BR112018070747B1 - Átomos de silicone contendo análogos de ivacaftor, composições farmacêuticas e usos terapêuticos - Google Patents

Átomos de silicone contendo análogos de ivacaftor, composições farmacêuticas e usos terapêuticos Download PDF

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Abstract

a presente revelação é direcionada para os compostos revelados que modulam, por exemplo, abordagem defeitos subjacentes no processamento celular da atividade de cftr.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001]Este pedido reivindica o benefício e a prioridade do pedido provisional US 62/319.439, depositado em 7 de abril de 2016; o conteúdo do qual é aqui incorporado por referência aqui em sua totalidade.
FUNDAMENTOS
[002]Células normalmente mantêm um equilíbrio entre síntese, dobramento, tráfico, agregação e degradação de proteína, referido como homeostase de proteína, utilizando sensores e redes de vias (Sitia et al., Nature 426: 891-894, 2003; Ron et al., Nat Rev Mol Cell Biol 8: 519-529, 2007). A manutenção celular da homeostase de proteína, ou proteostase, deve controlar a conformação, as interações de ligação, a localização e a concentração de proteínas individuais que compõe o proteoma. O dobramento de proteína in vivo é realizado através de interações entre a cadeia polipeptídica de dobramento e os componentes celulares macromoleculares, incluindo múltiplas classes de chaperonas e enzimas de dobramento que minimizam a agregação (Wiseman et al., Cell 131: 809-821, 2007). Se uma dada proteína dobrará em um certo tipo de célula, dependerá da distribuição, concentração e localização subcelular de chaperonas, enzimas de dobramento, metabólitos e semelhantes (Wiseman et al.). Fibrose cística e outras enfermidades de mal dobramento de proteína surgem como resultado de um desequilíbrio na capacidade do ambiente de homeostase de proteína (proteostase) para manipular a reduzida estabilidade energética de proteínas mal dobradas, mutadas que são críticas para a fisiologia normal (Balch et al., Science 319, 916-9 (2008); Powers, et al., Annu Rev Biochem 78, 959-91 (2009); Hutt et al., FEBS Lett 583, 2639-46 (2009)).
[003]Fibrose Cística (FC) é causada por mutações no gene regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR) que codifica um canal de cloreto epitelial abrangendo múltiplas membranas (Riordan et al., Annu Rev Biochem 77, 701-26 (2008)). Aproximadamente noventa por cento dos pacientes têm uma deleção de fenilalanina (Phe) 508 (ΔF508) em pelo menos um alelo. Esta mutação resulta na ruptura dos energéticos da dobra de proteína levando à degradação de CFTR no retículo endoplasmático (ER). A mutação ΔF508 está, assim, associada a dobramento e tráfico defeituosos, bem como a degradação intensificada da proteína CFTR mutante (Qu et al., J Biol Chem 272, 15739-44 (1997)). A perda de um canal CFTR funcional na membrana plasmática interrompe a homeostase iônica (Cl-, Na+, HCO3-) e a hidratação da superfície das vias aéreas levando à redução da função pulmonar (Riordan et al.). Volume líquido periciliarmente reduzido e viscosidade de muco elevada impedem a depuração mucociliar resultando em infecção e inflamação crônicas, características fenotípicas da doença de FC (Boucher, J Intern Med 261, 5-16 (2007)). Além da disfunção respiratória, ΔF508 CFTR também impacta a função normal de órgãos adicionais (pâncreas, intestino, vesícula biliar), sugerindo que a perda de função impacta múltiplas vias a jusante que exigirão correção.
[004]Além de fibrose cística, mutações no gene CFTR e/ou a atividade do canal de CFTR também foram implicadas em outras condições incluindo, por exemplo, ausência bilateral congênita de duto deferente (CBAVD), pancreatite aguda, recorrente ou crônica, bronquiectasia disseminada, asma, aspergilose pulmonar alérgica, doenças pulmonares relativas ao fumo, tal como doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença do olho seco, síndrome de Sjogren e sinusite crônica, doença hepática colestática (por exemplo, Cirrose biliar primária (PBC) e colangite esclerosante primária (PSC)) (Sloane et al. (2012), PLoS ONE 7(6): e39809.doi:10.1371/journal. pone.0039809; Bombieri et al. (2011), J Cyst Fibros. 2011 Jun;10 Suppl 2:S86-102; (Albert et al. (2008), Clinical Respiratory Medicine, Third Ed., Mosby Inc.; Levin et al. (2005), Invest Ophthalmol Vis Sci., 46(4):1428-34; Froussard (2007), Pancreas 35(1): 94-5), Son et al. (2017) J Med Chem 60(6):2401-10.
[005]Uma estratégia potencial para melhorar, por exemplo, as propriedades metabólicas, a eficácia e/ou o perfil de segurança de uma droga é a modificação de silício. Ao mesmo tempo, como as propriedades gerais são semelhantes àquelas do carbono, não se esperaria que a substituição de carbono por silício afetasse, por exemplo, a potência bioquímica e/ou a seletividade da droga em comparação com a entidade química original que contém apenas carbono.
[006]Permanece a necessidade na técnica de compostos, composições e métodos para aumentar a atividade de CFTR, bem como de métodos para tratar FC, outras doenças relativas a CFTR e outras doenças de dobramento incorreto de proteína.
SUMÁRIO
[007]Esta divulgação é dirigida em parte a um composto selecionado de N-(2,4-di-tert-butil-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que pelo menos um átomo de carbono é substituído por silício. Em algumas modalidades, o(s) átomo(s) de carbono substituído(s) por silício é/são um carbono não aromático. Em outras modalidades, o(s) átomo(s) de carbono substituído(s) por silício é/são o átomo de carbono quaternário de uma fração tert-butil ou duas frações tert-butil. Em certas modalidades, um ou mais hidrogênios são substituídos por deutério.
[008] Por exemplo, estão aqui divulgados compostos tendo a Fórmula I:ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X1, X2 e Y são como aqui definidos.
[009]Também aqui contempladas são composições farmacêuticas que incluem um composto divulgado, por exemplo, N-(2,4-di-tert-butil-5-hidroxifenil)- 4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida em que pelo menos um átomo de carbono é substituído por silício e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Ainda aqui contempladas são composições farmacêuticas que incluem um composto divulgado, tal como aqueles compostos tendo a Fórmula I e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, as composições podem incluir pelo menos um modulador de CFTR adicional, por exemplo, podem incluir um, dois, três, quatro, cinco ou mais moduladores de CFTR adicionais.
[010]Em certas modalidades, um método é fornecido compreendendo administrar um composto divulgado a um sujeito (por exemplo, um paciente humano) sofrendo de uma doença associada a uma atividade de CFTR diminuída (por exemplo, fibrose cística, ausência bilateral congênita de vasos deferentes (CBAVD), pancreatite aguda, recorrente ou crônica, bronquiectasia disseminada, asma, aspergilose pulmonar alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), sinusite crônica, doença do olho seco, deficiência de proteína C, A-β-lipoproteinemia, doença de depósito lisossomal, quilomicronemia tipo 1, doença pulmonar suave, deficiências no processamento lipídico, angioedema hereditário tipo 1, coagulação-fibrinólise, hemocromatose hereditária, síndrome metabólica relacionada a CFTR, bronquite crônica, constipação, insuficiência pancreática, enfisema hereditário, síndrome de Sjogren, hipercolesterolemia familiar, doença de célula I/pseudo-Hurler, mucopolissacaridose, Sandhof/Tay- Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulemia, Diabetes mellitus, nanismo Laron, deficiência de mileoperoxidase, hipoparatireoidismo primário, melanoma, glicanose CDG tipo 1, hipertireoidismo congênito, osteogênese imperfeita, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, Diabetes insipidus (DI), DI neurofisário, DI nefrogênico, síndrome de Charcot-Marie Tooth, doença de Pelizaeus Merzbacher, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, doença de Pick, doença de Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinhal bulbar, dentatorubral pallidoluysian, distrofia miotônica, doença de Creutzfeldt- Jakob hereditária (devido a defeito de processamento de proteína de príon), doença de Fabry, doença hepática colestática (por exemplo, Cirrose biliar primária (PBC) e colangite esclerosante primária (PSC)) e síndrome de Straussler-Scheinker). Em certas modalidades, a doença é fibrose cística. Por exemplo, aqui contemplado é um método para tratar um paciente sofrendo de fibrose cística compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um composto divulgado.
[011]Em algumas modalidades, os métodos divulgados aqui descritos podem ainda incluir a administração de pelo menos um modulador de CFTR adicional, por exemplo, administrando pelo menos dois, três, quatro ou cinco moduladores de CFTR adicionais. Em certas modalidades, pelo menos um modulador de CFTR adicional é um corretor de CFTR (por exemplo, VX-661 (tezacaftor), VX-152, VX-440, VX-445, VX-659 ou VX-983) ou, por exemplo, VX -809 (lumacaftor) ou, por exemplo, GLPG2851, GLPG2665, GLPG2737 ou GLPG2222.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[012]Como usado aqui, as palavras “um" e “uma" se destinam a incluir um ou mais, a menos que especificado de outra forma. Por exemplo, o termo “um agente” engloba tanto um único agente quanto uma combinação de dois ou mais agentes.
[013]Como discutido acima, a presente divulgação é dirigida em parte a compostos como aqui descritos tendo a Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composições farmacêuticas, métodos para aumentar a atividade de CFTR e métodos de tratamento de fibrose cística. Em parte, a divulgação se refere a novos derivados de ivacaftor e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Ivacaftor, também conhecido como VX-770 e pelo nome químico, N-(2,4-di-tert-butil-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida, age como um potenciador de CFTR.
[014]Por exemplo, aqui fornecido a um composto selecionado de N-(2,4- di-tert-butil-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que pelo menos um átomo de carbono pode ser substituído por silício.
[015]Em certas modalidades, um átomo de carbono pode ser substituído por silício. Em outras modalidades, dois átomos de carbono podem ser substituídos por silício. Por exemplo, o carbono substituído por silício pode ser um carbono não aromático. Em outra modalidade, o átomo de carbono quaternário de uma fração tert-butil pode ser substituído por silício. Em uma modalidade adicional, os átomos de carbono quaternários de duas frações tert- butil podem ser substituídos por silício. Em certas modalidades, um ou mais hidrogênios podem ser substituídos por deutério. Por exemplo, um ou mais hidrogênios da fração tert-butil podem ser substituídos por deutério.
[016]Também são fornecidos aqui compostos tendo a Fórmula I:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:X1 é selecionado do grupo que consiste em -Si(R3)3, -C(CY3)3, hidrogênio, halogênio, C1-3alquila opcionalmente substituído por um ou mais halogênios, C3-6cicloalquila e heterociclil monocíclico saturado de 4 a 6 membros; em que C3-6cicloalquil e heterociclil monocíclico saturado de 4 a 6 membros pode ser opcionalmente substituído por um, dois, três ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado para cada ocorrência de R11; X2 é selecionado do grupo que consiste em -Si(R3)3 e -C(CY3)3; em que pelo menos um de X1 ou X2 é -Si(R3)3; R3 é selecionado independentemente para cada ocorrência do grupo consistindo em hidroxila, C1-4alquila, C1-4alcóxi e fenila, em que C1-4alquila, C1- 4alcóxi e fenila podem ser opcionalmente substituídos por um, dois, três ou mais átomos de deutério; ou dois grupos R3 junto com o silício ao qual eles estão fixados formam um ciclossilano saturado de 4 a 6 membros; Y é selecionado independentemente para cada ocorrência do grupo consistindo em hidrogênio e deutério; e R11 é independentemente selecionado para cada ocorrência do grupo consistindo em hidrogênio, halogêneo, hidroxila, ciano e C1-6alquila; em que C1- 6alquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um selecionado, independentemente, para cada ocorrência do grupo consistindo em halogêneo, hidroxila e C1-6alcóxi.
[017]Em algumas modalidades, um de X1 ou X2 é -C(CH3)3 e o outro de X1 ou X2 é -Si(R3)3.
[018]Por exemplo, em certas modalidades, o composto pode ser representado por:
[019]Em outras modalidades, ambosde X1 e X2 são -Si(R3)3.
[020]Por exemplo, em certas modalidades, o composto pode ser representado por:
[021 ]Em algumas modalidades, R3 pode ser selecionado independentemente para cada ocorrência do grupo consistindo em hidroxila, metila, etila, isopropila, tert-butila, metóxi, etóxi, isopropóxi, tert-butóxi e fenila, em que metila, etila, isopropila, tert-butila, metóxi, etóxi, isopropóxi, tert-butóxi e fenila podem, opcionalmente, ser substituídos por um, dois, três ou mais átomos de deutério. Por exemplo, R3 pode ser selecionado independentemente para cada ocorrência de -CH3 e -CD3.
[022]Por exemplo, são aqui divulgados compostos selecionados do grupo que consiste em: e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que qualquer átomo não designado como deutério está presente na sua abundância isotópica natural.
[023]Também aqui contempladas são composições farmacêuticas que incluem um composto divulgado, por exemplo, N-(2,4-di-tert-butil-5-hidroxifenil)- 4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida em que pelo menos um átomo de carbono é substituído por silício e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Ainda aqui contempladas são composições farmacêuticas que incluem um composto divulgado, tal como aqueles compostos tendo a Fórmula I e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, as composições podem incluir pelo menos um modulador de CFTR adicional como descrito em qualquer lugar aqui ou pelo menos dois moduladores de CFTR adicionais, cada qual independentemente como descrito em qualquer lugar aqui.
[024]As características e outros detalhes da divulgação serão agora mais particularmente descritos. Antes da descrição adicional da divulgação, certos termos empregados no relatório descritivo, exemplos e reivindicações anexas são agrupados aqui. Estas definições devem ser lidas à luz do restante da divulgação e como entendidas por um versado na técnica. A menos que definido de outra maneira, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm o mesmo significado que comumente entendido por um versado na técnica.
[025]Será apreciado que a descrição da divulgação aqui deve ser interpretada em conformidade com as leis e os princípios de ligação química.
[026]O termo “alquila", como aqui usado, a menos que indicado em contrário, se refere a ambos os grupos de hidrocarbonetos alifáticos saturados ramificados e de cadeia linear tendo o número especificado de átomos de carbono; por exemplo, “C1-C10 alquila” denota alquila tendo 1 a 10 átomos de carbono, e hidrocarbonetos lineares ou ramificados de 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono, aqui referidos como C1-6 alquila, C1-4 alquila e C1-3 alquila, respectivamente. Exemplos de alquila incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, sec-butila, t-butila, n-pentila, n- hexila, 2-metilbutila, 2-metilpentila, 2-etilbutila, 3-metilpentila e 4-metilpentila.
[027]O termo “alquenila”, como aqui usado, se refere a ambas as frações de cadeia linear e ramificada tendo o número especificado de átomos de carbono e tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos de grupos alquenila incluem, mas não estão limitados a, um grupo linear ou ramificado de 2 a 6 ou 3 a 4 átomos de carbono, aqui referidos como C2-6 alquenila e C3-4 alquenila, respectivamente. Grupos alquenila exemplares incluem, mas não estão limitados a, vinila, alila, butenila, pentenila, etc.
[028]O termo “alquinila”, como aqui usado, se refere a ambas as frações de cadeia linear e ramificada tendo o número especificado ou átomos de carbono e tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono.
[029]O termo “cicloalquila”, como aqui utilizado, se refere a frações alquila cíclicas saturadas tendo 3 ou mais átomos de carbono, por exemplo, 3 a 10, 3 a 6 ou 4 a 6 carbonos, aqui referidos como C3-10cicloalquila, C3-6 cicloalquila ou C4-6 cicloalquila, respectivamente, por exemplo. Exemplos de cicloalquila incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, ciclo-heptila e adamantila.
[030]O termo “cicloalquenila”, como aqui utilizado, se refere a frações alquenila cíclicas tendo 3 ou mais átomos de carbono.
[031]O termo “cicloalquinila”, como aqui utilizado, se refere a frações alquinila cíclicas tendo 5 ou mais átomos de carbono.
[032]“Alquileno” significa um radical divalente alifático saturado, linear ou ramificado, tendo o número de carbonos indicado. “Cicloalquileno” se refere a um radical divalente de grupo de hidrocarboneto saturado carbocíclico tendo o número de carbonos indicado.
[033]O termo “alcóxi”, como aqui utilizado, se refere a um grupo alquila linear ou ramificado fixado a oxigênio (alquil-O-). Grupos alcóxi exemplares incluem, mas não estão limitados a, grupos alcóxi de 1 a 6 ou 2 a 6 átomos de carbono, aqui referidos como C1-6 alcóxi e C2-6 alcóxi, respectivamente. Grupos alcóxi exemplares incluem, mas não estão limitados a, metóxi, etóxi, isopropóxi, etc.
[034]O termo “heterocíclico” ou “heterociclo” ou “heterociclil” abrange heterocicloalquila, heterocicloalquenila, heterobicicloalquila, heterobicicloalquenila, heteropolicicloalquila, heteropolicicloalquenila e semelhantes, a menos que indicado em contrário. Heterocicloalquila se refere a grupos cicloalquila contendo um ou mais heteroátomos (O, S ou N) dentro do anel. Heterocicloalquenila como aqui utilizado se refere a grupos cicloalquenila contendo um ou mais heteroátomos (O, S ou N) dentro do anel. Heterobicicloalquila se refere a grupos bicicloalquila contendo um ou mais heteroátomos (O, S ou N) dentro de um anel. Heterobicicloalquenila como aqui utilizado se refere a grupos bicicloalquenila contendo um ou mais heteroátomos (O, S ou N) dentro de um anel, um heterociclo pode se referir a, por exemplo, uma estrutura de anel de 4 a 12 ou 4 a 10 membros saturada ou parcialmente insaturada, incluindo anéis em ponte ou fundidos, e cujas estruturas de anel incluem um a três heteroátomos, tal como nitrogênio, oxigênio e enxofre. Quando possível, anéis heterociclil podem estar ligados ao radical adjacente através de carbono ou nitrogênio. Exemplos de grupos heterociclil incluem, mas não estão limitados a, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, oxetano, azetidina, tetra-hidrofurano ou di-hidrofurano, etc.
[035]Grupos cicloalquila, cicloalquenila e heterocíclicos também incluem grupos semelhantes àqueles descritos acima para cada uma destas categorias respectivas, mas que são substituídos por uma ou mais frações oxo.
[036]O termo “heteroarila”, como aqui utilizado, se refere a grupos carbocíclicos aromáticos contendo um ou mais heteroátomos (O, S ou N) dentro de um anel. Um grupo heteroarila, a menos que indicado em contrário, pode ser monocíclico ou policíclico. Um grupo heteroarila pode adicionalmente ser substituído ou não substituído. Grupos heteroarila contemplados incluem sistemas de anel substituídos por uma ou mais frações oxo. Um heteroarila policíclico pode compreender anéis fundidos, anéis covalentemente fixados ou uma combinação dos mesmos. Um heteroarila policíclico é um sistema de anel policíclico que compreende pelo menos um anel aromático contendo um ou mais heteroátomos dentro de um anel. Exemplos de grupos heteroarila incluem, mas não estão limitados a, piridinila, piridazinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, quinolila, isoquinolila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, triazinila, isoindolila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotriazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, di-hidroquinolila, tetra-hidroquinolila, di- hidroisoquinolila, tetra-hidroisoquinolila, benzofurila, furopiridinila, pirrolopirimidinila, tiazolopiridinila, oxazolopiridinila e azaindolila. Os grupos heteroarila precedentes podem ser C-fixados ou heteroátomo-fixados (quando isso é possível). Por exemplo, um grupo derivado de pirrol pode ser pirrol-1-il (N- fixado) ou pirrol-3-il (C-fixado). Em algumas modalidades, o heteroarila é heteroarila de 4 a 12 membros. Em ainda outras modalidades, o heteroarila é um heteroarila de 4 a 10 membros mono ou bicíclico.
[037]Os termos “halo” ou “halogêneo”, como usados aqui, se referem a F, Cl, Br ou I.
[038]O termo “haloalquila”, como aqui usado, se refere a um grupo alquila tendo 1 a (2n+1) substituinte(s) independentemente selecionados de F, Cl, Br ou I, em que n é o número máximo de átomos de carbono no grupo alquila. Será entendido que haloalquila é um exemplo específico de um alquila opcionalmente substituído.
[039]Os termos “hidróxi” e “hidroxila”, como usados aqui, se referem ao radical -OH.
[040]Como será entendido pelos versados na técnica, “H” é o símbolo para hidrogênio, “D” é o símbolo para deutério, “N” é o símbolo para nitrogênio, “S” é o símbolo para enxofre, “O” é o símbolo para oxigênio. “Me” é uma abreviação para metila.
[041]Os compostos da divulgação podem conter um ou mais centros quirais e, portanto, existem como estereoisômeros. O termo “estereoisômeros", quando aqui usado, consiste em todos os enantiômeros ou diastereômeros. Estes compostos podem ser designados pelos símbolos “(+)”, “(-)”, “R” ou “S”, dependendo da configuração de substituintes em torno do átomo de carbono estereogênico, mas os versados na técnica reconhecerão que uma estrutura pode denotar implicitamente um centro quiral. A presente divulgação abrange vários estereoisômeros de compostos divulgados e misturas dos mesmos. Misturas de enantiômeros ou diastereômeros podem ser designadas como “(±)” na nomenclatura, mas os versados na técnica reconhecerão que uma estrutura pode denotar implicitamente um centro quiral.
[042]Os compostos da divulgação podem conter uma ou mais ligações duplas e, portanto, existir como isômeros geométricos resultantes do arranjo de substituintes em torno de uma ligação dupla carbono-carbono. O símbolo =7 denota uma ligação que pode ser uma ligação simples, dupla ou tripla, como aqui descrito. Os substituintes em torno de uma ligação dupla carbono-carbono são designados como estando na configuração “Z” ou “E”, em que os termos “Z” e “E” são usados de acordo com os padrões IUPAC. A menos que especificado de outra forma, estruturas representando ligações duplas englobam ambos os isômeros “E” e “Z”. Os substituintes em torno de uma ligação dupla carbono- carbono podem, alternativamente, ser referidos como “cis” ou “trans”, em que “cis” representa substituintes no mesmo lado da ligação dupla e “trans” representa substituintes em lados opostos da ligação dupla.
[043]Os compostos da divulgação podem conter um anel carbocíclico ou heterocíclico e, portanto, existir como isômeros geométricos resultantes da disposição de substituintes em torno do anel. A disposição de substituintes em torno de um anel carbocíclico ou heterocíclico é designada como estando na configuração “Z” ou “E”, em que os termos “Z” e “E” são usados de acordo com os padrões IUPAC. A menos que especificado de outro modo, as estruturas representando anéis carbocíclicos ou heterocíclicos abrangem ambos os isômeros “Z” e “E”. Substituintes em torno de um anel carbocíclico ou heterocíclico podem também ser referidos como “cis” ou “trans”, onde o termo “cis” representa substituintes no mesmo lado do plano do anel e o termo “trans” representa substituintes em lados opostos do plano do anel. Misturas de compostos em que os substituintes são dispostos tanto no mesmo lado quanto em lados opostos do plano do anel são designadas “cis/trans”.
[044]Enantiômeros individuais e os diastereoisômeros de compostos revelados podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis que contêm centros assimétricos ou estereogênicos ou por preparação de misturas racêmicas seguida por métodos de resolução bem conhecidos dos versados na técnica. Estes métodos de resolução são exemplificados por (1) fixação de uma mistura de enantiômeros a um auxiliar quiral, separação da mistura resultante de diastereômeros por recristalização ou cromatografia e liberação do produto opticamente puro do auxiliar, (2) formação de sal empregando um agente de resolução opticamente ativo, (3) separação direta da mistura de enantiômeros ópticos em colunas cromatográficas líquidas quirais ou (4) resolução cinética usando reagentes químicos ou enzimáticos estereosseletivos. Misturas racêmicas também podem ser resolvidas em seus enantiômeros componentes por métodos bem conhecidos, tal como cromatografia líquida de fase quiral ou cristalizando o composto num solvente quiral. Sínteses estereosseletivas, uma reação química ou enzimática na qual um único reagente forma uma mistura desigual de estereoisômeros durante a criação de um novo estereocentro ou durante a transformação de um pré- existente, são bem conhecidas na técnica. As sínteses estereosseletivas abrangem ambas as transformações enantio e diastereosseletivas e podem envolver o uso de auxiliares quirais. Por exemplo, ver Carreira e Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009. Quando um composto particular é descrito ou representado, ele se destina a englobar aquela estrutura química bem como tautômeros dessa estrutura.
[045]O termo “enantiomericamente puro” significa uma composição estereomericamente pura de um composto. Por exemplo, uma composição estereoquimicamente pura é uma composição que é livre ou substancialmente livre de outros estereoisômeros desse composto. Em outro exemplo, para um composto tendo um centro quiral, uma composição enantiomericamente pura do composto é livre ou substancialmente livre do outro enantiômero. Em ainda outro exemplo, para um composto tendo dois centros quirais, uma composição enantiomericamente pura é livre ou substancialmente livre dos outros diastereômeros.
[046]Quando uma estereoquímica particular é descrita ou representada, ela se destina a significar que um enantiômero particular está presente em excesso em relação ao outro enantiômero. Um composto tem uma configuração R em uma posição específica quando ele está presente em excesso em comparação com o composto tendo uma configuração S nessa posição. Um composto tem uma configuração S numa posição específica quando ele está presente em excesso em comparação com o composto tendo uma configuração R nessa posição.
[047]Os compostos aqui divulgados podem existir em formas solvatadas, bem como não solvatadas, com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tal como água, etanol e semelhantes, e pretende-se que os compostos divulgados incluam ambas as formas solvatada e não solvatada. Numa modalidade, um composto divulgado é amorfo ou, em outra modalidade, um único polimorfo. Em outra modalidade, um composto divulgado é uma mistura de polimorfos. Em outra modalidade, um composto divulgado está numa forma cristalina.
[048]Os compostos marcados isotopicamente são também aqui contemplados, os quais são idênticos àqueles aqui recitados, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou um número de massa diferente da massa atômica ou do número de massa geralmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da divulgação incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36Cl, respectivamente.
[049]Por exemplo, um composto divulgado pode ter um ou mais átomos de H substituídos por deutério. Será reconhecido que alguma variação de abundância isotópica natural ocorre em um composto sintetizado dependendo da origem dos materiais químicos usados na síntese. Assim, uma preparação de N-(2,4-di-tert-butil-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida em que pelo menos um átomo de carbono é substituído por silício, ou uma preparação de um composto revelado tendo a Fórmula I conterá inerentemente pequenas quantidades de isotopólogos deuterados. A concentração de isótopos de hidrogênio e carbono estáveis naturalmente abundantes, apesar desta variação, é pequena e imaterial em comparação com o grau de substituição isotópica estável de compostos desta divulgação.
[050]Nos compostos desta divulgação, qualquer átomo não especificamente designado como um isótopo particular se destina a representar qualquer isótopo estável desse átomo. A menos que indicado em contrário, quando uma posição é designada especificamente como “H” ou “hidrogênio”, a posição é entendida ter hidrogênio na sua composição isotópica de abundância natural. Além disso, a menos que declarado em contrário, quando uma posição é designada especificamente como “D” ou “deutério”, a posição é entendida ter deutério a uma abundância que é pelo menos 3.000 vezes maior do que a abundância natural de deutério, que é de 0,015% (isto é, pelo menos de 45% de incorporação de deutério).
[051]O termo "fator de enriquecimento isotópico", como aqui utilizado, significa a razão entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especificado.
[052]Em outras modalidades, um composto divulgado tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3.500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4.000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4.500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5.000 (75% de deutério), pelo menos 5.500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6.000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6.333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6.466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos, 6.600 (99% de incorporação de deutério), ou pelo menos 6.633,3 (99,5% de incorporação de deutério).
[053]O termo “isotopólogo” se refere a uma espécie na qual a estrutura química difere de um composto específico desta divulgação apenas na sua composição isotópica do mesmo.
[054]O termo “composto”, quando se referindo a um composto desta divulgação, se refere a uma coleção de moléculas tendo uma estrutura química idêntica, exceto que pode haver variação isotópica dentre os átomos constituintes das moléculas. Assim, será claro para os versados na técnica que um composto representado por uma estrutura química particular contendo os átomos de deutério indicados, conterá também quantidades menores de isotopólogos tendo átomos de hidrogênio em uma ou mais das posições de deutério designadas nessa estrutura. A quantidade relativa desses isotopólogos num composto desta divulgação dependerá de uma série de fatores incluindo a pureza isotópica dos reagentes deuterados usados para fazer o composto e a eficiência de incorporação de deutério nas várias etapas de síntese usadas para preparar o composto. No entanto, como estabelecido acima, a quantidade relativa de tais isotopólogos no total será inferior a 49,9% do composto. Em outras modalidades, a quantidade relativa desses isotopólogos no total será inferior a 47,5%, inferior a 40%, inferior a 32,5%, inferior a 25%, inferior a 17,5%, inferior a 10%, inferior a 5%, inferior a 3%, inferior a 1% ou inferior a 0,5% do composto.
[055]Certos compostos divulgados marcados isotopicamente (por exemplo, aqueles marcados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de distribuição de tecido de composto e/ou substrato. Isótopos tritiados (isto é, 3H) e carbono 14 (isto é, 14C) são adequados pela sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição por isótopos mais pesados, tal como deutério (isto é, 2H) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (por exemplo, elevada meia vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos) e, daí, pode ser adequada em algumas circunstâncias. Compostos marcados isotopicamente podem geralmente ser preparados seguindo procedimentos análogos àqueles aqui divulgados nos exemplos substituindo um reagente marcado isotopicamente por um reagente não marcado isotopicamente.
[056]Em algumas modalidades, um ou mais dos átomos de nitrogênio de um composto divulgado, se presentes, são oxidados para N-óxido.
[057]Rotas sintéticas representativas para a preparação dos compostos aqui divulgados são fornecidas ao longo da seção de Exemplos. Como será entendido pelo perito na arte, diastereômeros podem ser separados da mistura de reação usando cromatografia de coluna.
[058]Como discutido acima, contemplado aqui em uma modalidade é um método para aumentar atividade de CFTR em um sujeito compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto divulgado. Está também aqui contemplado um método para tratar um paciente sofrendo de uma condição associada à atividade de CFTR compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito.
[059]“Tratar” ou “tratamento” inclui prevenir ou retardar o início dos sintomas, complicações ou indícios bioquímicos de uma doença, aliviar ou melhorar os sintomas ou deter ou inibir o desenvolvimento adicional da doença, da condição ou do distúrbio. Um “sujeito” é um animal a ser tratado ou em necessidade de tratamento. Um “paciente” é um sujeito humano em necessidade de tratamento.
[060]Uma “quantidade eficaz” se refere àquela quantidade de um agente que é suficiente para alcançar um efeito desejado e/ou recitado. No contexto de um método de tratamento, uma “quantidade eficaz” do agente terapêutico que é suficiente para melhorar um ou mais sintomas de um distúrbio e/ou prevenir o avanço de um distúrbio, causar regressão do distúrbio e/ou alcançar um efeito desejado.
[061]O termo “modular” abrange aumentar, intensificar, inibir, diminuir, suprimir e semelhantes. Os termos “aumentar” e “intensificar” significam causar um ganho líquido, seja por meio direto ou indireto. Como usados aqui, os termos “inibir” e “diminuir” englobam causar uma diminuição líquida seja por meios diretos ou indiretos.
[062] Em alguns exemplos, a atividade de CFTR é intensificada após administração de um composto aqui descrito quando existe um aumento na atividade de CFTR em comparação com aquela na ausência da administração do composto. Atividade de CFTR engloba, por exemplo, atividade de canal de cloreto do CFTR e/ou outra atividade de transporte de íons (por exemplo, transporte de HCO3-). Em algumas destas modalidades, a atividade de um ou mais (por exemplo, um ou dois) CFTRs mutantes (por exemplo, ΔF508, S549N, G542X, G551D, R117H, N1303K, W1282X, R553X, 621+1G>T, 1717-1G>A, 3849+10kbC>T, 2789+5G>A, 3120+1G>A, I507del, R1162X, 1898+1G>A, 3659delC, G85E, D1152H, R560T, R347P, 2184insA, A455E, R334W, Q493X e 2184delA CFTR) é intensificada (por exemplo, aumentada). Pacientes contemplados podem ter uma mutação de CFTR de uma ou mais classes, tal como, sem limitação, mutações de CFTR Classe I, mutações de CFTR Classe II, mutações de CFTR Classe III, mutações de CFTR Classe IV, mutações de CFTR Classe V e mutações Classe VI. Genótipos de CFTR de sujeitos (por exemplo, sujeito humano) contemplados incluem, sem limitação, mutações homozigotas (por exemplo, ΔF508 / G551D; ΔF508 / A455E; ΔF508 / G542X; Δ508F / W1204X; R553X / W1316X; W1282X/N1303K, 591Δ18 / E831X, F508del/R117H/ N1303K/ 3849+10kbC>T; Δ303K/ 384; e DF508/G178R).
[063]Em certas modalidades, a mutação é uma mutação de Classe I, por exemplo, uma G542X; uma mutação Classe II/I, por exemplo, uma mutação heterozigota composta ΔF508 / G542X. Em outras modalidades, a mutação é uma mutação Classe III, por exemplo, uma G551D; uma mutação Classe II/Classe III, por exemplo, uma mutação heterozigota composta ΔF508 / G551D. Em ainda outras modalidades, a mutação é uma mutação Classe V, por exemplo, uma A455E; mutação Classe II/Classe V, por exemplo, uma mutação heterozigota composta ΔF508 / A455E. Das mais de 1.000 mutações conhecidas do gene CFTR, ΔF508 é a mutação mais prevalente de CFTR a qual resulta em mau dobramento da proteína e tráfego prejudicado do retículo endoplasmático para a membrana apical (Dormer et al. (2001). J Cell Sci 114, 4073-4081; http://www.genet.sickkids.on.ca/app). Em certas modalidades, a atividade de CFTR ΔF508 é intensificada (por exemplo, aumentada). Em certas modalidades, a atividade de CFTR ΔF508 e/ou a atividade de CFTR G542X e/ou a atividade de CFTR G551D e/ou a atividade de CFTR A455E é intensificada (por exemplo, aumentada). Uma intensificação da atividade de CFTR pode ser medida, por exemplo, utilizando métodos descritos na literatura, incluindo, por exemplo, ensaios com câmara de Ussing, ensaios patch clamp e ensaio hBE IEq (Devor et al. (2000), Am J Physiol Cell Physiol 279(2): C461-79; Dousmanis et al. (2002), J Gen Physiol 119(6): 545-59; Bruscia et al. (2005), PNAS 103(8): 2965-2971).
[064]Como discutido acima, a divulgação também engloba um método para tratar fibrose cística. Métodos para tratar outras condições associadas com a atividade de CFTR, incluindo condições associadas a atividade de CFTR deficiente compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto divulgado, são também aqui fornecidos.
[065]Por exemplo, é aqui fornecido um método para tratar uma condição associada a uma atividade de CFTR deficiente ou diminuída compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto divulgado que intensifica a atividade de CFTR. Exemplos não limitantes de condições associadas a uma atividade de CFTR diminuída são fibrose cística, ausência bilateral congênita de vasos deferentes (CBAVD), pancreatite aguda, recorrente ou crônica, bronquiectasia disseminada, asma, aspergilose pulmonar alérgica, doenças de pulmão relacionadas ao fumo, tal como doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), sinusite crônica, doença do olho seco, deficiência de proteína C, Aβ-lipoproteinemia, doença de depósito lisossomal, quilomicronemia tipo 1, doença pulmonar suave, deficiências no processamento lipídico, angioedema hereditário tipo 1, coagulação-fibrinólise, hemocromatose hereditária, síndrome metabólica relacionada a CFTR, bronquite crônica, constipação, insuficiência pancreática, enfisema hereditário, doença hepática colestática (por exemplo, Cirrose biliar primária (PBC) e colangite esclerosante primária (PSC)) e síndrome de Sjogren).
[066]Em algumas modalidades, métodos de tratamento divulgados compreendem ainda administrar um agente terapêutico adicional. Por exemplo, numa modalidade, é aqui fornecido um método para administrar um composto divulgado e pelo menos um agente terapêutico adicional. Em certos aspectos, um método de tratamento divulgado compreende administrar um composto divulgado e pelo menos dois agentes terapêuticos adicionais. Agentes terapêuticos adicionais incluem, por exemplo, agentes mucolíticos, broncodilatadores, antibióticos, agentes anti-infecciosos, agentes anti- inflamatórios, agentes moduladores de canal de íons, agentes terapêuticos usados em terapia genética, corretores de CFTR e amplificadores de CFTR ou outros agentes que modulam atividade de CFTR. Em algumas modalidades, pelo menos, um agente terapêutico adicional é selecionado do grupo consistindo em um corretor de CFTR e um amplificador de CFTR. Exemplos não limitantes de moduladores, corretores e amplificadores de CFTR incluem VX-152, VX-440, VX-809 (lumacaftor) ácido (3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3])dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, VX-661 (1-(2,2-difluoro- 1,3-benzodioxol-5-il)-N-[1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-2-(2-hidróxi-1,1- dimetiletil)-1H-indol-5-il]- ciclopropanocarboxamida), VX-983, Ataluren (PTC124) (ácido3-[5-(2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzoico), FDL169, GLPG2222 (por exemplo, um corretor de CFTR), GLPG2851, GLPG2665, GLPG2737 e compostos descritos em, por exemplo, WO2014/144860 e 2014/176553, por meio deste incorporados por referência. Exemplos não limitativos de moduladores incluem GLPG2451, GLPG1837, GLPG3067, QBW-251, QR-010, NB-124, riociquat, e compostos descritos em, por exemplo, WO2014/045283; WO2014/081821, WO2014/081820, WO2014/152213; WO2014/160440,WO2014/160478, US2014027933; WO2014/0228376, WO2013/038390,WO2011/113894, WO2013/038386; e WO2014/180562, dos quais os moduladores divulgados nessas publicações são contemplados como um agente terapêutico adicional e incorporados por referência. Exemplos não limitativos de agentes anti-inflamatórios incluem: N6022 (ácido3-(5-(4-(1H-imidazol-1-il)fenil)- 1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-1H-pirrol-2-il)propanoico), CTX-4430, N1861, N1785 e N91115 .
[067]Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos podem ainda incluir administrar um agente terapêutico adicional ou administrar pelo menos dois agentes terapêuticos de CFTR adicionais. Estes agentes terapêuticos podem ser selecionados de qualquer composto ou agente terapêutico conhecido por ter ou que demonstre propriedades vantajosas quando administrados com um composto tendo o mesmo mecanismo de ação que N-(2,4-di-tert-butil-5- hidroxifenil)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida, por exemplo, qualquer agente terapêutico conhecido por ser útil para coadministração com N-(2,4-di- tert-butil-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida. Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos podem ainda incluir administrar um modulador de CFTR adicional ou administrar pelo menos dois moduladores de CFTR adicionais. Em certas modalidades, pelo menos um modulador de CFTR é um corretor (por exemplo, VX-809, VX-152, VX-440, VX-661, VX-445, VX-659, VX-983, FDL169, GLPG2851, GLPG2665, GLPG2737 e GLPG2222) ou amplificador de CFTR. Em certas destas modalidades, um dos pelo menos dois agentes terapêuticos adicionais é um corretor de CFTR (por exemplo, VX-809, VX-661 e VX-983) e o outro é um amplificador de CFTR. Em algumas destas modalidades, um dos pelo menos dois agentes terapêuticos adicionais é um corretor de CFTR (por exemplo, GLPG2222) e o outro é um amplificador de CFTR. Em algumas destas modalidades, um dos pelo menos dois agentes terapêuticos adicionais é um corretor de CFTR (por exemplo, VX-809 ou VX-661) e o outro é um amplificador de CFTR. Em algumas destas modalidades, pelo menos um modulador de CFTR é um agente que intensifica a leitura dos códons de parada (por exemplo, NB124 ou ataluren). Em outras modalidades, os métodos aqui descritos podem ainda incluir administrar um inibidor de canal de sódio epitelial (ENaC) (por exemplo, VX-371). Em outras modalidades, os métodos aqui descritos podem ainda incluir administrar terapias de gene ou RNA, incluindo SHP-636.
[068]Por conseguinte, em outro aspecto, esta divulgação fornece um método para tratar uma condição associada com atividade de CFTR deficiente ou diminuída (por exemplo, fibrose cística) o qual inclui administrar a um sujeito em necessidade do mesmo (por exemplo, um paciente humano em necessidade do mesmo) uma quantidade eficaz de um composto divulgado e pelo menos um ou dois agentes terapêuticos de CFTR adicionais (por exemplo, pelo menos um ou dois agentes terapêuticos de CFTR adicionais, por exemplo, nos quais um dos pelo menos um ou dois agentes terapêuticos adicionais é opcionalmente um corretor, modulador ou amplificador de CFTR (por exemplo, VX-809, VX-661, VX-983, VX-445, VX-659, GLPG2222, NB124, ataluren), por exemplo, um dos pelo menos dois agentes terapêuticos adicionais é GLPG2222, e o outro é GLPG1837 ou GLPG3067; ou um dos pelo menos dois agentes terapêuticos adicionais é VX-809 ou VX-661. Agentes adicionais, por exemplo, amplificadores, são divulgados nos pedidos copendentes PCT/US14/044100, PCT/US15/020460, PCT/US15/020499 e PCT/US15/036691, cada um incorporado por referência. Por exemplo, um amplificador exemplar é N-(3-(5- (hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)propil)-5-fenilisoxazol-3-carboxamida (“Composto A”). Em certas modalidades, o genótipo de CFTR do sujeito inclui, sem limitação, uma ou mais mutações de CFTR Classe I, uma ou mais mutações de CFTR Classe II, uma ou mais mutações de CFTR Classe III, uma ou mais mutações de CFTR Classe IV ou uma ou mais mutações de CFTR Classe V, ou uma ou mais mutações de CFTR Classe VI. Em certas modalidades, o genótipo de CFTR do sujeito inclui, sem limitação, uma ou mais mutações homozigotas (por exemplo, ΔF508 / ΔF508 ou R117H / R117H) e/ou uma ou mais mutações heterozigotas compostas (por exemplo, ΔF508 / G551D; ΔF508 / A455E; ΔF508 / G542X; Δ508F / W1204X; R553X / W1316X; W1282X / N1303K; F508del / R117H; N1303K/ 3849+10kbC>T; ΔF508 / R334W; DF508 / G178R, e 591Δ18 / E831X). Em certas modalidades, o genótipo de CFTR do sujeito inclui uma mutação Classe I, por exemplo, uma mutação G542X Classe I, por exemplo, uma mutação heterozigota composta ΔF508 / G542X. Em outras modalidades, o genótipo de CFTR do sujeito inclui uma mutação Classe III, por exemplo, uma mutação G551D Classe III, por exemplo, uma mutação heterozigota composta ΔF508 / G551D. Em ainda outras modalidades, o genótipo de CFTR do sujeito inclui uma mutação Classe V, por exemplo, uma mutação A455E Classe V, por exemplo, uma mutação heterozigota composta ΔF508 / A455E. Em certas modalidades, a atividade de CFTR ΔF508 e/ou a atividade de CFTR G542X e/ou a atividade de CFTR G551D e/ou atividade de A455E é intensificada (por exemplo, aumentada). Em certas modalidades, a intensificação na atividade (por exemplo, aumento na atividade) fornecida pela combinação do composto divulgado e um ou dois agentes terapêuticos adicionais é maior do que aditiva quando comparada com a intensificação na atividade fornecida por cada componente terapêutico individualmente.
[069]Por exemplo, é aqui fornecido um método para tratar um paciente tendo uma ou mais das seguintes mutações no gene de CFTR: G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R, G970R, ou R117H, G551D e/ou G167R e/ou, por exemplo, um paciente com uma ou duas cópias da mutação F508del, ou uma cópia da mutação ΔF508 e uma segunda mutação que resulta em um efeito de gating na proteína de CFTR (por exemplo, um paciente que é heterozigoto para mutação ΔF508 e G551D), um paciente com uma cópia da mutação ΔF508 e uma segunda mutação que resulta em atividade de CFTR residual, ou um paciente com uma cópia da mutação ΔF508 e uma segunda mutação que resulta em atividade de CFTR residual, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto divulgado. Como aqui descrito, tais métodos exemplares (por exemplo, de um paciente tendo uma ou mais mutações, tal como aquelas descritas acima) podem incluir, por exemplo, administrar a tal paciente uma terapia de combinação, por exemplo, administrar (simultaneamente ou sequencialmente) uma quantidade eficaz de VX-661 ou lumacaftor ao referido paciente e uma quantidade eficaz de um composto divulgado que pode agir como um potenciador ou um composto divulgado que pode agir como um amplificador. Tal administração pode resultar, por exemplo, em elevado transporte de cloreto em células epiteliais dos brônquios humanos com, por exemplo, uma ou duas cópias de mutações, por exemplo, mutação ΔF508, em comparação com administração de lumacaftor ou ivacaftor sozinhos. Outra terapia de combinação que inclui um composto divulgado também pode incluir uma quantidade eficaz de um agente de leitura (por exemplo, ataluren, NB124) e uma quantidade eficaz de composto divulgado que pode agir como um amplificador ou como um corretor.
[070]A frase "terapia de combinação", como aqui usada, se refere a uma modalidade em que a um paciente é coadministrado um composto divulgado, um amplificador de CFTR e, opcionalmente, um ou mais agentes de corretor de CFTR (por exemplo, VX-661 e/ou lumacaftor) como parte de um regime de tratamento específico destinado a proporcionar efeito benéfico da coação destes agentes terapêuticos. Por exemplo, um efeito benéfico de uma combinação pode incluir, mas não se limita a, coação farmacocinética ou farmacodinâmica resultante da combinação de agentes terapêuticos. Por exemplo, a administração de um composto revelado com um amplificador sozinho ou com um agente corretor de CFTR (por exemplo, lumacaftor ou VX-661) pode resultar num nível de função (por exemplo, medido pela atividade de cloreto em células HBE ou pacientes que têm uma mutação ΔF508 que atinge melhoras clínicas (ou melhor) em comparação com o nível de atividade de cloreto em células ou pacientes com uma mutação G551D recebendo um agente corretor sozinho (por exemplo, lumacaftor ou VX-661). A administração de agentes terapêuticos divulgados em combinação é tipicamente realizada ao longo de um período de tempo definido (usualmente um dia, dias, semanas, meses ou anos dependendo da combinação selecionada). Pretende-se que a terapia de combinação abranja a administração de múltiplos agentes terapêuticos de um modo sequencial, isto é, em que cada agente terapêutico é administrado num tempo diferente, bem como a administração destes agentes terapêuticos, ou pelo menos dois dos agentes terapêuticos, numa maneira substancialmente simultânea. A administração substancialmente simultânea pode ser conseguida, por exemplo, administrando ao sujeito um único comprimido ou cápsula tendo uma razão fixa de cada agente terapêutico ou em múltiplas cápsulas individuais para cada um dos agentes terapêuticos. A administração sequencial ou substancialmente simultânea de cada agente terapêutico pode ser efetuada por qualquer rota apropriada incluindo, mas não limitada a, rotas orais, rotas de inalação, rotas intravenosas, rotas intramusculares e absorção direta através de tecidos da membrana mucosa. Os agentes terapêuticos podem ser administrados pela mesma rota ou por diferentes rotas. Por exemplo, um primeiro agente terapêutico da combinação selecionada pode ser administrado por injeção intravenosa ou por inalação ou nebulizador enquanto os outros agentes terapêuticos da combinação podem ser administrados oralmente. Alternativamente, por exemplo, todos os agentes terapêuticos podem ser administrados oralmente ou todos os agentes terapêuticos podem ser administrados por injeção intravenosa, inalação ou nebulização.
[071]Terapia de combinação também pode abranger a administração dos agentes terapêuticos como descrito acima em combinação adicional com outros ingredientes biologicamente ativos e terapias de não drogas. Quando a terapia de combinação compreende ainda um tratamento de não droga, o tratamento de não droga pode ser conduzido em qualquer tempo adequado, desde que seja atingido um efeito benéfico da coação da combinação dos agentes terapêuticos e do tratamento de não droga. Por exemplo, em casos apropriados, o efeito benéfico ainda é alcançado quando o tratamento de não droga é temporariamente removido da administração dos agentes terapêuticos, talvez por um dia, dias ou mesmo semanas.
[072]Os componentes de uma combinação revelada podem ser administrados a um paciente simultaneamente ou sequencialmente. Será apreciado que os componentes podem estar presentes no mesmo transportador farmaceuticamente aceitável e, portanto, são administrados simultaneamente. Alternativamente, os ingredientes ativos podem estar presentes em transportadores farmacêuticos separados, tais como, formas de dosagem oral convencionais, que podem ser administradas seja simultaneamente ou sequencialmente.
[073]O termo “sal(is) farmaceuticamente aceitáve(is)”, tal como aqui utilizado, se refere a sais de grupos acídicos ou básicos que podem estar presentes em um composto divulgado usados nas composições divulgadas. Os compostos incluídos nas presentes composições que são básicos na natureza são capazes de formar uma ampla variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser usados para preparar sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos básicos são aqueles que formam sais de adição ácidos não tóxicos, isto é, sais contendo ânions farmacologicamente aceitáveis incluindo, mas não limitados a, sais malato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato (isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Os compostos incluídos nas presentes composições que são acídicos na natureza são capazes de formar sais de base com vários cátions farmacologicamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem sais de metal alcalino ou alcalino terroso, particularmente sais de cálcio, magnésio, sódio, lítio, zinco, potássio e ferro. Compostos incluídos nas presentes composições que incluem uma fração básica ou acídica podem também formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos. Os compostos da divulgação podem conter grupos acídicos e básicos; por exemplo, um amino e um grupo de ácido carboxílico. Em tal caso, o composto pode existir como um sal de adição ácido, um zwitteríon ou um sal básico.
[074]Numa modalidade, métodos contemplados podem incluir, por exemplo, administração de pró-drogas dos compostos aqui descritos, por exemplo, pró-drogas de um composto de Fórmula I, ou uma composição farmacêutica do mesmo.
[075]O termo “pró-droga" se refere a compostos que são transformados in vivo para produzir um composto divulgado ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do composto. A transformação pode ocorrer por vários mecanismos (tal como por esterase, amidase, fosfatase, metabolismo oxidativo e/ou redutivo) em vários locais (tal como no lúmen intestinal ou mediante trânsito do intestino, sangue ou fígado). As pró-drogas são bem conhecidas na arte (por exemplo, ver Rautio, Kumpulainen, et al., Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255). Por exemplo, se um composto da divulgação ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do composto contém um grupo funcional de ácido carboxílico, uma pró-droga pode compreender um éster formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo ácido por um grupo tal como (C1-8)alquila, (C2-12)alquilcarboniloximetila, 1- (alquilcarbonilóxi)etila tendo de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alquilcarbonilóxi)etila tendo de 5 a 10 átomos de carbono,alcoxicarboniloximetila tendo de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarbonilóxi)etila tendo 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometila tendo 3 a 9 átomos de carbono,1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etila tendo de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidila, 4-crotonolactonila, gama-butirolactona-4-il, di-N,N-(C1-2)alquilamino-(C2-3)alquila (tal como β-dimetilaminoetila), carbamoil-(C1-2)alquila, N,N-di(C1-2)alquilcarbamoil-(C1-2)alquila e piperidino-, pirrolidino- ou morfolino(C2-3)alquila.
[076]De modo semelhante, se um composto da divulgação contém um grupo funcional álcool, uma pró-droga pode ser formada pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo álcool com um grupo tal como (C1- 6)alquilcarboniloximetila, 1-((C1-6)alquilcarbonilóxi)etila, 1-metil-1-((C1-6)alquilcarbonilóxi)etila (C1-6)alcoxicarbonilóxi)metil, N-(C1-6)alcoxicarbonilaminometila, succinoíla, (C1-6)alquilcarbonila, α-amino(C1- 4)alquilcarbonila, arilalquilcarbonila e α-aminoalquilcarbonila ou α- aminoalquilcarbonil-α-aminoalquilcarbonila, onde cada grupo α-aminoalquilcarbonila é independentemente selecionado dos L-aminoácidos de ocorrência natural, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)alquil)2 ou glicosila (o radical resultante da remoção de um grupo hidroxila da forma hemiacetal de um carboidrato).
[077]Se um composto da divulgação incorporar um grupo funcional amina, pode ser formada uma pró-droga, por exemplo, por criação de uma amida ou carbamato, um derivado N-alquilcarboniloxialquila, um derivado (oxodioxolenil)metila, uma base N-Mannich, imina ou enamina. Além disso, uma amina secundária pode ser clivada metabolicamente para gerar uma amina primária bioativa ou uma amina terciária pode ser clivada metabolicamente para gerar uma amina primária ou secundária bioativa. Por exemplo, ver Simplício, et al., Molecules 2008, 13, 519 e referências no mesmo.
[078]Está também contemplado em certas modalidades o uso de clatratos dos compostos aqui descritos, composições farmacêuticas compreendendo os clatratos e métodos de uso dos clatratos. Clatratos de um composto revelado ou uma composição farmacêutica do mesmo são também aqui contemplados.
[079]Como discutido acima, a divulgação também contempla a administração de composições farmacêuticas compreendendo um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto aqui descrito. Um composto divulgado, ou um sal, solvato, clatrato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em composições farmacêuticas compreendendo um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. O excipiente pode ser escolhido com base na rota de administração esperada da composição em aplicações terapêuticas. A rota de administração da composição depende da condição a ser tratada. Por exemplo, injeção intravenosa pode ser adequada para tratamento de um distúrbio sistêmico e administração oral pode ser adequada para tratar um distúrbio gastrointestinal. A rota de administração e a dosagem da composição a ser administrada podem ser determinadas pelos versados na técnica sem experimentação indevida em conjunto com estudos padrão de dose-resposta. Circunstâncias relevantes a serem consideradas na elaboração dessas determinações incluem a condição ou as condições a serem tratadas, a escolha da composição a ser administrada, a idade, o peso e a resposta do paciente individual e a gravidade dos sintomas do paciente. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto divulgado ou um sal, solvato, clatrato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável, pode ser administrada por uma variedade de rotas incluindo, mas não limitadas a, parenteral, oral, pulmonar, oftálmica, nasal, retal, vaginal, aural, tópica, bucal, transdérmica, intravenosa, intramuscular, subcutânea, intradérmica, intraocular, intracerebral, intralinfática, intra-articular, intratecal e intraperitoneal. As composições também podem incluir, dependendo da formulação desejada, transportadores ou diluentes não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, que são definidos como veículos comumente usados para formular composições farmacêuticas para administração animal ou humana. O diluente é selecionado de modo a não afetar a atividade biológica do agente ou composição farmacológica. Exemplos de tais diluentes são água destilada, solução fisiológica tamponada com fosfato, soluções de Ringer, solução de dextrose e solução de Hank. Adicionalmente, a composição ou formulação farmacêutica também podem incluir outros transportadores, adjuvantes ou estabilizadores não tóxicos, não terapêuticos, não imunogênicos e semelhantes. As composições farmacêuticas também podem incluir macromoléculas grandes, lentamente metabolizadas, tal como proteínas, polissacarídeos, tal como quitosana, ácidos poliltácticos, ácidos poliglicólicos e copolímeros (tal como SEPHAROSE™ funcionalizada com látex, agarose, celulose e semelhantes), aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos e agregados lipídicos (tal como gotículas de óleo ou lipossomas).
[080]Composições divulgadas podem ser administradas parenteralmente, tal como, por exemplo, por injeção intravenosa, intramuscular, intratecal ou subcutânea. A administração parenteral pode ser realizada incorporando uma composição numa solução ou suspensão. Tais soluções ou suspensões podem também incluir diluentes estéreis, tais como água para injeção, solução salina, óleos fixos, polietileno glicóis, glicerina, propileno glycol ou outros solventes sintéticos. Formulações parenterais podem também incluir agentes antibacterianos tais como, por exemplo, álcool benzílico ou metil parabenos, antioxidantes tais como, por exemplo, ácido ascórbico ou bissulfito de sódio e agentes quelantes tais como EDTA. Tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste de tonicidade, tal como cloreto de sódio ou dextrose, podem também ser adicionados. A preparação parenteral pode ser encerrada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de múltiplas doses feitos de vidro ou plástico.
[081]Adicionalmente, substâncias auxiliares, tal como agentes umectantes ou emulsionantes, tensoativos, substâncias de tamponamento de pH e semelhantes, podem estar presentes nas composições. Outros componentes de composições farmacêuticas são aqueles de origem petrolífera, animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja e óleo mineral. Em geral, glicóis, tal como propileno glicol ou polietileno glicol, são transportadores líquidos adequados, particularmente para soluções injetáveis.
[082]Formulações injetáveis podem ser preparadas seja como soluções ou suspensões líquidas; formas sólidas adequadas para solução em, ou suspensão em, veículos líquidos antes da injeção também podem ser preparadas. A preparação também pode também ser emulsionada ou encapsulada em lipossomas ou micropartículas, tal como polilactida, poliglicolida ou copolímero para efeito adjuvante intensificado, como discutido acima [Langer, Science 249: 1527, 1990 e Hanes, Advanced Drug Delivery Reviews 28: 97-119, 1997]. As composições e os agentes farmacológicos aqui descritos podem ser administrados na forma de uma injeção depot ou preparação de implante que pode ser formulada de modo a permitir uma liberação sustentada ou pulsada do ingrediente ativo.
[083]Formulações adicionais adequadas para outros modos de administração incluem formulações orais, intranasais e pulmonares, supositórios, aplicações transdérmicas e administração ocular. Para supositórios, aglutinantes e transportadores incluem, por exemplo, polialquileno glicóis ou triglicerídeos; tal como supositórios, podem ser formados de misturas contendo o ingrediente ativo na faixa de cerca de 0,5% a cerca de 10%, ou cerca de 1% a cerca de 2%. Formulações orais incluem excipientes, tal como graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, celulose e carbonato de magnésio. A aplicação tópica pode resultar em distribuição transdérmica ou intradérmica. A distribuição transdérmica pode ser conseguida usando um emplastro de pele ou usando transferossomas. [Paul et al., Eur. J. Immunol. 25: 3521-24, 1995; Cevc et al., Biochem. Biophys. Acta 1368: 201-15, 1998].
[084]Para fins de administração terapêutica oral, as composições farmacêuticas podem ser incorporadas com excipientes e usadas na forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, wafers, gomas de mascar e semelhantes. Comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos e semelhantes podem também conter aglutinantes, excipientes, agente desintegrante, lubrificantes, glidantes, agentes edulcorantes e agentes aromatizantes. Alguns exemplos de aglutinantes incluem celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina. Exemplos de excipientes incluem amido ou lactose. Alguns exemplos de agentes desintegrantes incluem ácido algínico, amido de milho e semelhantes. Exemplos de lubrificantes incluem estearato de magnésio ou estearato de potássio. Um exemplo de um glidante é dióxido de silício coloidal. Alguns exemplos de agentes edulcorantes incluem sacarose, sacarina e semelhantes. Exemplos de agentes aromatizantes incluem hortelã-pimenta, salicilato de metila, aromatizante de laranja e semelhantes. Materiais usados na preparação destas várias composições devem ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades usadas. Em outra modalidade, a composição é administrada como um comprimido ou uma cápsula.
[085]Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, comprimidos podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter, além do ingrediente ativo, sacarose como um agente edulcorante, metil e propilparabenos como conservantes, um corante e um aromatizante, tal como aroma de cereja ou laranja e semelhantes. Para administração vaginal, uma composição farmacêutica pode ser apresentada como pessários, absorventes, cremes, géis, pastas, espumas ou spray.
[086]A composição farmacêutica também pode ser administrada por administração nasal. Como aqui usado, administrar nasalmente ou administração nasal inclui administrar a composição às membranas mucosas da passagem nasal ou cavidade nasal do paciente. Como aqui usado, composições farmacêuticas para administração nasal de uma composição incluem quantidades terapeuticamente eficazes dos compostos preparados por métodos bem conhecidos a serem administradas, por exemplo, como um spray nasal, gota nasal, suspensão, gel, unguento, creme ou pó. A administração da composição pode também ocorrer usando um tampão nasal ou uma esponja nasal.
[087]Para administração tópica, formulações adequadas podem incluir óleo biocompatível, cera, gel, pó, polímero ou outros transportadores líquidos ou sólidos. Tais formulações podem ser administradas aplicando diretamente a tecidos afetados, por exemplo, uma formulação líquida para tratar infecção de tecido conjuntivo pode ser administrada gota a gota ao olho do sujeito ou uma formulação de creme pode ser administrada à pele.
[088]A administração retal inclui administrar as composições farmacêuticas no reto ou no intestino grosso. Isto pode ser feito usando supositórios ou enemas. Formulações de supositórios podem ser facilmente feitas por métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, formulações de supositórios podem ser preparadas aquecendo glicerina até cerca de 120°C, dissolvendo a composição farmacêutica na glicerina, misturando a glicerina aquecida, após o que água purificada pode ser adicionada, e vertendo a mistura quente num molde de supositório.
[089]A administração transdérmica inclui absorção percutânea da composição através da pele. Formulações transdérmicas incluem emplastros, unguentos, cremes, géis, pomadas e semelhantes.
[090]Além do significado usual de administrar as formulações aqui descritas a qualquer parte, tecido ou órgão cuja função primária seja troca gasosa com o ambiente externo, para os fins da presente divulgação, “pulmonar” também significará incluir um tecido ou uma cavidade que seja contingente para o trato respiratório, em particular, os seios. Para administração pulmonar, uma formulação de aerossol contendo o agente ativo, um spray de bomba manual, nebulizador ou inalador de dose calibrada pressurizado, bem como formulações de pó seco são contempladas. Formulações adequadas deste tipo podem também incluir outros agentes, tal como agentes antiestáticos, para manter os compostos revelados como aerossóis eficazes.
[091]Um dispositivo de distribuição de droga para distribuir aerossóis compreende um recipiente de aerossol adequado com uma válvula dosadora contendo uma formulação de aerossol farmacêutica, como descrito, e um alojamento de atuador adaptado para reter o recipiente e permitir distribuição de droga. O recipiente no dispositivo de distribuição de droga tem um espaço aéreo representando mais que cerca de 15% do volume total do recipiente. Frequentemente, o composto destinado à administração pulmonar é dissolvido, suspenso ou emulsionado em uma mistura de solvente, surfactante e propelente. A mistura é mantida sob pressão em um recipiente que foi selado com uma válvula dosadora.
[092]A divulgação também abrange o tratamento de uma condição associada a uma disfunção na proteostase num sujeito compreendendo administrar ao referido sujeito uma quantidade eficaz de um composto divulgado que intensifica, melhora ou restaura proteostase de uma proteína. Proteostase se refere à homeostase de proteína. A disfunção na homeostase de proteína é um resultado de mau dobramento de proteína, agregação de proteína, tráfico de proteína defeituoso ou degradação de proteína. Por exemplo, a divulgação contempla administrar um composto divulgado, por exemplo, Fórmula I, que corrige o mau dobramento de proteína, reduz a agregação de proteína, corrige ou restaura tráfico de proteína e/ou afeta a degradação de proteína para o tratamento de uma condição associada a uma disfunção em proteostase. Em alguns aspectos, um composto divulgado, por exemplo, Fórmula I, que corrige mau dobramento de proteína e/ou corrige ou restaura tráfico de proteína, é administrado. Em fibrose cística, a enzima mutada ou defeituosa é o regulador de condutância transmembranar da fibrose cística (CFTR). Uma das mutações mais comuns desta proteína é ΔF508 que é uma deleção (Δ) de três nucleotídeos resultando numa perda do aminoácido fenilalanina (F) na posição 508a (508) na proteína. Como descrito acima, o regulador de condutância transmembranar da fibrose cística mutado existe em um estado mal dobrado e é caracterizado por tráfico alterado em comparação com o CFTR de tipo selvagem. Proteínas exemplares adicionais das quais pode haver uma disfunção em proteostase, por exemplo, que podem existir em um estado mau dobrado incluem, mas não estão limitadas a, glicocerebrosidase, hexosamina A, aspartilglicosaminidase, a- galactosidase A, transportador de cisteína, ceremidase ácida, a-L-fucosidase ácida, proteína protetora, catepsina A, β-glicosidase ácida, β-galactosidase ácida, iduronato 2-sulfatase, a-L-iduronidase, galactocerebrosidase, a- manosidase ácida, β-manosidase βácida, arilsulfatase B, arilsulfatase A, N- acetilgalactosamina-6-sulfato sulfatase, β-galactosidase, N-acetilglicosamina-1- fosfotransferase-ida, esfingomielinase ácida, NPC-1, a-glicosidase ácida, β- hexosamina B, heparina N-sulfatase, a-N-acetilglicosaminidase, a-glicosaminida N-acetiltransferase, N-acetilglicosamina-6-sulfato sulfatase, a-N-acetilgalactosaminidase, a-neuramidase, β-glicuronidase, β-hexosamina A e lipase ácida, poliglutamina, a-sinucleína, TDP-43, superóxido dismutase (SOD), Aβ peptídeo, proteína tau, transtiretina e insulina. Os compostos de Fórmula I podem ser usados para restaurar proteostase (por exemplo, corrigir dobramento e/ou alterar tráfico) das proteínas descritas acima.
[093]Doenças conformacionais de proteína englobam distúrbios de ganho de função e distúrbios de perda de função. Numa modalidade, a doença conformacional de proteína é um ganho de distúrbio de função. Os termos “distúrbio de ganho de função”, “doença de ganho de função”, “distúrbio de ganho de função tóxica” e “doença de ganho de função tóxica” são usados de forma intercambiável aqui. Um distúrbio de ganho de função é uma doença caracterizada por elevada proteotoxicidade associada à agregação. Nestas doenças, a agregação ultrapassa a depuração dentro e/ou fora da célula. As doenças de ganho de função incluem, mas não estão limitadas a, doenças neurodegenerativas associadas à agregação de poliglutamina, doenças do corpo de Lewy, esclerose lateral amiotrófica, doenças de agregação associadas à transtirretina, doença de Alzheimer, doença de Machado-Joseph, angiopatia amilóide B cerebral, degeneração de célula de gânglio retiniano, tauopatias (paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, degeneração lobar frontotemporal), hemorragia cerebral com amiloidose, doença de Alexander, Serpinopatias, neuropatia amiloidótica familiar, amiloidose sistêmica senil, amiloidose de ApoAI, amiloidose de ApoAII, amiloidose de ApoAIV, amiloidose familiar do tipo Finnish, amiloidose de lisozima, amiloidose fibrinogênica, amiloidose dialítica, miosite/miopatia de corpo de inclusão, catarata, carcinoma de tireoide medular, amiloidose atrial cardíaca, prolactinoma pituitário, distrofia corneana reticular hereditária, amiloidose cutânea de líquen, amiloidose da lactoferrina da córnea, amiloidose da lactoferrina da córnea, proteinose alveolar pulmonar, amiloide tumoral odontogênico, amiloide vesical seminal, doença falciforme, miopatia de doença crítica, doença de von Hippel- Lindau, ataxia espinocerebelar 1, síndrome de Angelman, neuropatia axonal gigante, miopatia de corpo de inclusão com doença de Paget do osso, demência frontotemporal (IBMPFD) e doenças de príon. Doenças neurodegenerativas associadas à agregação de poliglutamina incluem, mas não estão limitadas a, doença de Huntington, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana, várias formas de ataxia espino-cerebelar e atrofia muscular espinhal e bulbar. A doença de Alzheimer é caracterizada pela formação de dois tipos de agregados: agregados extracelulares de Aβ peptídeo e agregados intracelulares da proteína tau associada a microtúbulo. Doenças de agregação associadas a transtirretina incluem, por exemplo, amiloidoses sistêmicas senis e neuropatia amiloidótica familiar. Doenças do corpo de Lewy são caracterizadas por uma agregação de proteína a-sinucleína e incluem, por exemplo, doença de Parkinson, demência de corpo de lewy (LBD) e atrofia de sistema múltipla (SMA). Doenças priônicas (também conhecidas como encefalopatias espongiformes transmissíveis ou TSEs) são caracterizadas por agregação de proteínas priônicas. Doenças priônicas humanas exemplares são Doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD), Doença de Creutzfeldt-Jakob Variante, Síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, Insônia Familiar Fatal e Kuru. Em outra modalidade, a proteína mal dobrada é alfa-1 antitripsina.
[094]Em outra modalidade, a doença de conformação de proteína é um distúrbio de perda de função. Os termos “doença de perda de função” e “distúrbio de perda de função” são aqui utilizados intercambiavelmente. Doenças de perda de função são um grupo de doenças caracterizadas por dobramento ineficiente de uma proteína resultando em degradação excessiva da proteína. Doenças de perda de função incluem, por exemplo, doenças de armazenamento lisossomal. Doenças de armazenamento lisossomal são um grupo de doenças caracterizadas por uma deficiência de enzima lisossomal específica a qual pode ocorrer numa variedade de tecidos, resultando na acumulação de moléculas normalmente degradadas pela enzima deficiente. A deficiência de enzima lisossomal pode estar em uma hidrolase lisossomal ou numa proteína envolvida no tráfico lisossomal. Doenças de armazenamento lisossomal incluem, mas não se limitam a, aspartilglicosaminúria, doença de Fabry, doença de Batten, Cistinose, Farber, Fucosidose, Galactasidosialidose, doença de Gaucher (incluindo Tipos 1, 2 e 3), gangliosidose Gm1, doença de Hunter, doença de Hurler-Scheie, Doença de Krabbe, α-Manosidose, β-Manosidose, doença de Maroteaux-Lamy, Leucodistrofia Metacromática, síndrome de Morquio A, síndrome de Morquio B, Mucolipidose II, Mucolipidose III, Doença de Neimann- Pick (incluindo Tipos A, B e C), doença de Pompe, Doença de Sandhoff, síndrome de Sanfilippo (incluindo Tipos A, B, C e D), doença de Schindler, doença de Schindler-Kanzaki, Sialidose, síndrome de Sly, doença de Tay-Sach e doença de Wolman.
[095]Em outra modalidade, uma doença associada a uma disfunção na proteostase é uma doença cardiovascular. Doenças cardiovasculares incluem, mas não se limitam a, doença da artéria coronária, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, restenose e arteriosclerose. Condições associadas a uma disfunção de proteostase incluem também condições isquêmicas, tal como isquemia/lesão de reperfusão, isquemia do miocárdio, angina estável, angina instável, acidente vascular cerebral, doença cardíaca isquêmica e isquemia cerebral.
[096]Em ainda outra modalidade, um tratamento de uma doença associada com uma disfunção em proteostase é diabetes e/ou complicações de diabetes incluindo, mas não se limitando a, retinopatia diabética, cardiomiopatia, neuropatia, nefropatia e cicatrização de ferimento prejudicada é contemplado.
[097]Em uma modalidade adicional, um tratamento de uma doença associada a uma disfunção em proteostase é uma doença ocular incluindo, mas não se limitando a, degeneração macular relacionada com a idade (AMD), edema macular diabético (DME), retinopatia diabética, glaucoma, cataratas, retinite pigmentosa (RP) e degeneração macular seca é contemplado.
[098]Em ainda modalidades adicionais, um método divulgado é dirigido a tratar uma doença associada a uma disfunção em proteostase, em que a doença afeta o sistema respiratório ou o pâncreas. Em certas modalidades adicionais, um método contemplado engloba tratar uma condição selecionada do grupo que consiste em poliendocrinopatia/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, doença de Pelizaeus-Merzbacher e Síndrome de Gorham.
[099]Condições adicionais associadas a uma disfunção de proteostase incluem hemoglobinopatias, doenças inflamatórias, doenças de filamentos intermediários, danos pulmonares induzidos por drogas e perda auditiva. Por exemplo, são aqui fornecidos métodos para o tratamento de hemoglobinopatias (tal como anemia falciforme), uma doença inflamatória (tal como doença intestinal inflamatória, colite, espondilite anquilosante), doenças filamentares intermediárias (tal como doença do fígado gordo não alcoólica e alcoólica) e dano pulmonar induzido por droga (tal como dano pulmonar induzido por metotrexate). Em outra modalidade, são fornecidos métodos para tratar perda de audição, tal como perda de audição induzida por ruído, perda de audição induzida por aminoglicosídeo e perda de audição induzida por cisplatina compreendendo administrar um composto divulgado.
[0100]Condições adicionais incluem aquelas associadas a um defeito no tráfico de proteína e que podem ser tratadas de acordo com os métodos divulgados incluem: mutações de PGP, mutações de tráfico de hERG, mutações de diabetes insipidus nefrogênicas no receptor 2 de arginina-vasopressina, hipoglicemia hiperinsulinêmica persistente da infância (PHH1) mutações no receptor de sulfonilureia 1 e α1AT.
[0101]A divulgação é ilustrada pelos exemplos seguintes que não se destinam a ser limitativos de qualquer forma.
EXEMPLIFICAÇÃO
[0102]Os compostos aqui descritos podem ser preparados de várias maneiras com base nos ensinamentos aqui contidos e procedimentos sintéticos conhecidos na técnica. Na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo, será entendido que todas as condições de reação propostas, incluindo escolha de solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração do experimento e procedimentos de processamento, podem ser escolhidas como sendo as condições padrão para essa reação, a menos que indicado em contrário. É entendido por um versado na técnica de síntese orgânica que a funcionalidade presente em várias porções da molécula deve ser compatível com os reagentes e as reações propostas. Substituintes não compatíveis com as condições de reação serão evidentes para os versados na técnica e métodos alternativos são, portanto, indicados. Os materiais de partida para os exemplos são ou comercialmente disponíveis ou são prontamente preparados por métodos padrão a partir de materiais conhecidos. Pelo menos alguns dos compostos identificados como "intermediários" aqui são contemplados como compostos da divulgação.
Procedimentos Gerais:
[0103]Procedimentos gerais para a preparação de compostos da invenção são delineados nos Esquemas I-IV. Os compostos revelados podem ser preparados, por exemplo, através de acoplamento catalisado por metal de transição de um reagente de silil apropriadamente substituído por um derivado de fenol adequadamente funcionalizado seguido por nitro redução e acoplamento de amida (Esquema I), ou através de acoplamento catalisado por metal de transição de um reagente de silil substituído adequadamente por uma quinilona carboxamida apropriadamente funcionalizada (Esquemas II-IV). Lista de Abreviações
Exemplo 1: Preparação de N-[2-tert-Butil-5-hidróxi-4-(trimetilsilil)fenil]-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida (Composto 1)
[0104]A. 2-Bromo-4-tert-butilfenil-metil carbonato. A um frasco de fundo redondo de 500 mL foi colocada uma solução de 2-bromo-4-tert-butilfenol (60 g, 263,1 mmol), TEA (53,145 g, 525 mmol) e DMAP (321 mg, 26,31 mmol) em DCM (900 mL), então, a solução foi resfriada até 0°C e foi adicionado, gota a gota, com agitação, cloroformato de metila (29,7 g, 315 mmol). A reação foi agitada por 5 h a 0 °C, extinta pela adição de 500 mL de água/gelo e extraída com DCM (3x500 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com EtOAc/éter de petróleo (1:100-2:100) produzindo 60,6 g do composto do título como um óleo amarelo claro.
[0105]B. 2-Bromo-4-tert-butil-5-nitrofenil-metil carbonato. A ácido sulfúrico concentrado (500 mL) resfriado até 0°C foi adicionado 2-bromo-4-tert- butilfenil metil carbonato (20 g, 69,9 mmol, como preparado na etapa anterior) em pequenas porções. Depois da completação da adição, KNO3 (8,474 g, 83,9 mmol) foi adicionado em pequenas porções a uma taxa que manteve a temperatura abaixo de 0°C. A reação foi agitada por 2 h a rt e, então, vertida em 100 mL de água/gelo e extraída com DCM (3x100 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com EtOAc/éter de petróleo (1:9) produzindo 20 g do composto do título como um óleo amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 1,48 (s, 9H).
[0106]C. 4-tert-Butil-5-nitro-2-(trimetilsilil)fenol. A um frasco de 40 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 2-bromo-4-tert-butil-5-nitrofenil metil carbonato (1 g, 3,01 mmol, como preparado na etapa anterior), hexametildissilano (8,8 g, 60 mmol), Pd2(dba)3-CHCl3 (155 mg, 0,15 mmol), JohnPhos (134 mg, 0,45 mmol) e KF/Al2O3 (50%, 1,205 g) em DMPU (10 mL). A reação foi agitada por 6 h a 110°C, então, resfriada até rt e filtrada. O filtrado foi diluído com 100 mL de água e extraído com EtOAc (3x50 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. Esta reação foi repetida por um adicional de 49 vezes, então, o produto bruto combinado foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com EtOAc/éter de petróleo (1:20) produzindo 30 g de 4-tert-butil-5-nitro-2-(trimetilsilil)fenol como um sólido amarelo. Espectro de Massa (LCMS, ESI pos): Calcd. para C13H22NO3Si+: 268,1 (M+H); Encontrado: 268,1.
[0107]D. 5-Amino-4-tert-butil-2-(trimetilsilil)fenol. A um frasco de fundo redondo de 500 mL foi colocada uma solução de 4-tert-butil-5-nitro-2- (trimetilsilil)fenol (10 g, 37,5 mmol, como preparado na etapa anterior) e Ni(OAc)2 (10 g, 56,8 mmol) em MeOH/THF (80/80 mL), então, a solução foi resfriada até 0°C e NaBH4 (5 g, 132 mmol) foi adicionado em porções. A reação foi agitada por 30 min. à rt, então, os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi com 300 mL de solução de NH4Cl aquosa saturada e extraído com EtOAc (3x300 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4 anidro e, então, diluídos com 150 mL de DMF. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para remover os solventes de baixa ebulição, proporcionando uma solução de DMF do composto do título, que foi usado diretamente na etapa seguinte. Esta reação foi repetida um adicional de 2 vezes e as 3 bateladas foram combinadas. Espectro de Massa (LCMS, ESI pos): Calcd. para C13H24NOSi+: 238,2 (M+H); Encontrado: 238,2.
[0108]E. N-[2-tert-Butil-5-hidróxi-4-(trimetilsilil)fenil]-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxamida. A um frasco de fundo redondo de 1 L foi colocada uma solução de 5-amino-4-tert-butil-2-(trimetilsilil)fenol em DMF (450 mL, como preparado na etapa anterior), então, ácido 4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3- carboxílico (21 g, 0,11 mol), HATU (50 g, 0,13 mol) e TEA (33 g, 0,33 mol) foram adicionados. A reação foi agitada por 48 h à rt e, então, diluída com 300 mL de água e extraída com EtOAc (3x300 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (HPLC-10: Coluna, X Bridge C18 OBD Prep Column, 19 mm x 250 mm; fase móvel, Água (10 mmol/L NH4HCO3) e MeCN (70% de MeCN até 90% em 6 min.); Detector, UV 254/220 nm) proporcionando 5,13 g do composto do título como um sólido branco. Espectro de Massa (LCMS, ESI pos): Calcd. para C23H29N2O3Si+: 409,2 (M+H); Encontrado: 409,1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,90 (s, 1H), 11,91 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,35-8,32 (m, 1H), 7,82-7,74 (m, 2H), 7,55-7,49 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,25 (s, 9H). Pureza por HPLC (254 nm): 96,2%.
Exemplo 2: Preparação de N-[2-terc-Butil-4-(etildimetilsilil)-5- hidroxifenil]-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida (Composto 2)
[0109]A. Cloreto de 4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carbonil. A um frasco de fundo redondo de 500 mL foi colocada uma solução de ácido 4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico (6 g, 31,72 mmol) em DCM (250 mL), TEA (6,4 g, 63,25 mmol), então, a solução foi resfriada até 0°C e cloreto de tionila (7,49 g) foi adicionado gota a gota com agitação. A reação foi agitada por 2 h a 50°C e, então, concentrada sob pressão reduzida produzindo 5,5 g do composto do título como um sólido branco.
[0110]B. 3-Amino-4-tert-butilfenil-metil carbonato. A um frasco de fundo redondo de 500 mL foi colocada uma solução de 2-bromo-4-tert-butil-5-nitrofenil metil carbonato (10 g, 30,11 mmol, como preparado no Exemplo 1, Etapa B) em MeOH (300 mL), então, Pd sobre carbono (1 g) foi adicionado. A solução resultante foi desgaseificada e reabastecida com H2 (5 atm) e agitada por 16 h à rt. O H2 foi purgado, então, os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida produzindo 6,3 g do composto do título como um sólido marrom. Espectro de Massa (LCMS, ESI pos): Calcd. para C12H18NO3+: 224,1 (M+H); Encontrado: 224,1.
[0111]C. 5-Amino-4-terc-butil-2-iodofenil metil carbonato. A um frasco de fundo redondo de 100 mL foi colocada uma solução de 3-amino-4-tert- butilfenil metil carbonato (6,3 g, 28,22 mmol, como preparado na etapa anterior) e NIS (4,5 g, 20,00 mmol) em DMF (40 mL). A reação foi agitada por 1,5 h à rt, extinta pela adição de 50 mL de água e extraída com EtOAc (3x50 mL). Os extratos orgânicos foram combinados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com EtOAc/éter de petróleo (1:2) proporcionando 9,1 g do composto do título como um óleo marrom. Espectro de Massa (LCMS, ESI pos): Calcd. para C12H17INO3+: 350,0 (M+H); 350,0.
[0112]D. 4-tert-Butil-2-iodo-5-(4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-amido)fenil metil carbonato. A um frasco de fundo redondo de 250 mL foi colocada uma solução de 5-amino-4-tert-butil-2-iodofenil metil carbonato (3,49 g, 10,00 mmol, como preparado na etapa anterior) e DIEA (3,225 g, 24,95 mmol) em DCM (100 mL), então, cloreto de 4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carbonil (4,14 g, 19,94 mmol, como preparado na Etapa A) foi adicionado. A reação foi agitada por 2 dias à rt, então, lavada com água (3x50 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com DCM/MeOH (20:1) produzindo 1,2 g do composto do título como um sólido marrom. Espectro de Massa (LCMS, ESI pos): Calcd. para C22H22NO2O5+: 521,1 (M+H); Encontrado: 521,0.
[0113]E. N-[2-tert-Butil-4-(etildimetilsilil)-5-hidroxifenil]-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxamida. A um tubo selado de 8 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de 4-tert-butil- 2-iodo-5-(4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-amido)fenil metil carbonato (200 mg, 0,38 mmol, como preparado na etapa anterior) em DMPU (2,5 mL), então, etildimetilsilano (136 mg, 1,54 mmol), [Rh (cod)2]BF4(8 mg, 0,02 mmol) e K3PO4 (123 mg, 0,58 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada por 16 h a 60°C, então, resfriada até rt e filtrada. O filtrado foi diluído com 50 mL de água e, então, extraído com EtOAc (3x50 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (HPLC-10: Coluna, X Bridge C18 OBD Prep Column, 10um, 19 mm x 250 mm; fase móvel, Água (10 mmol/L de NH4HCO3) e MeCN (60,0% de MeCN até 81,0% em 10 min.); Detector, UV 254/220 nm) proporcionando 12,7 mg do composto do título como um sólido cinza. Espectro de Massa (LCMS, ESI pos): Calcd. para C24H31N2O3Si+: 423,2 (M+H); Encontrado: 423,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,90 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 11,90 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,70 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90-7,70 (m, 2H), 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,76 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 0,22 (s, 6H). Pureza por HPLC (254 nm): 96,9%.
Exemplo 3: Preparação de N-[2-terc-Butil-4-[dietil(metil)silil]-5-hidroxifenil]-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida (Composto 3)
[0114]A. N-[2-tert-Butil-4-[dietil(metil)silil]-5-hidroxifenil]-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxamida. A um tubo selado de 20 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 4-tert-butil- 2-iodo-5-(4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-amido)fenil metil carbonato (200 mg, 0,38 mmol, como preparado no Exemplo 2, Etapa D) em DMPU (2,5 mL), então, dietil(metil)silano (157 mg, 1,54 mmol), [Rh(cod)2]BF4 (7,8 mg, 0,02 mmol) e K3PO4 (123 mg, 0,58 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada por 16 h a 60°C, então, resfriada até rt e filtrada. O filtrado foi diluído com 50 mL de água e, então, extraído com EtOAc (3x50 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (HPLC-10: Coluna, X Bridge C18 OBD Prep Column, 10 μm, 19 mm x 250 mm; fase móvel, Água (10 mmol/L de NH4HCO3) e MeCN (63,0% de MeCN até 85,0% em 10 min.); Detector, UV 254/220 nm) proporcionando 20,2 mg do composto do título como um sólido cinza. Espectro de Massa (LCMS, ESI pos): Calcd. para C25H33N2O3Si+: 437,2 (M+H);Encontrado: 437,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,90 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 11,90 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,87 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90-7,70 (m, 2H), 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,94 (t, J = 8,0 Hz, 6H), 0,77 (q, J = 7,6 Hz, 4H), 0,20 (s, 3H). Pureza por HPLC (254 nm): 98,7%.
Exemplo 4: Preparação de N-(2-(tert-Butil)-5-hidróxi-4-(trietilsilil)fenil)-4- oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida (Composto 4)
[0115]A. 5-Amino-2-bromo-4-tert-butilfenil metil carbonato. A um frasco de fundo redondo de 100 mL foi colocada uma solução de 2-bromo-4-tert-butil- 5-nitrofenil metil carbonato (3,3 g, 10 mmol, como preparado no Exemplo 1, Etapa B) em THF/AcOH (60/15 mL), então, Fe (2,8 g, 50 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada por 5 h à rt e, então, os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com EtOAc/éter de petróleo (1:10) obtendo 2,6 g do composto do título como um sólido amarelo. Espectro de Massa (LCMS, ESI pos): Calcd. para C12H17BrNO3+: 302,0 (M+H); Encontrado: 302,1.
[0116]B. 2-Bromo-4-tert-butil-5-(4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3- carboxamido)-fenil metil carbonato. A um frasco de fundo redondo de 100 mL foi colocada uma solução de 5-amino-2-bromo-4-tert-butilfenil metil carbonato (1,5 g, 5 mmol, como preparado na etapa anterior) em DMF (20 mL) e, então, ácido 4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (1,5 g, 7,5 mmol), HATU (2,9 g, 7,5 mmol) e DIEA (19 g, 15 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada por 16 h à rt e, então, diluída com 100 mL de água e extraída com EtOAc (3x100 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com EtOAc/éter de petróleo (1:5) produzindo 1,4 g do composto do título como um sólido cinza. Espectro de Massa (LCMS, ESI pos): Calcd. para C22H22BrN2O5+: 473,1 (M+H); Encontrado: 473,2.
[0117]C. N-(2-(tert-Butil)-5-hidróxi-4-(trietilsilil)fenil)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxamida. A um tubo selado de 20 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 2-bromo- 4-tert-butil-5-(4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-amido)fenil metil carbonato (600 mg, 1,27 mmol, como preparado na etapa anterior) em DMPU (4,5 mL), então, Pd2(dba)3-CHCl3 (39 mg, 0,04 mmol), JohnPhos (57 mg, 0,19 mmol), KF/AI2O3 (50%, 737 mg, 12,71 mmol) e trietilsilano (589 mg, 5,07 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada por durante 16 h a 90°C, resfriada até rt e filtrada. O filtrado foi diluído com 100 mL de água e extraído com EtOAc (3x50 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Prep- HPLC (HPLC-10: Coluna, X Select CSH Prep C18 OBD Column, 5um, 19*150mm; fase móvel, Água (10 mmol/L de NH4HCO3) e MeCN (50,0% de MeCN até 76,0% em 1 min., até 95,0% em 7 min.); Detector, UV 254/220 nm) proporcionando 8,6 mg do composto do título como um sólido branco. Espectro de Massa (LCMS, ESI pos): Calcd. para C26H35N2O3Si+: 451,2 (M+H); Encontrado: 451,3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,94 (brs, 1H), 12,02 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,85-7,70 (m, 2H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H), 0,96 (t, J = 8,0 Hz, 9H), 0,73 (q, J = 8,0 Hz, 6H). Pureza por HPLC (254 nm): 95,7%.
Exemplo 5: Preparação de N-(2-terc-Butil-4-(tert-butildimetilsilil)-5- hidroxifenil)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida (Composto 5)
[0118]A. N-(2-tert-butil-4-(tert-butildimetilsilil)-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxamida. A um tubo selado de 20 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de 2-bromo- 4-tert-butil-5-(4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida)fenil metil carbonato (300 mg, 0,63 mmol, como preparado no Exemplo 4, Etapa B) em DMPU (4 mL) dimetil(propan-2-il)silano (294 mg, 2,53 mmol), [Rh(cod)2]BF4 (13 mg, 0,03 mmol) e K3PO4 (200 mg, 0,95 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada por 72 h a 90°C, resfriada até rt e filtrada. O filtrado foi diluído com 50 mL de água e extraído com EtOAc (3x50 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (HPLC-10: Coluna, X Bridge C18 OBD Prep Column, 10 μm, 19 mm x 250 mm; fase móvel, Água (10 mmol/L de NH4HCO3) e MeCN (60,0% de MeCN até 80,0% em 8 min.); Detector, UV 254/220 nm) proporcionando 11,4 mg do composto do título como um sólido branco. Espectro de Massa (LCMS, ESI pos): Calcd. para C26H35N2O3Si+: 451,2 (M+H); Encontrado: 451,3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,89 (s, 1H), 11,91 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,90-7,70 (m, 2H), 7,52 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,26 (s, 9H). Pureza por HPLC (254 nm): 97,2%.
Exemplo 6: Preparação de N-[2-tert-Butil-4-[dimetil(propan-2-il)silil]-5- hidroxifenil]-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida (Composto 6)
[0119]A. N-[2-tert-butil-4-[dimetil(propan-2-il)silil]-5-hidroxifenil]-4-oxo- 1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida. A um tubo selado de 20 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de 4- tert-butil-2-iodo-5-(4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-amido)fenil metil carbonato (250 mg, 0,48 mmol, como preparado no Exemplo 2, Etapa D) em DMPU (3 mL), dimetil(propan-2-il)silano (196 mg, 1,92 mmol), [Rh(cod)2]BF4 (9,7 mg, 0,02 mmol) e K3PO4 (153 mg, 0,72 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada por durante 16 h a 90°C, resfriada até rt e filtrada. O filtrado foi diluído com 50 mL de água e extraído com EtOAc (3x50 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (HPLC-10: Coluna, X Bridge C18 OBD Prep Column, 10 μm, 19 mm x 250 mm; fase móvel, Água (10 mmol/L de NH4HCO3) e MeCN (65,0% de MeCN até 82,0% em 8 min.); Detector, UV 254/220 nm) proporcionando 20,7 mg do composto do título como um sólido cinza. Espectro de Massa (LCMS, ESI pos): Calcd. para C25H33N2O3Si+: 437,2 (M+H); 437,1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,90 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,85-7,70 (m, 2H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,30-0,93 (m, 1H), 0,93 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 0,18 (s, 6H). Pureza por HPLC (254 nm): 98,9%.
Exemplo 7: N-(2-(terc-Butil)-4-(dimetil(fenil)silil)-5-hidroxifenil)-4-oxo- 1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida (Composto 7)
[0120]A. N-(2-(tert-Butil)-4-(dimetil(fenil)silil)-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxamida. A um tubo selado de 20 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de 4-tert-butil- 2-iodo-5-(4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-amido)fenil metil carbonato (250 mg, 0,48 mmol, como preparado no Exemplo 2, Etapa D) em DMPU (3 ml), então, dimetil(fenil)silano (261 mg, 1,92 mmol), [Rh(cod)2]BF4 (9,7 mg, 0,02 mmol) e K3PO4 (153 mg, 0,72 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada por 16 h a 90°C, resfriada até rt e os sólidos removidos por filtração. O filtrado foi diluído com água (50 mL) e extraído com EtOAc (3x50 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (Coluna, X Bridge C18 OBD Prep Column, 10 μm, 19 mm X 250 mm; fase móvel, Água (10 mmol/L de NH4HCO3) e ACN (50,0% de ACN até 75,0% em 9 min.); Detector, UV 254/220 nm) proporcionando 30,8 mg do composto do título como um sólido cinza. Espectro de Massa (LCMS, ESI pos): Calcd. para C28H31N2O3Si+: 471,2 (M+H); Encontrado: 471,3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,82 (br s, 1H), 11,91 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81-7,71 (m, 2H), 7,56-7,46 (m, 3H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 7,18 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 1,30 (s, 9H), 0,50 (s, 6H). Pureza por HPLC (254 nm): 98,9%.
Exemplo 8: Preparação de N-[4-tert-Butil-5-hidróxi-2-(trimetilsilil)fenil]-4- oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida (Composto 8)
[0121]A. 4-Bromo-2-tert-butilfenil metil carbonato. A um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 mL purificado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de 4-bromo-2-tert-butilfenol (1 g, 4,36 mmol), TEA (887 mg, 8,77 mmol) e DMAP (54 mg, 0,42 mmol) em DCM (10 mL), então, a solução foi resfriada até 0°C e cloroformato de metila (494 mg, 5,23 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada por 3 h a 0°C, então, extinta pela adição de 20 mL de água e extraída com DCM (3x20 mL). Os extratos orgânicos foram combinados e concentrados sob pressão reduzida produzindo 1,5 g do composto do título como um óleo amarelo.
[0122]B. 4-Bromo-2-tert-butil-5-nitrofenil metil carbonato. A um frasco de fundo redondo de 50 mL foi colocada uma solução de 4-bromo-2-tert-butilfenil metil carbonato (1,2 g, 4,18 mmol, como preparado na etapa anterior) em ácido sulfúrico conc. (5 ml), então, a solução foi resfriada até 0°C e KNO3 (0,55 g) foi adicionado em porções. A reação foi agitada por 2 h à rt e, então, extinta pela adição de 30 mL de água/gelo e extraída com DCM (3x30 mL). Os extratos orgânicos foram combinados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com EtOAc/éter de petróleo (1:20) produzindo 1,1 g do composto do título como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,87 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).
[0123]C. 5-Amino-4-bromo-2-tert-butilfenil metil carbonato. A um frasco de fundo redondo de 25 mL foi colocada uma solução de 4-bromo-2-tert-butil-5- nitrofenil metil carbonato (664 mg, 2,00 mmol, como preparado na etapa anterior) em THF (10 mL) e AcOH (2 mL), então, pó de Fe (1.000 mg, 17,91 mmol) foi adicionado em porções ao longo de 15 min. a 66°C. A reação foi agitada por 8 h a 66°C, resfriada até rt e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com EtOAc/éter de petróleo (1:1) produzindo 450 mg do composto do título como um sólido amarelo.
[0124]D. 4-Bromo-2-tert-butil-5-(4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-amido)- fenil metil carbonato. A um frasco de fundo redondo de 25 mL foi colocada uma solução de 5-amino-4-bromo-2-tert-butilfenil-metil carbonato (604 mg, 2,00 mmol, como preparado na etapa anterior) em DMF (10 mL), então, ácido 4-oxo- 1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (567 mg, 3,00 mmol), DIEA (516 mg, 3,99 mmol) e HATU (1524 mg, 4,00 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada por 16 h a 65°C, então, extinta pela adição de 50 mL de água/gelo e extraída com EtOAc (3x25 mL). Os extratos orgânicos foram combinados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com EtOAc/éter de petróleo (1:1) produzindo 800 mg do composto do título como um sólido amarelo. Espectro de Massa (LCMS, ESI pos): Calcd. para C22H22BrN2O5+: 473,1 (M+H); Encontrado: 473,1.
[0125]E. N-[4-tert-Butil-5-hidróxi-2-(trimetilsilil)fenil]-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxamida. A um tubo selado de 40 mL foi colocada uma solução de 4-bromo-2-tert-butil-5-(4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-amido)fenil metil carbonato (47,3 mg, 0,10 mmol, como preparado na etapa anterior) em DMPU (1 mL), então, [Rh(cod)2]BF4 (20,3 mg, 0,05 mmol), hexametildissilano (1 mL) e K3PO4 (84,9 mg, 0,40 mmol) foram adicionados sob nitrogênio. A reação foi agitada por 16 h a 110°C, então, extinta pela adição de 10 mL de gelo/água e extraída com EtOAc (3x10 mL). Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (HPLC-10: X Bridge Shield RP18 OBD Column, 19*250 mm, 10um; fase móvel, Água (10 mmol/L de NH4HCO3) e MeCN (60,0% MeCN até 90,0% em 11 min.); Detector, UV 254/220 nm) proporcionando 10,1 mg do composto do título como um sólido branco. Espectro de Massa (LCMS, ESI pos): Calcd. para C23H29N2O3Si+: 409,2 (M+H); Encontrado: 409,2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,73 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71-7,81 (m, 2H), 7,49 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 1,34 (s, 9H), 0,28 (s, 9H). Pureza por HPLC (254 nm): 98,1%.
Exemplo 9: Preparação de N-(4-(tert-butil)-2-(etildimetilsilil)-5- hidróxifenil)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida (Composto 9)
[0126]A. N-(4-(tert-Butil)-2-(etildimetilsilil)-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxamida. A um tubo selado de 40 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de 4-bromo- 2-tert-butil-5-(4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-amido)fenil metil carbonato (47,3 mg, 0,10 mmol, como preparado no Exemplo 8, Etapa D) em DMPU (0,2 mL), então, etildimetilsilano (2 mL), Rh(cod)2BF4 (20 mg) e K3PO4 (84 mg, 0,40 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada a 110°C por 16 h. Esta reação foi repetida 15 vezes. As 16 reações brutas foram combinadas, diluídas com EtOAc (5 mL), filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por Prep- HPLC (Coluna, XBridge C18 OBD Prep Column 10 μm, 19 mm x 250 mm; fase móvel, Água (10 mmol/L de NH4HCO3) e ACN (70% de ACN até 85 % em 11 min.); Detector, UV 254/220 nm) proporcionando 20 mg do composto do título como um sólido branco. Espectro de Massa (LCMS, ESI neg): Calcd. para C24H29N2O3Si-: 421,2 (MH); Encontrado: 421,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,72 (br s, 1H), 11,71 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82-7,71 (m, 2H), 7,49 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 1,34 (s, 9H), 0,95-0,77 (m, 5H), 0,28 (s, 6H). Pureza por HPLC (254 nm): 99,0%.
Exemplo 10: Preparação de N-(4-(tert-Butiltert)-2-(tert-butildimetilsilil)-5- hidroxifenil)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida (Composto 10)
[0127]A. N-(4-(tert-Butiltert)-2-(tert-butildimetilsilil)-5-hidroxifenil)-4-oxo- 1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida. A um tubo selado de 10 mL foi colocada uma solução de 4-bromo-2-tert-butil-5-(4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-amido)fenil metil carbonato (47,3 mg, 0,10 mmol, como preparado no Exemplo 8, Etapa D) em DMPU (1 mL), então, tert-butildimetilsilano (0,5 mL), Rh(cod)2BF4 (20 mg) e K3PO4 (84 mg, 0,40 mmol) foram adicionados sob nitrogênio. A reação foi agitada por 16 h a 110°C, então, diluída com EtOAc (5 mL), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (Coluna, X Bridge C18 OBD Prep Column, 10 μm, 19 mm x 250 mm; fase móvel, Água (10MMOL/L de NH4HCO3) e ACN (83,0% de ACN até 90,0 % em 11 min.); Detector, UV 254/220 nm) proporcionando 8,9 mg do composto do título como um sólido branco. Espectro de Massa (LCMS, ESI pos): Calcd. para C26H35N2O3Si+: 451,2 (M+H); Encontrado: 451,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,81 (br s, 1H), 11,43 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81-7,71 (m, 2H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 1,34 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,25 (s, 6H). Pureza por HPLC (254 nm): 98,2%.
Exemplo 11: Preparação de N-(5-hidróxi-2,4-bis(trimetilsilil)fenil)-4-oxo- 1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida (Composto 11)
[0128]A. N-(2,4-Dibromo-5-hidroxifenil)acetamida. A um frasco de fundo redondo de 3.000 mL foi colocada uma solução de N-(3-hidroxifenil)acetamida (15 g, 99,23 mmol) em MeOH (300 mL) e DCM (1,2 L), então, Py-Brs (70,18 g, 220,13 mmol) foi adicionado em porções à rt durante 1 h. A reação foi agitada durante a noite à rt, então, concentrada sob pressão reduzida. A mistura resultante foi diluída com 800 mL de água e extraída com EtOAc (2x1,5 L). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com EtOAc/éter de petróleo (1:1) obtendo 9 g do composto do título como um sólido branco. Espectro de Massa (LCMS, ESI pos): Calcd. para C8H8Br2NO2+: 307,9 (M+H); Encontrado: 308,1.
[0129]B. 5-Amino-2,4-dibromofenol. A um frasco de fundo redondo de 500 mL foi colocada uma solução de N-(2,4-dibromo-5-hidroxifenil)acetamida (10,4 g, 33,66 mmol, como preparada na etapa anterior) em H2O (130 mL), então, HCl conc. (46 mL) foi adicionado. A reação foi agitada por 3 h a 100°C e, então, NaOAc foi adicionado para ajustar o pH para 7. Os sólidos foram removidos por filtração e, então, o filtrado foi extraído com EtOAc (3x300 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida obtendo 8,2 g do composto do título como um sólido amarelo. Espectro de Massa (LCMS, ESI pos): Calcd. para C6H6Br2NO+: 265,9 (M+H); Encontrado: 266,2.
[0130]C. N-(2,4-Dibromo-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3- carboxamida. A um frasco de fundo redondo de 100 mL foi colocada uma solução de ácido 4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (945 mg, 5,00 mmol) em DMF (25 mL), então, 5-amino-2,4-dibromofenol (1,99 g, 7,46 mmol, como preparado na etapa anterior), HATU (3,8 g, 9,99 mmol) e DIEA (2 g, 15,48 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada por 2 dias a 85°C, então, diluída com 100 mL de água e extraída com EtOAc (3x200 mL). Os extratos orgânicos foram combinados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi triturado com EtOAc obtendo 1,1 g do composto do título como um sólido branco. Espectro de Massa (LCMS, ESI pos): Calcd. para C16H11Br2N2O3+: 436,9 (M+H); Encontrado: 437,1.
[0131]D. N-[5-Hidróxi-2,4-bis(trimetilsilil)fenil]-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxamida. A um tubo selado de 20 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de N-(2,4- dibromo-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida (200 mg, 0,46 mmol, como preparado na etapa anterior) em DMPU (3 ml), então, hexametildissilano (533 mg, 3,64 mmol), Pd2(dba>CHCl3 (24 mg, 0,02 mmol), JohnPhos (20 mg, 0,07 mmol) e KF/Al2O3 (50%, 265 mg, 4,57 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada por 16 h a 110°C, resfriada até rt e filtrada. O filtrado foi diluído com 50 mL de água e extraído com EtOAc (3x50 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Prep- HPLC (HPLC-10: Coluna, X Bridge C18 OBD Prep Column, 10 μm, 19 mm x 250 mm; fase móvel, Água (10 mmol/L de NH4HCO3) e MeCN (60,0% de MeCN até 85,0% em 8 min.); Detector, UV 254/220 nm) proporcionando 8,2 mg do composto do título como um sólido branco. Espectro de Massa (LCMS, ESI pos): Calcd. para C22H29N2O3Si2+: 425,2 (M+H); Encontrado: 425,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,89 (br s, 1H), 11,86 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90-7,70 (m, 2H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 0,31 (s, 9H), 0,25 (s, 9H). Pureza por HPLC (254 nm): 96,1%.
Exemplo 12: Preparação de N-(2-(tert-Butil)-5-hidróxi-4-(tris(metil- d3)silil)fenil)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida (Composto 12)
[0132]A. N-(2-(tert-Butil)-5-hidróxi-4-(tris(metil-d3)silil)fenil)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxamida. A um tubo selado de 8 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de 2-bromo- 4-tert-butil-5-(4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-amido)fenil metil carbonato (50 mg, 0,11 mmol, como preparado no Exemplo 4, Etapa B) em DMPU (3 mL), então, d18-hexametildissilano (52 mg, 0,32 mmol), [Rh(cod)2]BF4 (2,2 mg, 0,01 mmol) e K3PO4 (34 mg, 0,16 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada por durante 16 h a 90°C, resfriada até rt e filtrada. O filtrado foi diluído com 50 mL de água e extraído com EtOAc (3x50 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. Esta reação foi repetida mais uma vez, então, as duas bateladas foram combinadas e purificadas por Prep-HPLC (HPLC-10: Coluna, X Bridge C18 OBD Prep Column, 10 μm, 19 mm x 250 mm; fase móvel, Água (10 mmol/L de NH4HCO3) e MeCN (55,0% de MeCN até 87,0% em 7 min.); Detector, UV 254/220 nm) proporcionando 4,9 mg do composto do título como um sólido branco. Espectro de Massa (LCMS, ESI pos): Calcd. para C23H20D9N2O3Si+: 418,3 (M+H); Encontrado: 418,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12,89 (br s, 1H), 11,91 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,34-8,32 (m, 1H), 7,90-7,70 (m, 2H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 1,39 (s, 9H). Pureza por HPLC (254 nm): 95,3%.
Exemplo 13: N-(5-Hidróxi-2,4-bis(tris(metil-d3)silil)fenil)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxamida (Composto 13)
[0133]A. N-(5-Hidróxi-2,4-bis(tris(metil-d3)silil)fenil)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida. A um tubo selado de 40 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de N2 foi colocada uma solução de N-(2,4-dibromo-5- hidroxifenil)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida (50 mg, 0,11 mmol, como preparado no Exemplo 9, Etapa C) em DMPU (1 mL), então, KF/Al2O3 (100 mg, 1,72 mmol), Pd2(dba)3CHCl3 (20 mg, 0,02 mmol), Johnphos (10 mg, 0,03 mmol) e d18-hexametildissilano (74 mg, 0,45 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada por 16 h a 110°C. Esta etapa foi repetida 5 vezes adicionais, então, as reações brutas foram combinadas e purificadas por cromatografia de coluna eluindo com EtOAc (100%). O material resultante foi purificado por Prep-HPLC (Coluna, Atlantis Prep T3 OBD Column, 19*250mm 10um; fase móvel, Água (10 mmol/L NH4HCO3) e ACN (75% de ACN até 90% em 8 min.); Detector, UV 254/220 nm) obtendo 27,0 mg do composto do título como um sólido branco. Espectro de Massa (LCMS, ESI pos): Calcd. para C22H11D18N2O3Si2+: 443,3 (M+H); Encontrado: 443,4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,90 (s, 1H), 11,82 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85-7,73 (m, 2H), 7,54 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,33 (s, 1H). Pureza por HPLC (254 nm): 95,3%.
Exemplo 14: N-(3-Hidróxi-4-(trimetilsilil)fenil)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxamida (Composto 17)
[0134]A. 5-Nitro-2-(trimetilsilil)fenol. A um tubo selado de 20 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de 2-bromo-5-nitrofenol (1,1 g, 5,05 mmol) em DMPU (10 mL) e, então, hexametildissilano (14,7 g, 100,42 mmol), Pd2(dba)3CHCl3 (520 mg, 0,50 mmol), JohnPhos (450 mg, 1,51 mmol) e KF (1,45 g, 25,00 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada a 110°C por 16 h num banho de óleo, então, resfriada até rt e filtrada. O filtrado foi diluído com água (100 mL) e extraído com EtOAc (3x100 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com EtOAc/éter de petróleo (0-50%) obtendo 850 mg como óleo amarelo. Espectro de Massa (LCMS, ESI neg): Calcd. para C9H12NO3Si-: 210,1 (M-H); Encontrado: 210,0.
[0135]B. 5-Amino-2-(trimetilsilil)fenol. A um frasco de fundo redondo de 50 mL foi colocada uma solução de 5-nitro-2-(trimetilsilil)fenol (200 mg, 0,95 mmol, como preparado na etapa anterior) em metanol/THF (4/2 mL), então, Ni(OAc)2 (168 mg, 0,95 mmol) foi adicionado seguido por NaBH4 (36 mg, 0,95 mmol) em porções a 0°C. A reação foi agitada a 0°C por 10 min. num banho de água/gelo, então, os sólidos foram removidos por filtração. A reação foi extinta pela adição de água (50 mL) e a solução resultante foi extraída com EtOAc (3x50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4 anidro e diluídas com DMF (6 mL). A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para remover EtOAc obtendo uma solução de DMF do composto do título a qual foi usada diretamente na etapa seguinte sem isolamento. Espectro de Massa (LCMS, ESI pos): Calcd. para C9H16NOSi+: 182,1 (M+H); Encontrado: 182.1.
[0136]C. N-(3-Hidróxi-4-(trimetilsilil)fenil)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3- carboxamida. A um frasco de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de 5-amino-2- (trimetilsilil)fenol como em DMF (6 mL, como preparado na etapa anterior), então, ácido 4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (180 mg, 0,95 mmol), HATU (543 mg, 1,43 mmol) e DIEA (245 mg, 1,90 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada à rt por 16 h, então, diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto por foi purificado por recristalização de EtOAc para obter 59,4 mg do composto do título como um sólido branco. Espectro de Massa (LCMS, ESI pos): Calcd. para C19H21N2O3Si+: 353,1 (M+H); Encontrado: 353,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,95 (s, 1H), 12,41 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,82-7,74 (m, 2H), 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,39 (s,1H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,02-7,69 (m, 1H), 0,23 (s, 9H). Pureza por HPLC (254 nm): 99,2%.
Exemplo 15:N-(3-Hidróxi-4-(trimetilsilil)fenil)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida (Composto 18)
[0137]A. 2-Bromo-4-fluorofenil metil carbonato. A um frasco de fundo redondo de 100 mL foi colocada uma solução de 2-bromo-4-fluorofenol (1,9 g, 9,95 mmol) em DCM (20 mL), então, TEA (2,0 g, 19,76 mmol) e DMAP (120 mg, 0,98 mmol) foram adicionados, seguidos pela adição gota a gota de cloroformato de metila (1,23 g, 13,02 mmol) com agitação a 0oC. A reação foi agitada à rt por 3 h, então, extinta pela adição de água (100 mL) e extraída com DCM (3x100 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida obtendo 1,5 g do composto do título como um óleo amarelo.
[0138]B. 2-bromo-4-fluoro-5-nitrofenil metil carbonato. A um frasco de fundo rendodo de 100 mL foi colocada uma solução de 2-bromo-4-fluorofenil metil carbonato (1 g, 4,02 mmol, como preparado na etapa anterior) em DCM (10 mL), então, HNO3/H2SO4 (1:1) (5 mL) foi adicionado gota a gota com agitação a 0°C. A reação foi agitada à rt por 2 h, então, vertida em 200 mL de água/gelo e extraída com DCM (3x100 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com EtOAc/éter de petróleo (2:1) obtendo 700 mg do composto do título como um sólido amarelo claro. Espectro de Massa (LCMS, ESI pos): Calcd. para C8H6BrFNO5+: 293,9 (M+H); Encontrado: 294,0.
[0139]C. 4-Fluoro-5-nitro-2-(trimetilsilil)fenol. A um tubo selado de 20 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de 2-bromo-4-fluoro-5-nitrofenil metil carbonato (300 mg, 1,02 mmol, como preparado na etapa anterior) em DMPU (3 ml), então, hexametildissilano (2,98 g, 20,36 mmol), PdCl2 (184 mg, 1,04 mmol) e K3PO4 (441 mg, 2,08 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada a 110°C por 24 h num banho de óleo, então, resfriada até rt e filtrada. O filtrado foi diluído com água (50 mL) e extraído com EtOAc (3x100 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com EtOAc/éter de petróleo (0-60%) obtendo 150 mg do composto do título como um óleo amarelo. Espectro de Massa (LCMS, ESI neg): Calcd. para C9H11FNO3Si-: 228,1 (M+H); Encontrado: 228,0.
[0140]D. 5-Amino-4-fluoro-2-(trimetilsilil)fenol. A um frasco de fundo redondo de 50 mL foi colocada uma solução de 4-fluoro-5-nitro-2- (trimetilsilil)fenol (150 mg, 0,65 mmol, como preparado na etapa anterior) em metanol/THF (2/2 mL), então, Ni(OAc)2 (116 mg, 0,66 mmol) foi adicionado seguido pela adição de NaBH4 (25 mg, 0,66 mmol) em porções a 0°C. A reação foi agitada a 0°C por 10 min. e, então, os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi diluído com água (20 mL) e extraído com EtOAc (3x20 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida obtendo 100 mg do composto do título como um óleo amarelo. Espectro de Massa (LCMS, ESI pos): Calcd. para C9H15FNOSi+: 200,1 (M+H); Encontrado: 200,1.
[0141]E. N-(3-Hidróxi-4-(trimetilsilil)fenil)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3- carboxamida. A um frasco de fundo redondo de 50 mL foi colocada uma solução de 5-amino-4-fluoro-2-(trimetilsilil)fenol (100 mg, 0,50 mmol, como preparado na etapa anterior) em DMF (5 mL), então, ácido 4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3- carboxílico (95 mg, 0,50 mmol), HATU (285 mg, 0,75 mmol) e DIEA (129 mg, 1,00 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada à rt por 16 h, então, diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (3x50 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (Coluna, X Bridge C18 OBD Prep Column, 10 μm, 19 mm x 250 mm; fase móvel, Água (10 mM/L de NH4HCO3) e ACN (50,0% de ACN até 83,0 % em 8 min.); Detector, UV 254/220 nm) proporcionando 68,2 mg do composto do título como um sólido esbranquiçado. Espectro de Massa (LCMS, ESI pos): Calcd. para C19H20FN2O3Si+: 371,1 (M+H); Encontrado: 371,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,97 (s, 1H), 12,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,35-8,32 (m, 1H), 8,08 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,85-7,75 (m, 2H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,03 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 0,24 (s, 9H). Pureza por HPLC (254 nm): 99,1%.
Exemplo 16: N-(5-Hidróxi-2-(trifluorometil)-4-(trimetilsilil)fenil)-4-oxo-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxamida (Composto 19)
[0142]A. 2-Bromo-4-(trifluorometil)fenil metil carbonato. A um frasco de fundo redondo de 250 mL foi colocada uma solução de 2-bromo-4- (trifluorometil)fenol (4,8 g, 19,92 mmol) em DCM (100 mL), então, TEA (4 g, 39,53 mmol) e DMAP (250 mg, 2,05 mmol) foram adicionados seguidos pela adição gota a gota de cloroformato de metila (3,8 g, 40,21 mmol) com agitação a 0oC. A reação foi agitada à rt por 3 h, então, extinta pela adição de água (100 mL) e extraída com DCM (3x100 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com EtOAc/éter de petróleo (0-5%) obtendo 4,0 g do composto do título como óleo amarelo.
[0143]B. 2-Bromo-5-nitro-4-(trifluorometil)fenil metil carbonato. A um frasco de fundo redondo de 250 mL foi colocada uma solução de 2-bromo-4- (trifluorometil)fenil metil carbonato (4 g, 13,38 mmol, como preparado na etapa anterior) em H2SO4 (20 mL), então, HNO3/H2SO4 (1:1, 10 mL) foi adicionado gota a gota com agitação a 0°C. A reação foi agitada à rt por 3 h, então, extinta pela adição de 300 mL de água/gelo e extraída com DCM (3x100 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com EtOAc/éter de petróleo (0-50%) obtendo 1,0 g do composto do título como um sólido amarelo claro.
[0144]C. 5-Nitro-4-(trifluorometil)-2-(trimetilsilil)fenol. A um tubo selado de 40 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de 2-bromo-5-nitro-4-(trifluorometil)fenil metil carbonato (300 mg, 0,87 mmol, como preparado na etapa anterior) em DMPU (3 mL), então, hexametildissilano (2,6 g, 17,76 mmol), PdCl2 (154 mg, 0,87 mmol) e K3PO4 (369 mg, 1,74 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada a 110°C por 24 h, então, resfriada e filtrada. O filtrado foi diluído com água (50 mL) e extraído com EtOAc (3x100 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com EtOAc/éter de petróleo (0-50%) obtendo 160 mg do composto do título como óleo amarelo claro. Espectro de Massa (LCMS, ESI neg): Calcd. para C10H11F3NO3Si-: 278,0 (M+H); Encontrado: 278,0.
[0145]D. 5-Amino-4-(trifluorometil)-2-(trimetilsilil)fenol. A um frasco de fundo redondo de 25 mL foi colocada uma solução de 5-nitro-4-(trifluorometil)-2- (trimetilsilil)fenol (160 mg, 0,57 mmol, como preparado na etapa anterior) e Ni(OAc)2 (102 mg, 0,58 mmol) em metanol/THF (2 mL), então, NaBH4 (22 mg, 0,58 mmol) foi adicionado em porções a 0oC. A reação foi agitada a 0°C por 10 min., então, filtrada, diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3x100 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida obtendo 120 mg do composto do título como um óleo amarelo. Espectro de Massa (LCMS, ESI pos): Calcd. para C10H15F3NOSi+: 250,1 (M+H); Encontrado: 250,1.
[0146]E. N-(5-Hidróxi-2-(trifluorometil)-4-(trimetilsilil)fenil)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxamida. A um frasco de fundo redondo de 100 mL foi colocada uma solução de 5-amino-4-(trifluorometil)-2-(trimetilsilil)fenol (120 mg, 0,48 mmol, como preparado na etapa anterior) em DMF (10 mL), então, ácido 4- oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (137 mg, 0,72 mmol), HATU (365 mg, 0,96 mmol) e DIEA (186 mg, 1,44 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada à rt por 16 h, diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3x100 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Chiral-Prep- HPLC (Coluna, Chiralpak IA, 2*25 cm, 5um; fase móvel, Hex e etanol- (manutenção 10,0% de etanol- em 13 min.); Detector, UV 220/254nm) obtendo em 6,6 mg do composto do título como um sólido branco. Espectro de Massa (LCMS, ESI pos): Calcd. para C20H20F3N2O3Si+: 421,1 (M+H); Encontrado: 421,2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13,15 (br s, 1H), 12,67 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,84-7,73 (m, 2H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,45 (s, 1H) , 0,25 (s, 9H). Pureza por HPLC (254 nm): 99,8%.
[0147]Compostos exemplificativos da divulgação preparados pelos procedimentos sintéticos acima são fornecidos na Tabela 1:Tabela 1
Exemplo 17: Ensaios deatividade de CFTR i.Medições Ussing
[0148]Como discutido acima, as medições Ussing são usadas para medir a atividade de CFTR. Neste método, células epiteliais pulmonares primárias (hBEs) homozigotas para a mutação ΔF508 causadora da Fibrose Cística são diferenciadas por um mínimo de 4 semanas em uma interface ar- líquido em placas de filtro SnapWell antes das medições Ussing. Células são lavadas com muco apical por 30 minutos antes do tratamento com compostos. A mídia basolateral é removida e substituída por mídia contendo o composto de interesse diluído até sua concentração final de estoques de DMSO. Células tratadas são incubadas a 37°C e 5% de CO2 por 24 horas. No final do período de tratamento, as células nos filtros são transferidas para a câmara de Ussing e equilibradas por 30 minutos. A corrente de curto-circuito é medida no modo de grampo de tensão (Vretenção = 0 mV) e todo o ensaio é realizado a uma temperatura de 36°C a 36,5°C. Uma vez que as voltagens estão estabilizadas, as câmaras são fixadas e os dados são registrados por leituras de pulso a cada 5 segundos. Em seguida à estabilização de corrente da linha de base, as seguintes adições podem ser aplicadas e as mudanças na corrente e na resistência das células podem ser monitoradas: 1.Benzamil para a câmara apical para inibir o canal de sódio ENaC. 2.Forskolin para ambas as câmaras para ativar ΔF508-CFTR por fosforilação. 3.VX-770 para a câmara apical para potenciar a abertura do canal ΔF508-CFTR. 4. CFTRinh-172 para a câmara apical para inibir a condutância de Cl- de ΔF508-CFTR .
[0149]A corrente inibível (aquela corrente que é bloqueada por CFTRinh- 172) é medida como a atividade específica do canal ΔF508-CFTR e aumentos em resposta ao composto nesta atividade sobre aquela observada em amostras tratadas com veículo são identificados como a correção de função ΔF508-CFTR conferida pelo composto testado.
[0150]Os resultados são mostrados abaixo na Tabela 2. (+ indica atividade <200% de um corretor (VX-809 (3 uM)) com composto a 1 uM; ++ indica atividade> 200% de um corretor (VX-809 (3 uM)) com composto a 1 uM.Tabela 2
[0151]Embora esta divulgação tenha sido particularmente mostrada e descrita com referências a certas modalidades da mesma, será entendido pelos versados na técnica que podem ser feitas várias mudanças na forma e nos detalhes na mesma sem afastamento do escopo da divulgação abrangida pelas reivindicações anexas.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[0152]Todas as publicações e patentes aqui mencionadas, incluindo aqueles itens listados abaixo, são aqui incorporadas por referência em sua totalidade para todos os propósitos, como se cada publicação ou patente individual fosse especificamente e individualmente incorporada por referência. Em caso de conflito, o presente pedido, incluindo quaisquer definições neste documento, prevalecerá.
EQUIVALENTES
[0153]Embora tenham sido discutidas modalidades específicas da divulgação em questão, o relatório descritivo acima é ilustrativo e não restritivo. Muitas variações da divulgação se tornarão evidentes para aqueles versados na técnica mediante revisão deste relatório descritivo. O escopo completo da divulgação deve ser determinado por referência às reivindicações, juntamente com seu escopo completo de equivalentes, e ao relatório descritivo juntamente com essas variações.
[0154]A menos que de outro modo indicado, todos os números expressando quantidades de ingredientes, condições de reação e assim por diante usados no relatório descritivo serão entendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo “cerca de”. Consequentemente, a menos que indicado em contrário, os parâmetros numéricos estabelecidos neste relatório descritivo e nas reivindicações anexas são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas que se buscam obter pela presente divulgação.

Claims (28)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado de N- (2,4-di-tert-butil-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que pelo menos um átomo de carbono é substituído por silício, e o carbono substituído por silício é um carbono não aromático, e, opcionalmente, um ou mais hidrogênios são substituídos por deutério.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que um átomo de carbono é substituído por silício.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que dois átomos de carbono são substituídos por silício.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o átomo de carbono quaternário de uma fração tert-butila é substituído por silício.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que os átomos de carbono quaternários de duas frações tert-butila são substituídos por silício.
6. Composto, de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que um ou mais hidrogênios são substituídos por deutério.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que um ou mais hidrogênios da fração tert-butila são substituídos por deutério.
8. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela Fórmula I:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X1 é selecionado do grupo que consiste em -Si(R3)3, -C(CY3)3, hidrogênio, halogênio, alquila C1-3 opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, cicloalquila C3-6, e heterociclila monocíclica saturada de 4 a 6 membros; em que cicloalquila C3-6 e heterociclila monocíclica saturada de 4 a 6 membros podem ser opcionalmente substituídas por um, dois, três ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado para cada ocorrência de R11; X2 é selecionado do grupo que consiste em -Si(R3)3 e -C(CY3)3; em que pelo menos um de X1 ou X2 é -Si(R3)3; R3 é selecionado independentemente para cada ocorrência do grupo consistindo em hidroxila, alquila C1-4, alcóxi C1-4 e fenila, em que alquila C1-4, alcóxi C1-4, e fenila podem ser opcionalmente substituídos por um, dois, três ou mais átomos de deutério; ou dois grupos R3 junto com o silício ao qual eles estão fixados formam um ciclossilano saturado de 4 a 6 membros; Y é selecionado independentemente para cada ocorrência do grupo consistindo em hidrogênio e deutério; e R11 é independentemente selecionado para cada ocorrência do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano e alquila C1-6; em que alquila C1-6 pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada um selecionado, independentemente, para cada ocorrência do grupo consistindo em halogênio, hidroxila e alcóxi C1-6.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que um de X1 ou X2 é -C(CH3)3 e o outro um de X1 ou X2 é -Si(R3)3.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é representado por:
11. Composto, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que ambos X1 e X2 são -Si(R3)3.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 8 ou 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é representado por:
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é selecionado independentemente para cada ocorrência do grupo consistindo em hidroxila, metila, etila, isopropila, tert- butila, metóxi, etóxi, isopropóxi, tert-butóxi e fenila, em que metila, etila, isopropila, tert-butila, metóxi, etóxi, isopropóxi, tert-butóxi e fenila podem, opcionalmente, ser substituídos por um, dois, três ou mais átomos de deutério.
14. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que qualquer átomo não designado como deutério está presente na sua abundância isotópica natural.
15. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição compreende ainda pelo menos um modulador de CFTR adicional.
17. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de uma composição farmacêutica para intensificar atividade de regulador de condutância transmembranar da fibrose cística (CFTR) em um sujeito em necessidade do mesmo.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito tem uma ou mais mutações no gene de CFTR, em que as mutações são cada qual selecionadas do grupo consistindo em S549N, G551D, G1244E, G1349D, G167R, G551S, S1251N, S1255P, S549R, G178R, G970R e R117H.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que a atividade de CFTR G551D é intensificada.
20. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 19, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito está sofrendo de uma doença associada à atividade de CFTR diminuída.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença é selecionada do grupo consistindo em fibrose cística, ausência bilateral congênita de vasos deferentes (CBAVD), pancreatite aguda, recorrente ou crônica, bronquiectasia disseminada, asma, aspergilose pulmonar alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), sinusite crônica, doença do olho seco, deficiência de proteína C, A-β-lipoproteinemia, doença de depósito lisossomal, quilomicronemia tipo 1, doença pulmonar suave, deficiências no processamento lipídico, angioedema hereditário tipo 1, coagulação-fibrinólise, hemocromatose hereditária, síndrome metabólica relacionada a CFTR, bronquite crônica, constipação, insuficiência pancreática, enfisema hereditário, síndrome de Sjogren, hipercolesterolemia familiar, doença de célula I/pseudo- Hurler, mucopolissacaridose, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulemia, Diabetes mellitus, nanismo Laron, deficiência de mileoperoxidase, hipoparatireoidismo primário, melanoma, glicanose CDG tipo 1, hipertireoidismo congênito, osteogênese imperfeita, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, Diabetes insipidus (DI), DI neurofisário, DI nefrogênico, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, doença de Perlizaeus-Merzbacher, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, doença de Pick, doença de Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinhal e bulbar, dentatorubral pallidoluysian, distrofia miotônica, doença de Creutzfeldt-Jakob hereditária (devido ao defeito de processamento de proteína de príon), doença de Fabry, doença hepática colestática e síndrome de Straussler-Scheinker.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença é fibrose cística.
23. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 22, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito é um paciente humano.
24. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 23, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda administrar pelo menos um ou dois moduladores de CFTR adicionais.
25. Uso, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que um modulador de CFTR adicional é selecionado do grupo consistindo em VX-152, VX-440, VX-445, VX-659, VX-809 (lumacaftor), VX-661, FDL169, GLPG2851, GLPG2665, GLPG2737 e GLPG2222.
26. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de uma composição farmacêutica para tratar fibrose cística em um paciente em necessidade do mesmo.
27. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou de uma composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 15 ou 16, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para intensificar atividade de regulador de condutância transmembranar da fibrose cística (CFTR).
28. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou de uma composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 15 ou 16, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratar fibrose cística.
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