Н), 4.19-4.09 (т, 1 Н), 2.88 (Ьг. 5., 1 Н), 2.71 - 2.56 (т, 6 Н), 2.14(3, 7 Н), 1.91 (4,7= 12.5 Гц, 1 Н), 1 54 (4,7 =6.9 Гц, 4 Н), 1.41 -131 (т, 2 Η), 1.14 (1,7 = 7.6 Гц, 3 Η), 1.05 (4,7 = 9.1 Гц, 1 Н), 0 68 (4,7 =12.7 Гц, 1 Н) 449
367 (β или 3)-Ν-((4,6диметил-2-окс 0-1,2дигидропиридин-Зил (метил )-2-метил-1 -(1 (1-метилпиперидин-4ил (этил)-1 Н-ин дол-3карбоксамид (400МГц, ДМСОч/б) δ 11.59 (з, 1 Н), 7.74 (4,7 = 6.9 Гц, 1 Н), 7.65 - 7.56 (т, 2 Н), 7,12 - 7.01 (т, 2 Н), 5,89 (з, 1 Н), 4,38 - 4.25 (т, 2 Н), 4.20 - 4.09 (т, 1 Н), 2.95 (Ьг. з., 1 Н), 2,68 (Ьг. з., 2 Н), 2.58 (з, 3 Н), 2.27 (з, 3 Н), 2.21 (Ьг. з., 3 Н), 2.12 (з, ЗН), 1.94 (4,7= 13.8 Гц, 1 Н), 1.54(4,7 = 6.9 Гц, 4 Н), 1.44-1.31 (т, 2 Н), 1.07 (4,7= 12.5 Гц, 1 Н), 0.71 (4,7= 13.2 Гц, 1Н) 435
- 25 029089
375 (К или 8)-Ν-((4,6диметил-2-оксо-1,2дигидропиридии-3ил )метил)-2-метил-1 -(1 (1-(оксетан-3ил)пиперидин-4ил )этил)-1 Н-ин дол-3карбоксамид (400МГц, ДМСО-УДб 11.59(Ьг. з„ 1 Н), 7.73 (± 7 = 7.6 Гц, 1 Н), 7.65 - 7.55 (т, 2 Н), 7.12 - 7.00 (т, 2 Н), 5.89 (5, 1 Н), 4.53 - 4.48 (т, 1 Н), 4.47 - 4.42 (т, 1 Н), 4.38 (8, 1 Н), 4 31 ((, У = 5.2 Гц, 3 Н), 4 21 4.10 (т, 1 Н), 3.31 - 3.24 (т, 2 Н), 2.81 2.64 (т, 2 Н), 2.59 (8, 3 Н), 2.26 <5, 3 Н), 2.23 - 2.16 (т, 1 Н), 2.12 (з, 3 Н), 1.98 1.85 (т, 1 Н), 1.81 - 1.70 (т, 1 Н), 1.54 (±7=6.9 Гц, 3 Н), 1.51 - 1.22 (т, 1 Н), 1.12 - 0.96 (т, 2 Н), 0.73 - 0.64 (т, 1 Н) 477
380 (К или 8)-Ν-((4-3τил-6метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3ил )метил)-2-метил-1 -(1 (1-(оксетан-3ил)пиперидин-4ил )этил)-1 Н-ин дол-3карбоксамид (400 МГц, ДМСО-УД δ 11.63 (Ьг. з., 1 Н), 7.74 (±7 = 7.36 Гц, 1 Н), 7.60 (±7 = 8.47 Гц, 2 Н), 7.06 (цшп.У = 7.13 Гц, 3 Н), 5.94 (5, 1 Н), 4.51 (1,7= 6.47 Гц, 1 Н), 4.46 (1,7 = 6.35 Гц, 1 Н), 4.40(1,7 = 6.13 Гц, 1 Н), 4.37 - 4.30 (т, 2 Н), 4.28 4.11 (т, 1 Н), 3.57 (к, 1 Н), 3.34 (Ьг. 5., 2 Н), 2.81 (0,7= 10.70 Гц, 1 Н), 2.67 (±7 = 14.94 Гц, 1 Н), 2.64 - 2.57 (т,4Н), 2.21 (±7= 10.93 Гц, 1 Н), 2 14 (з, 3 Н), 1.93 (±7= 12.49 Гц, 1 Н), 1.83 ((,7 = 11.37 Гц, 1 Н), 1.54 (± 7 = 6.91 Гц, 3 Н), 1.37(4,7= 10.48 Гц, 1 Н), 1.25 (ς,7 = 6.91 Гц, 1 Н), 1 14 (1,7= 7.58 Гц, 3 Н), 1.06 (±7=9.81 Гц, 1 Н), 0.70 (±7 = 12.49 Гц, 1 Н) 491
- 26 029089
381 (К или δ)-Ν-((4,6диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3ил)метил)-2-метил-1 -(1 (1 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пиперидин4-ил)этил)-1 Н-индол-3карбоксамид >Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-/, Л δ 11.60 (Ьг. 5., 1 Н), 7 74(4,/ = 7.13 Гц, 1 Н), 7.66 - 7.50 (т, 2 Н), 7.15 - 6.99 (т, 2 Н), 5.89 (з, 1 Н), 4.40-4.24 (т, 2 Н), 4.214.07 (т, 1 Н), 3.95 - 3.78 (т, 2 Н), 3.57 (5, 1 Н), 3.32 - 3.17 (т, 3 Н), 2.68 (Ьг. 5., 1 Н), 2.58 (з, 3 Н), 2,33 (Ьг. з., 2 Н), 2.27 (а, 3 Н), 2.12 (5, 3 Н), 2.00 - 1.88 (т, 2 Н), 1.75 (4,/=12.04 Гц, 1 Н), 1.62 (Ьг. з„ 2 Н), 1.54 (4,/ = 6.91 Гц, 3 Н), 1.46 - 1.30 (т, 2 Н), 1,01 (Ьг. 5., 1 Н), 0.72 (Ьг, з„ 1 Н) 505
440 (К или 8)-трет-бутил 3(4-( 1 -(3-(((4,6-диметил2-оксо-1,2дигидропиридин-3ил )метил)карбамоил)-2метил-1 Н-ин дол-1 ил)этил)пиперидин-1ил)азетидин-1карбоксилат 576
377 (К или δ)-Ν-((4,6диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3ил)метил)-2-метил-1 -(1 (1-(1-метилазетидин-3ил)пиперидин-4ил)этил)-1Н-индол-3карбоксамид (400МГц, ДМСОчА)б 11.63- 11.56 (т, 1 Н), 7.76 - 7.70 (т, 1 Н), 7.64 - 7.55 (т, 2 Н), 7.05 (к, 2 Н), 5.89 (з, 1 Н), 4.56 (з, 4 Н), 4.31 (з, 2 Н), 4.19-4.09 (т, 1 Н), 3 36 (4,.) = 4.9 Гц, 1 Н), 2.77 - 2.56 (т, 5 Н), 2.26 (з, 3 Н), 2.18 (з, 3 Н), 2.12 (з, 3 Н), 1.94 - 1.85 (т, 1 Н), 1.78 - 1.67 (т, 1 Н), 1,53 (4,/=6,9 Гц, ЗН), 1.50 - 1.45 (т, 1 Н), 1.44 - 1,22 (т, 2 Н), 1,07 - 0,93 (т, 1 Н), 0.71 -0.61 (т, 1 Н) 490
Пример 3. Синтез (К или §)-1-(1-(1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил)этил)-^((4-метокси-6-метил-2оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-2-метил-1Н-индол-3 -карбоксамида (соединение 356)
В сосуд объемом 25 мл загружают магнитную мешалку, (К или §)^-((4-метокси-6-метил-2-оксо1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-2-метил-1-( 1 -(пиперидин-4-ил)этил)-Ш-индол-3 -карбоксамид гидрохлорид (0.062 г, 0.131 ммоль), К2СО3 (0.072 г, 0.524 ммоль), ΜсСN (0.655 мл, 0.131 ммоль), ДМФА (0.262 мл, 0.131 ммоль) и 1-бром-2-фторэтан (0.020 мл, 0.262 ммоль). Реакционный сосуд закрывают и нагревают до 82°С при перемешивании в течение 4 ч. Реакцию оставляют охлаждаться до комнатной температуры, фильтруют и фильтрат предварительно адсорбируют на силикагеле (12 г). Вещество очищают путем хроматографии на δίΟ2 (25 г), используя ДХМ/ΜсΟΗ/Ε!3N (85:15:0.5) в качестве элюента с получением, указанного в заголовке, соединения в виде твердого вещества грязно белого цвета (30 мг, 0.059 ммоль, 45.1% выход). ЖХМС 483 (М+1)+; Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 11.59 (5, 1Η), 7.75-7.68 (т, 2Н), 7.60 (б, 1 Н) 7.09-7.03 (т, 2Н), 6.15 (5, 1Η) 4.53-4.51 (т, 1Η), 4.42-4.39 (т, 1Η), 4.32 (б, 2Н), 4.24-4.2 (т, 1Η), 3.84 (5, 3Н), 2.98 (Ьг. б., 1Η), 2.70-2.49 (т, 4Н), 2.60 (5, 3Н), 2.20 (5, 3Η), 2.01 (б!, 1Η), 1.92-1.90 (т,
- 27 029089
1Η), 1.75-1.71 (т, 1Η), 1.54 (б, 3Н), 1.38-1.36 (т, 1Η), 1.02-0.98 (т, 1Η), 0.7-0.66 (Ъг. б., 1Η).
Соединения, представленные в следующей таблице, получают в соответствии с общей методикой,
описанной в данном примере, используя соответствующие исходные вещества. Структуры соединений показаны на фигуре.
Номер
соединения
Название
Ή ЯМР
ηι/ζ
362
(К или 8)-1-(1-(1-(2,2дифтороэтил)пиперидин-4ил)этил)-И-((4-метокси-6метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3ил)метил )-2-метил-1Ниндол-3-карбоксамид
(400 МГц, ДМСО-Ж) δ = 11.60 (Ьг. з., 1 Н), 7.77 - 7.66 (т, 2 Н), 7.60 И../7.6 Гц, 1 Н), 7.14 - 7.00 (т, 2 Н), 6.15 (з, 1 Н), 6.06 (1,7= 55.7 Гц, 1 Н), 4.32 (4,7 = 4 9 Гц, 2 Н), 4.15 (Ьг. 5., 1 Н), 3.84 (в, 3 Н), 3.03 - 2.93 (т, 2 Н), 2.73
- 2.62 (т. 3 Н), 2.60 (з, 3 Н), 2.26 2.10 (т, 4 Н), 1.93 - 1.79 (т, 1 Н), 1.59 - 1.46 (т, 4 Н), 1.41 - 1.29 (т, 1
Н), 1.11 - 0.97 (т, 1 Н), 0.67 (Ьг. з., 1 Н)
501
378
(К. или 8)-И-((4-метокси-6метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3ил)метил )-2-метил-1 -(1-(1(3,3,3трифторпропил)пиперидин4-ил)этил)-1Н-индол-3карбоксамид
(400МГц, ДМСО-7;) δ = 11.60 (Ьг. 8„ 1 Н), 7.78 - 7.66 (т, 2 Н), 7.60 (4,7 = 8.2 Гц, 1 Н), 7.13 - 7,00 (т, 2 Н), 6,15 (з, 1 Н), 4.32 (4,7= 4.9 Гц, 2 Н), 4.22 - 4.09 (т, 1 Н), 3.84 (з, 3 Н), 3.03 2.91 (т, 1 Н), 2.73 - 2.64 (т, 1 Н), 2.60 (8, 3 Н), 2.48 - 2.31 (т, 5 Н), 2.20 (з, 3 Н), 2.01 - 1.85 (т, 2 Н), 1.58 1.46 (т, 4 Н), 1.36 - 1.29 (т, 1 Н), 1.08 - 0,98 (т, 1 Н), 0,73 - 0,62 (т, 1 Н)
533
- 28 029089
365 (К. или 8)-Ν-((4-Μβτοκειι-6метип-2-оксо-1,2дигидропиридин-3ил)метил )-2-метил-1 -(1 -(1 (2,2,2трифторэтил)пиперидин-4ил)этил)-1 Н-индол-3карбоксамид (500МГц, ДМСО-<7б)б = 11.59 (з, 1 Н), 7.74 (Д7 = 7.6 Гц, 1 Н), 7 71 7.66 (т, 1 Н), 7.61 (Д 7 = 7.8 Гц, 1 Н), 7.13-7.01 (т, 2 Н), 6.15 (з, 1 Н), 4.32 (с1,7= 4.9 Гц, 2 Н), 4.22 - 4.12 (т, 1 Н), 3.84 (5, 3 Н), 3.15 - 2.95 (т, 3 Н), 2.75 - 2.66 (т, 1 Н), 2.60 (з, 3 Н), 2.39 - 2.31 (т, 1 Н), 2.20 (з, 3 Н), 2.05 1.98 (т, 1 Н), 1.92-1.84 (т, 1 Н), 1.56 - 1.46 (т, 4 Н), 1.42 - 1.32 (т, 1 Н), 1.11 - 1,01 (т, 1 Н), 0.69-0,62 (т, 1Н) 519
441 (Кили 8)-1-(1-(1-(2,2ди фтороэтил (пиперидин -4ил)этил)-М-((4,6-диметил2-оксо-1,2дигидропиридин-3ил)метил)-2-метил-1Ниндол-3-карбоксамид (400МГц ,ДМСО-7й)б = 11.59 (з, 1 Н), 7.73 (Д 7 = 7.8 Гц, 1 Н), 7.65 7.55 (т, 2 Н), 7.12 - 7.00 (т, 2 Н), 6.22 - 5.90 (т, 1 Н), 5.89 (з, 1 Н), 4.36 - 4.25 (т, 2 Н), 4.20 - 4.09 (т, 1 Н), 3.01 - 2.93 (т, 1 Н), 2.72 - 2.59 (т, 3 Н), 2.58 (з, 3 Н), 2.26 (з, 3 Н), 2.21 2.13 (т, 2Н), 2.12 (з, 3 Н), 1.92-1.79 (т,2Н), 1.53(3, 4 Н), 1.41- 1.29 (т, 1 Н), 1.10-0.97 (т, 1 Н), 0.70-0.59 (т, 1 Н) 485
Пример 4. Синтез (К или §)^-((4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2метил-1-(1-(1 -(пиримидин-2-ил)пиперидин-4 -ил)этил)-1Н-индол-3 -карбоксамида (соединение 361)
В закрывающийся флакон добавляют 2-хлорпиримидин (185 мг, 1.611 ммоль), (К или δ)-Ν-((4метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-2-метил-1-(1 -(пиперидин-4-ил)этил)-1Ниндол-3-карбоксамид гидрохлорид (508 мг, 1.074 ммоль) и ЕЮН (8 мл). К этому раствору добавляют Εΐ3Ν (449 мкл, 3.22 ммоль). Флакон герметизируют и нагревают до 100°С в течение ночи. Раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (гексан: (3:2 ДХМ:ИПС)) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (357 мг, 0.694 ммоль, 64.6% выход). ЖХМС 515 (М+1)+; 'Н ЯМР (ДМСО-Д6, 400 МГц) δ 11.60 (5, 1Н), 8.30 (Д 1=4.7 Гц, 2Н), 7.76 (Д 1=7.6 Гц, 1Н), 7.73 - 7.64 (т, 2Н), 7.14 7.01 (т, 2Н), 6.55 (1, 1=4.7 Гц, 1Н), 6.15 (5, 1Н), 4.84 - 4.75 (т, 1Н), 4.57 - 4.47 (т, 1Н), 4.33 (Д 1=4.2 Гц, 2Н), 4.22 - 4.11 (т, 1Н), 3.84 (5, 3Н), 2.92 - 2.81 (т, 1Н), 2.63 - 2.52 (т, 4Н), 2.20 (5, 3Н), 2.05 - 1.94 (т, 1Н), 1.61 - 1.49 (т, 4Н), 1.34 - 1.21 (т, 1Н), 1.04 - 0.91 (т, 1Н), 0.83-0.75 (т, 1Н).
Соединение, представленное в следующей таблице, получают в соответствии с общей методикой, описанной в данном примере, используя соответствующие исходные вещества. Структура соединения показана на фигуре.
- 29 029089
Номер соединения Название >Н ЯМР ηι/ζ
373 (К или δ)-Ν-((4метокси-6-метил2-оксо-1,2дигидропиридин3-ил)метил)-2метил-1-(1-( 1(пиридин-2ил)пиперидин-4ил)этил)-1Ниндол-3карбоксамид (400МГц, ДМСО-7б) δ 11.60 (Ьг 5., 1 Н), 8.06 (4,7 = 3 6 Гц, 1 Н), 7.82- 7.62 (т,3 Н), 7.51 7.39 (т, 1 Н), 7.17 - 6.98 (т, 2 Н), 6.75 (4,7 = 8.5 Гц, 1 Н), 6.61 - 6.49 (т, 1 Н), 6 15 (з, 1 Н), 4.49 - 4.38 (т, 1 Н), 4.33 (4,7 = 3.8 Гц, 2 Н), 4.24 - 4.03 (т, 2 Н), 3.85 (з, 3 Н), 2.90 - 2.70 (т, 2 Н), 2,58 (з, 3 Н), 2,20 (з, 3 Н), 2.06 - 1.91 (т, 1 Н), 1.63- 1.47 (т, 4Н), 1.40- 1.27 (т, 1 Н), 1.07 - 0.94 (т, 1 Н), 0.82 - 0.72 (т, 1 Н) 514
Пример 5. Синтез (К или δ)-1-(1-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)этил)-N-((4-метокси-6-метил2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-1Н-индол-3-карбоксамида (соединение 347)
В запаиваемую пробирку, снабженную магнитной мешалкой, добавляют (К или δ)-N-((4-метокси-6метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-2-метил-1-(1 -(пиперидин-4-ил)этил)-1Н-индол-3 карбоксамид (0.1 г, 0.229 ммоль) добавляют ДХМ (3 мл) и реакцию охлаждают до 0°С. К охлажденной реакционной смеси добавляют оксиран, который конденсируют в реакционную пробирку (~1 мл). Реакцию оставляют перемешиваться при комнатной температуре более 4 ч и затем концентрируют в вакууме с получением сырого вещества, которое очищают с помощью хроматографии на силикагеле (12 г), используя этилацетат/МеОН (4:1) в качестве элюента, с получением, указанного в заголовке, соединения в виде твердого вещества белого цвета (50 мг). ЖХМС 481 (М+1)+; 'Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 11.58 (5, 1Н), 7.77 - 7.65 (т, 2 Н), 7.59 (б, 1=7.8 Гц, 1 Н), 7.11 - 6.99 (т, 2 Н), 6.14 (в, 1Н), 4.54 - 4.44 (т, 1Н), 4.31 (б, 1=5.1 Гц, 3Н), 4.13 (бб, 1=7.1, 10.3 Гц, 1Н), 3.83 (5, 3 Н), 3.42 (ц, 1 = 6.0 Гц, 2Н), 2.93 (Ьг. 5., 1Н), 2.71 2.56 (т, 4Н), 2.31 (Ьг. 5., 2Н), 2.19 (5, 3Н), 2.03 -1.83 (т, 2Н), 1.64 (Ьг. 5., 1Н), 1.53 (б, 1=6.9 Гц, 3Н), 1.32 (б, 1=11.1 Гц, 1Н), 1.02 (б, 1=10.3 Гц, 1Н), 0.65 (б, 1=11.8 Гц, 1Н).
Соединения, представленные в следующей таблице, получают в соответствии с общей методикой, описанной в данном примере, используя соответствующие исходные вещества. Структуры соединений показаны на фигуре.
Номер соединения Название Ή ЯМР т/ζ
352 (Кили 8)-1-(1-(1-(2гидрокси-2метилпропил)пиперидин4-ил)этил)-Ы-((4метокси-6-метил-2-оксо- ЯМР (400МГц, ДМСО-ί/ί) δ 11.58 (Ьг. з., 1 Н), 7.76 - 7.65 (т, 2 Н), 7.58 (4,1 = 7.8 Гц, 1 Н), 7.10 - 6.99 (т, 2 Н), 6.14 (з, 1 Н), 4.31 (4,1 = 4.9 Гц, 2 Н), 4.14 (Ьг. з„ 1 Н), 3.94 (з, 1 Н), 3.83 (з, 3 Н), 3.56 509
- 30 029089
1,2-дигидропиридин-Зил)метил)-2-метил-1Нин доп-3-карбоксамид (з, 2 Н), 3.01 (б, 1 = 11.4 Гц, 1 Н), 2.73 2.64 (т, 1 Н), 2.59 (з, 3 Н), 2.19 (з, 3 Н), 2,16 - 2.03 (т, 2 Н), 1.52 (б, } = 6.9 Гц, 4 Н), 1.34 (Ьг. 5..2Н), 1.02(6,1 = 4.5 Гц, 7 Н), 0.66 - 0.58 (т, 1 Н)
369 (К или 8)-Ν-((4,6диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3ил)метил)-1-(1-(1-(2гидрокси-2метилпропил)пиперидин4-ил)этил)-2-метил- 1Ниндол-3-карбоксамид (400МГц .ДМСО-А) δ 11.59 (Ьг. 5., 1 Н), 7.77 - 7.69 (т, 1 Н), 7.60 (Ьг. з., 2 Н), 7.06 (Ьг. 8., 2 Н), 5.89 (ε, 1 Н), 4.31 (1,1 = 5.7 Гц, 2 Н), 4.20 - 4.09 (т, 1 Н), 4.00 3.92 (т, 1 Н), 3.58 - 3.55 (т, 2 Н), 3.19 3.10 (т, 1 Н), 3.07 - 2.95 (т, 1 Н), 2.74 2.63 (т, 1 Н), 2.59 (Ьг. з., 3 Н), 2.27 (ε, 3 Н), 2 12(8,3 Н), 1.89- 1.72 (т, 1 Н), 1.54 (Ьг. 8..4Н), 1.30- 1.14 (т, 2 Н), 1.03 (Ьг. ε., 6 Н), 0.84 - 0.57 (т, 2 Н) 493
Пример 6. Синтез (К или §)^-((4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2метил-6-фенил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1Н-индол-3-карбоксамида (соединение 374)
В реакционную пробирку объемом 25 мл загружают магнитную мешалку, фенилбороновую кислоту (72.6 мг, 0.596 ммоль), К3РО4 (103 мг, 0.447 ммоль), Χ-ΡΙ105 прекатализатор (хлор(2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил)]палладий(11)) (4.92 мг, 5.96 мкмоль) и сосуд герметизируют. Сосуд вакуумируют/заполняют азотом (3х) перед добавлением метил 6-хлор-2-метил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1Н-индол-3-карбоксилата (соединение 314) (100 мг, 0.298 ммоль) в виде раствора в 1,4-диоксане (1 мл). Сосуд затем нагревают до 100°С в течение ночи при перемешивании. Сосуду позволяют охладиться до комнатной температуры и реакцию концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают путем хроматографии на δίθ2 (10г), используя в качестве элюента этилацетат/гексан (4:1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (106 мг, 0.281 ммоль, 94% выход). ЖХМС 514 (М+1)+; 'Н ЯМР 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОб6) δ = 11.59 (5, 1Н), 7.98 - 7.84 (т, 2Н), 7.75 - 7.67 (т, 3Н), 7.47 (ΐ, 1 = 7.8 Гц, 2Н), 7.39 (б, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.35 - 7.27 (т, 1Н), 6.15 (5, 1Н), 4.35 (б, 1=4.9 Гц, 2Н), 4.25 - 4.12 (т, 1Н), 3.93 (б, 1=8.5 Гц, 1Н), 3.86 - 3.77 (т, 3Н), 3.67 (б, 1=8.5 Гц, 1Н), 3.39 - 3.32 (т, 1Н), 3.10 - 3.00 (т, 1Н), 2.62 (5, 3Н), 2.21 (5, 3Н), 1.85 (б, 1=10.0 Гц, 1Н), 1.63 - 1.49 (т, 4Н), 1.45 - 1.33 (т, 1Н), 1.20 - 0.99 (т, 1Н), 0.66 (б, 1=12.0 Гц, 1 Н).
Пример 7. Синтез (К или §)-2-(4-(1-(3-((4-метокси-6-метил-2-оксо-1.2-дигидропиридин-3ил)метилкарбамоил)-2-метил-1Н-индол-1-ил)этил)пиперидин-1-ил) уксусной кислоты (соединение 364)
В круглодонную колбу загружают магнитную мешалку, добавляют (К или §)-этил-2-(4-(1-(3-((4метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метилкарбамоил)-2-метил-1Н-индол-1 ил)этил)пиперидин-1-ил)ацетат (соединение 363) (69 мг, 0.132 ммоль), ТГФ (1.5 мл), МеОН (1.5 мл) и воду (0.75 мл). К этому раствору добавляют моногидрат гидроксида лития (5.54 мг, 0.132 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Органические вещества удаляют при пониженном давлении и полученный водный раствор очищают с помощью обращенно-фазовой-ВЭЖХ (вода/МеСЦ) 0^95% с получением указанного в заголовке соединения (66 мг, 0.108 ммоль, 82% выход). ЖХМС 514 (М+1)+; Ίί ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ = 11.67 (5, 1Н), 9.65 (5, 1Н), 7.84 - 7.68 (т, 2Н), 7.63 (б, 1=7.4 Гц, 1Н), 7.14 - 7.03 (т, 2Н), 6.18 (5, 1Н), 4.33 (б, 1=3.6 Гц, 2Н), 4.27 - 4.15 (т, 1Н), 4.04 (Ьг. 5., 2Н), 3.85 (5, 3Н), 3.57 (5, 1Н), 3.35 - 3.23 (т, 1Н), 3.14 - 2.99 (т, 1Н), 2.86 - 2.74 (т, 1Н), 2.62 (5, 3Н), 2.21 (5, 3Н), 2.18 - 2.08 (т, 1Н), 1.75 (5, 1Н), 1.60 - 1.49 (т, 4Н), 1.46 -1.33 (т, 1Н), 0.92 - 0.81 (т, 1Н).
- 31 029089
Пример 8. Синтез (К или §)-метил 2-метил-6-(пиридин-3-ил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)1Н-индол-3-карбоксилата. Это промежуточное соединение используют в качестве альтернативного исходного вещества на стадии 7, описанной в примере 1 для синтеза других соединений по изобретению.
(К или §)-метил 2-метил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол-3 -карбоксилат
В круглодонную колбу добавляют Р6(ОАс)2 (10.03 мг, 0.045 ммоль), ацетат калия (219 мг, 2.233 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (567 мг, 2.233 ммоль) и 2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (ХР1о5) (85 мг, 0.179 ммоль) и сосуд герметизируют. В этот сосуд добавляют (К или §)-метил 6-хлор-2-метил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1Ниндол-3-карбоксилат (стадия 6) (500 мг, 1.489 ммоль) растворенный в диоксане (3.4 мл) и реакцию вакуумируют/заполняют Ν2 (3х) перед нагреванием при 100°С в течение ночи. Реакцию затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры и разбавляют с помощью ЕЮАс. Реакцию фильтруют через диатомит и фильтрат концентрируют с получением, указанного в заголовке, соединения которое используют в последующей реакции без дополнительной очистки. ЖХМС 428 (М+1)+.
(К или §)-метил 2-метил-6-(пиридин-3-ил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1Н-индол-3карбоксилат
В закрывающийся флакон добавляют К2СО3 (206 мг, 1.488 ммоль), аддукт Р6С12(6рр£)-СН2С12 (60.8 мг, 0.074 ммоль) и флакон герметизируют. Флакон вакуумируют/заполняют Ν2 (3х) перед добавлением (К или §)-метил 2-метил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол-3-карбоксилата (318 мг, 0.744 ммоль) растворенного в 1,4-диоксане (4 мл), 3-бромпиридине (71.7 мкл, 0.744 ммоль) и воде (400 мкл). Реакцию вакуумируют/заполняют Ν2 (3х) перед нагреванием при 100°С. Раствор охлаждают до комнатной температуры и разбавляют с помощью ЕЮАс. Раствор фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (10 г, ЕЮАс/гексан (1:1)) с получением указанного в заголовке соединения (101 мг, 0.267 ммоль, 35.9% выход). ЖХМС 379 (М+1)+.
Пример 9. Другие алкилкарбоксилатные промежуточные соединения.
Следующие алкилкарбоксилатные промежуточные соединения синтезируют способом, аналогичным способу, изложенному на стадии 2 примера 1, используя соответствующие исходные вещества и реагенты.
- 32 029089
Название Структура ιη/ζ
(±)-этил 5-фтор-1-(1метокси пропан-2-ил )-2 - м ети л1Н-индол-3 -карбокси лат АЪ Р 294
(±)-этил 6-фтор-1-ίίметокси пропан -2-ил)-2- м ети л Ш-индол-З -карбокси лат А' Ао- 294
(±)-этил 1-(1-метоксипропан-2 ил)-2-метил-1 Н-индол-3 карбоксилат АЬ 276
(± )-тре т-&у тил 1-(1метокси пропан-2-ил )-2 - м ети л1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбоксилат о— >гАЬ 305
(±)-/ире?я-бутил 1-(1— этоксипропан-2-ил )-2-метил1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбоксилат А 319
лгде/и-бутил 1-(3-метоксибутан2-ил)-2-метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-карбоксилат АЬ 319
этил 1-(3-метоксибутан-2-ил)2- метил-6- (мети лсул ьф он ил)1Н-индол-3-карбоксилат 368
(±)-этил 1-(3-метоксипентан-2ил)-2-метил- Щ-индол-Зкарбоксилат \ ОМе 304
Пример 10. Другие соединения по изобретению, полученные из промежуточных соединений карбоновой кислоты. Следующие соединения синтезируют способом, аналогичным способу, изложенному на стадии 4 примера 1, используя соответствующие исходные вещества. Структуры этих соединений приведены на фигуре.
- 33 029089
Соединен ие Название ‘Н ЯМР т/ζ
304 (±)-1-(1-(4,4дифтороциклогексил)эти л)-И-((4-метокси-6метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3 ил)метил)-2-метил-1 Ниндол-3-карбоксамид (СОСЬ, 400МГц) δ 12.63-12.64 (ά, I =3.2 Гц, 1Н), 7.84(5,1Н), 7 49 (5, 1Н), 7.42-7.40 (4,1 =9.2 Гц, 1Н), 7.06-7.00 (т, 2Н), 5.905.89 (4, ) =3 6 Гц 1Н), 4.66-4.62 (1,1 =14 Гц, 2Н), 4.11-4.08 (т, 1Н), 3.88-3.87 (4,1 =3.6 Гц, ЗН), 2.99-2.76 (т, ЗН), 2.36 (5,1Н), 2.25 (5, ЗН), 2.17-2.16 (4, Ί =3.2 Гц, 2Н), 2.08-2.05 (т, 2Н), 1.84-1.70 (т, 2Н), 1.61 (з, 1Н), 1.51-1.47 (т, 2Н) 427
230 (±)-5-φτορ-Ν-((4метокси-6-метил-2-оксо1,2-дигидропиридин-Зил)метил)-1-(1метоксипропан-2-ил)-2метил-1Н-индол-3карбоксамид (400 МГц, СОзОО) δ 7.59-7.55 (т, 1Н), 7.42-7.39 (т, 1Н), 6.95-6.90 (т, 2Н), 4.57 (5, 2Н), 4.12 (5, ЗН), 3.99-3.94 (т, 1Н), 3.72-3.65 (т, 1Н), 3.19 (в, ЗН), 2.64(8, ЗН), 2.54 (з, ЗН), 1.59-1.57(4, ЗН) 416
- 34 029089
231 (±)-6-φτορ-Ν-((4метокси-6-метил-2-оксо1,2-дигидропиридин-Зил)метил)-1-(1метоксипропан-2-ил)-2метил-1 Н-индол-3карбоксамид (400 МГц, СП.ОО) δ 7.70-7.66 (т, 1Н), 7.36-7.33 (т, 1Н), 6,94-6,89 (т, 2Н), 4.56 (5, 2Н). 4.11 (з, ЗН), 3.97-3.92 (т, 1Н), 3.71-3.67 (т, 1Н), 3.20 (ϊ, ЗН), 2.62(5, ЗН), 2.53(8, ЗН), 1.58-1.56(0, ЗН) 416
218 (± )-И-((4-метокси-6метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-Зил)метил)-1-(1метоксипропан-2-ил)-2метил-1 Н-индол-3карбоксамид (400 МГц, СГГОГ)) δ 7.69 (0, >7.2 Гц,1Н), 7.53 (0,1=7 6 Гц,1Н), 7 12 (т, 2Н), 6.26 (а,1Н), 4.80(т,1Н), 4.52 (з,2Н), 3.99 (т, 4Н),3.75 (т, 1Н),3.20 (8, ЗН), 2.62 (з, ЗН), 2.31 (а, ЗН), 1.59 (0, >7.2 Гц, ЗН) 398
183 (±)-М-((4,6-диметил-2оксо-1,2дигидропиридин-3ил)метил)-1-(1метоксипропан-2-ил)-2метил-1 Н-индол-3карбоксамид (400 МГц, ООП) δ 7.74 (т, 1Н), 7.57 (0, >7.6 Гц, 1Н), 7.15 (т,2Н), 6.14 (з,1Н), 4.86 (т, 1Н), 4.55(5, 2Н), 4.02 (т, 1Н),3.77 (т, 1Н),3.22 (8, ЗН), 2.65 (5, ЗН), 2.43 (5, ЗН), 2.26 (5, ЗН), 1.62 (0, >7.2 Гц, ЗН) 382
204 (±)-Ν-((4-Μβτοκ€Η-6метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3ил)метил)-1-(1метоксипропан-2-ил)-2метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3карбоксамид (400 МГц, СОСЬ) δ 13.23 (а, 1Н), 8 168.17 (т, 1Н), 8.11-8.13 (т, 1Н), 7.57-7.60 (1,4 = 5.2Ηζ, 1Н), 6.93-6.96 (т, 1Н), 5.92 (8, 1Н), 4.82-4.83 (0, 4 = 2.4 Гц, 1Н), 4.654,66 (0,4= 6,4 Гц, 2Н), 3.89 (а, ЗН), 3.813.85 (т, 1Н), 3.22 (а, ЗН), 2.79 (а, ЗН), 2.17 (5, ЗН), 1.64-1.66 (0,4 = 8.0 Гц, ЗН) 399
- 35 029089
211 (±)-1-(1циклопропилэтил)-М((4,6-диметил-2-оксо1,2-дигид ропиридин-3ил)метил)-2-метил-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин3-карбоксамид 379
212 (±)-1 -(1 -этоксипропан-2нл)-Х-((4-мето1<си-6метил-2-оксо-1.2дигидропиридин-3ил)метил)-2-метил-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин3-карбоксамид (400 МГц. СОСЬ) δ 8.173-8.189 (т, 1Н), 8.13-8.153 (т, 1Н), 7.563(5, 1Н), 6.9777.008 (т, 1Н), 5.938 (δ, 1Н), 4.652-4.667 (а, 2Н), 4.177(5, 1Н), 3.309-3.454 (т, 2Н), 3.94-3.98(т, 1Н), 2.806 (5 , ЗН), 2.212 (в, ЗН), 1,665-1.682 (ά, ЗН), 1.044 (1, ЗН) 413
235 (±)-Ν-((4-4τυκι.Ίΐ-6метил-2-оксо-1,2дигидропиридии-Знп)мегил)-1-(1метоксипропан-2-ил)-2метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3карбоксамид (400 МГц, СОСЬ) δ 12.5 (5, 1Н), 8.11-8.18 (т, 2Н), 7.60 (5, 1Н), 6,95-6,98 (т, 1Н), 5,90 (а, 1Н), 5.96 (к, 1Н), 4.83 (к, 1Н), 4 10-4 21 (т, ЗН), 3.82-3.83 (т, 1Н), 3.23 (в, ЗН), 3.79 (з, ЗН), 2.15 (з, ЗН), 1.65-1.66 (4,7 = 6.8 Гц, 6Н), 1 44-147 (1,7 = 7.2 Гц, ЗН). 413
241 М-((4,6-диметил-2-оксо1,2-дигид ропиридин-3нп)мегил)-1-(3метоксибутан-2-ил)-2метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3карбоксамид (400 МГц, СОзСЮ): <5 8.67-8.65 (а, 1Н), 8.45-8.44 (ά, 1Н), 7.59-7.55(т, 1Н), 6.70 (з, 1Н), 4.79 (з, 1Н), 4.61 (з, 2Н), 4.07 (в, 1Н), 3.32 (в, ЗН), 2.75(5, ЗН), 2.56 (в, ЗН), 2.42(3, ЗН), 1.68-1.66(6, ЗН), 1.16-1.15(4, ЗН). 397
- 36 029089
280 (±)-Ν-((6-3τηπ-4метокси-2-оксо-1,2дигидропиридин-3ил)метил)-1-(1метоксипропан-2-ил)-2метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3карбоксамид ‘Н ЯМР (400 МГц, Οϋ3Οϋ) δ 8.25-8.29 (ш, 2Н). 3 7.28-7.31 (ш, 1Н). 6.89 (а, 1Н), 4,93-4.95 (Ьг, 1Н), 4,58 (а, 2Н), 4.2-4.25 (т, 1Н),4 13 (з, ЗН), 3.77-3.81 (ш, 1Н), 3.24 (5, ЗН), 2.79-2.84 (ς, 1Н), 2.72 (5, ЗН), 1.66-1.68(ф 7=7.2 Гц, ЗН) 1.32-1.36(1, ЗН) 413
288 (К или 3)-Я-((4-метокси6-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3ил)метал)-2-метил-1 -(1 (тетрагидро-2Н-пиран-4ил)этил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин3-карбоксамид (400 МГц, ДМСО- 7ί) □ 11.57 - 11.65 (ш, 1Н), 8.18-8.23 (т, 1Н), 8.07-8.12 (т, 1Н), 7.83 - 7.91 (т, 1Н), 7.07 - 7.15 (т, 1Н), 6.15 (5,1Н), 4.31 (ф 7= 4.46 Гц, 1Н), 4.04 - 4.20 (т, 1Н), 3.88 - 3.97 (т, 1Н), 3.84 (з, ЗН), 3.59 - 3.70 (т, 1Н), 2.97 3.10 (т, 1Н), 2.79 - 2.93 (т, 1Н), 2.67 (Ьг. 8., ЗН), 2.20 (з, ЗН), 1.78 - 1.88 (т, 1Н), 1,53 - 1.68 (т, ЗН), 1,28 - 1.41 (т, 2Н), 0.97-1.13 (т, 2Н), 0.56 - 0.68 (т, 1Н) 439
306 (К. или 8)-Ν-((4,6диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3ил)метал)-2-метил-1 -(1 (тетрагидро-2Н-пиран-4ил)этил)- Ш-индол-Зкарбоксамид (400МГц, ДМСО-Ф) δ = 11.73 - 11,56 (т, 1Н), 8.19 (ф 7= 3.1 Гц, 1Н), 8.06 (άφ7 = 1.4, 7.9 Гц, 1 Н), 7.82 (Ьг. 8., 1 Н), 7.10 (άφ 7 = 4.7, 7.8 Гц, 1 Н), 5.91 (5, 1 Н), 4.30 (Ьг 8., 2Н), 4.19-4.02 (т, 1 Н), 3.90 (ф 7 = 8.5 Гц, 1 Н), 3.63 (ф 7 = 7 8 Гц, 1 Н), 3.29 (5, 1 Н), 3.06 (з, 1 Н), 2.92 - 2.74 (т, 1 Н), 2.64 (Ьг. 8., 3 Н), 2.25 (5, 3 Н), 2.11 (а, 3 Н), 1.80 (Ьг. 8., 1 Н), 1.59 (Ьг. 8., 3 Н), 1.41 - 1.24 (т, 1 Н), 1.09 (з, 2 Н), 0.67 0.52 (т, 1 Н) 423
- 37 029089
277 (±)-1-(3-метокси-3метилбутан-2-ил)-Ы-((4метокси-б-метил-2-оксо1,2-дигидропиридин-Зил)метил)-2-метил-1Ниндол-3 -карбоксамид (400МГц ,ДМСО-*) 6 = 12.01 - 11.82 (т, 1 Н), 7.91 - 7.82 (т, 2 Н), 7.71 - 7.64 (т, 1 Н), 7.06 - 6.96 (т, 2 Н), 6.25 (з, 1 Н), 4.43 (ς,7=7.1 Гц, 1 Н), 4.33 (Ьг. 8., 2 Н), 3.86 (5, 3 Н), 3.14 - 3.09 (т, 3 Н), 2.61 (5, 3 Н), 2.23 (8,3 Н), 1.58 - 1.52 (т, 3 Н), 1.27 (к, 3 Н), 0.88 (5, 3 Н) 426
275 (±)-Ы-((4,6-диметил-2оксо-1,2дигидропиридин-3ил)метил)-1-(3метоксипентан-2-ил )-2метил-1 Н-индол-Зкарбоксамид 410
294 (± )-Ν-((4-μοτοκοη-6метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3ил)метил)-1-(3метоксибутан-2-ил)-2метил-1 Н-индол-Зкарбоксамид (СОСЬ, 400 М Гц) δ 7.85 (ΐ, 7 = 6.4 Гц, 1Н), 7.45 (з, 2Н), 7.08-7.03 (т, 2Н), 5.93 (5, 1Н), 4.71-4.61 (т, 2Н), 4.36 (з, 1Н), 3.90 (з, 4Н), 2.95 (з, ЗН), 2.75 (а, ЗН), 2.17 (8, ЗН), 1.57 (4,7=7.2 Гц, ЗН), 1.23 (4,7= 6 0 Гц, ЗН) 412
290 (±)-1 -(З-этоксибутан-2ил)-ЪЬ((4-метокси-6метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3ил)метил)-2-метил-1Ниндол-3 -карбоксамид (400МГц, ДМСО-*) ό = 11.60 (Ьг. з„ 1 Н), 7.72 (4,7= 7.6 Гц, 1 Н), 7.67 (4,7 = 5.1 Гц, 2 Н), 7.09 -6.98 (т. 2 Н), 6.14(8, 1 Н), 4.41 - 4.35 (т, 1 Н), 4.32 (4,7= 4.9 Гц, 2 Н), 4.03 - 3 93 (т. 1 Н), 3.83 (а, 3 Н), 3.25 (4,7= 9.4 Гц, 1 Н), 2.82-2.72 (т, 1 Н), 2.62 (Ьг. 5., 3 Н), 2.19 (з, 3 Н), 1.52 (4, 7=7.1 Гц, ЗН), 1.15 (4,7= 6.0 Гц, ЗН), 0.68 (1,7= 6.9 Гц, ЗН) 426
293 1Ч-((4-метокси-6-метил2-оксо-1.2дигидропиридин-3-ил) метил)-1-(3метоксипентан-2-ил)-2метил-1Н-пирроло [2, 3Ь] пиридин-3карбоксамид (400 МГц, СОСЬ): б 8.19-8.13 (т, 2Н), 7.57-7.55 (1, 1Н), 6.99-6.96 (т, 1Н), 5.94 (5, 1Н), 4.67-4.65 (т, 2Н), 4.40 (т, 1Н), 4.16 (т, 1Н), 3.16 (8, ЗН), 2.80 (з, ЗН), 2.77 (з, ЗН), 2.20 (з, ЗН), 1.87-1.81 (т, 1Н), 1.67-1.65 (т,ЗН), 1.53-1.45 (т,ЗН), Г 02-0.99 (т, ЗН) 427
299 М-((4-метокси-6-метил2-оксо-1,2дигидропиридин-3 ил)метил)-1-(3метоксипентан-2-ил)-2метил-1Н-индол-3карбоксамид (400 МГц. СОСЬ) δ 7.87-7.86 (4, 1Н), 7.52-7.45 (т, 2Н), 7.10-7.02 (т, 2Н), 4.724.64 (44, 2Н), 4.45-4.42 (з 1Н), 3.9 (5, ЗН), 3.73 (з, 1Н), 2.8-2.7 (4, 6Н), 2.17 (з, ЗН), 1.80-1.75 (т,1Н), 1.58 (з, ЗН), 1.25 (т,1Н), 1.03-0.99(1, ЗН) 425
- 38 029089
Пример 11. Синтез метил 1-(1-(1,4-диоксан-2-ил)этил)-2-метил-1Н-индол-3-карбоксилата. Указанное в заголовке соединение используют в качестве альтернативного алкилкарбоксилатного исходного вещества на стадии 3 примера 1.
Стадия 1. 1-(1,4-Диоксан-2-ил)этанон
К раствору бензоилпероксида (20 г, 141 ммоль) в 200 мл 1,4-диоксана при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют биацетил (24.3 г, 282 ммоль). После добавления смесь нагревают до кипения и перемешивают в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С. рН доводят до приблизительно 9 путем постепенного добавления 2Ν гидроксида натрия ниже 0°С, экстрагируют с помощью 2-метокси-2метилпропана (10 мл х 3) и концентрируют, что дает 1-(1,4-диоксан-2-ил)этанон (13 г, 36%) в виде масла желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Стадия 2. 1-(1,4-Диоксан-2-ил)этанамин
К раствору 1-(1,4-диоксан-2-ил)этанона (12 г, 92.2 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (100 мл) добавляют (4метоксифенил)метанамин (25 г, 184.4 ммоль) при комнатной температуре. Смесь оставляют перемешиваться в течение 3 ч и затем добавляют триацетоксиборгидрид натрия (39 г, 184.4 ммоль). Полученную смесь оставляют перемешиваться в течение 48 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят путем добавления воды, экстрагируют дихлорметаном (100 мл х 3). Объединенные органические фазы сушат с помощью безводного сульфата натрия и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют и очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя: дихлорметан/метанол 100:1 —50:1 —>20:1), что дает 1-(1,4-диоксан-2-ил)-Ы-(4-метоксибензил)этанамин (16.4 г, 71%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (М + Н+) т/ζ: Вычислено. 251.15, найдено 251.9. К раствору 1-(1,4-диоксан-2-ил)-Ы(4-метоксибензил)этанамина (5 г, 19.9 ммоль) в безводном метаноле (100 мл) добавляют палладий 10% на угле (240 мг, 2 ммоль), затем продувают водородом (30 пси), смесь оставляют перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (2.5 г, 96%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
Аминные промежуточные соединения, представленные в следующей таблице, получают в соответствии с общей методикой, описанной выше, с использованием соответствующих исходных веществ и модификаций.
Название Структура ηι/ζ
лгрети-бутил 3-(1аминоэтил)пиперид ин-1 -карбоксилат ΒοοΝ^^ΝΗ2 228
<±)-1-(4,4дифтороциклогекси л)этанамин 164
(±)-1-(1(метил сульфонил )а зетидин-3ил)этанамин α,γΛ"’ Λ 179
(±)-мрем-бутил 4(4-(1аминоэтил)пиридин -2-ил)пиперазин-1карбоксилат ρΛΗι С”) N Вое 307
Стадия 3. (Е)-Метил 3-((1-(1,4-диоксан-2-ил)этил)имино)-2-(2-бромфенил)бутаноат
- 39 029089
К раствору 1-(1,4-диоксан-2-ил)этанамина (2.5 г, 19 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляют метил 2(2-бромфенил)-3-оксобутаноат (5.4 г, 20 ммоль) и уксусную кислоту (1.8 г, 30 ммоль). Полученную реакционную систему нагревают до кипения и оставляют перемешиваться на ночь. Реакционную смесь концентрируют и очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя: дихлорметан/метанол 50:1 —20:1 —>5:1), получая указанное в заголовке соединение (1 г, 14%) в виде твердого вещества коричневого цвета. ЖХМС (М + Н+) т/ζ. Вычислено 383.07, найдено 384.9. Имино-бром промежуточные соединения, представленные в следующей таблице, получают в соответствии с общей методикой, описанной выше используя соответствующие исходные вещества (например, один из аминов, указанных в таблице на стадии 2 данного примера) и модификаций.
Название Структура ηι/ζ
(Е)-мрем-бутил 3-(1-((3-(2бромфенил)-4-метокси-4оксобутан-2ипиден)амино)этил ^пиперидин-1 - сгу 482
- 40 029089
карбоксилат
(±)-(Е)-метил 2-(2-бромфенил)-3((1-(4,4дифтороциклогексил)этил)имино) бутан оат 417
(Е)-ш/>еш-бутил 4-((3-(2бромфенил)-4-метокси-4оксобутан-2илиден)амино)пиперидин-1 карбоксилат ,,,σ’ίν 454
(Ζι-метил 2-(2-бромфенил)-3(хинолин-5-иламино)бут-2-еноат а. ССгУ' и 398
(Е)-метил 2-(2-бромфенил)-3(циклопентилимино)бутаноат 339
(Е)-метнп 2-(2-бромфенил)-3-((6метилхинолин-5ил)имино)бутаноат 412
(±)-(Е)-метил 2-(2-бромфенил)-3((1-(1 -(метилсульфонил)азетидин3-ил)этил)имино)бутаноат а» ΥΎΫ' Ο=δ— 8 432
(±)-(Е)-трстм-бутил 4-(4-((3-(2бромфенил)-4-метокси-4оксобутан-2илиден)амино)пиридин-2ил)пиперазин-Гкарбоксилат α, ρτΥΓ С") Ν Вос 559
(Е)-метил 2-(2-бромфенил)-3((2,5-диметилфенил)амино)бут-2еноат Η |'Ζ“Γ 375
(Е)-метил 2-(2-бромфенил)-3((2,3-диметилфенил)амино)бут-2еноат φ/Α'· 375
(Е)-метил 2-(2-бромфенил)-3(хинолин-б-илимино)бутаноат 0.» Ж7*" 398
Стадия 4. Метил 1-(1-(1,4-диоксан-2-ил)этил)-2-метил-1Н-индол-3-карбоксилат
- 41 029089
К раствору (Е)-метил 3-((1-(1,4-диоксан-2-ил)этил)имино)-2-(2-бромфенил)бутаноата (400 мг, 1.1 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляют хлор[2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6'триизопропилбифенил][2-(2-аминоэтил)фенил]Рй(11) (160 мг, 0.2 ммоль), 2-дициклогексифосфино-2',6'диизопропоксибифенил (93 мг, 0.2 ммоль) и трет-бутоксид натрия (192 мг, 2 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревают до 120°С при перемешивании в течение 30 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь гасят путем добавления воды и экстрагируют этилацетатом (25 мл х 3). Объединенные органические фазы сушат с помощью безводного сульфата натрия и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют и очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя: петролейный эфир/этилацетат 10:1 —5:1 —>2:1) с получением, указанного в заголовке, соединения (282 мг, 89%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (М + Н+) т/ζ: вычислено. 303.15, найдено 303.9. соединение, представленное в следующей таблице, получают в соответствии с общей методикой, описанной выше используя соответствующие исходные вещества (например, один из имино-бром промежуточных соединений показанных в таблице на стадии 3 данного примера) и модификации.
Название Структура ш/ζ
(±)-метил 1-(1-(4,4ди фтороциклогексил )этил)-2метил-1 Н-индол-З-карбоксилат эго 336
Эти алкил карбоксилаты также используют в качестве исходных веществ на стадии 3 примера 1 для синтеза некоторых соединений по настоящему изобретению.
Пример 12. Хиральное разделение соединения 219 с получением соединений 223 и 224.
^((4-Метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1 -(1 -метоксипропан-2-ил)-2-метил1Н-индол-3-карбоксамид (200 мг) (соединение 219) подвергают хиральной хроматографии путем сверхкритической флюидной хроматографии (СФХ) (Αη2Η5ΟΗ,Β:ΝΗ3 · Н2О. А:В=55:45 АО колонка) с получением отдельных энантиомеров 223 (пик 1) и 224 (пик 2) (60 мг каждого) ЖХМС 398 (М+1)+; 'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 7.69 (ά, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.53 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.12 (т, 2Н), 6.26 (5, 1Н), 4.80 (т, 1Н), 4.52 (5, 2Н), 3.99 (т, 4Н), 3.75 (т, 1Н), 3.20 (5, 3Н), 2.62 (5, 3Н), 2.31 (5, 3Н), 1.59 (ά, 1=7.2 Гц, 3Н). Оптическое вращение каждого из энантиомеров не определяют.
Соединения, представленные в следующей таблице, получают в соответствии с общей методикой для хиральной хроматографии, описанной выше. Оптическое вращение отдельных энантиомеров не определяют, но элюируемые пики ("Пик 1" или "Пик 2") определяют. Структуры каждого соединения показаны на фигуре.
Соединение Название Ή ЯМР т/ζ
217 (К. или 3)-М-((4,6-димегил2-оксо-1.2дигидропиридин-3ил)метил)-1-(1метоксипропан-2-ил)-2метил-1 Н-индсл-3карбоксамид-ПИК 1 (400 МГц, СОзСЮ) б 7.74 (т, 1Н), 7.57 (ύ, 1=7.6 Гц,1Н), 7.15 (т, 2Н), 6.14 (з,1Н), 4.86 (т.1Н), 4.55 (з,2Н), 4.02 (т, 1Н), 3.77 (т, 1Н), 3.22 (з, ЗН), 2.65 (з, ЗН), 2.43 (з, ЗН), 2.26 (з, ЗН), 1.62 (0,1=7.2 Гц, ЗН) 382
- 42 029089
218 (К. или δ)-Ν-((4,6-диметил2-оксо-1,2дигидропиридин-3ил)метил)-1-(1метоксипропан-2-ил)-2метил-1Н-индол-3карбоксамид-ПИК 2 (400 МГц, СПзСЮ) δ 7.74 (т, 1Н), 7.57 (4, 1=7.6 Гц,1Н), 7.15 (т, 2Н), 614(з,1Н), 4.86(т,1Н), 4.55(з,2Н), 4.02 (т, 1Н),3.77 (т, 1Н),3.22 (з, ЗН), 2.65 (5, ЗН), 2.43 (5, ЗН), 2.26 (в, ЗН), 1.62(4,1=7.2 Гц, ЗН) 382
252 (К или 8)-(±)-1-(1циклопропилэтил)-М-((4,6диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3ил)метил)-2-метил- 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбоксамид ПИК 1 ЯМР (400 МГц, СИСЬ): б 8.32-8.34 (4, 1Н), 8.18-8.2 (4, 1Н), 7.27-7.30(т, 1Н), 6.70 (ί, 1Н), 4.47 (з, 2Н), 3.94-3.95 (4, 1Н), 2.61 (з, ЗН), 2.43 (з, ЗН), 2.29-2.30 (з, ЗН), 1,571.59 (4, ЗН), 0.63-0.64 (1, 1Н), 0.270.64 (т. 2Н), 0.02-0.04 (ΐ, 1Н) 379
253 (К. или 8)-(±)-1-(1циклопропилэтил)-Г4-((4,6диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3ил)метил)-2-метил- 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбоксамид ПИК 2 ЯМР (400 МГц, СОСЬ): δ 8.32-8.34 (4, 1Н), 8.18-8.2 (4, 1Н), 7.27-7.30(т, 1Н), 6.70 (з, 1Н), 4.47 (з, 2Н), 3.94-3.95 (4, 1Н), 2.61 (з, ЗН), 2.43 (з, ЗН), 2.29-2.30 (з, ЗН), 1.571.59 (4, ЗН), 0.63-0.64 ((, 1Н), 0.270.64 (т. 2Н), 0.02-0.04 (ΐ, 1Н) 379
256 (К. или 8)-М-((4-метокси-6метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3ил)метил)-1-(1мегоксипропан-2-ил)-2метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-карбоксамид ПИК 1 (400 МГц, СОС13) δ 13.23 (з, 1Н), 8.16-8.17 (т, 1Н), 8,11-8.13 (т, 1Н), 7.57-7.60 (1, 7= 5.2Ηζ, 1Н), 6.93-6.96 (т, 1Н), 5.92 (з, 1Н), 4.82-4.83 (4, 7 = 2.4 Гц, 1Н), 4.65-4.66 (4, 7 = 6.4 Гц, 2Н), 3,89 (з, ЗН), 3.81-3.85 (т, 1Н), 3.22 (з, ЗН), 2.79 (з, ЗН), 2.17 (з, ЗН), 1.64-1.66 (4,7 = 8.0 Гц, ЗН) 399
- 43 029089
257 (К или 8)-]Ч-((4-метокси-6метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3ил)метил )-1-(1метоксипропан-2-ил)-2метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-карбоксамид ПИК 2 (400 МГц, СИСЬ) 6 13.23 (з, 1Н), 8.16-8.17 (т, 1Н), 8.11-8.13 (т, 1Н), 7.57-7.60 (1, 7 = 5.2Ηζ, 1Н), 6.93-6.96 (т, 1Н), 5.92 (в, 1Н), 4.82-4.83 (4, 7 = 2.4 Гц, 1Н), 4.65-4.66 (4, 7 = 6.4 Гц, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 3.81-3.85 (т, 1Н), 3.22 (5, ЗН), 2.79 (5, ЗН), 2.17 <5, ЗН), 1.64-1.66 (4,7 = 8.0 Гц, ЗН) 399
307 Транс-(К или 8, К или 8)-Ν((4-метокси-6-метил-2-оксо1,2-дигидропиридин-3 ил)метил )-1-(3метоксибутан-2-ил )-2метил-1Н-индол-3карбоксамид ПИК 1 (СИСЬ, 400 М Гц) δ 7.85 ((, 7 = 6.4 Гц, 1Н), 7.45 (з, 2Н), 7.08-7.03 (т, 2Н), 5.93 (8, 1Н), 4.71-4.61 (т, 2Н), 4.36 (з, 1Н), 3.90 (з, 4Н), 2.95 (з, ЗН), 2.75 (з, ЗН), 2.17 (з, ЗН), 1.57 (4, 7 = 7.2 Гц, ЗН), 1.23 (4,7= 6.0 Гц, ЗН) 412
308 Транс-(К или 8, К или 8)-Ν((4-метокси-6-метил-2-оксо1,2-дигидропиридин-3 ил)метил )-1-(3метоксибутан-2-ил)-2метил-1Н-индол-3карбоксамид ПИК 2 (СИСЬ, 400 М Гц) б 7.85 (1, 7 = 6.4 Гц, 1Н), 7.45 (з, 2Н), 7.08-7.03 (т, 2Н), 5.93 (з, 1Н), 4.71-4.61 (т, 2Н), 4.36 (з, 1Н), 3.90 (з, 4Н), 2.95 (з, ЗН), 2.75 (з, ЗН), 2.17 (з, ЗН), 1.57 (4, 7 = 7.2 Гц, ЗН), 1.23 (4,7= 6.0 Гц, ЗН) 412
Пример 1. Синтез трет-бутил 1-(2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбоксилата.
Указанное в заголовке соединение используют в качестве исходного вещества на стадии 3 примера 36 в синтезе некоторых соединений по настоящему изобретению. трет-Бутил 2-метил-1Н-пирроло[2,3Ь] пиридин-3 -карбоксилат
В круглодонную колбу объемом 500 мл, содержащую Ы-ацетил-М-(3-бромпиридин-2-ил)ацетамид (14.815 г, 57.6 ммоль), добавляют иодид медиД) (1.098 г, 5.76 ммоль), Ь-пролин (1.327 г, 11.53 ммоль), карбонат цезия (28.2 г, 86 ммоль), затем т-бутил ацетоацетат (11.47 мл, 69.2 ммоль) и диоксан (100 мл). Реакцию вакуумируют/заполняют Ν2 3Х, затем снабжают септой и пропускают Ν2 и нагревают в течение ночи при 70°С. Неорганические твердые вещества удаляют путем фильтрации через целит и лепешку промывают с помощью 100 мл ЕЮАс. Этот раствор концентрируют и остаток распределяют между 250 мл рассола и 250 мл ЕЮАс. Водный слой дополнительно экстрагируют с помощью ЕЮАс (2x250 мл) и объединенный органический слой сушат над Ν;·ι2δϋ4. фильтруют, концентрируют и очищают путем колоночной хроматографии (КК) используя 1:1 ЕЮАс:гексан в качестве элюента, что обеспечивает (2.7 г, 20.2%) трет-бутил 2-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоксилат. ЬКМ§ (М + Н+) т/ζ: вычислено 233.28; найдено 233.1. трет-Бутил 1-(2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбоксилат
Раствор этил трет-бутил 2-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоксилата (100 мг, 0.74 ммоль),
- 44 029089
2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (176 мг, 0.74 ммоль), РРй3 (195 мг, 1.49 ммоль) перемешивают в сухом ТГФ (10 мл) при 0°С в атмосфере азота. К этой смеси добавляют по каплям ΌΙΆΌ (150 мг, 1.48 ммоль) за период времени в 5 мин и реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь промывают рассолом, сушат и концентрируют с получением сырого продукта. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 5:1), с получением трет-бутил-1-(2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)-2-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоксилата (150 мг, 60%).
Соединение, представленное в следующей таблице, получают в соответствии с общей методикой, описанной выше, с использованием соответствующих исходных веществ и модификаций.
Название Структура т/ζ
(±)-трет-бутил 1-(1циклопропилэтил)-2-метил-1Нпирроло[2.3 -Ь] пиридин-3 карбоксилат 301
Каждый из алкилкарбоксилатов используют в качестве исходных веществ на стадии 3 примера 1 для синтеза некоторых соединений по настоящему изобретению.
Пример 13. Синтез изолированных диастереомеров ^((4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)метил)-1-((2К или 28, 3К или 38)-3-метоксибутан-2-ил)-2-метил-1Н-пирроло[2,3Ь] пиридин-3-карбоксамида (соединения 261, 266, 267 и 302).
Стадия 1. трет-Бутил 2-метил-1-(3-оксобутан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоксилат
К раствору трет-бутил 2-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоксилата (5.0 г, 21.53 ммоль) в ^^Ν (50 мл) добавляют С52СО3 (21.0 г, 64.58ммоль) иодид калия (3.57 г, 21.53 ммоль). Смесь перемешивают при 27°С в течение 30 мин. Затем 3-добавляют хлорбутан-2-он (2.75 г, 25.83 ммоль) и смесь перемешивают при 70°С в течение 12 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают на колонке (элюируя: петролейный эфир: этилацетат =50:1), что дает трет-бутил 2-метил-1-(3-оксобутан2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоксилат в виде масла желто-зеленого цвета.(3.23 г, выход 50%) ЖХМС (М + Н+) т/ζ: Вычислено 303.37; найдено 302.9. 'ί I ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.32-8.30 (т, 1Н), 8.25-8.23 (т, 1Н), 7.17-7.14 (т, 1Н), 5.50-5.44 (т, 1Н), 2.71(5, 3Н), 1.96 (5, 3Н), 1.65-1.67 (б,3Н), 1.64 (5, 9Н).
Стадия 2. трет-Бутил 1-(3-гидроксибутан-2-ил)-2-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоксилат
К раствору трет-бутил 2-метил-1-(3-оксобутан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоксилата (3.1 г, 10.25 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляют боргидрид натрия (0.30 г, 8.2 ммоль) при 0°С. Спустя 30 мин еще одну порцию боргидрида натрия (0.30 г, 8.2 ммоль) добавляют при 0°С. После завершения реакции спустя приблизительно 2 ч воду (30 мл) добавляют по каплям очень осторожно, чтобы погасить реакцию. Смесь экстрагируют с помощью СН2С12. Экстракт сушат над Να28Ο.4. фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает трет-бутил 1-(3-гидроксибутан-2-ил)-2-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбоксилат в виде твердого вещества желтого цвета. (3.0 г, выход 96%) ЖХМС (М+Н+) т/ζ: Вычислено 305.38; найдено 304.9. 'II ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.31-8.29 (т, 1Н), 8.13-8.12 (т, 1Н), 7.11-7.07 (т, 1Н), 4.46-4.43 (т, 1Н), 4.12 (т, 1Н), 2.73 (5, 3Н), 1.58 (5, 9Н), 1.51-1.49 (б, 3Н), 0.92-0.91 (б, 3Н).
Стадия 3. трет-Бутил-1-(3 -метоксибутан-2-ил)-2-метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоксилат
- 45 029089
В сухой ТГФ (20 мл) добавляют ΝαΗ (60% в минеральном масле, 2.37 г, 59.14 ммоль). Затем смесь перемешивают при 27°С в течение 20 мин, затем добавляют трет-бутил 1-(3-гидроксибутан-2-ил)-2метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоксилат (3.0 г, 9.86 ммоль). Смесь перемешивают при 27°С в течение 1 ч с последующим добавлением СН31 (13.99 г, 98.6 ммоль). Смесь перемешивают в течение 12 ч при 27°С и затем охлаждают до 0°С. Насыщенный ΝΗ40 добавляют и экстрагируют с помощью СН2С12. Экстракт сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, что дает трет-бутил-1-(3метоксибутан-2-ил)-2-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоксилат в виде масла желтого цвета. (3.2 г, выход 100 %) ЖХМС (М+Н+) т/ζ: Вычислено. 319.41; найдено 318.9.
Стадия 4. 1-(3-Метоксибутан-2-ил)-2-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновая кислота
К предварительно охлажденному раствору трет-бутил 1-(3-метоксибутан-2-ил)-2-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоксилата (3.0 г, 9.42 ммоль) в СН2С12 (20 мл) по каплям добавляют трифторуксусную кислоту (20 мл). Раствор перемешивают при 27°С в течение 1.5 ч. Растворитель удаляют в вакууме при 27°С. Остаток используют на следующей стадии без очистки. ЖХМС (М + Н+) т/ζ: Вычислено 263.30; найдено 262.9.
Стадия 5. ^((4-Метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1 -(3 -метоксибутан-2-ил)-
К раствору 1-(3-метоксибутан-2-ил)-2-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты (2.4 г, 9.15 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляют ТЕА (4.2 г, 41.50 ммоль), гидрохлорид 3-(аминометил)-4метокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она (2.1г, 12.81 ммоль) Спустя 10 мин перемешивания при 27°С смесь охлаждают и добавляют НАТИ (5.56 г, 14.64ммоль). Смесь перемешивают при 27°С в течение 72 ч и 30% оставшегося δ.Μ. Затем смесь нагревают при 80°С в течение 5 ч. Раствор разбавляют рассолом (100 мл) и экстрагируют с помощью СН2С12 (100 млх3). Экстракты объединяют и сушат над Να3δΟ.·|. Растворитель упаривают в вакууме и остаток очищают с помощью флеш-колонки (элюент: дихлорметан: метанол =95:5), что дает ^((4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1-(3 -метоксибутан-2-ил)-2метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоксамид (3.6 г, выход 95%).
Стадия 6. Разделение ^((4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-(3метоксибутан-2-ил)-2-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоксамида: изомеры (соединения 261, 266, 267 и 302)
- 46 029089
Смесь изомеров со стадии 5 ^((4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-(3метоксибутан-2-ил)-2-метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-карбоксамид очищают путем препаративнойВЭЖХ (условия: колонка: δΗIΜΑ^Ζυ ЬС-8А, 250x50 ммх10 мкм; подвижная фаза А: вода с 0.2% муравьиной кислоты; подвижная фаза В: МеС^ температура колонки: 30°С; Градиент : В в А 10~50%), что дает основную изомерную пару (объединенные соединение 261 и соединение 266) (1.0 г, чистота 98.8%) и минорную изомерную пару (объединенные соединение 267 и соединение 302 (180 мг, чистота 63%). Полученные изомерные пары были индивидуально разделены с помощью СФХ (условия: колонка: Сй1га1рак АО 250x30 ммх5 мкм; подвижная фаза А: сверхкритический СО2; подвижная фаза В: ИПС+NΗз·Η2Ο; градиент: В/А: 75:25), что дает следующие отдельные индивидуальные соединения.
Соединение 261, ^((4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-((2К или 2δ, 3К или 3δ)-3-метоксибутан-2-ил)-2-метил-1Η-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-карбоксамид (основная пара изомеров; пик 1): 'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.173-8.157 (т, 1Η), 8.140-8.116 (т, 1Η), 7.582-7.555 (т, 1Η), 6.968-6.936 (т, 1Η), 5.927 (5, 1Η), 4.707-4.609 (т, 2Η), 4.348 (5, 1Η), 3.892 (5, 3Н), 2.869 (5, 3Н), 2.788 (5, 3Н), 2.173 (5, 3Н), 1.644-1.627 (б, 3Н), 1.263-1.249 (б, 3Н).
Соединение 266, ^((4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-((2К или 2δ, 3К или 3δ)-3-метоксибутан-2-ил)-2-метил-1Η-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-карбоксамид (оновная пара изомеров; пик 2): 'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.179-8.163 (т, 1Η), 8.143-8.120 (т, 1Η), 7.558-7.531 (т, 1Η), 6.986-6.954 (т, 1Η), 5.931 (5, 1Η), 4.702-4.605 (т, 2Η), 3.897 (5, 3Н), 2.892 (5, 3Н), 2.789 (5, 3Н), 2.189 (5, 3Н), 1.647-1.629 (б, 3Н), 1.267-1.252 (б, 3Н).
Соединение 267, ^((4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-((2К или 2δ, 3К или 3δ)-3-метоксибутан-2-ил)-2-метил-1Η-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-карбоксамид (минорная пара изомеров; пик 1): 'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.174-8.162 (б, 1Η), 8.111-8.094 (б, 1Η), 7.551-7.526 (т, 1Η), 6.993-6.961 (т, 1Η), 5.935 (5, 1Η), 4.683-4.579 (т, 2Η), 3.887 (5, 3Н), 3.442 (5, 3Н), 2.753 (5, 3Н), 2.194 (5, 3Н), 1.695-1.678 (б, 3Н), 0.781-0.768 (б, 3Н).
Соединение 302, ^((4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-((2К или 2δ, 3К или 3δ)-3-метоксибутан-2-ил)-2-метил-1Η-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-карбоксамид (минорная пара изомеров; пик 2): 'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.177-8.166 (б, 1Η), 8.122-8.104 (б, 1Η), 7.587-7.562 (т, 1Η), 6.984-6.952 (т, 1Η), 5.933 (5, 1Η), 4.698-4.591 (т, 2Η), 4.426 (5, 2Η), 3.983 (5, 3Н), 3.448 (5, 3Н), 2.764 (5, 3Н), 2.180 (5, 3Н), 1.701-1.684 (б, 3Н), 0.786-0.772 (б, 3Н).
Пример 14. Синтез (±)^-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-1-(1фенилэтил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-карбоксамида.
Стадия 1. 1-(3-Метоксифенил)этанол
К перемешиваемому раствору 3-мино-4-пиколина (7 г, 64.8 ммоль) в безводном ТГФ (200 мл), вторВиЫ (150 мл, 1.3М в циклогексане, 194 ммоль) добавляют по каплям в течение 20 мин при -78°С. Раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Этилацетат (2.3 г, 25.9 ммоль) добавляют по каплям в реакцию при -78°С и смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. Метанол (50 мл) добавляют по каплям в реакцию в течение 10 мин. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Полунасыщенный ΝΗ40 (250 мл) добавляют. Смесь экстрагируют с помощью ЭА. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат и концентрируют с получением сырого продукта.
- 47 029089
Сырой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10 1) с получением 2-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридина (2 5 г, 73 5%).
Стадия 2. 2,2,2-Трихлор-1-(2-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)этанон
К перемешиваемому раствору 2-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридина (2.5 г, 18.9 ммоль) и хлорида алюминия (5 г, 37.8 ммоль) в ДХМ (100 мл), трихлорацетилхлорид (4.1 г, 22.7 ммоль) добавляют по каплям в реакцию в течение 0.5 ч при комнатной температуре. Спустя 2 ч перемешивания реакцию охлаждают до 0°С и гасят водой (100 мл). Полученный осадок отделяют путем фильтрации с получением 2,2,2трихлор-1-(2-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)этанона, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Предполагаемый выход 100% (5.24 г).
Стадия 3. Метил 2-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-карбоксилат
Смесь 2,2,2-трихлор-1-(2-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)этанона (5 24 г, 18 9 ммоль) и КОН (1.2 г, 20.9 ммоль) в МеОН (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют, чтобы удалить МеОН, остаток распределяют между ЭА и водой. Органический слой промывают рассолом, сушат и концентрируют с получением метил 2-метил-1Н-пирроло[2,3с]пиридин-3-карбоксилата (3 г, 83%).
Стадия 4. Метил 2-метил-1-(1-фенилэтил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-карбоксилат
Смесь метил 2-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-карбоксилата (550 мг, 2.89 ммоль) и гидрида натрия (200 мг, 4.34 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3.0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 0.5 ч и затем добавляют (1-бромэтил)бензол (589 мг, 3.18 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в насыщенный ЫН4С1 и экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют и концентрируют, что дает остаток. Остаток очищают путем хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 5:1), что дает метил 2-метил-1-(1-фенилэтил)1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-карбоксилат (800 мг, 94%).
Стадия 5. 2-Метил-1-(1-фенилэтил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-карбоновая кислота
К смеси метил 2-метил-1-(1-фенилэтил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-карбоксилата (800 мг, 2.72 ммоль) и КОН (1.5 г, 27.2 ммоль) в (15 мл) и воды (5 мл) кипятят в течение 2 ч. Смесь доводят до рН 2 с помощью 10% НС1 и экстрагируют с помощью ЭА. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат и концентрируют с получением сырого продукта. Сырой продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки. 100% выход. (760 мг).
Стадия 6. (±)-Ы-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-2-метил-1-(1 -фенилэтил)1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-карбоксамид (соединение 203)
Смесь 2-метил-1-(1-фенилэтил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-карбоновой кислоты (280 мг, 1.0 ммоль) добавляют НΑΤυ (456 мг, 1.2 ммоль), ΤΕΑ (1 г, 10 ммоль) и 3-(аминометил)-4,6диметилпиридин-2(1Н)-он (182 мг, 1.2 ммоль) в безводном дихлорметане(30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляют воду (10 мл), экстрагируют дихлорметаном (30 мл х 2). Органические слои объединяют и концентрируют, что дает остаток. Остаток переркристаллизовывают из ΜеСN, получая соединение Ы-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3- 48 029089
ил)метил)-2-метил-1-(1-фенилэтил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-карбоксамид в виде твердого вещества не совсем белого цвета (80 мг, 21.6%). ВЭЖХМС (М+Н+) т/ζ. Вычислено 414.21; найдено 414. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ: 8.84 (5, 1Н), 8.16 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 8.03 (б, 1=6.8 Гц, 1Н), 7.44-7.37 (т, 5Н), 6.09 (5, 1Н), 6.01-5.99 (т, 1Н), 4.49 (5, 2Н), 2.73 (5, 3Н), 2.38 (5, 3Н), 2.22 (5, 3Н), 2.06 (б, 1=7.2 Гц, 3Н).
Соединения, представленные в следующей таблице, получают в соответствии с общей методикой, описанной в данном примере, с использованием соответствующих исходных веществ и модификаций. Структуры показаны на фигуре.
Соединение Название ЯМР т/ζ
240 (±)-М-((4,6-диметил2-оксо-1,2дигидропиридин-3ил)метил )-1-(1метоксипропан-2-ил)2-метил-1Нпирроло[2,3с]пиридин-3карбоксамид (400 МГц. хлороформ-7) δ ррт 1.63 (Ьг. 5.. 3 Н) 2.21 (з, 3 Н) 2.41 (в, 3 Н) 2.73 (з, 3 Н) 3.24 (з, 3 Н) 3.72 (44,7=9.81, 5.40 Гц, 1 Н) 3.80 - 3.88 (т, 1 Н) 4.60 (4,7=5.95 Гц, 2 Н) 4.71 (44,7=13.23, 7.06 Гц, 1 Н) 5.92 (з, 1 Н) 7.31 (4,7=5.73 Гц, 1 Н) 7.38 (Ьг. в., 1 Н) 8.26 (4,7=5.29 Гц, 1 Н) 9.09 (Ьг. з., 1 Н) 11.07 (Ьг. з., 1 Н) 383
243 (±)-К-((4-метокси-6метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3ил)метил)-2-метил-1 (1-фенилэтил)-1Нпирроло[2,3с]пиридин-3карбоксамид (400 МГц, хлороформ-7) δ ррт 1.62 (Ьг. в., 3 Н) 2.26 (з, 3 Н) 2.75 (з, 3 Н) 3.25 (з, 3 Н) 3.72 (44,7=9.81, 5.40 Гц, 1 Н) 3.80-3.87 (т, 1 Н) 3.90 (5, 3 Н) 4.65 (4,7=5.29 Гц, 2 Н)4.71 (44,7=13.78, 6.95 Гц, 1 Н) 5.93 (в, 1 Н) 7.32 (Ьг. з., 1 Н) 7.50 (Ьг. в., 1 Н) 8.25 (Ьг. 5., 1 Н) 9 11 (Ьг. з., 1 Н) 431
Пример 15. Общие методики синтеза других соединений по настоящему изобретению. Общая методика А. Алкилирование индола
К охлажденному (0°С) раствору эфира NΗ индола (1 эквивалент) в Ν,Ν-диметилформамиде (объем обеспечивающий концентрацию 0.4М) добавляют гидрид натрия (60% мас./мас., 1.1 эквивалент по отношению к индолу). Полученную смесь перемешивают в течение 15 мин. Затем КХ (2 эквивалента) добавляют и реакцию оставляют нагреваться до комнатной температуры. Реакцию выдерживают при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор хлорида аммония (100 мл) при перемешивании. Смесь экстрагируют этилацетатом (200 мл х 2) и объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают путем колоночной хроматографии (силикагель, петролейный эфир/этилацетат = 20:1) с получением требуемого продукта -алкилированного эфира индола.
Общая методика В. Омыление алкилированного эфира индола
алкилированный эфир индола иццольная кислота
К раствору алкилированного эфира индола (1 эквивалент) в смеси тетрагидрофуран:метанол:вода (2.5:5:1, объем обеспечивающий концентрацию 0.05М) добавляют гидроксид лития (4 эквивалента). Полученную реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 48 ч. Смесь концентрируют в вакууме. Затем остаток разбавляют водой (40 мл) и медленно подкисляют с помощью 1Ν раствора хлористого водорода до рН 4-5. Смесь экстрагируют этилацетатом (100 мл х 3). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, что дает сырую ин- 49 029089
дольную кислоту, которую используют в последующих стадиях без дополнительной очистки. Общая методика С. Образование амидной связи
К раствору индольной кислоты (1 эквивалент) в дихлорметане (объем обеспечивающий концентрацию 0.05М) добавляют 1-гидроксибензотриазол (1.5 эквивалента), 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид гидрохлорид (1.5 эквивалента.) и триэтиламин (3 эквивалента). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляют пиридон-амин (1.2 эквивалента) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Воду (50 мл) добавляют к смеси. Смесь экстрагируют дихлорметаном (100 мл х 2). Органический слой концентрируют в вакууме, что обеспечивает сырой продукт, который очищают путем колоночной хроматографии (силикагель, дихлорметан/метанол = 20:1) с получением целевого соединения.
Общая методика Ό. Хиральная хроматография.
Разделение хиральных соединений достигают путем нормально-фазовой ВЭЖХ или СФХ (сверхкритической флюидной хроматографии с оксидом углерода). Разделенные соединения обычно имеют >95% ее. Абсолютная конфигурация хиральных центров не определялась.
К раствору хирального амина (1 экв.) в дихлорметане (объем обеспечивающий концентрацию 0.1М) добавляют триэтиламин (4 экв.) при 18°С в атмосфере Ν2. Реакцию охлаждают до 0°С и добавляют метансульфонилхлорид (1.5 экв.). Реакцию перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Затем смесь концентрируют в вакууме и добавляют метанол и карбонат калия и реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 ч. Смесь фильтруют и сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ.
В нижеприведенной таблице перечислены соединения по настоящему изобретению и какой из указанных выше общих способов был использован для их синтеза. Структуры этих соединений представлены на фигуре.
Соединение Используемые Общие методы и Пометки Название ЯМР данные
370 Общая методика Ь для (±)-Ν-((4метокси-6метил-2-оксо1,2дигидропиридин3-ил)мегил)-6метил-7-(1(пиперидин-4ил)этил)-7Нпирроло[2,3б]пиримидин-5карбоксамида ‘Н ЯМР (СОСЬ, 400 М Гц) δ 12.12(8, 1Н), 9.20(з, 1Н), 8.78 (з, 1Н), 7.68 (з, 1Н), 5.97 (з, 1Н), 4.70-4.58 (т, 2Н), 3.91 (з, 4Н), 3.62 (б, 7 = 12.0 Гц, 1Н), 2.762.67 (т, 7Н), 2.45 (бб, 7; = 2.0 Гц, 7? = 11.6 Гц, 1Н), 2,32 (з, ЗН), 2.10 (1,7 = 12.0 Гц, 1Н), 1.67 (6,7 = 6 8 Гц, 4Н), 1.48-1.40 (т, 1Н), 1.37-1.29 (т, 1Н), 1.27-1.19 (т, 1Н), 0.9-0.78 (т, 1Н). 517
- 50 029089
Пример 16. Измерение 1С50 для ингибиторов с использованием ЕЙН2.
Анализ ЕЙН2. Анализы проводят путем смешивания гРКС2 вместе с биотинилированными олигонуклеосомными субстратами в присутствии радиоактивно меченного энзимного кофактора, 8-аденозилЬ-метионина (3Н §АМ) (Регкш Е1тег) и мониторинга ферментативно опосредованной передачи тритиированных метальных групп от 3Н §АМ к остаткам лизина гистона. Количество полученного меченного тритием метил-гистонового продукта измеряют путем первоначального захвата биотинилированных олигонуклеосом в стрептавидине (8АУ) с покрытием Р1а8ЬР1а1е8 (Регкш Е1тег), с последующей стадией промывки, чтобы удалить непрореагировавший 3Н §АМ, а затем рассчитывают на ТорСоиШ ΝΧΤ 384 луночном планшете сцинтилляционном счетчике (Регкш Е1тег). Окончательные условия анализа для ЕЙН2 были следующими: 50 мМ трис-буфера с рН 8,5, 1 мМ ΌΤΤ, 69 мкМ Βή)-35 детергента, 5,0 мМ МдС12, 0,1 мг/мл В8А, 0,2 мкМ 3Н §АМ, 0,2 мкМ биотинилированных олигонуклеосом, 3,6 мкМ пептида Н3К27те3 и 2 нМ Е2Н2.
Измерения 1С50 соединений получают следующим образом: соединения сначала растворяют в 100% ДМСО в виде 10 мМ маточных растворов. Кривые доза-ответ строят путем распределения различных количеств 10 мМ раствора соединения в 10 лунках 384-луночного планшета (Еско; ЬаЬсу1е), чистый ДМСО затем используют для заполнения лунок, чтобы быть уверенным, что все лунки имеют одинаковое количество ДМСО. Объем 12,5 мкл фермента НМТ, пептида Н3К27те3 и олигонуклеосомного субстрата в буфере для анализа добавляют в каждую лунку планшета для анализа с использованием Ми1ΙίύΐΌρ СотЫ (ТЬегтоИзкег). Соединения предварительно инкубируют с ферментом в течение 20 мин, после чего инициируют реакцию метилтрансферазы добавлением 12,5 мкл 3Н §АМ в буфере для анализа (конечный объем = 25 мкл). Конечные концентрации соединений колеблются от верхней концентрации по умолчанию 80 до 0,16 мкМ через десять стадий 2-кратного разбавления. Реакции проводят в течение 60 мин и гасят 20 мкл на лунку 1,96 мМ §АН, 50 мМ Трис, рН 8,5, 200 мМ ЭДТА. Остановленные реакции переносят в в планшеты Р1а8ЬР1а1е, покрытые 8АУ (Регкш Е1тег) инкубируют в течение 120 мин, промывают с помощью промывателя планшетов, а затем считывают на ТорСоиШ NXΤ (1,0 мин/лунку), чтобы измерить количество продукта метил-гистона, образованного в ходе реакции. Количество метилгистонового продукта сравнивают с количеством продукта, образованного при 0 и 100% ингибирования в контрольных лунках, позволяющих вычислить % ингибирования в присутствии индивидуальных соединений в различных концентрациях. 1С50 вычисляют с использованием подходящего 4 параметрического пакета программного обеспечения для подбора нелинейных кривых (ХЕЙ, часть пакета базы данных, АсЙУЙуВа8е (ΙΌΒδ)), где четыре параметра представляют собой 1С50, нисходящий отрезок кривой, пред-переходная базовая линия (0% ингиб) и постпереходная базовая линия (100% ингиб.); с последними двумя параметрами зафиксированными на нуле и 100%, соответственно, по умолчанию.
Анализ на Υ641Ν ЕЙН2 проводили, как описано выше используя воспроизводимые Н3К27Ме2 олигонуклеосомы в качестве субстрата. В табл. 2 показана активность выбранных соединений по настоящему изобретению в анализе ингибирующей активности ЕЙН2 и Υ641Ν ЕЙН2. Величины 1С50 представлены следующим образом: "А" определяет значение 1С50 менее 100 нМ; "В" определяет значение 1С50 от 100 нМ до 1 мкМ; "С" определяет значение 1С50 выше, чем 1 мкМ и менее 10 мкМ для каждого фермента; "Ό" определяет значение 1С50 больше чем 10 мкМ для каждого фермента; и "* (X мкМ)" определяет, что ингибирование не наблюдалось при самой высокой концентрации (т.е. X мкМ) тестируемого соединения.
- 51 029089
Таблица 2. Величины 1С50 соединений формулы I против ΕΖΗ2 и Υ641Ν ΕΖΗ2 мутантных ферментов
Соединение Νο. ΕΖΗ2 1С?о Υ641Ν ΕΖΗ2 1С'5О
183 А А
204 А В
211 А в
212 А В
217 В в
218 А А
219 А А
223 А в
224 А А
229 С ϋ
230 А в
231 А в
234 С ϋ
235 В С
236 *(0.5μΜ) *(10μΜ)
240 А в
241 А в
243 А В
252 А в
253 А в
256 А В
257 В С
261 А А
266 В в
267 А в
273 А А
341 А А
342 А А
343 А А
344 А А
345 А А
346 А А
347 А А
352 А А
355 А А
356 А А
357 А А
358 А А
359 А А
360 А А
Пример 17. Измерение ЕС50 для ингибиторов в НеЬа клеточном анализе.
Н3К27те3 Μ8Ό Не1а анализ.
Трипсинизированные НеЬа клетки подсчитывают и разбавляют в 10% ΌΜΕΜ (Ы£е ТесЬио1од1е8,
- 52 029089
Са!. # 10569) до 5000 клеток/75 мкл. Семьдесят пять мкл клеток помещают в каждую лунку 96-луночного плоскодонного планшета и инкубируют при 37°С в течение 4 ч. Двадцать пять мкл тестируемого соединения (в различных концентрациях) добавляют к клеткам и инкубирование продолжают при 37°С в течение 96 ч. Среду затем удаляют и клетки промывают один раз ледяным РВБ. Сорок мкл охлажденного на льду МБИ буфера АТ (10 мМ ЖРЕБ, рН 7,9, 5 мМ МдС12, 0,25 М сахароза, бензоназа (1: 10000), 1% Тритон Х-100 с добавлением 1х свежего коктейля ингибитора протеазы и 1 мМ 4-(2аминоэтил)бензолсульфонилфторид гидрохлорида (АЕВБР)) добавляют в каждую лунку и планшеты помещают на лед на 30 мин. Десять мкл 5М Ν;·ιί'.Ί затем добавляют в каждую лунку и инкубируют на льду в течение еще 15 мин. Вещество в каждой лунке суспендируют пипетированием вверх и вниз, а затем переносят в новый 96-луночный планшет. Опустевшие лунки промывают 150 мкл ледяного 20 мМ Трис, рН 7,5, 1 мМ ЭДТА, 1 мМ ЕСТА, с добавлением 1х свежего коктейля ингибитора протеазы и 1 мМ АЕВБР ("БЕЗ соли, БЕЗ детергирующего буфера) и переносят в соответствующие лунки в новом планшете. Триста мкл из без соли без детергирующего буфера затем добавляют в каждую лунку лизатов и планшет замораживают при -80°С.
В тот же день соответствующее количество 96-луночных МБЭ планшетов для стандартного связывания покрывают 30 мкл/лунку общим Н3 иммобилизованным антителом (МЕЕрогс, Са! # МАВ3422) при концентрации 1 мкг/мл в РВБ. Раствор антитела равномерно распределяют сначала легким постукиванием по бокам планшета, а затем встряхиванием планшета в течение нескольких мин при 1000 оборотов в минуту. Планшеты, покрытые антителом, оставляют при 4°С на ночь. На следующий день лизаты оттаивают до комнатной температуры. Покрытые антителами МБЭ планшеты промывают 3 раза с помощью ТВБ-Т (трис-солевой буфер (Р15Есг Бсюпййс, Са! # ВР2471-1) + 0,2% Твин-20). Сто пятьдесят мкл 5% блокатора А в ТВБ-Т добавляют в каждую лунку. Лунки закрывают и встряхивают на встряхивателе при комнатной температуре в течение одного часа. Стадию с блокатором А повторяют во второй раз. После удаления блокатора, 25 мкл из клеточного лизата переносят в каждую лунку, покрытую антителом. Планшеты встряхивают в течение 2 ч при комнатной температуре, лизат удаляют и планшеты снова промывают с помощью блокатора А в ТВБ-Т. Двадцать пять мкл соответствующей свежеприготовленной смеси антител (в том числе первичных и вторичных антител) добавляют в каждую лунку и планшеты встряхивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Используемая смесь антител представляет собой одну (или обе) из указанных в таблице ниже
Антитела Концентрация (мкг/мл) Первичные антитела (мкл) Обнаружение с использованием антнкролнчьнх антител (мкл) 1% блокатора А (мкл)
НЗК27теЗ 33 37.88 5.00 5000
НЗ 12 52.08 5.00 5000
Оба Н3 антитела получают из сигнальных клеток (Са! #5 4499 и 9733). Козьи антикроличьи антитела получают из Мс5о-Бса1с И15соусгу (Са! #К32АВ-1).
Смесь антител затем удаляют и лунки промывают с помощью блокатора А. Сто пятьдесят мкл свежеприготовленного буфера 1Х МБИ Ксаб ВиГГсг (Мс5о-Бса1с И15соусгу; Са! #К927С-2) затем добавляют в каждую лунку и планшеты считывают на МБИ Бсс!ог 2400 ридере.
Данные анализируют с использованием А55ау А5515!ап! (Соп5!с11айоп РЕагтассийсаИ 1п-Еои5с ргобис!) и шаблона Асйуйу Ва5с (ГОВБ Ь!б, Биггсу, υΐ<). Файлы данных импортируют в А55ау А5515!ап! и указывают условия анализа. Создается уникальный ГО анализа, и файлы данных экспортируются в Асйуйу Ва5с. Создается Шаблон анализа с помощью Активизированного Основания для измерения дозазависимого ингибирования маркера Н3К27тс3 и жизнеспособности клеток соответственно. Считывание лунок с ДМСО используют для нормировки данных. Полученные кривые строят с помощью АсЙуЕу Ьа5с программного обеспечения Модель 205 ГОВБ Ь!б., Биггсу, ИК). Данные проверяют на качество, достоверность и интегрируют в формате Ехсс1 используя БАКуЮу (ГОВБ Ь!б., Биггсу, ЦК).
Альфа №1ϋ анализ Η3Ι<27ιικ3 (МрЕаЫБА). Десять различных доз каждого испытуемого соединения (в серии из 3-кратных разведений) высевают в двойной 384-луночный планшет, обработанный культурой ткани (Са!а1од # 781080; Сгсшсг Вю Опс; Мопгос, №г1Е СагоЕпа). клетки, выращенные в
культуре трипсинизируют и подсчитывают с помощью счетчика клеток Соип!с55® (Са!а1од # С10281; ЫГс ТссЕпо1одю5, Сгапб Ыапб, ΝΥ). Клетки разбавляют до 67,000 клеток на 15 мкл в 10% ИМЕМ (Са!а1од # 10569-010 ЬгГс ТссЕпо1одю5, Сгапб Ыапб, ΝΥ) и 15 мкл (1,000 клеток) высеивают в каждую лунку 384-луночного планшета с помощью дозирующего устройства Вю!ск МюгоР1о™ Бс1сс! И15рсп5сг (ВюТск 1п51гитсп15, 1пс. ^гтоп!, ИБА). Планшеты инкубируют при 37°С 15% СО2 в течение 72 ч. Один из двойного планшета обрабатывают для анализа ЖИа, а другой - для анализа на жизнеспособность.
В планшет, обработанный для МрЕаЫБА, добавляют в каждую лунку 5 мкл лизисного буфера Сс11Ш^опс (IX) (Са!а1од # Рсгкш Е1тсг; ХУаЕЕат, МА) и планшет инкубируют при комнатной тем- 53 029089
пературе в течение 30 мин на встряхивателе с низкой скоростью (Μοάβΐ# 4625-ф ТНегто δοίοηΙίΓίο; Аа1(Нат, ΜΑ). Затем в каждую лунку добавляют 10 мкл гистон экстракционного буфера (са1а1од # ΑΣ009Ρ2; Регкш Е1тег; АаЬЬат, ΜΑ) и планшеты дополнительно инкубируют при комнатной температуре в течение 20 мин на встряхивателе для планшетов с низкой скоростью. В каждую лунку затем добавляют 10 мкл на лунку 5Х смеси анти-К27те3 акцепторных бус плюс биотинилированное антитело антигистона Н3 (С- 1ег) (разбавленный в конце до 3 нм) (Са1а1од #ΑΣ118 Регкш Е1тег; АаЙЬат, ΜΑ). Разбавление акцепторных бус и затем анти-гистона Н3 проводят IX буфером для обнаружения гистонов (Са1а1од # ΑΣ009Ρ3 Регкш Е1тег; АаНЪат, ΜΑ), который получают 10-кратным разбавлением исходного раствора. Планшет запаивают алюминием с помощью приспособления для заклеивания планшетов и инкубируют при 23°С в течение 60 мин. Затем добавляют 10 мкл 5Х раствора стрептавидиновых донорных бус (Са1а1од #6760002 Регкш Е1тег; АаННат, ΜΑ) (20 мкг/мл конечная концентрация в IX буфере для обнаружения Гистона), запаивают алюминием с помощью приспособления для заклеивания планшетов и инкубируют при 23°С в течение 30 мин. Планшеты затем считывают с помощью ЕиАкюи - Л1рНа Кеабег (тобе1 #2104 Регкш Е1тег; АаЙЬат, ΜΑ). Жизнеспособность клеток оценивают путем добавления 15 мкл клеточного титра С1о ((Са1а1од # 07571 Рготеда Μаб^кοη. XVI) в каждую лунку с клетками со средой. Планшеты инкубируют при комнатной температуре в течение 15-20 мин на встряхивателе при низкой скорости. Планшеты затем считывают с помощью ΕηV^к^οη-Α1рЬа Кеабег (тобе1 #2104 Регкш Е1тег; АаННат, ΜΑ).
Данные обоих анализов анализируют с помощью Лккау ΑκκίκΗπΐ (Соик1е11айои РНагтасеийса1к ΗιНоике ргобисЙ) и шаблона Α^ίνΗ}' Ваке (ЮВ§ Иб., §шгеу, ЦК). Файлы с данными импортируют в Лккау Лкк^кΐаηΐ и указываются условия анализа. Создают уникальный ГО анализа и файлы данных экспортируют в ΑθίνΥ Ваке. Шаблон анализа создают с помощью ΑΟίνΥ Ваке для измерения доза-зависимого ингибирования маркера Н3К27те3 и жизнеспособности клеток соответственно. Считывание лунок с ДМСО используют для нормировки данных. Полученные кривые строят с помощью программного обеспечения ΑΟίνΥ Ьаке Модель 205 (ГОВ8 Ыб., 8штеу, ЦК). Данные проверяют на качество, достоверность и интегрируют в формате Ехсе1 с помощью δΑΡνΑλν (ГОВ8 Ыб., 8штеу, ИК). В табл. 3 показана активность выбранных соединений по настоящему изобретению в двух различных анализах НеЬа клеток, описанных выше. Значения ЕС50 представлены в следующем виде: "А" обозначает, что значение ЕС50 меньше., чем 400 нМ; "В" обозначает, что значение ЕС50 от 400 нм до 2 мкМ; "С" обозначает, что значение ЕС50 больше чем 2 мкМ и меньше 10 мкМ для каждого фермента; "Ό" обозначает, что значение ЕС50 больше чем 10 мкМ для каждого фермента; и "* (X мкМ)" обозначает, что ингибирование не наблюдалось при самой высокой концентрации (т.е. X мкМ) тестируемого соединения.
- 54 029089
Таблица 3. Значения ЕС50 для выбранных соединений по изобретению в клетках НеЬа, экспрессирующих Н3к27 мутантного ЕΖН2
Соединен не Νο. НЗК27теЗ_А 1рЬа_ НеЬа (ЕС5о) НЗК27 теЗ_М8 ϋ_ НеЬа (ЕС50)
204 В
211 в
212 в
218 А
219 В
224 А А
230 В
240 С
241 В
243 с
253 А
256 в
261 А А
273 А
284 В
288 А В
294 А А
298 А А
300 А А
304 А А
310 А А
313 А А
314 А
315 ϋ
316 В
317 А
Соединен ие Νο НЗК27теЗ_А 1рЬа Не1,а (ЕС») НЗК27 теЗМЗ НеЬа (ЕС;о)
321 А
327 А
335 А
336 А
337 А
341 А
342 А
343 В
344 А
345 А
346 А
347 В
352 В
355 А
356 А
357 А
358 В
359 В
360 С
362 А
363 А
364 *(3.33 мкМ)
365 А
366 В
367 А
368 А
Соединен ие Νο. НЗК27теЗ_А 1рЬа_ НеЬа (ЕС?о) НЗК27 теЗ М3 ϋ_ НеЬа_ (ЕС50)
369 А
370 *(3.33 мкМ)
373 А
374 А
НЗК27теЗ А НЗК27 теЗ_М5
1рЬа_ ϋ_
Соединен НеЕа НеЬа_
ие Νο. (ЕС?о) (ЕСзо)
375 А
376 ΝβΝ
377 В
Пример 18. Анализ ингибирования роста опухоли.
Противоопухолевая эффективность соединений 362 и 365 в модели подкожной Кагра5422 лимфомы человека ксенотрансплантатной самкам СВ-17 8СГО мышей является следующей.
Животные.
Виды: Ми5 Ми5си1и5.
Линия: СВ-17 8СГО мыши.
Возраст: 6-8 недель.
Пол: женский.
- 55 029089
Вес тела: 18-22 г.
Количество животных: 50 мышей плюс запасной.
Поставщик животных: §Ьап§Ьш 8ЬАС ЬаЪогаЮгу Атта1 Со., ЬТЭ.
Клеточная культура.
Опухолевые клетки Кагра5422 выдерживают ίη νίίτο в суспензионной культуральной среде КРМ11640 с добавлением 10% теплой инактивированной фетальной телячьей сыворотки при 37°С в атмосфере 5% С02 в воздухе. Опухолевые клетки пересевают как обычно дважды в неделю. Растущие клетки собирают в экспоненциальной фазе роста и подсчитывают для инокуляции опухоли.
Инокуляция опухоли.
Каждую мышь инокулируют подкожно в правый бок опухолевыми клетками Кагра5422 (5 х 106) в 0,2 мл РВ§ с Матригелем (1:1) для развития опухоли. На 23 день после инокуляции опухоли принимают 0 днем после начала лечения, когда средний размер опухоли достигал приблизительно 300 мм3. Каждая группа состоит из 10 мышей, несущих опухоли.
Измерение опухоли.
Размер опухоли измеряют три раза в неделю в двух измерениях, используя штангенциркуль, и объем выражают в мм3, используя формулу
V = 0.536 а х Ъ2,
где а и Ъ длинные и короткие диаметры опухоли соответственно. Размер опухоли затем используют для расчета значений Т/С. Т/С значение (в процентах) является показателем противоопухолевой эффективности; Т и С представляют собой средние объемы обработанных и контрольных групп, соответственно, в данный день. ТО1 рассчитывают для каждой группы по формуле
ТО1 (%) = [1-(Τί-Τ0) / (νί-ν0)] х 100;
Τί представляет собой средний объем опухоли в обработанной группе в данный день, ТО представляет собой средний объем опухоли в группе лечения в день начала лечения, VI средний объем опухоли в контрольной группой в тот же день с Τί, и ν0, являющимися средним объемом опухоли в группе, получавшей носитель в день начала лечения.
Конечная точка эксперимента и сбор проб.
1) Плазму, опухоль и мышцы в ΕΡΖ-6438 группе собирают на 16-й день после начала лечения спустя 6 ч после введения дозы. Плазму, опухоль и мышцы в группах с носителем, СР1-524369, СР1-524416 и СР1-591780 собирают на 25-й день после начала лечения спустя 1 ч после введения дозы.
2) Всю кровь собирают из каждого животного с ЭДТА-К2 в качестве антикоагулянта. Плазму разделяют на две части. Первую часть используют для РК анализа; вторую часть замораживают для резервного копирования.
3) Опухоль разделяют на три части. Первую часть быстро замораживают для РК анализа; вторую часть быстро замораживают для РО анализа; третью часть замораживают для резервного копирования.
4) Мышцы разделяют на две части. Первую часть быстро замораживают для РК анализа; вторую часть замораживают для резервного копирования.
Анализ ингибирования роста опухоли.
Таблица 4. Расчет ингибирования роста опухоли для соединений 362 и 365 в кагра55422 ксенотрансплантатной модели рассчитывают на основе измерений объема опухоли на 25-й или 16-й день после начала лечения
Размер Опухоли (им3)’ Т/Сь ТС1
Обработка на 25 день (%) (%) Значениеи
Примечание: а. Средняя ± §ЕМ. б. Ингибирование роста опухоли рассчитывается путем деления среднего группового объема опухоли обработанной группы на средний групповой объем опухоли в контрольной группе (Т/С). Для тестируемой статьи считается, что, чтобы иметь противоопухолевую актив- 56 029089
ность, Т/С должен иметь значение 0.5 или меньше. б. Статистически значимое различие (в одну сторону ΑNΟVΑ), против носителя: ***р<0.001.
1. Соединение, имеющее структурную формулу (II)

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    или его фармацевтически приемлемая соль, где
    А представляет собой СН или Ν;
    К1а выбран из -С1-С2 алкила и -О-(С1-С2 алкила), где К1а является необязательно замещенным одним или более атомами фтора;
    К4а выбран из 1-галоген(С1-С3)алкилпиперидин-4-ила, С3-С6 циклоалкила, необязательно замещенного одним или более атомами фтора и тетрагидропиранила; и
    К13 выбран из водорода, галогена, фенила и -О-(0-С4 алкила).
  2. 2. Соединение по п.1, где К1а выбран из -ОСН3, -СН3, -ОСИР2 и -ί.Ή2ί.Ή3,.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где К4а выбран из 4,4-дифтороциклогексила, циклопропила, тетрагидропиран-4-ила, 1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ила, 1-(2,2-дифтороэтил)пиперидин-4-ила и 1-(2,2,2трифторэтил)пиперидин-4-ила.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где К13 выбран из водорода, хлора, фтора, -ОСН(СН3)2 и фенила.
  5. 5. Соединение по п.1, где соединение представляет собой ^((4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3 -ил)метил)-2-метил-1-( 1-(1 -(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)этил)-1Н-индол-3 карбоксамид
    или его фармацевтически приемлемую соль.
  6. 6. Соединение по п.5, где соединение представляет собой К^-((4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3 -ил)метил)-2-метил-1-( 1-(1 -(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)этил)-1Н-индол-3 карбоксамид
    или его фармацевтически приемлемую соль.
  7. 7. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 1-(1-(1-(2,2-дифтороэтил)пиперидин-4ил)этил)-^((4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-1Н-индол-3карбоксамид
    или его фармацевтически приемлемую соль.
  8. 8. Соединение по п.7, где соединение представляет собой К-1-(1-(1-(2,2-дифтороэтил)пиперидин-4ил)этил)-^((4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-1Н-индол-3карбоксамид
    - 57 029089
    или его фармацевтически приемлемую соль.
  9. 9. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака, выбранного из рака молочной железы, рака предстательной железы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы и фолликулярной лимфомы.
    - 58 029089
    - 59 029089
    - 60 029089
    - 61 029089
    - 62 029089
    - 63 029089
    - 64 029089
    - 65 029089
    - 66 029089
    - 67 029089
    - 68 029089
    - 69 029089
    - 70 029089
    - 71 029089
    - 72 029089
    - 73 029089
    - 74 029089
    - 75 029089
    - 76 029089
    - 77 029089
    - 78 029089
    79 029089
    80 029089
EA201591474A 2012-02-10 2014-02-11 Модуляторы метил-модифицирующих ферментов, композиции и их применение EA029089B9 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261597695P 2012-02-10 2012-02-10
US201261667821P 2012-07-03 2012-07-03
PCT/US2013/025639 WO2013120104A2 (en) 2012-02-10 2013-02-11 Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
PCT/US2014/015706 WO2014124418A1 (en) 2013-02-11 2014-02-11 Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201591474A1 EA201591474A1 (ru) 2016-01-29
EA029089B1 true EA029089B1 (ru) 2018-02-28
EA029089B9 EA029089B9 (ru) 2019-01-31

Family

ID=48948171

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591474A EA029089B9 (ru) 2012-02-10 2014-02-11 Модуляторы метил-модифицирующих ферментов, композиции и их применение

Country Status (19)

Country Link
US (8) US9085583B2 (ru)
EP (1) EP2812001B1 (ru)
JP (2) JP5989805B2 (ru)
AR (1) AR094755A1 (ru)
AU (1) AU2013216721B2 (ru)
BR (1) BR112015018508B1 (ru)
CA (1) CA2862289C (ru)
CY (1) CY1119060T1 (ru)
DK (1) DK2953941T3 (ru)
EA (1) EA029089B9 (ru)
ES (1) ES2632241T3 (ru)
HR (1) HRP20171030T1 (ru)
LT (1) LT2953941T (ru)
MX (1) MX363392B (ru)
MY (1) MY172156A (ru)
NZ (1) NZ628762A (ru)
PT (1) PT2953941T (ru)
UA (1) UA117362C2 (ru)
WO (1) WO2013120104A2 (ru)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2841142C (en) 2010-06-23 2020-12-15 Ryan D. Morin Biomarkers for non-hodgkin lymphomas and uses thereof
WO2013075084A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2014124418A1 (en) * 2013-02-11 2014-08-14 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
CA2862289C (en) * 2012-02-10 2019-11-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2014151142A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
CN105308038B (zh) 2013-04-30 2018-05-29 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2 号）有限公司 Zeste增强子同源物2的抑制剂
EP3019494B1 (en) 2013-07-10 2017-06-21 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
US9969716B2 (en) 2013-08-15 2018-05-15 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2015078417A1 (zh) * 2013-11-29 2015-06-04 四川好医生药业集团有限公司 吡咯并嘧啶化合物及其在制备降血糖药物中的用途
US20170217941A1 (en) * 2014-06-25 2017-08-03 Epizyme, Inc. Substituted benzene and 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
AU2015340614B2 (en) * 2014-10-28 2018-07-19 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
AR102767A1 (es) 2014-12-05 2017-03-22 Lilly Co Eli Inhibidores de ezh2
US20180037568A1 (en) * 2015-02-13 2018-02-08 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
TW201708210A (zh) * 2015-06-30 2017-03-01 葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 Ｚｅｓｔｅ同源物２增強子之抑制劑
WO2017018975A1 (en) 2015-07-24 2017-02-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for modulation of histone methyl modifying enzymes
US20180221362A1 (en) 2015-08-03 2018-08-09 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Ezh2 inhibitors and modulation of regulatory t-cell function
WO2017025493A1 (en) * 2015-08-12 2017-02-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Quinoline ezh2 inhibitors
US10493076B2 (en) 2015-08-24 2019-12-03 Epizyme, Inc. Method for treating cancer
TW201718598A (zh) 2015-08-27 2017-06-01 美國禮來大藥廠 Ｅｚｈ２抑制劑
US10577350B2 (en) 2015-08-28 2020-03-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of (R)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide
CA3000983A1 (en) 2015-10-06 2017-04-13 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Method of treating medulloblastoma with an ezh2 inhibitor
US20180321256A1 (en) 2015-11-05 2018-11-08 Epizyme, Inc. Flow cytometry for monitoring histone h3 methylation status
CA3011186A1 (en) 2016-01-29 2017-08-03 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
KR20230042756A (ko) 2016-03-15 2023-03-29 오리존 지노믹스 에스.에이. 고형 종양의 치료에 사용하기 위한 lsd1 억제제의 조합물
KR102424709B1 (ko) 2016-05-31 2022-07-22 칼비스타 파마슈티컬즈 리미티드 혈장 칼리크레인 저해제로서 피라졸 유도체
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
US11147819B2 (en) 2016-06-17 2021-10-19 Epizyme, Inc. EZH2 inhibitors for treating cancer
CA3039059A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of inhibitors of ezh2
JP7208898B2 (ja) 2016-12-02 2023-01-19 エピザイム，インコーポレイティド 癌を処置するための併用療法
AU2018210141A1 (en) 2017-01-20 2019-08-29 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Solid dispersions of (R)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide
US10266542B2 (en) 2017-03-15 2019-04-23 Mirati Therapeutics, Inc. EZH2 inhibitors
US11642346B2 (en) 2017-03-31 2023-05-09 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
US20230201212A1 (en) 2017-06-13 2023-06-29 Epizyme, Inc. Inhibitors of ezh2 and methods of use thereof
US20210161883A1 (en) 2017-07-10 2021-06-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Ezh2 inhibitor-induced gene expression
WO2019094552A1 (en) 2017-11-09 2019-05-16 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US11529344B2 (en) 2017-11-14 2022-12-20 Pfizer Inc. EZH2 inhibitor combination therapies
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
HUE057912T2 (hu) 2017-11-29 2022-06-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Plazma kallikrein inhibitort tartalmazó dózisformák
WO2019133674A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Pharmacokinetic enhancement of ezh2 inhibitors through combination therapies
CA3089639A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Mirati Therapeutics, Inc. Imidazo[1,2-c]pyrimidinyl compounds as prc2 inhibitors
EP3765458B1 (en) 2018-03-14 2023-01-11 Biogen MA Inc. O-glycoprotein-2-acetamido-2-deoxy-3-d-glycopyranosidase inhibitors
BR112020021194A2 (pt) * 2018-04-18 2021-03-23 Constallation Pharmaceuticals, Inc. moduladores de enzimas modificadoras de metila, composições e usos dos mesmos
WO2020011607A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Fondation Asile Des Aveugles Inhibition of prc2 subunits to treat eye disorders
SG11202102379XA (en) 2018-09-19 2021-04-29 Biogen Ma Inc O-glycoprotein-2-acetamido-2-deoxy-3-d-glucopyranosidase inhibitors
US20200131156A1 (en) * 2018-10-30 2020-04-30 H. Lundbeck A/S ARYLSULFONYLPYROLECARBOXAMIDE DERIVATIVES AS Kv3 POTASSIUM CHANNEL ACTIVATORS
TW202039482A (zh) 2018-12-05 2020-11-01 美商百健Ｍａ公司 嗎啉基、哌嗪基、氧氮雜環庚烷基及二氮雜環庚烷基o-醣蛋白-2-乙醯胺基-2-去氧-3-d-葡萄哌喃醣苷酶抑制劑
WO2020139339A1 (en) 2018-12-27 2020-07-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Ezh2 and androgen receptor signaling inhibitors as tools for targeting prostate cancer
CN110357840B (zh) * 2019-01-22 2022-04-12 石家庄和中科技有限公司 4-糠硫基戊酮-2的制备方法
WO2020163193A1 (en) 2019-02-04 2020-08-13 Biogen Ma Inc. Bicyclic ether o-glycoprotein-2-acetamido-2-deoxy-3-d-glucopyranosidase inhibitors
US20220259197A1 (en) 2019-03-08 2022-08-18 Biogen Ma Inc. Azetidinyl o-glycoprotein-2-acetamido-2-deoxy-3-d-glucopyranosidase inhibitors
EP4010333A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors
KR20220066892A (ko) 2019-08-22 2022-05-24 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Ｔ 세포 요법 및 제스트 동족체 2의 인핸서 (ｅｚｈ2) 억제제의 병용 요법 및 관련 방법
UY38934A (es) 2019-10-29 2021-05-31 Biogen Ma Inc Inhibidores de o-glucoproteína-2-acetamido-2-deoxi-3-d-glucopiranosidasa espirocíclica
IL300365A (en) 2020-08-03 2023-04-01 Biogen Ma Inc Crystal forms of O-glycoprotein-2-acetamido-2-deoxy-3-D-glucopyranosidase inhibitor
WO2022150962A1 (en) 2021-01-12 2022-07-21 Westlake Pharmaceutical (Hangzhou) Co., Ltd. Protease inhibitors, preparation, and uses thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011140324A1 (en) * 2010-05-07 2011-11-10 Glaxosmithkline Llc Indoles
WO2012118812A2 (en) * 2011-02-28 2012-09-07 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
US20120264734A1 (en) * 2011-04-13 2012-10-18 Kuntz Kevin W Aryl- or Heteroaryl-Substituted Benzene Compounds
WO2013120104A2 (en) * 2012-02-10 2013-08-15 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE52670B1 (en) 1981-03-03 1988-01-20 Leo Ab Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation
US5308854A (en) 1990-06-18 1994-05-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of HIV reverse transcriptase
ES2225979T3 (es) 1996-07-22 2005-03-16 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Derivados de arilpiperidinol y de arilpiperidina y farmacos que los contienen.
WO2003020722A1 (de) 2001-09-04 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
MXPA03000145A (es) 2002-01-07 2003-07-15 Pfizer Compuestos de oxo u oxi-piridina como moduladores de receptores 5-ht4.
US7101883B2 (en) 2002-03-18 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Uracil derivatives as inhibitors of TNF-α converting enzyme (TACE) and matrix metalloproteinases
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
TW200500341A (en) 2002-11-12 2005-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2554120A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Merck & Co., Inc. N-benzyl-3,4-dihydroxypyridine-2-carboxamide and n-benzyl-2,3-dihydroxypyridine-4-carboxamide compounds useful as hiv integras inhibitors
MXPA06012333A (es) 2004-04-30 2007-01-17 Takeda Pharmaceutical Compuesto de amida heterociclico y uso del mismo como un inhibidor mmp-13.
WO2005118796A2 (en) 2004-06-01 2005-12-15 The University Of North Carolina At Chapel Hill Reconstituted histone methyltransferase complex and methods of identifying modulators thereof
ZA200800901B (en) * 2005-07-14 2010-05-26 Takeda San Diego Inc Histone deacetylase inhibitors
EP1915155A1 (en) 2005-08-03 2008-04-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Dihydropteridinones in the treatment of respiratory diseases
EP1960547A2 (en) 2005-12-08 2008-08-27 Novartis AG Effects of inhibitors of fgfr3 on gene transcription
US8053435B2 (en) 2006-11-03 2011-11-08 Korea Research Institute Of Chemical Technology Naphthalenyloxypropenyl derivatives having inhibitory activity against histone deacetylase and pharmaceutical composition comprising the same
AU2008206168B2 (en) 2007-01-19 2012-01-19 The Regents Of The University Of Michigan ADRB2 cancer markers
EP2114898A2 (en) 2007-02-16 2009-11-11 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
US8030344B2 (en) 2007-03-13 2011-10-04 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2009006577A2 (en) 2007-07-03 2009-01-08 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for inhibiting ezh2
US20100298270A1 (en) 2007-07-23 2010-11-25 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Novel Compounds and Methods of Using Them
FR2922209B1 (fr) 2007-10-12 2010-06-11 Sanofi Aventis 5,6-DIARYLES PYRIDINES SUBSTITUES EN POSITION 2 et 3, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
US20100261743A1 (en) 2007-12-06 2010-10-14 Glaxosmithkline Llc Novel seh inhibitors and their use
US20090270361A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted pyrazole derivatives and use thereof
CA2725481A1 (en) 2008-06-18 2009-12-23 Pfizer Limited Nicotinamide derivatives
WO2010056564A1 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolone neuropeptide s receptor antagonists
WO2011055270A1 (en) 2009-11-04 2011-05-12 Wyeth Llc Indole based receptor crth2 antagonists
US8468343B2 (en) 2010-01-13 2013-06-18 Futurewei Technologies, Inc. System and method for securing wireless transmissions
AU2011237669B2 (en) 2010-04-06 2016-09-08 Caris Life Sciences Switzerland Holdings Gmbh Circulating biomarkers for disease
US8575203B2 (en) 2010-04-21 2013-11-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chemical compounds
EP2566479B1 (en) 2010-05-07 2014-12-24 GlaxoSmithKline LLC Azaindazoles
WO2011140325A1 (en) 2010-05-07 2011-11-10 Glaxosmithkline Llc Indazoles
CA2808417A1 (en) 2010-08-18 2012-02-23 Caris Life Sciences Luxembourg Holdings, S.A.R.L. Circulating biomarkers for disease
US9175331B2 (en) 2010-09-10 2015-11-03 Epizyme, Inc. Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof
KR102061353B1 (ko) * 2010-09-10 2020-01-02 에피자임, 인코포레이티드 인간 ｅｚｈ2의 억제제 및 이의 사용 방법
WO2012051492A2 (en) 2010-10-14 2012-04-19 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Compounds and methods for inhibiting hiv latency
US20130310379A1 (en) 2010-11-19 2013-11-21 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2012075080A1 (en) 2010-12-01 2012-06-07 Glaxosmithkline Llc Indoles
WO2012115885A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 Caris Life Sciences Luxembourg Holdings, S.A.R.L. Circulating biomarkers
TW201733984A (zh) * 2011-04-13 2017-10-01 雅酶股份有限公司 經取代之苯化合物
EP2755962B1 (en) * 2011-09-13 2017-03-01 Glaxosmithkline LLC Azaindazoles
CN103987842A (zh) 2011-09-30 2014-08-13 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 治疗癌症的方法
WO2013067300A1 (en) * 2011-11-04 2013-05-10 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Method of treatment
AU2012332297B2 (en) 2011-11-04 2016-01-07 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Method of treatment
WO2013067302A1 (en) * 2011-11-04 2013-05-10 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Method of treatment
WO2013075083A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2013075084A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2013078320A1 (en) 2011-11-21 2013-05-30 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US20130230511A1 (en) 2012-02-03 2013-09-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Biomarkers for response to tyrosine kinase pathway inhibitors in cancer
WO2014124418A1 (en) 2013-02-11 2014-08-14 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EP2825161B1 (en) 2012-03-12 2019-01-02 Epizyme, Inc. Inhibitors of human ezh2, and methods of use thereof
CN104768555B (zh) 2012-04-13 2018-10-30 Epizyme股份有限公司 用于治疗癌症的联合治疗
LT3184523T (lt) 2012-04-13 2020-02-10 Epizyme Inc N-((4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil (tetrahidro-2h-piran-4-il)amino)-4-metil-4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-3-karboksamido hidrobromidas, skirtas naudoti hematologinės sistemos proliferacinio sutrikimo gydymui
WO2013173441A2 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Glaxosmithkline Llc Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
EP2900653A1 (en) * 2012-09-28 2015-08-05 Pfizer Inc. Benzamide and heterobenzamide compounds
TWI588131B (zh) * 2012-10-15 2017-06-21 雅酶股份有限公司 經取代苯化合物
RU2018145311A (ru) 2012-10-15 2019-02-18 Эпизайм, Инк. Способы лечения рака
CN103794728A (zh) 2012-10-30 2014-05-14 中国科学院长春光学精密机械与物理研究所 高导电性有机透明导电薄膜的制备方法
ES2691742T5 (es) 2012-11-01 2022-03-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Tratamiento de cánceres utilizando moduladores de isoformas de PI3 cinasa
WO2014077784A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Agency For Science, Technology And Research Method of treating cancer
US20150292030A1 (en) 2012-11-27 2015-10-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of characterizing and treating molecular subset of muscle-invasive bladder cancer
WO2014092905A1 (en) 2012-12-10 2014-06-19 Children's Medical Center Corporation Methods and assays for combination treatment of cancer
WO2014100080A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Glaxosmithkline Llc Combination
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
WO2014151142A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
CN105308038B (zh) * 2013-04-30 2018-05-29 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2 号）有限公司 Zeste增强子同源物2的抑制剂
WO2015010078A2 (en) * 2013-07-19 2015-01-22 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
US9969716B2 (en) 2013-08-15 2018-05-15 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US9374093B2 (en) 2014-01-10 2016-06-21 Freescale Semiconductor, Inc. Capacitively coupled input buffer
US20170217941A1 (en) * 2014-06-25 2017-08-03 Epizyme, Inc. Substituted benzene and 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011140324A1 (en) * 2010-05-07 2011-11-10 Glaxosmithkline Llc Indoles
WO2012118812A2 (en) * 2011-02-28 2012-09-07 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
US20120264734A1 (en) * 2011-04-13 2012-10-18 Kuntz Kevin W Aryl- or Heteroaryl-Substituted Benzene Compounds
WO2013120104A2 (en) * 2012-02-10 2013-08-15 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US9085583B2 (en) 2015-07-21
MX363392B (es) 2019-03-20
US20170056388A1 (en) 2017-03-02
US20190125737A1 (en) 2019-05-02
CA2862289A1 (en) 2013-08-15
JP5989805B2 (ja) 2016-09-07
UA117362C2 (uk) 2018-07-25
JP5989923B2 (ja) 2016-09-07
CA2862289C (en) 2019-11-26
NZ628762A (en) 2016-07-29
US9980952B2 (en) 2018-05-29
MX2015010377A (es) 2015-10-29
MY172156A (en) 2019-11-15
US20160333016A1 (en) 2016-11-17
ES2632241T3 (es) 2017-09-12
BR112015018508A2 (pt) 2017-07-18
US9371331B2 (en) 2016-06-21
PT2953941T (pt) 2017-07-13
EA201591474A1 (ru) 2016-01-29
EP2812001A2 (en) 2014-12-17
HRP20171030T1 (hr) 2017-10-06
US20170312262A9 (en) 2017-11-02
DK2953941T3 (en) 2017-07-24
BR112015018508B1 (pt) 2021-08-24
AU2013216721A1 (en) 2014-09-04
LT2953941T (lt) 2017-09-11
US20150368229A1 (en) 2015-12-24
AU2013216721B2 (en) 2017-09-28
JP2016507573A (ja) 2016-03-10
WO2013120104A2 (en) 2013-08-15
CY1119060T1 (el) 2018-01-10
US20150376190A1 (en) 2015-12-31
JP2015506985A (ja) 2015-03-05
US20150011546A1 (en) 2015-01-08
EP2812001B1 (en) 2017-06-14
AR094755A1 (es) 2015-08-26
EP2812001A4 (en) 2015-09-02
WO2013120104A3 (en) 2014-03-06
EA029089B9 (ru) 2019-01-31
US20150259351A1 (en) 2015-09-17
USRE47428E1 (en) 2019-06-11
US9469646B2 (en) 2016-10-18
US10016405B2 (en) 2018-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029089B1 (ru) Модуляторы метил-модифицирующих ферментов, композиции и их применение
EP2953941B1 (en) Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US9969716B2 (en) Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US20220041578A1 (en) Isoindoline compound, and preparation method, pharmaceutical composition, and application of isoindoline compound
WO2016130396A1 (en) Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EA027138B1 (ru) Фталазиноны и изохинолиноны в качестве ингибиторов rock
TW201249826A (en) Crystalline(R)-(E)-2-(4-(2-(5-(1-(3,5-dichloropyridin-4-yl)ethoxy)-1H-indazol-3-yl)vinyl)-1H-pyrazol-1-yl)ethanol
WO2013078320A1 (en) Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
JP5355551B2 (ja) キノロン化合物及び医薬組成物
JP5769504B2 (ja) 医薬
EP2844645A1 (en) Substituted 4-aminobenzamides as kcnq2/3 modulators

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent