TWI766886B - 囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白調控劑、醫藥組合物、治療方法及製備該調控劑之方法 - Google Patents

囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白調控劑、醫藥組合物、治療方法及製備該調控劑之方法 Download PDF

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Abstract

本發明揭示式I之化合物：

Description

囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白調控劑、醫藥組合物、治療方法及製備該調控劑之方法
本文揭示一種囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白(CFTR)調控劑、含有該調控劑之醫藥組合物、治療囊腫纖化症之方法及製備該調控劑之方法。
囊腫纖化症(CF)為一種隱性遺傳疾病，其影響著世界範圍內約70,000的兒童及成人。儘管CF治療有進展，但仍未有治癒案例。 在CF患者中，在呼吸道上皮中內源性表現之CFTR的突變導致頂端陰離子分泌減少，引起離子與流體轉運失去平衡。所致使之陰離子轉運減少促成肺內黏液積聚增加及伴隨發生微生物感染，最終引起CF患者死亡。除呼吸道疾病以外，CF患者通常受到胃腸問題及胰腺機能不全之困擾，若不經治療，則將導致死亡。另外，大部分囊腫纖化症男性患者不能生育，而囊腫纖化症女性患者之生育力則發生降低。 對CFTR基因之序列分析已揭示出多種致病性突變(Cutting, G. R.等人(1990) Nature 346:366-369；Dean, M.等人(1990) Cell 61:863:870；及Kerem, B-S.等人(1989) Science 245:1073-1080；Kerem, B-S等人(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451)。迄今為止，已識別出2000種以上CF基因突變；目前，CFTR2資料庫含有有關該等經識別之突變中的僅322種之資訊，且有足夠之證據將281種突變確定為致病性的。最常見之致病性突變為在CFTR胺基酸序列之508位缺失苯丙胺酸，且通常稱為F508del突變。此種突變發生在大約70%之囊腫纖化症病例中，且與嚴重疾病相關聯。 CFTR中缺失殘基508會阻止初生蛋白正確地摺疊。此導致突變蛋白無法離開內質網(ER)並運輸至質膜。因此，存在於膜中之用於陰離子轉運之CFTR通道的數目遠少於在表現野生型CFTR之細胞中所觀察到之通道數目，亦即CFTR無突變。除運輸受損以外，突變導致通道門控出現缺陷。總而言之，膜中之通道數目減少與有缺陷之門控一起導致越過上皮之陰離子及流體轉運減少。(Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727)。由於F508del突變而出現缺陷之通道仍發揮作用，儘管其作用不及野生型CFTR通道。(Dalemans等人(1991), Nature Lond. 354: 526-528；Pasyk及Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50)。除F508del以外，CFTR中導致運輸、合成及/或通道門控出現缺陷之其他致病性突變可經上調或下調以改變陰離子分泌且改善疾病進程及/或嚴重程度。 CFTR為在各種細胞類型中有表現之cAMP/ATP介導之陰離子通道，該等細胞類型包括吸收性及分泌性上皮細胞，CFTR在其中調節陰離子跨膜通量，以及其他離子通道及蛋白質之活性。在上皮細胞中，CFTR之正常功能對於維持包括呼吸道及消化組織在內之整個身體中的電解質轉運而言為重要的。CFTR由大約1480個胺基酸組成，該等胺基酸編碼由跨膜結構域之串聯重複序列構成之蛋白，每個跨膜結構域含有六個跨膜螺旋及一個核苷酸結合域。兩個跨膜結構域由具有多個磷酸化位點之大的、極性的、調節性(R)-結構域連接，該等磷酸化位點調節通道活性及細胞運輸。 藉由頂端膜上存在之ENaC與CFTR之協調活性及在細胞底外側表面上表現之Na+ -K+ -ATP酶泵與Cl-通道而發生氯離子轉運。自細胞腔側面次級主動轉運氯離子導致細胞內氯離子積聚，其隨後可經由Cl- 通道被動地離開細胞，導致載體轉運。在底外側表面上佈置Na+ /2Cl- /K+ 協同轉運蛋白、Na+ -K+ -ATP酶泵及底外側膜K+ 通道以及在細胞腔側面上佈置CFTR經由細胞腔側面上之CFTR協調氯離子之分泌。由於水可能從未主動轉運本身，因此其越過上皮之流動取決於由鈉與氯之整體流動所產生之細微跨上皮滲透梯度。 因此，對CFTR介導之疾病的新穎治療存在需求。
本文中揭示新穎化合物，包括式I-IV之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。例如，式I化合物可示為：
Figure 02_image001
(I) 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： -Y1 與Y2 之一為N且另一者為CH； -X 係選自O、NH及N(C1 -C4 烷基)基團； -R1 係選自-(CR 2 )k -O-(CR 2 )m (CR )n (環 A )n+1 基團， 其中每個環 A 獨立地選自C3 -C10 環烷基，該等C3 -C10 環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1 -C2 烷基、鹵化C1 -C2 烷基及鹵素之取代基取代，且 其中每個R 獨立地選自H、OH及視情況經一或多個鹵素取代之C1 -C2 烷基； -每個R2 獨立地選自C1 -C2 烷基、OH、C1 -C2 烷氧基、鹵素及氰基； -每個R3 獨立地選自視情況經一或多個OH基團取代之C1 -C2 烷基； -每個R4 獨立地為鹵素； -k為0或1； -r為0或1； -m為0、1、2或3； -n為0或1； -p為0、1、2、3、4或5；且 -q為0、1、2、3、4、5、6、7或8。 本文中亦揭示包含本文揭示之新穎化合物中之至少一者及/或其至少一種醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，該等組合物可進一步包括至少一種額外之活性醫藥成份及/或至少一種載劑。亦揭示治療CFTR介導之疾病囊腫纖化症之方法，其包括向有此需要之個體投與本文揭示之新穎化合物中之至少一者及/或其至少一種醫藥學上可接受之鹽，視情況作為包含至少一種額外組分之醫藥組合物之部分。 亦揭示治療CFTR介導之疾病囊腫纖化症之方法，其包括向有此需要之患者投與本文揭示之新穎化合物中之至少一者及/或其至少一種醫藥學上可接受之鹽、(R )-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(化合物II)及N-[2,4-雙(1,1-二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-甲醯胺(化合物III)，視情況作為包含至少一種額外組分之至少一種醫藥組合物的部分。 定義 如本文所用，術語「烷基」係指含有碳原子(諸如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個碳原子)之飽和、分枝或未分枝脂族烴。烷基可經取代或未經取代。 如本文所用之術語「烷氧基」係指與氧原子共價鍵結之烷基或環烷基。烷氧基可經取代或未經取代。 如本文所用，「環烷基」係指具有3至12個碳(諸如，3至10個碳)之環狀、雙環、三環或多環非芳族烴基。「環烷基」涵蓋單環、雙環、三環、橋接、稠環及螺環，包括單螺環及雙螺環。環烷基之非限制性實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、金剛烷基、降冰片基及二螺[2.0.2.1]庚烷。環烷基可經取代或未經取代。 「經取代」無論之前是否有術語「視情況」，均表示「經取代」基團之至少一個氫經取代基置換。除非另外指示，否則「視情況經取代之」基團在該基團之每個可取代位置可具有合適之取代基，且當任何給定結構中之一個以上位置可經一個以上選自規定群組之取代基取代時，每個位置之取代基可相同或不同。 如本文所用，「氘化衍生物」意謂相同之化學結構，但其中一或多個氫原子經氘原子置換。 如本文所用，「CFTR」意謂囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白。 如本文所用，「突變」可係指CFTR 基因或CFTR蛋白之突變。「CFTR 基因突變」係指CFTR 基因之突變，且「CFTR蛋白突變」係指CFTR蛋白之突變。基因中之遺傳缺陷或突變或核苷酸改變一般而言導致由該基因轉譯之CFTR蛋白突變或導致框移。 術語「F508del」係指在508位缺少胺基酸苯丙胺酸之突變CFTR蛋白。 如本文所用，對於特定基因突變「純合」之患者在每個等位基因上具有相同突變。 如本文所用，對於特定基因突變「雜合」之患者在一個等位基因上具有此種突變，且在其他等位基因上具有另一突變。 如本文所用，術語「調控劑」係指增加諸如蛋白之生物化合物活性的化合物。例如，CFTR調控劑為增加CFTR活性之化合物。由於CFTR調控劑導致之活性增加包括(但不限於)校正、增強、穩定及/或擴增CFTR之化合物。 如本文所用，術語「CFTR校正劑」係指促進CFTR加工及運輸以增加細胞表面之CFTR之量的化合物。本文揭示之式(I)、(II)、(III)、(IV)及(V)之化合物及化合物II及其醫藥學上可接受之鹽為CFTR校正劑。 如本文所用，術語「CFTR增效劑」係指增加位於細胞表面之CFTR蛋白之通道活性，從而導致離子轉運增強之化合物。本文揭示之化合物III為CFTR增效劑。 如本文所用，術語「活性醫藥成份」(「API」)係指生物活性化合物。 如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本揭示案之化合物之鹽形式，其中該鹽無毒。本揭示案之化合物的醫藥學上可接受之鹽包括衍生自合適無機與有機酸及鹼之彼等鹽。此項技術中熟知醫藥學上可接受之鹽。例如，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences , 1977, 66, 1-19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽。 如本文所用，術語「非晶形」係指在其分子位置不具有長程有序之固體材料。非晶形固體通常為超冷液體，其中分子以隨機方式排列以使得無確定排列(例如分子堆積)且無長程有序。非晶形固體通常為各向同性的，亦即在所有方向展現類似特性且不具有明確熔點。例如，非晶形材料為在其X光粉末繞射(XRPD)圖案中不具有尖特徵結晶峰之固體材料(亦即，如由XRPD所確定，非結晶)。相反，在其XRPD圖案中出現一個或若干個寬峰(例如，光暈)。寬峰係非晶形固體之特徵。參見，US 2004/0006237關於非晶形材料與結晶材料之XRPD之對比。 如本文所用，術語「實質上非晶形」係指在其分子位置中具有小長程有序或不具有長程有序之固體材料。例如，實質上非晶形材料具有小於15%之結晶度(例如，小於10%之結晶度或小於5%之結晶度)。亦應注意，術語『實質上非晶形』包括描述符『非晶形』，其係指不具有結晶度(0%)之材料。 如本文所用，術語「分散體」係指其中分散相之一種物質以離散單元形式分佈於第二種物質(連續相或媒劑)中之分散系統。分散相之尺寸可大幅變化(例如，奈米尺寸至數微米尺寸之膠體粒子)。一般而言，分散相可為固體、液體或氣體。在固體分散體之情形下，分散相與連續相兩者均為固體。在醫藥學應用中，固體分散體可包括非晶形聚合物(連續相)中之結晶藥物(分散相)；或者，非晶形聚合物(連續相)中之非晶形藥物(分散相)。在一些實施例中，固體分散體包括構成份散相之聚合物及構成連續相之藥物。或，固體分散體包括構成份散相之藥物及構成連續相之聚合物。 術語「患者」與「個體」可互換使用且係指包括人類之動物。 術語「有效劑量」與「有效量」在本文中可互換使用且係指產生投與其之期望作用(例如，改良CF或CF症狀，或減輕CF或CF症狀之嚴重性)的化合物之量。有效劑量之精確量將取決於治療目的，且將可由熟習此項技術者使用已知技術來確定(參見例如Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding)。 如本文所用，術語「治療(treatment)」、「治療(treating)」及其類似術語通常意謂改良個體之CF或其症狀或減輕CF或其症狀之嚴重性。如本文所用，「治療(Treatment)」包括(但不限於)以下：個體生長增加、重量增益增加、肺中黏液減少、胰腺及/或肝功能改良、胸部感染減少及/或咳嗽或呼吸短促減少。任何該等症狀改良或其嚴重性減輕均可易於根據此項技術中已知之標準方法及技術來評估。 如本文所用，術語「與……組合」在提及兩種或兩種以上化合物、藥劑或其他活性醫藥成份時意謂向患者投與兩種或兩種以上化合物、藥劑或活性醫藥成份，彼此在另一者之前、與其同時或在另一者之後。 術語「約(about)」及「約(approximately)」在結合組合物或劑型之成份的劑量、量或重量百分比使用時包括規定之劑量、量或重量百分比之值或由一般熟習此項技術者識別之提供與由規定劑量、量或重量百分比所獲得之藥理學作用等同之藥理學作用的劑量、量或重量百分比範圍。 本文所述之式(I)、(II)、(III)、(IV)及(V)之化合物及化合物II、III、IV及其醫藥學上可接受之鹽及其氘化衍生物各自可獨立地每天一次、每天兩次或每天三次投與。在一些實施例中，選自式(I)、(II)、(III)、(IV)及(V)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及其氘化衍生物中之至少一種化合物每天投與一次。在一些實施例中，選自式(I)、(II)、(III)、(IV)及(V)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及其氘化衍生物中之至少一種化合物每天投與兩次。在一些實施例中，選自化合物II及其醫藥學上可接受之鹽中之至少一種化合物每天投與一次。在一些實施例中，選自化合物II及其醫藥學上可接受之鹽中之至少一種化合物每天投與兩次。在一些實施例中，選自化合物III及其醫藥學上可接受之鹽中之至少一種化合物每天投與一次。在一些實施例中，選自化合物III及其醫藥學上可接受之鹽中之至少一種化合物每天投與兩次。在一些實施例中，選自化合物IV及其醫藥學上可接受之鹽中之至少一種化合物每天投與一次。在一些實施例中，選自化合物IV及其醫藥學上可接受之鹽中之至少一種化合物每天投與兩次。在一些實施例中，在該等實施例之任一者中採用化合物II、III及/或IV之氘化衍生物或其醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中，每天投與10 mg至1,500 mg本文揭示之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或該化合物或鹽之氘化衍生物。 一般熟習此項技術者將意識到，在揭示「化合物或其醫藥學上可接受之鹽」之量時，化合物之醫藥學上可接受之鹽形式的量為等同於該化合物之游離鹼濃度之量。應注意，本文中所揭示該等化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量係基於其游離鹼形式。例如，「10 mg選自式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽之至少一種化合物」包括10 mg式(I)化合物及等同於10 mg式(I)化合物的式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽的濃度。 如上文所述，本文揭示式(I)化合物：
Figure 02_image001
(I) 及其醫藥學上可接受之鹽， 其中： -Y1 與Y2 之一為N且另一者為CH； -X 係選自O、NH及N(C1 -C4 烷基)基團； -R1 係選自-(CR 2 )k -O-(CR 2 )m (CR )n (環 A )n+1 基團， 其中每個環 A 獨立地選自C3 -C10 環烷基，該等C3 -C10 環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1 -C2 烷基、鹵化C1 -C2 烷基及鹵素之取代基取代，且 其中每個R 獨立地選自H、OH及視情況經一或多個鹵素取代之C1 -C2 烷基； -每個R2 獨立地選自C1 -C2 烷基、OH、C1 -C2 烷氧基、鹵素及氰基； -每個R3 獨立地選自視情況經一或多個OH基團取代之C1 -C2 烷基； -每個R4 獨立地選自鹵素； -k為0或1； -r為0或1； -m為0、1、2或3； -n為0或1； -p為0、1、2、3、4或5；且 -q為0、1、2、3、4、5、6、7或8。 本文中亦揭示式(II)化合物：
Figure 02_image007
(II) 及其醫藥學上可接受之鹽， 其中： -X係選自O、NH及N(C1 -C4 烷基)基團； -R1 係選自–(CR2 )k -O-(CR2 )m (CR )n (環 A )n+1 基團， 其中每個環 A 獨立地選自C3 -C10 環烷基，該等C3 -C10 環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1 -C2 烷基、鹵化C1 -C2 烷基及鹵素之取代基取代，且 其中每個R 獨立地選自H、OH及視情況經一或多個鹵素取代之C1 -C2 烷基； -每個R2 獨立地選自C1 -C2 烷基、OH、C1 -C2 烷氧基、鹵素及氰基； -每個R3 獨立地選自視情況經一或多個OH基團取代之C1 -C2 烷基； -每個R4 獨立地選自鹵素； -k為0或1； -r為0或1； -m為0、1、2或3； -n為0或1； -p為0、1、2、3、4或5；且 -q為0、1、2、3、4、5、6、7或8。 式(I)及(II)之範疇中涵蓋包含-
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
基團(其中R’為H或C1 -C4 烷基)之化合物，亦即其中X係選自NH及N(C1 -C4 烷基)基團。該等化合物之非限制性實例包括具有以下結構之化合物：
Figure 02_image013
及其醫藥學上可接受之鹽，呈異構體混合物或對映異構富集(例如，＞90% ee、＞95% ee或＞98% ee)之異構體形式。 本文亦揭示式(III)化合物：
Figure 02_image015
(III) 及其醫藥學上可接受之鹽， 其中： -R1 係選自–(CR 2 )k -O–(CR 2 )m (CR )n (環 A )n+1 基團， 其中每個環 A 獨立地選自C3 -C10 環烷基，該等C3 -C10 環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1 -C2 烷基、鹵化C1 -C2 烷基及鹵素之取代基取代，且 其中每個R 獨立地選自H、OH及視情況經一或多個鹵素取代之C1 -C2 烷基； -每個R2 獨立地選自C1 -C2 烷基、OH、C1 -C2 烷氧基、鹵素及氰基； -每個R3 獨立地選自視情況經一或多個OH基團取代之C1 -C2 烷基； -每個R4 獨立地選自鹵素； -k為0或1； -r為0或1； -m為0、1、2或3； -n為0或1； -p為0、1、2、3、4或5；且 -q為0、1、2、3、4、5、6、7或8。 在一些實施例中，在式(I)、(II)、(III)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽中，若R2 為氰基，則R2 相對於硫原子為間位或對位。 在一些實施例中，在式(I)、(II)、(III)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽中： -每個環 A 獨立地選自C3 -C10 環烷基，該等C3 -C10 環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1 -C2 烷基、鹵化C1 -C2 烷基及鹵素之取代基取代，且 -每個R獨立地選自H及OH； -每個R2 獨立地選自C1 -C2 烷基、OH、C1 -C2 烷氧基及鹵素； -R4 為F； -k為0； -p為0、1或2； -q為0、1、2、3或4； -r為0；且 -m與n不同時為0。 在一些實施例中，在式(I)、(II)、(III)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽中： -R1 係選自-O-(CR 2 )m -環 A 基團， 其中環 A 係選自C3 -C10 環烷基，該等C3 -C10 環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1 -C2 烷基、鹵化C1 -C2 烷基及鹵素之取代基取代，且 -m為1或2。 在一些實施例中，在式(I)、(II)、(III)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽中，每個R3 為甲基且q為3或4。 本文亦揭示式(IV)化合物：
Figure 02_image017
及其醫藥學上可接受之鹽， 其中： -環 A 係選自C3 -C10 環烷基，該等C3 -C10 環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1 -C2 烷基、鹵化C1 -C2 烷基及鹵素之取代基取代；且 -每個R2 獨立地選自C1 -C2 烷基、OH、F、Cl及C1 -C2 烷氧基； -m為1或2；且 -p為0、1或2。在一些實施例中，p為0或1。在一些實施例中，p為0。 本文亦揭示式V化合物：
Figure 02_image019
及其醫藥學上可接受之鹽， 其中： -環 A 係選自C3 -C10 環烷基，該等C3 -C10 環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1 -C2 烷基、鹵化C1 -C2 烷基及鹵素之取代基取代；且 -每個R2 獨立地選自C1 -C2 烷基、OH、F、Cl及C1 -C2 烷氧基； -m為1或2；且 -p為0、1或2。 在一些實施例中，在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽中，每個R2 獨立地選自CH3 、OH、F及OCH3 。在一些實施例中，p為0或1。在一些實施例中，p為0。 在一些實施例中，在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽中，環 A 為經鹵化C1 烷基或鹵化C2 烷基取代之環丙基。在一些實施例中，環 A 為經CF3 基團取代之環丙基。 在一些實施例中，在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽中，m為1，環 A 為經CF3 基團取代之環丙基，p為0或1，且R2 (若存在)為甲基、羥基或甲氧基。在一些實施例中，m為2，環 A 為經CF3 基團取代之環丙基，且p為0。 在一些實施例中，在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽中，m為2，環 A 為經CF3 基團取代之C3 環烷基，p為0或1，且R2 (若存在)為甲基、羥基或甲氧基。在一些實施例中，m為2，環 A 為經CF3 基團取代之環丙基，且p為0。 在一些實施例中，m為2，環 A 為經CF3 基團取代之環丙基，且p為0。 在一些實施例中，在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽中，環 A 係選自C5 雙環烷基，該等C5 雙環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1 -C2 烷基、鹵化C1 -C2 烷基及鹵素之取代基取代。在一些實施例中，環 A 為視情況經鹵素取代之C5 雙環烷基。 在一些實施例中，在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽中，環 A 係選自C7 雙環烷基及C7 三環烷基，該等C7 雙環烷基及C7 三環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1 -C2 烷基、鹵化C1 -C2 烷基及鹵素之取代基取代。在一些實施例中，環 A 為未經取代之C7 三環烷基。 本文亦揭示具有選自圖1所述各式中任一者之式的化合物及其醫藥學上可接受之鹽。 本文亦揭示化合物1-5、8、10-16、18-30、32、33、35-37、39-60、63及64及其醫藥學上可接受之鹽。 本文亦揭示化合物9、31、34、38、61、62及65及其醫藥學上可接受之鹽。 本文亦揭示化合物6、7及17及其醫藥學上可接受之鹽。 本文亦揭示化合物1-5、8、10-16、18-65中任一者之氘化衍生物及其醫藥學上可接受之鹽。 本文亦揭示具有下式之化合物：
Figure 02_image021
及其醫藥學上可接受之鹽。 本文亦揭示具有下式之化合物：
Figure 02_image023
及其醫藥學上可接受之鹽。 本文亦揭示具有下式之化合物：
Figure 02_image025
及其醫藥學上可接受之鹽。 本文亦揭示具有下式之化合物：
Figure 02_image027
及其醫藥學上可接受之鹽。 本文亦揭示具有下式之化合物：
Figure 02_image029
及其醫藥學上可接受之鹽。 本文亦揭示具有下式之化合物：
Figure 02_image031
及其醫藥學上可接受之鹽。 本文亦揭示具有下式之化合物：
Figure 02_image033
及其醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中，至少一種新穎化合物(及/或其至少一種醫藥學上可接受之鹽及/或該化合物或鹽之至少一種氘化衍生物)可與至少一種其他活性醫藥成份組合投與。在一些實施例中，至少一種其他活性醫藥成份係選自： (a) 化合物II：
Figure 02_image035
及其醫藥學上可接受之鹽。 化合物II之化學名稱為(R )-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺； (b)化合物III：
Figure 02_image037
及其醫藥學上可接受之鹽。 化合物III之化學名稱為N -(5-羥基-2,4-二第三丁基-苯基)-4-側氧基-1H-喹啉-3-甲醯胺；及 (c)化合物IV：
Figure 02_image039
及其醫藥學上可接受之鹽。 化合物IV之化學名稱為3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸。 合適醫藥學上可接受之鹽例如為S. M. Berge等人J. Pharmaceutical Sciences , 1977, 66, 1-19中揭示之彼等。例如，該文章之表1提供以下醫藥學上可接受之鹽： 表1：
Figure 106133964-A0304-0001
 醫藥學上可接受之衍生自適當酸之鹽之非限制性實例包括：與諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸或過氯酸之無機酸形成之鹽；與諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸之有機酸形成之鹽；及藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。醫藥學上可接受之鹽之非限制性實例包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽及戊酸鹽。衍生自適當鹼的醫藥學上可接受之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+ (C1-4 烷基)4 鹽。本揭示案亦預期本文揭示之化合物之任何鹼性含氮基團之季銨化。鹼金屬及鹼土金屬鹽之合適非限制性實例包括鈉、鋰、鉀、鈣及鎂。醫藥學上可接受之鹽之其他非限制性實例包括使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳數烷基磺酸根及芳基磺酸根之平衡離子形成之銨、季銨及胺陽離子。醫藥學上可接受之鹽之其他合適之非限制性實例包括苯磺酸鹽及葡糖胺鹽。 在一些實施例中，選自本文揭示之新穎化合物之至少一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽及前述各物之氘化衍生物與選自化合物II之至少一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽及前述各物之氘化衍生物組合投與。在一些實施例中，選自本文揭示之新穎化合物之至少一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽及前述各物之氘化衍生物與選自化合物III之至少一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽組合投與。在一些實施例中，選自本文揭示之新穎化合物之至少一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽及前述各物之氘化衍生物與選自化合物IV之至少一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽組合投與。在一些實施例中，選自本文揭示之新穎化合物之至少一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽及前述各物之氘化衍生物與化合物II或其醫藥學上可接受之鹽或氘化衍生物及選自化合物III之至少一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽及前述各物之氘化衍生物組合投與。在一些實施例中，選自本文揭示之新穎化合物之至少一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽及前述各物之氘化衍生物與選自化合物III之至少一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽及前述各物之氘化衍生物及選自化合物IV之至少一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽及前述各物之氘化衍生物組合投與。 本文揭示之任何新穎化合物(諸如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)之化合物)及其醫藥學上可接受之鹽及該等化合物及鹽之氘化衍生物可與其他額外之活性醫藥成份(例如，化合物II、III或IV，或其醫藥學上可接受之鹽或該化合物或鹽之氘化衍生物)組合而包含於單一之醫藥組合物或單獨之醫藥組合物中。該等醫藥組合物可每天投與一次或每天投與多次，諸如每天兩次。在一些實施例中，本揭示案之特徵在於一種醫藥組合物，其包含選自本文揭示之任何化合物的至少一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽，以及至少一種醫藥學上可接受之載劑。 在一些實施例中，本揭示案之特徵在於一種醫藥組合物，其包含選自本文揭示之新穎化合物之至少一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽、選自化合物II之至少一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑。 在一些實施例中，本揭示案之特徵在於一種醫藥組合物，其包含選自本文揭示之新穎化合物之至少一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽、選自化合物III之至少一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑。 在一些實施例中，本揭示案之特徵在於一種醫藥組合物，其包含選自本文揭示之新穎化合物之至少一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽、選自化合物II之至少一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽、選自化合物III之至少一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑。 在一些實施例中，本揭示案之特徵在於一種醫藥組合物，其包含選自本文揭示之新穎化合物之至少一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽、選自化合物III之至少一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽、選自化合物IV之至少一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑。 在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物包含至少一種其他活性醫藥成份。在一些實施例中，該至少一種其他活性醫藥成份為CFTR調控劑。在一些實施例中，該至少一種其他活性醫藥成份為CFTR校正劑。在一些實施例中，該至少一種其他活性醫藥成份為CFTR增效劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含(i)式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或該化合物或鹽之氘化衍生物；及(ii)至少兩種其他活性醫藥成份，其中之一為CFTR校正劑且其中之一為CFTR增效劑。 在一些實施例中，至少一種其他活性醫藥成份係選自黏液溶解劑、支氣管擴張劑、抗生素、抗感染劑及消炎劑。 醫藥組合物可進一步包含至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，該至少一種醫藥學上可接受之載劑係選自醫藥學上可接受之媒劑及醫藥學上可接受之佐劑。在一些實施例中，該至少一種醫藥學上可接受之載劑係選自醫藥學上可接受之填充劑、崩解劑、界面活性劑、黏合劑、潤滑劑。 亦應瞭解，本揭示案之醫藥組合物，包括包含前文所述組合之醫藥組合物，可用於組合療法中；即，該等組合物可與至少一種其他活性醫藥成份或醫學程序同時、在此之前或之後投與。 包含該等組合之醫藥組合物適用於治療囊腫纖化症。 如上文所述，本文揭示之醫藥組合物可視情況進一步包含至少一種醫藥學上可接受之載劑。該至少一種醫藥學上可接受之載劑可選自佐劑及媒劑。如本文所用，該至少一種醫藥學上可接受之載劑包括任何及所有溶劑、稀釋劑、其他液體媒劑、分散助劑、懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、增稠劑、乳化劑、防腐劑、固體黏合劑及潤滑劑，如適合所需之特定劑型。Remington:The Science and Practice of Pharmacy , 第21版, 2005, 編者D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia，及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology , 編者J. Swarbrick及J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York揭示用於調配醫藥組合物及其製備之已知技術的各種載劑。儘管任何習知載劑均與本揭示案之化合物不相容，諸如藉由產生任何不利生物效應或另外以有害方式與醫藥組合物之任何其他組分相互作用，但其用途涵蓋在本揭示案之範疇內。合適醫藥學上可接受之載劑之非限制性實例包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸及山梨酸鉀)、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、鹽及電解質(諸如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉及鋅鹽)、矽膠、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯酸鹽、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖類(諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖)、澱粉(諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉)、纖維素及其衍生物(諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素)、粉末狀黃蓍膠、麥芽、明膠、滑石粉、賦形劑(諸如可可脂及栓劑蠟)、油類(諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、二醇類(諸如丙二醇及乙二醇)、酯類(諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯)、瓊脂、緩衝劑(諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁)、海藻酸、無熱原質水、等張鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)、乙醇、磷酸鹽緩衝溶液、非毒性相容性潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)、著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑、香味劑、防腐劑及抗氧化劑。 亦應瞭解，本揭示案之醫藥組合物，包括包含前文所述任何組合之醫藥組合物，可用於組合療法中；即，該等組合物可與至少一種活性醫藥成份或醫學程序同時、在此之前或之後投與。 在一些實施例中，本揭示案之方法採用向有此需要之患者投與選自本文揭示之任何化合物的至少一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽及選自化合物II、化合物III、化合物IV之至少一種化合物以及前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 此項技術中已知之任何合適醫藥組合物均可用於本文揭示之新穎化合物、化合物II、化合物III、化合物IV及其醫藥學上可接受之鹽。在實例中描述化合物1及其醫藥學上可接受之鹽的一些例示性醫藥組合物。化合物II及其醫藥學上可接受之鹽的一些例示性醫藥組合物可見於WO 2011/119984及WO 2014/015841中，其全部以引用方式併入本文中。化合物III及其醫藥學上可接受之鹽的一些例示性醫藥組合物可見於WO 2007/134279、WO 2010/019239、WO 2011/019413、WO 2012/027731及WO 2013/130669中，其全部以引用方式併入本文中。化合物IV及其醫藥學上可接受之鹽的一些例示性醫藥組合物可見於WO 2010/037066、WO 2011/127241、WO 2013/112804及WO 2014/071122中，其全部以引用方式併入本文中。 在一些實施例中，包含選自本文揭示之新穎化合物之至少一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物與包含化合物II及化合物III之醫藥組合物一起投與。包含化合物II及化合物III之醫藥組合物揭示於PCT公開案第WO 2015/160787號中，其以引用方式併入本文中。一種例示性實施例展示於下表中：表 2. 包含 100 mg 化合物 II 及 150 mg 化合物 III 之例示性錠劑。
Figure 106133964-A0304-0002
 在一些實施例中，包含選自本文揭示之新穎化合物之至少一種化合物及其醫藥鹽的醫藥組合物與包含化合物III之醫藥組合物一起投與。包含化合物III之醫藥組合物揭示於PCT公開案第WO 2010/019239號中，其以引用方式併入本文中。一種例示性實施例展示於下表中：表 3 ：化合物 III 之例示性錠劑之成份。
Figure 106133964-A0304-0003
 包含化合物III之其他醫藥組合物揭示於PCT公開案第WO 2013/130669號中，其以引用方式併入本文中。例示性微錠劑(約2 mm直徑、約2 mm厚度，每個微錠劑重量約6.9 mg)使用下文表4中列舉之成份量經調配為每26個微錠劑具有約50 mg化合物III且每39個微錠劑具有約75 mg化合物III。表 4 ： 50 mg 與 75 mg 效能之微錠劑成份
Figure 106133964-A0304-0004
 在一些實施例中，醫藥組合物為錠劑。在一些實施例中，錠劑適合口服。 該等組合適用於治療囊腫纖化症。 在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如人類)投與有效量之至少一種本揭示案之醫藥組合物，其中該患者患有囊腫纖化症且係選自具有F508del /最小功能(MF)基因型之患者、具有F508del /F508del 基因型之患者、具有F508del /門控基因型之患者及具有F508del /殘餘功能(RF)基因型之患者。 在一些實施例中，患者對於F508del而言為雜合的，且另一CFTR基因突變為任何引起CF之突變，且基於活體外及/或臨床資料而言，預期為及/或對應於(i)本文揭示之新穎化合物，諸如化合物1，與(ii)化合物II及/或化合物III及/或化合物IV基因型之任意組合。 具有F508del /最小功能基因型之患者定義為具有含有預期產生具有最小功能之CFTR蛋白且不預期對化合物II、化合物III或化合物II與化合物III之組合作出回應之突變的第二CFTR 等位基因之雜合F508del - CFTR 的患者。該等CFTR 突變使用3種主要來源來定義： ·突變回應之生物合理性(亦即，突變類別) ·基於群體之臨床嚴重性證據(根據CFTR2患者登記；在2016年2月15日評估) ○ 平均汗液中氯化物含量＞86 mmol/L，且 ○ 胰功能不全(PI)盛行率＞50% ·活體外測試 ○ 導致野生型CFTR之基線氯化物轉運＜10%之突變被認為係最小功能 ○ 在添加化合物II及/或化合物III後導致野生型CFTR之氯化物轉運＜10%之突變被認為係無回應。 在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如人類)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有CFTR基因突變G551D。在一些實施例中，患者對於G551D基因突變而言為純合的。在一些實施例中，患者對於G551D基因突變而言為雜合的。在一些實施例中，患者對於G551D基因突變而言為雜合的，在一個等位基因上具有G551D突變且在另一等位基因上具有任何其他導致CF之突變。在一些實施例中，患者對於一個等位基因上之G551D基因突變而言為雜合的，且另一等位基因上之另一導致CF之基因突變為F508del、G542X、N1303K、W1282X、R117H、R553X、1717-1G-＞A、621+1G-＞T、2789+5G-＞A、3849+10kbC-＞T、R1162X、G85E、3120+1G-＞A、ΔI507、1898+1G-＞A、3659delC、R347P、R560T、R334W、A455E、2184delA或711+1G-＞T之任一者。在一些實施例中，患者對於G551D基因突變而言為雜合的，且另一CFTR基因突變為F508del。在一些實施例中，患者對於G551D基因突變而言為雜合的，且另一CFTR基因突變為R117H。 在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有CFTR基因突變F508del。在一些實施例中，患者對於F508del基因突變而言為純合的。在一些實施例中，患者對於F508del基因突變而言為雜合的，其中患者在一個等位基因上具有F508del基因突變，且在另一等位基因上具有任何導致CF之基因突變。在一些實施例中，患者對於F508del而言為雜合的，且另一CFTR基因突變為任何導致CF之突變，包括(但不限於)G551D、G542X、N1303K、W1282X、R117H、R553X、1717-1G-＞A、621+1G-＞T、2789+5G-＞A、3849+10kbC-＞T、R1162X、G85E、3120+1G-＞A、ΔI507、1898+1G-＞A、3659delC、R347P、R560T、R334W、A455E、2184delA或711+1G-＞T。在一些實施例中，患者對於F508del而言為雜合的，且另一CFTR基因突變為G551D。在一些實施例中，患者對於F508del而言為雜合的，且另一CFTR基因突變為R117H。 在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有選自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G-＞A、621+1G-＞T、3120+1G-＞A、1898+1G-＞A、711+1G-＞T、2622+1G-＞A、405+1G-＞A、406-1G-＞A、4005+1G-＞A、1812-1G-＞A、1525-1G-＞A、712-1G-＞T、1248+1G-＞A、1341+1G-＞A、3121-1G-＞A、4374+1G-＞T、3850-1G-＞A、2789+5G-＞A、3849+10kbC-＞T、3272-26A-＞G、711+5G-＞A、3120G-＞A、1811+1.6kbA-＞G、711+3A-＞G、1898+3A-＞G、1717-8G-＞A、1342-2A-＞C、405+3A-＞C、1716G/A、1811+1G-＞C、1898+5G-＞T、3850-3T-＞G、IVS14b+5G-＞A、1898+1G-＞T、4005+2T-＞C、621+3A-＞G、1949del84、3141del9、3195del6、3199del6、3905InsT、4209TGTT-＞A、A1006E、A120T、A234D、A349V、A613T、C524R、D192G、D443Y、D513G、D836Y、D924N、D979V、E116K、E403D、E474K、E588V、E60K、E822K、F1016S、F1099L、F191V、F311del、F311L、F508C、F575Y、G1061R、G1249R、G126D、G149R、G194R、G194V、G27R、G314E、G458V、G463V、G480C、G622D、G628R、G628R(G-＞A)、G91R、G970D、H1054D、H1085P、H1085R、H1375P、H139R、H199R、H609R、H939R、I1005R、I1234V、I1269N、I1366N、I175V、I502T、I506S、I506T、I601F、I618T、I807M、I980K、L102R、L1324P、L1335P、L138ins、L1480P、L15P、L165S、L320V、L346P、L453S、L571S、L967S、M1101R、M152V、M1T、M1V、M265R、M952I、M952T、P574H、P5L、P750L、P99L、Q1100P、Q1291H、Q1291R、Q237E、Q237H、Q452P、Q98R、R1066C、R1066H、R117G、R117L、R117P、R1283M、R1283S、R170H、R258G、R31L、R334L、R334Q、R347L、R352W、R516G、R553Q、R751L、R792G、R933G、S1118F、S1159F、S1159P、S13F、S549R(A-＞C)、S549R(T-＞G)、S589N、S737F、S912L、T1036N、T1053I、T1246I、T604I、V1153E、V1240G、V1293G、V201M、V232D、V456A、V456F、V562I、W1098C、W1098R、W1282R、W361R、W57G、W57R、Y1014C、Y1032C、Y109N、Y161D、Y161S、Y563D、Y563N、Y569C及Y913C之CFTR基因突變。在一些實施例中，患者具有至少一種選自以下之組合突變：G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G-＞A、621+1G-＞T、3120+1G-＞A、1898+1G-＞A、711+1G-＞T、2622+1G-＞A、405+1G-＞A、406-1G-＞A、4005+1G-＞A、1812-1G-＞A、1525-1G-＞A、712-1G-＞T、1248+1G-＞A、1341+1G-＞A、3121-1G-＞A、4374+1G-＞T、3850-1G-＞A、2789+5G-＞A、3849+10kbC-＞T、3272-26A-＞G、711+5G-＞A、3120G-＞A、1811+1.6kbA-＞G、711+3A-＞G、1898+3A-＞G、1717-8G-＞A、1342-2A-＞C、405+3A-＞C、1716G/A、1811+1G-＞C、1898+5G-＞T、3850-3T-＞G、IVS14b+5G-＞A、1898+1G-＞T、4005+2T-＞C及621+3A-＞G。 在一些實施例中，患者具有至少一種選自以下之組合突變：1949del84、3141del9、3195del6、3199del6、3905InsT、4209TGTT-＞A、A1006E、A120T、A234D、A349V、A613T、C524R、D192G、D443Y、D513G、D836Y、D924N、D979V、E116K、E403D、E474K、E588V、E60K、E822K、F1016S、F1099L、F191V、F311del、F311L、F508C、F575Y、G1061R、G1249R、G126D、G149R、G194R、G194V、G27R、G314E、G458V、G463V、G480C、G622D、G628R、G628R(G-＞A)、G91R、G970D、H1054D、H1085P、H1085R、H1375P、H139R、H199R、H609R、H939R、I1005R、I1234V、I1269N、I1366N、I175V、I502T、I506S、I506T、I601F、I618T、I807M、I980K、L102R、L1324P、L1335P、L138ins、L1480P、L15P、L165S、L320V、L346P、L453S、L571S、L967S、M1101R、M152V、M1T、M1V、M265R、M952I、M952T、P574H、P5L、P750L、P99L、Q1100P、Q1291H、Q1291R、Q237E、Q237H、Q452P、Q98R、R1066C、R1066H、R117G、R117L、R117P、R1283M、R1283S、R170H、R258G、R31L、R334L、R334Q、R347L、R352W、R516G、R553Q、R751L、R792G、R933G、S1118F、S1159F、S1159P、S13F、S549R(A-＞C)、S549R(T-＞G)、S589N、S737F、S912L、T1036N、T1053I、T1246I、T604I、V1153E、V1240G、V1293G、V201M、V232D、V456A、V456F、V562I、W1098C、W1098R、W1282R、W361R、W57G、W57R、Y1014C、Y1032C、Y109N、Y161D、Y161S、Y563D、Y563N、Y569C及Y913C。 在一些實施例中，患者具有至少一種選自以下之組合突變： D443Y；G576A；R668C， F508C；S1251N， G576A；R668C， G970R；M470V， R74W；D1270N， R74W；V201M，及 R74W；V201M；D1270N。 在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有選自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V及G1069R之CFTR基因突變。在一些實施例中，本揭示案提供一種治療CFTR之方法，其包括向具有選自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R及S1251N之人類CFTR突變之患者投與式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有選自E193K、F1052V及G1069R之CFTR基因突變。在一些實施例中，該方法相對於患者之基線氯化物轉運而言產生氯化物轉運增加。 在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有選自R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N及D1152H之CFTR基因突變。在一些實施例中，該方法產生高於患者之基線氯化物轉運的氯化物轉運增加。 在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有選自1717-1G-＞A、621+1G-＞T、3120+1G-＞A、1898+1G-＞A、711+1G-＞T、2622+1G-＞A、405+1G-＞A、406-1G-＞A、4005+1G-＞A、1812-1G-＞A、1525-1G-＞A、712-1G-＞T、1248+1G-＞A、1341+1G-＞A、3121-1G-＞A、4374+1G-＞T、3850-1G-＞A、2789+5G-＞A、3849+10kbC-＞T、3272-26A-＞G、711+5G-＞A、3120G-＞A、1811+1.6kbA-＞G、711+3A-＞G、1898+3A-＞G、1717-8G-＞A、1342-2A-＞C、405+3A-＞C、1716G/A、1811+1G-＞C、1898+5G-＞T、3850-3T-＞G、IVS14b+5G-＞A、1898+1G-＞T、4005+2T-＞C及621+3A-＞G之CFTR基因突變。在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有選自1717-1G-＞A、1811+1.6kbA-＞G、2789+5G-＞A、3272-26A-＞G及3849+10kbC-＞T之CFTR基因突變。在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有選自2789+5G-＞A及3272-26A-＞G之CFTR基因突變。 在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有選自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G-＞A、621+1G-＞T、3120+1G-＞A、1898+1G-＞A、711+1G-＞T、2622+1G-＞A、405+1G-＞A、406-1G-＞A、4005+1G-＞A、1812-1G-＞A、1525-1G-＞A、712-1G-＞T、1248+1G-＞A、1341+1G-＞A、3121-1G-＞A、4374+1G-＞T、3850-1G-＞A、2789+5G-＞A、3849+10kbC-＞T、3272-26A-＞G、711+5G-＞A、3120G-＞A、1811+1.6kbA-＞G、711+3A-＞G、1898+3A-＞G、1717-8G-＞A、1342-2A-＞C、405+3A-＞C、1716G/A、1811+1G-＞C、1898+5G-＞T、3850-3T-＞G、IVS14b+5G-＞A、1898+1G-＞T、4005+2T-＞C及621+3A-＞G之CFTR基因突變及選自F508del、R117H及G551D之人類CFTR突變。 在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有選自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V及G1069R之CFTR基因突變及選自F508del、R117H及G551D之人類CFTR突變。在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有選自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R及S1251N之CFTR基因突變及選自F508del、R117H及G551D之人類CFTR突變。在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有選自E193K、F1052V及G1069R之CFTR基因突變及選自F508del、R117H及G551D之人類CFTR突變。在一些實施例中，該方法相對於患者之基線氯化物轉運而言產生氯化物轉運增加。 在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有選自R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N及D1152H之CFTR基因突變及選自F508del、R117H及G551D之人類CFTR突變。在一些實施例中，該方法產生高於患者之基線氯化物轉運的氯化物轉運增加。 在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有選自1717-1G-＞A、621+1G-＞T、3120+1G-＞A、1898+1G-＞A、711+1G-＞T、2622+1G-＞A、405+1G-＞A、406-1G-＞A、4005+1G-＞A、1812-1G-＞A、1525-1G-＞A、712-1G-＞T、1248+1G-＞A、1341+1G-＞A、3121-1G-＞A、4374+1G-＞T、3850-1G-＞A、2789+5G-＞A、3849+10kbC-＞T、3272-26A-＞G、711+5G-＞A、3120G-＞A、1811+1.6kbA-＞G、711+3A-＞G、1898+3A-＞G、1717-8G-＞A、1342-2A-＞C、405+3A-＞C、1716G/A、1811+1G-＞C、1898+5G-＞T、3850-3T-＞G、IVS14b+5G-＞A、1898+1G-＞T、4005+2T-＞C及621+3A-＞G之CFTR基因突變及選自F508del、R117H及G551D之人類CFTR突變。在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有選自1717-1G-＞A、1811+1.6kbA-＞G、2789+5G-＞A、3272-26A-＞G及3849+10kbC-＞T之CFTR基因突變及選自F508del、R117H及G551D之人類CFTR突變。在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有選自2789+5G-＞A及3272-26A-＞G之CFTR基因突變及選自F508del、R117H之人類CFTR突變。 在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有選自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G-＞A、621+1G-＞T、3120+1G-＞A、1898+1G-＞A、711+1G-＞T、2622+1G-＞A、405+1G-＞A、406-1G-＞A、4005+1G-＞A、1812-1G-＞A、1525-1G-＞A、712-1G-＞T、1248+1G-＞A、1341+1G-＞A、3121-1G-＞A、4374+1G-＞T、3850-1G-＞A、2789+5G-＞A、3849+10kbC-＞T、3272-26A-＞G、711+5G-＞A、3120G-＞A、1811+1.6kbA-＞G、711+3A-＞G、1898+3A-＞G、1717-8G-＞A、1342-2A-＞C、405+3A-＞C、1716G/A、1811+1G-＞C、1898+5G-＞T、3850-3T-＞G、IVS14b+5G-＞A、1898+1G-＞T、4005+2T-＞C及621+3A-＞G之CFTR基因突變及選自F508del、R117H及G551D之人類CFTR突變。 在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有選自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V及G1069R之CFTR基因突變。在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有選自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R及S1251N之CFTR基因突變。在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有選自E193K、F1052V及G1069R之CFTR基因突變。在一些實施例中，該方法相對於患者之基線氯化物轉運而言產生氯化物轉運增加。 在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有選自R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N及D1152H之CFTR基因突變。在一些實施例中，該方法產生高於患者之基線氯化物轉運的氯化物轉運增加。 在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有選自1717-1G-＞A、621+1G-＞T、3120+1G-＞A、1898+1G-＞A、711+1G-＞T、2622+1G-＞A、405+1G-＞A、406-1G-＞A、4005+1G-＞A、1812-1G-＞A、1525-1G-＞A、712-1G-＞T、1248+1G-＞A、1341+1G-＞A、3121-1G-＞A、4374+1G-＞T、3850-1G-＞A、2789+5G-＞A、3849+10kbC-＞T、3272-26A-＞G、711+5G-＞A、3120G-＞A、1811+1.6kbA-＞G、711+3A-＞G、1898+3A-＞G、1717-8G-＞A、1342-2A-＞C、405+3A-＞C、1716G/A、1811+1G-＞C、1898+5G-＞T、3850-3T-＞G、IVS14b+5G-＞A、1898+1G-＞T、4005+2T-＞C及621+3A-＞G之CFTR基因突變。在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有選自1717-1G-＞A、1811+1.6kbA-＞G、2789+5G-＞A、3272-26A-＞G及3849+10kbC-＞T之CFTR基因突變。在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有選自2789+5G-＞A及3272-26A-＞G之CFTR基因突變。 在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有選自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G-＞A、621+1G-＞T、3120+1G-＞A、1898+1G-＞A、711+1G-＞T、2622+1G-＞A、405+1G-＞A、406-1G-＞A、4005+1G-＞A、1812-1G-＞A、1525-1G-＞A、712-1G-＞T、1248+1G-＞A、1341+1G-＞A、3121-1G-＞A、4374+1G-＞T、3850-1G-＞A、2789+5G-＞A、3849+10kbC-＞T、3272-26A-＞G、711+5G-＞A、3120G-＞A、1811+1.6kbA-＞G、711+3A-＞G、1898+3A-＞G、1717-8G-＞A、1342-2A-＞C、405+3A-＞C、1716G/A、1811+1G-＞C、1898+5G-＞T、3850-3T-＞G、IVS14b+5G-＞A、1898+1G-＞T、4005+2T-＞C及621+3A-＞G之CFTR基因突變及選自F508del、R117H及G551D之人類CFTR突變以及一或多種選自F508del、R117H及G551D之人類CFTR突變。 在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有選自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V及G1069R之CFTR基因突變，及一或多種選自F508del、R117H及G551D之人類CFTR突變。在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有選自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R及S1251N之CFTR基因突變，及一或多種選自F508del、R117H及G551D之人類CFTR突變。在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有選自E193K、F1052V及G1069R之CFTR基因突變，及一或多種選自F508del、R117H及G551D之人類CFTR突變。在一些實施例中，該方法相對於患者之基線氯化物轉運而言產生氯化物轉運增加。 在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有選自R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N及D1152H之CFTR基因突變，及一或多種選自F508del、R117H及G551D之人類CFTR突變。在一些實施例中，該方法產生高於患者之基線氯化物轉運的氯化物轉運增加。 在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有選自1717-1G-＞A、621+1G-＞T、3120+1G-＞A、1898+1G-＞A、711+1G-＞T、2622+1G-＞A、405+1G-＞A、406-1G-＞A、4005+1G-＞A、1812-1G-＞A、1525-1G-＞A、712-1G-＞T、1248+1G-＞A、1341+1G-＞A、3121-1G-＞A、4374+1G-＞T、3850-1G-＞A、2789+5G-＞A、3849+10kbC-＞T、3272-26A-＞G、711+5G-＞A、3120G-＞A、1811+1.6kbA-＞G、711+3A-＞G、1898+3A-＞G、1717-8G-＞A、1342-2A-＞C、405+3A-＞C、1716G/A、1811+1G-＞C、1898+5G-＞T、3850-3T-＞G、IVS14b+5G-＞A、1898+1G-＞T、4005+2T-＞C及621+3A-＞G之CFTR基因突變，及一或多種選自F508del、R117H及G551D之人類CFTR突變。在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有選自1717-1G-＞A、1811+1.6kbA-＞G、2789+5G-＞A、3272-26A-＞G及3849+10kbC-＞T之CFTR基因突變，及一或多種選自F508del、R117H及G551D之人類CFTR突變。在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有選自2789+5G-＞A及3272-26A-＞G之CFTR基因突變，及一或多種選自F508del、R117H及G551D之人類CFTR突變。 在一些實施例中，患者為雜合的，在一個等位基因上具有一個導致CF之突變且在另一等位基因上具有另一導致CF之突變。在一些實施例中，患者對於F508del而言為雜合的，且另一CFTR基因突變為任何導致CF之突變，包括(但不限於)在一個CFTR等位基因上之F508del及在與最小CFTR功能、殘餘CFTR功能或CFTR通道門控活性缺陷相關之第二CFTR等位基因上之CFTR突變。 在一些實施例中，導致CF之突變選自表5A。在一些實施例中，患者為雜合的，在一個CFTR等位基因上具有選自圖4表格中所列突變之一種導致CF之突變，且另一CFTR等位基因上之另一導致CF之突變係選自表5A中所列之CFTR突變。表 5A.
Figure 106133964-A0304-0005
 表 5B ： CFTR 突變
Figure 106133964-A0304-0006
 上文表5B包括某些例示性CFTR最小功能突變，其可藉由FDA許可之基因分型分析來偵測，但不包括詳盡清單。 在一些實施例中，本文揭示一種在具有F508del /MF (F/MF)基因型(對於F508del而言為雜合且預期對諸如化合物III之CFTR調控劑無回應之MF突變)、F508del/F508del (F/F)基因型(對於F508del而言為純合)及/或F508del /門控(F/G)基因型(對於F508del而言為雜合及已知對CFTR調控劑具有回應之門控突變(例如，化合物III回應性))之患者中治療囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法。在一些實施例中，具有F508del /MF (F/MF)基因型之患者具有預期對化合物II、化合物III及化合物II與化合物III兩者無回應之MF突變。在一些實施例中，具有F508del /MF (F/MF)基因型之患者具有表5B中之MF突變中之任一者。 在一些實施例中，患者對於F508del而言為雜合的，且另一CFTR基因突變為任何導致CF之突變，包括截斷突變、剪接突變、小(≤3個核苷酸)插入或缺失(ins/del)框移突變、非小(＞3個核苷酸)插入或缺失(ins/del)框移突變及對單獨之化合物III或與化合物II或化合物IV之組合無回應之II、III、IV類突變。 在一些實施例中，患者對於F508del而言為雜合的，且另一CFTR基因突變為截斷突變。在一些特定實施例中，截斷突變為表5B中所列之截斷突變。 在一些實施例中，患者對於F508del而言為雜合的，且另一CFTR基因突變為剪接突變。在一些特定實施例中，剪接突變為表5B中所列之剪接突變。 在一些實施例中，患者對於F508del而言為雜合的，且另一CFTR基因突變為小(≤3個核苷酸)插入或缺失(ins/del)框移突變。在一些特定實施例中，小(≤3個核苷酸)插入或缺失(ins/del)框移突變為表5B中所列之小(≤3個核苷酸)插入或缺失(ins/del)框移突變。 在一些實施例中，患者對於F508del而言為雜合的，且另一CFTR基因突變為基於活體外及/或臨床資料而言，預期為及/或對(i)選自本文揭示之彼等化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及其氘化衍生物)之新穎化合物與(ii)化合物II及/或化合物III及/或化合物IV之任意組合有回應之任何導致CF之突變。 在一些實施例中，患者對於F508del而言為雜合的，且另一CFTR基因突變為基於活體外及/或臨床資料而言，預期為及/或對選自本文揭示之彼等化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及其氘化衍生物)之新穎化合物與化合物II及化合物III之三重組合有回應之任何導致CF之突變。 在一些實施例中，患者對於F508del而言為雜合的，且另一CFTR基因突變為非小(＞3個核苷酸)插入或缺失(ins/del)框移突變。在一些特定實施例中，非小(＞3個核苷酸)插入或缺失(ins/del)框移突變為表5B中所列之非小(＞3個核苷酸)插入或缺失(ins/del)框移突變。 在一些實施例中，患者對於F508del而言為雜合的，且另一CFTR基因突變為對單獨之化合物III或其與化合物II或化合物IV之組合無回應之II、III、IV類突變。在一些特定實施例中，對單獨之化合物III或其與化合物II或化合物IV之組合無回應之II、III、IV類突變為表5B中所列之對單獨之化合物III或其與化合物II或化合物IV之組合無回應之II、III、IV類突變。 在一些實施例中，患者對於F508del而言為雜合的，且另一CFTR基因突變為表5B中所列之任何突變。 在一些實施例中，患者對於F508del而言為雜合的，且另一CFTR基因突變為表5A、5B及圖4中所列之任何突變。 在一些實施例中，患者對於F508del而言為雜合的，且另一CFTR基因突變表5A中所列之任何突變。在一些實施例中，患者對於F508del而言為雜合的，且另一CFTR基因突變為表5B中所列之任何突變。在一些實施例中，患者對於F508del而言為雜合的，且另一CFTR基因突變為圖4中所列之任何突變。 在一些實施例中，患者對於F508del而言為純合的。 在一些實施例中，患者為雜合的，在一個CFTR等位基因上具有選自圖4表格中所列突變中之一個導致CF之突變，且在另一CFTR等位基因上具有選自表5B中所列CFTR突變中之另一個導致CF之突變。 具有F508del /門控突變基因型之患者定義為具有含有與門控缺陷相關且臨床上表明對化合物III回應之突變的第二CFTR 等位基因之雜合F508del-CFTR 的患者。該等突變之實例包括：G178R、S549N、S549R、G551D、G551S、G1244E、S1251N、S1255P及G1349D。 具有F508del /殘餘功能基因型之患者定義為具有含有在可產生部分CFTR活性之細胞表面導致蛋白之量或功能減少之突變的第二CFTR 等位基因之雜合F508del-CFTR 的患者。已知導致殘餘功能表型之CFTR基因突變在一些實施例中包括選自2789+5Gà A、3849+10kbCàT、3272-26Aà G、711+3Aà G、E56K、P67L、R74W、D110E、D110H、R117C、L206W、R347H、R352Q、A455E、D579G、E831X、S945L、S977F、F1052V、R1070W、F1074L、D1152H、D1270N、E193K及K1060T之CFTR殘餘功能突變。在一些實施例中，CFTR殘餘功能突變係選自R117H、S1235R、I1027T、R668C、G576A、M470V、L997F、R75Q、R1070Q、R31C、D614G、G1069R、R1162L、E56K、A1067T、E193K或K1060T。在一些實施例中，CFTR殘餘功能突變係選自R117H、S1235R、I1027T、R668C、G576A、M470V、L997F、R75Q、R1070Q、R31C、D614G、G1069R、R1162L、E56K或A1067T。 在一些實施例中，本文揭示一種治療患者之囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法，其包括向該患者(諸如哺乳動物)投與有效量之本揭示案之醫藥組合物，其中該患者具有選自圖4中所列突變之CFTR基因突變。 在一些實施例中，本文揭示之組合物適用於在呼吸道及非呼吸道上皮之頂端膜中展現殘餘CFTR活性之患者中治療囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療之方法。上皮表面存在殘餘CFTR活性可易於使用此項技術中已知之方法來偵測，例如標準電生理學、生物化學或組織化學技術。該等方法使用活體內或離體電生理學技術、對汗液或唾液Cl- 濃度之量測或離體生物化學或組織化學技術來確定CFTR活性，從而監控細胞表面密度。使用該等方法，可易於偵測對於各種不同突變而言雜合或純合之患者的殘餘CFTR活性，該等患者包括對於最常見突變F508del以及諸如G551D突變或R117H突變之其他突變而言雜合之患者。在一些實施例中，本文揭示之組合物適用於在極少展現至不展現殘餘CFTR活性之患者中治療囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療。在一些實施例中，本文揭示之組合物適用於在呼吸道上皮之頂端膜中極少展現至不展現殘餘CFTR活性之患者中治療囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療。 在一些實施例中，本文揭示之組合物適用於使用藥理學方法在展現殘餘CFTR活性之患者中治療囊腫纖化症或減輕其嚴重程度。該等方法增加細胞表面存在之CFTR的量，由此在患者體內誘發迄今不存在之CFTR活性或增加患者體內殘餘CFTR活性的現有水平。 在一些實施例中，本文揭示之組合物適用於在具有展現殘餘CFTR活性之基因型的患者中治療囊腫纖化症或減輕其嚴重程度。 在一些實施例中，本文揭示之組合物適用於在具有某些臨床表型之患者中治療囊腫纖化症、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療，該等臨床表型例如通常與上皮頂端膜中之殘餘CFTR活性之量相關的輕度至中度臨床表型。該等表型包括展現胰功能不全之患者。 在一些實施例中，本文揭示之組合物適用於治療經診斷患有胰功能不全、自發性胰腺炎及先天性雙側輸精管缺失或輕度肺病(其中患者展現殘餘CFTR活性)之患者、減輕其嚴重程度或對其進行對症治療。 在一些實施例中，本揭示案係關於一種活體外或活體內增加或誘發陰離子通道活性之方法，其包括使該通道與本文揭示之組合物接觸。在一些實施例中，陰離子通道為氯離子通道或碳酸氫根通道。在一些實施例中，陰離子通道為氯離子通道。 所需醫藥組合物之精確量將視個體之物種、年齡及一般狀況、疾病之嚴重程度、特定藥劑、其投藥模式及其類似因素而在個體之間變化。本揭示案之化合物可經調配為單位劑型以便於投藥及劑型之均勻性。如本文所用之表述「單位劑型」係指適合受治療患者之藥劑的物理離散單位。然而應瞭解，本揭示案之化合物及組合物之每日總用量將由主治醫師在合理醫學判斷之範疇內決定。任何特定患者或生物體之特定有效劑量水平將取決於各種因素，包括受治療之病症及該病症之嚴重程度、所採用特定化合物之活性；所採用之特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；所採用特定化合物之投藥時間、投藥途徑及排泄速率；治療持續時間、與所採用特定化合物組合或同時使用之藥物及醫學技術中熟知之類似因素。如本文所用之術語「患者」意謂動物，諸如哺乳動物，且甚至進一步諸如人類。 在一些實施例中，本揭示案亦係關於使用前述化合物之同位素標記化合物進行治療之方法，該等同位素標記化合物具有如本文揭示之相同結構，例外之處在於其中一或多個原子經具有與天然界通常存在之原子的原子質量或質量數不同之原子質量或質量數的原子置換(同位素標記)。市售且適合本揭示案之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別例如為2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F及36 Cl。 經同位素標記之化合物及鹽可經多種有利方式使用。其可適用於藥物及/或各種類型之分析，諸如受質組織分佈分析。例如，經氚(3 H)-及/或碳-14 (14 C)-標記之化合物由於製備相對簡單且可偵測性優良而尤其適用於各種類型之分析，諸如受質組織分佈分析。例如，經氘(2 H)標記之化合物適用於治療，其潛在治療優勢優於未經2 H標記之化合物。一般而言，經氘(2 H)標記之化合物及鹽與由於下文所述之動力學同位素效應而未經同位素標記之彼等化合物及鹽相比可具有更高之代謝穩定性。較高之代謝穩定性之間轉化為活體內半衰期增加或劑量減少，此可為需要的。經同位素標記之化合物及鹽通常可藉由進行本文本中之合成流程及相關描述、實例部分及製備部分中所揭示之程序，由易於可得之同位素標記反應物替代未經同位素標記之反應物來製備。 在一些實施例中，經同位素標記之化合物及鹽為經氘(2 H)標記之化合物及鹽。在一些特定實施例中，經同位素標記之化合物及鹽為經氘(2 H)標記，其中一或多個氫原子經氘置換。在化學結構中，氘表示為「2 H」或「D」。 經氘(2 H)標記之化合物及鹽可藉由主要動力學同位素效應來操控化合物之氧化代謝。主要動力學同位素效應係由於同位素核交換導致之化學反應速率變化，同位素核交換又係由在此同位素交換後形成共價鍵所必要之基態能量變化所引起。較重同位素之交換通常導致化學鍵之基態能量降低，且因此導致限速鍵斷裂減少。若在沿多產物反應座標之鞍點區域中或其附近發生鍵斷裂，則實質上可改變產物之分佈比率。解釋如下：若氘在不可交換之位置鍵結至碳原子，則kM /kD =2-7之率差係典型的。關於進一步論述參見S. L. Harbeson及R. D. Tung,Deuterium In Drug Discovery and Development , Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417，及T.G. Gant 「Using deuterium in drug discovery: leaving the label in the drug」 J. Med. Chem. 2014, 57, 3595-3611，其相關部分以引用方式獨立地併入本文中。 併入本揭示案之同位素標記化合物及鹽中之同位素(例如，氘)的濃度可由同位素富集係數來定義。如本文所用之術語「同位素富集係數」意謂規定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。在一些實施例中，若本揭示案之化合物中的取代基表示為氘，則該等化合物對於每個指定氘原子具有至少3500 (每個指定氘原子併入52.5%之氘)、至少4000 (併入60%之氘)、至少4500 (併入67.5%之氘)、至少5000 (併入75%之氘)、至少5500 (併入82.5%之氘)、至少6000 (併入90%之氘)、至少6333.3 (併入95%之氘)、至少6466.7 (併入97%之氘)、至少6600 (併入99%之氘)或至少6633.3 (併入99.5%之氘)之同位素富集係數。 在發現及研發治療劑時，熟習此項技術者試圖在保持有利活體外特性之同時最優化藥物動力學參數。可合理地假定具有不良藥物動力學概況之許多化合物易受氧化代謝影響。 一般熟習此項技術者將瞭解，與相應氫類似物相比，對化合物或活性代謝物上一或多個代謝不穩定位置之氘化可導致改良一或多種優良DMPK特性，同時維持生物活性。優良DMPK特性可對曝光、半衰期、清除率、代謝及/或甚至食物需求有影響以供最佳地吸收藥物產品。氘化亦可改變氘化化合物之其他未氘化位置處之代謝。 在一些實施例中，本揭示案包括本文揭示之新穎化合物及其醫藥學上可接受之鹽的氘化衍生物。氘化化合物之非限制性實例揭示於圖1中。 在一些實施例中，如本文所用之化合物III’包括美國專利第8,865,902號(其以引用方式併入本文中)中揭示之氘化化合物及CTP-656。 在一些實施例中，化合物III’為：
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。 本揭示案之例示性實施例包括：本文揭示之新穎化合物(例如，式(I)至(V)之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之氘化衍生物，包括圖1中之化合物及其中特定描述之彼等化合物)可藉由此項技術中已知之合適方法來製備。例如，其可根據WO2016/057572中所述之程序且藉由下文實例中所述之例示性合成來製備。例如，式(I)至(V)之新穎化合物及其醫藥學上可接受之鹽之氘化衍生物可由與關於式(I)至(V)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽類似之方式，藉由採用其中一或多個氫原子經氘置換之中間物及/或試劑來製備。例如，參見T.G. Gant 「Using deuterium in drug discovery: leaving the label in the drug」 J. Med. Chem. 2014, 57, 3595-3611，其相關部分以引用方式併入本文中。 在一些實施例中，式(III)、(IV)及(V)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之氘化衍生物如流程1至2中所述來製備，其中變數各自且獨立地如同上文式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之彼等變數，且其中每個Ra 獨立地選自C1 -C4 烷基；且每個Xa 獨立地選自F或Cl。此項技術中已知之合適條件可用於流程中所述之每個步驟。在一些實施例中，流程2至4中式B、C、D、F、B-1、C-1、D-1及F-1中之每個Xa 獨立地為Cl。在一些實施例中，流程6中式D、L、O及P中之每個Xa 獨立地為F。 在一些實施例中，如流程1中所示，該等方法包括使式(F)化合物或其鹽與式(G)化合物或其鹽反應以產生式(IIIa)化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物。
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可使用此項技術中已知之任何合適條件，諸如關於胺之親核反應之彼等條件。在一些實施例中，流程1中所述之反應係在鹼存在下進行，諸如金屬碳酸鹽(例如，Na2 CO3 或K2 CO3 )。 在一些實施例中，式(IIIa)化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物(其中在各式(F)、(G)及(IIIa)中，Y2 為N且Y1 為CH)係藉由流程1中之方法來製備。 在一些實施例中，採用式(G)化合物之鹽。在一些實施例中，採用式(G)化合物之HCl。 式(F)化合物或其鹽及式(G)化合物或其鹽可藉由此項技術中已知之任何合適方法來製備，例如WO2016/57572中之彼等方法及下文實例中所述例示性合成中之彼等方法。 在一些實施例中，如流程2中所示，式(F)化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物係藉由以下方法來製備，該方法包括使式(D)化合物或其鹽與式(E)化合物或其鹽反應。在一些實施例中，式(D)化合物、其鹽或前述任一者之氘化衍生物係藉由以下方法來製備，該方法包括使式(A)化合物或其鹽與式(B)化合物或其鹽反應以產生式(C)化合物或其鹽；且使式(C)化合物之-C(O)ORa 水解以產生式(D)化合物或其鹽。對於下文流程2之步驟(a)、(b)及(c)而言可使用此項技術中已知之任何合適條件，諸如用於羧酸與磺醯胺之間偶合反應之彼等條件或用於步驟(a)之磺醯胺醯化之彼等條件、用於步驟(b)之酯水解之彼等條件及用於步驟(c)之胺親核反應之彼等條件。 在一些實施例中，下文流程2之步驟(a)係在鹼存在下進行。在一些特定實施例中，步驟(a)係在非親核性鹼存在下進行。在一些實施例中，在步驟(a)中，式(D)化合物或其鹽與式(E)化合物或其鹽之反應包括在諸如非親核性鹼之鹼存在下，使式(D)化合物或其鹽與偶合試劑(諸如羰基二咪唑(CDI))反應，且隨後與式(E)化合物或其鹽反應。在一些實施例中，在諸如DBU (1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯)之鹼存在下，式(D)化合物或其鹽與CDI反應，之後與式(E)化合物或其鹽反應，且隨後接著與式(E)化合物或其鹽反應。 在一些實施例中，下文流程2之步驟(b)係在鹼存在下進行。在一些實施例中，步驟(b)係在諸如氫氧化物水溶液之含水鹼存在下進行。在一些實施例中，步驟(b)係在諸如NaOH水溶液之金屬氫氧化物水溶液存在下進行。 在一些實施例中，下文流程2之步驟(c)係在鹼存在下進行。在一些實施例中，步驟(c)係在金屬碳酸鹽(例如，Na2 CO3 或K2 CO3 )存在下進行。
Figure 02_image045
在一些實施例中，本文揭示一種製備下式化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物之方法：
Figure 02_image047
。 如流程3中所示，該方法包括使式(F-1)化合物或其鹽與式(G-1)化合物或其鹽(其中Xa 為F或Cl)反應：
Figure 02_image049
。 可使用此項技術中已知之任何合適條件，諸如關於胺親核反應之彼等條件。在一些實施例中，流程3中所述之反應係在諸如金屬碳酸鹽(例如，Na2 CO3 或K2 CO3 )之鹼存在下進行。 在一些實施例中，採用式(G-1)化合物之鹽。在一些實施例中，採用式(G-1)化合物之HCl鹽。 式(F-1)化合物或其鹽及式(G-1)化合物或其鹽可藉由此項技術中已知之任何合適方法來製備，例如WO2016/57572中之彼等方法及下文實例中所述例示性合成中之彼等方法。 在一些實施例中，如流程4中所示，式(F-1)化合物或其鹽或前述任一者之氘化衍生物係藉由以下方法來製備，該方法包括使式(D-1)化合物或其鹽與式(E-1)化合物或其鹽反應。在一些實施例中，式(D-1)化合物或其鹽或其氘化衍生物係藉由以下方法來製備，該方法包括使式(A-1)化合物或其鹽與式(B-1)化合物或其鹽反應以產生式(C-1)化合物或其鹽；且使式(C-1)化合物或其鹽之-C(O)ORa 水解以產生式(D-1)化合物或其鹽。對於下文流程4之步驟(a-1)、(b-1)及(c-1)而言，可使用此項技術中已知之任何合適條件，諸如關於羧酸與磺醯胺之間偶合反應之彼等條件或關於步驟(a-1)之磺醯胺醯化之彼等條件、關於步驟(b-1)之酯水解之彼等條件及關於步驟(c-1)之胺親核反應之彼等條件。 在一些實施例中，下文流程4之步驟(a-1)係在鹼存在下進行。在一些實施例中，下文流程4之步驟(a-1)係在非親核性鹼之存在下進行。在一些實施例中，在步驟(a-1)中，式(D-1)化合物或其鹽與式(E-1)化合物或其鹽之反應包括在諸如非親核性鹼之鹼存在下，使式(D-1)化合物或其鹽與諸如羰基二咪唑(CDI)之偶合試劑反應，且隨後與式(E-1)化合物或其鹽反應。在一些實施例中，在諸如DBU (1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯)之鹼存在下，(i)式(D-1)化合物或其鹽與CDI反應，之後與式(E-1)化合物或其鹽反應，且隨後接著為(ii)步驟(i)之反應產物與式(E-1)化合物或其鹽反應。 在一些實施例中，下文流程4之步驟(b-1)係在鹼存在下進行。在一些實施例中，步驟(b-1)係在諸如氫氧化物水溶液之含水鹼存在下進行。在一些實施例中，步驟(b-1)係在諸如NaOH水溶液之金屬氫氧化物水溶液存在下進行。 在一些實施例中，下文流程4之步驟(c-1)係在鹼存在下進行。在一些實施例中，步驟(c-1)係在金屬碳酸鹽(例如，Na2 CO3 或K2 CO3 )存在下進行。
Figure 02_image051
在流程4中，Ra 係選自C1 -C4 烷基；且每個Xa 獨立地選自F或Cl。 在一些實施例中，如流程5及6中所述，製備式(I)及(II)之化合物(其中X為NH或N(C1 -C4 烷基))或其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物之方法包括使式(L)化合物或其鹽與NR*3 (其中R*為H或C1 -C4 烷基)反應：
Figure 02_image053
。 此項技術中已知之任何合適條件可用於磺胺化反應，例如可用於由胺進行親電子加成之彼等反應。在一些實施例中，在氯化劑或氧化劑(諸如N-氯琥珀醯亞胺(NCS))存在下進行磺胺化反應。 在一些實施例中，式(L)化合物或其鹽係藉由以下方法來製備，該方法包括如下文流程7中所示氧化式(M)化合物或其鹽之
Figure 02_image055
基團之硫單元：
Figure 02_image057
此項技術中已知之任何合適條件均可用於氧化反應。在一些實施例中，在諸如間氯過氧基苯甲酸(m-CPBA)之過氧基羧酸存在下進行氧化反應。 在一些實施例中，式(M)化合物或其鹽係藉由以下方法來製備，該方法包括使式(O)化合物與式(G)化合物或其鹽反應。可使用此項技術中已知之任何合適條件。 在一些實施例中，式(O)化合物或其鹽係藉由以下方法來製備，該方法包括使式(P)化合物或其鹽與式(Q)：
Figure 02_image059
之苯基二硫化物反應。在一些實施例中，式(P)化合物或其鹽係藉由使式(D)化合物或其鹽之-C(O)OH基團醯胺化來製備。可使用此項技術中已知之任何合適條件。 其他實施例包括： 1. 一種式I化合物：
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(I)， 其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中： -Y1 與Y2 之一為N且另一者為CH； -X 係選自O、NH及N(C1 -C4 烷基)基團； -R1 係選自-(CR 2 )k -O-(CR 2 )m (CR )n (環 A )n+1 基團， 其中每個環 A 獨立地選自C3 -C10 環烷基，該等C3 -C10 環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1 -C2 烷基、鹵化C1 -C2 烷基及鹵素之取代基取代，且 其中每個R 獨立地選自H、OH及視情況經一或多個鹵素取代之C1 -C2 烷基； -每個R2 獨立地選自C1 -C2 烷基、OH、C1 -C2 烷氧基、鹵素及氰基； -每個R3 獨立地選自視情況經一或多個OH基團取代之C1 -C2 烷基； -每個R4 獨立地選自鹵素； -k為0或1； -r為0或1； -m為0、1、2或3； -n為0或1； -p為0、1、2、3、4或5；且 -q為0、1、2、3、4、5、6、7或8。 2. 一種式II化合物：
Figure 02_image007
(II)， 其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中： -X 係選自O、NH及N(C1 -C4 烷基)基團； -R1 係選自-(CR 2 )k -O-(CR 2 )m (CR )n (環 A )n+1 基團， 其中每個環 A 獨立地選自C3 -C10 環烷基，該等C3 -C10 環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1 -C2 烷基、鹵化C1 -C2 烷基及鹵素之取代基取代，且 其中每個R 獨立地選自H、OH及視情況經一或多個鹵素取代之C1 -C2 烷基； -每個R2 獨立地選自C1 -C2 烷基、OH、C1 -C2 烷氧基、鹵素及氰基； -每個R3 獨立地選自視情況經一或多個OH基團取代之C1 -C2 烷基；- 每個R4 獨立地選自鹵素； -k為0或1； -r為0或1； -m為0、1、2或3； -n為0或1； -p為0、1、2、3、4或5；且 -q為0、1、2、3、4、5、6、7或8。 3. 一種式III化合物：
Figure 02_image015
(III)， 其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中： -R1 係選自–(CR 2 )k -O–(CR 2 )m (CR )n (環 A )n+1 基團， 其中每個環 A 獨立地選自C3 -C10 環烷基，該等C3 -C10 環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1 -C2 烷基、鹵化C1 -C2 烷基及鹵素之取代基取代，且 其中每個R 獨立地選自H、OH及視情況經一或多個鹵素取代之C1 -C2 烷基； -每個R2 獨立地選自C1 -C2 烷基、OH、C1 -C2 烷氧基、鹵素及氰基； -每個R3 獨立地選自視情況經一或多個OH基團取代之C1 -C2 烷基；- 每個R4 獨立地選自鹵素； -k為0或1； -r為0或1； -m為0、1、2或3； -n為0或1； -p為0、1、2、3、4或5；且 -q為0、1、2、3、4、5、6、7或8。 4. 實施例1至3中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中若R2 為氰基，則該R2 相對於硫原子處於間位或對位。 5. 實施例1至3中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中： -每個環 A 獨立地選自C3 -C10 環烷基，該等C3 -C10 環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1 -C2 烷基、鹵化C1 -C2 烷基及鹵素之取代基取代，且 -每個R 獨立地選自H及OH； -每個R2 獨立地選自C1 -C2 烷基、OH、C1 -C2 烷氧基及鹵素； -R4 為F； -k為0； -p為0、1或2； -q為0、1、2、3或4； -r為0；且 其中m與n不同時為0。 6. 根據實施例5之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中： -R1 係選自-O–(CR 2 )m -環 A 基團， 其中環 A 係選自C3 -C10 環烷基，該等C3 -C10 環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1 -C2 烷基、鹵化C1 -C2 烷基及鹵素之取代基取代，且 -m為1或2。 7. 根據實施例6之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中每個R3 為甲基且q為3或4。 8. 根據實施例7之化合物，其具有式IV：
Figure 02_image061
其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中： -環 A 係選自C3 -C10 環烷基，該等C3 -C10 環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1 -C2 烷基、鹵化C1 -C2 烷基及鹵素之取代基取代；且 -每個R2 獨立地選自C1 -C2 烷基、OH、F、Cl及C1 -C2 烷氧基； -m為1或2；且 -p為0、1或2。 9. 根據實施例8之化合物，其中p為0或1。 10. 根據實施例8之化合物，其中p為0。 11. 根據實施例8之化合物，其具有式V：
Figure 02_image063
其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物， 其中： -環 A 係選自C3 -C10 環烷基，該等C3 -C10 環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1 -C2 烷基、鹵化C1 -C2 烷基及鹵素之取代基取代；且 -每個R2 獨立地選自C1 -C2 烷基、OH、F、Cl及C1 -C2 烷氧基； -m為1或2；且 -p為0、1或2。 12. 根據實施例1至11中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中每個R2 獨立地選自CH3 、OH、F及OCH3 。 13. 根據實施例12之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中p為0或1。 14. 根據實施例13之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中p為0。 15. 根據實施例11之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中環 A 為經鹵化C1 烷基或鹵化C2 烷基取代之環丙基。 16. 根據實施例15之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中環 A 為經CF3 基團取代之環丙基。 17. 根據實施例11之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中m為1，環 A 為經CF3 基團取代之環丙基，p為0或1，且R2 若存在則為甲基、羥基或甲氧基。 18. 根據實施例11之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中m為2，環 A 為經CF3 基團取代之C3 環烷基，p為0或1，且R2 若存在則為甲基、羥基或甲氧基。 19. 根據實施例17或18之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中m為2，環 A 為經CF3 基團取代之環丙基，且p為0。 20. 根據實施例11之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中環 A 係選自C5 雙環烷基，該等C5 雙環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1 -C2 烷基、鹵化C1 -C2 烷基及鹵素之取代基取代。 21. 根據實施例20之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中環 A 為視情況經鹵素取代之C5 雙環烷基。 22. 根據實施例11之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中環 A 係選自C7 雙環烷基及C7 三環烷基，該等C7 雙環烷基及C7 三環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1 -C2 烷基、鹵化C1 -C2 烷基及鹵素之取代基取代。 23. 根據實施例22之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中環 A 為未經取代之C7 三環烷基。 24. 一種化合物，其具有選自圖1中所示各式中任一者之式，其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物。 25. 根據實施例1之化合物，其具有下式：
Figure 02_image021
， 其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物。 26. 根據實施例1之化合物，其具有下式：
Figure 02_image065
， 其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物。 27. 根據實施例1之化合物，其具有下式：
Figure 02_image067
， 其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物。 28. 根據實施例1之化合物，其具有下式：
Figure 02_image069
， 其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物。 29. 根據實施例1之化合物，其具有下式：
Figure 02_image071
， 其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物。 30. 一種具有下式之化合物：
Figure 02_image073
， 其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物。 31. 一種具有下式中任一者之化合物：
Figure 02_image075
或
Figure 02_image077
， 其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物。 32. 根據實施例1之化合物，其具有下式：
Figure 02_image079
或其醫藥學上可接受之鹽。 33. 一種具有下式之化合物：
Figure 02_image081
或其醫藥學上可接受之鹽。 34. 根據實施例1之化合物，其具有下式：
Figure 02_image083
或其醫藥學上可接受之鹽。 35. 一種醫藥組合物，其包含選自實施例1至34中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物且視情況包含以下中之一或多者的至少一種化合物： (a)化合物II：
Figure 02_image035
， 其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物； (b) 化合物III：
Figure 02_image037
， 其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物；及 (c)醫藥學上可接受之載劑。 36. 一種治療囊腫纖化症之方法，其包括向有此需要之患者投與根據實施例35之醫藥組合物。 37. 一種製備式(IIIa)化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物之方法：
Figure 02_image085
其包括使式(F)化合物或其鹽與式(G)化合物或其鹽反應以產生該式(IIIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或前述任一者之氘化衍生物：
Figure 02_image087
其中在該等式中之每一者中： -Y1 與Y2 之一為N且另一者為CH； -每個R1 獨立地選自–(CR 2 )k -O-(CR 2 )m (CR )n (環 A )n+1 基團， 其中每個環 A 獨立地選自C3 -C10 環烷基，該等C3 -C10 環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1 -C2 烷基、鹵化C1 -C2 烷基及鹵素之取代基取代，且 其中每個R 獨立地選自H、OH及視情況經一或多個鹵素取代之C1 -C2 烷基； -每個R2 獨立地選自C1 -C2 烷基、OH、C1 -C2 烷氧基、鹵素及氰基； -每個R3 獨立地選自視情況經一或多個OH基團取代之C1 -C2 烷基； -每個R4 獨立地選自鹵素； -Xa 選自F或Cl； -每個k獨立地為0或1； -每個r獨立地為0或1； -每個m獨立地為0、1、2或3； -每個n獨立地為0或1； -每個p獨立地為0、1、2、3、4或5；且 -每個q獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8。 38. 根據實施例37之方法，其中每個Y2 獨立地為N；且每個Y1 獨立地為CH。 39. 根據實施例37或38之方法，其中式(F)化合物或其鹽與式(G)化合物或其鹽之該反應係在鹼存在下進行。 40. 根據實施例37至39中任一項之方法，其中採用式(G)化合物之鹽。 41. 根據實施例40之方法，其中該式(G)化合物之鹽為式(G)化合物之HCl鹽。 42. 一種製備式(F)化合物或其鹽或前述任一者之氘化衍生物之方法：
Figure 02_image089
， 其包括使式(D)化合物或其鹽與式(E)化合物或其鹽反應以產生式(F)化合物或其鹽：
Figure 02_image091
， 其中在該等式中之每一者中： -Y1 與Y2 之一獨立地為N且另一者獨立地為CH； -每個R1 獨立地選自–(CR 2 )k -O-(CR 2 )m (CR )n (環 A )n+1 基團， 其中每個環 A 獨立地選自C3 -C10 環烷基，該等C3 -C10 環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1 -C2 烷基、鹵化C1 -C2 烷基及鹵素之取代基取代，且 其中每個R 獨立地選自H、OH及視情況經一或多個鹵素取代之C1 -C2 烷基； -每個R2 獨立地選自C1 -C2 烷基、OH、C1 -C2 烷氧基、鹵素及氰基； -每個R3 獨立地選自視情況經一或多個OH基團取代之C1 -C2 烷基； -每個R4 獨立地選自鹵素； -Xa 選自F或Cl； -每個k獨立地為0或1； -每個r獨立地為0或1； -每個m獨立地為0、1、2或3； -每個n獨立地為0或1； -每個p獨立地為0、1、2、3、4或5；且 -每個q獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8。 43. 實施例42之方法，其中每個Y2 獨立地為N；且每個Y1 獨立地為CH。 44. 實施例42或43之方法，其中式(D)化合物或其鹽與式(E)化合物或其鹽之該反應係在鹼存在下進行。 45. 實施例42或43之方法，其中式(D)化合物或其鹽與式(E)化合物或其鹽之該反應包括在鹼存在下，使式(D-1)化合物與偶合試劑反應，且隨後與式(E-1)化合物反應。 46. 一種製備下式化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物之方法：
Figure 02_image093
其包括使式(F-1)化合物或其鹽(其中Xa 選自F或Cl)與式(G-1)化合物或其鹽反應以產生該化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物：
Figure 02_image095
。 47. 實施例46之方法，其中式(F-1)化合物或其鹽與式(G-1)化合物或其鹽之該反應係在鹼存在下進行。 48. 實施例46或47之方法，其中採用式(G-1)化合物之鹽。 49. 實施例48之方法，其中該式(G-1)化合物之鹽為式(G-1)化合物之HCl鹽。 50. 一種製備式(F-1)化合物或其鹽或前述任一者之氘化衍生物之方法：
Figure 02_image097
， 其包括使式(D-1)化合物與式(E-1)化合物反應以產生式(F-1)化合物或其鹽：
Figure 02_image099
， 其中Xa 獨立地選自F或Cl。 51. 實施例50之方法，其中式(D-1)化合物或其鹽與式(E-1)化合物或其鹽之該反應係在鹼存在下進行。 52. 實施例50之方法，其中式(D-1)化合物或其鹽與式(E-1)化合物或其鹽之該反應包括在鹼存在下，使式(D-1)化合物與偶合試劑反應，且隨後與式(E-1)化合物反應。 53. 一種製備式(D)化合物或其鹽或前述任一者之氘化衍生物之方法：
Figure 02_image101
， 其包括： (i)使式(A)化合物或其鹽與式(B)化合物或其鹽反應以產生式(C)化合物或其鹽：
Figure 02_image103
；且 (ii)使式(C)化合物之-C(O)ORa 基團水解以產生式(D)化合物或其鹽，其中在每個該等式中： -Y1 與Y2 之一獨立地為N且另一者獨立地為CH； -每個R1 獨立地選自-(CR 2 )k -O-(CR 2 )m (CR )n (環 A )n+1 基團， 其中每個環 A 獨立地選自C3 -C10 環烷基，該等C3 -C10 環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1 -C2 烷基、鹵化C1 -C2 烷基及鹵素之取代基取代，且 其中每個R 獨立地選自H、OH及視情況經一或多個鹵素取代之C1 -C2 烷基； -每個R2 獨立地選自C1 -C2 烷基、OH、C1 -C2 烷氧基、鹵素及氰基； -每個R3 獨立地選自視情況經一或多個OH基團取代之C1 -C2 烷基； -每個R4 獨立地選自鹵素； -每個Ra 獨立地選自C1 -C4 烷基； -每個Xa 獨立地選自F或Cl； -每個k獨立地為0或1； -每個r獨立地為0或1； -每個m獨立地為0、1、2或3； -每個n獨立地為0或1； -每個p獨立地為0、1、2、3、4或5；且 -每個q獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8。 54. 實施例53之方法，其中每個Y2 獨立地為N；且每個Y1 獨立地為CH。 55. 實施例53或54之方法，其中該-C(O)ORa 基團之水解係在鹼存在下進行。 56. 實施例53至55中任一項之方法，其中式(A)化合物或其鹽與式(B)化合物或其鹽之該反應係在鹼存在下進行。 57. 實施例53至56中任一項之方法，其中Ra 為乙基或第三丁基。 58. 一種製備式(D-1)化合物或其鹽或前述任一者之氘化衍生物之方法：
Figure 02_image105
， 其包括： (i)使式(A-1)化合物或其鹽與式(B-1)化合物或其鹽反應以產生式(C-1)化合物或其鹽：
Figure 02_image107
；且 (ii)使式(C-1)化合物之-C(O)ORa 基團水解以產生式(D-1)化合物或其鹽， 其中每個Ra 獨立地選自C1 -C4 烷基；且每個-Xa 獨立地選自F或Cl。 59. 實施例58之方法，其中該-C(O)ORa 基團之水解係在鹼存在下進行。 60. 58或59之方法，其中式(A-1)化合物或其鹽與式(B-1)化合物之該反應係在鹼存在下進行。 61. 實施例58至60中任一項之方法，其中Ra 為乙基或第三丁基。 62. 一種製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物之方法，其包括使式(L)化合物或其鹽與NR*3 反應：
Figure 02_image109
其中在每個該等式中： -X為NH或N(C1 -C4 烷基)； -Y1 與Y2 之一獨立地為N且另一者獨立地為CH； -每個R1 獨立地選自-(CR 2 )k -O-(CR 2 )m (CR )n (環 A )n+1 基團， 其中每個環 A 獨立地選自C3 -C10 環烷基，該等C3 -C10 環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1 -C2 烷基、鹵化C1 -C2 烷基及鹵素之取代基取代，且 其中每個R 獨立地選自H、OH及視情況經一或多個鹵素取代之C1 -C2 烷基； -每個R2 獨立地選自C1 -C2 烷基、OH、C1 -C2 烷氧基、鹵素及氰基； -每個R3 獨立地選自視情況經一或多個OH基團取代之C1 -C2 烷基； -每個R4 獨立地選自鹵素； -R*為H或C1 -C4 烷基； -Xa 選自F或Cl； -每個k獨立地為0或1； -每個r獨立地為0或1； -每個m獨立地為0、1、2或3； -每個n獨立地為0或1； -每個p獨立地為0、1、2、3、4或5；且 -每個q獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8。 63. 一種選自實施例1至34中任一項之化合物的至少一種化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物以及視情況以下化合物中一或多者之用途： (a)化合物II：
Figure 02_image035
， 其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物；及 (b)化合物III：
Figure 02_image037
， 其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物； 其用於治療囊腫纖化症。製備化合物之方法 通用實驗程序 除非另外說明，否則試劑及起始材料由商業來源獲得，且不經純化即使用。在分別在400及100 MHz之1 H及13 C共振頻率下操作之Bruker Biospin DRX 400 MHz FTNMR分光計上或在300 MHz NMR分光計上獲取質子及碳NMR光譜。使用分別在0.1834及0.9083 Hz/Pt數位解析度下具有20 Hz樣品旋轉之寬頻觀測(BBFO)探針來獲取一維質子及碳光譜。所有質子及碳光譜係使用標準之先前公佈之脈衝序列及常規加工參數，溫度控制在30℃下獲取的。藉由使用由Waters (pn: 186002350)製造之Acquity UPLC BEH C18 管柱(50 × 2.1 mm，1.7 μm粒子)且使用逆相UPLC，經3.0分鐘自1%移動相B運行至99%移動相B之雙重梯度來確定化合物之最終純度。移動相A=H2 O (0.05% CF3 CO2 H)、移動相B=CH3 CN (0.035% CF3 CO2 H)、流動速率=1.2 mL/min、注射體積=1.5 μL且管柱溫度=60℃。藉由對兩條UV跡線(220 nm，254 nm)之曲線下面積(AUC)進行平均來計算最終純度。在偵測範圍內，使用裝配有能達成0.1 Da質量準確度及1000之最小解析度(解析度無單位)之電噴霧電離(ESI)源的單一四極質譜儀獲得報導為[M+H]+ 物種之低解析度質譜。使用Restek Rt-βDEXcst (30m×0.25mm×0.25um_df)管柱、以2.0 mL/min流動速率(H2 載氣)、在220℃注入溫度及120℃烘箱溫度下持續15分鐘，在Agilent 7890A/MSD 5975C器具上使用對掌性氣相層析(GC)分析來確定(2S)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯之光學純度。實例 1. 製備化合物 1 之噴霧乾燥分散液 (SDD) 使用Buchi Mini Spray Dryer B290製備化合物1之噴霧乾燥分散液。將HPMCAS-HG (6.0公克)溶解於200 mL之MeOH(甲醇)/DCM(二氯甲烷)(1/1)中，且添加化合物1 (6.0公克)且攪拌30分鐘，形成透明溶液。將所得溶液在以下條件下噴霧乾燥，產生50%化合物1/50% HPMCAS-HG噴霧乾燥分散液(產率：80%，固體負載：6%)。
Figure 106133964-A0304-0007
 粉末 X 光繞射 使用在室溫下具有銅輻射(1.54060 Å)之PANalytical’s X-pert Pro繞射計進行粉末x光繞射量測。入射光束包含可變發散狹縫以確保樣品及繞射光束側面上之恆定照射長度；使用經以掃描模式量測具有2.12° 2θ有效長度之快速線性固態偵測器。將粉末樣品裝填在零背景矽固持器之鋸齒狀區域上且進行旋轉以達成更佳之統計。以0.017°之步長及15.5s之掃描步進時間，在4至40° 2θ範圍內量測對稱掃描。 圖2展示50%化合物1在HPMCAS-HG中之SDD的XRPD光譜，且展示化合物1在SDD中為非晶形。調製式差示掃描熱量測定 (MDSC) 使用MDSC來確定非晶形材料之玻璃轉移溫度。使用TA Discovery DSC差示掃描量熱計(TA Instruments, New Castle, DE)來進行MDSC。器具經銦校準。稱重約1-3 mg樣品至使用具有一個孔之蓋子夾壓之氣密性盤狀器皿中。以1分鐘內調製+/-1℃，以2℃/min之加熱速率在-20℃至210℃範圍內掃描MDSC樣品。收集資料且藉由TA Instruments Trios軟體(TA Instruments, New Castle, DE)進行分析。 圖3展示50%化合物1在HPMCAS-HG中之SDD的MDSC光譜，且展示SDD具有約75.6℃之起始溫度、約82.7℃之中點溫度及約89.7℃之偏移溫度。實例 2 ：合成化合物 II ： (R)-1-(2,2- 二氟苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-N-(1-(2,3- 二羥基丙基 )-6- 氟 -2-(1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 環丙烷甲醯胺
Figure 02_image111
步驟 1 ： (R)-2-(1-((2,2- 二甲基 -1,3- 二氧戊環 -4- 基 ) 甲基 )-6- 氟 -5- 硝基 -1H- 吲哚 -2- 基 )-2- 甲基丙酸苄酯及 (2-(1-(((R)-2,2- 二甲基 -1,3- 二氧戊環 -4- 基 ) 甲基 )-6- 氟 -5- 硝基 -1H- 吲哚 -2- 基 )-2- 甲基丙酸 ((S)-2,2- 二甲基 -1,3- 二氧戊環 -4- 基 ) 甲酯 將碳酸銫(8.23 g，25.3 mmol)添加至2-(6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸苄酯(3.0 g，8.4 mmol)及4-甲基苯磺酸(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲酯(7.23 g，25.3 mmol)於DMF (N,N-二甲基甲醯胺)(17 mL)中之混合物中。將反應物在氮氣氛下在80℃下攪拌46小時。隨後將混合物在乙酸乙酯與水之間分配。以乙酸乙酯萃取含水層。將經合併之乙酸乙酯層以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物，即含有上文所示兩種產物之黏性棕色油狀物，不經進一步純化直接進入下一步驟。(R)-2-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸苄酯，ESI-MSm/z 計算值470.2，實驗值471.5 (M+1)+ 。滯留時間2.20分鐘。2-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲酯，ESI-MSm/z 計算值494.5，實驗值495.7 (M+1)+ 。滯留時間2.01分鐘。步驟 2 ： (R)-2-(1-((2,2- 二甲基 -1,3- 二氧戊環 -4- 基 ) 甲基 )-6- 氟 -5- 硝基 -1H- 吲哚 -2- 基 )-2- 甲基丙 -1- 醇 將步驟(A)獲得之粗反應混合物溶解於THF (四氫呋喃)(42 mL)中且在冰水浴中冷卻。逐滴添加LiAlH4 (16.8 mL之1 M溶液，16.8 mmol)。添加完成後，將混合物再攪拌5分鐘。藉由添加水(1 mL)、15% NaOH溶液(1 mL)且隨後添加水(3 mL)中止反應。經矽藻土過濾混合物，且以THF及乙酸乙酯洗滌固體。將濾液濃縮且藉由管柱層析(30-60%乙酸乙酯-己烷)純化以獲得棕色油狀之(R)-2-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(2.68g，87%經2個步驟)。ESI-MSm/z 計算值366.4，實驗值367.3 (M+1)+ 。滯留時間1.68分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=13.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.94 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.52-4.42(m, 2H), 4.16-4.14 (m, 1H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.63-3.53 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.38-1.36 (m, 6H)及1.19 (s, 3H) ppm。(DMSO為二甲亞碸)。步驟 3 ： (R)-2-(5- 胺基 -1-((2,2- 二甲基 -1,3- 二氧戊環 -4- 基 ) 甲基 )-6- 氟 -1H- 吲哚 -2- 基 )-2- 甲基丙 -1- 醇 將(R)-2-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(2.5 g，6.82 mmol)溶解於乙醇(70 mL)中且以N2 沖洗反應物。隨後添加Pd-C (250 mg，5% wt)。再次以氮氣沖洗反應物且隨後在H2 (atm)下攪拌。2.5小時之後，藉由LCMS觀測到僅部分轉化為產物。經矽藻土過濾反應物且濃縮。使殘餘物再次經受以上條件。2小時後，LCMS指示完全轉化為產物。經矽藻土過濾反應混合物。濃縮濾液產生產物(1.82 g，79%)。ESI-MSm/z 計算值336.2，實驗值337.5 (M+1)+ 。滯留時間0.86分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.17 (d, J=12.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.79-4.76 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.37-4.31 (m, 3H),4.06 (dd, J=6.1, 8.3 Hz, 1H), 3.70-3.67 (m, 1H), 3.55-3.52 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.32 (s, 6H)及1.21 (s, 3H) ppm。步驟 4 ： (R)-1-(2,2- 二氟苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-N-(1-((2,2- 二甲基 -1,3- 二氧戊環 -4- 基 ) 甲基 )-6- 氟 -2-(1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 環丙烷甲醯胺 向1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(1.87 g，7.7 mmol)及亞硫醯氯(1.30 mL，17.9 mmol)之攪拌混合物中添加DMF (3滴)。1小時後形成透明溶液。將溶液在真空下濃縮且隨後添加甲苯(3 mL)，且將混合物再次濃縮。將甲苯步驟再重複一次且將殘餘物置於高真空下持續10分鐘。隨後將酸氯化物溶解於二氯甲烷(10 mL)中且添加至(R)-2-(5-胺基-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(1.8 g，5.4 mmol)及三乙胺(2.24 mL，16.1 mmol)於二氯甲烷(45 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應物1小時。以1N HCl溶液、飽和NaHCO3 溶液及鹽水洗滌反應物，經MgSO4 乾燥且濃縮以產生產物(3g，100%)。ESI-MSm/z 計算值560.6，實驗值561.7 (M+1)+ 。滯留時間2.05分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.39-4.34 (m,2H), 4.08 (dd, J=6.0, 8.3 Hz, 1H), 3.69 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.58-3.51 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.34-1.33 (m, 6H), 1.18 (s, 3H)及1.14-1.12 (m, 2H) ppm步驟 5 ： (R)-1-(2,2- 二氟苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-N-(1-(2,3- 二羥基丙基 )-6- 氟 -2-(1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 環丙烷甲醯胺 將(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(3.0 g，5.4 mmol)溶解於甲醇(52 mL)中。添加水(5.2 mL)，繼而添加p-TsOH.H2 O (對甲苯磺酸水合物) (204 mg，1.1 mmol)。將反應物在80℃下加熱45分鐘。將溶液濃縮且隨後在乙酸乙酯與飽和NaHCO3 溶液之間分配。經MgSO4 乾燥乙酸乙酯層且濃縮。藉由管柱層析(50-100%乙酸乙酯-己烷)純化殘餘物以產生產物。(1.3 g，47%，藉由SFC，ee＞98%)。ESI-MSm/z 計算值520.5，實驗值521.7 (M+1)+ 。滯留時間1.69分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.01 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.90 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.75 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=2.6, 15.1 Hz, 1H), 4.10 (dd, J=8.7, 15.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.65-3.54 (m, 2H), 3.48-3.33 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)及1.14-1.11 (m, 2H) ppm。實例 3 ：合成化合物 III ： N-(2,4- 二第三丁基 -5- 羥基苯基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺 A 部分：合成 4- 側氧基 -1,4- 二氫喹啉 -3- 甲酸
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步驟 1 ： 2- 苯基胺基亞甲基 - 丙二酸二乙酯 將苯胺(25.6 g，0.275 mol)及2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(62.4 g，0.288 mol)之混合物在140-150℃下加熱2 h。將混合物冷卻至室溫且在減壓下乾燥以產生固體狀之2-苯基胺基亞甲基-丙二酸二乙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 11.00 (d, 1H), 8.54 (d,J =13.6 Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 3H), 4.17-4.33 (m, 4H), 1.18-1.40 (m, 6H)。步驟 2 ： 4- 羥基喹啉 -3- 甲酸乙酯 向裝配有機械攪拌器之1 L三頸燒瓶中饋入2-苯基胺基亞甲基-丙二酸二乙酯(26.3 g，0.100 mol)、多磷酸(270 g)及磷醯氯(750 g)。將混合物加熱至70℃且攪拌4 h。將混合物冷卻至室溫且過濾。將殘餘物以Na2 CO3 水溶液處理，過濾，以水洗滌且乾燥。獲得淺棕色固體狀之4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯(15.2 g，70%)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 3 ： 4- 側氧基 -1,4- 二氫喹啉 -3- 甲酸 將4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯(15 g，69 mmol)懸浮於氫氧化鈉溶液(2N，150 mL)中且在回流下攪拌2 h。冷卻後，過濾混合物，且以2N HCl將濾液酸化至pH 4。經由過濾收集所得沈澱物，以水洗滌且在真空下乾燥以產生淺白色固體狀之4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸(10.5 g，92%)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 15.34 (s, 1 H), 13.42 (s, 1 H), 8.89 (s, 1H), 8.28 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H)。B 部分：合成 N-(2,4- 二第三丁基 -5- 羥基苯基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫喹啉 -3- 甲醯胺
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步驟 1 ：碳酸 2,4- 二第三丁基 - 苯基酯甲酯 將氯甲酸甲酯(58 mL，750 mmol)逐滴添加至在冰水浴中冷卻至0℃的2,4-二第三丁基-苯酚(103.2 g，500 mmol)、Et3 N (139 mL，1000 mmol)及DMAP (3.05 g，25 mmol)於二氯甲烷(400 mL)中之溶液中。使混合物溫至室溫，同時攪拌隔夜，隨後經使用10%乙酸乙酯-己烷(約4 L)作為溶離劑之矽膠(約1L)過濾。將經合併之濾液濃縮以產生呈黃色油狀物之碳酸2,4-二第三丁基-苯基酯甲酯(132 g，定量)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.35 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.29 (s, 9H)。步驟 2 ：碳酸 2,4- 二第三丁基 -5- 硝基 - 苯基酯甲酯及碳酸 2,4- 二第三丁基 -6- 硝基 - 苯基酯甲酯 向在冰水浴中冷卻的碳酸2,4-二第三丁基-苯基酯甲酯(4.76 g，180 mmol)在濃硫酸(2 mL)中之攪拌混合物中添加硫酸(2 mL)與硝酸(2 mL)之冷卻混合物。緩慢進行添加以使得反應溫度不超過50℃。將反應物攪拌2 h，同時溫至室溫。隨後將反應混合物添加至冰水中且萃取至乙醚中。將乙醚層乾燥(MgSO4 )，濃縮且藉由管柱層析(0至10%乙酸乙酯-己烷)純化以產生呈淺黃色固體狀之碳酸2,4-二第三丁基-5-硝基-苯基酯甲酯與碳酸2,4-二第三丁基-6-硝基-苯基酯甲酯之混合物(4.28 g)，其直接用於下一步驟中。步驟 3 ： 2,4- 二第三丁基 -5- 硝基 - 苯酚及 2,4- 二第三丁基 -6- 硝基 - 苯酚 將碳酸2,4-二第三丁基-5-硝基-苯基酯甲酯與碳酸2,4-二第三丁基-6-硝基-苯基酯甲酯(4.2 g，14.0 mmol)之混合物溶解於MeOH (65 mL)中，之後添加KOH (2.0 g，36 mmol)。在室溫下攪拌混合物2 h。隨後藉由添加濃HCl使反應混合物呈酸性(pH 2-3)且在水與乙醚之間分配。將乙醚層乾燥(MgSO4 )，濃縮且藉由管柱層析(0-5%乙酸乙酯-己烷)純化以提供2,4-二第三丁基-5-硝基-苯酚(1.31 g，29%經2個步驟)及2,4-二第三丁基-6-硝基-苯酚。2,4-二第三丁基-5-硝基-苯酚：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.14 (s, 1H, OH), 7.34 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.30 (s, 9H)。2,4-二第三丁基-6-硝基-苯酚：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.48 (s, 1H), 7.98 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=2.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.34 (s, 9H)。步驟 4 ： 5- 胺基 -2,4- 二第三丁基 - 苯酚 向2,4-二第三丁基-5-硝基-苯酚(1.86 g，7.40 mmol)及甲酸銨(1.86 g)在乙醇(75 mL)中之回流溶液中添加活性碳上之Pd-5% wt. (900 mg)。將反應混合物在回流下攪拌2 h，冷卻至室溫且經矽藻土過濾。將矽藻土以甲醇洗滌且將經合併之濾液濃縮以產生灰色固體狀之5-胺基-2,4-二第三丁基-苯酚(1.66 g，定量)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64 (s, 1H, OH), 6.84 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.39 (s, 2H, NH2 ), 1.27 (m, 18H)；HPLC滯留時間2.72 min，10-99% CH3 CN，5 min運行；ESI-MS 222.4m/z [M+H]+ 。步驟 5 ： N-(5- 羥基 -2,4- 二第三丁基 - 苯基 )-4- 側氧基 -1H- 喹啉 -3- 甲醯胺
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在周圍溫度下，向4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸(35.5 g，188 mmol)及HBTU (85.7 g，226 mmol)於DMF (280 mL)中之懸浮液中添加Et3 N (63.0 mL，451 mmol)。混合物變得均勻且將其攪拌10 min，之後以小份添加5-胺基-2,4-二第三丁基-苯酚(50.0 g，226 mmol)。將混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。混合物在反應過程中變得不均勻。在消耗掉所有酸之後(LC-MS分析，MH+ 190，1.71 min)，在真空中移除溶劑。向橙色固體材料中添加EtOH (乙醇)以產生漿料。將混合物在旋轉蒸發儀(浴溫65℃)上攪拌15 min，但並未將系統置於真空下。過濾混合物且將收穫之固體以己烷洗滌以提供白色固體狀之EtOH晶體。向上文獲得之固體中添加Et2 O (乙醚)直至形成漿料。將混合物在旋轉蒸發儀(浴溫25℃)上攪拌15 min，但並未將系統置於真空下。過濾混合物且捕獲固體。此程序總計進行五次。將第五次沈澱後獲得之固體置於真空下隔夜以提供N-(5-羥基-2,4-二第三丁基-苯基)-4-側氧基-1H-喹啉-3-甲醯胺(38 g，52%)。HPLC滯留時間3.45 min，10-99% CH3 CN，5 min運行；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.88 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.33 (dd, J=8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.76 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.37 (s, 9H)；ESI-MSm/z 計算值392.21；實驗值393.3 [M+H]+ 。實例 4. 合成化合物 1-65 合成實例 1 ：合成 N-( 苯磺醯基 )-6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 1) A 部分：合成 (4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶鹽酸鹽
Figure 02_image119
步驟 1 ：合成 2,4- 二甲基 -4- 硝基 - 戊酸甲酯
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向20 L玻璃反應器中添加四氫呋喃(THF，4.5 L)且在室溫下在N2 下攪拌。隨後向反應器中饋入2-硝基丙烷(1.5 kg，16.83 mol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU) (1.282 kg，8.42 mol)，且使夾套溫度增加至50℃。一旦反應器內容物接近50℃，則經100分鐘緩慢添加甲基丙烯酸甲酯(1.854 kg，18.52 mol)。將反應溫度維持在50℃或接近50℃持續21小時。將反應混合物在真空中濃縮，隨後轉移回反應器中且以甲基第三丁基醚(MTBE) (14 L)稀釋。添加2 M HCl (7.5 L)，且攪拌此混合物5分鐘，隨後使其沈降。可見兩層透明層–下方之黃色含水相及上方之綠色有機相。移除含水層，且將有機層與2 M HCl (3 L)一起再次攪拌。分離之後，將HCl洗滌液再合併且與MTBE (3 L)一起攪拌5分鐘。移除含水層，且將所有有機層在反應器中合併且與水(3 L)一起攪拌5分鐘。分離之後，在真空中濃縮有機層以產生混濁綠色油狀物。將其以MgSO4 乾燥且過濾以產生透明綠色油狀之2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(3.16 kg，99%產率)。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ 3.68 (s, 3H), 2.56-2.35 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3H)。步驟 2 ：合成 (2S)-2,4- 二甲基 -4- 硝基 - 戊酸甲酯
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向反應器中饋入純水(2090 L；10 vol)且隨後饋入磷酸二氫鉀(27 kg，198.4莫耳；對於水饋料而言為13 g/L)。以20% (w/v)碳酸鉀溶液將反應器內容物之pH值調整至pH 6.5 (± 0.2)。向反應器中饋入外消旋2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(209 kg；1104.6莫耳)，及脂肪酶20000L脂肪酶(13 L，15.8 kg；0.06 vol)。 將反應混合物調整至32 ± 2℃且攪拌15-21小時，且使用pH穩態法(pH stat)藉由自動添加20%碳酸鉀溶液維持pH 6.5。如由對掌性GC所確定，當外消旋起始材料轉化為＞98% ee之S-對映異構體時，關閉外部加熱。隨後向反應器中饋入MTBE (35 L；5 vol)，且以MTBE (3次，400-1000L)萃取含水層。將經合併之有機萃取物以Na2 CO3 水溶液(4次，522 L，18% w/w 2.5 vol)、水(523 L；2.5 vol)及10% NaCl水溶液(314 L，1.5 vol)洗滌。在真空中濃縮有機層以產生移動性黃色油狀物之(2S)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(＞98% ee，94.4 kg；45%產率)。步驟 3 ：合成 (3S)-3,5,5- 三甲基吡咯啶 -2- 酮
Figure 02_image125
以N2 淨化20 L反應器。向容器中依次饋入經DI水沖洗之潮濕Raney® Ni (2800等級，250 g)、(2S)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(1741g，9.2 mol)及乙醇(13.9 L，8 vol)。將反應物以900 rpm攪拌，且將反應器以H2 沖洗且維持在約2.5巴。隨後將反應混合物溫至60℃持續5小時。將反應混合物冷卻且過濾以移除阮尼鎳，且以乙醇(3.5 L，2 vol)沖洗固體濾餅。將產物之乙醇溶液與相同大小之第二批料合併且在真空中濃縮以減小至最小體積之乙醇(約1.5體積)。添加庚烷(2.5 L)，且將懸浮液再次濃縮至約1.5體積。將此重複3次；將所得懸浮液冷卻至0-5℃，在抽吸下過濾且以庚烷(2.5 L)洗滌。將產物在真空下乾燥20分鐘，隨後轉移至乾燥塔盤且在40℃真空烘箱中乾燥隔夜以產生白色結晶固體狀之(3S)-3,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮(2.042 kg，16.1 mol，87%)。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ 6.39 (s, 1H), 2.62 (ddq, J=9.9, 8.6, 7.1 Hz, 1H), 2.17 (dd, J=12.4, 8.6 Hz, 1H), 1.56 (dd, J=12.5, 9.9 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.20 (d, J=7.1 Hz, 3H)。步驟 4 ：合成 (4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶鹽酸鹽
Figure 02_image127
向玻璃內襯之120 L反應器中饋入氫化鋁鋰顆粒(2.5 kg，66 mol)及無水THF (60 L)且溫至30℃。經2小時向所得懸浮液中饋入THF (25 L)中之(S )-3,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮(7.0 kg，54 mol)，同時將反應溫度維持在30至40℃。添加完成後，使反應溫度增加至60-63℃且維持隔夜。將反應混合物冷卻至22℃，隨後藉由添加乙酸乙酯(EtOAc) (1.0 L，10莫耳)，繼而添加THF (3.4 L)與水(2.5 kg，2.0当量)之混合物，且隨後添加水(1.75 kg)與50%氫氧化鈉水溶液(750 g，2當量水與相對於鋁而言1.4當量氫氧化鈉)之混合物，繼而添加7.5 L水來小心中止。添加完成後，將反應混合物冷卻至室溫，且將固體藉由過濾移除且以THF (3×25 L)洗滌。將濾液與洗滌液合併且以5.0 L (58莫耳) 37% HCl水溶液(1.05當量)進行處理，同時將溫度維持在低於30℃。將所得溶液藉由真空蒸餾濃縮成漿料。異添加丙醇(8 L)且藉由真空蒸餾將溶液濃縮至接近乾燥。添加異丙醇(4 L)，且藉由溫至約50℃使產物漿液化。添加MTBE (6 L)，且使漿料冷卻至2-5℃。藉由過濾收集產物且以12 L MTBE沖洗，且在真空烘箱(55℃/300托/N2 排出)中乾燥以產生白色結晶固體狀之(4S )-2,2,4-三甲基吡咯啶•HCl (6.21 kg，75%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.34 (br d, 2H), 3.33 (dd, J=11.4, 8.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=11.4, 8.6 Hz, 1H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.97 (dd, J=12.7, 7.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.38 (dd, J=12.8, 10.1 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 3H)。B 部分：合成 N-( 苯磺醯基 )-6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image129
合成起始材料： 合成 2,6- 二氯吡啶 -3- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image131
將2,6-二氯吡啶-3-甲酸(10 g，52.08 mmol)在THF (210 mL)中之溶液以二碳酸二第三丁酯(17 g，77.89 mmol)及4-(二甲胺基)吡啶(3.2 g，26.19 mmol)連續處理且在室溫下攪拌隔夜。此時，添加HCl 1N (400 mL)，且將混合物劇烈攪拌約10分鐘。以乙酸乙酯(2×300mL)萃取產物，且將經合併之有機層以水(300 mL)及鹽水(150 mL)洗滌，且經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以產生12.94 g (96%產率)無色油狀之2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁酯。ESI-MSm/z 計算值247.02，實驗值248.1 (M+1)+ ；滯留時間：2.27分鐘。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) ppm 1.60 (s, 9H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.05 (d,J =8.2 Hz, 1H)。合成 3- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 吡唑 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image133
啟動50L反應器，且將夾套設定為20℃，伴隨以150 rpm攪拌，回流冷凝器(10℃)及氮氣淨化。添加MeOH (2.860 L)及(E)-3-甲氧基丙-2-烯酸甲酯(2.643 kg，22.76 mol)，且對反應器加蓋。將反應物加熱至40℃之內部溫度，且將系統設定為使夾套溫度保持在40℃。經30 min經由加料漏斗逐份添加水合肼(1300 g之55%w/w，22.31 mol)。將反應物加熱至60℃持續1 h。將反應混合物冷卻至20℃且逐份添加三乙胺(2.483 kg，3.420 L，24.54 mol)，使反應溫度維持在＜30℃。逐份添加Boc酸酐(二碳酸二第三丁酯)(4.967 kg，5.228 L，22.76 mol)於MeOH (2.860 L)中之溶液，維持溫度＜45℃。將反應混合物在20℃下攪拌16 h。將反應溶液部分濃縮以移除MeOH，產生透明淺琥珀色油狀物。將所得油狀物轉移至50L反應器中，攪拌且添加水(7.150 L)及庚烷(7.150 L)。添加導致小量產物沈澱。將含水層排至清潔容器中，且過濾界面及庚烷層以分離固體(產物)。將含水層轉移回反應器，且將所收集之固體放回反應器中且與含水層混合。將滴液漏斗加入反應器中且負載以乙酸(1.474 kg，1.396 L，24.54 mol)且逐滴添加。將夾套設定為0℃以吸收淬火放熱。添加完成後(pH=5)，攪拌反應混合物1 h。藉由過濾收集固體且以水(7.150 L)洗滌，且以水(3.575 L)洗滌第二次。將結晶固體轉移至20L旋轉蒸發儀球狀體中，且添加庚烷(7.150 L)。將混合物在45℃下漿化30 min，且蒸餾出1-2體積之溶劑。過濾旋轉蒸發儀燒瓶中之漿料，且以庚烷(3.575 L)洗滌固體。將固體在真空(50℃，15毫巴)中進一步乾燥以產生粗糙結晶固體狀之5-側氧基-1H-吡唑-2-甲酸第三丁酯(2921 g，71%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 7.98 (d,J =2.9 Hz, 1H), 5.90 (d,J =2.9 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H)。合成 2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙醇
Figure 02_image135
保持反應溫度低於20℃下，經30分鐘時間向冰浴中的氫化鋰鋁(293 mg，7.732 mmol)在THF (10.00 mL)中之溶液中逐滴添加THF (3.0 mL)中之2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙酸(1.002 g，5.948 mmol)。使混合物逐漸升溫至周圍溫度且攪拌18 h。將混合物以冰浴冷卻且相繼以水(294 mg，295 µL，16.36 mmol)、NaOH (297 µL之6 M，1.784 mmol)且隨後以水(884.0 µL，49.07 mmol)淬滅以產生混合物形式之顆粒狀固體。使用矽藻土濾除固體，且以乙醚洗滌沈澱物。將濾液經MgSO4 進一步乾燥且過濾且在真空中濃縮以產生具有殘餘THF及乙醚之產物。混合物不經進一步純化直接用於下一步驟。步驟 1 ： 3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image137
將5-側氧基-1H-吡唑-2-甲酸第三丁酯(1.043 g，5.660 mmol)、2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙醇(916 mg，5.943 mmol)及三苯基膦(1.637 g，6.243 mmol)合併於THF (10.48 mL)中且將反應物在冰浴中冷卻。向反應混合物中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.288 g，1.254 mL，6.368 mmol)，且將反應物溫至室溫16小時。蒸發混合物且將所得材料在乙酸乙酯(30 mL)與1N氫氧化鈉(30 mL)之間分配。分離有機層，以鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠層析以一定梯度之乙酸乙酯/己烷(0-30%)溶離來純化粗材料以產生3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-甲酸第三丁酯(1.03 g，57%)。ESI-MSm/z 計算值320.13，實驗值321.1 (M+1)+ ；滯留時間：0.72分鐘。步驟 2 ： 3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ]-1H- 吡唑
Figure 02_image139
將3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-甲酸第三丁酯(1.03 g，3.216 mmol)溶解於具有三氟乙酸(2.478 mL，32.16 mmol)之二氯甲烷(10.30 mL)中，且將反應物在室溫下攪拌2小時。蒸發反應物，且將所得油狀物在乙酸乙酯(10 mL)與飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。將有機層分離，以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發以產生3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]-1H-吡唑(612 mg，86%)。ESI-MSm/z 計算值220.08，實驗值221.0 (M+1)+ ；滯留時間：0.5分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 7.50 (t,J =2.1 Hz, 1H), 5.63 (t,J =2.3 Hz, 1H), 4.14 (t,J =7.1 Hz, 2H), 2.01 (t,J =7.1 Hz, 2H), 0.96-0.88 (m, 2H), 0.88-0.81 (m, 2H)。步驟 3 ： 2- 氯 -6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image141
將2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁酯(687 mg，2.770 mmol)、3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]-1H-吡唑(610 mg，2.770 mmol)及新鮮研磨之碳酸鉀(459 mg，3.324 mmol)合併於無水DMSO (13.75 mL)中。添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO (1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)，62 mg，0.5540 mmol)，且將混合物在室溫下在氮氣下攪拌16小時。將反應混合物以水(20 mL)稀釋且攪拌15分鐘。收集所得固體且以水洗滌。將固體溶解於二氯甲烷中且經硫酸鎂乾燥。將混合物過濾且濃縮以產生2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁酯(1.01 g，84%)。ESI-MSm/z 計算值431.12，實驗值432.1 (M+1)+ ；滯留時間：0.88分鐘。步驟 4 ： 2- 氯 -6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸
Figure 02_image143
將2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁酯(1.01 g，2.339 mmol)及三氟乙酸(1.8 mL，23.39 mmol)合併於二氯甲烷(10 mL)中且在40℃下加熱3 h。濃縮反應物。添加己烷，且將混合物再次濃縮以產生2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(873 mg，99%) ESI-MSm/z 計算值375.06，實驗值376.1 (M+1)+ ；滯留時間：0.69分鐘。步驟 5 ： N-( 苯磺醯基 )-2- 氯 -6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image145
將2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(0.15 g，0.3992 mmol)及羰基二咪唑(77 mg，0.4790 mmol)在THF (2.0 mL)中之溶液攪拌一小時，且添加苯磺醯胺(81 mg，0.5190 mmol)及DBU (72 µL，0.4790 mmol)。攪拌反應物16小時，以1 M檸檬酸水溶液酸化，且以乙酸乙酯萃取。經合併之萃取物經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由矽膠層析以一定梯度之甲醇/二氯甲烷(0-5%)溶離來純化殘餘物以產生N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(160 mg，78%)。ESI-MSm/z 計算值514.07，實驗值515.1 (M+1)+ ；滯留時間：0.74分鐘。步驟 6 ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image147
將N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(160 mg，0.3107 mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶鹽酸鹽(139 mg，0.9321 mmol)及碳酸鉀(258 mg，1.864 mmol)於DMSO (1.5 mL)中之混合物在130℃下攪拌17小時。將反應混合物以1 M檸檬酸水溶液酸化且以乙酸乙酯萃取。經合併之萃取物經硫酸鈉乾燥且蒸發以產生粗產物，其藉由使用5 mM HCl水溶液中10-99%乙腈之梯度的逆相HPLC進行純化以產生N-(苯磺醯基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(87 mg，47%)。ESI-MSm/z 計算值591.21，實驗值592.3 (M+1)+ ；滯留時間：2.21分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 8.19 (d,J =2.8 Hz, 1H), 8.04-7.96 (m, 2H), 7.81 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 6.92 (d,J =8.2 Hz, 1H), 6.10 (d,J =2.8 Hz, 1H), 4.31 (t,J =7.0 Hz, 2H), 2.42 (t,J =10.5 Hz, 1H), 2.28 (dd,J =10.2, 7.0 Hz, 1H), 2.17-2.01 (m, 3H), 1.82 (dd,J =11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (d,J =9.4 Hz, 6H), 1.36 (t,J =12.1 Hz, 1H), 1.01-0.92 (m, 2H), 0.92-0.85 (m, 2H), 0.65 (d, J=6.3 Hz, 3H)。pKa: 4.95±0.06。合成 N-( 苯磺醯基 )-6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺之鈉鹽 ( 化合物 1 之鈉鹽 ) 將N-(苯磺醯基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(1000 mg，1.679 mmol)在加溫下溶解於乙醇(19.87 ml)中，經注射器過濾器(0.2 µm)透明過濾，以溫熱乙醇(10 ml)洗滌且以1M NaOH (1.679 ml，1.679 mmol)處理溫熱溶液。將溶液在30-35℃下蒸發，與乙醇(約20 ml)共蒸發3次，以產生固體，將其在真空下在45℃乾燥箱中氮氣流乾燥隔夜以產生951 mg乳色固體。在真空下在45℃乾燥箱中進一步以氮氣流乾燥固體隔週末。獲得930 mg (89%)奶白色非晶形固體狀之N-(苯磺醯基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺之鈉鹽。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.15 (d,J =2.7 Hz, 1H), 7.81 (dd,J = 6.7, 3.1 Hz, 2H), 7.61 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 4.9, 2.0 Hz, 3H), 6.74 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.01 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 4.29 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.93-2.78 (m, 2H), 2.07 (t,J = 7.1 Hz, 3H),1.78 (dd,J = 11.8, 5.6 Hz, 1H), 1.52(d,J =13.6Hz, 6H), 1.33(t,J =12.0Hz, 1H), 1.00-0.92(m, 2H), 0.89(q,J =5.3, 4.6Hz, 2H), 0.71(d, J=6.3Hz, 3H)。EST-MSm/z計算值591.2127，實驗值592.0 (M+1)+ ；滯留時間：3.28分鐘。XRPD (參見圖5 )。替代合成 2- 氯 -6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸 步驟 1 ： 3- 羥基 -1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image149
將EtOH (20.00 L，10 vol)與2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(2000 g，9.249 mol，1.0当量)之混合物在氮氣淨化下添加至裝配有回流冷凝器(10℃)之50 L反應器中且將夾套設定為40℃。攪拌混合物，且隨後經由加料漏斗逐份添加水合肼(538.9 g之55%w/w，523.7 mL之55%w/w，9.249 mol，1.00当量)。一旦添加完成，將反應物加熱至75℃持續22 h以產生3-羥基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯之溶液，其直接用於下一步驟中。步驟 2 ： 3- 羥基 -1H- 吡唑 -1,4- 二甲酸 1-( 第三丁基 )4- 乙酯
Figure 02_image151
將3-羥基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯溶液自75℃冷卻至40℃，隨後添加三乙胺(TEA)(46.80 g，64.46 mL，462.5 mmol，0.05当量)。經35 min向反應器中添加Boc酸酐(2.119 kg，9.711 mol，1.05当量)於EtOH (2.000 L，1当量)中之溶液。攪拌混合物4小時以完成反應；隨後經15min添加水(10.00 L，5.0 vol)。將所得混合物冷卻至20℃以完成產物之結晶。使晶體老化1小時，隨後過濾混合物。將固體以EtOH (4.000 L，2.0 vol)與水(2.000 L，1.0 vol)之混合物洗滌。隨後將固體在真空中乾燥以產生無色精細針狀結晶固體狀之3-羥基-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-(第三丁基)-4-乙酯(1530 g，65%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.61 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 4.20 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H)。步驟 3 ： 3-(2-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑 -1,4- 二甲酸 1-( 第三丁基 )4- 乙酯
Figure 02_image153
啟動5L反應器，夾套設定為40℃，以450 rpm攪拌，回流冷凝器處於室溫下且以氮氣淨化。向容器中饋入甲苯(1.0L，10.0 vol)、2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙醇(100.0g，648.8 mmol，1.0当量)及3-羥基-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-(第三丁基)4-乙酯(166.3 g，648.8 mmol)，且攪拌混合物。向反應混合物中饋入三苯基膦(195.7 g，746.1 mmol，1.15当量)，隨後將反應器設定為維持40℃之內部溫度。將偶氮二甲酸二異丙酯(150.9 g，746.1 mmol，1.15当量)添加至加料漏斗中且添加至反應物中，同時將反應溫度維持在40℃與50℃之間(加成為放熱的，放熱加成控制型)且總計攪拌2.5小時。一旦藉由HPLC認為反應完成，則添加庚烷(400 mL，4 vol)，且經60分鐘將溶液冷卻至20℃，且結晶出三苯基氧化膦-DIAD複合物(TPPO-DIAD)塊狀體。一旦到達室溫，即過濾混合物，且將固體以庚烷(400 mL，4.0 vol)洗滌且抽乾。濾液不經進一步純化以在甲苯-庚烷中之溶液形式用於下一步驟中。步驟 4 ： 3-(2-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image155
啟動500mL反應器，夾套設定為40℃，以450 rpm攪拌，回流冷凝器處於室溫下且以氮氣淨化。向容器中饋入由約160 mmol，65.0 g之3-(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-(第三丁基)4-乙酯在3 vol甲苯中組成之甲苯溶液(藉由將來自前述反應25%比例之濾液在旋轉蒸發儀中濃縮至4體積所製備)。將反應物設定為維持40℃之內部溫度且一次性添加KOH (33.1 g，1.5当量之45% KOH水溶液)，導致輕微放熱加成，同時在移除保護基時產生CO2 。反應繼續進行1.5 hr，由HPLC監控，產物在反應期間部分結晶。向反應混合物中添加庚烷(160 mL，2.5 vol)且經30分鐘使反應物冷卻至室溫。將所得混合物過濾，且將固體以庚烷(80.00 mL，1.25 vol)洗滌，抽乾，隨後在真空中乾燥(55℃，真空)。獲得52.3 g粗無色固體狀之3-(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，其不經進一步純化即使用。步驟 5 ： 3-(2-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸
Figure 02_image157
啟動500mL反應器，夾套設定為40℃，以450 rpm攪拌，回流冷凝器處於室溫下且以氮氣淨化。向容器中饋入甲醇(150.0 mL，3.0 vol)、3-(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯溶液(50.0 g，171.1 mmol，1.0当量)，且攪拌反應物以使固體懸浮。將反應器設定為維持40℃之內部溫度。向混合物中逐份添加KOH (96 g之45% KOH水溶液，1.71 mol，10.0当量)，維持內部溫度＜50℃。一旦完成添加，則將反應物設定為維持50℃之溫度，且反應繼續進行23小時，由HPLC監控。一經完成，則將反應物冷卻至10℃，隨後在旋轉蒸發器上部分濃縮以移除大部分MeOH。將所得溶液以水(250 mL，5.0 vol)及2-Me-THF (150 mL，3.0 vol) 稀釋，且轉移至反應器中，在室溫下攪拌，隨後停止，且使各層分離。測試各層，剩餘TPPO-DIAD複合物在有機層中且產物在含水層中。將含水層以2-Me-THF (100 mL，2.0 vol)再次洗滌，分離各層，且將含水層返回反應器容器中。啟動攪拌器且設定為450 rpm，且將反應器夾套設定為0℃。藉由逐份添加6M HCl水溶液(427mL，15当量)將pH調整為pH酸性，維持內部溫度在10℃與30℃之間。產物在接近pH中性時開始結晶，且伴隨有強烈廢氣排放，且因此緩慢添加酸，且隨後一旦廢氣排放結束，則進一步添加以達到pH 1。向所得懸浮液中添加2-Me-THF (400 mL，8.0 vol)，且使產物溶解於有機層中。停止攪拌，分離各層，且將含水層返回反應器，攪拌且以2-Me-THF (100 mL，2.0 vol)再萃取。將有機層在反應器中合併且在室溫下攪拌，以鹽水(100mL，2 vol)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，經矽藻土過濾，且以2-Me-THF (50 mL，1.0 vol)洗滌固體。將濾液轉移至清潔旋轉蒸發儀燒瓶中，攪拌，溫至50℃且添加庚烷(200 mL，4.0 vol)，且隨後藉由添加庚烷(300 mL，6.0 vol)部分濃縮，且隨後以50mg 3-(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸)接種且在溶劑移除期間使產物結晶。當2-Me-THF塊狀體蒸餾掉時，停止蒸餾。關閉浴加熱器，移除真空且攪拌混合物且冷卻至室溫。過濾(慢速)混合物且將固體以庚烷(100 mL，2.0 vol)洗滌，且收集固體且在真空中乾燥(50℃，旋轉蒸發儀)。獲得22.47 g奶白色固體狀之3-(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.45 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 4.26 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.05 (t, J=7.0 Hz, 2H), 0.92 (m, 4H)。步驟 6 ： 3-(2-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑
Figure 02_image159
將甲苯(490.0 mL)、3-(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸(70.0 g，264.9 mmol)及DMSO (70.00 mL)之混合物置於反應器中且伴隨攪拌加熱至100℃。經15 min向反應器中添加DBU (約20.16 g，19.80 mL，132.4 mmol)。攪拌混合物20 h以完成反應，且隨後冷卻至20℃。將混合物以水(350.0 mL)洗滌，隨後以0.5N HCl水溶液(280.0 mL)洗滌，隨後以水(2×140.0 mL)洗滌且最後以鹽水(210.0 mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且隨後向經攪拌之漿料中添加活性炭(5 g，Darco 100目)。將經乾燥之混合物經矽藻土過濾，且以甲苯(140.0 mL)洗滌固體且隨後抽乾。將濾液在旋轉蒸發儀(50℃，真空)中濃縮以產生琥珀色油狀物之3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]-1H-吡唑(30.89 g，53%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.87 (s, 1H), 7.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.63 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.23-4.06 (m, 2H), 2.01 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.00-0.77 (m, 4H)。步驟 7 ： 2- 氯 -6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸乙酯
Figure 02_image161
將DMF (180.0 mL)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(約29.97 g，136.2 mmol)、3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]-1H-吡唑(30.0 g，136.2 mmol)及K2 CO3 , (325目，約24.48 g，177.1 mmol)之混合物在20℃下添加至攪拌反應器中。隨後向反應器中添加DABCO (約2.292 g，20.43 mmol)，且在20℃下攪拌混合物1小時，且隨後使溫度增加至30℃，且攪拌混合物24小時以完成反應。將混合物冷卻至20℃；隨後緩慢添加水(360 mL)。隨後將混合物自反應器排出且藉由過濾分離固體。隨後將固體以水(2×150 mL)洗滌，且隨後在55℃下在真空下乾燥固體以產生精細米色固體狀之2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯(51.37 g，93%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.34 (m, 4H), 2.09 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.00-0.84 (m, 4H)。步驟 8 ： 2- 氯 -6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸
Figure 02_image163
在20℃下，在反應器中製備2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯(50.0 g，123.8 mmol)在THF (300.0 mL)中之溶液。添加EtOH (150.0 mL)，繼而添加NaOH水溶液(約59.44 g之10%w/w，148.6 mmol)。將混合物攪拌1小時以完成反應；隨後緩慢添加1N HCl水溶液(750.0 mL)。將所得懸浮液在10℃下攪拌30 min，且隨後藉由過濾分離固體。將固體以水(150 mL，隨後為2×100 mL)洗滌，且隨後藉由真空抽乾。隨後伴隨加熱在真空下進一步乾燥固體以產生2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(42.29 g，91%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.63 (s, 1H), 8.48-8.35 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.35 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.09 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.01-0.82 (m, 4H)。合成實例 2 ：合成化合物 2 ， (R)-N-( 苯基磺醯基 )-6-(3-(2-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-2-(2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image165
以與化合物1類似之方式，在NMP (N -甲基-2-吡咯啶酮)(7.5 mL)及1,2-二乙氧基乙烷(1.5 mL)中使用N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(1.5 g，2.91 mmol)、碳酸鉀(2.0 g，14.56 mmol)、(4R)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(1.0 g，6.7 mmol)來合成(R)-N-(苯基磺醯基)-6-(3-(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺，產生N-(苯磺醯基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4R)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(1.38 g，79%)。ESI-MSm/z 計算值591.2127，實驗值592.0 (M+1)+ ；滯留時間：2.3分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.03-7.96 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.66 (dd, J=8.3, 6.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.41 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.27 (t, J=8.7 Hz, 1H), 2.07 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.82 (dd, J=11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J=9.4 Hz, 6H), 1.36 (t, J=12.1 Hz, 1H), 0.99-0.92 (m, 2H), 0.88 (tt, J=3.9, 1.6 Hz, 2H), 0.64 (d, J=6.3 Hz, 3H)。合成實例 3 ：合成化合物 3 ， (S)-N-((4- 羥基 -3- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 )-6-(3-(2-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-2-(2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ) 菸鹼醯胺 步驟 A ： 2- 氯 -N-((4- 羥基 -3- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 )-6-(3-(2-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image167
將2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(0.843 g，2.24 mmol)及羰基二咪唑(434 mg，2.68 mmol)在THF (2.5 mL)中之溶液攪拌2.5小時，且添加4-羥基-3-甲氧基苯磺醯胺(0.500 g，2.46 mmol)及DBU (0.5 mL，3.35 mmol)。將反應物攪拌21小時，以乙酸乙酯(5 mL)稀釋，以1 N鹽酸水溶液(10 mL)酸化，且以乙酸乙酯萃取。將經合併之萃取物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由矽膠層析以一定梯度之乙酸乙酯/己烷(50-100%)溶離來純化殘餘物以產生2-氯-N-((4-羥基-3-甲氧基苯基)磺醯基)-6-(3-(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺(906 mg，72%)。ESI-MSm/z 計算值560.07，實驗值515.1 (M+1)+ ；滯留時間：0.74分鐘。步驟 B ： (S)-N-((4- 羥基 -3- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 )-6-(3-(2-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-2-(2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image169
將2-氯-N-((4-羥基-3-甲氧基苯基)磺醯基)-6-(3-(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺(906 mg，1.62 mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶鹽酸鹽(545 mg，3.64 mmol)及碳酸鉀(1.29 g，9.33 mmol)在DMSO (5.5 mL)中之混合物在120℃下攪拌24小時。將反應混合物以15 mL水及5 mL乙酸乙酯稀釋。隨後將反應混合物以6 N鹽酸水溶液酸化，分離各層。以10 mL乙酸乙酯萃取含水層。將經合併之萃取物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發以產生粗產物，使用一定梯度之乙酸乙酯/己烷對其進行矽膠層析來純化以產生(S)-N-((4-羥基-3-甲氧基苯基)磺醯基)-6-(3-(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺(470 mg，45%)。ESI-MSm/z 計算值637.2，實驗值638.2 (M+1)+ ；滯留時間：10.07分鐘。合成實例 4 ：合成化合物 4 ， N-( 鄰甲苯基磺醯基 )-6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 2- 氯 -N-( 鄰甲苯基磺醯基 )-6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image171
向THF (1.739 mL)中之2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(196 mg，0.5217 mmol)中添加1,1’-羰基二咪唑(約106.6 mg，0.6573 mmol)且攪拌反應物一小時。添加2-甲基苯磺醯胺(約89.32 mg，0.5217 mmol)，繼而添加1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯(DBU)(約262.2 mg，257.6 µL，1.722 mmol)且攪拌反應物3小時。將反應物以乙酸乙酯及1 M檸檬酸水溶液稀釋且分離各層。將有機層乾燥且濃縮，且所得固體2-氯-N-(鄰甲苯基磺醯基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(約252 mg)不經表徵即用於下一步驟中。步驟 B ： N-( 鄰甲苯基磺醯基 )-6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image173
向0.4 mL DMSO中之2-氯-N-(鄰甲苯基磺醯基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(約252 mg)及碳酸鉀(392 mg，2.84 mmol)中添加(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(212 mg，1.42 mmol)，且將反應物在130℃下攪拌16小時。將反應物冷卻，以乙酸乙酯及1 M檸檬酸水溶液稀釋且分離各層。將有機物乾燥，濃縮且藉由矽膠(24 g)以0-14%甲醇/二氯甲烷溶離來純化所得殘餘物以產生N-(鄰甲苯基磺醯基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(60.6 mg，19%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.58 (td, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.39 (d, J=8.8 Hz, 2H), 2.16 (ddt, J=11.8, 9.0, 4.5 Hz, 1H), 2.08 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.82 (dd, J=11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.35 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.00-0.93 (m, 2H), 0.92-0.84 (m, 2H), 0.69 (d, J=6.2 Hz, 3H)。ESI-MSm/z 計算值605.23，實驗值606.4 (M+1)+ ；滯留時間：1.92分鐘合成實例 5 ：合成化合物 5 ， N-(3- 氟苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 2- 氯 -N-(3- 氟苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image175
向THF (1.7 mL)中之2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(0.200 g，0.532 mmol)中添加1,1’-羰基二咪唑(108.8 mg，0.6707 mmol)且攪拌反應物1小時。添加3-氟苯磺醯胺(93.25 mg，0.5323 mmol)，繼而添加1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯(DBU)(267.5 mg，262.8 µL，1.757 mmol)且攪拌反應物2小時。將反應物以乙酸乙酯及1 M檸檬酸水溶液稀釋且分離各層。將有機物乾燥且濃縮，且所得固體2-氯-N-(3-氟苯基)磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(約259 mg)不經表徵即用於下一步驟中。步驟 B ： N-(3- 氟苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image177
向0.4 mL DMSO中之2-氯-N-(3-氟苯基)磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(約259 mg，0.486 mmol)及碳酸鉀(389.6 mg，2.819 mmol)中添加(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(211.0 mg，1.41 mmol)且將反應物在130℃下攪拌16小時。將反應物冷卻，以乙酸乙酯及1 M檸檬酸水溶液稀釋且分離各層。將有機物乾燥，濃縮且在矽膠(24 g)上以0-14%甲醇/二氯甲烷溶離來純化所得殘餘物以產生N-(3-氟苯基)磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(50.0 mg，15%)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.23 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.65 (td, J=8.1, 5.3 Hz, 1H), 7.46 (tdd, J=8.5, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.95 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.37 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.68 (t, J=10.3 Hz, 1H), 2.56-2.48 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.10 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.89 (dd, J=11.9, 5.7 Hz, 1H), 1.59 (d, J=9.7 Hz, 6H), 1.48 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.02-0.96 (m, 2H), 0.86-0.77 (m, 5H)。ESI-MSm/z 計算值609.2，實驗值610.3 (M+1)+ ；滯留時間：0.81分鐘合成實例 6 ：合成化合物 6 ， 2-[(4S)-3,3- 二氘 -2,2- 二甲基 -4-( 三氘甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-N-(4- 羥基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 2- 氯 -N-(4- 羥基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image179
將2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(0.100 g，0.266 mmol)及CDI (約51.38 mg，0.3169 mmol)合併於THF (600.0 µL)中且在室溫下攪拌2小時。添加4-羥基苯磺醯胺(約50.69 mg，0.2927 mmol)，繼而添加DBU (約54.41 mg，53.45 µL，0.3574 mmol)且在室溫下再攪拌反應物16小時。將反應混合物以10 mL之1 M檸檬酸水溶液稀釋，且以三份10 mL之乙酸乙酯萃取。將經合併之有機物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮以產生白色固體2-氯-N-(4-羥基苯基)磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(128 mg，91%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS m/z計算值530.1，實驗值531.0 (M+1)+ ；滯留時間：0.69分鐘。步驟 B ： 2-[(4S)-3,3- 二氘 -2,2- 二甲基 -4-( 三氘甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-N-(4- 羥基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image181
將2-氯-N-(4-羥基苯基)磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(1.0 g，1.9 mmol)、(S)-2,2-二甲基-4-(甲基-d3 )吡咯啶-3,3-d2 鹽酸鹽(0.892 g，5.66 mmol)及碳酸鉀(1.55 g，11.2 mmol)合併於DMSO (6 mL)中且加熱至130℃持續16小時。將反應物冷卻至室溫，且以水(10 mL)稀釋。在攪拌15分鐘後，向混合物中添加乙酸乙酯(50 mL)。將混合物以1M檸檬酸水溶液(pH值約為3-4)(30 mL)酸化且分離各層。將有機物合併，以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由使用0-30%梯度之乙酸乙酯/庚烷的管柱層析(24 g矽膠)來純化所獲得之粗材料。藉由HPLC分析個別溶離份且將滿足所需純度規格之溶離份合併，蒸發且在9:1乙酸乙酯/MTBE之混合物中濕磨。將有機物蒸發至10%且將獲得之固體過濾且在高真空下乾燥隔夜以產生淺白色固體狀之2-[(4S)-3,3-二氘-2,2-二甲基-4-(三氘甲基)吡咯啶-1-基]-N-(4-羥基苯基)磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(0.38 g，32%)。ESI-MS m/z計算值612.2，實驗值613.7 (M+1)+ ；滯留時間：1.40分鐘。合成實例 7 ：合成化合物 7 ， N-( 苯磺醯基 )-2-[(4S)-3,3- 二氘 -2,2- 二甲基 -4-( 三氘甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-6-[3-[2- 羥基 -2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image183
在氮氣氛下，向反應容器中饋入N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[2-羥基-2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(0.500 g，0.942 mmol)、(4S)-3,3-二氘-2,2-二甲基-4-(三氘甲基)吡咯啶(鹽酸鹽)(320 mg，2.07 mmol)、NMP (3.000 mL)及1,2-二乙氧基乙烷(500.0 µL)。添加碳酸鉀(650.8 mg，4.709 mmol)且將反應混合物加熱至130℃。將反應混合物攪拌隔夜。將反應混合物冷卻且以水(2.000 mL)稀釋，且以逐滴添加之HCl水溶液(1.3 mL之6 M，7.800 mmol)將pH值調整至＜3。進一步以鹽酸(146.0 µL之6 M，0.8760 mmol)調整pH值。將含水層以乙酸乙酯(4 mL)萃取兩次且將經合併之有機層以水洗滌兩次，以鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。隨後將有機層濃縮成殘餘物，使用0-60%梯度之乙酸乙酯/己烷對其進行矽膠純化。隨後將此材料在庚烷與MTBE之混合物中濕磨以產生N-(苯磺醯基)-2-[(4S)-3,3-二氘-2,2-二甲基-4-(三氘甲基)吡咯啶-1-基]-6-[3-[2-羥基-2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(266 mg，46%) ESI-MS m/z計算值612.2，實驗值613.1 (M+1)+ ；滯留時間：1.67分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.05-7.94 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.57 (dd, J=5.5, 2.7 Hz, 1H), 4.42-4.28 (m, 1H), 4.23-4.09 (m, 1H), 3.89 (d, J=4.9 Hz, 1H), 2.39 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.37-2.22 (m, 1H), 2.06 (dd, J=10.6, 7.0 Hz, 1H), 1.52 (d, J=9.7 Hz, 6H), 1.04-0.83 (m, 4H)。合成 (4S)-3,3- 二氘 -2,2- 二甲基 -4-( 三氘甲基 ) 吡咯啶鹽酸鹽
Figure 02_image185
步驟 A ：甲基 -d3 4- 甲基 -2-( 甲基 -d3 )-4- 硝基戊酸酯 -3,3-d2
Figure 02_image187
向裝配有磁性攪拌棒、氮氣管線及具有加熱套之J-Kem熱電偶之500-mL三頸圓底燒瓶中饋入2-硝基丙烷(34.3 g，385 mmol)、d 8 -甲基丙烯酸甲酯(50.0 g，460 mmol)，且在周圍溫度下攪拌，此時一次性添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU，1.47 g，9.62 mmol)。反應溶液在20至約40℃下放熱且進行攪拌而不加熱或冷卻持續16 h。反應僅部分完成(HPLC)，因此將溶液在80℃下加溫4 h。將反應混合物以MTBE (170 mL)稀釋，以1 M HCl (15 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮(29” Hg，在60℃下)以移除溶劑及任何殘餘起始材料，從而產生淡黃色油狀物之產物(75 g，99%)。其不經蒸餾進一步純化即用於下一步驟中。步驟 B ：甲基 -d 3 (S)-4- 甲基 -2-( 甲基 -d 3 )-4- 硝基戊酸酯 -3,3-d 2
Figure 02_image189
向裝配有頂置式機械攪拌器、氮氣管線及具有加熱套之J-Kem熱電偶之5-L三頸圓底燒瓶中饋入饋入甲基-d 3 4-甲基-2-(甲基-d 3 )-4-硝基戊酸酯-3,3-d 2 (75 g，380 mmol)及2000 mL之pH 7.5磷酸鈉緩衝液(0.8 M)。向其中添加來自Rhizomucor miehei之脂肪酶(sigma L4277，來自Novozymes之脂肪酶) (0.5 vol)且在30℃下攪拌25 h。對掌性HPLC (ADH 4.6×250 mm，5µm，1.0 mL/min，98%庚烷/2% IPA)展示99.8/0.2比率之對映異構體。將反應混合物以MTBE萃取兩次(每次1 L)。有機物包括在萃取期間形成之任何乳液。將經合併之有機物以碳酸氫鈉水溶液(5 vol)、鹽水(5 vol)洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以產生淺黃色油狀物之所需產物甲基-d 3 (S)-4-甲基-2-(甲基-d 3 )-4-硝基戊酸酯-3,3-d 2 (32.5 g，43%產率)。步驟 C ： (S )-5,5- 二甲基 -3-( 甲基 -d3 ) 吡咯啶 -2- 酮 -4,4-d 2
Figure 02_image191
將高壓容器(Parr震盪瓶，500 mL)以N2 淨化且維持在N2 下。向容器中依次饋入經去離子水沖洗(3次)之潮濕Raney®2800 Ni (6.1 g)、甲基-d 3 (S)-4-甲基-2-(甲基-d 3 )-4-硝基戊酸酯-3,3-d 2 (32.5 g，165 mmol)及乙醇(290 mL)。將容器密封且抽空/以N2 回填(3次)。不攪拌，隨後將容器抽空且以H2 回填(30 psi)。震盪帕爾瓶(Parr bottle)，同時將內容物加熱至60℃，且將H2 壓力維持在 30 psi持續8小時。將容器抽空/以N2 回填(3次)且藉由真空過濾(矽藻土墊；氮氣層)移除內容物。以乙醇(3×50 mL)洗滌燒瓶/過濾器墊。最終洗滌後，將溶劑潤濕之濾餅轉移至另一接收器中且以水覆蓋進行處置。注意：任何時間，催化劑均不應完全乾燥(在整個過濾過程中保持濕潤)。將濾液與洗滌液合併且濃縮(40℃/40托)以產生白色固體狀之(S)-5,5-二甲基-3-(甲基-d 3 )吡咯啶-2-酮-4,4-d 2 (20 g，92%)。步驟 D ： (4S)-3,3- 二氘 -2,2- 二甲基 -4-( 三氘甲基 ) 吡咯啶鹽酸鹽
Figure 02_image193
向裝配有頂置式機械攪拌器、氮氣管線及J-Kem熱電偶之1-L三頸圓底燒瓶中饋入自20℃加溫至36℃ (混合之熱量)的THF (80 mL，4 vol)中之氫化鋰鋁顆粒物(7.6 g，202 mmol)。經30分鐘向懸浮液中添加(S )-5,5-二甲基-3-(甲基-d 3 )吡咯啶-2-酮-4,4-d 2 (20. g，150 mmol)於THF (120 mL，6 vol)中之溶液，同時使反應溫度上升至約60℃。反應溫度增加至接近回流(約68℃)且在此維持16 h。將反應混合物冷卻至低於40℃且以200 mL (10 vol)之MTBE稀釋。藉由經2 h逐滴添加硫酸鈉飽和水溶液(1 vol)緩慢淬滅混合物。注意：觀察到劇烈脫氣(H2 )，混合物變稠，隨後變稀，且深灰色混合物轉變成白色。添加完成後，將反應混合物冷卻至室溫。藉由過濾(矽藻土墊)移除固體且以乙酸乙酯(4 vol)洗滌。在外部冷卻及氮氣層下，將濾液與洗滌液合併且藉由逐滴添加無水4 M HCl/二噁烷(38 mL，152 mmol)進行處理，同時將溫度維持在低於20℃。添加完成後(20分鐘)，在真空下在45℃下濃縮所得懸浮液。在濃縮期間以庚烷(4 vol)回填懸浮液兩次。將懸浮液冷卻至低於30℃，此時在氮氣層下藉由過濾收集固體。將固體在N2 抽吸下乾燥且在高真空下在45℃下進一步乾燥以產生(4S)-3,3-二氘-2,2-二甲基-4-(三氘甲基)吡咯啶鹽酸鹽(17.5 g，75%)。產物相當吸濕，因此在氮氣下進行操控。合成實例 8 ：合成化合物 8 ， 6-[3-( 二螺 [2.0.24 .13 ] 庚 -7- 基甲氧基 ) 吡唑 -1- 基 ]-N-( 鄰甲苯基磺醯基 )-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image195
將2-氯-6-[3-(二螺[2.0.24 .13 ]庚-7-基甲氧基)吡唑-1-基]-N-(鄰甲苯基磺醯基)吡啶-3-甲醯胺(0.170 g，0.341 mmol)及(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(0.116 g，1.02 mmol)合併且溶解於DMSO (2 mL)中。添加精細研磨之碳酸鉀(95 mg，0.68 mmol)。將反應混合物密封且隔夜加熱至130℃。在冷卻至室溫後，將反應混合物以乙酸乙酯(50 mL)稀釋且以檸檬酸水溶液(1 M，2× 50 mL)及鹽水(1× 50 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在12公克矽膠管柱上，藉由矽膠管柱層析以0-20%梯度之甲醇/二氯甲烷溶離來分離產物以產生6-[3-(二螺[2.0.24 .13 ]庚-7-基甲氧基)吡唑-1-基]-N-(鄰甲苯基磺醯基)-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(0.030 g，15%)。ESI-MSm/z 計算值575.26，實驗值576.36 (M+1)+ ；滯留時間：2.46分鐘。合成實例 9 ：合成化合物 9 ， N-( 苯磺醯基 )-2-[4-( 羥甲基 )-2,2- 二甲基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image197
步驟 A ： 2- 羥甲基 -4- 甲基 -4- 硝基 - 戊酸甲酯
Figure 02_image199
將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(3.6 mL, 24 mmol)添加至2-硝基丙烷(26.5 mL, 292 mmol)中。將此混合物加熱至65℃且關閉加熱，且逐滴添加2-(羥甲基)丙烯酸甲酯(25 mL, 243 mmol)。隨後在80℃下恢復開啟加熱。加熱1h後，關閉加熱且將反應物在室溫下攪拌隔夜，之後在80℃下再加熱2h。將反應物以乙酸乙酯(250 mL)稀釋且以1M鹽酸(2×125 mL)、碳酸氫鹽水溶液(125 mL)及鹽水(125 mL)洗滌。在330g矽膠管柱上，在0-60%己烷:乙醚中以55-60%溶離來層析反應產物混合物，以產生淡綠色油狀之2-羥甲基-4-甲基-4-硝基-戊酸甲酯(29.68g，60%)。ESI-MS m/z計算值205.21，實驗值206.1 (M+1)+ 。滯留時間：1.67分鐘。1 H NMR (250 MHz, CDCl3 ) ppm 1.50 - 1.59 (m, 6 H) 1.85 - 1.98 (m, 1 H) 2.10 - 2.23 (m, 1 H) 2.36 - 2.50 (m, 1 H) 2.60 (d, J=5.71 Hz, 1 H) 3.66 - 3.77 (s, 3 H)。步驟 B ： 3- 羥甲基 -5,5- 二甲基 - 吡咯啶 -2- 酮
Figure 02_image201
將羥甲基-4-甲基-4-硝基-戊酸甲酯(4.45g，21.7 mmol)添加至無水乙醇(60 mL)中，繼而添加阮尼鎳(Raney Nickel)(1.7g，約15% wt)。將反應物在60℃下，在2巴H2 下加熱隔夜。添加更多阮尼鎳(1.0g，約50% wt)且將反應物在60℃下，在5巴H2 下加熱3.5 h。此時，添加更多2-羥甲基-4-甲基-4-硝基-戊酸甲酯(3.95g，19.3 mmol)且將反應物加熱72 h，再填充H2 以維持5巴。將反應物經矽藻土過濾且以甲醇洗滌。在矽膠上層析粗反應物，且以0-10%二氯甲烷:甲醇在10%下溶離，產生白色固體狀之3-羥甲基-5,5-二甲基-吡咯啶-2-酮(3.69g，63%)。1 H NMR (250 MHz, CDCl3 ) d ppm 1.31 (d, J=9.01 Hz, 6 H) 1.72 (dd, J=12.52, 10.33 Hz, 1 H) 2.04 (dd, J=12.58, 8.84 Hz, 1 H) 2.73 - 2.91 (m, 1 H) 3.31 (d, J=4.72 Hz, 1 H) 3.64 - 3.95 (m, 2 H) 5.93 (br. s., 1 H)。步驟 C ： (5,5- 二甲基 - 吡咯啶 -3- 基 )- 甲醇
Figure 02_image203
將氫化鋰鋁(3.90g，103.00 mmol)懸浮於四氫呋喃(60 mL)中。隨後逐滴添加四氫呋喃(30 mL)中之羥甲基-5,5-二甲基-吡咯啶-2-酮(3.69g，25.77 mmol)，且將反應物在65℃下加熱40h。將反應物以2-甲基-四氫呋喃(125 mL)稀釋且隨後在冰浴中冷卻，之後逐滴添加飽和Rochelle鹽水溶液(200 mL)。將有機層以2-甲基-四氫呋喃(2×200 mL)萃取且經硫酸鈉乾燥以產生粗(5,5-二甲基-吡咯啶-3-基)-甲醇(3.47g，104%)。1 H NMR (250 MHz, CDCl3 )d ppm 1.06 - 1.24 (m, 6 H) 1.29 (dd, J=12.58, 7.20 Hz, 2 H) 1.43 (s, 1 H) 1.68 - 1.89 (bs, 1 H) 2.31 - 2.52 (m, 1 H) 2.83 (dd, J=11.10, 5.49 Hz, 1 H) 3.05 - 3.26 (m, 1 H) 3.48 - 3.71 (m, 1 H)。步驟 D ： 4-( 第三丁基 - 二甲基 - 矽烷基氧基甲基 )-2,2- 二甲基 - 吡咯啶
Figure 02_image205
向(5,5-二甲基-吡咯啶-3-基)-甲醇(3.08g，23.8 mmol)中添加在乙腈(24 mL)中之第三丁基二甲基矽烷基氯化物(4.31g，28.6 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(5.3 mL, 35.7 mmol)。將反應物攪拌3.5 h。將反應物以氯仿(250 mL)稀釋且以水(125 mL)及鹽水(125 mL)洗滌，隨後經硫酸鈉乾燥。在矽膠上層析粗物質且以二氯甲烷/甲醇溶離，以15-35%甲醇溶離以在兩次管柱後產生黃色油狀之4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-2,2-二甲基-吡咯啶(3.88g，67%)。ESI-MS m/z計算值243.47，實驗值244.2 (M+1)+ ，滯留時間：2.52分鐘。1 H NMR (250 MHz, CDCl3 ) d ppm -0.05 - 0.11 (m, 6 H) 0.89 (s, 9 H) 1.19 (d, J=18.02 Hz, 6 H) 1.25 - 1.32 (m, 1 H) 1.74 (dd, J=12.63, 8.79 Hz, 1 H) 1.92 (br. s., 1 H) 2.32 - 2.50 (m, 1 H) 2.81 (dd, J=11.54, 6.37 Hz, 1 H) 3.11 (dd, J=11.48, 7.97 Hz, 1 H) 3.45 - 3.61 (m, 2 H)。步驟 E ： N-( 苯磺醯基 )-2-[4-( 羥甲基 )-2,2- 二甲基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image207
將N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(25 mg，0.04855 mmol)、第三丁基-[(5,5-二甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]-二甲基-矽烷(約35.45 mg，0.1456 mmol)及K2 CO3 (約33.56 mg，0.2428 mmol)合併於DMSO (0.5 mL)中且在130℃下加熱16 h。將反應物在1M檸檬酸溶液與乙酸乙酯之間分配且分離有機物。將有機物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由矽膠層析，以0-10%甲醇/二氯甲烷溶離來純化粗材料以產生N-(苯磺醯基)-2-[4-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-2,2-二甲基-吡咯啶-1-基]-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(15 mg，43%) ESI-MS m/z計算值721.2941，實驗值722.4 (M+1)+ ；滯留時間：0.97分鐘。步驟 F ： N-( 苯磺醯基 )-2-[4-( 羥甲基 )-2,2- 二甲基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image209
將N-(苯磺醯基)-2-[4-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-2,2-二甲基-吡咯啶-1-基]-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(15 mg，43%)溶解於THF (1 mL)中且在冰浴中冷卻。添加THF中之四正丁基氟化銨(300 µL之1 M，0.3000 mmol)且使反應物溫至室溫。將反應混合物攪拌1 h且隨後在乙酸乙酯與1M檸檬酸溶液之間分配。將有機物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由矽膠層析，以0-10%甲醇/二氯甲烷溶離來純化粗材料以產生N-(苯磺醯基)-2-[4-(羥甲基)-2,2-二甲基-吡咯啶-1-基]-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(8.5 mg，29%)，ESI-MS m/z計算值607.20764，實驗值608.4 (M+1)+ ；滯留時間：1.9分鐘。合成實例 10 ：合成化合物 10 ， N-( 苯磺醯基 )-6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丁基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 (1- 三氟甲基 - 環丁基 )- 甲醇
Figure 02_image211
將1-三氟甲基-環丁烷甲酸(5.0 g，30. mmol)溶解於乙醚(60 mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加氫化鋰鋁(38.66 mL，1M於乙醚之中)且使溶液溫至室溫隔夜。伴隨攪拌將反應溶液冷卻至0℃，且添加十水合硫酸鈉，其導致逐漸釋放氣體。繼續逐份添加直至在室溫下不再觀察到起泡。隨後經矽藻土床過濾反應溶液，以乙醚洗滌。將濾液在減壓下濃縮以產生5.44 g含有所需產物及一些乙醚殘餘物(藉由NMR積分為36%)之混合物。此產生無色油狀之1-三氟甲基-環丁基-甲醇(3.46 g，78%)。1 H NMR (250MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.82 (s, 2H), 2.39-2.14 (m, 2H), 2.10-1.85 (m, 4H)。3-(1- 三氟甲基 - 環丁基甲氧基 )- 吡唑 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image213
將1-三氟甲基-環丁基-甲醇(1.50 g，9.73 mmol)及3-側氧基-2,3-二氫-吡唑-1-甲酸第三丁酯(1.63 g，8.85 mmol)溶解於無水四氫呋喃(32 mL)中。藉由超音波處理且以氮氣沖洗使溶液脫氣。添加三苯基膦(2.55 g，9.73 mmol)，且隨後逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.92 mL，9.73 mmol)。添加完成後，將反應物加熱至50℃持續16小時。在冷卻至室溫後，將反應物以乙酸乙酯(100 mL)稀釋且以1M氫氧化鈉溶液(2×100 mL)洗滌，隨後以鹽水(125 mL)洗滌。將有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析使用0-10%乙酸乙酯/己烷之梯度方法來純化粗的黃色油狀物，以產生奶白色固體狀之3-(1-三氟甲基-環丁基甲氧基)-吡唑-1-甲酸第三丁酯(2.48 g，87%)。ESI-MSm/z 計算值320.31，實驗值321.1 (M+1)+ 。滯留時間：3.74分鐘3-(1- 三氟甲基 - 環丁基甲氧基 )-1H- 吡唑鹽酸鹽
Figure 02_image215
將3-(1-三氟甲基-環丁基甲氧基)-吡唑-1-甲酸第三丁酯(2.48 g，7.74 mmol)溶解於4M鹽酸/二噁烷(77 mL)中。在室溫下攪拌溶液隔夜，繼而在減壓下移除揮發物以產生白色粉末狀之3-(1-三氟甲基-環丁基甲氧基)-1H-吡唑的鹽酸鹽(1.95 g，98%)。ESI-MS m/z計算值220.20，實驗值221.2 (M+1)+ 。滯留時間：2.67分鐘。2- 氯 -6-(3-((1-( 三氟甲基 ) 環丁基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 菸鹼酸第三丁酯
Figure 02_image217
將3-(1-三氟甲基-環丁基甲氧基)-1H-吡唑鹽酸鹽(1.95 g，7.61 mmol)及2,6-二氯-菸鹼酸第三丁酯(1.89 g，7.62 mmol)溶解於二甲基甲醯胺(15 mL) 中，且添加碳酸鉀(4.21 g，30.5 mmol)，繼而添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(0.43 g，3.8 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜，隨後添加水(150 mL)且以4:1之乙酸乙酯:己烷(100 mL)萃取含水層。將有機相以鹽水(70 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由使用0-10%乙酸乙酯/己烷之梯度方法對粗油狀物進行矽膠層析純化以產生白色固體狀之2-氯-6-[3-(1-三氟甲基-環丁基甲氧基)-吡唑-1-基]-菸鹼酸第三丁酯(1.94 g，66%)。ESI-MS m/z計算值431.85，實驗值432.2 (M+1)+ 。滯留時間：4.61分鐘。2- 氯 -6-[3-(1- 三氟甲基 - 環丁基甲氧基 )- 吡唑 -1- 基 ]- 菸鹼酸
Figure 02_image219
將2-氯-6-[3-(1-三氟甲基-環丁基甲氧基)-吡唑-1-基]-菸鹼酸第三丁酯(1.9 g，4.40 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)中且添加三氟乙酸(5.0 mL)。在室溫下攪拌反應溶液隔夜，此後在減壓下移除揮發物以產生白色固體狀之2-氯-6-[3-(1-三氟甲基-環丁基甲氧基)-吡唑-1-基]-菸鹼酸(1.61 g，97%)。ESI-MS m/z計算值375.74，實驗值376.2 (M+1)+ 。滯留時間：3.57分鐘。合成 N-( 苯磺醯基 )-2- 氯 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丁基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image221
向2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丁基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(0.150 g，0.399 mmol)於無水四氫呋喃(3.0 mL)中之攪拌溶液中一次性添加CDI (78 mg，0.4810 mmol)。在周圍溫度下攪拌溶液2 h。隨後一次性添加固體苯磺醯胺(76 mg，0.48 mmol)，繼而添加DBU (183 mg，1.20 mmol)且在周圍溫度下再攪拌茶色溶液2 h。向反應混合物中緩慢添加檸檬酸(2.5 mL之1.0 M，2.500 mmol)，繼而添加鹽水(5 mL)。攪拌10 min後，將均質材料以乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。將經合併之有機萃取物以鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在真空下乾燥1 h後，獲得白色固體狀之N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丁基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(181 mg，88%)。其含有一些起始酸雜質，且不經進一步純化即用於後續步驟中。ESI-MSm/z 計算值514.0689，實驗值515.1 (M+1)+ ；滯留時間：1.98分鐘。合成 N-( 苯磺醯基 )-6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丁基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image223
在氮氣氛下，在130℃下，將N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丁基]-甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(0.160 g，0.311 mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(139 mg，0.932 mmol)及碳酸鉀(215 mg，1.554 mmol)之混合物在無水二甲亞碸(2.7 mL)中攪拌18 h。使反應物冷卻至周圍溫度且以水(15 mL)稀釋且以乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。將經合併之有機物以1 M檸檬酸水溶液(310 µL之1.0 M，0.3107 mmol)及鹽水連續洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發以產生黃色粗材料。自使用40 g金矽膠管柱且以0-5%甲醇/二氯甲烷(經45 min)溶離之CombiFlashRf系統將其純化。在25 min時產生產物(2.6%甲醇)。將所需溶離份合併且在減壓下濃縮。在高真空下進一步乾燥隔夜後，獲得N-(苯磺醯基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丁基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(HCl鹽，40 mg，20%)。ESI-MSm/z 計算值591.2127，實驗值592.3 (M+1)+ ；滯留時間：2.25分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.72 (tt, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dt, J=8.2, 2.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.18 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.42 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.36-2.22 (m, 3H), 2.11 (td, J=12.1, 5.7 Hz, 4H), 1.95 (qd, J=9.7, 4.3 Hz, 1H), 1.83 (dd, J=12.0, 5.6 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.37 (t, J=12.2 Hz, 1H), 0.65 (d, J=6.3 Hz, 3H)。合成實例 11 ：合成化合物 11 ， N-(4- 氰基 -2- 甲基 - 苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 2- 氯 -N-(4- 氰基 -2- 甲基 - 苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image225
將2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(186.4 mg，0.5 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(97.29 mg，0.60 mmol)於THF (2.5 mL)中之溶液攪拌30分鐘，且添加4-氰基-2-甲基-苯磺醯胺(127.5 mg，0.65 mmol)及1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯(DBU)(89.7 µL，0.60 mmol)。16小時後，將反應物以1 M檸檬酸水溶液稀釋且以乙酸乙酯萃取。將經合併之萃取物經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由具有二氯甲烷中0-5%甲醇之矽膠層析純化殘餘物以產生2-氯-N-(4-氰基-2-甲基-苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(270 mg，100%)。ESI-MS m/z計算值539.06，實驗值540.1 (M+1)+ ；滯留時間：0.73分鐘。步驟 B ： N-(4- 氰基 -2- 甲基 - 苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image227
將2-氯-N-(4-氰基-2-甲基-苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(270 mg，0.50 mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(168.1 mg，1.123 mmol)及碳酸鉀(310.4 mg，2.246 mmol)於DMSO (1.87 mL)中之混合物在130℃下攪拌15小時。將反應物以1 M檸檬酸水溶液酸化且以乙酸乙酯萃取。將經合併之萃取物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由具有二氯甲烷中0-5%甲醇之矽膠層析純化殘餘物以產生不純產物。使用逆相HPLC-MS方法，使用Phenomenex (pn：00C-4252-U0-AX)出售之Luna C18 (2)管柱(75×30 mm，5 μm粒度)且經15.0分鐘自1%運行至99%移動相B之雙重梯度對不純產物進行再純化。移動相A=H2 O (5 mM HCl)，移動相B=CH3 CN，流動速率=50 mL/min且管柱溫度=25℃以提供N-(4-氰基-2-甲基-苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(150 mg，48%) ESI-MSm/z 計算值616.21，實驗值617.3 (M+1)+ ；滯留時間：2.06分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.96 (s, 1H), 8.23-8.18 (m, 2H), 8.03 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.16 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.43-4.32 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.27 (d, J=3.5 Hz, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.17 (dd, J=11.3, 5.7 Hz, 1H), 1.83 (dd, J=11.9, 5.3 Hz, 1H), 1.52 (d, J=4.4 Hz, 6H), 1.36 (s, 1H), 1.09 (dt, J=5.5, 1.6 Hz, 4H), 0.70 (d, J=6.0 Hz, 3H)。合成實例 12 ：合成化合物 12 ， N-(2- 甲氧基 -4- 甲基 - 苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 2- 氯 -N-(2- 甲氧基 -4- 甲基 - 苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image229
將2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(186.4 mg，0.5 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(97.29 mg，0.60 mmol)於THF (2.5 mL)中之溶液攪拌30分鐘，且添加2-甲氧基-4-甲基-苯磺醯胺(130.8 mg，0.65 mmol)及1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯(DBU) (89.7 µL，0.60 mmol)。16小時後，將反應物以1 M檸檬酸水溶液稀釋且以乙酸乙酯萃取。將經合併之萃取物經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由具有二氯甲烷中0-5%甲醇之矽膠層析純化殘餘物以產生無色固體狀之2-氯-N-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(210 mg，77%) ESI-MS m/z計算值544.1，實驗值545.1 (M+1)+ ；滯留時間：0.73分鐘。步驟 B ： N-(2- 甲氧基 -4- 甲基 - 苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image231
將2-氯-N-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(210 mg，0.3854 mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(168.1 mg，1.123 mmol)及碳酸鉀(310.4 mg，2.246 mmol)於DMSO (1.87 mL)中之混合物在130℃下攪拌15小時。將反應物以1 M檸檬酸水溶液酸化且以乙酸乙酯萃取。將經合併之萃取物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由具有二氯甲烷中0-5%甲醇之矽膠層析純化殘餘物以產生不純產物。使用逆相HPLC-MS方法，使用Phenomenex (pn：00C-4252-U0-AX)出售之Luna C18 (2)管柱(75×30 mm，5 μm粒度)且經15.0分鐘自1%運行至99%移動相B之雙重梯度對不純產物進行再純化。移動相A=H2 O (5 mM HCl)，移動相B= CH3 CN，流動速率=50 mL/min且管柱溫度=25℃以提供N-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(95 mg，39.25%) ESI-MSm/z 計算值621.2，實驗值622.3 (M+1)+；滯留時間：2.19分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.39 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.78 (t, J=8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=10.1, 8.1 Hz, 2H), 6.15 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.43-4.30 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.49-2.38 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.21 (dd, J=11.2, 6.1 Hz, 1H), 1.85 (dd, J=11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.53 (d, J=11.0 Hz, 6H), 1.37 (s, 1H), 1.12-1.04 (m, 4H), 0.78 (d, J=6.2 Hz, 3H)。合成實例 13 ：合成化合物 13 ： N-(2,4- 二甲氧基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 2- 氯 -N-(2,4- 二甲氧基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image233
將2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(186.4 mg，0.5 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(97.29 mg，0.60 mmol)於THF (2.5 mL)中之溶液攪拌30分鐘，且添加2,4-二甲氧基苯磺醯胺(141.2 mg，0.65 mmol)及1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯(DBU)(89.7 µL，0.60 mmol)。16小時後，將反應物以1 M檸檬酸水溶液稀釋且以乙酸乙酯萃取。將經合併之萃取物經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由具有二氯甲烷中0-5%甲醇之矽膠層析純化殘餘物以產生無色固體狀之2-氯-N-(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(210 mg，75%) ESI-MS m/z計算值560.1，實驗值561.1 (M+1)+ ；滯留時間：0.71分鐘。步驟 B ： N-(2,4- 二甲氧基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image235
將2-氯-N-(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(210 mg，0.3744 mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(168.1 mg，1.123 mmol)及碳酸鉀(310.4 mg，2.246 mmol)於DMSO (1.87 mL)中之混合物在130℃下攪拌15小時。將反應物以1 M檸檬酸水溶液酸化且以乙酸乙酯萃取。將經合併之萃取物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由具有二氯甲烷中0-5%甲醇之矽膠層析純化殘餘物以產生不純產物。使用逆相HPLC-MS方法，使用Phenomenex (pn：00C-4252-U0-AX)出售之Luna C18 (2)管柱(75×30 mm，5 μm粒度)且經15.0分鐘自1%運行至99%移動相B之雙重梯度對不純產物進行再純化。移動相A=H2 O (5 mM HCl)，移動相B=CH3 CN，流動速率=50 mL/min且管柱溫度=25℃以提供N-(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(110 mg，46%) ESI-MS m/z計算值637.2，實驗值638.3 (M+1)+ ；滯留時間：2.14分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.34 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.43-4.31 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.42 (dd, J=10.5, 7.0 Hz, 1H), 2.21 (dd, J=11.6, 5.9 Hz, 1H), 1.85 (dd, J=11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.38 (s, 1H), 1.09 (dt, J=5.9, 1.6 Hz, 4H), 0.80 (d, J=6.3 Hz, 3H)。合成實例 14 ：合成化合物 14 ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image237
步驟 A ： 3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image239
5000 mL之3頸圓底燒瓶裝配有機械攪拌器、加熱套、J-Kem溫度探針/控制器、加料漏斗、水冷卻回流冷凝器及氮氣入口/出口。在氮氣氛下向容器中饋入5-側氧基-1H-吡唑-2-甲酸第三丁酯(70 g，0.3800 mol)及四氫呋喃(840 mL，12 mL/g)，其提供透明之淺黃色溶液。開始攪拌且記錄19℃時之罐溫度。隨後向容器中饋入一次性純淨添加之[1-(三氟甲基)環丙基]甲醇(58.56 g，0.4180 mol)，繼而以固體形式一次性添加三苯基膦(109.6 g，0.4180 mol)。隨後以經1小時逐滴純淨添加之偶氮二甲酸二異丙酯(透明之微紅色-橙色液體)(82.3 mL，0.4180 mol)處理所得透明之淺黃色溶液，其導致逐漸放熱至40℃及透明之淡琥珀色溶液。隨後將反應混合物加熱至50℃之罐溫度且維持此條件2小時，此時藉由LC/MS分析表明起始材料完全消耗。將透明之琥珀色反應混合物在減壓下濃縮且將所得透明之深琥珀色油狀物懸浮於甲苯(560 mL)中且在室溫下攪拌1小時，在此期間固體(三苯基氧化膦MW=278.28)沈澱。將濃稠漿料經玻璃粉Buchner漏斗過濾且將濾餅以甲苯(150 mL)置換洗滌且隨後牽拉30分鐘。將透明之琥珀色濾液在減壓下濃縮以提供透明之琥珀色油狀物。藉由矽膠管柱急驟層析(矽藻土上之固體負載，1.5 kg RediSep管柱)以100%己烷至20% EtOAc/己烷之梯度溶離來純化材料，收集450 mL溶離份。產物在約5% EtOAc/己烷中溶離。將所需溶離份合併且在減壓下濃縮以提供透明之淺黃色油狀物作為所需產物3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-甲酸第三丁酯(81 g，0.264 mol，70%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.14 (d, J=3.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.07 (dp, J=4.9, 1.3 Hz, 4H)。ESI-MSm/z 計算值306.11914，實驗值259.0 (M-48)+；滯留時間：1.76分鐘步驟 B ： 3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ]-1H- 吡唑
Figure 02_image241
5000 mL之3頸圓底燒瓶裝配有機械攪拌器、加熱套、J-Kem溫度探針、水冷卻回流冷凝器、加料漏斗及氮氣入口/出口。在氮氣氛下向容器中饋入3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-甲酸第三丁酯(80 g，0.2612 mol)、二氯甲烷(320 mL，4 mL/g)及甲醇(320 mL，4 mL/g)，此提供透明之淺黃色溶液。開始攪拌且記錄19℃時之罐溫度。向加料漏斗中饋入隨後經1小時逐滴添加之4 M HCl/1,4-二噁烷(195.9 mL，0.7836 mol)，此導致逐漸放熱至30℃。將所得透明之淺黃色溶液加熱至45℃之罐溫度且維持此條件1小時，此時藉由LC/MS分析表明反應完成。使反應混合物冷卻至室溫且隨後在減壓下濃縮。將剩餘殘餘物溶解於第三丁基甲基醚(640 mL)中且隨後轉移至分液漏斗中且由2 M氫氧化鈉溶液(391.8 mL，0.7836 mol)分配。移除有機層且以第三丁基甲基醚(2×200 mL)萃取殘餘含水物。將經合併之有機物以飽和氯化鈉溶液(500 mL)洗滌，經硫酸鈉(300 g)乾燥且隨後經玻璃粉Buchner漏斗過濾。將透明之淺黃色濾液在減壓下濃縮以提供透明之淡黃色油狀物，其經靜置固化以提供白色固體(49.5 g，0.240 mol，92%)作為所需產物3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-1H-吡唑。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 7.51 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 1.09-0.97 (m, 4H)。ESI-MS m/z計算值206.0667，實驗值207.0 (M+1)+；滯留時間：1.07分鐘。步驟 C ： 2- 氯 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image243
5000 mL之3頸圓底燒瓶裝配有機械攪拌器、用作第二容器之冷卻浴、J-Kem溫度探針、水冷卻回流冷凝器、加料漏斗及氮氣入口/出口。在氮氣氛下向容器中饋入3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-1H-吡唑(45 g，0.2183 mol)及N,N-二甲基甲醯胺(540 mL，12 mL/g)，此提供透明之淺黃色溶液。開始攪拌且記錄17℃時之罐溫度。隨後向容器中饋入以固體形式一次性添加之2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁酯(54.16 g，0.2183 mol)。隨後以一次性以固體形式添加之碳酸鉀(39.22 g，0.2838 mol)，繼而以一次性以固體形式添加之1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(3.67 g，0.03274 mol)處理所得透明之淺黃色溶液。在室溫下攪拌所得淺黃色懸浮液24小時。將反應混合物以碎冰/水冷卻浴冷卻至10℃。向加料漏斗中饋入經45分鐘逐滴添加之水(540 mL)，其產生濃稠懸浮液且放熱至15℃。在15℃下繼續攪拌所得懸浮液30分鐘且隨後經玻璃粉Buchner漏斗過濾。將濾餅以水(2×500 ml)置換洗滌且隨後在Buchner中牽拉2小時。隨後使材料風乾隔夜以提供(73 g，0.175 mol，80%)白色顆粒固體狀之2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁酯。ESI-MSm/z 計算值361.0441，實驗值361.9 (M+1)+；滯留時間：2.27分鐘。步驟 D ： 2- 氯 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸
Figure 02_image245
1000 mL之3頸圓底燒瓶裝配有機械攪拌器、加熱套、J-Kem溫度探針/控制器、加料漏斗、水冷卻回流冷凝器及氮氣入口/出口。在氮氣氛下向容器中饋入2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁酯(70 g，0.1675 mol)及2-丙醇(350 mL)，此提供奶白色懸浮液。開始攪拌且記錄19℃時之罐溫度。向加料漏斗中饋入經10分鐘逐滴添加之6 M HCl水溶液(139.6 mL，0.8375 mol)，其導致放熱至30℃。隨後將所得懸浮液加熱至回流(罐溫度為約82℃)。經加熱，懸浮液變為透明之淺黃色溶液(此時之罐溫度為約75℃)。在回流下攪拌約30分鐘後，固體開始沈澱。在回流下再繼續攪拌懸浮液30分鐘，此時經15分鐘逐滴添加水(210 mL)。隨後移除熱量且繼續攪拌懸浮液且使其緩慢冷卻至室溫。藉由在玻璃粉Buchner漏斗中真空過濾收集材料且將濾餅以1:1之水/2-丙醇(100 mL)、繼而以水(2×100 mL)置換洗滌，且隨後在Buchner中牽拉30分鐘。將材料在45℃真空烘箱中進一步乾燥24小時以提供白色固體狀之2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(56 g，0.155 mol，92%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.64 (s, 1H), 8.44 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 1.16-1.07 (m, 4H)。ESI-MS m/z計算值361.0441，實驗值361.9 (M+1)+；滯留時間：3.23分鐘步驟 E ： N-( 苯磺醯基 )-2- 氯 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image247
將2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(150 mg，0.4144 mmol)溶解於THF (2.000 mL)中。添加CDI (約80.64 mg，0.4973 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。添加苯磺醯胺(約84.68 mg，0.5387 mmol)，繼而添加DBU (約126.2 mg，124.0 µL，0.8288 mmol)。在室溫下再攪拌反應混合物1.5小時。將反應混合物濃縮至一半體積，以二氯甲烷稀釋且直接注射至12公克之矽膠管柱上且經受0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度；產物以10%溶離。將含有所需產物之溶離份合併且濃縮。獲得透明無色油狀物之N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(168 mg，81%)。ESI-MS m/z計算值500.05328，實驗值501.0 (M+1)+；滯留時間：1.92分鐘(3分鐘運行)步驟 F ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image249
將N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(168 mg，0.3354 mmol)及(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(約150.6 mg，1.006 mmol)合併且溶解於DMSO (0.5 mL)中。添加精細研磨之碳酸鉀(約278.1 mg，2.012 mmol)，且在130℃下將反應混合物攪拌隔夜。將反應混合物以EtOAc (50 mL)稀釋且以1 M檸檬酸水溶液(2× 50 mL)及鹽水(1× 50 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析：24公克矽膠管柱，0-5% MeOH/DCM梯度純化粗產物；產物以2.5%溶離。將純溶離份合併且在減壓下濃縮，且與MeOH共沸以提供N-(苯磺醯基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(74.9 mg，39%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.05-7.95 (m, 2H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.66 (dd, J=8.3, 6.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.43-4.30 (m, 2H), 2.40 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.26 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.09 (dt, J=12.3, 6.4 Hz, 1H), 1.82 (dd, J=12.0, 5.6 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.36 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.15-1.04 (m, 4H), 0.64 (d, J=6.2 Hz, 3H)。ESI-MS m/z計算值577.1971，實驗值578.3 (M+1)+ ；滯留時間：2.16分鐘(3分鐘運行)。合成實例 15 ：合成化合物 15 ： N-( 鄰甲苯基磺醯基 )-6-[3-[(2,2,3,3- 四甲基環丙基 ) 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image251
步驟 A ： 3-[(2,2,3,3- 四甲基環丙基 ) 甲氧基 ] 吡唑 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image253
在氮氣下在0℃下向Ph3 P (約51.28 g，195.5 mmol)於甲苯(360.0 mL)中之脫氣溶液中逐滴添加DIAD(偶氮二甲酸二異丙酯) (約39.53 g，37.86 mL，195.5 mmol)。在0℃下攪拌混合物30 min，提供白色漿料。在約5℃下經2小時向混合物中逐滴添加(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲醇(約29.84 g之70%w/w，162.9 mmol)及3-羥基吡唑-1-甲酸第三丁酯(30 g，162.9 mmol)於甲苯(600.0 mL)中之溶液。將混合物溫至周圍溫度且攪拌18小時。將混合物加熱至75℃總計持續6小時且隨後使其冷卻至周圍溫度。將漿料以庚烷(900.0 mL)稀釋且在周圍溫度下攪拌3小時。經矽藻土過濾漿料且以100 mL庚烷將沈澱物洗滌3次。將濾液在真空中濃縮，提供濃稠黃色油狀物。在負載有二氯甲烷的750公克矽膠管柱上對粗產物進行層析且以0-20% EtOAc/己烷梯度溶離。將所收集之含有產物之溶離份在真空中濃縮，產生奶白色固體。獲得3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-甲酸第三丁酯(30.1 g，63%)。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 7.82 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.88 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.30 (d, J=7.7 Hz, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.12 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.70 (t, J=7.8 Hz, 1H)。ESI-MS m/z計算值294.19434，實驗值295.0 (M+1)+；滯留時間：2.19分鐘步驟 B ： 3-[(2,2,3,3- 四甲基環丙基 ) 甲氧基 ]-1H- 吡唑
Figure 02_image255
向3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-甲酸第三丁酯(127 g，431.4 mmol)於THF (317.5 mL)及乙醇(635.0 mL)中之溶液中緩慢添加氫氧化鈉(約431.4 mL之2 M，862.8 mmol)且在室溫下攪拌隔夜。在減壓下移除大部分配劑。將含水殘餘物以水(400 mL)稀釋且以甲基第三丁基醚(762.0 mL)萃取。將有機相以鹽水(2×300 mL)洗滌兩次，且將含水相以甲基第三丁基醚(250 mL)反萃取一次。將經合併之有機相乾燥，過濾且蒸發以產生黏性油狀物之3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]-1H-吡唑(75 g，89%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 7.48 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.05 (d, J=7.7 Hz, 2H), 1.08 (s, 6H), 1.00 (s, 6H), 0.67 (t, J=7.7 Hz, 1H)。ESI-MS m/z計算值194.1419，實驗值195.0 (M+1)+ ；滯留時間：1.43分鐘。步驟 C ： 2- 氯 -6-[3-[(2,2,3,3- 四甲基環丙基 ) 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸乙酯
Figure 02_image257
向DMF (201.6 mL)中之2,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(16.8 g，76.35 mmol)及3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]-1H-吡唑(約14.83 g，76.35 mmol)中添加碳酸鉀(約13.72 g，99.26 mmol)，繼而添加DABCO (約1.284 g，11.45 mmol)。在周圍溫度下攪拌漿料16小時。將乳白色精細懸浮液以水(201.6 mL)緩慢稀釋，且在周圍溫度下以頂置式攪拌器攪拌所得濃稠漿料30分鐘。使用中等玻料收集沈澱物且以25 mL水洗滌3次。將固體風乾30分鐘，且隨後在真空中使用EtOAc共沸劑乾燥。獲得奶白色固體狀之2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯(28.8 g，100%)。ESI-MS m/z計算值377.1506，實驗值378.37 (M+1)+；滯留時間：2.47分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (dd, J=2.9, 0.9 Hz, 1H), 8.39 (dd, J=8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.5, 0.9 Hz, 1H), 6.24 (dd, J=2.9, 0.9 Hz, 1H), 4.34 (td, J=7.5, 6.6 Hz, 2H), 4.28 (d, J=7.8 Hz, 2H), 1.34 (td, J=7.1, 0.9 Hz, 3H), 1.11 (s, 6H), 1.05 (s, 6H), 0.75 (t, J=7.8 Hz, 1H)。步驟 D ： 2- 氯 -6-[3-[(2,2,3,3- 四甲基環丙基 ) 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸
Figure 02_image259
以NaOH (約772.8 mL之1 M，772.8 mmol)處理THF (730.0 mL)及EtOH (292.0 mL)中之2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯(146 g，386.4 mmol)且在室溫下攪拌溶液5小時。在減壓下移除大部分配劑，且在冰冷卻下藉由添加檸檬酸(約148.5 g，89.19 mL，772.8 mmol)將溶液酸化。將所形成之濃稠懸浮液(pH 2-3)在冰浴中攪拌1小時，過濾，以大量水洗滌且在45℃下在真空下在乾燥箱中以氮氣排放乾燥兩天以產生奶白色固體狀之2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(128.2 g，90%)。ESI-MS m/z計算值349.11932，實驗值350.0 (M+1)+；滯留時間：2.11分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.64 (s, 1H), 8.69-8.22 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J=7.8 Hz, 2H), 1.08 (d, J=24.9 Hz, 12H), 0.75 (t, J=7.8 Hz, 1H)。步驟 E ： 2- 氯 -N-( 鄰甲苯基磺醯基 )-6-[3-[(2,2,3,3- 四甲基環丙基 ) 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image261
將2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(150 mg 0.429 mmol)溶解/懸浮於THF (2 mL)中，且添加羰基二咪唑(64.2 mg，0.396 mmol)。在室溫下攪拌懸浮液1.5小時。隨後添加2-甲基苯磺醯胺(73.4 mg，0.429 mmol)，繼而添加DBU (59.2 µL，0.396 mmol)。隨後將所得溶液再攪拌1.5小時。蒸發揮發物。將剩餘殘餘物溶於二氯甲烷(2 mL)中且以1 M檸檬酸水溶液(1×2 mL)洗滌。將有機層注入矽膠管柱上進行層析：12公克矽膠管柱，0-10% MeOH/DCM梯度。獲得2-氯-N-(鄰甲苯基磺醯基)-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(115 mg，53%)。ESI-MS m/z計算值502.14417，實驗值503.0 (M+1)+；滯留時間：2.25分鐘。步驟 F ： N-( 鄰甲苯基磺醯基 )-6-[3-[(2,2,3,3- 四甲基環丙基 ) 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image263
將2-氯-N-甲基磺醯基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(115 mg，0.229 mmol)及(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(106 mg，0.935 mmol)合併且溶解於DMSO (1 mL)中。添加精細研磨之碳酸鉀(258 mg，1.87 mmol)。將反應混合物密封且在130℃下加熱隔夜。在冷卻至室溫後，將反應混合物以EtOAc (50 mL)稀釋且以檸檬酸水溶液(1 M，2× 50 mL)及鹽水(1× 50 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析在12公克矽膠管柱上以0-5% MeOH/DCM梯度溶離來分離產物。獲得N-(鄰甲苯基磺醯基)-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(57.2 mg，42%)。ESI-MS m/z計算值579.2879，實驗值580.3 (M+1)+ ；滯留時間：2.52分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.59 (td, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.24 (d, J=7.8 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.38 (d, J=8.8 Hz, 2H), 2.16 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.82 (dd, J=11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J=1.6 Hz, 6H), 1.35 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.10 (s, 6H), 1.04 (d, J=1.1 Hz, 6H), 0.77-0.67 (m, 4H)。合成實例 16 ：合成化合物 16 ： N-(3- 氟苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[(2,2,3,3- 四甲基環丙基 ) 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 2- 氯 -N-(3- 氟苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[(2,2,3,3- 四甲基環丙基 ) 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image265
將2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(150 mg，0.429 mmol)溶解/懸浮於THF (2 mL)中，且添加羰基二咪唑(64.2 mg，0.396 mmol)。在室溫下攪拌懸浮液1.5小時。隨後添加3-氟苯磺醯胺(75.1 mg，0.429 mmol)，繼而添加DBU (59.2 µL，0.396 mmol)。隨後將所得溶液再攪拌1.5小時。蒸發揮發物。將剩餘殘餘物溶於二氯甲烷(2 mL)中且以1 M檸檬酸水溶液(1× 2 mL)洗滌。將有機層注入矽膠管柱上以藉由層析純化：12公克矽膠管柱，0-10% MeOH/DCM梯度。獲得2-氯-N-(3-氟苯基)磺醯基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(150 mg，70%)。ESI-MS m/z計算值506.11908，實驗值507.0 (M+1)+；滯留時間：2.24分鐘。步驟 B ： N-(3- 氟苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[(2,2,3,3- 四甲基環丙基 ) 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image267
將2-氯-N-(3-氟苯基)磺醯基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(158 mg，0.312 mmol)及(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(105.9 mg，0.935 mmol)合併且溶解於DMSO (1 mL)中。添加精細研磨之碳酸鉀(258 mg，1.87 mmol)。將反應混合物密封且在130℃下加熱隔夜。在冷卻至室溫後，將反應混合物以EtOAc (50 mL)稀釋且以檸檬酸水溶液(1 M，2× 50 mL)及鹽水(1× 50 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析在12公克矽膠管柱上以0-5% MeOH/DCM梯度溶離來分離產物。獲得N-(3-氟苯基)磺醯基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(28.4 mg，16%)。ESI-MSm/z 計算值583.2629，實驗值584.6 (M+1)+ ；滯留時間：2.46分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.61 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.63 (tdd, J=8.6, 2.6, 1.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J=7.7 Hz, 2H), 2.44 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.13 (td, J=11.8, 6.0 Hz, 1H), 1.84 (dd, J=11.8, 5.5 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.39 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.10 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.74 (d, J=7.7 Hz, 1H), 0.70 (t, J=6.6 Hz, 3H)。合成實例 17 ：合成化合物 17 ： N-( 苯磺醯基 )-2-[(4S)-3,3- 二氘 -2,2- 二甲基 -4-( 三氘甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image269
將N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(2 g，3.884 mmol)溶解於NMP (10.00 mL)及1,2-二乙氧基乙烷(2.000 mL)中。添加碳酸鉀(約2.684 g，19.42 mmol)及(4S)-3,3-二氘-2,2-二甲基-4-(三氘甲基)吡咯啶(鹽酸鹽)(約1.502 g，9.710 mmol)，且將所得漿料加熱至130℃且攪拌隔夜。將反應混合物冷卻且傾倒至快速攪拌之冰(60.00 mL)及乙酸(約3.499 g，3.313 mL，58.26 mmol)中。攪拌20分鐘以形成相當均勻之流動固體後，將固體濾除且以水洗滌。將濾餅溶解於二氯甲烷中，且分離擠出之所得含水物。將二氯甲烷層以水洗滌兩次且以鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥且濃縮。添加乙醇(20 mL)，且將溶液濃縮數毫升。極緩慢地逐滴添加水。將所形成之懸浮液溫至稀薄懸浮液，且經30分鐘使其冷卻。過濾結晶固體且以小量乙醇洗滌以產生N-(苯磺醯基)-2-[(4S)-3,3-二氘-2,2-二甲基-4-(三氘甲基)吡咯啶-1-基]-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(600 mg，26%)。ESI-MS m/z計算值596.24，實驗值597.0 (M+1)+ ；滯留時間：2.29分鐘。合成實例 18 ：合成化合物 18 ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-[( 順 )-2-( 三氟甲基 ) 環丙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image271
步驟 A ： 3-(2- 溴乙氧基 )-1H - 吡唑 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image273
在0℃下，向2-溴乙醇(1.69 g，13.53 mmol)、2,3-二氫-3-側氧基吡唑-1-甲酸第三丁酯(2.08 g，11.28 mmol)及三苯基膦(3.55 g，13.53 mmol)於無水四氫呋喃(45 mL)中之溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(2.74 g，13.53 mmol)。添加完成後，在0℃下攪拌反應溶液1小時，隨後加溫至室溫且再攪拌2小時。添加乙醚(400 mL)。將有機溶液以飽和碳酸鈉水溶液(80 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，隨後經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物藉由使用己烷-乙酸乙酯梯度方法(0至15%乙酸乙酯)之矽膠層析純化以產生白色固體狀之3-(2-溴乙氧基)-1H -吡唑-1-甲酸第三丁酯(2.56 g，78%)。1 H NMR (250MHz, CDCl3 )δ (ppm): 7.85 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J=3.0 Hz, 1H), 4.63 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.68 (t, J= 6.0 Hz, 2H),1.64 (s, 9H)。ESI-MSm/z 計算值292.0實驗值292.9 (M+1)+ 。滯留時間：4.91分鐘。步驟 B ： 3-( 乙烯氧基 )-1H - 吡唑 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image275
向3-(2-溴乙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(2.52 g，8.66 mmol)於無水四氫呋喃(90 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1.46 g，13.0 mmol)。攪拌所得溶液2小時，隨後添加二碳酸二第三丁酯(5.67 g，26.0 mmol)且再攪拌1小時。添加乙醚(400 mL)。將有機層以水(50 mL)、鹽水(2×50mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由使用己烷-乙酸乙酯梯度方法(0至10%乙酸乙酯)之矽膠層析純化所獲得之殘餘物以產生無色油狀之3-(乙烯氧基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(1.10 g，60%)。1 H NMR (250MHz, CDCl3 )δ (ppm): 7.89 (d,J =3.0 Hz, 1H), 7.24 (dd,J =6, 13.5 Hz, 1H), 5.95 (d,J =3.0 Hz, 1H), 4.88 (dd,J =1.8, 13.5 Hz, 1H), 4.50 (dd,J =1.8, 6.0 Hz, 1H), 1.62 (s, 9H)。ESI-MSm/z 計算值210.1 實驗值211.0 (M+1)+ 。滯留時間：4.74分鐘。步驟 C ： 3-(2-( 三氟甲基 ) 環丙氧基 )-1H - 吡唑 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image277
向梨形燒瓶(100 mL)中之3-(乙烯氧基)-1H -吡唑-1-甲酸第三丁酯(1.10 g，5.23 mmol)中添加水(20 mL)且以氬氣鼓泡5分鐘，隨後添加乙酸鈉(85.8 mg，1.05 mmol)，繼而添加2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(3.57 g，26.17 mmol)及濃硫酸(51.3 mg，0.523 mmol)。再以氬氣使溶液鼓泡5分鐘，之後添加雙[銠(α,α,α′,α′-四甲基-1,3-苯二丙酸)] (397 mg，0.523 mmol)。將反應溶液保持在氬氣球下，同時藉由注射泵在10小時內添加亞硝酸鈉(2.17 g，31.4 mmol)於水(12.8 mL)中之水溶液。添加完成後，將所得溶液再攪拌6小時。添加乙醚(300 mL)且分離有機層。隨後將有機層以鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由使用己烷-二氯甲烷梯度方法(0至100%二氯甲烷)之矽膠層析純化所獲得之殘餘物。使所獲得之殘餘物再次經受矽膠層析(己烷及乙酸乙酯，0至10%乙酸乙酯梯度)以產生3-(1,2-反-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H -吡唑-1-甲酸第三丁酯及3-(1,2-順-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H -吡唑-1-甲酸第三丁酯。3-(1,2-反-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H -吡唑-1-甲酸第三丁酯：(366 mg，24%)；白色固體。1 H NMR (250MHz, CDCl3 )δ (ppm): 7.84 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.91 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.56-1.25 (m, 2H)。ESI-MSm/z 計算值292.1 實驗值293.1 (M+1)+ 。滯留時間：5.22分鐘。3-(1,2-順-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H -吡唑-1-甲酸第三丁酯：(314mg，21%)；白色固體。1 H NMR (250MHz, CDCl3 )δ (ppm): 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.92 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.30 (m, 2H)。ESI-MSm/z 計算值292.1 實驗值293.1 (M+1)+ 。滯留時間：5.48分鐘。步驟 D ： 3-(1,2- 順 -2-( 三氟甲基 ) 環丙氧基 )-1H - 吡唑
Figure 02_image279
將三氟乙酸(2.76 g，24.3 mmol)添加至3-(1,2-順-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H -吡唑-1-甲酸第三丁酯(708 mg，2.43 mmol)於無水二氯甲烷(24 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液16小時。向反應溶液中添加1,2-二氯乙烷(10 mL)。在減壓下移除所有溶劑。將所獲得之殘餘物溶解於乙醚(150 mL)中，以飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)洗滌。將有機溶液經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生黃棕色油狀之粗3-(1,2-順-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H -吡唑(461 mg，99%)。粗產物不經任何進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MSm/z 計算值192.1 實驗值193.0 (M+1)+ 。滯留時間：3.26分鐘。步驟 E ： 6-(3-(1,2- 順 -2-( 三氟甲基 ) 環丙氧基 )-1H - 吡唑 -1- 基 )-2- 氯吡啶 -3- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image281
向粗3-(1,2-順-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H -吡唑(461 mg，2.43 mmol)於二甲基甲醯胺(8 mL)中之溶液中添加2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁酯(659 mg，2.67 mmol)、碳酸鉀(669 mg，4.85 mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(55 mg，0.49 mmol)。在室溫下攪拌反應物48小時。將反應溶液以乙醚(200 mL)稀釋，以水(4×20mL)及鹽水(20 mL)洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由使用己烷-二氯甲烷梯度方法(0至100% 二氯甲烷)之矽膠層析純化所獲得之殘餘物以產生白色固體狀之6-(3-(1,2-順-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H -吡唑-1-基)-2-氯吡啶-3-甲酸第三丁酯(731mg，68%)。1 H NMR (250MHz, CDCl3 )δ (ppm): 8.39 (d,J =2.8 Hz, 1H), 8.22 (d,J =8.5Hz, 1H), 7.74 (d,J =8.5Hz, 1H), 6.01 (d,J =2.8 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 1.93(m, 1H), 1.62(s, 9H), 1.45-1.26(m, 2H)。ESI-MSm/z 計算值403.1，實驗值404.1 (M+1)+ 。滯留時間：7.29分鐘。步驟 F ： 6-(3-(1,2- 順 -2-( 三氟甲基 ) 環丙氧基 )-1H - 吡唑 -1- 基 )-2- 氯吡啶 -3- 甲酸
Figure 02_image283
將三氟乙酸(2.03 g，17.8 mmol)添加至6-(3-(1,2-順-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H -吡唑-1-基)-2-氯吡啶-3-甲酸第三丁酯(718 mg，1.78 mmol)於無水二氯甲烷(18 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液16小時。向反應溶液中添加1,2-二氯乙烷(10 mL)。在減壓下移除所有溶劑。向所獲得之粗固體中添加己烷(25 mL)中之10%乙醚且超音波處理30分鐘，過濾，以己烷(10 ml)中10%之乙醚、己烷(10 mL)洗滌且在高真空下乾燥以產生白色固體狀之6-(3-(1,2-順-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H -吡唑-1-基)-2-氯吡啶-3-甲酸(517 mg，84%)。1 H NMR (500MHz, DMSO)δ (ppm): 13.6 (bs, 1H), 8.47 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J=3.0 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.32 (m, 1H)。ESI-MSm/z 計算值347.0 實驗值347.9 (M+1)+ 。滯留時間：5.20分鐘。步驟 G ： N-( 苯磺醯基 )-2- 氯 -6-[3-[( 順 )-2-( 三氟甲基 ) 環丙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image285
將6-(3-(1,2-順-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H -吡唑-1-基)-2-氯吡啶-3-甲酸(125 mg，0.360 mmol)溶解於THF (1 mL)中。添加1,1’-羰基二咪唑(75.6 mg，0.431 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。添加苯磺醯胺(67.8 mg，0.431 mmol)，繼而添加DBU (64.5 µL，0.431 mmol)。在室溫下攪拌最終之反應混合物隔夜。藉由蒸發移除揮發物。將其溶於EtOAc (50 mL)中且以1 M檸檬酸水溶液(2× 50 mL)及鹽水(1× 50 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。獲得N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[(順)-2-(三氟甲基)環丙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(201 mg)。ESI-MS m/z計算值486.03763，實驗值486.9 (M+1)+；滯留時間：0.67分鐘(1分鐘運行)步驟 H ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-[( 順 )-2-( 三氟甲基 ) 環丙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image287
將N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[(順)-2-(三氟甲基)環丙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(175 mg，0.3595 mmol)溶解於DMSO (1 mL)中。添加(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(161 mg，1.08 mmol)，繼而添加碳酸鉀(298 mg，2.16 mmol)。在130℃下將反應混合物攪拌隔夜。在冷卻至室溫後，將反應混合物以EtOAc (50 mL)稀釋且以檸檬酸水溶液(1 M，2× 50 mL)及鹽水(1× 50 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析在12公克矽膠管柱上以0-10% EtOAc/己烷梯度溶離來分離產物。獲得N-(苯磺醯基)-6-[3-[(順)-2-(三氟甲基)環丙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(114.3 mg，56%)。ESI-MS m/z計算值563.1814，實驗值564.5 (M+1)+；滯留時間：2.08分鐘合成實例 19 ：合成化合物 19 ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-[( 反 )-2-( 三氟甲基 ) 環丙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image289
步驟 A ： 3-(1,2- 反 -2-( 三氟甲基 ) 環丙氧基 )-1H- 吡唑
Figure 02_image291
將三氟乙酸(3.15 g，27.64 mmol)添加至3-(1,2-反-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H -吡唑-1-甲酸第三丁酯(807 mg，2.76 mmol)於無水二氯甲烷(28 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液16小時。向反應溶液中添加1,2-二氯乙烷(15 mL)。在減壓下移除所有溶劑。將所獲得之殘餘物溶解於乙醚(200 mL)中，以飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)洗滌。將有機溶液經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生黃棕色油狀之粗3-(1,2-反-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H -吡唑(525mg，99%)。粗產物不經任何進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MSm/z 計算值192.1 實驗值193.0 (M+1)+ 。滯留時間：2.97分鐘。步驟 B ： 6-(3-(1,2- 反 -2-( 三氟甲基 ) 環丙氧基 )-1H - 吡唑 -1- 基 )-2- 氯吡啶 -3- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image293
向粗3-(1,2-反-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H -吡唑(525 mg，2.76 mmoL)於二甲基甲醯胺(9.2 mL)中之溶液中添加2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁酯(751 mg，3.04 mmol)、碳酸鉀(763 mg，5.53 mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(62 mg，0.55 mmol)。在室溫下攪拌反應物48小時。將反應溶液以乙醚(250 mL)稀釋，以水(4×20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由使用己烷-二氯甲烷梯度方法(0至100%二氯甲烷)之矽膠層析純化所獲得之殘餘物以產生無色油狀之6-(3-(1,2-反-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H -吡唑-1-基)-2-氯吡啶-3-甲酸第三丁酯(314 mg，21%)。ESI-MSm/z 計算值403.1 實驗值404.1 (M+1)+ 。滯留時間：6.92分鐘。1 H NMR (250MHz, CDCl3 )δ (ppm): 8.38 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.03 (d, J=3.0 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.44 (m, 1H), 1.31 (m, 1H)。步驟 C ： 6-(3-(1,2- 反 -2-( 三氟甲基 ) 環丙氧基 )-1H - 吡唑 -1- 基 )-2- 氯吡啶 -3- 甲酸
Figure 02_image295
將三氟乙酸(2.39 g，21.0 mmol)添加至6-(3-(1,2-反-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H -吡唑-1-基)-2-氯吡啶-3-甲酸第三丁酯(847 mg，2.10 mmol)於無水二氯甲烷(21 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液20小時。向反應混合物中添加1,2-二氯乙烷(15 mL)。在減壓下移除所有溶劑。向所獲得之粗固體中添加己烷(30 mL)中10%之乙醚且超音波處理30分鐘，過濾，以己烷(10 mL)中10%之乙醚、己烷(10 mL)洗滌且在高真空下乾燥以產生白色固體狀之6-(3-(1,2-反-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H -吡唑-1-基)-2-氯吡啶-3-甲酸(600 mg，82%)。ESI-MSm/z 計算值347.0 實驗值347.9 (M+1)+ 。滯留時間：4.91分鐘。1 H NMR (500MHz, DMSO)δ (ppm): 8.46 (d,J =2.8 Hz, 1H), 8.41 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.74 (d,J =8.3 Hz, 1H), 6.30 (d,J =2.8 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.34 (m, 1H)。步驟 D ： N-( 苯磺醯基 )-2- 氯 -6-[3-[( 反 )-2-( 三氟甲基 ) 環丙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image297
將6-(3-(1,2-反-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H -吡唑-1-基)-2-氯吡啶-3-甲酸(125 mg，0.360 mmol)溶解於THF (1 mL)中。添加1,1’-羰基二咪唑(75.6 mg，0.431 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。添加苯磺醯胺(67.8 mg，0.431 mmol)，繼而添加DBU (64.5 µL，0.431 mmol)。在室溫下攪拌最終之反應混合物隔夜。藉由蒸發移除揮發物。將其溶於EtOAc (50 mL)中且以1 M檸檬酸水溶液(2×50 mL)及鹽水(1×50 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。獲得N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[(反)-2-(三氟甲基)環丙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(199 mg)。ESI-MSm/z 計算值486.0，實驗值486.9 (M+1)+；滯留時間：0.65分鐘(1分鐘運行)步驟 E ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-[( 反 )-2-( 三氟甲基 ) 環丙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image299
將N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[(反)-2-(三氟甲基)環丙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(175 mg，0.3595 mmol)溶解於DMSO (1 mL)中。添加(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(161 mg，1.08 mmol)，繼而添加碳酸鉀(298 mg，2.16 mmol)。在130℃下將反應混合物攪拌隔夜。在冷卻至室溫後，將反應混合物以EtOAc (50 mL)稀釋且以檸檬酸水溶液(1 M，2× 50 mL)及鹽水(1× 50 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析在12公克矽膠管柱上以0-10% EtOAc/己烷梯度溶離來分離產物。獲得N-(苯磺醯基)-6-[3-[(反)-2-(三氟甲基)環丙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(115.7 mg，57%)。ESI-MSm/z 計算值563.1814，實驗值564.5 (M+1)+；滯留時間：2.01分鐘合成實例 20 ：合成化合物 20 ： N-(2- 羥基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 2- 氯 -N-(2- 羥基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image301
將2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(181 mg，0.5 mmol)及羰基二咪唑(約97.3 mg，0.60 mmol)於DMF (2.5 mL)中之溶液攪拌30分鐘。將2-羥基苯磺醯胺(約113 mg，0.65 mmol)及雙(三甲基矽烷)胺基鈉(約600 µL之1 M，0.60 mmol)於DMF (2.5 mL)中之溶液攪拌30分鐘。將兩種溶液合併且在室溫下攪拌15 h。將反應混合物以10mL 1 M檸檬酸水溶液酸化，且以10 mL乙酸乙酯萃取。將經合併之萃取物經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析以0-5%梯度之甲醇/二氯甲烷溶離來純化粗材料以產生2-氯-N-(2-羥基苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(82 mg，32%) ESI-MS m/z計算值516.0，實驗值517.2 (M+1)+；滯留時間：0.67分鐘。步驟 B ： N-(2- 羥基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image303
將2-氯-N-(2-羥基苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(82 mg，0.16 mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(約71 mg，0.48 mmol)及碳酸鉀(約132 mg，0.95 mmol)合併於DMSO (793 µL)中且在130℃下加熱15 h。將反應物過濾且使用逆相HPLC-MS方法，使用Phenomenex (pn：00C-4252-U0-AX)出售之Luna C18 (2)管柱(75 × 30 mm，5 μm粒度)且經15.0分鐘自30%運行至99%移動相B之雙重梯度[移動相A=H2 O (5 mM HCl)；移動相B=乙腈；流動速率=50 mL/min，且管柱溫度=25℃]進行純化以產生N-(2-羥基苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(44 mg，46%) ESI-MS m/z計算值593.2，實驗值594.3 (M+1)+；滯留時間：2.07分鐘。合成實例 21 ：合成化合物 21 ： N-(3- 羥基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 2- 氯 -N-(3- 羥基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image305
將2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(181 mg，0.50 mmol)及羰基二咪唑(約97 mg，0.60 mmol)在DMF (2.5 mL)中攪拌30分鐘。將3-羥基苯磺醯胺(約113 mg，0.65 mmol)及NaH (約24.0 mg之60%w/w，0.60 mmol)在DMF (2.5 mL)中攪拌30分鐘。將兩種溶液合併且在室溫下攪拌4 h。將反應混合物以10mL之1 M檸檬酸水溶液酸化，且以10 mL乙酸乙酯萃取。將經合併之萃取物經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析以0-8%梯度之甲醇/二氯甲烷溶離來純化粗材料以產生2-氯-N-(3-羥基苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(250 mg，97%) ESI-MS m/z計算值516.0482，實驗值517.2 (M+1)+ ；滯留時間：0.67分鐘。步驟 B ： N-(3- 羥基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image307
將DMSO (2.80 mL)中之2-氯-N-(3-羥基苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(290 mg，0.56 mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(約252 mg，1.68 mmol)及碳酸鉀(約465 mg，3.37 mmol)在130℃下加熱15 h。將反應物過濾且使用逆相HPLC-MS方法，使用Phenomenex (pn：00C-4252-U0-AX)出售之Luna C18 (2)管柱(75 × 30 mm，5 μm粒度)且經15.0分鐘自30%運行至99%移動相B之雙重梯度[移動相A=H2 O (5 mM HCl)；移動相B=乙腈；流動速率=50 mL/min，且管柱溫度=25℃]進行純化以產生N-(3-羥基苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(37 mg，11%) ESI-MS m/z計算值593. 2，實驗值594.3 (M+1)+；滯留時間：1.98分鐘。合成實例 22 ：合成化合物 22 ： N-(4- 羥基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 2- 氯 -N-(4- 羥基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image309
將2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(181 mg，0.50 mmol)及羰基二咪唑(約97 mg，0.60 mmol)在DMF (2.5 mL)中攪拌30分鐘。將4-羥基苯磺醯胺(約113 mg，0.65 mmol)及NaH (約24.0 mg之60%w/w，0.60 mmol)在DMF (2.5 mL)中攪拌30分鐘。將兩種溶液合併且在室溫下攪拌4 h。將反應混合物以10mL 1 M檸檬酸水溶液酸化，且以10 mL乙酸乙酯萃取。將經合併之萃取物經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析以0-8%梯度之甲醇/二氯甲烷溶離來純化粗材料以產生2-氯-N-(4-羥基苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(210 mg，81%) ESI-MS m/z計算值516.0，實驗值517.2 (M+1)+；滯留時間：0.64分鐘。步驟 B ： N-(4- 羥基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image311
將2-氯-N-(4-羥基苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(220 mg，0.42 mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(約191 mg，1.28 mmol)及碳酸鉀(約353 mg，2.56 mmol)在DMSO (2.13 mL)中在130℃下加熱15 h。將反應物過濾且使用逆相HPLC-MS方法，使用Phenomenex (pn：00C-4252-U0-AX)出售之Luna C18 (2)管柱(75 × 30 mm，5 μm粒度)，且經15.0分鐘自30%運行至99%移動相B之雙重梯度[移動相A=H2 O (5 mM HCl)；移動相B=乙腈；流動速率=50 mL/min，且管柱溫度=25℃]進行純化以產生N-(4-羥基苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(48 mg，19%) ESI-MS m/z計算值593.2，實驗值594.3 (M+1)+；滯留時間：1.98分鐘。合成實例 23 ：合成化合物 23 ： N-( 鄰甲苯基磺醯基 )-6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 2- 氯 -N-( 鄰甲苯基磺醯基 )-6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image313
將2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(200 mg，0.5529 mmol)及CDI (約107.6 mg，0.6635 mmol)合併於THF (960 µL)中且在室溫下攪拌2小時。添加2-甲基苯磺醯胺(約123.1 mg，0.7188 mmol)，繼而添加DBU (約101.0 mg，99.21 µL，0.6635 mmol)且在室溫下再攪拌反應物16 h。添加1M檸檬酸溶液(1 mL)且攪拌反應物20 min。藉由真空過濾(以水洗滌)收集所得固體且在真空下乾燥以產生白色粉末，其不經進一步純化即用於下一步驟中。2-氯-N-(鄰甲苯基磺醯基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(280 mg，98%) ESI-MS m/z計算值514.1，實驗值515.1 (M+1)+；滯留時間：0.73分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ d 13.56-12.55 (s, 1H), 8.42 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.23 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.12-1.06 (m, 4H)。步驟 B ： N-( 鄰甲苯基磺醯基 )-6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image315
將2-氯-N-(鄰甲苯基磺醯基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(114.7 mg，0.2227 mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(100 mg，0.6682)及K2 CO3 (184.6 mg，1.336 mmol)合併於螺旋帽管中之DMSO (0.5 mL)中且加熱至130℃持續16小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物以20 mL乙酸乙酯及10 mL水稀釋且轉移至分液漏斗。添加15 mL 1 M檸檬酸水溶液，且分離有機層。以15 mL乙酸乙酯將含水層再萃取兩次，且將經合併之有機物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由在矽膠上急驟層析以0-10%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化所得粗材料以產生N-(鄰甲苯基磺醯基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(101 mg，77%)。ESI-MS m/z計算值591.21，實驗值592.3 (M+1)+；滯留時間：2.22分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 8.38 (t, J=1.7 Hz, 1H), 8.33-8.22 (m, 2H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.41-4.31 (m, 2H), 3.36-3.29 (m, 3H), 2.40 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.27 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.11 (tt, J=12.1, 6.3 Hz, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.53 (d, J=9.8 Hz, 6H), 1.39 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.09 (dt, J=6.7, 2.2 Hz, 4H), 0.68 (d, J=6.2 Hz, 3H)。合成實例 24 ：合成化合物 24 ： N-( 對甲苯基磺醯基 )-6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 2- 氯 -N-( 對甲苯基磺醯基 )-6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image317
將2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(200 mg，0.5529 mmol)及CDI (約107.6 mg，0.6635 mmol)合併於THF (1.200 mL)中且在室溫下攪拌2小時。添加4-甲基苯磺醯胺(約123.1 mg，0.7188 mmol)，繼而添加DBU (約101.0 mg，99.21 µL，0.6635 mmol)且在室溫下再攪拌反應物16 h。將反應混合物以1M檸檬酸水溶液及水稀釋，隨後以20 mL乙酸乙酯萃取3次。將經合併之有機物以10 mL 1M檸檬酸洗滌，繼而以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，隨後藉由矽膠層析以0-10%甲醇/二氯甲烷溶離來純化以產生2-氯-N-(對甲苯基磺醯基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(262 mg，92%) ESI-MSm/z 計算值514.0689，實驗值515.1 (M+1)+；滯留時間：0.74分鐘。步驟 B ： N-( 對甲苯基磺醯基 )-6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image319
將2-氯-N-(對甲苯基磺醯基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(114.7 mg，0.2227)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(100 mg，0.6682)及K2 CO3 (184.6 mg，1.336 mmol)合併於螺旋帽管中之DMSO (0.5 mL)中且加熱至130℃持續16小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物以20 mL乙酸乙酯及10 mL水稀釋且轉移至分液漏斗。添加15 mL 1 M檸檬酸水溶液，且分離有機層。將含水層以15 mL乙酸乙酯再萃取兩次，且將經合併之有機物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由在矽膠上急驟層析以0-10%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化所得粗材料以產生N-(對甲苯基磺醯基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(65 mg，49%)。ESI-MS m/z計算值591.21，實驗值592.3 (M+1)+ ；滯留時間：2.25分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 8.38 (t, J=1.7 Hz, 1H), 8.33-8.22 (m, 2H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.41-4.31 (m, 2H), 3.36-3.29 (m, 3H), 2.40 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.27 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.11 (tt, J=12.1, 6.3 Hz, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.53 (d, J=9.8 Hz, 6H), 1.39 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.09 (dt, J=6.7, 2.2 Hz, 4H), 0.68 (d, J=6.2 Hz, 3H)。合成實例 25 ：合成化合物 25 ： N-(3- 氰基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 2- 氯 -N-(3- 氰基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image321
將2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(200 mg，0.5529 mmol)及CDI (約107.6 mg，0.6635 mmol)合併於THF (1.200 mL)中且在室溫下攪拌2小時。添加3-氰基苯磺醯胺(約131.0 mg，0.7188 mmol)，繼而添加DBU (約101.0 mg，99.21 µL，0.6635 mmol)且在室溫下再攪拌反應物16 h。將反應混合物以1M檸檬酸水溶液及水稀釋，且以20 mL乙酸乙酯萃取3次。將經合併之有機物以10 mL 1M檸檬酸洗滌，繼而以鹽水洗滌，隨後經硫酸鈉乾燥且濃縮，且不經進一步純化即用於下一步驟中。2-氯-N-(3-氰基苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(228 mg，78%) ESI-MS m/z計算值525.0485，實驗值526.0 (M+1)+；滯留時間：0.7分鐘。步驟 B ： N-(3- 氰基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image323
將2-氯-N-(3-氰基苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(117.1 mg，0.2227)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(100 mg，0.6682)及K2 CO3 (184.6 mg，1.336 mmol)合併於螺旋帽管中之DMSO (0.5 mL)中且加熱至130℃持續16小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物以20 mL乙酸乙酯及10 mL水稀釋且轉移至分液漏斗。添加15 mL 1 M檸檬酸水溶液，且分離有機層。將含水層以15 mL乙酸乙酯再萃取兩次，且將經合併之有機物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由在矽膠上急驟層析以0-10%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化所得粗材料以產生N-(3-氰基苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(73 mg，54%) ESI-MS m/z計算值602.19，實驗值603.3 (M+1)+；滯留時間：2.04分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 8.38 (t, J=1.7 Hz, 1H), 8.30 (ddd, J=8.1, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 8.24 (dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.92-7.84 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.42-4.31 (m, 2H), 2.40 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.27 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.11 (tt, J=12.1, 6.3 Hz, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.53 (d, J=9.8 Hz, 6H), 1.39 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.09 (dt, J=6.7, 2.2 Hz, 4H), 0.68 (d, J=6.2 Hz, 3H)。合成實例 26 ：合成化合物 26 ： N-(2- 氰基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 2- 氯 -N-(2- 氰基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image325
將2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(200 mg，0.5529 mmol)及CDI (約107.6 mg，0.6635 mmol)合併於THF (1.200 mL)中且在室溫下攪拌2小時。添加2-氰基苯磺醯胺(約131.0 mg，0.7188 mmol)，繼而添加DBU (約101.0 mg，99.21 µL，0.6635 mmol)且在室溫下再攪拌反應物16 h。添加1M檸檬酸溶液(1 mL)且攪拌反應物20分鐘。藉由真空過濾(以水洗滌)收集所得固體沈澱物以產生白色固體，將其在真空下乾燥且不經進一步純化即用於下一步驟中，2-氯-N-(2-氰基苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(279 mg，96%) ESI-MS m/z計算值525.0485，實驗值526.1 (M+1)+；滯留時間：0.69分鐘。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.23 (s, 1H), 8.49 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.46-8.39 (m, 1H), 8.35 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.21-8.13 (m, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.82 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 1.11 (dt, J=7.6, 2.2 Hz, 4H)。步驟 B ： N-(2- 氰基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image327
將2-氯-N-(2-氰基苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(117.1 mg，0.2227)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(100 mg，0.6682)及K2 CO3 (184.6 mg，1.336 mmol)合併於螺旋帽管中之DMSO (0.5 mL)中且加熱至130℃持續16小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物以20 mL乙酸乙酯及10 mL水稀釋且轉移至分液漏斗。添加15 mL 1 M檸檬酸水溶液，且分離有機層。將含水層以15 mL乙酸乙酯再萃取兩次，且將經合併之有機物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由在矽膠上急驟層析以0-10%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化所得粗材料以產生N-(2-氰基苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(41 mg，31%)，ESI-MS m/z計算值602.19，實驗值603.2 (M+1)+；滯留時間：2.12分鐘。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.77 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.29 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.17-8.11 (m, 1H), 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.44-4.32 (m, 2H), 3.07-2.91 (m, 2H), 2.32 (d, J=19.0 Hz, 1H), 1.98 (q, J=5.9, 5.5 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.57 (t, J=10.4 Hz, 1H), 1.13-1.06 (m, 4H), 1.02 (d, J=6.3 Hz, 3H)。合成實例 27 ：合成化合物 27 ： N-(4- 氰基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 2- 氯 -N-(4- 氰基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image329
將2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(150 mg，0.4147 mmol)及CDI (81 mg，0.4995 mmol)合併於THF (900.0 µL)中且在室溫下攪拌2小時。添加4-氰基苯磺醯胺(98 mg，0.5379 mmol)，繼而添加DBU (75 µL，0.5015 mmol)且在室溫下攪拌反應物2小時。另外添加DBU (80 µL，0.5350 mmol)，且在室溫下再攪拌反應物一小時。將反應混合物以20 mL之1M檸檬酸溶液及水稀釋且以20 mL乙酸乙酯萃取3次。將經合併之有機物以10 mL 1M檸檬酸洗滌，繼而以鹽水洗滌，隨後經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠層析以0-10%梯度之甲醇/二氯甲烷溶離來進一步純化所得材料以產生白色固體2-氯-N-(4-氰基苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(192 mg，88%) ESI-MS m/z計算值525.0485，實驗值526.0 (M+1)+ ；滯留時間：0.71分鐘。步驟 B ： N-(4- 氰基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image331
將2-氯-N-(4-氰基苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(117.1 mg，0.2227)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(100 mg，0.6682)及K2 CO3 (184.6 mg，1.336 mmol)合併於螺旋帽管中之DMSO (0.5 mL)中且加熱至130℃持續16小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物以20 mL乙酸乙酯及10 mL水稀釋且轉移至分液漏斗。添加15 mL 1 M檸檬酸水溶液，且分離有機層。將含水層以15 mL乙酸乙酯再萃取兩次，且將經合併之有機物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由在矽膠上急驟層析以0-10%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化所得粗材料以產生N-(4-氰基苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(62 mg，46%)，ESI-MS m/z計算值602.19，實驗值603.3 (M+1)+ ；滯留時間：2.04分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.77 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 4H), 7.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.50-4.17 (m, 2H), 2.33 (t, J=10.3 Hz, 1H), 2.20 (dd, J=10.2, 6.9 Hz, 1H), 2.11 (tt, J=11.9, 6.4 Hz, 1H), 1.83 (dd, J=11.8, 5.4 Hz, 1H), 1.52 (d, J=5.6 Hz, 6H), 1.37 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.13-1.05 (m, 4H), 0.66 (d, J=6.2 Hz, 3H)。合成實例 28 ：合成化合物 28 ： N-( 間甲苯基磺醯基 )-6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 2- 氯 -N-( 間甲苯基磺醯基 )-6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image333
將2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(200 mg，0.5529 mmol)及CDI (約107.6 mg，0.6635 mmol)合併於THF (964.9 µL)中且在室溫下攪拌2小時。添加3-甲基苯磺醯胺(約123.1 mg，0.7188 mmol)，繼而添加DBU (約101.0 mg，99.21 µL，0.6635 mmol)且在室溫下再攪拌反應物16 h。將反應混合物以1M檸檬酸水溶液及水稀釋，且以20 mL乙酸乙酯萃取3次。將經合併之有機物以10 mL 1M檸檬酸洗滌，繼而以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且最後藉由矽膠層析以0-10%之甲醇/二氯甲烷溶離來純化以產生白色固體2-氯-N-(間甲苯基磺醯基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(178 mg，63%) ESI-MS m/z計算值514.0689，實驗值515.1 (M+1)+ ；滯留時間：0.74分鐘。步驟 B ： N-( 間甲苯基磺醯基 )-6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image335
將2-氯-N-(間甲苯基磺醯基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(114.7 mg，0.2227 mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(100 mg，0.6682)及K2 CO3 (184.6 mg，1.336 mmol)合併於螺旋帽管中之DMSO (0.5 mL)中且加熱至130℃持續16小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物以20 mL乙酸乙酯及10 mL水稀釋且轉移至分液漏斗。添加15 mL 1 M檸檬酸水溶液，且分離有機層。將含水層以15 mL乙酸乙酯再萃取兩次，且將經合併之有機物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由在矽膠上急驟層析以0-10%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化所得粗材料以產生N-(間甲苯基磺醯基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(45 mg，34%)，ESI-MS m/z計算值591.2，實驗值592.2 (M+1)+ ；滯留時間：2.24分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.79 (tt, J=6.0, 2.5 Hz, 3H), 7.57-7.50 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.48-4.24 (m, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.11 (dt, J=13.2, 6.5 Hz, 1H), 1.83 (dd, J=11.8, 5.5 Hz, 1H), 1.53 (d, J=12.0 Hz, 6H), 1.38 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.09 (dd, J=4.5, 3.2 Hz, 4H), 0.66 (d, J=6.2 Hz, 3H)。合成實例 29 ：合成化合物 29 ：合成 N-( 苯磺醯基 )-6-[3-[(1- 甲基環丙氧基 ) 甲基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： (1- 甲基 -1-( 丙 -2- 炔 -1- 基氧基 ) 環丙烷
Figure 02_image337
將1-甲基環丙-1-醇(1.0 g，13.9 mmol)溶解於Et2 O (50 mL)中且冷卻至0℃。逐份添加NaH (50%於油中，0.67 g，13.9 mmol)。在0℃下攪拌混合物10 min，之後逐滴添加炔丙基溴(80%於甲苯中，3.1 g，20.9 mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時。由於反應不繼續進行，因此添加DMF (20 mL)。在0℃下再攪拌混合物一小時，且以飽和NH4 Cl水溶液淬滅。以Et2 O (2×50 mL)萃取混合物。將經合併之有機層以水洗滌兩次且以鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮(在40℃下，500毫巴)以產生粗(1-甲基-1-(丙-2-炔-1-基氧基)環丙烷，其原樣用於下一步驟中。1 H NMR (CDCl3 , 300 MHz): d 0.39 (m, 2H); 0.85 (m, 2H); 1.40 (s, 3H); 2.37 (s, 1H); 4.10 (s, 2H)。步驟 B ： 3-((1- 甲基環丙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑
Figure 02_image339
將來自數批之粗(1-甲基-1-(丙-2-炔-1-基氧基)環丙烷(最大27.8 mmol，3.0 g)與三甲基矽烷基重氮甲烷(2.0 M於己烷中，10 mL，20 mmol)混合且在密封管中在115℃下攪拌18小時。將混合物冷卻至40℃且以MeOH (20 mL)淬滅且濃縮。管柱層析(二氧化矽；庚烷/EtOAc 2:1) 產生無色油狀之3-((1-甲基環丙氧基)甲基)-1H-吡唑(1.2 g，28%，經兩個步驟)。1 H NMR (CDCl3 , 300 MHz): d 0.44 (m, 2H); 0.85 (m, 2H); 1.44 (s, 3H); 4.60 (s, 2H); 6.23 (s, 1H); 7.51 (s, 1H)。13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d 13.4, 20.3, 58.4, 61.9, 103.9, 132.9 (一個四級碳未展示)。步驟 C ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-[(1- 甲基環丙氧基 ) 甲基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image341
將N-(苯磺醯基)-6-氯-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(83 mg，0.2035 mmol)、3-[(1-甲基環丙氧基)甲基]-1H-吡唑(62 mg，0.4074 mmol)及三氟甲磺酸鈧(10 mg，0.02032 mmol)合併於DMSO (1.660 mL)中。添加NaH (41 mg之60%w/w，1.025 mmol)且攪拌反應物15分鐘，之後將其密封且加熱至160℃持續16 h。將反應物冷卻且在乙酸乙酯與1 M檸檬酸溶液之間分配。將有機物分離，以鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。隨後在減壓下蒸發有機物，且藉由製備型HPLC (在具有5 mM HCl之水中1-99的CH3 CN)經30分鐘純化粗材料。將含有產物之溶離份以水稀釋且以乙酸乙酯萃取從而經濃縮產生N-(苯磺醯基)-6-[3-[(1-甲基環丙氧基)甲基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(10 mg，9%) ESI-MS m/z計算值523.22534，實驗值524.2 (M+1)+ ；滯留時間：2.04分鐘。合成實例 30 ：合成化合物 30 ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-[(2,2,3,3- 四甲基環丙基 ) 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： N-( 苯磺醯基 )-2- 氯 -6-[3-[(2,2,3,3- 四甲基環丙基 ) 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image343
將2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(200 mg，0.5717 mmol)及CDI (111 mg，0.6846 mmol)合併於THF (1.2 mL)中且在室溫下攪拌2小時。添加苯磺醯胺(117 mg，0.7443 mmol)，繼而添加DBU (102 µL，0.6821 mmol)且在室溫下再攪拌反應物6 h。將反應混合物以1M檸檬酸溶液及水稀釋，且以20 mL乙酸乙酯萃取3次。將經合併之有機物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，隨後藉由使用二氯甲烷中0-10%梯度之甲醇之矽膠層析純化以產生白色粉末。N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(250 mg，89%)，ESI-MSm/z 計算值488.1285，實驗值489.2 (M+1)+ ；滯留時間：0.81分鐘。步驟 B ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-[(2,2,3,3- 四甲基環丙基 ) 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image345
將N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(115 mg，0.2352 mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(約105.9 mg，0.7077 mmol)及碳酸鉀(約195.6 mg，1.415 mmol)合併於DMSO (575.0 µL)中且在130℃下加熱16 h。將反應物冷卻至室溫，以15 mL水、15 mL 1M檸檬酸及30 mL乙酸乙酯稀釋。分離含水層與有機層，且將含水層以30 mL乙酸乙酯再萃取兩次，將有機物合併，以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠層析以0-10%甲醇/二氯甲烷溶離來純化所得固體，且隨後另外藉由二氧化矽層析，使用0-100%乙酸乙酯/二氯甲烷來純化以產生N-(苯磺醯基)-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(43 mg，32%) ESI-MS m/z計算值565.2723，實驗值566.3 (M+1)+ ；滯留時間：2.43分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.47 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 6.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.13 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.24 (d, J=7.7 Hz, 2H), 2.42 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.28 (dd, J=10.2, 7.1 Hz, 1H), 2.17-2.03 (m, 1H), 1.82 (dd, J=11.8, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J=9.4 Hz, 6H), 1.36 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.10 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.73 (t, J=7.7 Hz, 1H), 0.65 (d, J=6.2 Hz, 3H)。合成實例 31 ：合成化合物 31 ： N N-(4- 羥基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 2- 氯 -N-(4- 羥基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image347
將2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100 mg，0.2661 mmol)及CDI (約51.38 mg，0.3169 mmol)合併於THF (600.0 µL)中且在室溫下攪拌2小時。添加4-羥基苯磺醯胺(約50.69 mg，0.2927 mmol)，繼而添加DBU (約53.45 µL，0.3574 mmol)且在室溫下再攪拌反應物16 h。將反應混合物以10 mL 1M檸檬酸稀釋，且以10 mL乙酸乙酯萃取3次。將經合併之有機物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮以產生白色固體，其不經進一步純化即用於下一步驟中。2-氯-N-(4-羥基苯基)磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(128 mg，91%) ESI-MS m/z計算值530.06384，實驗值531.0 (M+1)+ ；滯留時間：0.69分鐘。步驟 B ： N-(4- 羥基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image349
將2-氯-N-(4-羥基苯基)磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(134 mg，0.2524 mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(113 mg，0.7550 mmol)及碳酸鉀(210 mg，1.519 mmol)合併於二甲亞碸(670.0 µL)中且在130℃下加熱16 h。將反應物冷卻至室溫，且添加1 mL水。攪拌15分鐘後，使小瓶之內容物沈降，藉由移液管移除液體部分且將剩餘固體用20 mL乙酸乙酯溶解。將有機物以15 mL 1M檸檬酸洗滌。分離含水層與有機層，且將含水層以15 mL乙酸乙酯再萃取兩次。將有機物合併，以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠層析以0-10%甲醇/二氯甲烷溶離來純化所得粗固體以產生N-(4-羥基苯基)磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(43 mg，28%) ESI-MS m/z計算值607.20764，實驗值608.2 (M+1)+ ；滯留時間：2.07分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.25 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.97-6.91 (m, 2H), 6.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.44 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.16-2.09 (m, 1H), 2.26 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.07 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.82 (dd, J=11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.38 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.00-0.93 (m, 2H), 0.91-0.86 (m, 2H), 0.69 (d, J=6.2 Hz, 3H)。合成實例 32 ：合成化合物 32 ： N-( 苯磺醯基 )-6-[5- 氟 -3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image351
步驟 A ： N -( 苯磺醯基 )-2,6- 二氯 - 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image353
5000 mL之3頸圓底燒瓶裝配有機械攪拌器、冷卻浴、J-Kem溫度探針/控制器、水冷卻回流冷凝器、加料漏斗及氮氣入口/出口。在氮氣氛下向容器中饋入在礦物油中60 wt%之氫化鈉(26.04 g，0.6510 mol)。隨後向容器中緩慢饋入N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)。開始攪拌且記錄19℃時之罐溫度。隨後向加料漏斗中饋入苯磺醯胺(102.3 g，0.6510 mol)於N,N-二甲基甲醯胺(868 mL，約8.5 mL/g，0.75M)中之溶液，需要一些輕微加熱以得到均質溶液。隨後經1小時向該圓底燒瓶中逐滴添加所得苯磺醯胺透明淺黃色溶液，其導致一些輕微起泡及氣體析出。完成添加後，記錄28℃時之罐溫度。隨後對容器裝配加熱套且將微灰色混合物溫至60℃。在60℃下繼續攪拌混合物1小時，此時氣體析出似乎停止。繼續攪拌混合物，同時使混合物冷卻至室溫。同時，1000 mL之3頸圓底燒瓶裝配有機械攪拌器、加熱套、J-Kem溫度探針/控制器、水冷卻回流冷凝器及氮氣入口/出口。在氮氣氛下向容器中饋入2,6-二氯吡啶-3-甲酸(100 g，0.5208 mol)及N,N-二甲基甲醯胺(500 mL，5 ml/g)，此提供透明之淡黃色溶液。開始攪拌且在17℃時記錄罐溫度。隨後向容器中饋入經10分鐘以固體形式逐份添加之羰基二咪唑(84.45 g，0.5208 mol)，此導致輕微起泡及氣體析出，未觀察到放熱。將所得透明之淡琥珀色溶液在室溫下繼續攪拌1小時。經45分鐘以透明之琥珀色溶液2,6-二氯吡啶-3-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮中間物逐滴處理含有前文形成之N,N-二甲基甲醯胺中之苯磺醯胺鈉鹽的燒瓶。完成添加後，對容器裝配加熱套且將混合物溫至60℃，且將此條件維持1小時，此時藉由LC/MS分析表明中間物完全耗盡。將反應物冷卻至室溫且隨後傾倒至冰冷之6M HCl溶液(500 mL)中。將所得混合物以水(500 mL)進一步稀釋且隨後轉移至分液漏斗且以乙酸乙酯(1000 mL)進行分配。移除有機層且以乙酸乙酯(2×500 mL)萃取殘餘之含水物。將經合併之有機層以飽和氯化鈉溶液(3×500 mL)洗滌，經硫酸鈉(300 g)乾燥且隨後經玻璃粉Buchner漏斗過濾。將透明之淺黃色溶液在減壓下濃縮至約200 mL之體積。將透明之殘餘油狀物以甲基第三丁基醚(1000 mL)稀釋且隨後在減壓下再次濃縮，在此期間固體開始沈澱。體積減小至約200 mL。使所得漿料在室溫下靜置30分鐘且隨後經玻璃粉Buchner漏斗過濾。將濾餅以甲基第三丁基醚(2×150 mL)置換洗滌且隨後在Buchner漏斗中牽拉30分鐘。將材料在45℃真空烘箱中進一步乾燥2小時以提供白色固體(101 g，0.305 mol，58%產率)作為所需產物，N-(苯磺醯基)-2,6-二氯-吡啶-3-甲醯胺。ESI-MS m/z計算值329.96326，實驗值330.9 (M+1)+；滯留時間：1.22分鐘。步驟 B ： N -( 苯磺醯基 )-6- 氯 -2-[(4S )-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image355
5000 mL之3頸RB燒瓶裝配有機械攪拌器、加熱套、J-Kem溫度探針/控制器、水冷卻回流冷凝器及氮氣入口/出口。在氮氣氛下向容器中饋入N-(苯磺醯基)-2,6-二氯-吡啶-3-甲醯胺(100 g，0.3020 mol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶鹽酸鹽(54.24 g，0.3624 mol)及二甲亞碸(500 mL，5 mL/g)，其提供透明之淺黃色溶液。開始攪拌且記錄19℃時之罐溫度。隨後向容器中饋入經10分鐘逐份以固體形式添加之碳酸鉀粉末(167 g，1.208 mol，325目)，此導致一些微量氣體析出及起泡。在室溫下攪拌所得奶白色懸浮液10分鐘且隨後加熱至115℃之罐溫度，且將此條件維持24小時。藉由LC/MS分析表明反應完成且使琥珀色懸浮液冷卻至室溫。5000 mL之3頸RB燒瓶裝配有機械攪拌器、冷卻浴及J-Kem溫度探針。向容器中饋入2M HCl (1057 mL，2.114 mol)且以劇烈速率開始攪拌。向冷卻浴中饋入碎冰/水且使罐溫度降至0℃。隨後經30分鐘逐份緩慢添加琥珀色懸浮液反應混合物，此導致固體沈澱且放熱至8℃。注意：添加後輕度起泡。完成添加後，在約5℃下繼續攪拌所得懸浮液1小時且隨後藉由在玻璃粉Buchner漏斗中真空過濾來收集。將濾餅以水(4×500 mL)置換洗滌且隨後在Buchner漏斗中牽拉2小時以提供白色固體(150 g)。5000 mL之3頸RB燒瓶裝配有機械攪拌器、加熱套、J-Kem溫度探針/控制器、水冷卻回流冷凝器及氮氣入口/出口。在氮氣氛下向容器中饋入經分離之產物(150g)及2-丙醇(1050 mL，7 ml/g)，此提供淺黃色懸浮液。開始攪拌且記錄19℃時之罐溫度。使罐溫度增加至回流(約82℃)且將此條件維持10分鐘，其產生透明之淺琥珀色溶液。繼續攪拌溶液且使溶液緩慢冷卻至室溫，在此期間開始形成固體。繼續攪拌懸浮液且容器裝配有冷卻浴，冷卻浴中饋入有碎冰/水。使罐溫度降至0℃且在0℃下繼續攪拌濃稠懸浮液1小時。藉由在玻璃粉Buchner漏斗中真空過濾收集材料且將濾餅以冰冷2-丙醇(2×50 mL)置換洗滌且隨後在Buchner中牽拉30分鐘。將材料在45℃真空烘箱中進一步乾燥15小時以提供白色固體(100 g，0.245 mol，81%產率)作為產物，N-(苯磺醯基)-6-氯-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺作為具有11 wt% 2-丙醇之2-丙醇溶劑合物。ESI-MS m/z計算值407.10703，實驗值408.1 (M+1)+；滯留時間：1.9分鐘。步驟 C ： 5- 氟 -3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ]-1H- 吡唑
Figure 02_image357
將3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]-1H-吡唑(0.68 g，3.088 mmol)及1-(氯甲基)-4-氟-1,4-重氮鎓雙環[2.2.2]辛烷；二(四氟)硼酸鹽(1.3 g，3.7 mmol)於乙腈 (15 mL)中之溶液在50℃下攪拌17小時。將將反應混合物在以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將經合併之萃取物以水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由矽膠管柱層析以0-30%乙酸乙酯/己烷梯度溶離來純化殘餘物以產生仍不純之棕色油狀產物，使用逆相HPLC-MS方法，使用Phenomenex (pn：00C-4252-U0-AX)出售之Luna C18 (2)管柱 (75 × 30 mm，5 μm粒度)且經15.0分鐘自1%運行至99%移動相B之雙重梯度(移動相A=H2 O (5 mM HCl)，移動相B=CH3 CN，流動速率=50 mL/min且管柱溫度=25℃)將其進一步純化，產生棕褐色油狀之5-氟-3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]-1H-吡唑(90 mg)。ESI-MS m/z計算值238.07292，實驗值239.1 (M+1)+ ；滯留時間：0.56分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.30-4.16 (m, 2H), 2.04 (t, J=7.1 Hz, 2H), 0.97-0.91 (m, 2H), 0.88-0.81 (m, 2H)。步驟 D ： N -( 苯磺醯基 )-6-[5- 氟 -3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image359
將5-氟-3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]-1H-吡唑(87 mg，0.3653 mmol)、N -(苯磺醯基)-6-氯-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(79 mg，0.19 mmol)、三氟甲磺酸鈧(10 mg，0.020 mmol)及氫化鈉(38 mg之60%w/w，0.95 mmol)於DMSO (0.92 mL)中之混合物在160℃下攪拌15小時。將將反應混合物在過濾且使用逆相HPLC-MS方法，使用Phenomenex (pn：00C-4252-U0-AX)出售之Luna C18 (2)管柱(75 × 30 mm，5 μm粒度)且經15.0分鐘自50%運行至99%移動相B之雙重梯度(移動相A=H2 O (5 mM HCl)，移動相B=CH3 CN。流動速率=50 mL/min，且管柱溫度=25℃)進行純化，產生N -(苯磺醯基)-6-[5-氟-3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(11 mg，10%)。ESI-MS m/z計算值609.2033，實驗值610.3 (M+1)+ ；滯留時間：2.3分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.53 (s, 1H), 8.26 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.00 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.2, 6.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.38 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.10 (q, J=7.0 Hz, 3H), 1.82 (dd, J=12.0, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.36 (s, 1H), 0.96 (dd, J=3.7, 2.4 Hz, 2H), 0.89 (dt, J=3.7, 1.9 Hz, 2H), 0.64 (d, J=6.3 Hz, 3H)。合成實例 33 ：合成化合物 33 ： N-(4- 羥基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[(2,2,3,3- 四甲基環丙基 ) 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 2- 氯 -N-(4- 羥基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[(2,2,3,3- 四甲基環丙基 ) 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image361
將2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(150 mg，0.4288 mmol)及CDI (83 mg，0.5119 mmol)合併於THF (750 µL)中且在室溫下攪拌2小時。添加4-羥基苯磺醯胺(86 mg，0.4966 mmol)，繼而添加DBU (90 µL，0.6018 mmol)且在室溫下再攪拌反應物16 h。將反應混合物以10 mL 1 M檸檬酸稀釋，且以10 mL乙酸乙酯萃取3次。將經合併之有機物以水洗滌，以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮以產生白色固體2-氯-N-(4-羥基苯基)磺醯基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(235 mg，94%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS m/z計算值504.1234，實驗值505.2 (M+1)+；滯留時間：0.75分鐘。步驟 2 ： N-(4- 羥基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[(2,2,3,3- 四甲基環丙基 ) 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image363
將2-氯-N-(4-羥基苯基)磺醯基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(235 mg，0.4654 mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(約209.2 mg，1.398 mmol)及碳酸鉀(約387.4 mg，2.803 mmol)合併於DMSO (775.7 µL)中且在130℃下加熱16 h。將將反應混合物在冷卻至室溫，且添加1 mL水。攪拌15分鐘後，使小瓶之內容物沈降，藉由移液管移除液體部分且將剩餘固體以20 mL乙酸乙酯溶解，隨後以15 mL 1M檸檬酸洗滌。分離含水層與有機層，且將含水層以15 mL乙酸乙酯再萃取兩次。將有機物合併，以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠層析以0-10%甲醇/二氯甲烷溶離來純化所得固體以產生N-(4-羥基苯基)磺醯基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(30 mg，11%)。ESI-MS m/z計算值581.2672，實驗值582.3 (M+1)+ ；滯留時間：2.26分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.24 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.13 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J=7.7 Hz, 2H), 2.43 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.26 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.10 (dt, J=13.1, 6.8 Hz, 1H), 1.82 (dd, J=11.9, 5.4 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.37 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.10 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.73 (t, J=7.7 Hz, 1H), 0.69 (d, J=6.2 Hz, 3H)。合成實例 34 ：合成化合物 34 ： N-(2- 羥基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 2- 氯 -N-(2- 羥基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image365
將2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100 mg，0.2661 mmol)及CDI (51 mg，0.3145 mmol)合併於THF (600.0 µL)中且在室溫下攪拌2小時。添加2-羥基苯磺醯胺(51 mg，0.2945 mmol)，繼而添加DBU (55 µL，0.3678 mmol)且在室溫下再攪拌反應物16 h。將反應混合物以10 mL 1 M檸檬酸稀釋，且以10 mL乙酸乙酯萃取3次。將經合併之有機物以水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮以產生白色固體2-氯-N-(2-羥基苯基)磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(132 mg，93%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS m/z計算值530.06384，實驗值531.1 (M+1)+ ；滯留時間：0.7分鐘。步驟 B ： N-(2- 羥基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image367
將2-氯-N-(2-羥基苯基)磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(132 mg，0.2486 mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(190 mg，1.270 mmol)及碳酸鉀(345 mg，2.496 mmol)合併於DMSO (660.0 µL)中且在130℃下加熱16 h。將將反應混合物在冷卻至室溫，且添加1 mL水。攪拌15分鐘後，使小瓶之內容物沈降，藉由移液管移除液體部分且將剩餘固體以20 mL乙酸乙酯溶解，隨後以15 mL 1M檸檬酸洗滌。分離含水層與有機層，且將含水層以15 mL乙酸乙酯再萃取兩次。將有機物合併，以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠層析以0-10%甲醇/二氯甲烷溶離來進一步純化所得固體以產生N-(2-羥基苯基)磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(51 mg，31%)。ESI-MS m/z計算值607.20764，實驗值608.3 (M+1)+ ；滯留時間：2.14分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 2H), 7.56-7.43 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.64 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.58 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.19 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.08 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.85 (dd, J=11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.54 (d, J=8.1 Hz, 6H), 1.39 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.00-0.92 (m, 2H), 0.90 (d, J=10.8 Hz, 2H), 0.82 (d, J=6.3 Hz, 3H)。合成實例 35 ：合成化合物 35 ： N-(3- 羥基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 2- 氯 -N-(3- 羥基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image369
將2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100 mg，0.2661 mmol)及CDI (51 mg，0.3145 mmol)合併於THF (600.0 µL)中且在室溫下攪拌2小時。添加3-羥基苯磺醯胺(51 mg，0.2945 mmol)，繼而添加DBU (55 µL，0.3678 mmol)且在室溫下再攪拌反應物16 h。將反應混合物以10 mL 1 M檸檬酸稀釋，且以10 mL乙酸乙酯萃取3次。將經合併之有機物以水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮以產生白色固體2-氯-N-(3-羥基苯基)磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(135 mg，96%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MSm/z 計算值530.06384，實驗值531.2 (M+1)+ ；滯留時間：0.69分鐘。步驟 B ： N-(3- 羥基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image371
將2-氯-N-(3-羥基苯基)磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(135 mg，0.2543 mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(193 mg，1.290 mmol)及碳酸鉀(352 mg，2.547 mmol)合併於DMSO (508.6 µL)中且在130℃下加熱16 h。將將反應混合物在冷卻至室溫，且添加1 mL水。攪拌15分鐘後，使小瓶之內容物沈降，且藉由移液管移除液體部分且丟棄。將剩餘固體溶解於20 mL乙酸乙酯中，隨後以15 mL 1M檸檬酸洗滌。分離含水層與有機層，且將含水層以15 mL乙酸乙酯再萃取兩次。將有機物合併，以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠層析以0-10%甲醇/二氯甲烷溶離來純化所得固體以產生N-(3-羥基苯基)磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(40 mg，26%)，ESI-MS m/z計算值607.20764，實驗值608.3 (M+1)+ ；滯留時間：2.05分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.44 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.06 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.47 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 2H), 2.08 (m, J=8.1, 7.0 Hz, 2H), 1.84 (dd, J=11.8, 5.5 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.38 (t, J=12.1 Hz, 1H), 0.96 (td, J=5.0, 3.3 Hz, 2H), 0.90 (d, J=11.1 Hz, 2H), 0.70 (d, J=6.2 Hz, 3H)。合成實例 36 ：合成化合物 36 ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-[ 二氘 -(2,2,3,3- 四甲基環丙基 ) 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ：二氘 -(2,2,3,3- 四甲基環丙基 ) 甲醇
Figure 02_image373
將2,2,3,3-四甲基環丙烷甲酸(1.077 g，7.574 mmol)在氮氣淨化之100 mL圓底燒瓶中溶解於無水乙醚中。將反應混合物冷卻至0℃。分3份添加固體四氘鋁酸鹽(鋰鹽)(420 mg，10.01 mmol)。使反應混合物逐漸達到室溫且攪拌總計16小時。隨後將反應混合物再次冷卻至0℃。逐滴添加HCl (水溶液，0.2 N，5 mL)，繼而添加20 mL水。將含水相以乙醚(2 × 30 mL) 萃取。將經合併之有機相以NaHCO3 水溶液洗滌，繼而以鹽水洗滌，隨後經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發以產生二氘-(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲醇(920 mg，93%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.11 (s, 1H), 1.04 (s, 6H), 0.93 (s, 6H), 0.37 (s, 1H)。步驟 B ： 3-[ 二氘 -(2,2,3,3- 四甲基環丙基 ) 甲氧基 ] 吡唑 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image375
在0℃下，將DIAD (1.4 mL，7.111 mmol)逐滴添加至三苯基膦(1.815 g，6.920 mmol)於40 mL無水甲苯中之溶液中。在0℃下30分鐘後，藉由注射器緩慢添加3-羥基吡唑-1-甲酸第三丁酯(1.155 g，6.271 mmol)及二氘-(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲醇(980 mg，7.525 mmol)於30 mL甲苯中之溶液。將將反應混合物在溫至室溫持續45分鐘，且隨後加熱至55℃持續18 h。將混合物蒸發且將所得材料在乙酸乙酯(30 mL)與1N氫氧化鈉(30 mL)之間分配。將有機物分離，以鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由矽膠層析以0-30%乙酸乙酯/己烷溶離來純化粗材料以產生油狀物，其最終經固化為淡黃色固體：3-[二氘-(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-甲酸第三丁酯(820 mg，44%) ESI-MS m/z計算值296.2069，實驗值297.2 (M+1)+ ；滯留時間：0.79分鐘。步驟 C ： 3-[ 二氘 -(2,2,3,3- 四甲基環丙基 ) 甲氧基 ]-1H- 吡唑
Figure 02_image377
向1,2-二甲氧基乙烷(10 mL)中之3-[二氘-(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-甲酸第三丁酯(800 mg，2.699 mmol)中添加水(3 mL)中之碳酸鈉(460 mg，4.340 mmol)，且將反應混合物在螺旋帽小瓶中加熱至90℃持續16小時。將反應混合物冷卻至室溫且以水(50 mL)及乙酸乙酯(50 mL)稀釋。將有機物分離，且將含水層以25 mL乙酸乙酯萃取2次。將經合併之有機物以鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥，隨後濃縮以產生無色油狀物3-[二氘-(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]-1H-吡唑(492 mg，93%)。ESI-MS m/z計算值196.15446，實驗值197.1 (M+1)+ ；滯留時間：0.57分鐘，1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.78 (s, 1H), 7.48 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.65 (t, J=2.3 Hz, 1H), 1.08 (s, 6H), 1.00 (s, 6H), 0.66 (s, 1H)。步驟 D ： 2- 氯 -6-[3-[ 二氘 -(2,2,3,3- 四甲基環丙基 ) 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸乙酯
Figure 02_image379
在氮氣下，向圓底燒瓶中饋入3-[二氘-(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]-1H-吡唑(485 mg，2.471 mmol)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(545 mg，2.477 mmol)、K2 CO3 (513 mg，3.712 mmol)(在研磨中新鮮研磨)及無水DMF (4.128 mL)。添加DABCO (50 mg，0.4457 mmol)且在室溫下在氮氣下攪拌混合物16小時。將反應混合物以乙酸乙酯(50 mL)及水(50 mL)稀釋且將兩相分離。將含水相進一步以乙酸乙酯(2×30 mL)萃取，且將經合併之萃取物以鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥，此後在減壓下移除溶劑。使用0-20%乙酸乙酯/己烷之梯度對材料進行矽膠急驟層析。將純溶離份合併且在減壓下移除溶劑以提供白色固體2-氯-6-[3-[二氘-(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯(505 mg，54%)。ESI-MS m/z計算值379.16318，實驗值380.1 (M+1)+ ；滯留時間：0.9分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.42 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.34 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.11 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.74 (s, 1H)。步驟 E ： 2- 氯 -6-[3-[ 二氘 -(2,2,3,3- 四甲基環丙基 ) 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸
Figure 02_image381
將氫氧化鈉(275 mg，6.875 mmol)於水(2.500 mL)中之溶液添加至2-氯-6-[3-[二氘-(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯(500 mg，1.316 mmol)於異丙醇(2.500 mL)中之溶液中且在90℃下攪拌45分鐘。將將反應混合物在冷卻至室溫，隨後以50 mL乙酸乙酯、20 mL 1M檸檬酸及10 mL水稀釋。將有機物分離，且將含水部分以25 mL乙酸乙酯萃取2次。將經合併之有機物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。將所得固體在40 mL水中濕磨、簡單超音波處理且藉由過濾收集、隨後乾燥以產生白色固體，2-氯-6-[3-[二氘-(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(404 mg，87%)。ESI-MSm/z 計算值351.13187，實驗值352.1 (M+1)+ ；滯留時間：0.77分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.41 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 1.11 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.74 (s, 1H)。步驟 F ： N-( 苯磺醯基 )-2- 氯 -6-[3-[ 二氘 -(2,2,3,3- 四甲基環丙基 ) 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image383
將2-氯-6-[3-[二氘-(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100 mg，0.2842 mmol)及CDI (55 mg，0.3392 mmol)合併於THF (600.0 µL)中且在室溫下攪拌2小時。添加苯磺醯胺(49 mg，0.3117 mmol)，繼而添加DBU (57 µL，0.3812 mmol)且在室溫下再攪拌反應物16 h。將反應混合物以10 mL 1 M檸檬酸稀釋，且以10 mL乙酸乙酯萃取3次。將經合併之有機物以水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮以產生約135 mg白色固體，其不經進一步純化即用於下一步驟中。N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[二氘-(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺，ESI-MSm/z 計算值490.14105，實驗值491.2 (M+1)+ ；滯留時間：0.81分鐘。步驟 G ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-[ 二氘 -(2,2,3,3- 四甲基環丙基 ) 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image385
將N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[二氘-(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(135 mg，0.2749 mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(128 mg，0.8553 mmol)及碳酸鉀(237 mg，1.715 mmol)合併於DMSO (458.2 µL)中且在130℃下加熱16 h。將將反應混合物在冷卻至室溫，且添加1 mL水。攪拌15分鐘後，使小瓶之內容物沈降，藉由移液管移除液體部分且將剩餘固體以20 mL乙酸乙酯溶解，隨後以15 mL 1M檸檬酸洗滌。分離含水層與有機層，且將含水層以15 mL乙酸乙酯再萃取兩次。將有機物合併，以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠層析以0-10%甲醇/二氯甲烷溶離來進一步純化所得固體以產生N-(苯磺醯基)-6-[3-[二氘-(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(112 mg，72%)。ESI-MS m/z計算值567.28485，實驗值568.3 (M+1)+ ；滯留時間：2.42分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.99 (dt, J=7.1, 1.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 6.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.13 (d, J=2.7 Hz, 1H), 2.40 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.26 (t, J=8.7 Hz, 1H), 2.09 (dq, J=11.7, 6.0 Hz, 1H), 1.82 (dd, J=11.8, 5.4 Hz, 1H), 1.52 (d, J=9.5 Hz, 6H), 1.36 (t, J=12.2 Hz, 1H), 1.10 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.72 (s, 1H), 0.64 (d, J=6.2 Hz, 3H)。合成實例 37 ：合成化合物 37 ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基甲基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 3-( 第三丁氧基甲基 )-1H- 吡唑
Figure 02_image387
將第三丁基炔丙醇(2.5 g，22.2 mmol)與三甲基矽烷基重氮甲烷(2.0 M於己烷中，11.1 mL，22.2 mmol)混合且在密封管中在115℃下攪拌18小時。將混合物冷卻至40℃且以甲醇(5 mL)淬滅且濃縮。管柱層析(二氧化矽；庚烷/EtOAc 2:1至1:1)產生無色油狀之3-(第三丁氧基甲基)-1H-吡唑(1.5 g，44%)。1 H NMR (CDCl3 , 300 MHz): δ 1.26 (s, 9H); 4.53 (s, 2H); 6.22 (s, 1H); 7.48 (s, 1H)。13C-NMR (75 MHz, CDCl3 ): δ 27.3, 57.2, 73.9, 103.5, 134.0 (一個四級碳未展示)。步驟 B ： 6-[3-( 第三丁氧基甲基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2- 氯 - 吡啶 -3- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image389
在氮氣下，向100 mL圓底燒瓶中饋入3-(第三丁氧基甲基)-1H-吡唑(1.241 g，8.047 mmol)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁酯(2.0 g，8.061 mmol)、K2 CO3 (1.448 g，10.48 mmol) (在研缽中新鮮研磨)及無水DMF (12.41 mL)。添加DABCO (163 mg，1.453 mmol)且在室溫下在氮氣下攪拌混合物16小時。將反應混合物以乙酸乙酯(50 mL)及水與鹽水(50 mL)稀釋且將兩相分離。將含水相進一步以乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。將經合併之萃取物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下移除溶劑。使用乙酸乙酯(0至10%)/己烷之梯度對材料進行矽膠急驟層析。將純溶離份合併且在減壓下移除溶劑以提供無色油狀之6-[3-(第三丁氧基甲基)吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸第三丁酯(1.956 g，66%)，其在高真空下經隔夜固化為白色固體。ESI-MS m/z計算值365.1506，實驗值366.2 (M+1)+ ；滯留時間：0.82分鐘步驟 C ： 2- 氯 -6-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸
Figure 02_image391
將6-[3-(第三丁氧基甲基)吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸第三丁酯(538 mg，1.471 mmol)溶解HCl/二噁烷(8.0 mL之4 M，32.00 mmol)中且在60℃下加熱2小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫且濃縮至乾燥，產生白色粉末。2-氯-6-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(370 mg，99%) ESI-MS m/z計算值253.02542，實驗值254.1 (M+1)+ ；滯留時間：0.33分鐘步驟 D ： 2- 氯 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基甲基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸
Figure 02_image393
將[1-(三氟甲基)環丙基]甲基 4-甲基苯磺酸鹽(1.3 g，4.417 mmol)及2-氯-6-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(370 mg，1.459 mmol)合併於無水DMSO (9.250 mL)中。添加第三丁氧基鉀(660 mg，5.882 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物。30分鐘後，將反應混合物傾倒至1 M檸檬酸(15 mL)中且以15 mL乙酸乙酯萃取3次。將經合併之有機物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由在矽膠上使用二氯甲烷中0-10%甲醇梯度之層析純化所得材料。收集含有產物之溶離份且濃縮以產生白色固體2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基甲基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(292 mg，53%)。ESI-MS m/z計算值375.05975，實驗值376.1 (M+1)+ ；滯留時間：0.62分鐘。步驟 E ： N-( 苯磺醯基 )-2- 氯 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基甲基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image395
將2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基甲基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(60 mg，0.1597 mmol)及CDI (31 mg，0.1912 mmol)合併於THF (360.0 µL)中且在室溫下攪拌2小時。添加苯磺醯胺(28 mg，0.1781 mmol)，繼而添加DBU (35 µL，0.2340 mmol)且在室溫下再攪拌反應物16 h。將反應混合物以10 mL 1 M檸檬酸稀釋，且以10 mL乙酸乙酯萃取3次。將經合併之有機物以水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮以產生白色固體，其不經進一步純化即用於下一步驟中。N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基甲基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(約78 mg) ESI-MS m/z計算值514.0689，實驗值515.1 (M+1)+ ；滯留時間：0.69分鐘。步驟 G ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基甲基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image397
將N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基甲基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(78 mg，0.1515 mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(115 mg，0.7684 mmol)及碳酸鉀(210 mg，1.519 mmol)合併於DMSO (390.0 µL)中且在130℃下加熱16 h。將將反應混合物在冷卻至室溫，且添加1 mL水。攪拌15分鐘後，使小瓶之內容物沈降，藉由移液管移除液體部分且將剩餘固體以20 mL乙酸乙酯溶解、隨後以15 mL 1M檸檬酸洗滌。分離含水層與有機層，且將含水層以15 mL乙酸乙酯再萃取兩次。將有機物合併，以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠層析以0-10%甲醇/二氯甲烷溶離來進一步純化所得固體以產生N-(苯磺醯基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基甲基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(46 mg，51%)。ESI-MS m/z計算值591.2127，實驗值592.3 (M+1)+ ；滯留時間：2.11分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.56 (s, 1H), 8.33 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.04-7.97 (m, 2H), 7.89-7.79 (m, 1H), 7.73 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.42 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.29 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.83 (dd, J=11.7, 5.5 Hz, 1H), 1.54 (d, J=9.4 Hz, 6H), 1.37 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.03-0.94 (m, 2H), 0.91-0.80 (m, 2H), 0.65 (d, J=6.2 Hz, 3H)。合成實例 38 ：合成化合物 38 ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-[2- 羥基 -2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A-B ： 1-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 丙 -2- 烯 -1- 醇
Figure 02_image399
將[1-(三氟甲基)環丙基]甲醇(1 g，7.138 mmol)在無水二氯甲烷(30 mL)中進行攪拌且在冰浴中冷卻至0℃。一次性添加氯-羥基-二側氧基-鉻;吡啶(2.77 g，12.85 mmol)，且移除冰浴且在室溫下攪拌反應物24小時。將反應混合物傾倒至100 mL乙醚中且經頂上具有一層矽藻土之二氧化矽墊過濾，以乙醚溶離。將所得濾液經硫酸鈉乾燥，隨後經棉花過濾且由於醛之揮發性，因此不經濃縮即用於下一步驟中。將粗濾液冷卻至0℃，且緩慢添加溴(乙烯基)鎂(14.5 mL之1 M，14.50 mmol) (於THF中)。經2小時使反應混合物緩慢溫至接近室溫。隨後將反應混合物冷卻至0℃，以1M HCl淬滅且以水稀釋。分離各層，且將含水相以乙醚再萃取4次。將經合併之有機物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且部分濃縮。所得粗材料不經進一步純化即用於下一步驟中。1-[1-(三氟甲基)環丙基]丙-2-烯-1-醇(約1.25g粗，大量THF剩餘)。粗1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5.95-5.84 (m, 1H), 5.36 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.32 (ddd, J=17.1, 2.1, 1.4 Hz, 1H), 5.18 (ddd, J=10.4, 2.0, 1.3 Hz, 1H), 4.17 (tt, J=6.4, 1.4 Hz, 1H), 0.95-0.87 (m, 4H)。步驟 C ：第三丁基 - 二甲基 -[1-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 烯丙基氧基 ] 矽烷
Figure 02_image401
將1-[1-(三氟甲基)環丙基]丙-2-烯-1-醇(270 mg，1.625 mmol)及咪唑(220 mg，3.232 mmol)溶解於DMF (2 mL)中且在冰浴中冷卻至0℃。隨後一次性添加TBS-Cl (第三丁基二甲基矽烷基氯化物) (370 mg，2.455 mmol)，且在15分鐘後移除冰浴且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。隨後添加氯化銨飽和水溶液(1 mL)，且攪拌反應混合物20分鐘。隨後將反應混合物以30 mL乙醚及20 mL水稀釋。將有機物分離，且將含水層以15 mL乙醚萃取2次。將經合併之有機物以水洗滌，隨後以鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。隨後使粗材料通過二氧化矽柱塞，以己烷溶離，且濃縮為油狀物，其含有大量重疊矽烷基雜質，但不經進一步純化即用於下一步驟中，第三丁基-二甲基-[1-[1-(三氟甲基)環丙基]烯丙基氧基]矽烷(約317 mg，粗)。步驟 D-F ： 3-[2-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image403
將第三丁基-二甲基-[1-[1-(三氟甲基)環丙基]烯丙基氧基]矽烷(220 mg，0.7846 mmol) (粗)與2,6-二甲基吡啶(185 µL，1.597 mmol)及過碘酸鈉(675 mg，3.156 mmol)在二噁烷(6 mL)及水(2 mL)中合併。隨後添加四氧化鋨(420 µL，0.3139 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌20小時。隨後將反應物以30 mL二氯甲烷及30 mL水稀釋。將有機物分離，且以25 mL二氯甲烷萃取含水層2次。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，且濃縮至約8 mL且不經分離即用於下一步驟中。 將來自前一步驟之粗混合物以甲醇(10 mL)稀釋，且冷卻至0℃。添加硼氫化鈉(90 mg，2.379 mmol)且攪拌反應混合物1小時。隨後將反應混合物以乙酸淬滅且濃縮。將所得材料在乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液之間分配，且分離各層。以乙酸乙酯萃取含水部分2次，且將經合併之有機物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。所得粗醇不經純化即用於下一步驟中。將粗產物與溶解於THF (15 mL)中之三苯基膦(300 mg，1.144 mmol)及3-羥基吡唑-1-甲酸第三丁酯(145 mg，0.7872 mmol)合併。將反應混合物冷卻至0℃且緩慢添加DIAD (230 µL，1.187 mmol)。移除冰浴，且在室溫下攪拌反應物一小時，隨後加熱至55℃再持續16小時。將反應混合物部分濃縮，溶解於100 mL乙酸乙酯中，以25 mL 1N NaOH、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠層析以0-50%乙酸乙酯/己烷溶離來純化所得材料以產生具有重疊UV活性雜質之3-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-甲酸第三丁酯(63 mg，18%)。ESI-MS m/z計算值450.21616，實驗值451.3 (M+1)+ ；滯留時間：0.95分鐘。步驟 G ： 3-(2-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-2-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑
Figure 02_image405
將3-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-甲酸第三丁酯(63 mg，0.1398 mmol) (存在主要雜質)與TFA(三氟乙酸) (約194.3 mg，131.3 µL，1.704 mmol)一起溶解於二氯甲烷(1.312 mL)中且在室溫下攪拌反應物30分鐘。添加己烷(1 mL)，且蒸發反應物，且將所得油狀物在乙酸乙酯(10 mL)與飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。將有機物分離，以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發以產生無色油狀物3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙氧基)-1H-吡唑(37 mg，76%) ESI-MS m/z計算值350.16373，實驗值351.2 (M+1)+ ；滯留時間：0.81分鐘。步驟 H ： 6-[3-[2-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2- 氯 - 吡啶 -3- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image407
在氮氣下，向圓底燒瓶中饋入第三丁基-二甲基-[2-(1H-吡唑-3-基氧基)-1-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]矽烷(37 mg，0.1056 mmol)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁酯(26 mg，0.1048 mmol)、K2 CO3 (25 mg，0.1809 mmol) (在研缽中新鮮研磨)及無水DMF (250 µL)。添加DABCO (2 mg，0.01783 mmol)且在室溫下在氮氣下攪拌混合物16小時。將反應混合物以乙酸乙酯(15 mL)及水(15 mL)稀釋且分離兩相。將含水相進一步以乙酸乙酯(2×15 mL)萃取。將經合併之萃取物以鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥，且在減壓下移除溶劑。使用乙酸乙酯(0至20%)/己烷之梯度對材料進行矽膠急驟層析。將純溶離份合併且在減壓下移除溶劑以提供無色油狀物6-[3-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸第三丁酯(20 mg，34%)。ESI-MS m/z計算值561.20374，實驗值562.4 (M+1)+ ；滯留時間：0.84分鐘，1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.44 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.44 (dd, J=10.7, 2.9 Hz, 1H), 0.13-0.03 (m, 6H), 4.32-4.25 (m, 1H), 3.89 (s, 1H), 1.56 (s, 9H), 0.98 (d, J=35.8 Hz, 4H), 0.86 (s, 9H)。步驟 I ： 6-[3-[2-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2- 氯 - 吡啶 -3- 甲酸
Figure 02_image409
將6-[3-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸第三丁酯(20 mg，0.03558 mmol)及TFA (50 µL，0.6490 mmol)合併於二氯甲烷(0.75 mL)中且在45℃下加熱3 h。蒸發將反應混合物在。添加己烷且使混合物再次蒸發以產生白色固體6-[3-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸(18 mg，100%) ESI-MS m/z計算值505.14114，實驗值506.3 (M+1)+ ；滯留時間：0.59分鐘。步驟 J ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-[2-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2- 氯 - 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image411
將6-[3-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸(19 mg，0.03755 mmol)及CDI (8 mg，0.04934 mmol)合併於THF (200 µL)中且在室溫下攪拌2小時。添加苯磺醯胺(7 mg，0.04453 mmol)，繼而添加DBU (10 µL，0.06687 mmol)且在室溫下再攪拌反應物2 h。隨後將反應混合物以10 mL 1 M檸檬酸稀釋，且以10 mL乙酸乙酯萃取3次。將經合併之有機物以水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮以產生白色固體，其不經進一步純化即用於下一步驟中，N-(苯磺醯基)-6-[3-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲醯胺(約22 mg) ESI-MS m/z計算值644.1503，實驗值645.3 (M+1)+ ；滯留時間：0.8分鐘。步驟 O ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-[2-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image413
將N-(苯磺醯基)-6-[3-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲醯胺(22 mg，0.03410 mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(約40.83 mg，0.2728 mmol)及碳酸鉀(約75.40 mg，0.5456 mmol)合併於DMSO (180 µL)中且在130℃下加熱24小時。將反應混合物在冷卻至室溫且以15 mL 1M檸檬酸及20 mL乙酸乙酯稀釋。分離含水層與有機層，且將含水層以15 mL乙酸乙酯再萃取兩次。將有機物合併，以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠層析以0-10%甲醇/二氯甲烷溶離來純化所得固體以產生白色固體狀之受TBS保護之材料N-(苯磺醯基)-6-[3-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(8 mg，32%) ESI-MS m/z計算值721.2941，實驗值722.4 (M+1)+ ；滯留時間：0.88分鐘。步驟 P ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-[2- 羥基 -2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image415
隨後將N-(苯磺醯基)-6-[3-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(8mg，0.0341 mmol)溶解於THF (0.4 mL)中，冷卻至0℃，且藉由注射器添加四丁基氟化銨(1M於THF中，約0.17mL，0.1705 mmol)。5分鐘後，將反應物溫至室溫。20分鐘後，在室溫下將反應混合物傾倒至10 mL 1M檸檬酸中，且以10mL乙酸乙酯萃取3次。將經合併之有機物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。隨後藉由矽膠層析以0-10%甲醇/二氯甲烷溶離來將所得粗材料純化兩次以產生N-(苯磺醯基)-6-[3-[2-羥基-2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(3 mg，14%) ESI-MS m/z計算值607.20764，實驗值608.3 (M+1)+ ；滯留時間：1.99分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.57 (dd, J=5.5, 2.6 Hz, 1H), 4.40-4.32 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 4.20-4.12 (m, 1H), 3.89 (s, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.82 (dd, J=12.1, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J=9.7 Hz, 6H), 1.43-1.36 (m, 1H), 1.03-0.89 (m,4H), 0.65 (d, J=6.2 Hz, 3H)。合成實例 39 ：合成化合物 39 ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-[(1R,2S,4S)- 降莰烷 -2- 基 ] 氧基吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 3-(((1R,2S,4S)- 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 氧基 )-1H- 吡唑 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image417
將3-羥基吡唑-1-甲酸第三丁酯(1.632 g，8.860 mmol)、(+)-內-2-降冰片(1 g，8.915 mmol)及三苯基膦(2.57 g，9.798 mmol)合併於THF (21.98 mL)中且將反應物在冰浴中冷卻。向混合物逐滴添加DIAD (2 mL，10.16 mmol)且將反應物溫至室溫且攪拌16 h。蒸發混合物且將所得材料在乙酸乙酯(30 mL)與1N氫氧化鈉(30 mL)之間分配。將有機物分離，以鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由矽膠層析以0-30%乙酸乙酯/己烷溶離來純化粗材料以產生3-(((1R,2S,4S)-雙環[2.2.1]庚-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(2.08 g，84%)。ESI-MS m/z計算值278.16306，實驗值279.3 (M+1)+；滯留時間：0.72分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.05 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J=3.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J=6.8 Hz, 1H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 1.75 (td, J=6.7, 2.4 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.42 (ddt, J=14.8, 7.8, 4.4 Hz, 2H), 1.18-1.07 (m, 3H)。步驟 B ： 3-[(1R,2S,4S)- 降莰烷 -2- 基 ] 氧基 -1H- 吡唑
Figure 02_image419
將3-[(1R,2S,4S)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-甲酸第三丁酯(2.08 g，7.473 mmol)與三氟乙酸(5.8 mL，75.28 mmol)一起溶解於CH2 Cl2 (20.80 mL)中且在室溫下攪拌反應物1 h。將反應物在減壓下蒸發且將所得油狀物在乙酸乙酯(50 mL)與飽和碳酸氫鈉溶液(30 mL)之間分配。將有機物分離，以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以產生油狀物3-[(1R,2S,4S)-降莰烷-2-基]氧基-1H-吡唑(1.29 g，97%) ESI-MS m/z計算值178.11061，實驗值179.2 (M+1)+；滯留時間：0.45分鐘。步驟 C ： 2- 氯 -6-[3-[(1R,2S,4S)- 降莰烷 -2- 基 ] 氧基吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image421
在氮氣下，向100 mL圓底燒瓶中饋入2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁酯(1.796 g，7.239 mmol)、3-[(1R,2S,4S)-降莰烷-2-基]氧基-1H-吡唑(1.29 g，7.238 mmol)及K2 CO3 (1.310 g，9.479 mmol)(在研缽中新鮮研磨)及無水DMF (12 mL)。添加DABCO (146 mg，1.302 mmol)且在室溫下在氮氣下攪拌混合物8小時。將反應混合物以乙酸乙酯(50 mL)、水及鹽水(50 mL)稀釋且分離兩相。將含水相進一步以乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。將經合併之萃取物經硫酸鈉乾燥且在減壓下移除溶劑。使用乙酸乙酯(0至20%)/己烷之梯度對材料進行矽膠急驟層析。將純溶離份合併且在減壓下移除溶劑以提供2-氯-6-[3-[(1R,2S,4S)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁酯(1.814 g，64%)。ESI-MS m/z計算值389.1506，實驗值390.3 (M+1)+；滯留時間：0.92分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.18 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J=6.6 Hz, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 2.45 (d, J=4.6 Hz, 1H), 2.29 (t, J=4.3 Hz, 1H), 1.56 (s, 9H), 1.55-1.39 (m, 4H), 1.22-1.08 (m, 3H)。步驟 D ： 2- 氯 -6-[3-[(1R,2S,4S)- 降莰烷 -2- 基 ] 氧基吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸
Figure 02_image423
將2-氯-6-[3-[(1R,2S,4S)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁酯(1.814 g，4.653 mmol)及TFA (5 mL，64.90 mmol)合併於二氯甲烷(18.14 mL)中且在40℃下加熱2 h。將反應物蒸發。添加己烷且將混合物再次蒸發以產生白色固體，其不經進一步純化即用於下一步驟中。2-氯-6-[3-[(1R,2S,4S)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(1.47 g，79%)。ESI-MS m/z計算值333.088，實驗值334.2 (M+1)+ ；滯留時間：0.71分鐘。步驟 E ： N-( 苯磺醯基 )-2- 氯 -6-[3-[(1R,2S,4S)- 降莰烷 -2- 基 ] 氧基吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image425
將2-氯-6-[3-[(1R,2S,4S)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100 mg)及CDI (52 mg，0.323 mmol)合併於THF中且在室溫下攪拌2小時。隨後添加苯磺醯胺(52 mg，0.331 mmol)及DBU (0.048 mL，0.323 mmol)且在室溫下再攪拌反應物2小時。隨後將反應混合物傾倒至20 mL 1 M檸檬酸中且以20 mL乙酸乙酯萃取3次。將經合併之有機物以水洗滌，隨後以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮以產生約122 mg N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[(1R,2S,4S)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS m/z計算值490.12，實驗值491.3 (M+1)+；滯留時間：0.75分鐘。步驟 F ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-[(1R,2S,4S)- 降莰烷 -2- 基 ] 氧基吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image427
將N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[(1R,2S,4S)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(120 mg，0.2537 mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(113.9 mg，0.7611 mmol)及碳酸鉀(210.3 mg，1.522 mmol)合併於螺旋帽小瓶中之0.423 mL DMSO中且加熱至130℃持續16小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫，且添加3 mL水，導致形成沈澱物。30分鐘後，藉由注射器移除液體部分且丟棄，且將剩餘固體溶解於15 mL乙酸乙酯中。將有機物以15 mL 1M檸檬酸洗滌，且將含水層以15 mL乙酸乙酯再萃取一次。將經合併之有機物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由在矽膠上使用二氯甲烷中0-10%甲醇梯度之管柱層析純化粗材料。合併純溶離份且濃縮以產生N-(苯磺醯基)-6-[3-[(1R,2S,4S)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(59 mg，40%)。ESI-MS m/z計算值549.24，實驗值550.4 (M+1)+ ；滯留時間：2.37分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.50 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.80 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.49 (d, J=6.7 Hz, 1H), 2.46-2.37 (m, 2H), 2.27 (q, J=10.0, 7.6 Hz, 2H), 2.09 (dq, J=11.6, 5.9, 5.4 Hz, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.56 (d, J=6.9 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (dd, J=13.8, 6.6 Hz, 3H), 1.36 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.25-1.06 (m, 4H), 0.64 (d, J=6.3 Hz, 3H)。合成實例 40 ：合成化合物 40 ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-[[(1R,4R)- 降莰烷 -2- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 3-[[(1S,4R)- 降莰烷 -2- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image429
將3-羥基吡唑-1-甲酸第三丁酯(1.327 g，7.204 mmol)、[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲醇(1 g，7.924 mmol) (內與外之混合物)及三苯基膦(2.09 g，7.968 mmol)合併於THF (17.87 mL)中且將反應物在冰浴中冷卻。向混合物中逐滴添加DIAD (1.627 mL，8.263 mmol)且將反應物溫至室溫且攪拌72 h。將混合物蒸發且將所得材料在乙酸乙酯(50 mL)與1N 氫氧化鈉(50 mL)之間分配。將有機物分離，以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由矽膠層析以0-30%乙酸乙酯/己烷溶離來純化粗材料以產生3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-甲酸第三丁酯(1.698 g，81%)。ESI-MS m/z計算值292.17868，實驗值293.3 (M+1)+ ；滯留時間：0.77分鐘。(2種非對映異構體-內及外經取代降莰烷之混合物)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.06 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=2.9, 1.0 Hz, 1H), 4.23-3.81 (m, 2H), 2.29-2.15 (m, 2H), 1.69 (dq, J=12.1, 4.2 Hz, 1H), 1.54 (d, J=1.4 Hz, 9H), 1.51-1.03 (m, 7H), 0.75 (dd, J=5.0, 2.4 Hz, 1H)。步驟 B ： 3-[[(1S,4R)- 降莰烷 -2- 基 ] 甲氧基 ]-1H- 吡唑
Figure 02_image431
將3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-甲酸第三丁酯(1.698 g，5.808 mmol)與三氟乙酸(約6.622 g，4.474 mL，58.08 mmol)一起溶解於CH2 Cl2 (16.98 mL)中且在室溫下攪拌反應物2 h。將反應物蒸發且將所得油狀物在乙酸乙酯(50 mL)與飽和碳酸氫鈉溶液(30 mL)之間分配。將有機物分離，以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以產生油狀物3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]-1H-吡唑(1.11 g，99%)。ESI-MS m/z計算值192.12627，實驗值193.2 (M+1)+ ；滯留時間：0.52分鐘。步驟 C ： 2- 氯 -6-[3-[[(1S,4R)- 降莰烷 -2- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image433
在氮氣下，向圓底燒瓶中饋入3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]-1H-吡唑(1.11 g，5.774 mmol) (兩種非對映異構體之混合物)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁酯(1.433 g，5.776 mmol)、K2 CO3 (1.05 g，7.597 mmol)(在研缽中新鮮研磨)及無水DMF (10 mL)。添加DABCO (117 mg，1.043 mmol)且在室溫下在氮氣下攪拌混合物16小時。將反應混合物以乙酸乙酯(50 mL)及水(50 mL)稀釋且分離兩相。將含水相進一步以乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。將經合併之萃取物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下移除溶劑。使用乙酸乙酯(0至20%)/己烷之梯度對材料進行矽膠急驟層析。將純溶離份合併且在減壓下移除溶劑以提供2-氯-6-[3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁酯(1.88 g，81%)。ESI-MS m/z計算值403.16626，實驗值404.3 (M+1)+ ；滯留時間：0.94分鐘。步驟 D ： 2- 氯 -6-[3-[[(1S,4R)- 降莰烷 -2- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸
Figure 02_image435
將2-氯-6-[3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁酯(1.88 g，4.655 mmol)及TFA (5 mL，64.90 mmol)合併於二氯甲烷(18.80 mL)中且在40℃下加熱2 h。將反應物蒸發。添加己烷且將混合物再次蒸發以產生白色固體2-氯-6-[3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(1.58 g，98%)。ESI-MS m/z計算值347.10367，實驗值348.2 (M+1)+ ；滯留時間：0.75分鐘。步驟 E ： N-( 苯磺醯基 )-2- 氯 -6-[3-[[(1R,4R)- 降莰烷 -2- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image437
在室溫下，將2-氯-6-[3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100 mg，0.2875 mmol)及CDI (60.59 mg，0.3737 mmol)在THF (0.5 mL)中攪拌2小時。隨後添加苯磺醯胺(50 mg，0.3181 mmol)，繼而添加DBU (0.05588 mL，0.3737)且在室溫下再攪拌反應物4小時。隨後將反應混合物以25 mL乙酸乙酯稀釋且傾倒25 mL檸檬酸。再以25 mL乙酸乙酯萃取含水層，且將經合併之有機物以水洗滌，隨後以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮以產生N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[[(1R,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(約135 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS m/z計算值486.11，實驗值487.2 (M+1)+ ；滯留時間：0.84分鐘。步驟 F ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-[[(1R,4R)- 降莰烷 -2- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image439
將N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[[(1R,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(135 mg，0.2772 mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(124.5 mg，0.8316 mmol)及碳酸鉀(229.8 mg，1.663 mmol)合併於螺旋帽小瓶中之DMSO且加熱至130℃持續16小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫，且添加3 mL水，導致形成沈澱物。30分鐘後，藉由注射器移除液體部分且丟棄，且將剩餘固體溶解於15 mL乙酸乙酯中。將有機物以15 mL 1M檸檬酸洗滌，且將含水層以15 mL乙酸乙酯再萃取一次。將經合併之有機物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由在矽膠上使用二氯甲烷中0-10%甲醇梯度之管柱層析純化粗材料。將純溶離份合併且濃縮以產生N-(苯磺醯基)-6-[3-[[(1R,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(內及外降莰烷之混合物) ESI-MS m/z計算值563.26，實驗值564.4 (M+1)+ ；滯留時間：2.45分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.50 (s, 1H), 8.18 (dd, J=2.8, 1.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=7.2, 1.7 Hz, 2H), 7.80 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.66 (dd, J=8.3, 6.7 Hz, 2H), 6.92 (dd, J=8.3, 5.8 Hz, 1H), 6.12 (t, J=2.9 Hz, 1H), 4.23-3.90 (m, 2H), 2.40 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.35-2.16 (m, 4H), 2.09 (tt, J=12.3, 6.2 Hz, 1H), 1.82 (dd, J=11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.73 (s, 1H), 1.52 (d, J=9.7 Hz, 7H), 1.50-1.45 (m, 1H), 1.42-1.27 (m, 4H), 1.21-1.08 (m, 2H), 0.75 (ddd, J=12.5, 5.0, 2.2 Hz, 1H), 0.64 (d, J=6.2 Hz, 3H)。合成實例 41 ：合成化合物 41 ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-(2,2- 二環丙基乙氧基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S )-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image441
步驟 A ： 3-(2,2- 二環丙基乙氧基 ) 吡唑 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image443
將2,2-二環丙基乙醇(500 mg，3.962 mmol)、3-羥基吡唑-1-甲酸第三丁酯(730 mg，3.963 mmol)及三苯基磷烷(1.1 g，4.194 mmol)在無水THF (20.0 mL)中之溶液在冰浴中冷卻，且在N2 氣氛下緩慢添加DIAD (800.0 µL，4.063 mmol)。將反應物緩慢溫至室溫且攪拌16 h。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由具有100%己烷至己烷中50%乙酸乙酯之矽膠層析純化殘餘物以產生無色油狀之3-(2,2-二環丙基乙氧基)吡唑-1-甲酸第三丁酯(783 mg，68%)。ESI-MS m/z計算值292.17868，實驗值293.3 (M+1)+ ；滯留時間：1.98分鐘。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 7.62 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.13 (d, J=5.3 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.58 (qt, J=8.2, 5.0 Hz, 2H), 0.36 (tt, J=8.9, 5.6 Hz, 1H), 0.32-0.12 (m, 4H) 0.10-0.08 (m, 4H)。步驟 B ： 3-(2,2- 二環丙基乙氧基 )-1H- 吡唑：
Figure 02_image445
將3-(2,2-二環丙基乙氧基)吡唑-1-甲酸第三丁酯(750 mg，2.565 mmol)及三氟乙酸(1.0 mL，12.98 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液攪拌2.5小時。在減壓下移除揮發物且將殘餘物以飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化且以乙酸乙酯萃取。將經合併之萃取物經硫酸鈉乾燥且蒸發以產生無色油狀之3-(2,2-二環丙基乙氧基)-1H-吡唑，其不經進一步純化原樣用於下一反應。ESI-MS m/z計算值192.12627，實驗值193.3 (M+1)+ ；滯留時間：1.32分鐘。步驟 C ： 2- 氯 -6-[3-(2,2- 二環丙基乙氧基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image447
將3-(2,2-二環丙基乙氧基)-1H-吡唑(493.0 mg，2.564 mmol)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁酯(682.0 mg，2.749 mmol)、碳酸鉀(430.0 mg，3.111 mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(60 mg，0.5349 mmol)於DMSO (20.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌15小時。將反應物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將經合併之萃取物以鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由具有100%己烷至己烷中20%乙酸乙酯之矽膠管柱層析純化殘餘物以產生無色油狀之2-氯-6-[3-(2,2-二環丙基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁酯(680 mg，66%) 。ESI-MS m/z計算值403.16626，實驗值404.4 (M+1)+ ；滯留時間：2.49分鐘。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.35 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.98 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J=5.6 Hz, 2H), 1.61 (s, 9H), 0.92-0.75 (m, 2H), 0.70-0.56 (m, 1H), 0.54-0.36 (m, 4H), 0.32-0.13 (m, 4H)。步驟 D ： 2- 氯 -6-[3-(2,2- 二環丙基乙氧基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸
Figure 02_image449
將2-氯-6-[3-(2,2-二環丙基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁酯(675 mg，1.671 mmol)於三氟乙酸(1.5 mL，19.47 mmol)及二氯甲烷(4.5 mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。蒸發溶劑且兩次將殘餘物溶於THF中且在真空下濃縮以產生2-氯-6-[3-(2,2-二環丙基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(580 mg，100%)。ESI-MS m/z計算值347.10367，實驗值348.3 (M+1)+ ；滯留時間：1.95分鐘。步驟 E ： N-( 苯磺醯基 )-2- 氯 -6-[3-(2,2- 二環丙基乙氧基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image451
將2-氯-6-[3-(2,2-二環丙基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100 mg，0.2875 mmol)及羰基二咪唑(60.0 mg，0.3700 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液攪拌45分鐘。隨後添加苯磺醯胺(50 mg，0.3181 mmol)及DBU (60 µL，0.4012 mmol)，且將反應混合物在室溫下再攪拌2小時。將反應混合物以飽和氯化銨溶液淬滅且以乙酸乙酯萃取。將經合併之有機萃取物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發以產生N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-(2,2-二環丙基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺，其原樣用於下一反應。ESI-MS m/z計算值486.11285，實驗值487.4 (M+1)+ ；滯留時間：0.79分鐘。步驟 F ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-(2,2- 二環丙基乙氧基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S )-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image453
將N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-(2,2-二環丙基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(140.0 mg，0.2875 mmol)、(4S )-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(145.0 mg，0.9689 mmol)及碳酸鉀(240.0 mg，1.737 mmol)於DMSO (2 mL)中之混合物在130℃下攪拌15小時。將反應混合物經Whatman濾片(puradisc 25 TF)過濾且藉由逆相HPLC-MS方法，使用經15.0分鐘自50%運行至99%移動相B之雙重梯度 (移動相A=H2 O (5 mM HCl)及移動相B=CH3 CN)來純化濾液以產生奶白色固體狀之N-(苯磺醯基)-6-[3-(2,2-二環丙基乙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S )-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(75.9 mg，45%)。ESI-MS m/z計算值563.25665，實驗值564.5 (M+1)+ ；滯留時間：2.3分鐘。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.35 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.18-8.08 (m, 2H), 7.66-7.47 (m, 5H), 5.96 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.48 (dd, J=10.4, 8.4 Hz, 1H), 3.08 (dd, J=10.4, 7.6 Hz, 1H), 2.61 (dt, J=15.3, 7.8 Hz, 1H), 2.14 (dd, J=12.4, 7.9 Hz, 1H), 1.73 (dd, J=12.4, 9.5 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.81 (qt, J=8.3, 5.0 Hz, 2H), 0.61 (tt, J=8.8, 5.6 Hz, 1H), 0.55-0.38 (m, 4H), 0.23 (p, J=4.8 Hz, 4H)。合成實例 42 ：合成化合物 42 ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-(3,3- 二環丙基丙氧基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S )-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image455
3,3- 二環丙基丙 -1- 醇
Figure 02_image457
在N2 氣氛下，向3,3-二環丙基丙酸(200 mg，1.297 mmol)於無水THF (2.000 mL)中之溶液中緩慢逐滴添加在冰/水浴中之氫化鋰鋁(845.0 µL之2 M，1.690 mmol)。使混合物逐漸溫至室溫且攪拌16小時。將燒瓶在冰浴中再次冷卻且相繼以水(70.0 µL，3.886 mmol)淬滅(緩慢)、繼而以NaOH (70.0 µL之6 M，0.4200 mmol)淬滅、隨後以水(200 µL，11.10 mmol)淬滅，提供混合物形式之白色顆粒狀固體。向此混合物中添加無水MgSO4 且攪拌10分鐘。將所得白色異質混合物經矽藻土過濾且以乙醚洗滌沈澱物。將濾液濃縮以產生3,3-二環丙基丙-1-醇(140 mg，77%)。ESI-MS m/z計算值140.12012，實驗值141.2 (M+1)+ ；滯留時間：0.5分鐘。步驟 A ： 3-(3,3- 二環丙基丙氧基 ) 吡唑 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image459
將3,3-二環丙基丙-1-醇(140.0 mg，0.9984 mmol)、3-羥基吡唑-1-甲酸第三丁酯(185.0 mg，1.004 mmol)及三苯基磷烷(278 mg，1.060 mmol)於無水THF (7.0 mL)中之溶液在冰浴中冷卻，且在N2 氣氛下緩慢添加DIAD (200.0 µL，1.016 mmol)。將反應物緩慢溫至室溫且攪拌16小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空下蒸發。藉由使用100%己烷至己烷中50%乙酸乙酯之矽膠層析純化殘餘物以產生無色油狀之3-(3,3-二環丙基丙氧基)吡唑-1-甲酸第三丁酯(255 mg，83%)。ESI-MS m/z計算值306.19434，實驗值307.4 (M+1)+ ；滯留時間：0.81分鐘。步驟 B ： 3-(3,3- 二環丙基丙氧基 )-1H- 吡唑
Figure 02_image461
將3-(3,3-二環丙基丙氧基)吡唑-1-甲酸第三丁酯(255 mg，0.8322 mmol)及三氟乙酸(325.0 µL，4.218 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液攪拌2.5小時。在真空下移除揮發物以產生無色油狀之3-(3,3-二環丙基丙氧基)-1H-吡唑(三氟乙酸鹽)，其不經進一步純化原樣用於下一反應。ESI-MS m/z計算值206.1419，實驗值207.2 (M+1)+ ；滯留時間：0.59分鐘。步驟 C ： 2- 氯 -6-[3-(3,3- 二環丙基丙氧基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image463
將2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁酯(220.0 mg，0.8867 mmol)、3-(3,3-二環丙基丙氧基)-1H-吡唑(266.0 mg，0.8305 mmol)、碳酸鉀(230 mg，1.664 mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(20 mg，0.1783 mmol)於DMSO (10 mL)中之混合物在室溫下攪拌15小時。將反應物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將經合併之有機萃取物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由使用100%己烷至己烷中20%乙酸乙酯之矽膠管柱層析純化殘餘物以產生無色油狀之2-氯-6-[3-(3,3-二環丙基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁酯(245 mg，71%)。ESI-MS m/z計算值417.18192，實驗值418.4 (M+1)+ ；滯留時間：1.28分鐘。步驟 D ： 2- 氯 -6-[3-(3,3- 二環丙基丙氧基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸
Figure 02_image465
將2-氯-6-[3-(3,3-二環丙基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁酯(245.0 mg，0.5862 mmol)於三氟乙酸(500.0 µL，6.490 mmol)及二氯甲烷(1.5 mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。蒸發溶劑，且兩次將殘餘物溶於THF中且在真空下濃縮以產生白色固體狀之2-氯-6-[3-(3,3-二環丙基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(204 mg，96%)，其原樣用於下一反應。ESI-MS m/z計算值361.11932，實驗值362.3 (M+1)+ ；滯留時間：0.8分鐘。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.47-8.32 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.03 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.45 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.98 (q, J=7.0 Hz, 2H), 0.75-0.64 (m, 2H), 0.50-0.39 (m, 4H), 0.35-0.26 (m, 1H), 0.26-0.19 (m, 2H), 0.15-0.06 (m, 2H)。步驟 E ： N-( 苯磺醯基 )-2- 氯 -6-[3-(3,3- 二環丙基丙氧基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image467
將2-氯-6-[3-(3,3-二環丙基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(50.0 mg，0.1382 mmol)及羰基二咪唑(30.0 mg，0.1850 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液攪拌45分鐘。隨後添加苯磺醯胺(25.0 mg，0.1590 mmol)及DBU (30 µL，0.2006 mmol)。將反應混合物在室溫下再攪拌2小時。將反應混合物以飽和氯化銨溶液淬滅且以乙酸乙酯萃取。將經合併之有機萃取物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發以產生淡棕色黏性油狀物之N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-(3,3-二環丙基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(84 mg，121%)，其原樣(認為100%轉化)用於下一反應。ESI-MS m/z計算值500.1285，實驗值501.4 (M+1)+ ；滯留時間：0.83分鐘。步驟 F ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-(3,3- 二環丙基丙氧基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S )-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image469
將N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-(3,3-二環丙基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(68.0 mg，0.1357 mmol)、(4S )-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(70.0 mg，0.4677 mmol)及碳酸鉀(115.0 mg，0.8321 mmol)於DMSO (1 mL)中之混合物在130℃下攪拌15小時。將反應混合物經Whatman濾片(puradisc 25 TF)過濾且藉由逆相HPLC-MS方法，使用經15.0分鐘自50%運行至99%移動相B之雙重梯度 (移動相A=H2 O (5 mM HCl)及移動相B= CH3 CN)來純化濾液以產生N-(苯磺醯基)-6-[3-(3,3-二環丙基丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(23.1 mg，29%)。ESI-MS m/z計算值577.2723，實驗值578.5 (M+1)+ ；滯留時間：1.0分鐘。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.36 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 2H), 5.94 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.43 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.49 (dd, J=10.3, 8.5 Hz, 1H), 3.09 (dd, J=10.4, 7.6 Hz, 1H), 2.70-2.56 (m, 1H), 2.14 (dd, J=12.4, 7.9 Hz, 1H), 1.97 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.73 (dd, J=12.4, 9.4 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.21 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.73-0.59 (m, 2H), 0.50-0.37 (m, 4H), 0.37-0.29 (m, 1H), 0.24-0.15 (m, 2H), 0.12-0.07 (m, 2H)。合成實例 43 ：合成化合物 43 ： N-(2- 氯苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S )-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 2- 氯 -N-(2- 氯苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image471
步驟1：將2-氯苯磺醯氯(50 µL，0.3667 mmol)溶解於甲醇中之氨(150 µL之7 M，1.050 mmol)中且在室溫下攪拌30分鐘。將混合物蒸發至乾燥且自二氯甲烷再蒸發。將固體溶解於THF (1 mL)中且添加DBU (60 µL，0.4012 mmol)。將混合物在70℃下攪拌30分鐘以自反應釋放任何剩餘之氨。 步驟2：將2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100 mg，0.2661 mmol)及羰基二咪唑(53 mg，0.3269 mmol)合併於THF (1.000 mL)中且攪拌2小時。此時，將此混合物添加至磺醯胺混合物(來自步驟1)中且在室溫下攪拌反應物隔夜。將反應物以乙酸乙酯稀釋且以1 M檸檬酸溶液洗滌，繼而以鹽水洗滌。將有機物分離，經硫酸鎂乾燥且蒸發以連同起始材料及一級醯胺一起產生2-氯-N-(2-氯苯基)磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺。混合物原樣用於下一反應。ESI-MS m/z計算值548.02997，實驗值549.28 (M+1)+；滯留時間：0.76分鐘。步驟 B ： N-(2- 氯苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S )-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image473
將2-氯-N-(2-氯苯基)磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(50.0 mg，0.09102 mmol)(來自步驟A之混合物原樣)、(4S )-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(50.0 mg，0.3341 mmol)及碳酸鉀(80.0 mg，0.5788 mmol)於DMSO (2.0 mL)中之混合物在130℃下攪拌15小時。將反應混合物經Whatman濾片(puradisc 25 TF)過濾且藉由逆相HPLC-MS方法，使用經15.0分鐘自50%運行至99%移動相B之雙重梯度(移動相A=H2 O (5 mM HCl)及移動相B=CH3 CN)來純化濾液以產生N-(2-氯苯基)磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S )-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(18.7 mg，31%)。ESI-MS m/z計算值625.17377，實驗值626.5 (M+1)+ ；滯留時間：2.35分鐘。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.43-8.36 (m, 1H), 8.32 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 3H), 5.94 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.40 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.51 (t, J=9.5 Hz, 1H), 3.13 (dd, J=10.6, 8.1 Hz, 1H), 2.73-2.55 (m, 1H), 2.16 (dd, J=12.4, 7.7 Hz, 1H), 2.09 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.77 (dd, J=12.5, 9.6 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.09-0.97 (m, 2H), 0.81-0.64 (m, 2H)。合成實例 44 ：合成化合物 44 ：製備 (S)-N-( 苯基磺醯基 )-6-(3-(2-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-4-(2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ) 菸鹼醯胺 步驟 A ： 6-(3-(2-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-4- 氯吡啶 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image475
向3-(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙氧基)-1H-吡唑(720 mg，3.27 mmol)及4,6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯(742 mg，3.60 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(11 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(9.36 g，9.82 mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(110 mg，0.98 mmol)。將所得溶液在80℃下加熱16小時。將反應溶液冷卻至室溫且以乙醚(400 mL)稀釋。隨後添加水(50 mL)，且分離有機層。將有機層以1N鹽酸水溶液(15 mL)、鹽水(3×15 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由使用0-20%己烷-乙酸乙酯之矽膠管柱層析純化殘餘物以產生白色固體狀之6-(3-(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-4-氯吡啶-3-甲酸甲酯(631 mg，49%)。1 H NMR (250MHz, CDCl3 ) δ(ppm): 8.84 (s, 1H), 8.36 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 5.96 (d, J=2.8Hz, 1H), 4.42 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.11 (t, J=7.0Hz, 2H), 1.05 (m, 2H), 0.76 (m, 2H)。ESI-MS m/z計算值389.1 實驗值390.0 (M1)。滯留時間：7.08分鐘。步驟 B ： 6-(3-(2-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-4- 氯吡啶 -3- 甲酸
Figure 02_image477
將6-(3-(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-4-氯吡啶-3-甲酸甲酯(553 mg，1.42 mmol)溶解於四氫呋喃(3.5 mL)與甲醇(3.5 mL)之混合物中，隨後添加2N氫氧化鈉水溶液(1.4 mL，2.84 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時。在減壓下移除所有溶劑。將殘餘物以1N鹽酸水溶液酸化，直至pH值達到2且隨後將其以乙酸乙酯(3×80 mL)萃取。將有機層以鹽水(2×20 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮以產生白色固體狀之6-(3-(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-4-氯吡啶-3-甲酸(534 mg，97%)。1 H NMR (250MHz, DMSO) δ (ppm): 8.85 (s, 1H), 8.51 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.21 (d, J=3.0Hz, 1H), 4.36 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.11 (t, J=7.0Hz, 2H), 0.95(m, 2H), 0.90 (m, 2H)。ESI-MS m/z計算值375.1，實驗值376.0 (M+1)+ ，滯留時間：5.80分鐘。步驟 C ： 4- 氯 -N-( 苯基磺醯基 )-6-(3-(2-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image479
在室溫下，將6-(3-(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-4-氯吡啶-3-甲酸( 528 mg，1.40mmol)及1,1'-羰基二咪唑(341 mg，2.11 mmol)在四氫呋喃(9 mL)中攪拌2小時，隨後添加苯磺醯胺(220 mg，1.40 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(641 mg，4.21 mmol)。將反應溶液再攪拌16小時且以乙酸乙酯(200 mL)稀釋。將溶液以飽和酒石酸水溶液(25 mL)、水(40 mL)、鹽水(40 mL)洗滌，隨後經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由使用乙酸乙酯之矽膠層析純化殘餘物以產生白色固體狀之4-氯-N-(苯基磺醯基)-6-(3-(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺(411 mg，57%)。1 H NMR (250MHz, DMSO) δ (ppm): 8.56 (s, 1H), 8.47 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.94 (d, J=6.8Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (m, 3H), 6.16 (d, J=2.5Hz, 1H), 4.34 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.09 (t, J=7.0Hz, 2H), 0.94 (m, 2H), 0.89 (m, 2H)。ESI-MS m/z計算值514.1，實驗值515.0 (M1)，滯留時間：6.31分鐘。步驟 D ： (S)-N-( 苯基磺醯基 )-6-(3-(2-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-4-(2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image481
向4-氯-N-(苯基磺醯基)-6-(3-(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺(54.6 mg，0.11 mmol)於二甲亞碸(0.5 mL)中之溶液中添加(S)-2,2,4-三甲基吡咯啶鹽酸鹽(96 mg，0.64 mmol)及氟化銫(97 mg，0.64 mmol)。將所得溶液在120℃下加熱48小時。藉由使用5-100%水-乙腈(含有0.1%三氟乙酸)之逆相HPLC純化混合物。將純溶離份合併且凍乾以產生三氟乙酸鹽形式之產物，將其再溶解於50%水-乙腈(0.1%鹽酸)中且再次凍乾以產生(S)-N-(苯基磺醯基)-6-(3-(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-4-(2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(27.8 mg，42%)。1 H NMR (250MHz, DMSO) δ (ppm): 12.65 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.70 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.05 (dd, J=1.3, 2.5Hz, 1H), 4.34 (d, J=7.0Hz, 2H), 2.50 (m, 3H), 2.09 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.53 (s, 6H), 0.87 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 0.64 (d, J=6.0Hz, 3H)。ESI-MS m/z計算值591.2，實驗值592.6 (M1)，滯留時間：2.88分鐘。合成實例 45 ：合成化合物 45 、 46 及 47 ： N-( 胺基 ( 側氧基 )( 苯基 )-λ6 - 亞硫基 )-6-(3-((1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-2-((S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ) 菸鹼醯胺異構體 1 及異構體 2 步驟 A ： 2,6- 二氟吡啶 -3- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image483
將2,6-二氟吡啶-3-甲酸(1.0 g，6.3 mmol)溶解於無水2-甲基四氫呋喃(12 mL)中。一次性添加二碳酸二第三丁酯(1.5 g，6.9 mmol)，繼而添加4-(二甲胺基)吡啶(462 mg，3.78 mmol)。混合物變成漿料，析出大量氣體。將異質混合物在室溫下隔週末攪拌且隨後以甲基第三丁基醚(30 mL)稀釋。將有機層連續以1 M HCl水溶液(10 mL)、5% w/v飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析以0-30%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化殘餘物以提供淡黃色油狀物之2,6-二氟吡啶-3-甲酸第三丁酯(360 mg，26%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) ppm 1.60 (s, 9 H), 6.88 (ddd,J = 8.4, 3.0, 0.5 Hz, 1 H), 8.40-8.47 (m, 1 H)。19 F NMR (282 MHz, CDCl3 ) ppm -61.5 - -61.4 (m, 1F), -60.3 (t,J = 8.6 Hz, 1 F)。步驟 B ： 2- 氟 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image485
將2,6-二氟吡啶-3-甲酸第三丁酯(1.8 g，8.4 mmol)、3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-1H -吡唑(1.8 g，8.7 mmol)及新鮮研磨之碳酸鉀(1.7 g，12 mmol)添加至無水二甲亞碸(20 mL)中。將混合物在氮氣下在20℃下攪拌16小時，且隨後以乙酸乙酯(100 mL)稀釋。將有機層以水(3×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析以0-15%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化殘餘物以產生白色固體狀之2-氟-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁酯(1.9 g，57%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) ppm 0.92 - 0.99 (m, 2 H), 1.13 - 1.18 (m, 2 H), 1.60 (s, 9 H), 4.40 (s, 2 H), 6.00 (d,J = 2.8 Hz, 1 H), 7.61 (d,J = 8.4 Hz, 1 H), 8.30 (d,J = 2.8 Hz, 1 H), 8.37 (t,J = 8.4 Hz, 1 H)。19 F NMR (282 MHz, CDCl3 ) ppm -69.7 (s, 3 F), -62.2 (d,J = 9.2 Hz, 1 F). LCMS: [M+H]+ = 402.1。步驟 C ： 2- 氟 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸
Figure 02_image487
將三氟乙酸(4 mL)添加至2-氟-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁酯(1.9 g，4.7 mmol)於二氯甲烷(16 mL)中之溶液。將混合物在40℃下攪拌4小時，此後TLC展示完全轉化。將混合物在減壓下濃縮且將殘餘物以庚烷濕磨，過濾及在高真空下乾燥以提供白色固體狀之2-氟-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(1.6 g，98%產率)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) ppm 1.06 - 1.11 (m, 4 H), 4.39 (s, 2 H), 6.24 (d,J = 2.8 Hz, 1 H), 7.66 (dd,J = 8.3, 1.0 Hz, 1 H), 8.43 (d,J = 8.3 Hz, 1 H), 8.47 (dd,J = 9.6, 8.4 Hz, 1 H)。19 F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) ppm -67.9 (s, 3 F), -63.2 (d,J = 7.9 Hz, 1 F). LCMS: [M+H]+ = 346.1。步驟 D ： 2- 氟 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image489
向2-氟-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(1.6 g，4.6 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之懸浮液中添加一滴N ,N -二甲基甲醯胺，繼而逐滴添加乙二醯氯(0.52 mL，6.0 mmol)。將反應物在室溫下攪拌兩小時直至停止起泡。在減壓下移除溶劑。將所得白色固體溶解於無水四氫呋喃(10 mL)中且添加至經冰水浴冷卻之28%氫氧化銨(10 mL)與四氫呋喃(5 mL)之混合物中。將反應物在室溫下攪拌1小時且隨後以乙酸乙酯(100 mL)稀釋，以水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生白色固體狀之2-氟-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(1.55 g，98%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) ppm 1.06 - 1.11 (m, 4 H), 4.38 (s, 2 H), 6.21 (d,J = 2.7 Hz, 1 H), 7.61 (dd,J = 8.2, 1.5 Hz, 1 H), 7.76 (d,J = 8.2 Hz, 2 H), 8.33 (dd,J = 9.4, 8.4 Hz, 1 H), 8.4 (d,J = 2.7 Hz, 1 H)。19 F NMR (282 MHz, CDCl3 ) ppm -67.9 (s, 3 F), -66.3 (d,J = 8.9 Hz, 1 F). LCMS: [M+H]+ = 345.1。步驟 E ： 2- 氟 -N - 苯基硫基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image491
在0℃下，向二苯基二硫化物(596 mg，2.73 mmol)於無水乙腈(4 mL)中之懸浮液中緩慢添加溴(0.14 mL，2.7 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2分鐘以產生溶液。在0℃下將此溶液添加至2-氟-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(940 mg，2.73 mmol)於無水乙腈(4 mL)及吡啶(4 mL)中之溶液中。將所得深色混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後在減壓下濃縮且與甲苯(10 mL)共同蒸發。藉由矽膠層析以0-30%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化所得棕色固體以產生白色固體狀之2-氟-N -苯基硫基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(380 mg，31%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) ppm 0.93 - 1.00 (m, 2 H), 1.14 - 1.19 (m, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 6.03 (d,J = 3.0 Hz, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.30 - 7.42 (m, 4 H), 7.73 (dd,J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.84 (d,J = 15 Hz, 1 H), 8.28 (d,J = 3.0 Hz, 1 H), 8.63 (t,J = 9.0 Hz, 1 H)。LCMS: [M+H]+ = 453.0。步驟 F ：外消旋 -N -( 苯亞磺醯基 )-2- 氟 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image493
在0℃下將間氯過氧基苯甲酸(469 mg之77%，2.1 mmol)添加至2-氟-N -苯基硫基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(860 mg，1.90 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中，且將反應物在同一溫度下攪拌1小時。將反應混合物以二氯甲烷(70 mL)稀釋，連續以10% w/v硫代硫酸鈉、5% w/v碳酸氫鈉洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析以0-40%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化殘餘物以產生白色固體狀之外消旋N -(苯亞磺醯基)-2-氟-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(700 mg，78%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) ppm 0.92 - 1.00 (m, 2 H), 1.13 - 1.20 (m, 2 H), 4.38 (d,J = 12.1, 1 H), 4.43 (d,J = 12.1, 1 H), 6.03 (d,J = 3.0 Hz, 1 H), 7.56 - 7.65 (m, 3 H), 7.70 - 7.78 (m, 1 H), 7.80 - 7.88 (m, 2 H), 8.24 (d,J = 3.0 Hz, 1 H), 8.40 (d,J = 12 Hz, 1 H), 9.61 (t,J = 8.5 Hz, 1 H)。19 F NMR (282 MHz, CDCl3 ) ppm -69.7 (s, 3 F), -63.2 (t,J = 10.5 Hz, 1 F)。LCMS: [M+H]+ = 469.0。步驟 G ： N -( 苯亞磺醯基 )-6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S )-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image495
將(4S )-2,2,4-三甲基吡咯啶鹽酸鹽(400 mg，2.67 mmol)溶解於無水N ,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中，將混合物以冰水冷卻且添加氫化鈉(287 mg之於礦物油中之60%分散體，7.2 mmol)。將反應物在室溫下攪拌10分鐘且冷卻回0℃。添加外消旋N -(苯亞磺醯基)-2-氟-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(960 mg，2.05 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液。在室溫下攪拌10分鐘後，將反應混合物在50℃下攪拌3小時(LCMS展示60%轉化；存在大量未消耗之氫化鈉)。添加無水四氫呋喃(0.5 mL)且在室溫下攪拌反應物隔夜。在0℃下將混合物以水(10 mL)淬滅，隨後以乙酸乙酯(80 mL)萃取。將有機層以水(3×20 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析以0-50%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化殘餘物。將含有產物及起始材料之溶離份合併且在減壓下濃縮。將殘餘物在庚烷(10 mL)與二氯甲烷(10 mL)之混合物中攪拌30分鐘且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮以產生黃色固體狀之N -(苯亞磺醯基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S )-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(500 mg，藉由LCMS純度為88%，38%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS: [M+H]+ =562.2。步驟 H ：合成 N -( 苯基磺醯亞胺醯基 )-6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S )-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image497
在0℃下，將氨(7.8 mL之0.5 M二噁烷溶液，3.9 mmol)添加至N -(苯亞磺醯基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S )-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(500 mg，88%純度，0.78 mmol)於無水乙腈(20 mL)中之溶液中。一次性添加N -氯丁二醯亞胺(120 mg，0.90 mmol) (混合物變為橙色)且將反應物在0℃下攪拌一小時。添加額外之N -氯丁二醯亞胺(12 mg，0.090 mmol)且將反應物在同一溫度下攪拌30分鐘，且隨後以10% w/v硫代硫酸鈉水溶液淬滅且以乙酸乙酯(50 mL)萃取。將有機層連續以5% w/v碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析以5%至45%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化殘餘物以產生白色固體(300 mg)，將其與乙腈(3 mL)一起濕磨以提供白色固體狀之N-(胺基(側氧基)(苯基)-λ6 -亞硫基)-6-(3-((1-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-((S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺(化合物45 )之非對映異構混合物(180 mg，藉由LCMS純度為97%，38%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) ppm 0.89 - 1.06 (m, 5 H), 1.08 - 1.18 (m, 2 H), 1.59 - 1.72 (m, 7 H), 1.81 - 1.95 (m, 1 H), 2.07 - 2.40 (m, 1 H), 2.59 - 2.71 (m, 0.4 H), 2.82 - 2.96 (m, 0.6 H), 3.18 (t,J = 10.6 Hz, 0.4 H), 3.29 (t,J = 10.7 Hz, 0.6 H), 4.32 - 4.43 (m, 2 H), 5.90 (d,J = 2.6 Hz, 1 H), 6.25 (br. s., 2 H), 6.90 - 6.97 (m, 1 H), 7.48 - 7.57 (m, 2 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.97 - 8.09 (m, 2.6 H), 8.16 (d,J = 8.2 Hz, 0.4 H), 8.20 - 8.23 (m, 1 H)。19 F NMR (282 MHz, CDCl3 ) ppm -69.7 (s, 3 F)。LCMS: [M+H]+ = 577.2。 藉由利用Phenomenex Lux-1 (250×21.2 mm)、5μm管柱且以流動速率為70 mL/分鐘之20% MeOH、80% CO2 溶離之對掌性超臨界流體層析分離異構體。 非對映異構體1(化合物46 )：＞98% de。ESI-MSm/z 計算值576.2131，實驗值577.4 (M+1)+ ；滯留時間：1.82分鐘；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=8.1, 1.6 Hz, 3H), 7.75 (s, 2H), 7.68-7.49 (m, 3H), 6.85 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.12 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.08 (t, J=10.6 Hz, 1H), 2.76 (dd, J=10.6, 7.1 Hz, 1H), 2.21 (dq, J=12.1, 6.2 Hz, 1H), 1.97-1.79 (m, 1H), 1.55 (d, J=1.7 Hz, 6H), 1.44 (t, J=12.0 Hz, 1H), 1.09 (dd, J=4.5, 3.1 Hz, 4H), 0.92 (d, J=6.2 Hz, 3H)。 非對映異構體2(化合物47 )：＞98% de。ESI-MSm/z 計算值576.2131，實驗值577.3 (M+1)+ ；滯留時間：1.81分鐘；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.99-7.88 (m, 3H), 7.79 (s, 2H), 7.69-7.55 (m, 3H), 6.87 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.11 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.44-4.28 (m, 2H), 2.63 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.21-2.03 (m, 1H), 1.80 (dd, J=11.8, 5.4 Hz, 1H), 1.52 (d, J=1.7 Hz, 6H), 1.33 (t, J=12.2 Hz, 2H), 1.09 (dt, J=5.6, 2.1 Hz, 4H), 0.71 (d, J=6.2 Hz, 3H)。合成實例 46 ：合成化合物 48 ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-( 環丙氧基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 3- 環丙氧基 -1H - 吡唑 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image499
向環丙醇(30.8 mg，0.531 mmol)、2,3-二氫-3-側氧基吡唑-1-甲酸第三丁酯(97.7 mg，0.531 mmol)及三苯基膦(139.3 mg，0.531 mmol)於無水甲苯(2 mL)中之溶液中添加偶氮二甲酸二第三丁酯(122.2 mg，0.531 mmol)。將溶液以氬氣淨化1分鐘，且在周圍溫度下攪拌30分鐘。隨後將反應溶液在110℃下再加熱5小時，之後將其冷卻至周圍溫度。將溶液以乙醚(50 mL)稀釋，以NaOH水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(己烷及乙酸乙酯、0至10%乙酸乙酯梯度)純化所獲得之殘餘物以產生白色固體狀之3-環丙氧基-1H -吡唑-1-甲酸第三丁酯(52mg，46%)。ESI-MS m/z計算值224.116，實驗值225.0 (M+1)+ ；滯留時間：4.38分鐘。1 H NMR (250 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 7.86 (d, J=2.8Hz, 1H), 5.93 (d, J=2.8Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 1.61 (s, 9H), 0.85-0.72 (m, 4H)。步驟 B ： 3- 環丙氧基 -1H - 吡唑
Figure 02_image501
向3-環丙氧基-1H -吡唑-1-甲酸第三丁酯(131 mg，0.584 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液中添加TFA (667 mg，0.38 mL，5.84 mmol)。將所得溶液在周圍溫度下攪拌3小時。在減壓下移除所有溶劑。將所獲得之殘餘物溶解於乙醚(100 mL)中，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生淺黃色油狀之3-環丙氧基-1H -吡唑。所獲得之粗產物直接用於下一步驟中。步驟 3 ： 2- 氯 -6-(3- 環丙氧基 -1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image503
將粗3-環丙氧基-1H -吡唑(73mg，0.584 mmol)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁酯(159 mg，0.643 mmol)、K2 CO3 (162mg，1.17 mmol)及DABCO (13 mg，0.117 mmol)溶解於無水DMF (1.5 mL)中。將反應溶液在周圍溫度下攪拌16小時。將反應溶液以乙醚(100 mL)稀釋，以水(3×25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌。將有機層分離，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(己烷及二氯甲烷，0至100%二氯甲烷梯度)純化所獲得之殘餘物以產生黏性油狀之2-氯-6-(3-環丙氧基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸第三丁酯(153 mg，78%)。ESI-MS m/z計算值335.104，實驗值336.1 (M+1)+ ；滯留時間：6.84分鐘。步驟 D ： 2- 氯 -6-(3- 環丙氧基 -1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸
Figure 02_image505
向2-氯-6-(3-環丙氧基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸第三丁酯(153 mg，0.456 mmol)於二氯甲烷(2.2 mL)中之溶液中添加TFA (519 mg，0.35 mL，4.56 mmol)。將所得溶液在周圍溫度下攪拌48小時。隨後添加1,2-二氯乙烷(2 mL)，且在減壓下移除所有溶劑。將獲得之白色固體懸浮於己烷與乙醚之混合物(10 mL，己烷/乙醚，19/1)中，超音波處理，過濾，以己烷(10 mL)洗滌且乾燥以產生白色固體狀之2-氯-6-(3-環丙氧基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸(122 mg，97%)。ESI-MS m/z計算值279.041，實驗值279.9 (M+1)+ ；滯留時間：4.43分鐘。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 13.6 (s, 1H), 8.43 (d, J=3.0Hz, 1H), 8.39 (d , J=8.5Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.28 (d, J=3.0Hz, 1H), 4.16-4.13 (m, 1H), 0.79-0.71 (m, 4H)。步驟 E ： N-( 苯磺醯基 )-2- 氯 -6-[3-( 環丙氧基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image507
將DMF (600.0 µL)中的2-氯-6-[3-(環丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(30 mg，0.1073 mmol)、HATU(1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)(85 mg，0.2235 mmol)及DIEA(二異丙基乙胺)(38 µL，0.2182 mmol)合併且在室溫下攪拌16 h。將反應混合物過濾且在使用在含有5mM HCl之水中25-75%乙腈之梯度的逆相HPLC上純化以產生N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-(環丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.43 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J=9.4 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, J=6.0 Hz, 3H), 6.31-6.26 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 0.76 (s, 4H)。ESI-MS m/z計算值418.05026，實驗值419.0 (M+1)+ ；滯留時間：1.63分鐘(3 min運行)。步驟 F ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-( 環丙氧基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image509
將N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-(環丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(約24.01 mg，0.1604 mmol)、CsF (約36.00 mg，0.2370 mmol)、K2 CO3 (約72.01 mg，0.5210 mmol)於DMSO (0.5 mL)中之混合物在140℃下攪拌16 h。將反應物過濾且在使用在含有5mM HCl之水中25-75%乙腈梯度之逆相HPLC上純化以產生N-(苯磺醯基)-6-[3-(環丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(5.6 mg，11%，經2個步驟)。ESI-MS m/z計算值495.19403，實驗值496.0 (M+1)+ ；滯留時間：1.98分鐘] (3 min運行)。合成實例 47 ：合成化合物 49 ： N -(3- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： (1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 甲醇
Figure 02_image511
將1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲酸(858 mg，5.57 mmol，1.00当量)溶解於乙醚(15 mL)中。將反應混合物冷卻至0℃。逐份添加氫化鋰鋁(274 mg，7.24 mmol，1.30当量)。將反應混合物攪拌隔夜且使其達到室溫。將反應混合物冷卻至0℃。逐滴添加HCl (水溶液，1 N，25 mL)。以乙醚(2×25 mL)萃取含水相。將經合併之有機相以鹽水(25 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中蒸發(T浴＜30℃)以產生無色油狀之(1-(三氟甲基)環丙基)甲醇(547 mg，3.90 mmol，70%產率)。1 H NMR (CDCl3): d 3.73 (s, 2H), 1.58 (br, 1H), 1.07-1.01 (m, 2H), 0.82-0.75 (m, 2H)。步驟 B ： 1-(3- 羥基吡唑 -1- 基 ) 乙酮
Figure 02_image513
向裝配有攪拌棒及冷凝器之100 mL圓底燒瓶中饋入1H-吡唑-5-醇(4.97 g，59.11 mmol)及吡啶(25 mL，309.1 mmol)。在95℃下攪拌混合物。經3分鐘時間逐滴添加乙酸酐(5.6 mL，59.35 mmol)於吡啶(10 mL，123.6 mmol)中之溶液。隨後將混合物在95℃下再攪拌三小時。在減壓下移除溶劑。將固體殘餘物在40 mL乙醚中濕磨，過濾，以乙醚洗滌且乾燥以產生1-(3-羥基吡唑-1-基)乙酮(6.96 g，93%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 8.13 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.01 (d, J=3.0 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H)。步驟 C ： 1-(3-((1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
Figure 02_image515
將1-(3-羥基-1H -吡唑-1-基)乙-1-酮(443 mg，3.51 mmol，1.00当量)溶解於THF (8 mL)中。添加(1-(三氟甲基)環丙基)甲醇(547 mg，3.90 mmol，1.11当量)及三苯基膦(1.10 g，4.21 mmol，1.20当量)。將反應混合物冷卻至0℃。逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(829 mL，851 mg，4.21 mmol，1.20当量)(維持溫度＜5℃)。將反應混合物在室溫下隔週末攪拌。在真空中蒸發揮發物產生淡黃色油狀物(2.88 g)。藉由矽膠層析以0-25%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化粗材料以產生白色固體狀之1-(3-((1-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)-1H -吡唑-1-基)乙-1-酮(701 mg，2.82 mmol，80%產率)。1 H NMR (CDCl3): d 8.06 (d, 1H), 5.99 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.18-1.12 (m, 2H), 0.98-0.90 (m, 2H)。19 F NMR (CDCl3): d ‑69.77。步驟 D ： 3-((1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-1H - 吡唑
Figure 02_image517
將1-(3-((1-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)-1H -吡唑-1-基)乙-1-酮(695 mg，2.80 mmol，1.00当量)溶解於MeOH (30 mL)中。添加NaOH (水溶液，30%，421 mL，560 mg，4.20 mmol，1.50当量)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空中蒸發揮發物產生白色固體(940 mg)。將殘餘物在乙酸乙酯(25 mL)與水(25 mL)之間分配。以乙酸乙酯(2 × 25 mL)萃取含水相。將經合併之有機相以鹽水(25 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中蒸發以產生淡黃色油狀之3-((1-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)-1H -吡唑(548 mg，2.66 mmol，95%產率)。1 H NMR (CDCl3): d 9.10 (br, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 4.29 (s, 2H), 1.14-1.08 (m, 2H), 0.96-0.89 (m, 2H).19 F NMR (CDCl3): d -69.75。步驟 E ： 2- 氯 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image519
將2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁酯(約451.3 mg，1.819 mmol)、3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-1H -吡唑(375 mg，1.819 mmol)及碳酸鉀(約301.7 mg，2.183 mmol)(新鮮研磨)合併於無水DMSO (9.026 mL)中。添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(約40.81 mg，0.3638 mmol)且在室溫下在氮氣下攪拌混合物16小時。將反應混合物以乙酸乙酯(10 mL)及水(2×5 mL)稀釋且分離兩相。將有機物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由矽膠層析以0-30%乙酸乙酯/己烷溶離來純化粗材料以產生2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁酯(620 mg，82%)。ESI-MSm/z 計算值417.1067，實驗值418.1 (M+1)+ ；滯留時間：0.85分鐘。步驟 F ： 2- 氯 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸
Figure 02_image521
將2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁酯(620 mg，1.484 mmol)及TFA (約1.692 g，1.143 mL，14.84 mmol)合併於DCM (5 mL)中且在40℃下加熱16 h。將反應物蒸發成白色固體。添加己烷且再次蒸發混合物以產生2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(500 mg，93%) ESI-MSm/z 計算值361.0441，實驗值362.1 (M+1)+ ；滯留時間：0.66分鐘。步驟 G ： 2- 氯 -N-(3- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image523
將2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(200 mg，0.55 mmol)及羰基二咪唑(110 mg，0.66 mmol)合併於THF (2 mL)中且在室溫下攪拌2小時。添加3-甲氧基苯磺醯胺(104 mg，0.55 mmol)，繼而添加DBU (0.25 mL，1.66 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物以10 mL乙酸乙酯稀釋且以10 mL 1M檸檬酸水溶液洗滌。將含水層以乙酸乙酯(2×10 mL)萃取，且將經合併之有機物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析以0-10%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化粗材料以產生2-氯-N-(3-甲氧基苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(217 mg，74%)。ESI-MS m/z計算值530.06384，實驗值531.1 (M+1)+；滯留時間：0.72分鐘。步驟 H ： N -(3- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image525
將2-氯-N-(3-甲氧基苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(120 mg，0.23 mmol)、(4S )-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(107 mg，0.71 mmol)及碳酸鉀(173 mg，1.25 mmol)合併於DMSO (600 µL)中且在130℃下加熱16 h。將反應物在乙酸乙酯與水之間分配。將有機物分離，以1M檸檬酸溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由矽膠層析以0-10%甲醇二氯/甲烷溶離來純化粗材料以產生N -(3-甲氧基苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(92 mg，67%)。ESI-MS m/z計算值607.20764，實驗值608.3 (M+1)+；滯留時間：2.17分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.42-4.31 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.45 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.20-2.03 (m, 1H), 1.84 (dd, J=11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.53 (d, J=10.9 Hz, 6H), 1.38 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.12-1.05 (m, 4H), 0.67 (d, J=6.2 Hz, 3H)。合成實例 48 ：合成化合物 50 ： N -(2- 氟苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 2- 氯 -N -(2- 氟苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image527
將2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(181 mg，0.5 mmol)及羰基二咪唑(97 mg，0.6 mmol)合併於THF (2.5 mL)中且在室溫下攪拌30分鐘。添加2-氟苯磺醯胺(114 mg，0.65 mmol)，繼而添加DBU (0.09 mL，0.6 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物以10 mL乙酸乙酯稀釋，且以10 mL 1M檸檬酸水溶液洗滌。將有機物經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析以0-8%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化粗材料以產生2-氯-N-(2-氟苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(180 mg，69%)。ESI-MS m/z計算值518.0439，實驗值519.1 (M+1)+；滯留時間：0.70分鐘。步驟 B ： N -(2- 氟苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image529
將2-氯-N-(2-氟苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(78 mg，0.15 mmol)、(4S )-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(67 mg，0.45 mmol)及碳酸鉀(124 mg，0.9 mmol)合併於DMSO (600 µL)中且在130℃下加熱16 h。將反應混合物過濾且藉由LC/MS使用30-99%乙腈/5 mM HCl水溶液之梯度來純化以產生N -(2-氟苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(28 mg，31%)。ESI-MS m/z計算值595.1876，實驗值596.3 (M+1)+；滯留時間：2.08分鐘。合成實例 49 ：合成化合物 51 ： N-(3- 氟苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 2- 氯 -N -(3- 氟苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image531
將2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(181 mg，0.5 mmol)及羰基二咪唑(97 mg，0.6 mmol)合併於THF (2.5 mL)中且在室溫下攪拌30分鐘。添加3-氟苯磺醯胺(114 mg，0.65 mmol)，繼而添加DBU (0.09 mL，0.6 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物以10 mL乙酸乙酯稀釋，且以10 mL 1M檸檬酸水溶液洗滌。將有機物經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析以0-8%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化粗材料以產生2-氯-N-(3-氟苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(190 mg，73%)。ESI-MS m/z計算值518.0439，實驗值519.1 (M+1)+；滯留時間：0.72分鐘。步驟 B ： N-(3- 氟苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image533
將2-氯-N-(3-氟苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(78 mg，0.15 mmol)、(4S )-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(67 mg，0.45 mmol)及碳酸鉀(124 mg，0.9 mmol)合併於DMSO (600 µL)中且在130℃下加熱16 h。將反應混合物過濾且藉由LC-MS純化以產生N -(3-氟苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(47 mg，52%)。ESI-MS m/z計算值595.1876，實驗值596.3 (M+1)+；滯留時間：2.14分鐘。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.80-7.69 (m, 2H), 7.68-7.59 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.43-4.27 (m, 2H), 2.44 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.30 (dd, J=10.2, 7.0 Hz, 1H), 2.23-2.08 (m, 1H), 1.84 (dd, J=11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.53 (d, J=9.7 Hz, 6H), 1.39 (t, J=12.2 Hz, 1H), 1.17-1.02 (m, 4H), 0.69 (d, J=6.3 Hz, 3H)。合成實例 50 ：合成化合物 52 ： N-(4- 氟苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 2- 氯 -N -(4- 氟苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image535
將2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(181 mg，0.5 mmol)及羰基二咪唑(97 mg，0.6 mmol)合併於THF (2.5 mL)中且在室溫下攪拌30分鐘。添加4-氟苯磺醯胺(114 mg，0.65 mmol)，繼而添加DBU (0.09 mL，0.6 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物以10 mL乙酸乙酯稀釋且以10 mL 1M檸檬酸水溶液洗滌。將有機物經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析以0-8%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化粗材料以產生2-氯-N-(4-氟苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(160 mg，62%)。ESI-MS m/z計算值518.0439，實驗值519.1 (M+1)+；滯留時間：0.72分鐘。步驟 B ： N-(4- 氟苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image537
將2-氯-N-(4-氟苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(78 mg，0.15 mmol)、(4S )-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(67 mg，0.45 mmol)及碳酸鉀(124 mg，0.9 mmol)合併於DMSO (600 µL)中且在130℃下加熱16 h。將反應混合物過濾且藉由LC/MS使用30-99%乙腈/5 mM HCl水溶液之梯度來純化以產生N -(4-氟苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(34 mg，38%)。ESI-MS m/z計算值595.1876，實驗值596.3 (M+1)+；滯留時間：2.16分鐘。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.12-8.02 (m, 2H), 7.82 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.59-7.45 (m, 2H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.43-4.30 (m, 2H), 2.37 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.22 (dd, J=10.1, 7.0 Hz, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.83 (dd, J=11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J=8.8 Hz, 6H), 1.37 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.15-1.00 (m, 4H), 0.67 (d, J=6.3 Hz, 3H)。合成實例 51 ：合成化合物 53 ： N -(2- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 2- 氯 -N-(2- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image539
將2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(200 mg，0.55 mmol)及羰基二咪唑(110 mg，0.66 mmol)合併於THF (2 mL)中且在室溫下攪拌2小時。添加2-甲氧基苯磺醯胺(104 mg，0.55 mmol)，繼而添加DBU (0.25 mL，1.66 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物以10 mL乙酸乙酯稀釋且以10 mL 1M檸檬酸水溶液洗滌。將含水層以乙酸乙酯(2×10 mL)萃取，且將經合併之有機物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗材料不經進一步純化即使用。2-氯-N-(2-甲氧基苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(286 mg，97%)。ESI-MS m/ z計算值530.06384，實驗值531.1 (M+1)+；滯留時間：0.70分鐘。步驟 B ： N -(2- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image541
將2-氯-N-(2-甲氧基苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(120 mg，0.23 mmol)、(4S )-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(107 mg，0.71 mmol)及碳酸鉀(173 mg，1.25 mmol)合併於DMSO (600 µL)中且在130℃下加熱16 h。將反應物在乙酸乙酯與水之間分配。將有機物分離，以1M檸檬酸溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由矽膠層析以0-10%甲醇/二氯甲烷溶離來純化粗材料以產生N -(2-甲氧基苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(82 mg，60%)。ESI-MS m/z計算值607.20764，實驗值608.3 (M+1)+；滯留時間：2.15分鐘。合成實例 52 ：合成化合物 54 ： N -(4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 2- 氯 -N -(4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image543
將2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(300 mg，0.83 mmol)及羰基二咪唑(162 mg，1.0 mmol)合併於THF (4 mL)中且在室溫下攪拌30分鐘。添加4-甲氧基苯磺醯胺(203 mg，1.08 mmol)，繼而添加DBU (0.15 mL，1.0 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物以10 mL乙酸乙酯稀釋且以10 mL 1M檸檬酸水溶液洗滌。將有機物經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析以0-8%甲醇/二氯甲烷溶離來純化粗材料以產生2-氯-N -(4-甲氧基苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(430 mg，97%)。ESI-MS m/z計算值530.06384，實驗值531.1 (M+1)+；滯留時間：0.71分鐘。步驟 B ： N -(4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image545
將2-氯-N-(4-甲氧基苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(210 mg，0.39 mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(180 mg，1.2 mmol)及碳酸鉀(330 mg，2.39 mmol)合併於DMSO (2 mL)中且在130℃下加熱15 h。將反應物在乙酸乙酯與水之間分配。將有機物分離，以1M檸檬酸溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由矽膠層析以0-5%甲醇/二氯甲烷溶離來純化粗材料。藉由LC/MS使用30-99%乙腈/5 mM HCl水溶液之梯度來進一步純化材料以產生N -(4-甲氧基苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(25 mg，10%)。ESI-MS m/z計算值607.20764，實驗值608.3 (M+1)+；滯留時間：2.16分鐘。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.99-7.87 (m, 2H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.26-7.10 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.14 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.44-4.28 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.40 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.16-2.00 (m, 1H), 1.82 (dd, J=11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.52 (d, J=10.7 Hz, 6H), 1.37 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.16-1.02 (m, 4H), 0.64 (d, J=6.3 Hz, 3H)。合成實例 53 ：合成化合物 55 ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-[[1-( 二氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟A：3-((1-(二氟甲基)環丙基)甲氧基)-1H -吡唑-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image547
在0℃下，向(1-(二氟甲基)環丙基)甲醇(867 mg，7.11 mmol)、2,3-二氫-3-側氧基吡唑-1-甲酸第三丁酯(1.19 g，6.46 mmol)及三苯基膦(1.86g，7.11 mmol)於四氫呋喃(22 mL)中之溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.44 g，7.11 mmol)。添加完成後，將反應物溫至室溫，隨後在50℃下加熱1小時。將反應溶液冷卻至室溫且添加乙酸乙酯(300 mL)。隨後將溶液以氫氧化鈉水溶液(20 mL，1M)、水、鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(己烷及二氯甲烷，0至100%之二氯甲烷梯度)純化所獲得之殘餘物以產生白色固體狀之3-((1-(二氟甲基)環丙基) 甲氧基)-1H -吡唑-1-甲酸第三丁酯(1.50 g，80%產率)。ESI-MSm/z 計算值288.1，實驗值289.2 (M+1)+ 。滯留時間：3.08分鐘。1 H NMR (250MHz, CDCl3 ) δ(ppm): 7.84(d, J=3.0Hz, 1H), 5.97(t, J=57.8Hz, 1H), 5.89(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.32(s, 2H), 1.61(s, 9H), 0.97(m, 2H), 0.75(m, 2H)。 步驟B：3-((1-(二氟甲基)環丙基)甲氧基)-1H -吡唑
Figure 02_image549
將冷鹽酸溶液(30 mL，4.0M於1,4-二噁烷中)添加至圓底燒瓶中之3-((1-(二氟­甲基)環丙基)甲氧基)-1H -吡唑-1-甲酸第三丁酯(1.69 g，5.88 mmol)中，且使反應溶液溫至室溫且攪拌3小時。在減壓下移除所有溶劑後，將由此獲得之殘餘物在水(50 mL)與乙醚(80 mL)之間分配。將有機層分離且將含水層以乙醚(2×80 mL) 萃取。將經合併之有機層以鹽水(2×30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(己烷及乙酸乙酯、0至40%乙酸乙酯梯度)純化由此獲得之殘餘物以產生白色固體狀之3-((1-(二氟甲基)環丙基)甲氧基)-1H -吡唑(997 mg，90%產率)。ESI-MSm/z 計算值188.1，實驗值189.1 (M+1)+ 。滯留時間：1.94分鐘。1 H NMR (250MHz, DMSO)δ (ppm): 11.87(s, 1H), 7.51(m, 1H), 5.98(t, J=57.0Hz, 1H), 5.66(m, 1H), 4.10(s, 2H), 0.80(m, 4H)。步驟 C ： 2- 氯 -6-[3-[[1-( 二氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image551
將2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁酯(約659.2 mg，2.657 mmol)、3-[[1-(二氟甲基)環丙基]甲氧基]-1H-吡唑(500 mg，2.657 mmol)及碳酸鉀(約440.6 mg，3.188 mmol)(新鮮研磨)合併於無水DMSO (13.18 mL)中。添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(約59.61 mg，0.5314 mmol)且將混合物在室溫下在氮氣下攪拌16小時。將反應混合物以水(20 mL)稀釋且攪拌15 min。收集所得固體且以水洗滌。將固體溶解於二氯甲烷中且移除小量含水層。將有機物經硫酸鈉乾燥且蒸發以產生2-氯-6-[3-[[1-(二氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁酯(842 mg，79%)。ESI-MSm/z 計算值399.11612，實驗值400.1 (M+1)+ ；滯留時間：0.82分鐘。步驟 D ： 2- 氯 -6-[3-[[1-( 二氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸
Figure 02_image553
將2-氯-6-[3-[[1-(二氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁酯(842 mg，2.106 mmol)及TFA (約2.401 g，1.622 mL，21.06 mmol)溶解於二氯甲烷(8.420 mL)中且在40℃下加熱3 h。將反應物蒸發且將所得固體以己烷濕磨且再蒸發以產生2-氯-6-[3-[[1-(二氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(710 mg，98%)。ESI-MSm/z 計算值343.05353，實驗值344.1 (M+1)+ ；滯留時間：0.62分鐘。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 (s, 1H), 8.43 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.98 (t, J=56.4 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 0.93-0.84 (m, 4H)。步驟 E ： N-( 苯磺醯基 )-2- 氯 -6-[3-[[1-( 二氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image555
將2-氯-6-[3-[[1-(二氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(200 mg，0.5819 mmol)及羰基二咪唑(約113.2 mg，0.6983 mmol)合併於THF (2.5 mL)中且攪拌2 h。此時，添加苯磺醯胺(約91.47 mg，0.5819 mmol)，繼而添加DBU (約265.8 mg，261.1 µL，1.746 mmol)且將反應物在室溫下再攪拌2 h。添加1M檸檬酸溶液(5 mL)且攪拌反應物20 min。將溶液以乙酸乙酯萃取。將有機物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由矽膠層析以0-10%甲醇/二氯甲烷溶離來純化粗材料以產生N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[[1-(二氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(153.6 mg，55%)。ESI-MSm/z 計算值482.0627，實驗值483.1 (M+1)+ ；滯留時間：0.68分鐘。步驟 F ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-[[1-( 二氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image557
將N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[[1-(二氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(116 mg，0.24 mmol)、(4S )-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(71 mg，0.63 mmol)及碳酸鉀(145 mg，1.05 mmol)合併於DMSO (600 µL)且在130℃下加熱16 h。將反應物在乙酸乙酯與水之間分配。將有機物分離，以1M檸檬酸溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由矽膠層析以0-10%甲醇/二氯甲烷溶離來純化粗材料以產生N-(苯磺醯基)-6-[3-[[1-(二氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(87 mg，65%)。ESI-MSm/z 計算值559.2065，實驗值560.3 (M+1)+；滯留時間：2.06分鐘。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.00 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.65 (tt, J=6.8, 1.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.13 (d, J=2.8 Hz, 2H), 4.32-4.23 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.28 (dd, J=10.3, 7.0 Hz, 1H), 2.09 (dq, J=11.9, 6.2 Hz, 1H), 1.82 (dd, J=11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.52 (d, J=9.5 Hz, 6H), 1.36 (t, J=12.1 Hz, 1H), 0.87 (dt, J=5.1, 2.0 Hz, 4H), 0.65 (d, J=6.2 Hz, 3H)。合成實例 54 ：合成化合物 56 ： N-( 苯磺醯基 )-2-(2,2,4,4- 四甲基吡咯啶 -1- 基 )-6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： N-(2,4,4- 三甲基戊 -2- 基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image559
在5℃下，向DMF (200 mL)中之吡啶甲酸(20.5 g，167 mmol)中添加HATU (65 g，171 mmol，約1.0当量)，繼而添加2,4,4-三甲基戊-2-胺(27.0 mL，約1.0当量)，且隨後添加DIEA (65 mL，約2.5当量)。在室溫下攪拌反應物1.0 h。將反應混合物傾倒至冰水(350 mL)中且以EtOAc (2×600 mL)萃取。將經合併之萃取物以水(2×300 mL)及鹽水(150 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮以產生粗產物，將其藉由經矽膠墊柱塞過濾以25% EtOAc/己烷溶離來純化，產生淡黃色油狀物N-(2,4,4-三甲基戊-2-基)吡啶甲醯胺(36 g，92%)； MS [M+1]: 235。步驟 B ：吡啶 -2- 基 (2,2,4,4- 四甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image561
將N-(2,4,4-三甲基戊-2-基)吡啶甲醯胺(36.0 g，153 mmol)、Pd(OAc)2 (1.72 g，5%)、PhI(OAc)2 (99.2 g，308 mmol)混合於甲苯(600 mL)中且在80℃下加熱隔夜(約18 h)。濃縮反應物以移除大部分甲苯且將殘餘物負載於矽膠管柱上，以50% EtOAc/己烷溶離，產生淡黃色固體吡啶-2-基(2,2,4,4-四甲基吡咯啶-1-基)甲酮(32 g，90%)；MS [M+1]: 233. 1HNMR (250 MHz, CDCl3) 8.56 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.76 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 1.79 (s, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.08 (s, 6H)。步驟 C ： 2,2,4,4- 四甲基吡咯啶 (HCl 鹽 )
Figure 02_image563
在小壓力反應器(約45 mL)中，將吡啶-2-基(2,2,4,4-四甲基吡咯啶-1-基)甲酮(6 g，25.9 mmol)溶解於NaOH (9.0 g，225 mmol)在水(6 mL)及EtOH (18 mL)中之混合物中且在140℃下加熱48 h。反應完成。將混合物以80 mL水溶解且以Et2 O (3×200 mL)萃取。將萃取物以水洗滌(2×100 mL)且經Mg2 SO4 乾燥。過濾後，使HCl氣體鼓泡穿過濾液持續5 min。在燒瓶底部形成油狀物。小心傾析頂部乙醚層，將剩餘油狀物以乙醚洗滌(2×30 mL)且傾析洗滌液。蒸發最終油狀物以產生白色半固體，將其在50℃真空烘箱中乾燥1天以產生奶白色固體2,2,4,4-四甲基吡咯啶(HCl鹽)(4.0 g，95%)。MS [M+1]: 128. 1HNMR (250 MHz, DMSO-d6) 9.39 (s, 2H), 3.01 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.16 (s, 6H)。步驟 D ： N-( 苯磺醯基 )-2-(2,2,4,4- 四甲基吡咯啶 -1- 基 )-6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image565
將N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(100 mg，0.2 mmol)、2,2,4,4-四甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(98 mg，0.6 mmol)及碳酸鉀(138 mg，1.0 mmol)合併於DMSO (500 µL)中且在130℃下加熱16 h。將反應物以水(3mL)稀釋且攪拌20 min。形成固體且傾析含水液體。將固體溶解於乙酸乙酯中且以1M檸檬酸溶液洗滌，隨後以鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機物且蒸發。藉由矽膠層析以0-10%甲醇/二氯甲烷溶離來純化粗材料以產生N-(苯磺醯基)-2-(2,2,4,4-四甲基吡咯啶-1-基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(57 mg，48%)。ESI-MS m/ z計算值591.2127，實驗值592.2 (M+1)+；滯留時間：2.20分鐘。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.04-7.97 (m, 2H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.72-7.63 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.14-1.04 (m, 4H), 0.81 (s, 6H)。合成實例 55 ：合成化合物 57 ： N-(4- 甲氧基 -2- 甲基 - 苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 2- 氯 -N-(4- 甲氧基 -2- 甲基 - 苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image567
將2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(150 mg，0.4023 mmol)及羰基二咪唑(82 mg，0.5057 mmol)合併於THF (1.299 mL)中且攪拌2 h。此時，添加4-甲氧基-2-甲基-苯磺醯胺(85 mg，0.4224 mmol)，繼而添加DBU (200 µL，1.337 mmol)且將反應物在室溫下再攪拌2 h。將反應物以乙酸乙酯稀釋且以1M檸檬酸溶液洗滌，繼而以鹽水洗滌。將有機物分離，經硫酸鈉乾燥且蒸發以產生2-氯-N-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(205 mg，94%)。ESI-MSm/z 計算值544.0795，實驗值545.0 (M+1)+ ；滯留時間：0.73分鐘。步驟 B ： N-(4- 甲氧基 -2- 甲基 - 苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image569
將2-氯-N-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(100 mg，0.18 mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(90 mg，0.6 mmol)及碳酸鉀(138 mg，1.0 mmol)合併於DMSO (500 µL)中且在130℃下加熱16 h。將反應物以水(3mL)稀釋且攪拌20 min。形成固體且傾析含水液體。將固體溶解於乙酸乙酯中且以1M檸檬酸溶液洗滌，隨後以鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機物且蒸發。藉由矽膠層析以0-10%甲醇/二氯甲烷溶離來純化粗材料以產生N-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(75 mg，67%) ESI-MS m/z計算值621.22327，實驗值622.3 (M+1)+；滯留時間：2.23分鐘。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.01-6.94 (m, 2H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.14 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.41-4.32 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.41-2.29 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.82 (dd, J=11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.36 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.12-1.06 (m, 4H), 0.70 (d, J=6.2 Hz, 3H)。合成實例 56 ：合成化合物 58 ： N-( 鄰甲苯基磺醯基 )-6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丁基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 2- 氯 -N-( 鄰甲苯基磺醯基 )-6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丁基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image571
將2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丁基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(150 mg，0.3992 mmol)及羰基二咪唑(約81.69 mg，0.5038 mmol)合併於THF (1.339 mL)中且攪拌2 h。此時，添加2-甲基苯磺醯胺(約71.77 mg，0.4192 mmol)，繼而添加DBU (約202.6 mg，199.0 µL，1.331 mmol)且將反應在室溫下再攪拌2 h。將反應物以乙酸乙酯稀釋且以1 M檸檬酸溶液洗滌，繼而以鹽水洗滌。將有機物分離，經硫酸鈉乾燥且蒸發以產生2-氯-N-(鄰甲苯基磺醯基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丁基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(208 mg，99%) ESI-MSm/z 計算值528.0846，實驗值529.0 (M+1)+ ；滯留時間：0.77分鐘。步驟 B ： N-( 鄰甲苯基磺醯基 )-6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丁基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image573
將2-氯-N-(鄰甲苯基磺醯基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丁基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(100 mg，0.19 mmol)、(4S )-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(90 mg，0.6 mmol)及碳酸鉀(138 mg，1.0 mmol)合併於DMSO (500 µL)中且在130℃下加熱16 h。將反應物以水(3mL)稀釋且攪拌20 min。形成固體且傾析含水液體。將固體溶解於乙酸乙酯中且以1M檸檬酸溶液洗滌，隨後以鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機物且蒸發。藉由矽膠層析以0-10%甲醇/二氯甲烷溶離來純化粗材料以產生N-(鄰甲苯基磺醯基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丁基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(69 mg，60%) ESI-MS m/ z計算值605.22833，實驗值606.5 (M+1)+；滯留時間：2.33分鐘。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.59 (td, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.18 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.39 (d, J=8.8 Hz, 2H), 2.35-2.23 (m, 2H), 2.21-2.04 (m, 4H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.83 (dd, J=11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.35 (t, J=12.1 Hz, 1H), 0.69 (d, J=6.2 Hz, 3H)。合成實例 57 ：合成化合物 59 ： N-(3- 氟苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丁基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 2- 氯 -N-(3- 氟苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丁基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image575
將2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丁基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(150 mg，0.3992 mmol)及羰基二咪唑(約81.69 mg，0.5038 mmol)合併於THF (1.339 mL)中且攪拌2 h。此時，添加3-氟苯磺醯胺(約69.93 mg，0.3992 mmol)，繼而添加DBU (約202.6 mg，199.0 µL，1.331 mmol)且將反應在室溫下再攪拌2h。將反應物以乙酸乙酯稀釋且以1 M檸檬酸溶液洗滌，繼而以鹽水洗滌。將有機物分離，經硫酸鈉乾燥且蒸發以產生2-氯-N-(3-氟苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丁基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(210 mg，99%) ESI-MSm/z 計算值532.0595，實驗值533.0 (M+1)+ ；滯留時間：0.77分鐘。步驟 B ： N-(3- 氟苯基 ) 磺醯基 -6-[3-[[1-( 三氟甲基 ) 環丁基 ] 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image577
將2-氯-N-(3-氟苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丁基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(100 mg，0.19 mmol)、(4S )-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(90 mg，0.6 mmol)及碳酸鉀(138 mg，1.0 mmol)合併於DMSO (500 µL)中且在130℃下加熱16 h。將反應物以水稀釋(3mL)且攪拌20 min。形成固體且傾析含水液體。將固體溶解於乙酸乙酯中且以1M檸檬酸溶液洗滌，隨後以鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機物且蒸發。藉由矽膠層析以0-10%甲醇/二氯甲烷溶離來純化粗材料以產生N-(3-氟苯基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丁基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(73 mg，63%) ESI-MS m/z計算值609.2033，實驗值610.2 (M+1)+；滯留時間：2.27分鐘。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.66-7.59 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.18 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.43 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.35-2.25 (m, 3H), 2.19-2.05 (m, 4H), 1.96 (td, J=10.0, 5.3 Hz, 1H), 1.84 (dd, J=11.8, 5.6 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.40 (t, J=12.2 Hz, 1H), 0.69 (d, J=6.2 Hz, 3H)。合成實例 58 ：合成化合物 60 ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-( 螺 [2.2] 戊 -2- 基甲氧基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ：螺 [2.2] 戊 -1- 基 - 甲醇
Figure 02_image579
經5分鐘向氫化鋰鋁(888 mg，23.4 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之懸浮液中逐滴添加四氫呋喃(5 mL)中之螺[2.2]戊烷-1-甲酸(1.75g，15.6 mmol)。將反應物加熱至50℃持續16小時。將反應物以乙醚(20 mL)稀釋且以固體硫酸鈉十水合物淬滅。將混合物以乙醚(100 mL)稀釋，經矽藻土墊過濾且濃縮以產生油狀物螺[2.2]戊-1-基-甲醇(793 mg，52%)。ESI-MS m/z計算值98.15，實驗值98.8 (M+1)+ ，滯留時間：2.54分鐘。1H NMR (250 MHz, CDCl3) ppm 0.58-0.89 (m, 4 H) 0.91-1.09 (m, 1 H) 1.20-1.37 (m, 1 H) 1.43 (m, 1 H) 3.60 (dd, J=11.98, 6.37 Hz, 2 H)。步驟 B ： 3-( 螺 [2.2] 戊 -1- 基甲氧基 )- 吡唑 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image581
向粗螺[2.2]戊-1-基-甲醇(966 mg，9.8 mmol)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液中添加三苯基膦(2.58 g，9.8 mmol)、3-羥基-吡唑-1-甲酸第三丁酯(1.64 g，8.9 mmol)。將反應混合物在冰浴中冷卻，繼而添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.9 mL，9.8 mmol)。移除冰浴且將反應物攪拌2小時。在真空中移除溶劑且藉由矽膠管柱層析使用10-20%之己烷-乙醚來純化粗混合物以產生透明油狀之3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)-吡唑-1-甲酸第三丁酯(1.20 g，44%)。ESI-MS m/z計算值264.33，實驗值265.1 (M+1)+。滯留時間：3.36分鐘。步驟 C ： 3-( 螺 [2.2] 戊 -1- 基甲氧基 )-1H- 吡唑
Figure 02_image583
向3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)-吡唑-1-甲酸第三丁酯(1.2 g，4.54 mmol)中添加二氯甲烷(30 mL)及三氟乙酸(3.4 mL，45 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時且在真空中濃縮至乾燥。使殘餘物與1,2-二氯乙烷(15 mL)共沸兩次以產生黃色油狀之粗3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)-1H-吡唑(1.87 g，51%)。ESI-MS m/z計算值164.09，實驗值164.6 (M+1)+，滯留時間：2.11分鐘。步驟 D ： 2- 氯 -6-[3-( 螺 [2.2] 戊 -1- 基甲氧基 ) 吡唑 -1- 基 ]- 菸鹼酸甲酯
Figure 02_image585
向粗3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)-1H-吡唑(1.87 g，假定4.54 mmol)中添加2,6-二氯菸鹼酸甲酯(935 mg，4.54 mmol)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(102 mg，0.91 mmol)、二甲基甲醯胺(8 mL)及碳酸鉀(1.9 g，13.6 mmol)。將反應物在室溫下攪拌48小時，以乙醚(75 mL)稀釋且以含有小量鹽水之水(3×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。將此有機層經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析使用0-15%己烷:乙醚來純化粗反應混合物以產生奶白色固體狀之2-氯-6-[3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)吡唑-1-基]-菸鹼酸甲酯(1.02 g，67%)。ESI-MS m/z計算值333.09，實驗值333.9 (M+1)+。滯留時間：3.85分鐘。步驟 E ： 2- 氯 -6-[3-( 螺 [2.2] 戊 -1- 基甲氧基 )- 吡唑 -1- 基 ]- 菸鹼酸
Figure 02_image587
向2-氯-6-[3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)吡唑-1-基]-菸鹼酸甲酯(990 mg，2.97 mmol)中添加水(6 mL)、甲醇(6 mL)及四氫呋喃(6 mL)，繼而添加氫氧化鋰(285 mg，11.88 mmol)。將反應物攪拌1小時且添加1M 鹽酸(12 mL)。濾除形成之白色固體，以水及己烷洗滌以產生白色固體狀之2-氯-6-[3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)-吡唑-1-基]-菸鹼酸(927 mg，98%)。ESI-MS m/z計算值319.07，實驗值320.0 (M+1)+，滯留時間：3.25分鐘。1H NMR (250 MHz, CDCl3) ppm : 0.76-0.88 (m, 5 H), 1.11-1.13 (m, 1 H), 1.60-1.75 (m, 1H), 4.22 (dd, J=7.0, 3.3, Hz, 2H) 6.00 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J=8.5 Hz, 1H)。步驟 F ： N-( 苯磺醯基 )-2- 氯 -6-[3-( 螺 [2.2] 戊 -2- 基甲氧基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image589
將2-氯-6-[3-(螺[2.2]戊-2-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(50 mg，0.16 mmol)及羰基二咪唑(38 mg，0.23 mmol)合併於THF (1.5 mL)中且攪拌2 h。此時，添加苯磺醯胺(25 mg，0.16 mmol)，繼而添加DBU (70 µL，0.47 mmol)且將反應物在室溫下再攪拌2 h。將反應物以乙酸乙酯稀釋且以1 M檸檬酸溶液洗滌，繼而以鹽水洗滌。將有機物分離，經硫酸鈉乾燥且蒸發以產生N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-(螺[2.2]戊-2-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(72 mg，98%) ESI-MSm/z 計算值458.08154，實驗值459.2 (M+1)+ ；滯留時間：0.75分鐘。步驟 G ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-( 螺 [2.2] 戊 -2- 基甲氧基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image591
將N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-(螺[2.2]戊-2-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(72 mg，0.16 mmol)、(4S )-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(63 mg，0.42 mmol)及碳酸鉀(97 mg，0.7 mmol)合併於DMSO (1 mL)中且在130℃下加熱16 h。將反應物以水(3mL)稀釋且攪拌20 min。形成固體且傾析含水液體。將固體溶解於乙酸乙酯中且以1M檸檬酸溶液洗滌，隨後以鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機物且蒸發。藉由矽膠層析以0-10%甲醇/二氯甲烷溶離來純化粗材料以產生N-(苯磺醯基)-6-[3-(螺[2.2]戊-2-基甲氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(38 mg，45%)，ESI-MS m/z計算值535.22534，實驗值536.1 (M+1)+；滯留時間：2.22分鐘。合成實例 59 ： 合成化合物 61 ： (5S)-7-( 苯磺醯基 )-3,3,5- 三甲基 -12-(3-{2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 }-1H- 吡唑 -1- 基 )-2,7,13- 三氮雜三環 [7.4.0.02,6] 十三烷 -1(9),10,12- 三烯 -8- 酮
Figure 02_image593
將N-(苯磺醯基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(52 mg，0.08789 mmol)、NaOAc (14 mg，0.1707 mmol)、水(16 µL, 0.89 mmol)及[Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6 (5 mg，0.004 mmol)合併於DMA (二甲基乙醯胺) (0.9 µL)中且將反應混合物緊鄰23 W CFL光源放置持續1.5 h。將反應物不經任何處理直接注射至矽膠管柱上。藉由矽膠層析以0-100%乙酸乙酯/己烷溶離來純化粗混合物以產生 (5S)-7-(苯磺醯基)-3,3,5-三甲基-12-(3-{2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基}-1H-吡唑-1-基)-2,7,13-三氮雜三環[7.4.0.02,6]十三烷-1(9),10,12-三烯-8-酮(10 mg，19%)，ESI-MSm/z 計算值589.1971，實驗值590.3 (M+1)+ ；滯留時間：2.51分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04 (dt, J = 12.2, 5.7 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 13.4, 7.3 Hz, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.86 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.97 (m, 2H), 0.88 (m, 2H)。合成實例 60 ：合成化合物 62 ： (5S)-3,3,5- 三甲基 -12-(3-{2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 }-1H- 吡唑 -1- 基 )-7- 氧雜 -2,13- 二氮雜三環 [7.4.0.02,6] 十三烷 -1(13),9,11- 三烯 -8- 酮 步驟 A ： 6-[3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸
Figure 02_image595
向2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(1 g，2.661 mmol)及(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(620 mg，4.143 mmol)於N-甲基吡咯啶酮(5 mL)及1,2-二乙氧基乙烷(1 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(1.8 g，13.02 mmol)。將漿料在125℃下加熱68 h。LC/MS展示40%轉化率。添加更多(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(400 mg)且在135℃繼續反應18 h。將反應懸浮液冷卻至周圍溫度且緩慢添加至快速攪拌之HCl (2 mL之6 M，12.00 mmol)於冰(泡沫!)中之溶液中，產生棕色漿料。以乙酸乙酯萃取漿料。將有機物以水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。在二氧化矽上使用己烷/乙酸乙酯之梯度來層析粗材料。使用約30%乙酸乙酯產生產物6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲酸(667.8 mg，55%)。ESI-MSm/z 計算值452.20352，實驗值453.0 (M+1)+ ；滯留時間：1.87分鐘。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=32.9, 7.9 Hz, 1H), 6.29-6.01 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.54 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.74-1.46 (m, 7H), 1.12-1.01 (m, 3H), 0.92 (d, J=29.3 Hz, 4H)。步驟 B ： (5S)-3,3,5- 三甲基 -12-(3-{2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙氧基 }-1H- 吡唑 -1- 基 )-7- 氧雜 -2,13- 二氮雜三環 [7.4.0.02,6] 十三烷 -1(13),9,11- 三烯 -8- 酮
Figure 02_image597
將6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲酸(50 mg，0.1105 mmol)、水(20 µL，1.110 mmol)、NaOAc (18 mg，0.22 mmol)及[Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6 (4 mg，0.003565 mmol)溶解於DMA (0.9 mL)中且將反應混合物緊鄰23 W CFL光源放置持續1.5 h。將反應物不經任何處理直接注射至矽膠管柱上。藉由矽膠層析以0-100%乙酸乙酯/己烷溶離來純化粗混合物以產生(5S)-3,3,5-三甲基-12-(3-{2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基}-1H-吡唑-1-基)-7-氧雜-2,13-二氮雜三環[7.4.0.02,6]十三烷-1(13),9,11-三烯-8-酮(30.8 mg，62%) ESI-MSm/z 計算值450.18787，實驗值451.3 (M+1)+ ；滯留時間：2.35分鐘。合成實例 61 ：合成化合物 63 ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-[(3- 氟 -1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ) 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 3-[(3- 氟 -1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ) 甲氧基 ] 吡唑 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image599
將(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊基)甲醇(0.27 g，2.3 mmol)、3-羥基吡唑-1-甲酸第三丁酯(0.46 g，2.5 mmol)及三苯基膦(0.67 g，2.6 mmol)於THF (12 mL)中之溶液在冰浴中冷卻，且緩慢添加N-異丙氧基羰基亞胺基胺基甲酸異丙酯(0.50 mL，2.6 mmol)。將反應物緩慢溫至室溫且攪拌三天。將其以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空下蒸發。藉由矽膠層析使用0-40%乙酸乙酯/己烷來純化殘餘物以產生3-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊基)甲氧基]吡唑-1-甲酸第三丁酯(0.43 g，66%)，ESI-MSm/z 計算值282.13797，實驗值283.3 (M+1)+ ；滯留時間：0.65分鐘。步驟 B ： 3-[(3- 氟 -1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ) 甲氧基 ]-1H- 吡唑
Figure 02_image601
將3-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊基)甲氧基]吡唑-1-甲酸第三丁酯(0.43 g，1.523 mmol)及三氟乙酸(587 µL，7.62 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液攪拌5小時。在真空下移除揮發物，且將殘餘物以飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化且以乙酸乙酯萃取。將經合併之萃取物經硫酸鈉乾燥且蒸發以產生3-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊基)甲氧基]-1H-吡唑(0.28 g，100%)，ESI-MSm/z 計算值182.08554，實驗值183.1 (M+1)+ ；滯留時間：0.39分鐘。步驟 C ： 2- 氯 -6-[3-[(3- 氟 -1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ) 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image603
將3-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊基)甲氧基]-1H-吡唑(0.28 g，1.5 mmol)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁酯(0.38 g，1.5 mmol)、碳酸鉀(0.26 g，1.9 mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(34 mg，0.30 mmol)於DMSO (7.5 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。將反應物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將經合併之萃取物以鹽水及水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由矽膠層析使用0-5%甲醇/二氯甲烷來純化殘餘物以產生2-氯-6-[3-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁酯(0.50 g，85%)，ESI-MSm/z 計算值393.12555，實驗值394.2 (M+1)+ ；滯留時間：0.86分鐘。步驟 D ： 2- 氯 -6-[3-[(3- 氟 -1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ) 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸
Figure 02_image605
將2-氯-6-[3-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁酯(0.50 g，1.270 mmol)及三氟乙酸(978 µL，12.7 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液攪拌15小時。蒸發溶劑且將殘餘物溶於乙腈中。蒸發溶劑以產生2-氯-6-[3-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(0.43 g，100%)，ESI-MSm/z 計算值337.06296，實驗值338.1 (M+1)+ ；滯留時間：0.63分鐘。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.00 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.13 (d, J=2.6 Hz, 6H)。步驟 E ： N-( 苯磺醯基 )-2- 氯 -6-[3-[(3- 氟 -1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ) 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image607
將2-氯-6-[3-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100 mg，0.3 mmol)及羰基二咪唑(58 mg，0.36 mmol)合併於THF (1.5 mL)中且攪拌2 h。此時，添加苯磺醯胺(61 mg，0.39 mmol)，繼而添加DBU (54 µL，0.36 mmol)且將反應物在室溫下再攪拌16 h。將反應物以乙酸乙酯稀釋且以1 M檸檬酸溶液洗滌，繼而以鹽水洗滌。將有機物分離，經硫酸鈉乾燥且蒸發以產生N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(190 mg，135%)，ESI-MSm/z 計算值476.07214，實驗值477.2 (M+1)+ ；滯留時間：0.69分鐘。步驟 F ： N-( 苯磺醯基 )-6-[3-[(3- 氟 -1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ) 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image609
將N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(140 mg，0.29 mmol)、(4S )-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(131 mg，0.88 mmol)及碳酸鉀(243 mg，1.76 mmol)合併於DMSO (1.5 mL)中且在130℃下加熱16 h。將反應混合物過濾且藉由LC/MS使用30-99%乙腈/5 mM HCl水溶液之梯度來純化以產生N-(苯磺醯基)-6-[3-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(89 mg，54%)，ESI-MSm/z 計算值553.2159，實驗值554.4 (M+1)+ ；滯留時間：2.16分鐘。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.05-7.95 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.14 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.15-2.08 (m, 7H), 1.82 (dd, J=11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J=9.2 Hz, 6H), 1.36 (t, J=12.1 Hz, 1H), 0.64 (d, J=6.2 Hz, 3H)。合成實例 62 ：合成化合物 64 ： N -( 苯磺醯基 )-6-[3-( 二螺 [2.0.2.1] 庚 -7- 基甲氧基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S )-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 3-( 二螺 [2.0.2.1] 庚 -7- 基甲氧基 )-1H - 吡唑 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image611
將二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲醇(1.36 g，11.0 mmol) (Meijere等人,Eur. J. Org. Chem. 2002, 485-492)、3-羥基吡唑-1-甲酸第三丁酯(2.3 g，12 mmol)及三苯基膦(3.2 g，12 mmol)在THF (28 mL)中之溶液在冰浴中冷卻，且緩慢添加偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD) (2.4 mL，12 mmol)。移除冷卻浴，且將反應物攪拌15小時。將反應物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空下蒸發。藉由矽膠層析以0-20%乙酸乙酯/己烷溶離來純化殘餘物以產生無色油狀之3-(二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲氧基)-1H -吡唑-1-甲酸第三丁酯(1.57 g，49%產率)。ESI-MS m/z計算值290.16306，實驗值291.3 (M+1)+ ；滯留時間：0.76分鐘。步驟 B ： 3-( 二螺 [2.0.2.1] 庚 -7- 基甲氧基 )-1H - 吡唑
Figure 02_image613
將3-(二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲氧基)-1H -吡唑-1-甲酸第三丁酯(1.57 g，5.41 mmol)及三氟乙酸(2.2 mL，29 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液攪拌三小時。在真空下移除揮發物，且將殘餘物以飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化且以乙酸乙酯萃取。將經合併之萃取物經硫酸鈉乾燥且蒸發以產生淺黃色油狀之3-(二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲氧基)-1H-吡唑(0.94 g，91%產率)。ESI-MS m/z計算值190.11061，實驗值191.1 (M+1)+；滯留時間：0.52分鐘。步驟 C ： 2- 氯 -6-(3-( 二螺 [2.0.2.1] 庚 -7- 基甲氧基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 菸鹼酸乙酯
Figure 02_image615
將3-(二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲氧基)-1H -吡唑(0.94 g，4.9 mmol)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(1.15 g，5.23 mmol)、碳酸鉀(0.83 g，6.0 mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(0.12 g，1.1 mmol)於DMSO (16 mL)中之混合物攪拌24小時。將反應物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將經合併之萃取物以鹽水及水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空下蒸發。藉由矽膠管柱層析以0-20%乙酸乙酯/己烷溶離來純化殘餘物以產生無色固體狀之2-氯-6-(3-(二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲氧基)-1H -吡唑-1-基)菸鹼酸乙酯(1.39 g，75%產率)。ESI-MS m/ z計算值373.11932，實驗值374.2 (M+1)+；滯留時間：0.87分鐘。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.36 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.96 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.41 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.30 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.94 (t, J=7.0 Hz, 1H), 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.02–0.89 (m, 4H), 0.75-0.65 (m, 2H), 0.65-0.53 (m, 2H)。步驟 D ： 2- 氯 -6-[3-( 二螺 [2.0.2.1] 庚 -7- 基甲氧基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸
Figure 02_image617
將2-氯-6-(3-(二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲氧基)-1H -吡唑-1-基)菸鹼酸乙酯(1.39 g，3.72 mmol)及氫氧化鈉(7.5 mL之1 M溶液，7.5 mmol)於THF (6 mL)及乙醇(3 mL)中之溶液攪拌90分鐘。在真空下移除揮發物，且添加水。將反應物在冰浴中冷卻，且緩慢添加鹽酸(7.5 mL之1 M溶液，7.5 mmol)。將反應物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將經合併之萃取物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發以產生無色固體狀之2-氯-6-[3-(二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(1.16 g，82%產率)。ESI-MS m/z計算值345.088，實驗值346.1 (M+1)+；滯留時間：0.73分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.93 (t, J=7.0 Hz, 1H), 0.97-0.79 (m, 4H), 0.76-0.66 (m, 2H), 0.65-0.56 (m, 2H)。步驟 E ： N -( 苯磺醯基 )-2- 氯 -6-[3-( 二螺 [2.0.2.1] 庚 -7- 基甲氧基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image619
將2-氯-6-[3-(二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(0.10 g，0.29 mmol)及羰基二咪唑(0.06 g，0.4 mmol)於THF (1.4 mL)中之溶液攪拌45分鐘，且添加苯磺醯胺(55 mg，0.35 mmol)及1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯(DBU) (130 µL，0.87 mmol)。15小時後，將反應物以1 M檸檬酸水溶液稀釋且以乙酸乙酯萃取。將經合併之萃取物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發以產生粗N -(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-(二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(0.16 g)，其原樣用於下一步驟中。ESI-MS m/z計算值484.0972，實驗值485.2 (M+1)+ ；滯留時間：0.81分鐘。步驟 F ： N -( 苯磺醯基 )-6-[3-( 二螺 [2.0.2.1] 庚 -7- 基甲氧基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2-[(4S )-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image621
將N -(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-(二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(0.14 g，0.29 mmol)、(4S )-2,2,4-三甲基吡咯啶鹽酸鹽(0.14 g，0.94 mmol)及碳酸鉀(0.24 g，1.7 mmol)於NMP (1.3 mL)中之混合物在130℃下攪拌15小時。將反應物過濾且使用逆相HPLC-MS方法，使用在5 mM HCl水溶液中自30%運行至99%乙腈之雙重梯度來純化。獲得N -(苯磺醯基)-6-[3-(二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(65 mg，40%產率)。ESI-MS m/z計算值561.24097，實驗值562.3 (M+1)+；滯留時間：2.35分鐘。合成實例 63 ：合成化合物 65 ： N-( 苯磺醯基 )-6-(3- 羥基吡唑 -1- 基 )-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 A ： 3-((1- 乙基環丙基 ) 甲氧基 )-1H - 吡唑 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image623
在0℃下，向(1-乙基環丙基)甲醇(1.68 g，16.73 mmol)、2,3-二氫-3-側氧基吡唑-1-甲酸第三丁酯(2.80 g，15.21 mmol)及三苯基膦(4.39 g，16.73 mmol)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(3.38 g，16.73 mmol)。將反應溫至室溫，隨後在50℃下加熱21小時。將反應溶液冷卻至室溫，且添加乙酸乙酯(500 mL)。將有機層以0.3M氫氧化鈉水溶液(100 mL)、鹽水(2×50 mL)洗滌且經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析，使用0至80%己烷/二氯甲烷梯度方法來純化殘餘物以產生黃色油狀之3-((1-乙基環丙基)甲氧基)-1H -吡唑-1-甲酸第三丁酯(1.73 g，43%)。ESI-MSm/z 計算值266.2，實驗值267.3 (M+1)+ 。滯留時間：3.47分鐘。1 HNMR (250MHz, CDCl3 )δ (ppm): 7.82 (d, J=2.5Hz, 1H), 5.88 (d, J=2.5Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 1.60 (s, 9H), 1.48 (q, J=7.5Hz, 2H), 0.94 (t, J=7.5Hz, 3H), 0.49 (m, 2H), 0.42 (m, 2H)。步驟 B ： 3-((1- 乙基環丙基 ) 甲氧基 )-1H - 吡唑
Figure 02_image625
將4M鹽酸於1,4-二噁烷中之溶液(65 mL)添加至3-((1-乙基環丙基)甲氧基)-1H -吡唑-1-甲酸第三丁酯(1.73 g，6.49 mmol)中且將反應溶液在室溫下攪拌16小時且濃縮至乾燥以獲得油狀之粗3-((1-乙基環丙基)甲氧基)-1H -吡唑，其直接用於下一步驟中。ESI-MSm/z 計算值166.1，實驗值167.3 (M+1)+ 。滯留時間：0.60分鐘。步驟 C ： 2- 氯 -6-(3-((1- 乙基環丙基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 菸鹼酸甲酯
Figure 02_image627
將3-((1-乙基環丙基)甲氧基)-1H-吡唑(6.49 mmol)及2,6-二氯菸鹼酸甲酯(1.81 g，8 mmol)添加至二甲基甲醯胺(20 mL)中。向反應混合物中添加碳酸鉀(2.8 g，20 mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(0.167 g，1.5 mmol)，將其在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水(60 mL)稀釋且以乙醚(3×60 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。使用0至100%己烷/二氯甲烷之梯度方法對殘餘物進行矽膠急驟層析以產生白色固體狀之2-氯-6-(3-((1-乙基環丙基)甲氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸甲酯(1.7 g，77%)。ESI-MSm/z 計算值335.10，實驗值336.5 (M+1)+ 。滯留時間：4.29分鐘。1 H NMR (250 MHz, DMSO)δ (ppm): 8.43 (d, J=2.8Hz, 1H), 8.41 (d, J=8.4Hz, 1 H), 7.74 (d, J=8.4Hz, 1 H), 6.23 (d, J=2.8Hz, 1 H), 4.08 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.44 (q, J=7.4Hz, 2H), 0.93 (t, J=7.4Hz, 3H), 0.53 (m, 2H), 0.42 (m, 2H)。步驟 D ： 2- 氯 -6-(3-((1- 乙基環丙基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 菸鹼酸
Figure 02_image629
將2-氯-6-(3-((1-乙基環丙基)甲氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸甲酯(1.7 g，50 mmol)添加至具有四氫呋喃(5 mL)及甲醇(5 mL)之冰冷圓底燒瓶中。緩慢添加氫氧化鈉(0.4 g，10 mmol)/水(5 mL)且將反應溶液在室溫下攪拌5小時。將所得反應混合物在減壓下濃縮以移除四氫呋喃且在冰浴中由1N鹽酸水溶液酸化至pH=1。將形成之白色固體濾除以產生2-氯-6-(3-((1-乙基環丙基)甲氧基)-1H-吡唑-1-基)-菸鹼酸(1.54 g，95.0%)。ESI-MSm/z 計算值321.09，實驗值322.2 (M+1)+ 。滯留時間：3.59分鐘。1 H NMR (250 MHz, DMSO)δ (ppm): 8.43 (d, J=2.8Hz, 1H), 8.42 (d, J=8.4Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.4Hz, 1 H), 6.24 (d, J=2.8Hz, 1 H), 4.09 (s, 2H), 1.45 (q, J=7.4Hz, 2H), 0.92 (t, J=7.4Hz, 3H), 0.54 (m, 2H), 0.44 (m, 2H)。步驟 E ： N-( 苯磺醯基 )-2- 氯 -6-[3-[(1- 乙基環丙基 ) 甲氧基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image631
2-氯-6-[3-[(1-乙基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(157 mg，0.4879 mmol)及羰基二咪唑(100 mg，0.6167 mmol)合併於THF (2 mL)且攪拌2 h。此時，苯磺醯胺(77 mg，0.4899 mmol)添加，繼而DBU (243 µL，1.625 mmol)且將反應再攪拌30 min在室溫下。反應以乙酸乙酯稀釋且以1 M檸檬酸溶液洗滌，繼而以鹽水洗滌。將有機物分離，經硫酸鈉乾燥且蒸發以產生粗N-(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[(1-乙基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(224 mg，100%)，ESI-MSm/z 計算值460.0972，實驗值461.1 (M+1)+ ；滯留時間：0.75分鐘。步驟 F ： N-( 苯磺醯基 )-2- 氯 -6-(3- 羥基吡唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image633
將N -(苯磺醯基)-2-氯-6-[3-[(1-乙基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(224 mg，100%)與TFA (1 mL，12.98 mmol)一起溶解於二氯甲烷(2 mL)中且將反應物攪拌4 h。將反應物蒸發至乾燥以產生N-(苯磺醯基)-2-氯-6-(3-羥基吡唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺(136 mg，74%)，ESI-MSm/z 計算值378.01895，實驗值379.1 (M+1)+ ；滯留時間：0.54分鐘。步驟 G ： N-( 苯磺醯基 )-6-(3- 羥基吡唑 -1- 基 )-2-[(4S)-2,2,4- 三甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image635
將N-(苯磺醯基)-2-氯-6-(3-羥基吡唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺(100 mg，0.26 mmol)、(4S )-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(110 mg，0.76 mmol)及碳酸鉀(180 mg，1.3 mmol)合併於DMSO (0.5 mL)中且在130℃下加熱16 h。將反應物以水(3mL)稀釋且攪拌20 min。形成固體且傾析含水液體。將固體溶解於乙酸乙酯中且以1M檸檬酸溶液洗滌，隨後以鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機物且蒸發。藉由矽膠層析以0-10%甲醇/二氯甲烷溶離來純化粗材料以產生N-(苯磺醯基)-6-(3-羥基吡唑-1-基)-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(4.6 mg，4%)，ESI-MS m/ z計算值455.16272，實驗值456.3 (M+1)+；滯留時間：1.50分鐘。實例 5 ： 分析及資料 5A. 用於偵測及量測化合物之 F508del-CFTR 調控劑特性之分析 用於分析 F508del-CFTR 調控劑之特性的膜電位光學方法 該分析利用螢光電壓感測染料來量測膜電位變化，使用螢光盤閱讀器(例如，FLIPR III，Molecular Devices，Inc.)作為NIH 3T3細胞中功能性F508del之增加的讀數。反應之驅動力係結合通道活化且與在先前對細胞負載電壓感測染料後藉由單一液體添加步驟進行化合物處理之同時產生氯離子梯度。 5A-A1. 識別 F508del-CFTR 調控劑 為識別F508del之調控劑，研發基於螢光之HTS分析格式。此HTS分析利用螢光電壓感測染料來量測FLIPR III上之膜電位變化作為F508del NIH 3T3細胞之門控(電導率)增加的量測。反應之驅動力係結合通道活化且與在先前對細胞負載電壓感測染料後藉由單一液體添加步驟進行化合物處理之同時產生氯離子梯度。使用本文所述分析獲得之化合物1-65之資料概述於下文表6中。例如，使用此方法，化合物1具有小於3 µM之EC50 及相對於化合物II而言≥100%之效率%。溶液 浴溶液#1：(以mM計) NaCl 160，KCl 4.5，CaCl2 2，MgCl2 1，HEPES 10，pH 7.4(使用NaOH)，葡萄糖10。 不含氯離子之浴溶液：浴溶液#1 (上文)中之氯離子鹽由葡糖酸鹽取代。細胞培養物 使用穩定表現F508del之NIH3T3小鼠纖維母細胞對膜電位進行光學量測。將細胞在37℃下，在5% CO2 及90%濕度下維持在175 cm2 培養燒瓶中補充有2 mM麩胺醯胺、10%胎牛血清、1×NEAA、β-ME、1×pen/strep及25 mM HEPES之杜貝卡氏經改良依格培養基(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)中。對於所有光學分析而言，將細胞以每孔12,000個細胞接種於384孔塗有matrigel之培養盤中且在37℃下培養18至24小時以進行增效劑分析。對於校正分析而言，將細胞在37℃下在具有及不具有化合物之情形下培養18至24小時。 用於分析化合物之F508del調控特性之電生理學分析。尤斯室分析 在表現F508del之極化氣道上皮細胞上進行尤斯室實驗以進一步表徵在光學分析中識別之F508del調控劑。自支氣管組織分離非CF及CF氣道上皮，如前文所述培養(Galietta, L.J.V.，Lantero, S.，Gazzolo, A.，Sacco, O.，Romano, L.，Rossi, G.A.及Zegarra-Moran, O. (1998) In Vitro Cell. Dev. Biol. 34, 478-481)且塗在預塗有經NIH3T3調節之培養基的Costar® SnapwellTM 過濾器上。四天後，移除頂端培養基且使細胞在氣液界面生長＞14天，之後使用。此產生具有纖毛之完全分化柱狀細胞單層，其特徵在於為氣道上皮所特有。自不具有任何已知肺病之非吸菸者分離非CF HBE。自對於F508del 而言純合之患者或對於在另一等位基因上具有導致不同疾病之突變的F508del 而言雜合之化合物分離CF-HBE。 將在Costar® Snapwell™細胞培養插入物上生長之HBE安裝於尤斯室(Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA)中，且使用電壓鉗系統(Department of Bioengineering, University of Iowa, IA)量測在底外側至頂端Cl- 梯度(ISC )存在下之跨上皮電阻及短路電流。簡言之，在37℃下，在電壓鉗記錄條件(V保持 =0 mV)下檢查HBE。底外側溶液含有(以mM計)145 NaCl、0.83 K2 HPO4 、3.3 KH2 PO4 、1.2 MgCl2 、1.2 CaCl2 、10葡萄糖、10 HEPES (pH經NaOH調節至7.35)且頂端溶液含有(以mM計)145葡糖酸鈉、1.2 MgCl2 、1.2 CaCl2 、10葡萄糖、10 HEPES (pH經NaOH調節至7.35)。 5A-A2. 識別 F508del-CFTR 調控劑 典型實驗方案利用底外側至頂端膜Cl- 濃度梯度。為建立此梯度，在底外側膜上使用標準林格液(ringer)，而以等莫耳葡糖酸鈉(經NaOH滴定至pH 7.4)置換頂端NaCl以在上皮上產生大的Cl- 濃度梯度。在分析前18-24向底外側添加調控劑，或在分析期間向頂端側添加調控劑。在分析期間向頂端側添加弗斯可林(Forskolin，10 μM)來刺激CFTR介導之Cl- 轉運。鉗膜記錄術 使用如前文所述之穿孔-膜片記錄組態來監控F508del-NIH3T3細胞中之總Cl- 電流(Rae, J.，Cooper, K.，Gates, P.及Watsky, M. (1991)J. Neurosci. Methods 37 , 15-26)。在22℃下使用Axopatch 200B鉗膜放大器(Axon Instruments Inc., Foster City, CA)進行電壓鉗記錄。吸管溶液含有(以mM計)150N -甲基-D-還原葡糖胺(NMDG)-Cl、2 MgCl2 、2 CaCl2 、10 EGTA、10 HEPES及240 µg/mL兩性黴素-B (pH經HCl調節至7.35)。細胞外培養基含有(以mM計)150 NMDG-Cl、2 MgCl2 、2 CaCl2 、10 HEPES (pH經HCl調節至7.35)。使用裝配有Digidata 1320 A/D界面以及Clampex 8 (Axon Instruments Inc.)之PC來進行脈衝產生、資料獲取及分析。為活化F508del，向浴中添加10 μM弗斯可林及20 μM金雀異黃酮(genistein)且每30秒鐘監控電流-電壓關係。 5A-A3. 識別 F508del-CFTR 調控劑 亦使用穿孔膜片記錄技術來研究F508del-CFTR調控劑在穩定表現F508del之NIH3T3細胞中增加宏觀F508del Cl- 電流(IF508del )之能力。由光學分析識別之調控劑導致IΔF508 以在光學分析觀測之類似效能及功效劑量依賴性地增加。細胞培養物 使用穩定表現F508del之NIH3T3小鼠纖維母細胞進行全細胞記錄。將細胞在37℃下，在5% CO2 及90%濕度下維持在175 cm2 培養燒瓶中補充有2 mM麩胺醯胺、10%胎牛血清、1×NEAA、β-ME、1×pen/strep及25 mM HEPES之杜貝卡氏經改良依格培養基中。對於全細胞記錄而言，將2,500至5,000個細胞接種於經聚-L-離胺酸-塗佈之玻璃蓋玻片上且在存在或不存在調控劑之情形下在37℃下培養18至24小時。單通道記錄 使用Axopatch 200B鉗膜放大器(Axon Instruments Inc.)，使用如前文所述之切除由內向外膜片記錄來觀測在經調控劑處理後，在NIH3T3細胞中表現之F508del-CFTR的門控活性(Dalemans, W.、Barbry, P.、Champigny, G.、Jallat, S.、Dott, K.、Dreyer, D.、Crystal, R.G.、Pavirani, A.、Lecocq, J-P.、Lazdunski, M. (1991)Nature 354, 526-528)。吸管含有(以mM計)：150 NMDG、150天冬胺酸、5 CaCl2 、2 MgCl2 及10 HEPES (pH經Tris鹼調節至7.35)。浴含有(以mM計)：150 NMDG-Cl、2 MgCl2 、5 EGTA、10 TES及14 Tris鹼(pH經HCl調節至7.35)。切除後，藉由添加1 mM Mg-ATP、75 nM催化次單位之cAMP依賴性蛋白激酶(PKA；Promega Corp. Madison, WI)及10 mM NaF來活化wt-及F508del，從而抑制蛋白磷酸酶，其防止電流減小。吸管電位維持在80 mV。由含有≤2個活性通道之膜片來分析通道活性。同時開口之最大數決定實驗過程期間之活性通道數量。為確定單通道電流幅度，在100 Hz下「離線」濾除自120 sec之F508del活性記錄之資料，且隨後用於構建使用Bio-Patch分析軟體(Bio-Logic Comp. France)與多元高斯函數擬合之全點振幅直方圖。自120 sec之通道活性確定總的微觀電流及開路概率(Po )。使用Bio-Patch軟體或由關係式Po =I/i(N)確定Po ，其中I=平均電流，i=單通道電流幅度，且N=膜片中之活性通道數量。細胞培養物 使用穩定表現F508del之NIH3T3小鼠纖維母細胞進行切除膜鉗膜記錄術。將細胞在37℃下，在5% CO2 及90%濕度下維持在175 cm2 培養燒瓶中補充有2 mM麩胺醯胺、10%胎牛血清、1×NEAA、β-ME、1×pen/strep及25 mM HEPES之杜貝卡氏經改良依格培養基中。對於單通道記錄而言，將2,500至5,000個細胞接種於經聚-L-離胺酸-塗佈之玻璃蓋玻片上且在存在或不存在調控劑之情形下在37℃下培養18至24小時。5B. 層析確定人類血清白蛋白 (HSA) 分析 使用來自Sigma Aldrich之ChiralPak® HSA管柱(p/n：58469AST)，在UPLC-MS系統上進行對人類血清白蛋白(HSA)值之層析確定。移動相A由在調節至pH=7.4之水中的50 mM乙酸銨緩衝液組成，且移動相B為2-丙醇。將管柱隔室保持在30℃之恆定溫度。藉由在2.5分鐘內使用0%至30% B之線性梯度注射3 mL之0.5 mM化合物(在DMSO中)，繼而在30% B下保持2分鐘且最終之平衡步驟為在1.5分鐘內由30%至0% B，總計運行時間為6分鐘在HSA管柱上進行對滯留時間之測定。在整個梯度過程中保持流動速率恆定且設定為1.8 mL/min。根據先前公佈之實驗方案(Valko等人，2003)，將HSA管柱上之化合物滯留時間轉化為%HSA值，使管柱滯留時間與由滲析實驗獲得之標準血漿蛋白結合(PPB)值相關聯。某些化合物之HSA資料概述於下文表8中。 Valko, K.、Nunhuck, S.、Bevan, C.、Abraham, M. H.、Reynolds, D. P.，Fast Gradient HPLC Method to Determine Compounds Binding to Human Serum Albumin. Relationships with Octanol/Water and Immobilized Artificial Membrane Lipophilicity.J. of Pharm. Sci. 2003 , 92, 2236-2248。5C . 用於大鼠 IV 及 PO PK 研究之實驗方案 以在10% NMP、10% solutol、15% EtOH、35% PEG400及30% D5W中之溶液形式，以3.0 mg/kg之單次標稱靜脈內劑量向雄性Sprague-Dawley大鼠投與所測試之化合物。亦以在5% NMP、30% PEG400、10% TPGS、5% PVP-K30中之溶液形式，以5 mL/kg劑量體積，以3 mg/kg之單次標稱口服劑量向雄性Sprague-Dawley大鼠投與所測試之化合物。使用LC/MS/MS對血漿及劑量製劑進行分析。 使用Watson LIMS軟體7.4.2版(Thermo Scientific Inc, Waltham, MA)中之PK函數，藉由非隔室藥物動力學方法來分析在預定之(標稱)採樣時間，所測試之化合物在Sprague-Dawley大鼠中之血漿濃度-時間概況。使用線性梯形法則計算AUC值。5D. 用於 PXR 分析之實驗方案 活體外使用DPX-2細胞株來評估PXR介導之CYP3A4誘導作用的傾向性。已由Puracyp Inc.獲得批准之此細胞株源自HepG2細胞且已由編碼人類PXR之基因以及與CYP3A4啟動子區域及相關遠端及近端增強子連接之經改質螢光素酶報導體來穩定轉染。 以384孔格式運行分析且每個測試件投與0.1至60 µM範圍內之11次劑量。在第1天，將先前內部膨脹且冷藏保存之DPX-2細胞解凍且接種於組織培養盤中。次日，改變培養基且在含有測試件、媒劑對照物或陽性對照化合物(臨床上證實之CYP3A4誘導子利福平(rifampicin))之培養基中培養細胞。在測試件存在下將細胞培養48小時，且隨後使用基於螢光之分析(Cell Titer-Fluor，Promega)以EnVision盤閱讀器(PerkinElmer)來評估細胞生存力。隨後，藉由使用使用相同盤閱讀器之Promega One-Glo試劑系統讀取發光來量測與螢光素酶活性成比例之CYP3A4反式活化作用。 Genedata軟體封裝內之資料處理使得可報導與媒劑對照物相比之最大雙重誘導、對於CYP3A4誘導子之EC50 值及11點-劑量反應曲線。分析中不使用細胞生存力小於70%之孔且不報導利福平陽性對照反應落入預期範圍以外(效能或最大雙重誘導)之培養盤。5E. 化合物 1 至 65 之 CFTR 資料 式(I)化合物用作CFTR活性之調控劑。下文表6使用上文所述之程序(上文實例5A-A1中所述之分析)說明表6之化合物之EC50。在下文表6中，適用以下含義。EC50：「+++」意謂＜ 0.1 uM；「++」意謂在0.1 uM與1 uM之間；「+」意謂大於1 uM。表 6. CFTR 活性
Figure 106133964-A0304-0008
 a ：未量測。5F. 代謝物 已確定化合物1主要藉由氧化代謝在活體外及活體內代謝。製備且測試化合物1及下表中所示之代謝物。表 7. 代謝物之資料 <img wi="282" he="151" file="IMG-2/Draw/02_image637.jpg" img-format="jpg"><img wi="301" he="136" file="IMG-2/Draw/02_image639.jpg" img-format="jpg"><img wi="305" he="164" file="IMG-2/Draw/02_image641.jpg" img-format="jpg"><img wi="301" he="159" file="IMG-2/Draw/02_image643.jpg" img-format="jpg"><img wi="302" he="176" file="IMG-2/Draw/02_image645.jpg" img-format="jpg"><img wi="308" he="87" file="IMG-2/Draw/02_image647.jpg" img-format="jpg"><img wi="307" he="156" file="IMG-2/Draw/02_image649.jpg" img-format="jpg"> 5G. 醯基磺醯胺。 確定包含醯基磺醯胺部分(亦即，磺醯亞胺醯基醯胺部分-其中式I或II中之X選自經取代或未經取代之胺)與包含醯基磺醯胺基(亦即，式I或II中之X選自O)之化合物相比產生減少之人類血清白蛋白結合及增強之游離部分。如上文實例5B中所述量測HSA資料。人類血清白蛋白結合減少可導致可能影響生物活性之游離(未結合)藥物之量更高。表 8. HSA 資料<img wi="223" he="223" file="IMG-2/Draw/02_image651.jpg" img-format="jpg"> 下文表8概述上文所述某些化合物之CFTR活性(CFTR dF508 EC50)、PXR最大誘導、大鼠IV清除率、大鼠PO AUC及大鼠PO資料。表 9. 比較性資料 <img wi="219" he="266" file="IMG-2/Draw/02_image656.jpg" img-format="jpg"><img wi="230" he="212" file="IMG-2/Draw/02_image658.jpg" img-format="jpg"><img wi="236" he="242" file="IMG-2/Draw/02_image660.jpg" img-format="jpg"><img wi="237" he="249" file="IMG-2/Draw/02_image662.jpg" img-format="jpg"><img wi="229" he="251" file="IMG-2/Draw/02_image664.jpg" img-format="jpg"><img wi="236" he="278" file="IMG-2/Draw/02_image666.jpg" img-format="jpg"><img wi="232" he="251" file="IMG-2/Draw/02_image668.jpg" img-format="jpg"><img wi="232" he="240" file="IMG-2/Draw/02_image670.jpg" img-format="jpg"><img wi="240" he="259" file="IMG-2/Draw/02_image672.jpg" img-format="jpg"><img wi="233" he="263" file="IMG-2/Draw/02_image674.jpg" img-format="jpg"><img wi="233" he="199" file="IMG-2/Draw/02_image676.jpg" img-format="jpg"><img wi="244" he="214" file="IMG-2/Draw/02_image678.jpg" img-format="jpg"><img wi="233" he="206" file="IMG-2/Draw/02_image680.jpg" img-format="jpg"><img wi="225" he="236" file="IMG-2/Draw/02_image682.jpg" img-format="jpg"><img wi="237" he="203" file="IMG-2/Draw/02_image684.jpg" img-format="jpg"><img wi="244" he="214" file="IMG-2/Draw/02_image686.jpg" img-format="jpg"><img wi="240" he="248" file="IMG-2/Draw/02_image688.jpg" img-format="jpg"><img wi="244" he="244" file="IMG-2/Draw/02_image690.jpg" img-format="jpg"><img wi="244" he="191" file="IMG-2/Draw/02_image692.jpg" img-format="jpg"><img wi="236" he="214" file="IMG-2/Draw/02_image694.jpg" img-format="jpg"><img wi="236" he="244" file="IMG-2/Draw/02_image696.jpg" img-format="jpg"><img wi="236" he="218" file="IMG-2/Draw/02_image698.jpg" img-format="jpg"><img wi="236" he="225" file="IMG-2/Draw/02_image700.jpg" img-format="jpg"><img wi="240" he="255" file="IMG-2/Draw/02_image702.jpg" img-format="jpg"><img wi="236" he="266" file="IMG-2/Draw/02_image704.jpg" img-format="jpg"><img wi="251" he="266" file="IMG-2/Draw/02_image706.jpg" img-format="jpg"><img wi="247" he="251" file="IMG-2/Draw/02_image708.jpg" img-format="jpg"><img wi="233" he="236" file="IMG-2/Draw/02_image710.jpg" img-format="jpg"><img wi="222" he="266" file="IMG-2/Draw/02_image712.jpg" img-format="jpg"><img wi="236" he="259" file="IMG-2/Draw/02_image714.jpg" img-format="jpg"><img wi="233" he="225" file="IMG-2/Draw/02_image716.jpg" img-format="jpg"><img wi="244" he="255" file="IMG-2/Draw/02_image718.jpg" img-format="jpg"><img wi="244" he="266" file="IMG-2/Draw/02_image720.jpg" img-format="jpg"><img wi="229" he="255" file="IMG-2/Draw/02_image722.jpg" img-format="jpg"><img wi="244" he="221" file="IMG-2/Draw/02_image724.jpg" img-format="jpg"><img wi="233" he="255" file="IMG-2/Draw/02_image726.jpg" img-format="jpg"><img wi="243" he="255" file="IMG-2/Draw/02_image728.jpg" img-format="jpg"> a ：對於化合物A而言為10 mg/kg，且對於其他化合物而言為3 mg/kg。實例 6 ：氯離子轉運實驗 在F508del/F508del-HBE細胞之一個尤斯室實驗中，化合物1增強氯離子轉運。化合物1對氯離子轉運之作用與化合物II之作用累加。另外，由化合物1單獨或與化合物II組合傳遞至細胞表面之F508del-CFTR由化合物III加強。化合物1/化合物II/化合物III之三重組合與3個雙重方案相比在所測試之大多數條件下均提供氯離子轉運之優越(約3倍)增加。實例 7 ： F508del-CFTR 處理及運輸活體外實驗 在活體外，化合物1改良F508del-CFTR之處理及運輸，由此增加細胞表面處功能性F508del-CFTR蛋白之量。由化合物1單獨或與化合物II組合(化合物1/化合物II)傳遞至細胞表面之CFTR蛋白由化合物III加強。在經活體外研究之人類支氣管上皮(HBE)細胞中，化合物1、化合物II及化合物III之三重組合(化合物1/化合物II/化合物III)在所測試之大多數條件下均比任何雙重組合(化合物1/化合物II、化合物1/化合物III及化合物II/化合物III)或個別組分(化合物1、化合物II及化合物III)增加更多之CFTR氯離子轉運。 藉由出現170至180 kDa能帶直接監控F508del-CFTR之處理及運輸。該監控確定，化合物1為CFTR校正劑，因其促進F508del-CFTR之處理及運輸以增加細胞表面處功能性F508del-CFTR之量。 以1 µM化合物1單獨或與3 µM化合物II組合將F508del/F508del-HBE細胞培育16至24小時導致穩態水平增加，分別達到未經處理水平之6.5倍及18.7倍。其他實施例 以上論述揭示且僅描述本揭示案之例示性實施例。熟習此項技術者由該論述及附圖與申請專利範圍將易於意識到，在不偏離如以下申請專利範圍定義之本揭示案之精神及範疇下，可對其進行各種改變、修改及變化。
圖 1 展示本文揭示之新穎化合物之非限制性實例的結構。圖 2 為50%化合物1在HPMCAS-HG中之噴霧乾燥分散液(SDD)之X光粉末繞射圖(「XRPD」)。圖 3 為展示50%化合物1在HPMCAS-HG中之噴霧乾燥分散液(SDD)之調變差示掃描熱量測定(MDSC)光譜的光譜。圖 4 為CFTR基因突變之代表性清單。圖 5 為如化合物1之鈉鹽實例中所報導製備之化合物1之鈉鹽樣品的XRPD。
Figure 106133964-A0101-11-0002-3

Claims (78)

  1. 一種式I化合物：
    Figure 106133964-A0305-02-0310-2
     其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中：Y1與Y2之一為N且另一者為CH；X係選自O、NH及N(C1-C4烷基)基團；R 1 係-(CR 2 )k-O-(CR 2 )m(CR)n(環A)n+1，其中每個環A係C3-C10環烷基，該C3-C10環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代，且其中每個R獨立地選自H、OH及視情況經一或多個鹵素取代之C1-C2烷基；每個R 2 獨立地選自C1-C2烷基、OH、C1-C2烷氧基、鹵素及氰基；每個R 3 獨立地選自視情況經一或多個OH基團取代之C1-C2烷基；每個R 4 獨立地選自鹵素；k為0或1；r為0或1；m為0、1、2或3； n為0或1；p為0、1、2、3、4或5；且q為0、1、2、3、4、5、6、7或8。
  2. 一種式II化合物：
    Figure 106133964-A0305-02-0311-4
     其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中：X係選自O、NH及N(C1-C4烷基)基團；R 1 係-(CR 2 )k-O-(CR 2 )m(CR)n(環A)n+1，其中每個環A係C3-C10環烷基，該C3-C10環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代，且其中每個R獨立地選自H、OH及視情況經一或多個鹵素取代之C1-C2烷基；每個R 2 獨立地選自C1-C2烷基、OH、C1-C2烷氧基、鹵素及氰基；每個R 3 獨立地選自視情況經一或多個OH基團取代之C1-C2烷基；每個R 4 獨立地選自鹵素；k為0或1；r為0或1； m為0、1、2或3；n為0或1；p為0、1、2、3、4或5；且q為0、1、2、3、4、5、6、7或8。
  3. 一種式III化合物：
    Figure 106133964-A0305-02-0312-5
     其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中：R 1 係-(CR 2 )k-O-(CR 2 )m(CR)n(環A)n+1，其中每個環A係C3-C10環烷基，該C3-C10環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代，且其中每個R獨立地選自H、OH及視情況經一或多個鹵素取代之C1-C2烷基；每個R 2 獨立地選自C1-C2烷基、OH、C1-C2烷氧基、鹵素及氰基；每個R 3 獨立地選自視情況經一或多個OH基團取代之C1-C2烷基；每個R 4 獨立地選自鹵素；k為0或1；r為0或1； m為0、1、2或3；n為0或1；p為0、1、2、3、4或5；且q為0、1、2、3、4、5、6、7或8。
  4. 如請求項3之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中若R 2 為氰基，則該R 2 相對於硫原子處於間位或對位。
  5. 如請求項3之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中：每個環A係C3-C10環烷基，該C3-C10環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代，且每個R獨立地選自H及OH；每個R 2 獨立地選自C1-C2烷基、OH、C1-C2烷氧基及鹵素；R 4 為F；k為0；p為0、1或2；q為0、1、2、3或4；r為0或1；且其中m與n不同時為0。
  6. 如請求項5之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中： R 1 係-O-(CR 2)m-環A，其中環A係C3-C10環烷基，該C3-C10環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代，且m為1或2。
  7. 如請求項6之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中每個R 3 為甲基且q為3或4。
  8. 如請求項7之化合物，其具有式IV：
    Figure 106133964-A0305-02-0314-6
     其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中：環A係C3-C10環烷基，該C3-C10環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代；且每個R 2 獨立地選自C1-C2烷基、OH、F、Cl及C1-C2烷氧基；m為1或2；且p為0、1或2。
  9. 如請求項8之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中p為0或1。
  10. 如請求項8之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中p為0。
  11. 如請求項8之化合物，其具有式V：
    Figure 106133964-A0305-02-0315-7
     其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中：環A係C3-C10環烷基，該C3-C10環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代；且每個R 2 獨立地選自C1-C2烷基、OH、F、Cl及C1-C2烷氧基；m為1或2；且p為0、1或2。
  12. 如請求項11之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中每個R 2 獨立地選自CH3、OH、F及OCH3。
  13. 如請求項12之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中p為0或1。
  14. 如請求項13之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化 衍生物，其中p為0。
  15. 如請求項11之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中環A為經鹵化C1烷基或鹵化C2烷基取代之環丙基。
  16. 如請求項15之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中環A為經CF3基團取代之環丙基。
  17. 如請求項11之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中m為1或2，環A為經CF3基團取代之環丙基，p為0或1，且R 2 若存在則為甲基、羥基或甲氧基。
  18. 如請求項11之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中m為2，環A為經CF3基團取代之C3環烷基，p為0或1，且R 2 若存在則為甲基、羥基或甲氧基。
  19. 如請求項18之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中m為2，環A為經CF3基團取代之環丙基，且p為0。
  20. 如請求項11之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中環A係選自C5雙環烷基，該等C5雙環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代。
  21. 如請求項20之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中環A為視情況經鹵素取代之C5雙環烷基。
  22. 如請求項11之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中環A係選自C7雙環烷基及C7三環烷基，每個C7雙環烷基及C7三環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代。
  23. 如請求項22之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中環A為未經取代之C7三環烷基。
  24. 一種化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，其中該化合物係選自：
    Figure 106133964-A0305-02-0317-9
    Figure 106133964-A0305-02-0318-10
    Figure 106133964-A0305-02-0319-11
    Figure 106133964-A0305-02-0320-12
    Figure 106133964-A0305-02-0321-13
    Figure 106133964-A0305-02-0322-14
    Figure 106133964-A0305-02-0323-15
  25. 一種化合物，其具有下式：
    Figure 106133964-A0305-02-0324-19
     其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物。
  26. 如請求項1之化合物，其具有下式：
    Figure 106133964-A0305-02-0324-18
     其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物。
  27. 如請求項1之化合物，其具有下式：
    Figure 106133964-A0305-02-0324-17
     其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物。
  28. 如請求項1之化合物，其具有下式：
    Figure 106133964-A0305-02-0324-16
     其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物。
  29. 如請求項1之化合物，其具有下式：
    Figure 106133964-A0305-02-0325-20
     其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物。
  30. 一種化合物，其具有下式：
    Figure 106133964-A0305-02-0325-21
     其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物。
  31. 一種化合物，其具有下式：
    Figure 106133964-A0305-02-0325-22
     其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物。
  32. 如請求項1之化合物，其具有下式：
    Figure 106133964-A0305-02-0325-24
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  33. 一種化合物，其具有下式：
    Figure 106133964-A0305-02-0326-25
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  34. 如請求項1之化合物，其具有下式：
    Figure 106133964-A0305-02-0326-26
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  35. 一種醫藥組合物，其包含至少一種選自以下的化合物：如請求項1至34中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，及包含醫藥學上可接受之載劑，且視情況包含以下中之一或多者：(a)化合物II：
    Figure 106133964-A0305-02-0326-28
     其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物；及(b)化合物III：
    Figure 106133964-A0305-02-0327-29
     其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物。
  36. 如請求項35之醫藥組合物，其係用於治療囊腫纖化症。
  37. 一種製備式(IIIa)化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物之方法：
    Figure 106133964-A0305-02-0327-30
     其包括使式(F)化合物或其鹽與式(G)化合物或其鹽反應以產生該式(IIIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或前述任一者之氘化衍生物：
    Figure 106133964-A0305-02-0327-31
     其中在該等式中之每一者中：Y1與Y2之一為N且另一者為CH；每個R 1 係-(CR 2 )k-O-(CR 2 )m(CR)n(環A)n+1，其中每個環A係C3-C10環烷基，該C3-C10環烷基視情況經一或多個 各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代，且其中每個R獨立地選自H、OH及視情況經一或多個鹵素取代之C1-C2烷基；每個R 2 獨立地選自C1-C2烷基、OH、C1-C2烷氧基、鹵素及氰基；每個R 3 獨立地選自視情況經一或多個OH基團取代之C1-C2烷基；每個R 4 獨立地選自鹵素；Xa係選自F或Cl；每個k獨立地為0或1；每個r獨立地為0或1；每個m獨立地為0、1、2或3；每個n獨立地為0或1；每個p獨立地為0、1、2、3、4或5；且每個q獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8。
  38. 如請求項37之方法，其中每個Y2獨立地為N；且每個Y1獨立地為CH。
  39. 如請求項37或38之方法，其中式(F)化合物或其鹽與式(G)化合物或其鹽之該反應係在鹼存在下進行。
  40. 如請求項39之方法，其中採用式(G)化合物之鹽。
  41. 如請求項40之方法，其中該式(G)化合物之鹽為式(G)化合物之HCl鹽。
  42. 一種製備式(F)化合物或其鹽或前述任一者之氘化衍生物之方法：
    Figure 106133964-A0305-02-0329-33
     其包括使式(D)化合物或其鹽與式(E)化合物或其鹽反應以產生式(F)化合物或其鹽：
    Figure 106133964-A0305-02-0329-32
     其中在該等式中之每一者中：Y1與Y2之一獨立地為N且另一者獨立地為CH；每個R 1 係-(CR 2 )k-O-(CR 2 )m(CR)n(環A)n+1，其中每個環A係C3-C10環烷基，該C3-C10環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代，且其中每個R獨立地選自H、OH及視情況經一或多個鹵素取代之C1-C2烷基；每個R 2 獨立地選自C1-C2烷基、OH、C1-C2烷氧基、鹵素及氰基；每個R 3 獨立地選自視情況經一或多個OH基團取代之C1-C2烷基； 每個R 4 獨立地選自鹵素；Xa係選自F或Cl；每個k獨立地為0或1；每個r獨立地為0或1；每個m獨立地為0、1、2或3；每個n獨立地為0或1；每個p獨立地為0、1、2、3、4或5；且每個q獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8。
  43. 如請求項42之方法，其中每個Y2獨立地為N；且每個Y1獨立地為CH。
  44. 如請求項42或43之方法，其中式(D)化合物或其鹽與式(E)化合物或其鹽之該反應係在鹼存在下進行。
  45. 如請求項42或43之方法，其中式(D)化合物或其鹽與式(E)化合物或其鹽之該反應包括在鹼存在下，使式(D-1)化合物與偶合試劑反應且隨後與式(E-1)化合物反應。
  46. 一種製備下式化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物之方法：
    Figure 106133964-A0305-02-0330-34
     其包括使式(F-1)化合物或其鹽，其中Xa係選自F或Cl，與式(G-1)化合物或其鹽反應以產生該化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物：
    Figure 106133964-A0305-02-0331-35
  47. 如請求項46之方法，其中式(F-1)化合物或其鹽與式(G-1)化合物或其鹽之該反應係在鹼存在下進行。
  48. 如請求項46或47之方法，其中採用式(G-1)化合物之鹽。
  49. 如請求項48之方法，其中該式(G-1)化合物之鹽為式(G-1)化合物之HCl鹽。
  50. 一種製備式(F-1)化合物或其鹽或前述任一者之氘化衍生物之方法：
    Figure 106133964-A0305-02-0331-37
     其包括使式(D-1)化合物與式(E-1)化合物反應以產生式(F-1)化合物或其鹽：
    Figure 106133964-A0305-02-0332-39
     其中每個Xa獨立地選自F或Cl。
  51. 如請求項50之方法，其中式(D-1)化合物或其鹽與式(E-1)化合物或其鹽之該反應係在鹼存在下進行。
  52. 如請求項50之方法，其中式(D-1)化合物或其鹽與式(E-1)化合物或其鹽之該反應包括在鹼存在下，使式(D-1)化合物與偶合試劑反應，且隨後與式(E-1)化合物反應。
  53. 一種製備式(D)化合物或其鹽或前述任一者之氘化衍生物之方法：
    Figure 106133964-A0305-02-0332-38
     其包括：(iii)使式(A)化合物或其鹽與式(B)化合物或其鹽反應以產生式(C)化合物或其鹽：
    Figure 106133964-A0305-02-0332-40
     (iv)使式(C)化合物之-C(O)ORa基團水解以產生式(D)化合物或其鹽，其中在每個該等式中：Y1與Y2之一獨立地為N且另一者獨立地為CH；每個R 1 係-(CR 2 )k-O-(CR 2 )m(CR)n(環A)n+1，其中每個環A係C3-C10環烷基，該C3-C10環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代，且其中每個R獨立地選自H、OH及視情況經一或多個鹵素取代之C1-C2烷基；每個R 2 獨立地選自C1-C2烷基、OH、C1-C2烷氧基、鹵素及氰基；每個R 3 獨立地選自視情況經一或多個OH基團取代之C1-C2烷基；每個R 4 獨立地選自鹵素；每個Ra獨立地選自C1-C4烷基；每個Xa獨立地選自F或Cl；每個k獨立地為0或1；每個r獨立地為0或1；每個m獨立地為0、1、2或3；每個n獨立地為0或1；每個p獨立地為0、1、2、3、4或5；且每個q獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8。
  54. 如請求項53之方法，其中每個Y2獨立地為N；且每個Y1獨立地為CH。
  55. 如請求項53或54之方法，其中該-C(O)ORa基團之水解係在鹼存在下進行。
  56. 如請求項53之方法，其中式(A)化合物或其鹽與式(B)化合物或其鹽之該反應係在鹼存在下進行。
  57. 如請求項53之方法，其中Ra為乙基或第三丁基。
  58. 一種製備式(D-1)化合物或其鹽或前述任一者之氘化衍生物之方法：
    Figure 106133964-A0305-02-0334-43
     其包括：(iii)使式(A-1)化合物或其鹽與式(B-1)化合物或其鹽反應以產生式(C-1)化合物或其鹽：
    Figure 106133964-A0305-02-0334-41
     (iv)使該式(C-1)化合物或其鹽之-C(O)ORa基團水解以產生式(D-1)化合物或其鹽，其中每個Ra獨立地選自C1-C4烷基；且每個Xa獨立地選自F或Cl。
  59. 如請求項58之方法，其中該-C(O)ORa基團之水解係在鹼存在下進行。
  60. 如請求項58或59之方法，其中式(A-1)化合物或其鹽與式(B-1)化合物或其鹽之該反應係在鹼存在下進行。
  61. 如請求項58之方法，其中Ra為乙基或第三丁基。
  62. 一種製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物之方法，其包括使式(L)化合物或其鹽與NR*3反應：
    Figure 106133964-A0305-02-0335-45
     其中在每個該等式中：X為NH或N(C1-C4烷基)；Y1與Y2之一獨立地為N且另一者獨立地為CH；每個R 1 係-(CR 2 )k-O-(CR 2 )m(CR)n(環A)n+1，其中每個環A係C3-C10環烷基，該C3-C10環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代，且其中每個R獨立地選自H、OH及視情況經一或多個鹵素取代之C1-C2烷基；每個R 2 獨立地選自C1-C2烷基、OH、C1-C2烷氧基、鹵素及氰基； 每個R 3 獨立地選自視情況經一或多個OH基團取代之C1-C2烷基；每個R 4 獨立地選自鹵素；R*為H或C1-C4烷基；Xa選自F或Cl；每個k獨立地為0或1；每個r獨立地為0或1；每個m獨立地為0、1、2或3；每個n獨立地為0或1；每個p獨立地為0、1、2、3、4或5；且每個q獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8。
  63. 一種至少一種化合物用於製備用於治療囊腫纖化症之藥劑之用途，其中該化合物係選自至少一種如請求項1至34中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，及視情況以下化合物中一或多者：(a)化合物II：
    Figure 106133964-A0305-02-0336-47
     其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物；及(b)化合物III：
    Figure 106133964-A0305-02-0336-48
     其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物。
  64. 一種化合物，其具有下式：
    Figure 106133964-A0305-02-0337-49
     其係呈醫藥學上可接受之鹽的形式。
  65. 一種化合物，其具有下式：
    Figure 106133964-A0305-02-0337-50
  66. 一種醫藥組合物，其包含如請求項25之化合物。
  67. 一種醫藥組合物，其包含如請求項64之化合物。
  68. 一種醫藥組合物，其包含如請求項65之化合物。
  69. 一種醫藥組合物，其包含具有下式之化合物：
    Figure 106133964-A0305-02-0338-51
     其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物，及包含醫藥學上可接受之載劑，且視情況包含以下中之一或多者：(a)化合物II：
    Figure 106133964-A0305-02-0338-52
     其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物；及(b)化合物III：
    Figure 106133964-A0305-02-0338-53
     其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化衍生物。
  70. 如請求項69之醫藥組合物，其中具有下式之該化合物：
    Figure 106133964-A0305-02-0338-54
     係呈醫藥學上可接受之鹽的形式。
  71. 如請求項25之化合物，其用於治療囊腫纖化症。
  72. 如請求項64之化合物，其用於治療囊腫纖化症。
  73. 如請求項65之化合物，其用於治療囊腫纖化症。
  74. 如請求項66之醫藥組合物，其用於治療囊腫纖化症。
  75. 如請求項67之醫藥組合物，其用於治療囊腫纖化症。
  76. 如請求項68之醫藥組合物，其用於治療囊腫纖化症。
  77. 如請求項69之醫藥組合物，其用於治療囊腫纖化症。
  78. 如請求項70之醫藥組合物，其用於治療囊腫纖化症。
TW106133964A 2016-09-30 2017-09-30 囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白調控劑、醫藥組合物、治療方法及製備該調控劑之方法 TWI766886B (zh)

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DK (1) DK3519401T3 (zh)
DO (1) DOP2019000081A (zh)
EC (1) ECSP19028690A (zh)
ES (1) ES2900263T3 (zh)
GE (1) GEP20217329B (zh)
HR (1) HRP20211683T1 (zh)
HU (1) HUE056716T2 (zh)
IL (1) IL265627B (zh)
JO (1) JOP20190042B1 (zh)
LT (1) LT3519401T (zh)
MA (1) MA46357B1 (zh)
MD (1) MD3519401T2 (zh)
MX (1) MX2019003620A (zh)
NZ (1) NZ752486A (zh)
PE (1) PE20191147A1 (zh)
PL (1) PL3519401T3 (zh)
PT (1) PT3519401T (zh)
RS (1) RS62670B1 (zh)
SA (1) SA519401446B1 (zh)
SG (1) SG10201913595YA (zh)
SI (1) SI3519401T1 (zh)
TN (1) TN2019000079A1 (zh)
TW (1) TWI766886B (zh)
UA (1) UA124708C2 (zh)
UY (1) UY37428A (zh)
WO (1) WO2018064632A1 (zh)
ZA (1) ZA201902124B (zh)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3203840T1 (sl) 2014-10-06 2020-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatorji regulatorja transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi
AU2017240685B2 (en) 2016-03-31 2021-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2018064632A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
MX2019006637A (es) 2016-12-09 2019-08-21 Vertex Pharma Modulador del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica composiciones farmaceuticas metodos de tratamiento y proceso para producir el modulador.
AU2018279646B2 (en) * 2017-06-08 2023-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
EP3654969A1 (en) 2017-07-17 2020-05-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
JP7121794B2 (ja) 2017-08-02 2022-08-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピロリジン化合物を調製するためのプロセス
AU2018351533B2 (en) 2017-10-19 2023-02-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
MX2020005753A (es) 2017-12-08 2020-08-20 Vertex Pharma Procesos para producir moduladores de regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quistica.
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
MX2020008268A (es) 2018-02-15 2020-09-21 Vertex Pharma Macrociclos como moduladores del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quistica, composiciones farmaceuticas de estos, su uso en el tratamiento de la fibrosis quistica y procesos para elaborarlos.
US20210139514A1 (en) * 2018-04-05 2021-05-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2019200246A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
MD3880197T2 (ro) 2018-11-14 2023-08-31 Vertex Pharma Metode de tratament pentru fibroză chistică
UY38630A (es) * 2019-04-03 2020-10-30 Vertex Pharma Agentes moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
WO2020214921A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cftr
JP2022545359A (ja) * 2019-08-14 2022-10-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子モジュレーター
TW202120517A (zh) 2019-08-14 2021-06-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
CA3150162A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
TW202115092A (zh) * 2019-08-14 2021-04-16 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
IL300413A (en) 2020-08-13 2023-04-01 Vertex Pharma Crystal forms of CFTR modulators
IL314449A (en) 2022-02-03 2024-09-01 Vertex Pharma Cystic fibrosis treatment methods
IL314691A (en) 2022-02-03 2024-10-01 Vertex Pharma PREPARATION METHODS AND CRYSTALLINE FORMS OF (6A,12A)-17-AMINO-12-METHYL-6,15-BIS(TRIFLUOROMETHYL)-13,19-DIOXA-3,4,18-TRIAZATRICYCLO[ 12.3.112.3.1. NONADECA-1(18),2,4,14,16-PENTAEN-6-OL
WO2023154291A1 (en) 2022-02-08 2023-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2023224924A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a macrocyclic compounds as cftr modulators and their preparation
WO2023224931A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160095858A1 (en) * 2014-10-06 2016-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator

Family Cites Families (203)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0194599A3 (en) 1985-03-14 1988-01-20 Nissan Chemical Industries Ltd. Benzamide derivatives, process for producing the same, and soil fungicides containing the same
GB9122590D0 (en) 1991-10-24 1991-12-04 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
DE4410453A1 (de) 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB9514160D0 (en) 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
PL321244A1 (en) 1995-01-19 1997-11-24 Ciba Geigy Ag Insecticide composition
WO1997018712A1 (en) 1995-11-23 1997-05-29 Novartis Ag Herbicidal composition
CA2238875C (en) 1995-12-15 2003-09-16 Merck Frosst Canada Inc. Tri-aryl ethane derivatives as pde iv inhibitors
JPH10114654A (ja) 1996-10-09 1998-05-06 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規用途
AU6209098A (en) 1997-01-15 1998-08-07 Novartis Ag Herbicidal agent
GB9716657D0 (en) 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19742951A1 (de) 1997-09-29 1999-04-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Acylsulfamoylbenzoesäureamide, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19802697A1 (de) 1998-01-24 1999-07-29 Bayer Ag Selektive Herbizide auf Basis von N-Aryl-triazolin(thi)onen und N-Arylsulfonylamino(thio)carbonyltriazolin(thi)onen
CA2320217C (en) 1998-02-13 2005-01-11 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha N-(phenylsulfonyl) picolinamide derivatives, process for producing the same, and herbicide
CN1150167C (zh) 1998-04-06 2004-05-19 藤泽药品工业株式会社 吲哚衍生物
SK17622001A3 (sk) 1999-06-10 2003-06-03 Warner-Lambert Company Izoindolínové deriváty, ich použitie a farmaceutické kompozície na ich báze
DE19936438A1 (de) 1999-08-03 2001-02-08 Aventis Cropscience Gmbh Kombinationen von Herbiziden und Safenern
DE19940860A1 (de) 1999-08-27 2001-03-01 Bayer Ag Selektive Herbizide auf Basis eines substituierten Phenylsulfonyl aminocarbonyltriazolinons und Safenern II
DE19958381A1 (de) 1999-12-03 2001-06-07 Bayer Ag Herbizide auf Basis von N-Aryl-uracilen
AU2001286557A1 (en) 2000-08-23 2002-03-04 Merck Frosst Canada And Co. Method of treating or preventing urinary incontinence using prostanoid ep1 receptor antagonists
US20020055631A1 (en) 2000-09-20 2002-05-09 Augeri David J. N-acylsulfonamide apoptosis promoters
UY26942A1 (es) 2000-09-20 2002-04-26 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
US6720338B2 (en) 2000-09-20 2004-04-13 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
PL366068A1 (en) 2000-10-10 2005-01-24 Smithkline Beecham Corporation Substituted indoles, pharmaceutical compositions containing such indoles and their use as ppar-gamma binding agents
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
DE10119721A1 (de) 2001-04-21 2002-10-31 Bayer Cropscience Gmbh Herbizide Mittel enthaltend Benzoylcyclohexandione und Safener
DK1395566T3 (da) 2001-05-31 2008-01-07 Vicore Pharma Ab Tricycliske forbindelser, der er nyttige som angiotensin Il-agonister
UA75660C2 (en) 2001-06-28 2006-05-15 Pfizer Prod Inc Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and/or apolipoprotein b (apo b) secretion
DE10145019A1 (de) 2001-09-13 2003-04-03 Bayer Cropscience Gmbh Kombinationen aus Herbiziden und Safenern
DE10146873A1 (de) 2001-09-24 2003-04-17 Bayer Cropscience Gmbh Heterocyclische Amide und -Iminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
EP1447096A1 (en) 2001-11-19 2004-08-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for urinary frequency
DE10157545A1 (de) 2001-11-23 2003-06-12 Bayer Cropscience Gmbh Herbizide Mittel enthaltend Benzoylpyrazole und Safener
EP1497270A4 (en) 2002-03-27 2006-01-04 Smithkline Beecham Corp AMID COMPOUNDS AND METHOD FOR THEIR USE
GB0212785D0 (en) 2002-05-31 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Compounds
BR0311670A (pt) 2002-06-08 2008-01-08 Bayer Cropscience Gmbh combinações de ácidos carboxìlicos aromáticos herbicidas e protetores (safeners)
DE10237461A1 (de) 2002-08-16 2004-02-26 Bayer Cropscience Gmbh Herbizide Mittel enthaltend Benzoylpyrazole und Safener
EP1536794A2 (en) 2002-09-06 2005-06-08 Merck & Co., Inc. Treatment of rheumatoid arthritis by inhibition of pde4
CA2503063A1 (en) 2002-10-22 2004-05-06 Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie Nitric oxide releasing selective cyclooxygenase-2 inhibitors
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2004046141A1 (en) 2002-11-21 2004-06-03 Vicore Pharma Ab New tricyclic angiotensin ii agonists
MXPA05006679A (es) 2002-12-20 2005-08-16 Pfizer Prod Inc Inhibidores de la proteina de transferencia de trigliceridos microsomales.
EP1578725A1 (en) 2002-12-20 2005-09-28 Pfizer Products Inc. Microsomal triglyceride transfer protein inhibitors
WO2004078114A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Encysive Pharmaceuticals Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-ii receptor antagonists.
AU2003219291A1 (en) 2003-03-24 2004-10-18 Vicore Pharma Ab Bicyclic compounds useful as angiotensin ii agonists
ES2328824T3 (es) 2003-11-14 2009-11-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tiazoles y oxazoles utiles como moduladores de transportadores de tipo casete de union a atp.
GB0328024D0 (en) 2003-12-03 2004-01-07 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2005207037A1 (en) 2004-01-22 2005-08-04 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use
AU2005210474B2 (en) 2004-01-30 2011-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding cassette transporters
GEP20084360B (en) 2004-02-04 2008-04-29 Pfizer Prod Inc Substituted quinoline compounds
US20050197376A1 (en) 2004-03-02 2005-09-08 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Concomitant drugs
DK1731512T3 (en) 2004-03-05 2015-01-05 Nissan Chemical Ind Ltd Isoxazoline-substituted benzamide AND INSTRUMENTS FOR COMBATING HARMFUL ORGANISMS
WO2005099705A2 (en) 2004-03-24 2005-10-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Preparation of imidazole derivatives and methods of use
GB0410121D0 (en) 2004-05-06 2004-06-09 Glaxo Group Ltd Compounds
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CN101891680B (zh) 2004-06-24 2014-10-29 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂
WO2006030807A1 (ja) 2004-09-15 2006-03-23 Shionogi & Co., Ltd. Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有するカルバモイルピリドン誘導体
MX2007003836A (es) 2004-09-29 2007-08-20 Portola Pharm Inc 2h-1,3-benzoxazin-4(3h)-onas sustituidas.
WO2006065204A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Substituted aminopyridines and uses thereof
GB0428173D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Astrazeneca Ab Compounds
TW200640865A (en) 2004-12-23 2006-12-01 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007019397A2 (en) 2005-08-05 2007-02-15 Genelabs Technologies, Inc. 6-membered aryl and heteroaryl derivatives for the treatment of hepatitis c virus
ATE512145T1 (de) 2005-08-11 2011-06-15 Vertex Pharma Modulatoren des cystic fibrosis transmembrane conductance regulators
WO2007053641A2 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Mars, Incorporated A-type procyanidins and inflammation
AU2006331565A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in CFTR assays and methods therewith
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
ES2624554T3 (es) 2005-12-28 2017-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formas sólidas de n- [2,4 - bis (1,1 - dimetiletil) - 5 - hidroxifenil] - 1,4 - dihidro - 4 - oxoquinolina - 3 - carboxamida
CA2635760C (en) 2005-12-28 2014-07-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
EP2007745A2 (en) 2006-04-05 2008-12-31 Bayer CropScience S.A. Fungicide n-cyclopropyl-sulfonylamide derivatives
SI2674428T1 (sl) 2006-04-07 2016-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatorji transporterjev atp-vezavne kasete
EP2021797B1 (en) 2006-05-12 2011-11-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Compositions of n-ý2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl¨-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
WO2008005457A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Sunesis Pharmaceuticals Pyridinonyl pdk1 inhibitors
CA2668305C (en) 2006-11-03 2017-01-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as cftr modulators
CN101687789A (zh) 2007-02-12 2010-03-31 因特蒙公司 C型肝炎病毒复制的新颖抑制剂
WO2008141385A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 Biota Scientific Management Pty Ltd Viral polymerase inhibitors
US8058299B2 (en) 2007-05-22 2011-11-15 Via Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
GB0716532D0 (en) 2007-08-24 2007-10-03 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
AU2008295476B2 (en) 2007-08-29 2013-08-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 2, 3-Substituted Indole Derivatives for treating viral infections
NZ620027A (en) 2007-09-14 2015-05-29 Vertex Pharma Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US8765757B2 (en) 2007-11-16 2014-07-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-heterocyclic substituted indole derivatives and methods of use thereof
GB0723794D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Lectus Therapeutics Ltd Potassium ion channel modulators and uses thereof
NZ702159A (en) 2007-12-07 2016-03-31 Vertex Pharma Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
DK2639224T3 (en) 2007-12-07 2016-10-17 Vertex Pharma A process for the preparation of cycloalkylcarboxiamido-pyridinbenzoesyrer
US20110071197A1 (en) 2008-04-16 2011-03-24 Peter Nilsson Bis-aryl compounds for use as medicaments
US20110112193A1 (en) 2008-05-14 2011-05-12 Peter Nilsson Bis-aryl compounds for use as medicaments
EP2145537A1 (en) 2008-07-09 2010-01-20 Bayer CropScience AG Plant growth regulator
UY31982A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
AU2009282419B2 (en) 2008-08-13 2016-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
JP2012500802A (ja) 2008-08-21 2012-01-12 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤
US7981925B2 (en) 2008-08-27 2011-07-19 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
ES2532753T3 (es) 2008-11-06 2015-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de transportadores del casete de unión a ATP
UA104876C2 (uk) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
UA108193C2 (uk) 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
MX2011007681A (es) 2009-01-19 2011-08-08 Abbott Lab Agentes inducidores de apoptosis para el tratamiento del cancer y enfermedades inmunes y autoinmunes.
AU2010223535B2 (en) 2009-03-11 2015-09-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Halogenalkylmethylenoxy-phenyl-substituted ketoenols
EP2408750B1 (en) 2009-03-20 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
JP5697163B2 (ja) 2009-03-26 2015-04-08 塩野義製薬株式会社 置換された３−ヒドロキシ−４−ピリドン誘導体
US20120129858A1 (en) 2009-04-20 2012-05-24 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyridazine sulfonamide derivatives
KR102001418B1 (ko) 2009-05-26 2019-07-19 애브비 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 암，면역 질환 및 자가면역 질환의 치료를 위한 아폽토시스-유도제
WO2011102514A1 (ja) 2010-02-22 2011-08-25 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
NZ602557A (en) 2010-03-19 2014-09-26 Vertex Pharma Solid form of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US8247436B2 (en) * 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
NZ700556A (en) 2010-03-25 2016-04-29 Vertex Pharma Solid forms of (r)-1(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide
SI2555754T1 (sl) 2010-04-07 2016-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Trdne farmacevtske oblike 3-(6-(1-(2,2-difluoro-benzo(d)(1,3)dioksol-5- il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojske kisline
EP3150198B1 (en) 2010-04-07 2021-09-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
US8344137B2 (en) 2010-04-14 2013-01-01 Hoffman-La Roche Inc. 3,3-dimethyl tetrahydroquinoline derivatives
CA2796642A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
EP3045452A1 (en) 2010-04-22 2016-07-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
TWI520960B (zh) 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
MX2013002035A (es) 2010-08-23 2013-03-25 Vertex Pharma Composiciones farmaceuticas de (r)-1-(2, 2-difluorobenzo[d] [1, 3]dioxol-5-il)-n-(1-(2, 3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2 -metilpropano-2-il)-1h-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida y administracion de las mismas.
EP2608775A2 (en) 2010-08-27 2013-07-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US9394290B2 (en) 2010-10-21 2016-07-19 Universitaet Des Saarlandes Campus Saarbruecken Selective CYP11B1 inhibitors for the treatment of cortisol dependent diseases
WO2012087938A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Glaxosmithkline Llc Quinazolinone derivatives as antiviral agents
EP2471363A1 (de) 2010-12-30 2012-07-04 Bayer CropScience AG Verwendung von Aryl-, Heteroaryl- und Benzylsulfonamidocarbonsäuren, -carbonsäureestern, -carbonsäureamiden und -carbonitrilen oder deren Salze zur Steigerung der Stresstoleranz in Pflanzen
EP2669285A4 (en) 2011-01-26 2014-06-18 Kyorin Seiyaku Kk PYRAZOLOPYRIDINE DERIVATIVE OR PHARMACEUTICALLY UNINTENTIONAL SALT OF WHICH
US9000026B2 (en) 2011-02-17 2015-04-07 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted 3-(biphenyl-3-yl)-8,8-difluoro-4-hydroxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-ones for therapy
AU2012222517B2 (en) 2011-03-01 2016-09-22 Bayer Intellectual Property Gmbh 2-acyloxy-pyrrolin-4-ones
AR085585A1 (es) 2011-04-15 2013-10-09 Bayer Cropscience Ag Vinil- y alquinilciclohexanoles sustituidos como principios activos contra estres abiotico de plantas
WO2012166415A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof
CN103827095A (zh) 2011-08-30 2014-05-28 Chdi基金会股份有限公司 犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、其药物组合物及其使用方法
US10301257B2 (en) 2011-09-16 2019-05-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Use of acylsulfonamides for improving plant yield
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
BR112014006940A2 (pt) 2011-09-23 2017-04-04 Bayer Ip Gmbh uso de derivados de ácido 1-fenilpirazol-3-carboxílico 4-substituído como agentes contra estresse abiótico em plantas
RU2640420C2 (ru) 2011-11-08 2018-01-09 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты
US8426450B1 (en) 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
DK2806859T3 (da) 2012-01-25 2019-08-05 Vertex Pharma Formuleringer af 3-(6-(1-(2.2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropancarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoesyre
JP2015083542A (ja) 2012-02-08 2015-04-30 大日本住友製薬株式会社 ３位置換プロリン誘導体
NZ629199A (en) 2012-02-27 2017-01-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising a solid dispersion of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
EP2838882A1 (en) 2012-04-20 2015-02-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
IN2014MN02574A (zh) 2012-05-22 2015-07-24 Genentech Inc
EP2858645A1 (en) 2012-06-08 2015-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceuticl compositions for the treatment of cftr -mediated disorders
WO2013185202A1 (en) 2012-06-14 2013-12-19 Beta Pharma Canada Inc Apoptosis inducers
BR112015000187A2 (pt) 2012-07-06 2017-06-27 Genentech Inc benzamidas substituídas com n e métodos de uso das mesmas
US9012496B2 (en) 2012-07-16 2015-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide and administration thereof
JP2015178458A (ja) 2012-07-25 2015-10-08 杏林製薬株式会社 ベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物、またはその薬理学的に許容される塩
ES2677480T3 (es) 2012-08-13 2018-08-02 Abbvie Inc. Agentes que inducen apoptosis
DK2888251T3 (da) 2012-08-21 2019-07-29 Peter Maccallum Cancer Inst Perforinhæmmende benzensulfonamidforbindelser, fremstilling og anvendelser deraf
JP6318156B2 (ja) 2012-09-06 2018-04-25 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼをモジュレートするための化合物および方法、ならびにその指標
WO2014047427A2 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Vanderbilt University Substituted benzofuran, benzothiophene and indole mcl-1 inhibitors
US9567301B2 (en) 2012-11-02 2017-02-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrrol-1-yl benzoic acid derivatives useful as myc inhibitors
SG11201503365YA (en) 2012-11-02 2015-06-29 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
BR112015010109A2 (pt) 2012-11-05 2017-07-11 Nant Holdings Ip Llc derivados de indol-5-ol substituídos e suas aplicações terapêuticas
WO2014086751A1 (de) 2012-12-05 2014-06-12 Bayer Cropscience Ag Verwendung substituierter 1-(arylethinyl)-, 1-(heteroarylethinyl)-, 1-(heterocyclylethinyl)- und 1-(cyloalkenylethinyl)-cyclohexanole als wirkstoffe gegen abiotischen pflanzenstress
WO2014086723A1 (de) 2012-12-05 2014-06-12 Bayer Cropscience Ag Verwendung substituierter 1-(arylethinyl)-, 1-(heteroarylethinyl)-, 1-(heterocyclylethinyl)- und 1-(cyloalkenylethinyl)-bicycloalkanole als wirkstoffe gegen abiotischen pflanzenstress
UA115576C2 (uk) 2012-12-06 2017-11-27 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Похідні бензимідазолу як антагоністи ер4
GB201223265D0 (en) 2012-12-21 2013-02-06 Selvita Sa Novel benzimidazole derivatives as kinase inhibitors
US20140199728A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Amgen Inc. Methods of using cell-cycle inhibitors to modulate one or more properties of a cell culture
US10273243B2 (en) 2013-03-14 2019-04-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York 4-phenylpiperidines, their preparation and use
EP2968303B1 (en) 2013-03-14 2018-07-04 The Trustees of Columbia University in the City of New York Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use
IL285564B2 (en) 2013-03-15 2024-06-01 Cyclerion Therapeutics Inc sGC fans
MY184218A (en) 2013-03-29 2021-03-26 Takeda Pharmaceuticals Co 6-(5-hydroxy-1h-pyrazol-1-yl)nicotinamide derivatives and their use as phd inhibitors
JP2016517895A (ja) 2013-05-07 2016-06-20 ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップＧａｌａｐａｇｏｓ Ｎ．Ｖ． 嚢胞性線維症を処置するための新規化合物およびこれらの医薬組成物
WO2014181287A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
EP3004083A4 (en) 2013-05-24 2016-11-16 California Inst Biomedical Res COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF DRUG RESISTANT AND PERSISTENT TUBERCULOSIS
WO2015010832A1 (en) 2013-07-22 2015-01-29 Syngenta Participations Ag Microbiocidal heterocyclic derivatives
US10005728B2 (en) 2013-08-28 2018-06-26 Vanderbilt University Substituted indole Mcl-1 inhibitors
WO2015051043A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 Amgen Inc. Biaryl acyl-sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors
WO2015069287A1 (en) 2013-11-08 2015-05-14 Allergan, Inc. Compounds as tyrosine kinase modulators
KR102280372B1 (ko) 2013-11-12 2021-07-22 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Cftr 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법
HUE062736T2 (hu) 2014-04-15 2023-12-28 Vertex Pharma Gyógyszerészeti készítmények cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor által mediált betegségek kezelésére
CA2963945C (en) 2014-10-07 2023-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
HUE055423T2 (hu) 2014-11-18 2021-11-29 Vertex Pharma Eljárás nagy áteresztõképességû tesztelõ nagy teljesítményû folyadék-kromatográfia elvégzésére
US10738011B2 (en) 2014-12-23 2020-08-11 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 5-(hetero)arylpyrazol-3-carboxylic amide or 1-(hetero)aryltriazol-4-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
MA41253A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Proteostasis Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr
US20210401869A1 (en) 2015-02-20 2021-12-30 Rosalind Franklin University Of Medicine And Science Antisense Compounds Targeting Genes Associated with Cystic Fibrosis
EP3259356B1 (en) 2015-02-20 2021-12-01 Rosalind Franklin University of Medicine and Science Antisense compounds targeting genes associated with cystic fibrosis
US10196384B2 (en) 2015-03-31 2019-02-05 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Deuterated CFTR modulators
EP4292588A3 (en) 2015-09-21 2024-02-28 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Administration of deuterated cftr potentiators
JP2019513714A (ja) 2016-03-30 2019-05-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド 置換ベンズアミド及びその使用方法
AU2017240685B2 (en) 2016-03-31 2021-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
BR112018070747B1 (pt) 2016-04-07 2024-01-09 Proteostasis Therapeutics, Inc Átomos de silicone contendo análogos de ivacaftor, composições farmacêuticas e usos terapêuticos
CN109219602A (zh) 2016-04-26 2019-01-15 艾伯维公司 囊性纤维化跨膜传导调节物蛋白的调节剂
US10138227B2 (en) 2016-06-03 2018-11-27 Abbvie S.Á.R.L. Heteroaryl substituted pyridines and methods of use
AU2017280206A1 (en) 2016-06-21 2019-01-17 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing CFTR activity
WO2018064632A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
US9981910B2 (en) 2016-10-07 2018-05-29 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
US10399940B2 (en) 2016-10-07 2019-09-03 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
EP3532469A1 (en) 2016-10-26 2019-09-04 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for modulating cftr
WO2018081381A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Proteostasis Therapeutics, Inc Pyridazine derivatives, compositions and methods for modulating cftr
US20190256474A1 (en) 2016-10-26 2019-08-22 Proteostasis Therapeutics, Inc. N-phenyl-2-(3-phenyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-1-yl)acetamide derivatives for treating cystic fibrosis
ES2983686T3 (es) 2016-11-18 2024-10-24 Cystic Fibrosis Found Pirrolopirimidinas como potenciadores de CFTR
MX2019006637A (es) 2016-12-09 2019-08-21 Vertex Pharma Modulador del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica composiciones farmaceuticas metodos de tratamiento y proceso para producir el modulador.
EP3554506B1 (en) 2016-12-16 2021-04-28 Cystic Fibrosis Foundation Bycyclic heteroaryl derivatives as cftr potentiators
WO2018116185A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 AbbVie S.à.r.l. Deuterated cftr modulators and methods of use
US11053239B2 (en) 2017-01-07 2021-07-06 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Compounds as BLC-2-selective apoptosis-inducing agents
TW201831471A (zh) 2017-02-24 2018-09-01 盧森堡商艾伯維公司 囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白的調節劑及其使用方法
US20180280349A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations
EP3615528B1 (en) 2017-04-28 2022-02-16 Proteostasis Therapeutics, Inc. 4-sulfonylaminocarbonylquinoline derivatives for increasing cftr activity
AU2018279646B2 (en) 2017-06-08 2023-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
US20210069174A1 (en) 2017-07-01 2021-03-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis
EP3654969A1 (en) 2017-07-17 2020-05-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2019018353A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHODS OF TREATING CYSTIC FIBROSIS
EP3662079A4 (en) 2017-07-31 2021-04-14 Technion Research & Development Foundation Limited METHODS OF DETECTION OF MODIFIED AND NON-MODIFIED DNA
JP7121794B2 (ja) 2017-08-02 2022-08-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピロリジン化合物を調製するためのプロセス
US10988454B2 (en) 2017-09-14 2021-04-27 Abbvie Overseas S.À.R.L. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
WO2019071078A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Proteostasis Therapeutics, Inc. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR INCREASING CFTR ACTIVITY
AU2018351533B2 (en) 2017-10-19 2023-02-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
US20210228489A1 (en) 2017-12-04 2021-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treating cystic fibrosis
MX2020005753A (es) 2017-12-08 2020-08-20 Vertex Pharma Procesos para producir moduladores de regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quistica.
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
US20210009560A1 (en) 2018-03-30 2021-01-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of modulators of cftr
WO2019200246A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160095858A1 (en) * 2014-10-06 2016-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator

Also Published As

Publication number Publication date
CN109803962A (zh) 2019-05-24
LT3519401T (lt) 2021-11-25
TN2019000079A1 (en) 2020-07-15
US20220306606A1 (en) 2022-09-29
AU2017336156A1 (en) 2019-05-02
IL265627B (en) 2022-06-01
WO2018064632A8 (en) 2018-05-17
CL2019000827A1 (es) 2019-08-09
DOP2019000081A (es) 2019-07-15
MD3519401T2 (ro) 2022-02-28
UY37428A (es) 2018-05-31
UA124708C2 (uk) 2021-11-03
CO2019004065A2 (es) 2019-04-30
CY1124862T1 (el) 2022-11-25
HRP20211683T1 (hr) 2022-03-04
MA46357B1 (fr) 2021-10-29
US10570115B2 (en) 2020-02-25
MA46357A (fr) 2021-05-05
SI3519401T1 (sl) 2022-01-31
CA3037986C (en) 2024-03-05
GEP20217329B (en) 2021-12-10
MX2019003620A (es) 2019-08-01
SG10201913595YA (en) 2020-02-27
AU2017336156B2 (en) 2021-10-21
HUE056716T2 (hu) 2022-03-28
JP7061115B2 (ja) 2022-04-27
RS62670B1 (sr) 2021-12-31
IL265627A (en) 2019-05-30
ES2900263T3 (es) 2022-03-16
NZ752486A (en) 2023-04-28
JP2019529490A (ja) 2019-10-17
US11186566B2 (en) 2021-11-30
TW201827405A (zh) 2018-08-01
CN109803962B (zh) 2022-04-29
JOP20190042B1 (ar) 2021-08-17
CA3037986A1 (en) 2018-04-05
ECSP19028690A (es) 2019-05-31
JOP20190042A1 (ar) 2019-03-11
DK3519401T3 (da) 2021-11-22
SA519401446B1 (ar) 2024-01-28
ZA201902124B (en) 2022-11-30
US20200283405A1 (en) 2020-09-10
KR20190067827A (ko) 2019-06-17
EP3519401A1 (en) 2019-08-07
US20180093969A1 (en) 2018-04-05
WO2018064632A1 (en) 2018-04-05
KR102531491B1 (ko) 2023-05-10
BR112019006213A2 (pt) 2019-06-18
PT3519401T (pt) 2021-12-27
EP3519401B1 (en) 2021-09-29
PE20191147A1 (es) 2019-09-02
PL3519401T3 (pl) 2022-01-31

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