JPH02229169A - ピラゾロン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は脳血管障害、動脈硬化、肝疾患、癌転移。

種々の炎症等の疾患の予防、治療に有用な過酸化脂質生
成抑制剤、リポキ／ケナーセ阻害作用、ホスポリパーセ
Ａ２阻害作用、コラゲナーゼ抑制作用等を自するピラゾ
ロン誘導体に関するものである。

従来の技術とその課題 体内での過酸化脂質の生成およびそれに付随したラジカ
ル反応は、種々の組織での膜障害や酵素障害を介して生
体に悪影響を及はす事か明らかになるにつれて、過酸化
脂質生成抑制剤となり得る抗酸化剤、リポキシゲナーゼ
抑制剤等の医薬品への応用が試みられる様になって来た
。また組織障害か進行する局所においては、コラゲナー
ゼ等のプロテアーゼの活性が高い事も知られている。そ
のため、過酸化脂質生成抑制作用、リボキンゲナーゼ阻
害作用、コラゲナーゼ阻害剤用等を併せ持つ薬剤の開発
か、医療の分野で期待されている。

現在、用いられている抗酸化剤は、主としてビタミンＣ
やビタミンＥ等の天然抗酸化剤の誘導体、およびフェノ
ール誘導体であり、その基本骨格は限られており、又実
用的に必ずしも満足できるものではない。

ピラゾロン誘導体では、特開昭６２−１００８１４１１
１９［ｉ１７．特開昭６３−１．３０５９２．１３０５
９３に過酸化脂質の生成を抑制する化合物、特開昭５９
−１７５４６９にリボキシゲナーセ阻害作用を有する化
合物か記載されている。しかし、コラケナーセ阻害活性
を１）１せ持つ化合物の記載はない。

課題を解決するための手段 本発明者等は前記課題を解決するために、数多くの新規
化合物を合成し、それぞれについて過酸化脂質生成抑制
作用、リボキンケナーゼ阻害作用コラゲナーゼ阻害作用
等を調へた。その結果、式 キル基、炭素数６〜１２のアルコキシルで置換されたフ
ェニル基または３，５−ンーｔｅｒｔ−ブチル４−ヒド
ロギシフェニル基を、Ｒ２は置換基を有していてもよい
炭素数１〜６のアルキル基を示す。］で表わされるピラ
ゾロン誘導体またはその塩が優れた過酸化脂質生成抑制
作用１リボキンゲナーゼ阻害作用、コラケナーセ阻害作
用等医薬品として何州な作用を有する事を見出し、さら
に検討を重ねる事により本発明を完成した。

ずなわら本発明は前記式［Ｉｌで表わされるピラゾロン
誘導体またはその塩及びそれらを有効成分とする医薬組
成物とりわけ過酸化脂質生成抑制剤コラケナーゼ阻害剤
等を提供するものである。

式［＋］において、Ｒ１で表わされる炭素数８〜２０の
アルキル基は直鎖状でも分枝状でもよく、直鎖アルキル
基としてオクチル、ノニル、デシルウンテンル　ドテシ
ル　トリテ／ルテトラテンルペンタテシルヘキサデシル
へブタテンルオクタテンルノナデシルエイコンルかあげ
られる。

分枝アルキル基としては、３，７−ンメチルオクチル、
３，７．］　］、］、］］］５−テトラメチルヘキサな
とかあげられる。また炭素数６〜１２のアルコキンル基
で置換されたフェニル基のアルコキンル基としては、ヘ
キンルオキン、ペプチルオキシオクチルオキシノニルオ
キシ、テンルオキン、ウンテシルオキシ　ドテシルオキ
シかあげられる。

これらのアルコキシル基はフェニル基のパラ位に置換し
ている事か望ましい。式［’ｌｌに於いてＲ２で表わさ
れる炭素数１〜６のアルキル基は直鎖状でも分枝状でも
よく、メチル、エチル、フロビルイソプロピルブチルイ
ソブチル５ｅｃ−ブチルｔｅｒＬ−−）゛チルペンチル
イソペンチルネオペンチルｔｅｒｔ−ペンチルヘキシル
イソヘキシルなどがあげられる。これらのアルキル基か
置換基を有する場合、その置換基としては弗素、フェニ
ル基ピリジル基などがあげられる。

一般式［１］で表わされる化合物の塩としては、好まし
くは医薬」−許容される塩であり、医薬」−許容される
塩の例としては、ハロゲン化水素（例、塩化水素、臭化
水素）、リン酸１硫酸なとの無機酸や有機カルホン酸（
例、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、マレイン酸）、ス
ルポン酸（例、メタンスルホン酸、ヘンセンスルホン酸
）なとの有機酸との塩かあげられる。これらの塩も本発
明の範囲に含まれる。

本発明の化合物［１］又はその塩は公知方法又はそれに
準しる方法によって製造することかできるか、たとえば
好適な製造法として図式−１の方法により製造すること
もできる。

尚、化合物［＋］又はその塩を製造するにあたり、遊離
の形で得ても又その塩として得てもよいが、以下の製法
説明においては、このような塩も含めて、単に化合物［
Ｉｌと称する。

（以下金白） 即ち、化合物［１１］で示されるβ−ケト酸誘導体１モ
ルに対して、化合物［Ｉ［１］て示されるヒドラジン誘
導体を約１〜３モル、好ましくは約１〜１２モル加え、
水冷〜１００°Ｃ１通常水冷〜５０°Ｃで反応させれば
化合物［Ｉ］を得る事かできる。この時用いる溶媒はメ
タノール、エタノール等のアルコール類、若しくはヘン
イン、トルエン、キシレンテトラヒドロフラン　ジオキ
サン、ジメチルホルムアミド等である。必要に応じて７
炭酸カリウムナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム１トリエチルアミン
等の塩基、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸、酢酸パラ
トルエンスルホン酸等の有機酸等の触媒が用いられる。

反応時間は通常３０分〜１５時間程度であ間熱 化合物［ｎ］で示されるβ−ケト酸誘導体は公知の製造
法あるいはそれに準じる方法により製造することかでき
るが、例えば図式−Ｈに従って合成することもてきる。

図式−■ ア ［式中、　Ｒ’、　Ｉ史３は前記と同意義、Ｒ’ＣＯＸ
はカルボン酸の反応性誘導体を、又Ａｃはアセチル基を
示す。］ 即ち、Ｒ’ＣＯＸ［Ｖ］で表わされるカルボン酸の反応
性誘導体く１モル）と７マロン酸ハーフエステルカリウ
ム塩と塩化マグネシウムから調製したマロン酸マグネシ
ウムエノラー１−　（約１〜３モル）または塩基（例、
リチウムジイソプロピルアミ１”）の存在下で酢酸エス
テル（ＡｃＯＲ３）を反応させれば式［１１１て示され
るβ−ケト酸誘導体が得られる。

更に詳しく述べれば化合物［Ｖ］とマロン酸マグ不ンウ
ムエ／ラードを反応させる場合２反応は室温〜２００°
Ｃ通常５０’Ｃ〜１００’Ｃてスムーズに進行する。こ
の時用いる溶媒は反応に不活性なものであれば何でもよ
く特に限定はないが、テトラヒドロフラン どがよく用いられる。反応時間は溶媒，温度にもよるか
通常３０分〜１５時間程度であ間熱また化合物［Ｖ］と
酢酸エステルを塩基の存在下で反応させる場合，反応は
一７８°Ｃ〜室温でスムーズに進行する。この時用いる
溶媒は、反応に不活性なものであれば何でもよく，特に
制限されないかテトラヒドロフランジメチルポルムアミ
ド く用いられる。反応時間は通常３０分〜５時間程度で間
熱。

図式−Ｈにおいて，式［Ｖ］で示されるカルボン酸の反
応性誘導体としては酸塩化物，酸臭化物，イミダゾリド
、酸無水物，Ｎ−フタルイミドエステル。

Ｎ−オキシコハク酸イミドエステルなどがあげられる。

図式−１において［■］で示されるヒドラジン誘導体は
，公知方法又はそれに萌しる方法により製造することか
できるか、たとえば、図式−Ｉｌ＋に示す方法で合成さ
れる。

図式　■ Ｒ”ＯＩ＋　−一＝Ｒ”Ｙ　”貼””　１１２ＮＮＨＲ
’Ｕ図式−■において、Ｒ２は前記と同意義　Ｒ”Ｙは
アルコールＲ２０Ｉ−１の反応性誘導体を示す。］図式
−ｍに於いて、Ｒ２−Ｙで示されるアルコール（Ｒ２−
ＯＨ）の反応性誘導体としては、アルコール（Ｒ２−Ｏ
Ｈ）から導かれるハロケン化物（例、塩化物、臭化物）
やスルポン酸エステル（例、メタンスルホ不イト、エタ
ンスルホネイト）かあ（デられる。

スルホン酸エステルを得る場合は、トリエチルアミンや
ピリジンの存在下で、アルコール［ＶＩ］に塩化メタン
スルホニルや塩化エタンスルホニル等を反応させればよ
い。この時用いられる溶媒はクロロポルム　メチレンク
ロリド　ジメチルポルムアミド、テトラヒドロフラン等
である。

化合物［■コとヒドラジンの反応は通常アルコール（例
、メタノール、エタノール）中で、化合物［■］に対し
５〜１０倍モル量の含水ヒドラジンを用いて行なわれる
。反応は０°Ｃ〜１００°Ｃ通常０°Ｃ〜３０°Ｃでス
ムーズに進行し、３０分〜１５時間で終了する。

尚、化合物［１１］の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸
塩等の無機酸との塩か、又化合物［Ｉ１１］の塩として
は、例えば塩酸塩、硫酸塩等の無機酸との塩か挙げられ
る。

以」二の方法によって得られる化合物［１］は、たとえ
ば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離
手段により単離、精製する事かできる。

かくして得られる化合物［＋］か遊離の形で得られた場
合には、自体公知の方法により、中和等によって塩に変
える事かでき、逆に塩で得られた場合には常法により、
遊離のものに変える事ができる。

本発明の化合物［＋１又はその塩は、多価不飽和脂肪酸
（リノール酸、γ−リルン酸、α−リルン酸、アラキｉ
・ン酸、／ホモーγ−リル〕酸、エイコサペンタエン酸
）の代謝改善、特に過酸化脂質生成反応を抑制する作用
（抗酸化作用）、５−リポキシゲナーセ系代謝産物１例
、ロイコトリエン酸、５−ヒトロベルオキシエイコサテ
１〜ラエン酸」１ （ＨＰＥＴＥ）、５−ヒドロキシエイコサテトラエン（
ＨＥＴＥ）、リポキンン類、ロイコトキンン類なと］の
生成抑制作用、トロンホキサンハフ合成酵素の阻害作用
、プロスタグランジン１２合成酵素保持促進作用、活性
酸素種の消去作用なとの循環系改善作用や抗アレルキー
作用を有する。また同時にコラゲナーゼ抑制作用、ホス
ホリパーセ阻害作用を示す。

」−記のこれらの作用のうちとりわけ、本発明の化合物
［１］又はその塩は、過酸化脂質生成反応抑制作用（抗
酸化作用）、　５−１，１ポキンンケナ一ゼ系代謝産物
の生成抑制作用を顕著に示す傾向にある。

化合物［＋］の毒性、副作用は低い。

従って、本発明の化合物［ｆ］又はその塩は哺乳動物（
マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サル、ヒトなど）にお
ける心、肺、脳、腎における動脈血管平滑筋の収縮ある
いは血管れん縮による虚血性疾患（例えば、心筋梗塞、
脳卒中）、慢性神経性疾患（パーキンソン病、アルツハ
イマー病、ルー・ゲーリノヒ氏病、筋シストロフィ）、
頭部外傷、を髄外傷など中枢損傷にともなう機能障害、
記憶障害や情動障害（酸欠、脳損傷、脳卒中、脳梗塞、
脳血栓等により惹起される神経細胞壊死なとにともなう
障害）、脳卒中、脳梗塞後や脳外科手術２頭部外傷後に
起こるけいれんおよびてんかん、腎炎、肺不全、気管支
喘息、炎症、動脈硬化、アテローム変性動脈硬化、肝炎
急性肝炎、肝硬変、過敏症肺臓炎、免疫不全症、活性酸
素種（スーパーオキサイド、水酸化ランカルなと）を伴
う酵素、生体組織、細胞なとの障害によって引き起こさ
れる循環器系疾患（心筋梗塞、脳卒中脳浮腫、腎炎なと
）、組織繊維化現象や発癌、コラゲナーゼや活性酸素種
を伴う癌の組織浸潤なとの諸疾患に対して治療および予
防効果を有し、たとえば抗血管れん縮剤、抗喘息剤、抗
アレルキー剤心および脳の循環器系改善剤、腎炎治療剤
、肝炎冶療剤１組織繊維化阻止剤、癌転移抑制剤、活性
酸素種消去剤、アラキドン酸カスケード物質調節改善剤
なとの医薬として有用である。

化合物「１］又はその塩は、そのままもしくは自体公知
の薬学的に許容される担体、賦形剤などと混合した医薬
組成物（例、錠剤、カプセル剤、液剤注射剤、串刺、吸
入剤）として経口的もしくは非経口的に安全に投与する
ことかできる。投与量は投与対象、投与ルート１症状な
どによっても異なるが、例えば、成人の患者に対して経
口投与するときは、通常１回量として約０　、１　ｍｇ
／　ｋｇ〜５０　ｍｇ／ｋｇ体重程度、好ましくは０　
、２　ｍｇ／　ｋｇ〜２０　ｍｇ／ｋｇ体重程度、より
好ましくは０　、５　ｍｇ／　ｋｇ〜１０ｍｇ／　ｋｇ
程度を１日１〜３回程度投与するのが好都合であるか２
年令、病状、同時投与の有無等により適宜増減すること
が更に好ましい。

発明の効果 本発明の化合物［１１及びその塩は、下記試験でも示さ
れるように過酸化脂質生成抑制作用（抗酸化作用）、リ
ポキンゲナーゼの阻害作用、ボスホリパーセＡ、阻害作
用およびコラゲナーゼ阻害作用等を有し、循環器系疾患
、炎症、アレルキー等の疾屯や癌転移の治療および予防
のための医薬として有用である。

以下に試験例、実施例および参考例を記載するが２本発
明はこれらに限定されるものではない。

試験例１　過酸化脂質生成の抑制作用 開本らの方法［ケミカル　アンド　ファーマシュティカ
ル　ブレチン（Ｃｈｅｍ、　　Ｐｈａｒｍ、’Ｂｕ１１
．．　３４゜２８２１（１９８６）コに従って、チオバ
ルビッール酸法で、過酸化脂質の生成量を調へ、過酸化
脂質の生成量を５０％抑制するのに必要な本発明化合物
の濃度を求めその結果を表１に示した。

上記結果より、本発明化合物がすぐれた過酸化脂質生成
抑制作用を奏することかわかる。

試験例２　ホスポリパー上Ａ２阻害活性ＣａＣＪＬ、Ｔ
ｒｉｓ−ＨＣ（！　　ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ８，０）、デ
オキシコール酸がそれぞれ３．５ｍＭ、５０ｍＭ、０］
５ ５ｍＭの濃度になる様調製した液に酵素（Ｐｏｒｃｉｎ
ｅＰａｎｃｒｅａｓｅ　　ＰＬａｓｅ　Ａ２）を０．８
μｇ／ｄの濃度に溶かした酵素溶液１ｍρにあらかじめ
調製した被験液（最終濃度か１００μＭ、１０μＭ、１
μＭからなる）０．ＯＩｍｏ、を加え、３７°Ｃて５分
間インキユベーンヨンした。次に、基質（１−Ｐａ１ｍ
１ｔｏｙｌ　−２（２−ｈｅｘａｄｅｃｅｎｏｙｌ）　
−ｓｎ　−ｇｌｙｃｅｒｏ−３ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙ
ｌｃｈｏｌｉｎｅ）の溶液（ＣａＣＱ、、　Ｔ　ｒｉｓ
ＨＣ（２ｂｕｆｆｅｒ（ＰＨ８、０）、デオキシコール
酸がそれぞれ３．５ｍＭ、５０ｍＭ、０．５ｍＭの濃度
になる様調製した液に基質を０．３ｍｇ／　２．０ｒｔ
ｒ（ｌの濃度に溶かしたもの）０．２ｉ（２を加えて、
３７°Ｃで１時間インキユヘーションした。続いて内部
標準液（Ｌｉｎｏｌｅｉｃ　　ａｃｉｄ　１５μｇ／Ｍ
ｅｔｈａｎｏｌ　　１ｄ）０．３扉を加え、更に酢酸０
．：Ｍ、メタノール１．２−を加えた。この液を高速液
体クロマトグラフィーに付し、Ｌｉｎｏｌｅｉｃ　　Ａ
ｃ１ｄ　　および２−　ｌ■ｅ）（３ｄｅｃｅｎｏｉｃ
ａｃ　ｉｄのピークの高さよりホスホリパーゼＡ、の阻
害活性を算出した。

上記結果より、本発明化合物かホスホリパーゼＡ、のす
くれた阻害活性を有することがわかる。

試験例３　コラゲナーゼ阻害活性 水弁らの方法［炎症、’４．．１２３（１９８４）、］
に従って、蛍光法によりフラゲナーゼの阻害活性を調べ
、その結果を表３に示した。

上記結果より、本発明化合物か、フラケナーセ阻害活性
を有することかわかる。

以下、参考例、実施例をあげて、本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明は、これらの実施例等に限定される
ものではない。

以下の参考例、実施例のカラムクロマトグラフィにおけ
る溶出はＴ　Ｌ　Ｃ（Ｔｈｉｎ　　Ｌａｙｅｒ　　Ｃｈ
ｒｏｍａＬ。

ｇｒａｐｈｙ、　Ｎ７層クロマトグラフィ）による観察
下に行なわれ、クロマトグラフィによる分離の箇所に記
載されている溶媒の割合は体積比を示している。

ＴＬＣ観察においては、Ｔ　ｉ、　Ｃプレートとして（
Ｍｅｒｃｋ）社製のキーゼゲル６０　Ｆ　、５．を、展
開溶媒としてはカラムクロマトグラフィで溶出溶媒とし
て用いられた溶媒を、検出法としてＵ■検出器を採用し
た。カラム用シリツノケルは同じくメルク社製のキーセ
ゲル６０（７０〜２３０メツシユ）を用いた。

また参考例、実施例の中に表記されている化合物ＮＯは
表中の記載Ｎｏ、に対応する。

参考例１ ３−オキソ−３−（２−キノリル）プロパン酸メチルエ
ステル（Ａ法） メチルマロン酸ハーフボタシウム塩３／Ｉ４．ｙ（０，
２２モル）のンメチルポルｌ＼アミド溶液１００ｄに、
粉末状塩化マク不ンウム１０．５９（０１１モル）を加
え、室〆晶で３０分間、さらに９５°Ｃで１５時間加熱
撹拌した。

一方、キナルジン酸１７．３ｙ（０，１モル）のンメチ
ルホルムアミ］・）容液５０　ｒｒｔｆｌに、Ｎ、Ｎ’
−カルポニルンイミタゾールｌ　７　、８ｙ（０，］、
　］モル）を加え、室温で４０分間撹拌して調製した溶
液を上記反応液に加えた。

この混合物を９５°Ｃて２時間加熱撹拌した。スラリー
を室温まで冷却し、ＩＮ塩酸溶液で処理した後、酢酸エ
チルで抽出した。有機層は、重曹水、水で洗浄後、硫酸
マグネシウムて乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留
物を７リカゲルのカラムクロマト」−で展開溶媒として
酢酸エチル−ヘキサン（２０：８０）を用いて精製し表
題化合物（化合物Ｎｏ、　Ｉ　）’１．．５　、２９を
白色結晶として得た。

収率６６２％　　　融点５４〜５６°Ｃ参考例２〜３ 参考例１と同様にして表４に化合物ＮＯ，２〜３として
示す化合物を合成した。

参考例４ ３−（４−−−オクチルオキ／フェニル）−３−オキソ
フロパン酸エチルエステル（Ｂｌ：）ンイソフロピルア
ミン２５ｄ（０，１８モル）のＴＨＦ溶液ｌ００ｄに、
水冷下ノルマルブチルリチウムーヘキサン溶液７８．７
ｄ（０，１，８モル）を滴下して、リチウムジイソプロ
ピルアミド溶液を調製した。得られた溶液を−６５〜−
７０°Ｃに冷却し、’ｒｕＦ中パラ・ノルマルＡクチル
オキシ安息香酸２２．３ｙ（８８，９ミリモル）、クロ
ロき酸イソブチル１１．５ｍＣ（８８，９ミリモル）、
及び［・リエチルアミンｌ　２．４ｕ（！（８８，９ミ
リモル）より調製した活性酸無水物溶液を滴下した。こ
の混合物を−６５〜−−７０°Ｃで１時間撹拌後、塩化
アンモニウム水溶液で処理した。酢酸エチルで抽出後、
重曹水、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減
圧下で溶媒を留去した。残留物を７リカゲルのカラムク
ロマト上で展開溶媒として酢酸エチル−ヘキサン（２０
：８０）を用いて精製し、表題化合物（化合物Ｎｏ、　
４．）２１．５ｙを油状物として得た。

収率７５．４％ 表４　　Ｒ−ＣＯＣＨ２ＣＯＯＲ’ 参考例５ ３−フェニルプロピルヒドラジン ３−フェニルプロパツール２５ｈ（０，１８モル）及び
１ヘリエチルアミン３６ｄ（０，２６モル）のジクロロ
メタン溶液１．ｏｏｄに塩化メタンスルボニル１．８．
５−（０，２４モル）を水冷下滴下し、室温で１時間撹
拌した。水を加えた後、有機物をシクロロメタンで抽出
した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶
媒を留去した。残留物のエタノール溶液］００１１１！
に含水ヒトランン９２９を加え、室温で５時間撹拌した
。この混合物の溶媒を減圧下で留去し、クロロポルムで
抽出した。

有機層は、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を
留去して、表題化合物（化合物Ｎ０９５）を２７．６ｈ
油状物として得た。

この化合物は精製することなく、次反応に用いた。

参考例６〜７ 参考例５同様にして表５に化合物Ｎｏ、　６〜７として
示す化合物を合成した。

（以下余白） 表５　　Ｒ−Ｎ　ＨＮ　Ｈ２ 実施例１ １−メチル−３−（２−キノリル）−２−ピラノリン−
５−オン ３−オキソ−３−（２−キノリル）プロパン酸メチルエ
ステル３．０４ｇ（１３，３ミリモル）のエタノール溶
液３０ＴＩｆｌに、メチルヒドラジン１０６ｄ（２００
ミＩＪモル）を加え、室温で３０分間撹拌した。水で希
釈後クロロホルムで抽出した。有機層は重曹水で洗浄後
、硫酸マグネシウムて乾燥して減圧下で溶媒を留去した
。残留物をンリカケルのカラトクロマト上で展開溶媒と
してクロロホルム−メタノール（９０：１．０）を用い
て精製し、表題化合物（化合物Ｎｏ、　８）２．１．５
ｇを白色結晶として得た。

収率７１９％　　　融点２３４〜２３６°Ｃ実施例２〜
１７ 実施例１と同様にして表６に化合物Ｎｏ、　９〜２３と
して示す化合物を合成した。

表６ （以下余白） つつき

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はキノリル基、炭素数８〜２０のアルキ
   ル基、炭素数６〜１２のアルコキシルで置換されたフェ
   ニル基または３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒド
   ロキシフェニル基を、Ｒ＾２は置換基を有していてもよ
   い炭素数１〜６のアルキル基を示す。］で表わされる化
   合物またはその塩。 ２、請求項１記載の化合物を含有することを特徴とする
   過酸化脂質生成抑制剤。 ３、請求項１記載の化合物を含有することを特徴とする
   コラゲナーゼ阻害剤。