KR20180132803A - 규소 원자 함유 이바카프터 유사체 - Google Patents

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프로테오스타시스 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 개시내용은 CFTR 활성의 세포 처리 과정에서 근원적인 결함을 조절하는, 예컨대, 해소하는 개시된 화합물에 관한 것이다.

Description

규소 원자 함유 이바카프터 유사체
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 제62/319,439(2016년 4월 7일 출원)의 이점, 및 우선권을 주장하고; 이의 내용은 본 명세서에서 그 전문이 참고로 편입된다.
세포는, 경로의 센서 및 네트워크를 이용하는, 단백질 항상성으로서 지칭되는, 단백질 합성, 폴딩, 이동조절, 응집, 및 열화 간의 밸런스를 정상적으로 유지시킨다((Sitia et al., Nature 426: 891-894, 2003; Ron et al., Nat Rev Mol Cell Biol 8: 519-529, 2007). 단백질 항상성의 세포 유지, 즉, 프로테오스타시스(proteostasis)는 형태, 결합 상호작용, 단백체를 구성하는 개별 단백질의 위치 및 농도의 제어를 지칭한다. 생체내 단백질 폴딩은, 응집을 최소화하는, 샤페론 및 폴딩 효소의 다중 부류를 포함하는, 폴딩 폴리펩타이드 사슬과 거대분자 세포 성분 사이 상호작용을 통해 달성된다(Wiseman et al., Cell 131: 809-821, 2007). 주어진 단백질이 특정 세포 유형으로 폴딩하는지의 여부는 샤페론, 폴딩 효소, 대사물 및 기타 동종의 분포, 농도, 및 세포하 국재화에 좌우된다(Wiseman 등). 낭포성 섬유증 및 단백질 미스폴딩의 다른 병은 정상 생리학에 핵심인 미스폴딩된, 돌연변이된 단백질의 감소된 에너지 안정성을 다루기 위해 단백질 항상성(프로테오스타시스) 환경의 수용력에서 불균형의 결과로서 발생한다(Balch et al., Science 319, 916-9 (2008); Powers, et al., Annu Rev Biochem 78, 959-91 (2009); Hutt et al., FEBS Lett 583, 2639-46 (2009)).
낭포성 섬유증(CF)은 상피성 염화물 통로를 걸치는 다중막을 암호화하는 낭포성 섬유증 막관통 전도도 조절(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator: CFTR) 유전자에서 돌연변이에 의해 야기된다(Riordan et al., Annu Rev Biochem 77, 701-26 (2008)). 환자의 대략 90 퍼센트는 적어도 1종의 대립유전자에서 페닐알라닌(Phe) 508(ΔF508)의 결실을 갖는다. 상기 돌연변이는 소포체(endoplasmic reticulum: ER)에서 CFTR의 열화로 이어지는 단백질 폴드의 에너지의 파괴를 초래한다. ΔF508 돌연변이는 따라서 불량성 폴딩 및 이동조절, 뿐만 아니라 돌연변이체 CFTR 단백질의 향상된 열화에 관련된다(Qu et al., J Biol Chem 272, 15739-44 (1997)). 원형질막에서 기능성 CFTR 채널의 손실은 폐 기능 감소로 이어지는 기도 표면 수화 및 이온 항상성(Cl-, Na+, HCO3 -)을 파괴한다(Riordan 등). 감소된 섬모주위 액체 용적 및 증가된 점액 점도는, CF 질환의 표현형 특질인, 만성 감염 및 염증을 초래하는 점액성섬모 청소능을 방해한다(Boucher, J Intern Med 261, 5-16 (2007)). 호흡 기능이상에 더하여, ΔF508 CFTR은 또한 추가의 기관(췌장, 장, 담낭)의 정상 기능에 영향을 주어서, 기능상실이 교정을 필요로 할 다중 다운스트림 경로에 영향을 미치는 것을 시사한다.
낭포성 섬유증에 더하여, CFTR 유전자에서 돌연변이 및/또는 CFTR 채널의 활성은 또한 예를 들면, 선천성 양측성 정관형성 부전증(congenital bilateral absence of vas deferens: CBAVD), 급성, 재발성, 또는 만성 췌장염, 파종성 기관지 확장증, 천식, 알러지성 폐 아스페르길루스증, 흡연-관련된 폐 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease: COPD), 건조 안구 질환, 쇼그렌 증후군 및 만성 부비강염, 담즙정체 간질환(예컨대, 원발성 담즙성 경변증(Primary biliary cirrhosis: PBC) 및 원발성 경화성 담관염(primary sclerosing cholangitis: PSC))을 비롯한 다른 병태에서 연루되어 왔다 (Sloane et al. (2012), PLoS ONE 7(6): e39809.doi:10.1371/journal. pone.0039809; Bombieri et al. (2011), J Cyst Fibros. 2011 Jun;10 Suppl 2:S86-102; (Albert et al. (2008), Clinical Respiratory Medicine, Third Ed., Mosby Inc.; Levin et al. (2005), Invest Ophthalmol Vis Sci., 46(4):1428-34; Froussard (2007), Pancreas 35(1): 94-5), Son et al. (2017) J Med Chem 60(6):2401-10).
예컨대, 약물의 대사 특성, 효능 및/또는 안전성 프로파일을 개선하기 위한 잠재적인 전략은 규소 수식(silicon modification)이다. 동시에 일반적인 특성은 탄소의 특성과 유사하기 때문에, 탄소의 실리콘으로의 대체는, 예컨대, 탄소만을 함유하는 원래의 화학적 실체와 비교하여 생화학적 역가 및/또는 약물의 선택성에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않을 것이다.
CFTR 활성을 증가시키는 화합물, 조성물 및 방법뿐만 아니라, CF, 다른 CFTR-관련된 질환, 및 단백질 미스폴딩의 다른 병을 치료하는 방법에 대한 요구가 당해 분야에서 남아 있다.
본 개시내용은, 부분적으로는, N-(2,4-다이-tert-부틸-5-하이드록시페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물에 관한 것으로, 여기서 적어도 1개의 탄소 원자가 규소 원자로 대체된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 규소로 대체된 탄소 원자(들)는 비-방향족 탄소이다. 다른 실시형태에 있어서, 규소로 대체된 탄소 원자(들)는 1개의 tert-부틸 모이어티 또는 2개의 tert-부틸 모이어티의 4차 탄소 원자이다. 소정의 실시형태에 있어서, 1개 이상의 수소가 중수소로 대체된다.
예를 들어, 본 명세서에서는 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00001
식 중, X1, X2 및 Y는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
또한 본 명세서에서는, 적어도 1개의 탄소 원자가 규소로 대체된, 개시된 화합물, 예컨대, N-(2,4-다이-tert-부틸-5-하이드록시페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 상정된다. 또한 본 명세서에서는, 개시된 화합물, 예컨대, 화학식 I을 갖는 이들 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 상정된다. 소정의 실시형태에 있어서, 조성물은 적어도 1종의 추가의 CFTR 조절물질을 포함할 수 있고, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5종 또는 그 초과의 추가의 CFTR 조절물질을 포함할 수도 있다.
소정의 실시형태에 있어서, CFTR 활성 감소와 관련된 질환(예컨대, 낭포성 섬유증, 선천성 양측성 정관형성 부전증(CBAVD), 급성, 재발성 또는 만성 췌장염, 파종성 기관지 확장증, 천식, 알러지성 폐 아스페르길루스증, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 부비강염, 건조 안구 질환, 단백질 C 결핍, A-β-지질단백혈증, 리소좀 축적 질환, 1형 카일로마이크론혈증, 경증 폐 질환, 지질 처리 결핍, 1형 선천성 맥관부종, 응고-섬유소용해, 선천성 혈색소침착증, CFTR-관련 대사 증후군, 만성 기관지염, 변비, 췌장 결손, 선천성 폐공기증, 쇼그렌 증후군, 가족성 고콜레스테롤혈증, I-세포 질환/가성-헐러, 뮤코다당체침착증, 샌드호프/테이-삭스(Sandhof/Tay-Sachs), 크리글러-나자르 II형(Crigler-Najjar type II), 다발성 내분비병증/고인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 왜소증(Laron dwarfism), 마이엘로퍼옥시다제 결핍, 원발성 부갑상선 기능저하증, 흑색종, 글리칸증 CDG 유형 1, 선천성 갑상선기능항진증, 골형성 부전, 선천성 저섬유소원혈증, ACT 결핍, 요붕증(Diabetes insipidus: DI), 신경조직붕괴 DI, 신원발성 DI, 샤르코-마리 투스 증후군, 펠리재우스-메르츠바하병(Perlizaeus-Merzbacher disease), 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 피크병, 헌팅턴병, 척수소뇌 운동실조증 I형, 척추 및 연수 근육 위축증, 시상핵적핵 창백핵시상밑핵(dentatorubral pallidoluysian), 근긴장성 이영양증, (프리온 단백질 처리 결함으로 인한) 선천성 크로이펠츠-야콥병, 파브리병(Fabry disease), 담즙정체 간질환(예컨대, 원발성 담즙성 경변증(PBC) 및 원발성 경화성 단관염(PSC)) 및 슈투로이슬러-샤잉커 증후군(Straussler-Scheinker syndrome))을 앓고 있는 대상체(예컨대, 인간 환자)에게 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 소정의 실시형태에 있어서, 질환은 낭포성 섬유증이다. 예를 들어, 본 명세서에서는 낭포성 섬유증을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법이 상정되되, 상기 방법은 상기 환자에게 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 개시된 방법은 적어도 1종의 추가의 CFTR 조절물질을 투여하는 단계, 예컨대, 적어도 2, 3, 4 또는 5종의 추가의 CFTR 조절물질을 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 적어도 1종의 추가의 CFTR 조절물질은 CFTR 교정제(corrector)(예컨대, VX-661(테자세프터(tezacaftor)), VX-152, VX-440, VX-445, VX-659, 또는 VX-983), 또는 예컨대, VX-809(루마카프터(lumacaftor)), 또는 예컨대, GLPG2851, GLPG2665, GLPG2737 또는 GLPG2222이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수 표현은 달리 특정되지 않는 한 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "제제"는 단일 제제 및 2종 이상의 제제의 조합물 둘 다를 포함한다.
위에서 논의된 바와 같이, 본 개시내용은, 부분적으로는, 화학식 I을 갖는, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 조성물, CFTR 활성을 증가시키는 방법 및 낭포성 섬유증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 부분적으로는, 본 개시내용은 이바카프터(ivacaftor)의 신규한 유도체, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. VX-770으로도 알려지고 화학명칭 N-(2,4-다이-tert-부틸-5-하이드록시페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드로 알려진 이바카프터는, CFTR 증강제(potentiator)로서 작용한다.
예를 들어, 본 명세서에서는, 적어도 1개의 탄소 원자가 규소로 대체될 수 있는, N-(2,4-다이-tert-부틸-5-하이드록시페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물이 제공된다.
소정의 실시형태에 있어서, 1개의 탄소 원자는 규소로 대체될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 2개의 탄소 원자는 규소로 대체될 수 있다. 예를 들어, 규소로 대체된 탄소는 비-방향족 탄소일 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 1개의 tert-부틸 모이어티 중 4차 탄소 원자는 규소로 대체될 수 있다. 추가의 실시형태에 있어서, 2개의 tert-부틸 모이어티 중 4차 탄소 원자는 규소로 대체될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 1개 이상의 수소는 중수소로 대체될 수 있다. 예를 들어, tert-부틸 모이어티 중의 1개 이상의 수소는 중수소로 대체될 수 있다.
또한 본 명세서에서는 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00002
식 중,
X1은 -Si(R3)3, -C(CY3)3, 수소, 할로겐, 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1- 3알킬, C3- 6사이클로알킬, 및 4-6원 포화 단환식 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되되; 여기서 C3- 6사이클로알킬 및 4-6원 포화 단환식 헤테로사이클릴은 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 각 치환기는 각 경우에 각 경우에 R11로부터 독립적으로 선택되며;
X2는 -Si(R3)3 및 -C(CY3)3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1 또는 X2 중 적어도 하나는 -Si(R3)3이며;
R3은 각 경우에 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 여기서 C1- 4알킬, C1- 4알콕시 및 페닐은 1개, 2개, 3개 또는 그 초과의 중수소 원자로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 2개의 R3기는 이들이 부착되는 규소와 함께 4-6원 포화 사이클로실란을 형성하며;
Y는 각 경우에 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
R11은 각 경우에 수소, 할로겐, 하이드록실, 사이아노 및 C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; C1- 6알킬은 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 각 치환기는 각 경우에 할로겐, 하이드록실 및 C1- 6알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, X1 또는 X2 중 하나 이상은 -C(CH3)3이고 X1 또는 X2 중 다른 하나는 -Si(R3)3이다.
예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, 화합물은 하기 화학식 Ia 또는 Ib로 표현될 수 있다:
Figure pct00003
.
다른 실시형태에 있어서, X1 및 X2 둘 다는 -Si(R3)3이다.
예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, 화합물은 하기 화학식 Ic로 표시될 수 있다:
Figure pct00004
.
몇몇 실시형태에 있어서, R3은 각 경우에 하이드록실, 메틸, 에틸, 아이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, tert-부톡시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있되, 여기서 메틸, 에틸, 아이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, tert-부톡시 및 페닐은 1개, 2개, 3개 또는 그 초과의 중수소 원자로 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, R3은 각 경우에 -CH3 및 -CD3로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에서는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시되되:
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
여기서 중수소로 표기되지 않은 어느 원자라도 그의 천연 동위원소 존재비로 존재한다.
또한 본 명세서에서는 개시된 화합물, 예컨대, 적어도 1개의 탄소 원자가 규소로 대체된 N-(2,4-다이-tert-부틸-5-하이드록시페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 상정된다. 또한 본 명세서에서는 개시된 화합물, 예컨대, 화학식 I을 갖는 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 상정된다. 소정의 실시형태에 있어서, 조성물은 본 명세서의 어딘가에서 기재된 바와 같은 적어도 1종의 추가의 CFTR 조절물질 또는 각각 독립적으로 본 명세서의 어딘가에서 기재된 바와 같은 적어도 2종의 추가의 CFTR 조절물질을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 특징 및 다른 세부사항은 이제 더 상세하게는 기재될 것이다. 본 개시내용의 추가 설명 전에, 명세서, 실시예 및 첨부된 청구항들에서 이용된 특정 용어는 본 명세서에서 수집된다. 이들 정의는 개시내용의 나머지에 비추어 그리고 당업자에 의해 이해된 바와 같이 읽혀야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 개시내용의 설명은 화학 결합의 법칙 및 원리와 일치하는 것으로 해석되는 것으로 인식될 것이다.
용어 "알킬"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄의 포화 지방족 탄화수소기의 둘 다를 지칭하고; 예를 들어, "C1-C10 알킬"은, 본 명세서에서 C1-6 알킬, C1-4 알킬, 및 C1-3 알킬로 각각 지칭되는, 1개의 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 및 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 나타낸다. 알킬의 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 2-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸, 및 4-메틸펜틸을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어, "알켄일"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 지정된 수의 탄소 원자를 가지며 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄 모이어티의 둘 다를 지칭한다. 예시적인 알켄일기는, 본 명세서에서 각각 C2-6 알켄일, 및 C3-4 알켄일로 지칭되는, 2 내지 6 또는 3 내지 4개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 예시적인 알켄일기는 비닐, 알릴, 부텐일, 펜텐일 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어, "알킨일"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 지정된 수 또는 탄소 원자를 가지며 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄 모이어티의 둘 다를 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 예를 들어 3개 또는 그 초과의 탄소 원자, 예를 들어, 본 명세서에서 각각 C3-10 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬 또는 C4-6 사이클로알킬로 지칭되는 3 내지 10, 3 내지 6, 또는 4 내지 6개의 탄소를 갖는 포화된 환식 알킬 모이어티를 지칭한다. 사이클로알킬의 예는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 아다만틸을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "사이클로알켄일"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 3개 또는 그 초과의 탄소 원자를 갖는 환식 알켄일 모이어티를 지칭한다.
용어 "사이클로알킨일"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 5개 또는 그 초과의 탄소 원자를 갖는 환식 알킨일 모이어티를 지칭한다.
"알킬렌"은 지정된 탄소수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 지방족 2가 라디칼을 의미한다. "사이클로알킬렌"은 지정된 탄소수를 갖는 탄소환식의 포화 탄화수소기의 2가 라디칼을 지칭한다.
용어 "알콕시"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 산소에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기(알킬-O-)를 지칭한다. 예시적인 알콕시기는 본 명세서에서 각각 C1-6 알콕시, 및 C2-6 알콕시로 지칭되는 1 내지 6 또는 2 내지 6개의 탄소 원자의 알콕시기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 예시적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "헤테로사이클릭(복소환식)" 또는 "헤테로사이클(복소환)" 또는 "헤테로사이클릴"은, 달리 나타내지 않는 한, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알켄일, 헤테로바이사이클로알킬, 헤테로바이사이클로알켄일, 헤테로폴리사이클로알킬, 헤테로폴리사이클로알켄일 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬은 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자(O, S 또는 N)를 함유하는 사이클로알킬기를 지칭한다. 헤테로사이클로알켄일은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자(O, S 또는 N)를 함유하는 사이클로알켄일기를 지칭한다. 헤테로바이사이클로알킬은 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자(O, S 또는 N)를 함유하는 바이사이클로알킬기를 지칭한다. 헤테로바이사이클로알켄일은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자(O, S 또는 N)를 함유하는 바이사이클로알켄일기를 지칭하고, 복소환은, 예를 들어, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4- 내지 12 또는 4-10-원 고리 구조를 지칭할 수 있고, 이는 단환식, 브릿징된 이환식, 융합된 이환식 및 스피로환식 고리를 포함하고, 그의 고리 구조는 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황을 포함한다. 가능하다면, 헤테로사이클릴 고리는 탄소 또는 질소를 통해 인접한 라디칼에 연결될 수 있다. 헤테로사이클릴기의 예는, 피롤리딘, 피페리딘, 몰폴린, 티오몰폴린, 피페라진, 옥세탄, 아제티딘, 테트라하이드로퓨란 또는 다이하이드로퓨란 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
사이클로알킬, 사이클로알켄일, 및 헤테로사이클릭기는 또한 이들 각각의 카테고리의 각각에 대해서 위에서 기재된 것들과 유사하지만 1개 이상의 옥소 모이어티로 치환된 기를 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자(O, S, 또는 N)를 함유하는 방향족 탄소환식기를 지칭한다. 헤테로아릴기는, 달리 나타내지 않는 한, 단환식 또는 다환식일 수 있다. 헤테로아릴기는 추가로 치환되거나 비치환될 수 있다. 상정된 헤테로아릴기는 1개 이상의 옥소 모이어티로 치환된 고리계를 포함한다. 다환식 헤테로아릴은 융합된 고리, 공유결합된 고리 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 다환식 헤테로아릴은 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 다환식 고리계이다. 헤테로아릴기의 예는, 피리딘일, 피리다진일, 이미다졸릴, 피리미딘일, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라진일, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 퓨릴, 티엔일, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸란일, 신놀린일, 인다졸릴, 인돌리진일, 프탈라진일, 트라이아진일, 아이소인돌릴, 퓨린일, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 나프티리딘일, 디하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 다이하이드로아이소퀴놀릴, 테트라하이드로아이소퀴놀릴, 벤조퓨릴, 푸로피리딘일, 피롤로피리미딘일, 티아졸로피리딘일, 옥사졸로피리딘일 및 아자인돌릴을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 전술한 헤테로아릴기는 (가능한 경우) C-부착되거나 헤테로원자-부착될 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유래된 기는 피롤-1-일(N-부착) 또는 피롤-3-일(C-부착)일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴은 4- 내지 12-원 헤테로아릴이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 헤테로아릴은 모노 또는 이환식 4- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
용어들 "할로" 또는 "할로겐"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, F, Cl, Br, 또는 I를 지칭한다.
용어 "할로알킬"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 1 내지 (2n+1)개의 치환기(들)(여기서 n은 일킬기 중 탄소 원자의 최대수임)를 갖는 알킬기를 지칭한다. 할로알킬은 선택적으로 치환된 알킬의 구체적인 예인 것으로 이해될 것이다.
용어 "하이드록시" 및 "하이드록실"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 라디칼 -OH를 지칭한다.
당업자에 의해 이해될 것인 바와 같이, "H"는 수소에 대한 기호이고, "D"는 중수소에 대한 기호이며, "N"은 질소에 대한 기호이고, "S"는 황에 대한 기호이며, "O"는 산소에 대한 기호이다. "Me"는 메틸에 대한 약어이다.
본 개시내용의 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서, 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 명세서에서 사용될 경우 용어 "입체이성질체"는 모든 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 구성된다. 이들 화합물은, 입체 탄소 원자 주위의 치환기의 입체배좌에 의존하여, 기호 "(+)", "(-)", "R" 또는 "S"로 표기될 수 있지만, 당업자라면 구조가 전적으로 키랄 중심을 나타낼 수 있다는 것을 인식할 것이다. 본 개시내용은 개시된 화합물 및 이들의 혼합물의 다양한 입체이성질체를 포함한다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 지정될 수 있지만, 당업자라면 구조가 전적으로 키랄 중심을 나타낼 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본 개시내용의 화합물은 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서, 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기의 배열에서 비롯하는 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 기호
Figure pct00010
는 본 명세서에서 기재된 바와 같이 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있는 결합을 나타낸다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 Z" 또는 "E" 입체배좌인 것처럼 표기되고, 여기서 용어 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 특정되지 않는 한, 이중 결합을 묘사하는 구조는 "E" 및 "Z" 이성질체 둘 다를 포함한다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 대안적으로 "시스" 또는 "트랜스"로서 지칭될 수 있고, 여기에서 "시스"는 이중 결합의 같은 쪽 상의 치환기를 나타내고 "트랜스"는 이중 결합의 반대쪽 상의 치환기를 나타낸다.
본 개시내용의 화합물은 탄소환식 또는 복소환식 고리를 함유할 수 있고, 따라서, 고리 주위의 치환기의 배열에서 비롯하는 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 탄소환식 또는 복소환식 고리 주위의 치환기의 배열은 "Z" 또는 "E" 입체배좌인 것처럼 표기되고 여기서 용어 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 특정되지 않는 한, 탄소환식 또는 복소환식 고리를 묘사하는 구조는 "Z" 및 "E" 이성질체 둘 다를 포함한다. 탄소환식 또는 복소환식 고리 주위의 치환기는 또한 "시스" 또는 "트랜스"로서 지칭될 수 있고, 여기에서 용어 "시스"는 고리의 평면의 같은 쪽 상의 치환기를 나타내고 용어 "트랜스"는 고리의 반대쪽 상의 치환기를 나타낸다. 치환기가 고리의 평면의 같은 쪽 및 반대쪽 둘 다에 배치되는 화합물의 혼합물은 "시스/트랜스"로서 표기된다.
개시된 화합물의 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 비대칭 또는 입체 중심을 함유하는 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 합성적으로, 또는 라세미 혼합물의 제조 후에 당업자에 잘 알려진 분해 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 분해 방법은 (1) 키랄 보조제에 거울상이성질체의 혼합물의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 부분입체이성질체의 수득한 혼합물의 분리 및 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물의 유리, (2) 광학 활성 분할제를 사용하는 염 형성, (3) 키랄 액체 크로마토그래피 칼럼에서 광학 거울상이성질체의 혼합물의 직접적인 분리 또는 (4) 입체선택적 화학적 또는 효소 시약을 이용하는 동적 분해에 의해 예시된다. 라세미 혼합물은 또한 잘 알려진 방법, 예컨대, 키랄 용매 내 화합물의 결정화 또는 키랄상 액체 크로마토그래피에 의해 그들의 성분 거울상이성질체로 분해될 수 있다. 단일 반응물이 신규한 입체중심의 창출 동안 또는 기존의 것의 전환 동안 입체이성질체의 독특한 혼합물을 형성하는 화학적 또는 효소 반응인, 입체선택적 합성은 당해 기술에 공지되어 있다. 입체선택적 합성은 양쪽 거울상- 및 부분입체선택적 전환을 포함하고, 키랄 보조물의 이용을 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009] 참조. 특정한 화합물이 기재 또는 묘사되는 경우, 그 화학 구조뿐만 아니라 그 구조의 호변이성질체를 포함하도록 의도된다.
용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물을 의미한다. 예를 들어, 입체화학적으로 순수한 조성물은 그 화합물의 다른 입체이성질체가 없는 또는 실질적으로 없는 조성물이다. 또 다른 예에서, 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물에 대하여, 본 화합물의 거울상이성질체적으로 순수한 조성물은 다른 거울상이성질체가 없거나 실질적으로 없다. 또 다른 예에서, 2개의 키랄 중심을 갖는 화합물에 대하여, 거울상이성질체적으로 순수한 조성물은 다른 부분입체이성질체가 없거나 실질적으로 없다.
특정한 입체화학이 기재 또는 묘사된 경우, 특정한 거울상이성질체가 다른 거울상이성질체에 대해 과잉으로 존재하는 것을 의미하도록 의도된다. 그 위치에서 S-입체배좌를 갖는 화합물에 비해서 과잉으로 존재하는 경우 화합물은 특이적인 위치에서 R-입체배좌를 갖는다. 그 위치에서 R-입체배좌를 갖는 화합물에 비해서 과잉으로 존재하는 경우 화합물은 특이적인 위치에서 S-입체배좌를 갖는다.
본 명세서에서 개시된 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대, 물, 에탄올, 등과 함께 용매화된 형태뿐만 아니라 불용매화된 형태로 존재할 수 있고, 개시된 화합물은 용매화된 형태와 불용매화된 형태 둘 다를 포함하도록 의도된다. 일 실시형태에서, 개시된 화합물은 비정질이거나, 또 다른 실시형태에서는, 단일 다형체이다. 또 다른 실시형태에서, 개시된 화합물은 다형체의 혼합물이다. 또 다른 실시형태에서, 개시된 화합물은 결정형이다.
본 명세서에서 인용된 것과 동일한, 동위원소로 표지된 화합물이 본 명세서에서 또한 상정되고, 단, 1종 이상의 원자는 자연에서 일반적으로 발견된 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다. 본 개시내용의 화합물에 편입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다.
예를 들어, 개시된 화합물은 중수소로 대체된 1개 이상의 H 원자를 가질 수 있다. 천연 동위원소 존재비가 합성에 사용된 화학 물질의 기원에 따라서 합성된 화합물에서 발생되는 것이 인식될 것이다. 따라서, 적어도 1개의 탄소 원자가 규소에 의해 대체된 N-(2,4-다이-tert-부틸-5-하이드록시페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드의 제조, 또는 화학식 I을 갖는 개시된 화합물의 제조는 본질적으로 소량의 중수소화된 동위원소를 함유할 것이다. 천연적 존재비 안정적인 탄소 수소 동위원소의 농도는, 이 변동에도 불구하고, 본 개시내용의 화합물의 안정적인 동위원소 치환된 것에 비해서 작고 중요하지 않다.
본 개시내용의 화합물에서, 특정 동위원소로서 구체적으로 표기되지 않은 임의의 원자는, 그 원자의 임의의 안정적인 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 달리 기술되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 표기된 경우에, 그 위치는 수소를 그의 천연 존재비 동위원소 조성물로 갖는 것임이 이해된다. 또한 달리 기술되지 않는 한, 위치가 "D" 또는 "중수소"로서 구체적으로 표기된 경우에, 그 위치는 0.015%(즉, 적어도 45%의 중수소 혼입)인 중수소의 천연 존재비보다 적어도 3000배 초과인 존재비로 중수소를 갖는 것임이 이해된다.
용어 "동위원소 농축 인자"(isotopic enrichment factor)는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 특정 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 간의 비를 의미한다.
다른 실시형태에 있어서, 개시된 화합물은 적어도 3500(각 표기된 중수소 원자에서 52.5%의 중수소 혼입), 적어도 4000(60%의 중수소 혼입), 적어도 4500(67.5%의 중수소 혼입), 적어도 5000(75%의 중수소), 적어도 5500(82.5%의 중수소 혼입), 적어도 6000(90%의 중수소 혼입), 적어도 6333.3(95%의 중수소 혼입), 적어도 6466.7(97%의 중수소 혼입), 적어도 6600(99%의 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3(99.5%의 중수소 혼입)의 각 표기된 중수소 원자의 동위원소 농축 인자를 갖는다.
용어 "동위원소"는 화학 구조가 본 개시내용의 특정 화합물로부터 단지 그의 동위원소 조성물에 있어서만 다른 종을 지칭한다.
용어 "화합물"은, 본 개시내용의 화합물을 지칭할 경우, 분자의 구성 원자 중에서 동위원소 변동이 있을 수도 있다는 점을 제외하고 동일한 화학 구조를 갖는 분자의 집단을 지칭한다. 따라서, 표시된 중수소 원자를 함유하는 특정 화학 구조로 표시되는 화합물은, 또한 그 구조 내의 지정된 중수소 위치 중 하나 이상에서 수소 원자를 갖는 더 적은 양의 동위원소를 함유할 것임이 당업자에게 명백할 것이다. 본 개시내용의 화합물에서 이러한 동위원소의 상대적인 양은 화합물을 제조하는데 사용된 각종 합성 단계에서 중수소의 혼입 효율 및 화합물을 제조하는데 사용된 중수소화된 시약의 동위원소 순도를 비롯한 많은 인자에 따라 좌우될 것이다. 그러나, 위에서 기재된 바와 같이, 전체 중에서 이러한 동위원소의 상대적인 양은 화합물의 49.9% 미만일 것이다. 다른 실시형태에 있어서, 전체 중에서 이러한 동위원소의 상대적인 양은 화합물의 47.5% 미만, 40% 미만, 32.5% 미만, 25% 미만, 17.5% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 1% 미만, 또는 0.5% 미만일 것이다.
특정 동위원소로 표지된 개시된 화합물(예컨대, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소화(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소는 그들의 제조 편의 및 검출가능성에서 특히 적합하다. 또한 더 무거운 동위원소, 예컨대, 중수소(즉, 2H)로 치환은 더 큰 대사 안정성(예컨대, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요건)에서 비롯한 특정 치료 이점을 제공할 수 있고, 그러므로 일부 상황에서 적합할 수 있다. 동위원소로 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소로 표지된 시약으로 동위원소로 표지된 시약 치환에 의해 본 명세서에서 실시예에서 개시된 것과 유사한 하기 절차에 의해 제조될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 개시된 화합물의 질소 원자 중 하나 이상은, 존재할 경우, N-산화물로 산화된다.
본 명세서에서 개시된 화합물의 제조용 대표적인 합성 경로는 실시예 부분을 통해서 제공된다. 당업자에 의해 이해될 것인 바와 같이, 부분입체이성질체는 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.
위에서 논의된 바와 같이, 본 명세서에서는, 일 실시형태에서 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 CFTR 활성을 증가시키는 방법이 상정된다. 또한 본 명세서에서는 CFTR 활성과 관련된 병태를 앓고 있는 환자의 치료 방법이 상정되되, 해당 방법은 상기 환자에게 유효량의 본 명세서에서 기재된 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
"치료하는" 또는 "치료"는 증상, 합병증, 또는 질환의 생화학적 증상의 개시의 예방 또는 지연, 증상의 경감 또는 완화, 또는 질환, 병태 또는 장애의 추가의 전개의 저지 또는 저해를 포함한다. "대상체"는 치료될 또는 치료가 필요한 동물이다. "환자"는 치료가 필요한 인간 대상체이다.
"유효량"은 목적하는 그리/또는 인용된 효과를 달성하는데 충분한 제제의 그 양을 지칭한다. 치료 방법의 맥락에서, 장애의 하나 이상의 증상을 완화시키는데 그리고/또는 장애의 진전을 예방하는데 충분한 치료제의 "유효량"은 장애의 퇴행을 유발시키고/시키거나 목적하는 효과를 달성하게 한다.
용어 "조절"은 증가, 증대, 저해, 감소, 억제 등을 포함한다. 용어 "증가" 및 "증대"는 직접 또는 간접 수단 중 어느 하나에 의해 알짜 이득을 야기하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "저해" 및 "감소"는 직접 또는 간접 수단 중 어느 하나에 의해 알짜 감소를 야기하는 것을 포함한다.
몇몇 예에서, CFTR 활성은, 화합물의 투여의 부재에서와 비교하여 CFTR 활성의 증가가 있을 때 본 명세서에서 기재된 화합물의 투여 후에 향상된다. CFTR 활성은, 예를 들어, CFTR의 염화물 통로 활성, 및/또는 다른 이온 수송 활성(예를 들어, HCO3- 수송)을 포괄한다. 이들 실시형태 중 소정의 것에서, 1개 이상의 (예를 들어, 1개의 또는 2개의) 돌연변이체 CFTR(예를 들어, ΔF508, S549N, G542X, G551D, R117H, N1303K, W1282X, R553X, 621+1G>T, 1717-1G>A, 3849+10kbC>T, 2789+5G>A, 3120+1G>A, I507del, R1162X, 1898+1G>A, 3659delC, G85E, D1152H, R560T, R347P, 2184insA, A455E, R334W, Q493X, 및 2184delA CFTR)의 활성은 증대된다(예컨대, 증가된다). 상정된 환자는 1개 이상의 부류로부터의 CFTR 돌연변이(들), 예컨대, 비제한적으로, 부류 I CFTR 돌연변이, 부류 II CFTR 돌연변이, 부류 III CFTR 돌연변이, 부류 IV CFTR 돌연변이, 부류 V CFTR 돌연변이, 및 부류 VI 돌연변이를 가질 수 있다. 상정된 대상체(예를 들어, 인간 대상체) CFTR 유전자형은, 비제한적으로, 동형접합체 돌연변이(예를 들어, ΔF508/ΔF508 및 R117H/R117H) 및 화합물 이형접합체 돌연변이(예를 들어, ΔF508/G551D; ΔF508/A455E; ΔF508/G542X; Δ508F/W1204X; R553X/W1316X; W1282X/N1303K, 591Δ18/E831X, F508del/R117H/N1303K/3849+10kbC>T; Δ303K/384; 및 DF508/G178R)를 포함한다.
소정의 실시형태에 있어서, 돌연변이는 부류 I 돌연변이, 예컨대, G542X; 부류 II/I 돌연변이, 예컨대, ΔF508/G542X 화합물 이형접합체 돌연변이이다. 다른 실시형태에 있어서, 돌연변이는 부류 III 돌연변이, 예컨대, G551D; 부류 II/ 부류 III 돌연변이, 예컨대, ΔF508/G551D 화합물 이형접합체 돌연변이이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 돌연변이는 부류 V 돌연변이, 예컨대, A455E; 부류 II/부류 V 돌연변이, 예컨대, ΔF508/A455E 화합물 이형접합체 돌연변이이다. CFTR 유전자의 1000개 초과의 공지된 돌연변이 중에서, ΔF508은 단백질의 미스폴딩 및 소포체로부터 정점 막으로의 손상된 이동조절을 초래하는 CFTR의 가장 보편적인 돌연변이이다(Dormer et al. (2001). J Cell Sci 114, 4073-4081; http://www.genet.sickkids.on.ca/app). 소정의 실시형태에 있어서, ΔF508 CFTR 활성은 증대된다(예컨대, 증가된다). 소정의 실시형태에 있어서, ΔF508 CFTR 활성 및/또는 G542X CFTR 활성 및/또는 G551D CFTR 활성 및/또는 A455E CFTR 활성은 증대된다(예컨대, 증가된다). CFTR 활성의 증대는, 예를 들어, 유싱 챔버 검정, 패치 클램프 검정, 및 hBE Ieq 검정을 비롯하여, 이하의 문헌에 기재된 방법을 이용해서 측정될 수 있다(Devor et al. (2000), Am J Physiol Cell Physiol 279(2): C461-79; Dousmanis et al. (2002), J Gen Physiol 119(6): 545-59; Bruscia et al. (2005), PNAS 103(8): 2965-2971).
위에서 논의된 바와 같이, 본 개시내용은 또한 낭포성 섬유증을 치료하는 방법을 포괄한다. 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, CFTR 활성 결핍과 관련된 병태를 포함하는, CFTR 활성과 관련된 다른 병태를 치료하는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다.
예를 들어, CFTR 활성 결핍 또는 감소와 관련된 병태를 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 유효량의 CFTR 활성을 증대시키는 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. CFTR 활성 결핍과 관련된 병태의 비제한적인 예는 낭포성 섬유증, 선천성 양측성 정관형성 부전증(CBAVD), 급성, 재발성 또는 만성 췌장염, 파종성 기관지 확장증, 천식, 알러지성 폐 아스페르길루스증, 흡연 관련 폐 질환, 예컨대, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 부비강염, 건조 안구 질환, 단백질 C 결핍, Aβ-지질단백혈증, 리소좀 축적 질환, 1형 카일로마이크론혈증, 경증 폐 질환, 지질 처리 결핍, 1형 선천성 맥관부종, 응고-섬유소용해, 선천성 혈색소침착증, CFTR-관련 대사 증후군, 만성 기관지염, 변비, 췌장 결손, 선천성 폐공기증, 담즙정체 간질환(예컨대, 원발성 담즙성 경변증(PBC) 및 원발성 경화성 단관염(PSC)) 및 쇼그렌 증후군이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 개시된 치료 방법은 추가의 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 개시된 화합물 및 적어도 1종의 추가의 치료제를 투여하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 소정의 양상에서, 개시된 치료 방법은 개시된 화합물, 및 적어도 2종의 추가의 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 추가의 치료제는, 예를 들어, 점질다당분해제, 기관지확장제, 항생제, 항감염제, 항염증제, 이온 통로 조절제, 유전자 요법에서 사용된 치료제, CFTR 교정제, 및 CFTR 증폭제(amplifier), 또는 CFTR 활성을 조절하는 다른 제제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 적어도 1종의 추가의 치료제는 CFTR 교정제 및 CFTR 증강제로 이루어진 군으로부터 선택된다. CFTR 조절물질, 교정제 및 증폭제의 비제한적인 예는 VX-152, VX-440, VX-809(루마카프터)(3-(6-(1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, VX-661(1-(2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-5-일)-N-[1-[(2R)-2,3-다이하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-1H-인돌-5-일]-사이클로프로판카복스아마이드), VX-983, 아탈루렌(Ataluren)(PTC124)(3-[5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]벤조산), FDL169, GLPG2222(예를 들어, CFTR 교정제), GLPG2851, GLPG2665, GLPG2737; 및 예컨대, WO2014/144860 및 2014/176553(참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 화합물을 포함한다. 조절물질의 비제한적인 예는 GLPG2451, GLPG1837, GLPG3067, QBW-251, QR-010, NB-124, 리오시쿼트(riociquat), 및 예컨대, WO2014/045283; WO2014/081821, WO2014/081820, WO2014/152213; WO2014/160440, WO2014/160478, US2014027933; WO2014/0228376, WO2013/038390, WO2011/113894, WO2013/038386; 및 WO2014/180562(이들 공보에서의 개시된 조절물질은 추가의 치료제로서 상정되고 참고로 편입됨)에 기재된 화합물을 포함한다. 항염증제의 비제한적인 예는 N6022(3-(5-(4-(1H-이미다졸-1-일) 페닐)-1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)프로판산), CTX-4430, N1861, N1785 및 N91115를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 방법은 추가의 치료제를 투여하거나 또는 적어도 2종의 추가의 CFTR 치료제를 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이들 치료제는 N-(2,4-다이-tert-부틸-5-하이드록시페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드, 예컨대, N-(2,4-다이-tert-부틸-5-하이드록시페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드와 공동-투여하는데 유용한 것으로 공지된 임의의 치료제와 동일한 작용 기전을 갖는 화합물과 투여될 경우 유리한 특성을 입증하거나 갖는 것으로 공지된 임의의 화합물 또는 치료제로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 방법은 추가의 CFTR 조절물질을 투여하거나 또는 적어도 2종의 추가의 CFTR 조절물질을 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 적어도 1종의 CFTR 조절물질은 CFTR 교정제(예컨대, VX-809, VX-152, VX-440, VX-661, VX-445, VX-659, VX-983, FDL169, GLPG2851, GLPG2665, GLPG2737 및 GLPG2222) 또는 증폭제이다. 이들 실시형태의 소정의 것에 있어서, 적어도 2종의 추가의 치료제 중 1종은 CFTR 교정제(예컨대, VX-809, VX-661 및 VX-983)이고 다른 1종은 CFTR 증폭제이다. 이들 실시형태 중 소정의 것에 있어서, 적어도 2종의 추가의 치료제 중 1종은 CFTR 교정제(예컨대, GLPG2222)이고 다른 1종은 CFTR 증폭제이다. 이들 실시형태 중 소정의 것에 있어서, 적어도 2종의 추가의 치료제 중 1종은 CFTR 교정제(예컨대, VX-809 또는 VX-661)이고 다른 1종은 CFTR 증폭제이다. 이들 실시형태 중 소정의 것에 있어서, 적어도 1종의 CFTR 조절물질은 정지 코돈의 초과번역(read-through)을 증대시키는 제제(예컨대, NB124 또는 아탈루렌)이다. 다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 방법은 상피세포 나트륨 통로(ENaC) 저해제(예컨대, VX-371)를 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 방법은 SHP-636을 비롯한 제제 또는 RNA 요법을 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다.
따라서, 다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 CFTR 활성의 결핍 또는 감소와 관련된 병태(예컨대, 낭포성 섬유증)를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 대상체(예컨대, 이를 필요로 하는 인간 환자)에게 유효량의 개시된 화합물 및 적어도 1종 또는 2종의 추가의 CFTR 치료제(들)(예컨대, 적어도 1종 또는 2종의 추가의 CFTR 치료제, 예컨대, 여기서 적어도 1종 또는 2종의 추가의 치료제 중 1종은 선택적으로 CFTR 교정제, 조절물질 또는 증폭제(예컨대, VX-809, VX-661, VX-983, VX-445, VX-659, GLPG2222, NB124, 아탈루렌)이고; 예컨대, 적어도 2종의 추가의 치료제 중 1종은 GLPG2222이고, 다른 1종은 GLPG1837 또는 GLPG3067이거나; 또는 적어도 2종의 추가의 치료제 중 1종은 VX-809 또는 VX-661임)를 투여하는 단계를 포함한다. 추가의 제제, 예컨대, 증폭제는, 공-계류 중인 출원 PCT/US14/044100, PCT/US15/020460, PCT/US15/020499, 및 PCT/US15/036691(각각 참고로 편입됨)에 개시되어 있다. 예를 들어, 예시적인 증폭제는 N-(3-(5-(하이드록시메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)프로필)-5-페닐아이소옥사졸-3-카복스아마이드("화합물 A")이다. 소정의 실시형태에 있어서, 대상체의 CFTR 유전자형은, 제한 없이, 하나 이상의 부류 I CFTR 돌연변이, 하나 이상의 부류 II CFTR 돌연변이, 하나 이상의 부류 III CFTR 돌연변이, 하나 이상의 부류 IV CFTR 돌연변이, 또는 하나 이상의 부류 V CFTR 돌연변이, 또는 하나 이상의 부류 VI CFTR 돌연변이를 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 대상체의 CFTR 유전자형은, 제한 없이, 하나 이상의 동형접합체 돌연변이(예컨대, ΔF508/ΔF508 또는 R117H/R117H) 및/또는 하나 이상의 화합물 이형접합체 돌연변이(예컨대, ΔF508/G551D; ΔF508/A455E; ΔF508/G542X; 508F/W1204X; R553X/W1316X; W1282X/N1303K; F508del/R117H; N1303K/ 3849+10kbC>T; ΔF508/R334W; DF508/G178R, 및 591Δ18/E831X)를 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 대상체의 CFTR 유전자형은 부류 I 돌연변이, 예컨대, G542X 부류 I 돌연변이, 예컨대, ΔF508/G542X 화합물 이형접합체 돌연변이를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 대상체의 CFTR 유전자형은 부류 III 돌연변이, 예컨대, G551D 부류 III 돌연변이, 예컨대, ΔF508/G551D 화합물 이형접합체 돌연변이를 포함한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 대상체의 CFTR 유전자형은 부류 V 돌연변이, 예컨대, A455E 부류 V 돌연변이, 예컨대, ΔF508/A455E 화합물 이형접합체 돌연변이를 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, ΔF508 CFTR 활성 및/또는 G542X CFTR 활성 및/또는 G551D CFTR 활성 및/또는 A455E 활성은 증대된다(예컨대, 증가된다). 소정의 실시형태에 있어서, 개시된 화합물과 1종 또는 2종의 추가의 치료제의 병용에 의해 제공된 활성의 증대(예컨대, 활성의 증가)는 각 치료 성분에 의해 개별적으로 제공된 활성의 증대와 비교할 때 첨가제보다 더 크다.
Figure pct00011
Figure pct00012
예를 들어, 본 명세서에서 CFTR 유전자에 이하의 돌연변이: G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R, G970R, 또는 R117H, G551D, 및/또는 G167R 중 하나 이상을 갖는 환자, 및/또는 예컨대, F508del 돌연변이 중 1개 또는 2개의 복제물, 또는 F508 돌연변이 및 CFTR 단백질에서 게이팅 효과를 초래하는 제2 돌연변이 중 하나의 복제물을 갖는 환자(예컨대, ΔF508 및 G551D 돌연변이에 대해 이종접합성인 환자), ΔF508 돌연변이 및 잔류 CFTR 활성을 초래하는 제2 돌연변이 중 하나의 복제물을 갖는 환자, 또는 ΔF508 돌연변이 및 잔류 CFTR 활성을 초래하는 제2 돌연변이 중 하나의 복제물을 갖는 환자를 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에서 기재된 바와 같이, (예컨대, 1개 이상의 돌연변이, 예컨대 위에 기재된 것들을 갖는 환자의) 그러한 예시적인 방법은, 예를 들어, 그러한 환자에게 병용 요법을 투여하고, 예컨대, 유효량의 VX-661 또는 (루마카프터) 상기 환자에게 그리고 유효량의, 증강제로서 작용할 수 있는 개시된 화합물 또는 증폭제로서 작용할 수 있는 개시된 화합물을 (동시에 또는 순차적으로) 투여하는 것을 포함할 수 있다. 그러한 투여는, (루마카프터) 또는 이바카프터 단독의 투여와 비교해서 예를 들어, 돌연변이, 예컨대, ΔF508 돌연변이의 1개 또는 2개의 복제물을 가지고 있는 인간 기관지 상피 세포에서 염화물 수송의 증가를 초래할 수 있다. 개시된 화합물을 포함하는 또 다른 병용 요법은 또한 초과번역 제제(예컨대, 아탈루렌, NB124)의 유효량 및 증폭제로서 또는 교정제로서 작용할 수 있는 개시된 화합물의 유효량을 포함할 수 있다.
어구 "병용 요법"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 이들 치료제의 공동-작용으로부터 유익한 효과를 제공하도록 의도된 특정 치료 요법의 일부로서 환자에게 개시된 화합물, CFTR 증폭제 및 선택적으로, 1종 이상의 CFTR 교정제(들)(예컨대, VX-661 및/또는 루마카프터)가 공동-투여되는 실시형태를 지칭한다. 예를 들어, 병용의 유익한 효과는, 치료제의 조합으로부터 초래되는 약동학적 또는 약동학적 공동-작용을 포함한다. 예를 들어, 증폭제 단독으로 또는 CFTR 교정제(예를 들어, 루마카프터 또는 VX-661)와 함께 개시된 화합물의 투여는 교정제 단독(예컨대, 루마카프터 또는 VX-661)을 받은 G551D 돌연변이를 가지고 있는 환자 또는 세포에서 염화물 활성 수준과 비교하여, 임상 개선(또는 더 양호)을 달성하는, (예를 들어, HBE 세포 또는 ΔF508 돌연변이를 가지고 있는 환자에서 염화물 활성에 의해 측정 시) 기능의 수준을 초래할 수 있다. 개시된 치료제의 병용 투여는 전형적으로 정의된 시간 기간(일반적으로 선택된 조합에 따라 1일, 며칠, 몇 주, 몇 개월 또는 몇 년)에 걸쳐 수행된다. 병용 요법은 순차적인 방식으로 다중 치료제의 투여를 포함하는 것으로 의도되고, 즉, 여기서 각각의 치료제는 상이한 시간에 투여되고, 뿐만 아니라 실질적으로 동시 방식으로 이들 치료제, 또는 적어도 2종의 치료제가 투여된다. 실질적으로 동시 투여는, 예를 들어, 대상체에게 각각의 치료제의 고정 비율을 갖는 단일 정제 또는 캡슐을 투여하거나, 각각의 치료제에 대해 다수의 단일 캡슐로 투여함으로써 달성될 수 있다. 각 치료제의 순차적인 또는 실질적으로 동시 투여는 경구 경로, 흡입 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접적인 흡수를 비제한적으로 포함하는 임의의 적절한 경로에 의해 영향을 받을 수 있다. 치료제는 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 조합의 제1 치료제는 정맥내 주사 또는 흡입 또는 분무기에 의해 투여될 수 있는 한편, 조합의 다른 치료제는 경구로 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어, 모든 치료제는 경구로 투여될 수 있거나 모든 치료제는 정맥내 주사, 흡입 또는 분무화에 의해 투여될 수 있다.
병용 요법은 또한 추가로 다른 생물학적 활성 성분 및 비-약물 요법과 함께 위에서 기재된 바와 같은 치료제의 투여를 포함한다. 병용 요법이 비-약물 치료를 더 포함하는 경우, 비-약물 치료는, 치료제 및 비-약물 치료의 조합의 공동-작용으로부터의 유익한 효과가 달성되는 한, 임의의 적합한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 사례에서, 유익한 효과는, 비-약물 치료가 아마 1일, 며칠 또는 심지어 몇 주까지 치료제의 투여로부터 일시적으로 제거될 때에도 여전히 달성된다.
개시된 조합물의 성분은 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 성분은 동일한 약제학적으로 허용 가능한 담체 내에 제공될 수 있고 따라서 동시에 투여되는 것이 이해될 것이다. 대안적으로, 활성 성분은 별도의 약제학적 담체, 예컨대, 종래의 경구 투약 형태로 제공될 수 있고, 이는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염(들)"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 개시된 조성물 내에 사용된 개시된 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 지칭한다. 속성상 염기성인 본 조성물 내에 포함된 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 광범위한 염을 형성할 수 있다. 그러한 염기성 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 무독성 산 부가염, 즉, 하기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌, 약리적으로 허용 가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것들이다: 말레이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 나이트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 폼에이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토네이트)) 염. 속성상 산성인 본 조성물에 포함된 화합물은 다양한 약리적으로 허용 가능한 양이온과의 염기성 염을 형성할 수 있다. 그러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염, 특히, 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨, 및 철 염을 포함한다. 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 본 조성물 내에 포함된 화합물은 또한 다양한 아미노산과 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 개시내용의 화합물은 산성 기 및 염기성 기 둘 다; 예를 들어, 1개의 아미노기 및 1개의 카복실산기를 함유할 수 있다. 그러한 경우에, 화합물은 산 부가염, 쯔비터이온, 또는 염기 염으로서 존재할 수 있다.
일 실시형태에서, 상정된 방법은, 예를 들어, 본 명세서에서 기재된 화합물의 전구약물, 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 전구약물, 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
용어 "전구약물"은 생체내에서 전환되어 개시된 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 생성하는 화합물을 지칭한다. 전환은 다양한 위치에서(예컨대 장 내강에서 또는 장, 혈액 또는 간을 통과 시) 다양한 기전에 의해(예컨대 에스테라제, 아미다제, 포스파타제, 산화적 및 또는 환원성 대사에 의해) 일어날 수 있다. 전구약물은 당업계에서 잘 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Rautio, Kumpulainen, et al., Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255] 참조). 예를 들어, 개시내용의 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 카복실산 작용기를 함유하면, 전구약물은 산성 기의 수소 원자의 하기와 같은 기에 의한 대체에 의해 형성된 에스테르를 포함할 수 있다: (C1- 8)알킬, (C2- 12)알킬카보닐옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알킬카보닐옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알킬카보닐옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 다이-N,N-(C1- 2)알킬아미노-(C2- 3)알킬(예컨대, β-다이메틸아미노에틸), 카바모일-(C1- 2)알킬, N,N-다이(C1-2)알킬카바모일-(C1-2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 몰폴리노(C2-3)알킬.
마찬가지로, 개시내용의 화합물이 알코올 작용기를 함유하면, 전구약물은 알코올기의 수소 원자를, 예컨대, (C1- 6)알킬카보닐옥시메틸, 1-((C1- 6)알킬카보닐옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1- 6)알킬카보닐옥시)에틸 (C1- 6)알콕시카보닐옥시)메틸, N-(C1- 6)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일, (C1- 6)알킬카보닐, α-아미노(C1-4)알킬카보닐, 아릴알킬카보닐 및 α-아미노알킬카보닐, 또는 α-아미노알킬카보닐-α-아미노알킬카보닐과 같은 기에 의해 대체함으로써 형성될 수 있고, 각각의 α-아미노알킬카보닐기는 쳔연형 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)알킬)2 또는 글리코실로부터 독립적으로 선택된다(상기 라디칼은 헤미아세탈 형태의 탄수화물의 하이드록실기의 제거로부터 생긴다).
개시내용의 화합물이 아민 작용기를 혼입하면, 전구약물은, 예를 들어, 아마이드 또는 카바메이트, N-알킬카보닐옥시알킬 유도체, (옥소다이옥솔레닐)메틸 유도체, N-만니치 염기, 이민 또는 엔아민의 생성에 의해 형성될 수 있다. 또한 2차 아민은 대사작용으로 절단되어 생물활성 일차 아민을 생성할 수 있거나, 또는 3차 아민은 대사작용으로 절단되어 생물활성 1차 또는 2차 아민을 생성할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Simplicio, et al., Molecules 2008 , 13, 519] 및 그 안의 참조문헌을 참고한다.
소정의 실시형태에서 본 명세서에서 기재된 화합물의 화합물의 사용, 포접화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 포접화합물의 사용 방법이 또한 상정된다. 개시된 화합물의 포접화합물 또는 이의 약제학적 조성물이 본 명세서에서 또한 상정된다.
위에서 논의된 바와 같이, 본 개시내용은 또한 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제 및 본 명세서에서 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 상정한다. 개시된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 포접체 또는 전구약물은 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 부형제는 치료 적용에서 조성물의 예상된 투여 경로를 기반으로 선택될 수 있다. 조성물의 투여 경로는 치료될 병태에 좌우된다. 예를 들어, 정맥내 주사는 전신 장애의 치료에 적합할 수 있고, 경구 투여는 위장 장애를 치료하기 위해 적합할 수 있다. 투여될 조성물의 투여 경로 및 투약량은 표준 용량-반응 연구와 함께 과도한 실험 과정 없이 당업자에 의해 결정될 수 있다. 결정하는데 고려될 관련된 상황은 치료될 병태 또는 병태들, 투여될 조성물의 선택, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 및 환자의 증상의 중증도를 포함한다. 개시된 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 포접체 또는 전구약물를 포함하는 약제학적 조성물은 비경구, 경구, 폐, 안구, 비강, 직장, 질, 귀, 국소, 협측, 경피, 정맥내, 근육내, 피하, 진피내, 안구내, 뇌내, 림프내, 관절내, 척추강내 및 복강내를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 조성물은, 또한 목적하는 제형에 따라, 약제학적으로-허용 가능한, 무독성 담체 또는 희석제를 포함할 수 있고, 이들은 동물 또는 인간 투여를 위해 약제학적 조성물을 제형화하기 위해 통상적으로 사용된 비히클로서 정의된다. 희석제는 약리학적 제제 또는 조성물의 생물학적 활성에 영향을 주지 않도록 선택된다. 그러한 희석제의 예는 증류수, 생리적 인산염-완충 식염수, 링거액, 덱스트로스 용액, 및 행크 용액이다. 또한 약제학적 조성물 또는 제형은 또한 다른 담체, 애주번트, 또는 비독성, 비치료제, 비면역원성 안정화제 등을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 큰, 느리게 대사작용된 거대분자, 예컨대, 단백질, 다당류, 예컨대, 키토산, 폴리락트산, 폴리글리콜 산 및 공중합체(예컨대 라텍스 작용화된 SEPHAROSETM, 아가로스, 셀룰로스 등), 중합체 아미노산, 아미노산 공중합체, 및 지질 응집체(예컨대, 오일 액적 또는 리포좀)를 포함할 수 있다.
개시된 조성물은 비경구로, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 척추강내 또는 피하 주사에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여는 조성물을 용액 또는 현탁액에 혼입시킴으로써 달성될 수 있다. 그러한 용액 또는 현탁액은 또한 멸균된 희석제, 예컨대, 주사용수, 염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매를 포함할 수 있다. 비경구 제형은 또한 항균제, 예를 들어, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤, 산화방지제, 예를 들어, 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨 및 킬레이트제, 예컨대, EDTA를 포함할 수 있다. 완충액, 예컨대, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 긴장성의 조정용 제제, 예컨대, 염화나트륨 또는 덱스트로스가 또한 첨가될 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 앰플, 일회용 주사기 또는 다중 용량 바이알 내에 봉입될 수 있다.
추가로, 보조 물질, 예컨대, 습윤제 또는 유화제, 계면활성제, pH 완충 물질 등은 조성물 내에 존재할 수 있다. 약제학적 조성물의 다른 성분은 석유, 동물, 야채, 또는 합성 기원, 예를 들어, 땅콩 오일, 대두 오일, 및 광유의 것이다. 일반적으로, 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜은 특히 주사액용의 적합한 액체 담체이다.
주사가능 제형은 액체 용액 또는 현탁액으로서 제조될 수 있고; 주사 전 액체 비히클 중 용액 또는 현탁액에 적합한 고형 형태가 또한 제조될 수 있다. 제제는 또한 위에서 논의된 바와 같이 증대된 애주번트 효과를 위해 리포좀 또는 마이크로 입자, 예컨대, 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 또는 공중합체에서 에멀션화되거나 캡슐화될 수 있다[Langer, Science 249: 1527, 1990 및 Hanes, Advanced Drug Delivery Reviews 28: 97-119, 1997]. 본 명세서에서 기재된 조성물 및 약리학적 제제는 활성 성분의 지속 또는 맥동성 방출을 허용하기 위해 그러한 방식으로 제형화될 수 있는 데포 주사 또는 임플란트 제제의 형태로 투여될 수 있다.
다른 투여 방식에 적합한 추가의 제형은 경구, 비강내, 및 폐 제형, 좌제, 경피 적용 및 안구 전달을 포함한다. 좌제를 위해, 결합제 및 담체는, 예를 들어, 폴리알킬렌 글리콜 또는 트라이글리세라이드를 포함하고; 그러한 좌제는 약 0.5% 내지 약 10%, 또는 약 1% 내지 약 2%의 범위로 활성 성분을 함유하는 혼합물로부터 형성될 수 있다. 경구 제형은 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 및 탄산마그네슘의 약품 등급과 같은 부형제를 포함한다. 국소 도포는 경피 또는 진피내 전달을 초래할 수 있다. 경피 전달은 피부 패취를 사용하거나 트랜스퍼좀(transferosome)을 사용하여 달성될 수 있다[Paul et al., Eur . J. Immunol. 25: 3521-24, 1995; Cevc et al., Biochem . Biophys . Acta 1368: 201-15, 1998].
경구 치료 투여의 목적을 위해, 약제학적 조성물은 부형제와 함께 혼입될 수 있고 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 씹는 검 등의 형태로 사용된다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은 또한 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 감미제 및 착향료를 함유할 수 있다. 결합제의 일부 예는 미세결정성 셀룰로스, 트래거캔트검 또는 젤라틴을 포함한다. 부형제의 예는 전분 또는 락토스를 포함한다. 붕해제의 일부 예는 알긴산, 옥수수 전분 등을 포함한다. 윤활제의 예는 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼륨을 포함한다. 활택제의 예는 콜로이드성 이산화규소이다. 감미제의 일부 예는 수크로스, 사카린 등을 포함한다. 착향료의 예는 박하, 메틸 살리실레이트, 오렌지 착향료 등을 포함한다. 이들 다양한 조성물을 제조하는데 사용된 물질은 사용된 양으로 약제학적으로 순수하고 무독성이다. 또 다른 실시형태에서, 본 조성물은 정제 또는 캡슐로서 투여된다.
다양한 다른 물질은 코팅물로서 또는 물리적 형태의 용량 단위를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 셸락, 당 또는 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는, 활성 성분 외에, 감미제로서 수크로스, 보존제, 염료 및 착향료제 예컨대 체리 또는 오렌지 착향료 등으로서 메틸 및 프로필파라벤을 함유할 수 있다. 질 투여를 위해, 약제학적 조성물은 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 분무제로서 제공될 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 비강 투여에 의해 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 비강으로 투여하는 것 또는 비강 투여는 조성물을 환자의 콧구멍 또는 비강의 점액 막에 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 조성물의 비강 투여용 약제학적 조성물은, 예를 들어, 비강 스프레이, 점비액, 현탁액, 겔, 연고, 크림 또는 분말로서 투여될 공지된 방법에 의해 제조된 화합물의 치료적으로 효과적인 양을 포함한다. 조성물의 투여는 또한 비강 탐폰 또는 비강 스펀지를 사용하여 일어날 수 있다.
국소 투여를 위해, 적합한 제형은 생체적합성 오일, 왁스, 겔, 분말, 중합체, 또는 다른 액체 또는 고형 담체를 포함할 수 있다. 그러한 제형은 병든 조직에 직접 도포함으로써 투여될 수 있고, 예를 들어, 결막 조직의 감염을 치료하기 위한 액체 제형은 대상체의 눈에 적가로 투여될 수 있거나, 또는 크림 제형은 피부에 투여될 수 있다.
직장 투여는 약제학적 조성물을 직장 또는 대장에 투여하는 것을 포함한다. 이것은 좌제 또는 관장제를 사용하여 달성될 수 있다. 좌제 제형은 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 쉽게 만들어질 수 있다. 예를 들어, 좌제 제형은 글리세린을 약 120℃로 가열시키고, 약제학적 조성물을 글리세린에 용해시키고, 가열된 글리세린을 혼합하고, 그 후 정제수를 첨가할 수 있고, 뜨거운 혼합물을 좌제 금형에 부음으로써 제조될 수 있다.
경피 투여는 피부를 통한 조성물의 경피 흡수를 포함한다. 경피 제형은 패치, 연고, 크림, 겔, 고약 등을 포함한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 본 명세서에서 기재된 제형을, 일차 기능이 외부 환경과의 가스 교환인 임의의 일부, 조직 또는 장기에 투여하는 통상적인 의미에 추가하여, "폐"는 또한 기도, 특히, 부비강에 부수하는 조직 또는 공동을 포함하는 것을 의미한 것이다. 폐 투여를 위해, 활성제, 수동 펌프 스프레이, 분무기 또는 가압된 정량 흡입기뿐만 아니라 건조 분말 제형을 수용하는 에어로졸 제형이 상정된다. 이러한 유형의 적합한 제형은 또한 효과적인 에어로졸로서 개시된 화합물을 유지하기 위해 다른 제제, 예컨대, 정전기방지제를 포함할 수 있다.
에어로졸을 전달하기 위한 약물 전달 장치는 기재된 바와 같은 약제학적 에어로졸 제형, 및 캐니스터를 보유하고 약물 전달을 허용하도록 적응된 액추에이터 하우징을 수용하는, 정량 밸브를 가지고 있는 적합한 에어로졸 캐니스터를 포함한다. 약물 전달 장치 중 캐니스터는 캐니스터의 총 용적의 약 15% 초과를 나타내는 두부 공간을 갖는다. 종종, 폐 투여용으로 의도된 화합물은 용매, 계면활성제 및 추진제의 혼합물에서 용해되고, 현탁되거나 에멀션화된다. 혼합물은 정량 밸브로 밀봉된 캐니스터에서 압력 하에서 유지된다.
본 개시내용은 또한 대상체에서 프로테오스타시스의 기능이상과 관련된 병태를 치료를 포괄하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 이 화합물은 단백질의 프로테오스타시스를 증대시키고, 개선하거나 회복시킨다. 프로테오스타시스는 단백질 항상성을 지칭한다. 단백질 항상성의 기능이상은 단백질 미스폴딩, 단백질 응집, 불량성 단백질 이동조절 또는 단백질 분해의 결과이다. 예를 들어, 본 개시내용은 개시된 화합물, 예를 들어, 단백질 미스폴딩을 교정하고, 단백질 응집을 감소시키고, 단백질 이동조절을 교정하거나 회복시키고/시키거나 프로테오스타시스의 기능이상과 관련된 병태의 치료용 단백질 분해에 영향을 주는 화학식 I을 투여하는 것을 상정한다. 몇몇 양상에서, 개시된 화합물, 예를 들어, 단백질 미스폴딩을 교정하고/하거나 단백질 이동조절을 교정하거나 회복시키는 화학식 I이 투여된다. 낭포성 섬유증에서, 돌연변이된 또는 불량성 효소는 낭포성 섬유증 막관통 전도 조절물질(CFTR)이다. 이러한 단백질의 가장 흔한 돌연변이 중 하나는 단백질 상의 508번째(508) 위치에서 아미노산 페닐알라닌(F)의 손실을 야기하는 3개의 뉴클레오타이드의 결실(Δ)인 ΔF508이다. 위에서 기재된 바와 같이, 돌연변이된 낭포성 섬유증 막관통 전도 조절물질은 미스폴딩된 상태로 존재하고 야생형 CFTR과 비교하여 변경된 이동조절을 특징으로 한다. 예를 들어 미스폴딩된 상태로 존재할 수 있는 프로테오스타시스의 기능이상이 있을 수 있는 추가의 예시적인 단백질은, 글루코세레브로시다제, 헥소사민 A, 아스파르틸글루코사미니다제, α-갈락토시다아제 A, 시스테인 수송체, 산 세레미다제, 산 α-L-푸코시다제, 보호성 단백질, 카텝신 A, 산 β-글루코시다제, 산 β-갈락토시다아제, 이듀로네이트 2-설파타제, α-L-이두로니다제, 갈락토세레브로시다제, 산 α-만노시다제, 산 β-만노시다제, 아릴설파타제 B, 아릴설파타제 A, N-아세틸갈락토사민-6-설페이트 설파타제, 산 β-갈락토시다아제, N-아세틸글루코사민-1-인산전달효소, 산 스핑고미엘리나제, NPC-1, 산 α-글루코시다제, β-헥소사민 B, 헤파린 N-설파타제, α-N-아세틸글루코사미니다제, α-글루코사미나이드 N-아세틸전달효소, N-아세틸글루코사민-6-설페이트 설파타제, α-N-아세틸갈락토사미니다제, α-뉴라미다아제, β-글루쿠로니다제, β-헥소사민 A 및 산 리파제, 폴리글루타민, α-시누클레인, TDP-43, 초과산화물 디스무타제(SOD), Aβ 펩타이드, 타우 단백질, 트랜스티레틴 및 인슐린을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 화학식 I의 화합물은 위에서 기재된 단백질의 프로테오스타시스를 회복시키기 위해 (예를 들어, 폴딩을 수정하고/하거나 이동조절을 변경시키기 위해) 사용될 수 있다.
단백질 형태적 질환은 기능 장애의 증가 및 기능 장애의 손실을 포함한다. 일 실시형태에서, 단백질 형태적 질환은 기능 장애의 증가이다. 용어들 "기능 장애의 증가," "기능 질환의 증가," "독성 기능 장애의 증가" 및 "독성 기능 질환의 증가"는 본 명세서에서 상호 호환적으로 사용된다. 기능 장애의 증가는 응집-관련된 단백질독성의 증가를 특징으로 하는 질환이다. 이들 질환에서, 응집은 세포의 내부 및/또는 외부의 청소능을 능가한다. 기능 질환의 증가는, 폴리글루타민의 응집과 관련된 신경퇴행성 질환, 루이체 질환, 근위축 측삭 경화증, 트랜스티레틴-관련된 응집 질환, 알츠하이머병, 마카도-조셉병, 뇌 B-아밀로이드 혈관병증, 망막 신경절 세포 퇴행, 타우병증(진행성 핵상 마비, 피질기저 퇴행증, 전두측두엽 퇴행), 아밀로이드증을 가지고 있는 뇌 출혈, 알렉산더 질환, 세르핀병증, 가족성 아밀로이드 신경병증, 노인성 전신 아밀로이드증, ApoAI 아밀로이드증, ApoAII 아밀로이드증, ApoAIV 아밀로이드증, 핀란드형의 가족성 아밀로이드증, 리소자임 아밀로이드증, 피브리노겐 아밀로이드증, 투석 아밀로이드증, 봉입체 근염/근병증, 백내장, 수질 갑상선 암종, 심장 심방 아밀로이드증, 뇌하수체 프롤락틴샘종, 선천성 격자 각막 이상증, 피부 태선 아밀로이드증, 각막 락토페린 아밀로이드증, 각막 락토페린 아밀로이드증, 폐 폐포 단백질증, 치원성 종양 아밀로이드, 정액 방광 아밀로이드, 겸상 적혈구 질환, 중대 질병 근병증, 폰 힙펠-린도우병, 척수소뇌 운동실조증 1, 엔젤만 증후군, 거대 축색 신경병증, 뼈의 파젯병을 가지고 있는 봉입체 근병증, 전두측두 치매(IBMPFD) 및 프리온병. 폴리글루타민의 응집과 관련된 신경퇴행성 질환은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 헌팅턴병, 시상핵적핵 및 창백핵시상밑핵 위축증, 여러 형태의 척수-소뇌 운동실조증, 및척추 및 연수 근육 위축증을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 알츠하이머병은 2개 유형의 응집체: Aβ 펩타이드의 세포외 응집체 및 미세소관 관련된 단백질 타우의 세포내 응집체의 형성을 특징으로 한다. 트랜스티레틴-관련된 응집 질환은, 예를 들어, 노인성 전신 아밀로이드증 및 가족성 아밀로이드 신경병증을 포함한다. 루이체 질환은 α-시누클레인 단백질의 응집을 특징으로 하고, 예를 들어, 파킨슨병, 루이체 치매(LBD) 및 다계통 위축증(SMA)을 포함한다. 프리온병(전달가능 해면상 뇌병증 또는 TSE로도 공지됨)는 프리온 단백질의 응집을 특징으로 한다. 예시적인 인간 프리온병은 크로이펠츠-야콥병(CJD), 변이체 크로이펠츠-야콥병, 게르스트만-슈투로이슬러-샤잉커 증후군, 치명적 가족성 불면증 및 쿠루이다. 또 다른 실시형태에서, 미스폴딩된 단백질은 알파-1 항-트립신이다.
추가의 실시형태에서, 단백질 형태 질환은 기능 장애의 손실이다. 용어 "기능 질환의 손실" 및 "기능 장애의 손실"은 본 명세서에서 상호 호환적으로 사용된다. 기능 질환의 손실은 단백질의 과도한 열화를 야기하는 단백질의 비효율적인 폴딩을 특징으로 하는 질환의 그룹이다. 기능 질환의 손실은, 예를 들어, 리소좀 축적 질환을 포함한다. 리소좀 축적 질환은 결핍된 효소에 의해 정상적으로 분해된 분자의 축적을 야기하는, 다양한 조직에서 일어날 수 있는 특이적인 리소좀 효소 결핍을 특징으로 하는 질환의 그룹이다. 리소좀 효소 결핍은 리소좀 가수분해효소 또는 리소좀 이동조절에 관여된 단백질 내에 있을 수 있다. 리소좀 축적 질환은, 아스파르틸글루코사민뇨증, 파브리병, 바텐병, 시스틴증, 파버, 푸코시드축적증, 갈락타시도시알리다제결핍증, 고셰병(1, 2 및 3형 포함), Gm1 강글리오시드증, 헌터 질환, 헐러-쉬에 질환, 크라베병, α-만노시도시스, β-만노시도시스, 마로토-라미 질환, 이염성 백질이상증, 모르키오(Morquio) A 증후군, 모르키오 B 증후군, 뮤코지질증 II, 뮤코지질증 III, 니만-피크병(A, B 및 C형 포함), 폼페병(Pompe's disease), 샌드호프병(Sandhoff disease), 산필립포 증후군(Sanfilippo syndrome)(A, B, C 및 D형 포함), 쉰들러병(Schindler disease), 쉰들러-칸자키병(Schindler-Kanzaki disease), 시알리다제결핍증, 슬라이 증후군, 테이-삭스병 및 울만병(Wolman disease)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
또 다른 실시형태에 있어서, 프로테오스타시스의 기능이상과 관련된 질환은 심혈관 질환이다. 심혈관 질환은, 관상동맥 질환, 심근경색증, 뇌졸중, 재협착증 및 동맥경화증을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 프로테오스타시스의 기능이상과 관련된 병태는 또한 허혈성 병태, 예컨대, 허혈/재관류 손상, 심근 허혈, 안정적인 협심증, 불안정한 협심증, 뇌졸중, 허혈성 심장병 및 뇌 허혈을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 프로테오스타시스의 기능이상과 관련된 질환의 치료는, 상정되는 당뇨 망막병증, 심근병증, 신경병증, 신병증, 및 손상된 상처 치유를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 당뇨병 및/또는 당뇨병의 합병증이다.
추가의 실시형태에 있어서, 프로테오스타시스의 기능이상과 관련된 질환의 치료는 상정되는 연령 관련 황반 변성(age-related macular degeneration: AMD), 당뇨병성 황반 부종(diabetic macular edema: DME), 당뇨 망막병증, 녹내장, 백내장, 색소성 망막염(retinitis pigmentosa: RP) 및 건성 황반 변성을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 안구 질환이다.
또 추가의 실시형태에서, 개시된 방법은 프로테오스타시스의 기능이상과 관련된 질환을 치료하는 것에 관한 것으로, 여기서 질환은 호흡 계통 또는 췌장에 영향을 준다. 소정의 추가의 실시형태에서, 상정된 방법은 다발성내분비병증/고인슐린혈증, 진성 당뇨병, 샤르코-마리 투스 증후군, 펠리제우스-메르츠바하병(Pelizaeus-Merzbacher disease), 및 고어햄 증후군(Gorham's Syndrome)으로 구성된 군으로부터 선택된 병태를 치료하는 것을 포함한다.
프로테오스타시스의 기능이상과 관련된 추가의 병태는 이상혈색소증, 염증성 질환, 중간 필라멘트 질환, 약물 유도 폐 손상 및 청력 상실을 포함한다. 예를 들어, 이상혈색소증(예컨대, 겸상 적혈구 빈혈), 염증성 질환(예컨대, 염증성 장 질환, 결장염, 강직 척추염), 중간 필라멘트 질환(예컨대, 비-알코올성 및 알코올성 지방 간 질환) 및 약물 유도된 폐 손상(예컨대, 메토트렉세이트-유도된 폐 손상)을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 또 다른 실시형태에서, 청력 상실, 예컨대, 소음에 의한 청력 상실, 아미노글리코사이드-유도 청력 상실, 및 시스플라틴-유도 청력 상실을 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 병태는 단백질 이동조절에서 결함과 관련된 것을 포함하고 개시된 방법에 따라 치료될 수 있는 것은 PGP 돌연변이, hERG 이동조절 돌연변이, 아르기닌-바소프레신 수용체 2에서의 신원발성 요붕증 돌연변이, 설포닐유레아 수용체 1에서의 유아기(PHH1) 돌연변이의 지속적 고인슐린성 저혈당증, 및 α1AT를 포함한다.
본 개시내용은 어떤 식으로든 제한되는 것을 의미하지 않는 하기 실시예에 의해 설명된다.
예증
본 명세서에서 기재된 화합물은 본 명세서에서 함유된 교시 및 당업계에 공지된 합성 절차에 기반하여 수많은 방식으로 제조될 수 있다. 이하에 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험의 지속기간 및 워크업 절차를 포함하는 모든 제안된 반응 조건이, 달리 나타내지 않는 한, 그 반응에 대한 표준 조건이 되도록 선택될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 분자의 다양한 분율로 존재하는 기능성이 제안된 시약 및 반응과 양립 가능할 수 있다는 것이 유기 합성의 당업자에 의해 이해된다. 반응 조건과 양립 가능하지 않은 치환기는 당업자에게 분명할 것이고, 따라서 대안적 방법이 표시된다. 실시예에 대한 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하거나 공지된 물질로부터 표준 방법에 의해 쉽게 제조된다. 본 명세서에서 "중간체"로서 확인된 화합물의 적어도 일부는 본 개시내용의 화합물로서 고려된다.
일반적 절차:
본 발명이 화합물의 제조를 위한 일반적 절차는 반응식 I 내지 IV에 개괄된다. 개시된 화합물은, 예를 들어, 적합하게 치환된 실릴 시약을 적합하게 작용화된 페놀 유도체와의 전이 금속-촉매화 커플링에 이어서, 나이트로 환원 및 아마이드 커플링(반응식 I)을 통해서, 또는 적합하게 치환된 실릴 시약을 적합하게 작용화된 퀴놀론 카복스아마이드와의 전이 금속-촉매화 커플링을 통해서(반응식 II 내지 IV) 제조될 수 있다.
반응식 I:
Figure pct00013
반응식 II:
Figure pct00014
반응식 III:
Figure pct00015
반응식 IV:
Figure pct00016
약어의 목록
Figure pct00017
Figure pct00018
실시예 1: N-[2- tert -부틸-5- 하이드록시 -4-( 트라이메틸실릴 )페닐]-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드(화합물 1)의 제조
A. 2-브로모-4-tert-부틸페닐 메틸 카보네이트. 500-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 DCM(900㎖) 2-브로모-4-tert-부틸페놀(60g, 263.1 m㏖), TEA(53.145g, 525 m㏖), 및 DMAP(321㎎, 26.31 m㏖)의 용액을 넣고, 이어서 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 메틸 클로로폼에이트(29.7g, 315 m㏖)를 교반하면서 적가하였다. 이 반응물을 0℃에서 5시간 동안 교반하고, 500㎖의 물/얼음의 첨가에 의해 반응 중지시키고, DCM(3×500㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 가압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:100-2:100)로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 60.6g의 표제의 화합물을 옅은 황색 오일로서 제공하였다.
B. 2-브로모-4-tert-부틸-5-나이트로페닐 메틸 카보네이트. 0℃로 냉각된 농축된 황산(500㎖)에 2-브로모-4-tert-부틸페닐 메틸 카보네이트(20g, 69.9 m㏖, 앞서의 단계에서 제조된 바와 같음)를 조금씩 첨가하였다. 첨가 완료 후, KNO3(8.474g, 83.9 m㏖)를 0℃ 미만의 온도를 유지시키는 온도에서 조금씩 첨가하였다. 이 반응물을 rt에서 2시간 동안 교반시키고 나서 100㎖의 물/얼음에 붓고 DCM(3×100㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 가압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:9)로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 20g의 표제의 화합물을 옅은 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
C. 4-tert-부틸-5-나이트로-2-(트라이메틸실릴)페놀. 질소의 비활성 분위기로 퍼지시키고 유지시킨 40-㎖ 바이알에 DMPU(10㎖) 중 2-브로모-4-tert-부틸-5-나이트로페닐 메틸 카보네이트(1g, 3.01 m㏖, 앞서의 단계에서 제조된 바와 같음), 헥사메틸다이실란(8.8g, 60 m㏖), Pd2(dba)3*CHCl3(155㎎, 0.15 m㏖), JohnPhos(134㎎, 0.45 m㏖), 및 KF/Al2O3(50%, 1.205g)의 용액을 넣었다. 이 반응물을 110℃에서 6시간 동안 교반하고 나서 rt로 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 100㎖의 물로 희석시키고, EtOAc(3x50㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 가압 하에 농축시켰다. 이 반응을 추가로 49번 반복하고 나서 합한 조질의 생성물을 EtOAc/석유 에터(1:20)로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 30g의 4-tert-부틸-5-나이트로-2-(트라이메틸실릴)페놀을 황색 고체로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos): C13H22NO3Si+에 대한 계산치(Calcd.): 268.1 (M+H); 확인치: 268.1.
D. 5-아미노-4-tert-부틸-2-(트라이메틸실릴)페놀. 500-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 MeOH/THF(80/80㎖) 중 4-tert-부틸-5-나이트로-2-(트라이메틸실릴)페놀(10g, 37.5 m㏖, 앞서의 단계에서 제조된 바와 같음) 및 Ni(OAc)2(10g, 56.8 m㏖)의 용액을 넣고, 이어서 이 용액을 0℃로 냉각시키고 NaBH4(5g, 132 m㏖)를 나누어서 첨가하였다. 이 반응물을 rt에서 30분 동안 교반하고 나서, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 300㎖의 포화 수성 NH4Cl 용액으로 처리하고 EtOAc(3×300㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서 150㎖의 DMF로 희석시켰다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축시켜 저비점 용매를 제거하여, 표제의 화합물의 DMF 용액을 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용하였다. 이 반응을 추가로 2회 반복하고 세 배취를 합하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos): C13H24NOSi+에 대한 계산치: 238.2 (M+H); 확인치: 238.2.
E. N-[2-tert-부틸-5-하이드록시-4-(트라이메틸실릴)페닐]-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드. 1-ℓ 둥근 바닥 플라스크에, DMF(450㎖, 앞서의 단계에서 제조된 바와 같음) 중 5-아미노-4-tert-부틸-2-(트라이메틸실릴)페놀의 용액을 넣고, 이어서 4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산(21g, 0.11 ㏖), HATU(50g, 0.13 ㏖), 및 TEA(33g, 0.33 ㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 rt에서 48시간 동안 교반하고, 이어서 300㎖의 물로 희석시키고, EtOAc(3×300㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 가압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취-HPLC(HPLC-10: 칼럼, X Bridge C18 OBD 분취 칼럼, 19 mm X 250 mm; 이동상, 물(10 m㏖/ℓ NH4HCO3) 및 MeCN(70% MeCN 내지 6분에 최대 90%); 검출기, UV 254/220㎚)에 의해 정제시켜 5.13g의 표제의 화합물을 옅은 백색 고체로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos): C23H29N2O3Si+에 대한 계산치: 409.2 (M+H); 확인치: 409.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.90 (s, 1H), 11.91 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.35-8.32 (m, 1H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.25 (s, 9H). HPLC 순도(254㎚): 96.2%.
실시예 2: N-[2- tert -부틸-4-( 에틸다이메틸실릴 )-5- 하이드록시페닐 ]-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드(화합물 2)의 제조
A. 4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카보닐 클로라이드. 500-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 DCM(250㎖) 중 4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산(6g, 31.72 m㏖)의 용액, TEA(6.4g, 63.25 m㏖)를 넣고, 이어서 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 염화티오닐(7.49 g)을 교반하면서 적가하였다. 이 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고 나서 감압 하에 농축시켜 5.5g의 표제의 화합물을 옅은 백색 고체로서 제공하였다.
B. 3-아미노-4-tert-부틸페닐 메틸 카보네이트. 500-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 MeOH(300㎖) 중 2-브로모-4-tert-부틸-5-나이트로페닐 메틸 카보네이트(10g, 30.11 m㏖, 실시예 1, 단계 B에서 제조된 바와 같음)의 용액을 넣고, 이어서 탄소 상의 Pd(1g)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 탈기시키고, H2(5 atm)로 도로 채워넣고, rt에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, H2를 퍼지시키고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 6.3g의 표제의 화합물을 갈색 고체로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos): C12H18NO3 +에 대한 계산치: 224.1 (M+H); 확인치: 224.1.
C. 5-아미노-4-tert-부틸-2-아이오도페닐 메틸 카보네이트. 100-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 DMF(40㎖) 중 3-아미노-4-tert-부틸페닐 메틸 카보네이트(6.3g, 28.22 m㏖, 앞서의 단계에서 제조된 바와 같음) 및 NIS(4.5g, 20.00 m㏖)의 용액을 넣었다. 이 반응물을 rt에서 1.5시간 동안 교반하고 50㎖의 물의 첨가에 의해 반응 중지시키고, EtOAc(3x50㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:2)로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 9.1g의 표제의 화합물을 갈색 오일로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos): C12H17INO3 +에 대한 계산치: 350.0 (M+H); 350.0.
D. 4-tert-부틸-2-아이오도-5-(4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-아미도)페닐 메틸 카보네이트. 250-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 DCM(100㎖) 중 5-아미노-4-tert-부틸-2-아이오도페닐 메틸 카보네이트(3.49g, 10.00 m㏖, 앞서의 단계에서 제조된 바와 같음) 및 DIEA(3.225g, 24.95 m㏖)의 용액을 넣고, 이어서 4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카보닐 클로라이드(4.14g, 19.94 m㏖, 단계 A에서 제조된 바와 같음)를 첨가하였다. 이 반응물을 rt에서 2일 동안 교반하고 나서, 물(3x50㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH(20:1)로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1.2g의 표제의 화합물을 갈색 고체로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos): C22H22IN2O5 +에 대한 계산치: 521.1 (M+H); 확인치: 521.0.
E. N-[2-tert-부틸-4-(에틸다이메틸실릴)-5-하이드록시페닐]-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드. 질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 8-㎖ 밀봉된 튜브에, DMPU(2.5㎖) 중 4-tert-부틸-2-아이오도-5-(4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-아미도)페닐 메틸 카보네이트(200㎎, 0.38 m㏖, 앞서의 단계에서 제조된 바와 같음)의 용액을 넣고, 이어서 에틸다이메틸실란(136㎎, 1.54 m㏖), [Rh(cod)2]BF4(8㎎, 0.02 m㏖), 및 K3PO4(123㎎, 0.58 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 60℃에서 16시간 동안 교반하고 나서, rt로 냉각시키고 여과시켰다. 여과액을 50㎖의 물로 희석시키고, 이어서 EtOAc(3x50㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 가압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취-HPLC(HPLC-10: 칼럼, X Bridge C18 OBD 분취 칼럼, 10um, 19 mm X 250 mm; 이동상, 물(10 m㏖/ℓ NH4HCO3) 및 MeCN(60.0% MeCN 내지 10분에 최대 81.0%); 검출기, UV 254/220㎚)에 의해 정제시켜 12.7㎎의 표제의 화합물을 회색 고체로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos): C24H31N2O3Si+에 대한 계산치: 423.2 (M+H); 확인치: 423.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 11.90 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.70 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90-7.70 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.76 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.22 (s, 6H). HPLC 순도(254㎚): 96.9%.
실시예 3: N-[2- tert -부틸-4-[ 다이에틸(메틸)실릴 ]-5- 하이드록시페닐 ]-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드(화합물 3)의 제조
A. N-[2-tert-부틸-4-[다이에틸(메틸)실릴]-5-하이드록시페닐]-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드. 질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 20-㎖ 밀봉된 튜브에 DMPU(2.5㎖) 중 4-tert-부틸-2-아이오도-5-(4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-아미도)페닐 메틸 카보네이트(200㎎, 0.38 m㏖, 실시예 2, 단계 D에서 제조된 바와 같음)의 용액을 넣고, 이어서 다이에틸(메틸)실란(157㎎, 1.54 m㏖), [Rh(cod)2]BF4(7.8㎎, 0.02 m㏖) 및 K3PO4(123㎎, 0.58 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 60℃에서 16시간 동안 교반하고 나서, rt로 냉각시키고 여과시켰다. 여과액을 50㎖의 물로 희석시키고, 이어서 EtOAc(3x50㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 가압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취-HPLC(HPLC-10: 칼럼, X Bridge C18 OBD 분취 칼럼, 10㎛, 19 mm X 250 mm; 이동상, 물(10 m㏖/ℓ NH4HCO3) 및 MeCN(63.0% MeCN 내지 10분에 최대 85.0%); 검출기, UV 254/220㎚)에 의해 정제시켜 20.2㎎의 표제의 화합물을 회색 고체로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos): C25H33N2O3Si+에 대한 계산치: 437.2 (M+H); 확인치: 437.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.90 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 11.90 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90-7.70 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.94 (t, J = 8.0 Hz, 6H), 0.77 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 0.20 (s, 3H). HPLC 순도(254㎚): 98.7%.
실시예 4: N-(2-( tert -부틸)-5- 하이드록시 -4-( 트라이에틸실릴 )페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드(화합물 4)의 제조
A. 5-아미노-2-브로모-4-tert-부틸페닐 메틸 카보네이트. 100-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 THF/AcOH(60/15㎖) 중 2-브로모-4-tert-부틸-5-나이트로페닐 메틸 카보네이트(3.3g, 10 m㏖, 실시예 1, 단계 B에서 제조된 바와 같음)의 용액을 넣고, 이어서 Fe(2.8g, 50 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 rt에서 5시간 동안 교반하고 나서 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:10)로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2.6g의 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos): C12H17BrNO3 +에 대한 계산치: 302.0 (M+H); 확인치: 302.1.
B. 2-브로모-4-tert-부틸-5-(4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미도)페닐 메틸 카보네이트. 100-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 DMF(20㎖) 중 5-아미노-2-브로모-4-tert-부틸페닐 메틸 카보네이트(1.5g, 5 m㏖, 앞서의 단계에서 제조된 바와 같음)의 용액을 넣고, 이어서 4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산(1.5g, 7.5 m㏖), HATU(2.9g, 7.5 m㏖), 및 DIEA(19g, 15 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 rt에서 16시간 동안 교반하고 이어서 100㎖의 물로 희석시키고, EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 가압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:5)로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1.4g의 표제의 화합물을 회색 고체로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos): C22H22BrN2O5 +에 대한 계산치: 473.1 (M+H); 확인치: 473.2.
C. N-(2-(tert-부틸)-5-하이드록시-4-(트라이에틸실릴)페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드. 질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 20-㎖ 밀봉된 튜브에 DMPU(4.5㎖) 중 2-브로모-4-tert-부틸-5-(4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-아미도)페닐 메틸 카보네이트(600㎎, 1.27 m㏖, 앞서의 단계에서 제조된 바와 같음)의 용액을 넣고, 이어서 Pd2(dba)3*CHCl3(39㎎, 0.04 m㏖), JohnPhos(57㎎, 0.19 m㏖), KF/Al2O3(50%, 737㎎, 12.71 m㏖), 및 트라이에틸실란(589㎎, 5.07 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고 여과시켰다. 여과액을 100㎖의 물로 희석시키고, EtOAc(3x50㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 가압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취-HPLC(HPLC-10: 칼럼, X Select CSH Prep C18 OBD 칼럼, 5um, 19*150mm; 이동상, 물(10 m㏖/ℓ NH4HCO3) 및 MeCN(50.0% MeCN 내지 1분에 최대 76.0%, 7분에 최대 95.0%); 검출기, UV 254/220㎚)에 의해 정제시켜 8.6㎎의 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos): C26H35N2O3Si+에 대한 계산치: 451.2 (M+H); 확인치: 451.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.94 (brs, 1H), 12.02 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.85-7.70 (m, 2H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.96 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.73 (q, J = 8.0 Hz, 6H). HPLC 순도(254㎚): 95.7%.
실시예 5: N -(2- tert -부틸-4-( tert - 부틸다이메틸실릴 )-5- 하이드록시페닐 )-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드(화합물 5)의 제조
A. N-(2-tert-부틸-4-(tert-부틸다이메틸실릴)-5-하이드록시페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드. 질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 20-㎖ 밀봉된 튜브에 DMPU(4㎖) 중 2-브로모-4-tert-부틸-5-(4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미도)페닐 메틸 카보네이트(300㎎, 0.63 m㏖, 실시예 4, 단계 B에서 제조된 바와 같음)를 넣고, 다이메틸(프로판-2-일)실란(294㎎, 2.53 m㏖), [Rh(cod)2]BF4 (13㎎, 0.03 m㏖), 및 K3PO4(200㎎, 0.95 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 90℃에서 72시간 동안 교반하고 rt로 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 50㎖의 물로 희석시키고 EtOAc(3x50㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 가압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취-HPLC(HPLC-10: 칼럼, X Bridge C18 OBD 분취 칼럼, 10㎛, 19 mm X 250 mm; 이동상, 물(10 m㏖/ℓ NH4HCO3) 및 MeCN(60.0% MeCN 내지 8분에 최대 80.0%); 검출기, UV 254/220㎚)에 의해 정제시켜 11.4㎎의 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos): C26H35N2O3Si+에 대한 계산치: 451.2 (M+H); 확인치: 451.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.89 (s, 1H), 11.91 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.90-7.70 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.26 (s, 9H). HPLC 순도(254㎚): 97.2%.
실시예 6: N-[2- tert -부틸-4-[ 다이메틸(프로판-2-일)실릴 ]-5- 하이드록시페닐 ]-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드(화합물 6)의 제조
A. N-[2-tert-B부틸-4-[다이메틸(프로판-2-일)실릴]-5-하이드록시페닐]-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드. 질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 20-㎖ 밀봉된 튜브에 DMPU(3㎖) 중 4-tert-부틸-2-아이오도-5-(4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-아미도)페닐 메틸 카보네이트(250㎎, 0.48 m㏖, 실시예 2, 단계 D에서 제조된 바와 같음)를 넣고, 다이메틸(프로판-2-일)실란(196㎎, 1.92 m㏖), [Rh(cod)2]BF4(9.7㎎, 0.02 m㏖), 및 K3PO4(153㎎, 0.72 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 50㎖의 물로 희석시키고 EtOAc(3x50㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 가압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취-HPLC(HPLC-10: 칼럼, X Bridge C18 OBD 분취 칼럼, 10㎛, 19 mm X 250 mm; 이동상, 물(10 m㏖/ℓ NH4HCO3) 및 MeCN(65.0% MeCN 내지 8분에 최대 82.0%); 검출기, UV 254/220㎚)에 의해 정제시켜 20.7㎎의 표제의 화합물을 회색 고체로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos): C25H33N2O3Si+에 대한 계산치: 437.2 (M+H); 437.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 11.90 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85-7.70 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.30-0.93 (m, 1H), 0.93 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 0.18 (s, 6H). HPLC 순도(254㎚): 98.9%.
실시예 7: N-(2-( tert -부틸)-4-( 다이메틸(페닐)실릴 )-5- 하이드록시페닐 )-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드(화합물 7)
A. N-(2-(tert-부틸)-4-(다이메틸(페닐)실릴)-5-하이드록시페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드. 질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 20-㎖ 밀봉된 튜브에 DMPU(3㎖) 중 4-tert-부틸-2-아이오도-5-(4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-아미도)페닐 메틸 카보네이트(250㎎, 0.48 m㏖, 실시예 2, 단계 D에서 제조된 바와 같음)의 용액을 넣고, 이어서 다이메틸(페닐)실란(261㎎, 1.92 m㏖), [Rh(cod)2]BF4(9.7㎎, 0.02 m㏖), 및 K3PO4(153㎎, 0.72 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 물(50㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 가압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취-HPLC(칼럼, X Bridge C18 OBD 분취 칼럼, 10㎛, 19 mm X 250 mm; 이동상, 물(10 m㏖/ℓ NH4HCO3) 및 ACN(50.0% ACN 내지 9분에 최대 75.0%); 검출기, UV 254/220㎚)에 의해 정제시켜 30.8㎎의 표제의 화합물을 회색 고체로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos): C28H31N2O3Si+에 대한 계산치: 471.2 (M+H); 확인치: 471.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.82 (br s, 1H), 11.91 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81-7.71 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 1.30 (s, 9H), 0.50 (s, 6H). HPLC 순도(254㎚): 98.9%.
실시예 8: N-[4- tert -부틸-5- 하이드록시 -2-( 트라이메틸실릴 )페닐]-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드(화합물 8)의 제조
A. 4-브로모-2-tert-부틸페닐 메틸 카보네이트. 질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100-㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에, DCM(10㎖) 중 4-브로모-2-tert-부틸페놀(1g, 4.36 m㏖), TEA(887㎎, 8.77 m㏖) 및 DMAP(54㎎, 0.42 m㏖)의 용액을 첨가하고 이어서 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 메틸 클로로폼에이트 (494㎎, 5.23 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 20㎖의 물의 첨가에 의해 반응 중지시키고, DCM(3×20㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 감압 하에 농축시켜, 1.5g의 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다.
B. 4-브로모-2-tert-부틸-5-나이트로페닐 메틸 카보네이트. 50-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 conc. 황산(5㎖) 중 4-브로모-2-tert-부틸페닐 메틸 카보네이트(1.2g, 4.18 m㏖, 앞서의 단계에서 제조된 바와 같음)의 용액을 넣고, 이어서 이 용액을 0℃로 냉각시키고 KNO3(0.55g)를 나누어서 첨가하였다. 이 반응물을 rt에서 2시간 동안 교반하고 나서 30㎖의 물/얼음의 첨가에 의해 반응 중지시키고, DCM(3×30㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:20)로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1.1g의 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.87 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
C. 5-아미노-4-브로모-2-tert-부틸페닐 메틸 카보네이트. 25-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 THF(10㎖) 및 AcOH(2㎖) 중 4-브로모-2-tert-부틸-5-나이트로페닐 메틸 카보네이트(664㎎, 2.00 m㏖, 앞서의 단계에서 제조된 바와 같음)의 용액을 넣고, 이어서 Fe 분말(1000㎎, 17.91 m㏖)을 66℃에서 15분에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응물을 66℃에서 8시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:1)로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 450㎎의 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다.
D. 4-브로모-2-tert-부틸-5-(4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-아미도)페닐 메틸 카보네이트. 25-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 DMF(10㎖) 중 5-아미노-4-브로모-2-tert-부틸페닐 메틸 카보네이트(604㎎, 2.00 m㏖, 앞서의 단계에서 제조된 바와 같음)의 용액을 넣고, 이어서 4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산(567㎎, 3.00 m㏖), DIEA(516㎎, 3.99 m㏖) 및 HATU(1524㎎, 4.00 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 65℃에서 16시간 동안 교반하고 나서, 50㎖의 물/얼음으로 반응 중지시키고, EtOAc(3×25㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:1)로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 800㎎의 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos): C22H22BrN2O5 +에 대한 계산치: 473.1 (M+H); 확인치: 473.1.
E. N-[4-tert-부틸-5-하이드록시-2-(트라이메틸실릴)페닐]-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드. 40-㎖ 밀봉된 튜브에 DMPU(1㎖) 중 4-브로모-2-tert-부틸-5-(4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-아미도)페닐 메틸 카보네이트(47.3㎎, 0.10 m㏖, 앞서의 단계에서 제조된 바와 같음)의 용액을 넣고, 이어서 [Rh(cod)2]BF4(20.3㎎, 0.05 m㏖), 헥사메틸다이실란(1㎖) 및 K3PO4(84.9㎎, 0.40 m㏖)를 질소 하에 첨가하였다. 이 반응물을 110℃에서 16시간 동안 교반하고 나서, 10㎖의 얼음/물의 첨가에 의해 반응 중지시키고 EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취-HPLC(HPLC-10: 칼럼, X Bridge Shield RP18 OBD 칼럼, 19*250mm, 10um; 이동상, 물(10 m㏖/ℓ NH4HCO3) 및 MeCN(60.0% MeCN 내지 11분에 최대 90.0%); 검출기, UV 254/220㎚)에 의해 정제시켜 10.1㎎의 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos): C23H29N2O3Si+에 대한 계산치: 409.2 (M+H); 확인치: 409.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.73 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71-7.81 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 1.34 (s, 9H), 0.28 (s, 9H). HPLC 순도(254㎚): 98.1%.
실시예 9: N-(4-( tert -부틸)-2-( 에틸다이메틸실릴 )-5- 하이드록시페닐 )-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드(화합물 9)의 제조
A. N-(4-(tert-부틸)-2-(에틸다이메틸실릴)-5-하이드록시페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드. 질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 40-㎖ 밀봉된 튜브에, DMPU(0.2㎖) 중 4-브로모-2-tert-부틸-5-(4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-아미도)페닐 메틸 카보네이트(47.3㎎, 0.10 m㏖, 실시예 8, 단계 D에서 제조된 바와 같음)의 용액을 넣고, 이어서 에틸다이메틸실란(2㎖), Rh(cod)2BF4(20㎎) 및 K3PO4(84㎎, 0.40 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응을 15회 반복하였다. 16가지 조질의 반응물을 합하여, EtOAc(5㎖)로 희석시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취-HPLC(칼럼, XBridge C18 OBD 분취 칼럼, 10㎛, 19 mm×250 mm; 이동상, 물(10 m㏖/ℓ NH4HCO3) 및 ACN(70% ACN 내지 11분에 최대 85%); 검출기, UV 254/220nm)에 의해 정제시켜 20㎎의 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI neg): C24H29N2O3Si-에 대한 계산치: 421.2 (M-H); 확인치: 421.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.72 (br s, 1H), 11.71 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82-7.71 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 1.34 (s, 9H), 0.95-0.77 (m, 5H), 0.28 (s, 6H). HPLC 순도(254㎚): 99.0%.
실시예 10: N-(4-( tert -부틸)-2-( tert - 부틸다이메틸실릴 )-5- 하이드록시페닐 )-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드(화합물 10)의 제조
A. N-(4-(tert-부틸)-2-(tert-부틸다이메틸실릴)-5-하이드록시페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드. 10-㎖ 밀봉된 튜브에, DMPU(1㎖) 중 4-브로모-2-tert-부틸-5-(4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-아미도)페닐 메틸 카보네이트(47.3㎎, 0.10 m㏖, 실시예 8, 단계 D에서 제조된 바와 같음)의 용액을 넣고, 이어서 tert-부틸다이메틸실란(0.5㎖), Rh(cod)2BF4(20㎎) 및 K3PO4(84㎎, 0.40 m㏖)를 질소 하에 첨가하였다. 이 반응물을 110℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc(5㎖)로 희석시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취-HPLC(칼럼, X Bridge C18 OBD 분취 칼럼, 10㎛, 19 mm X 250 mm; 이동상, 물(10m㏖/ℓ NH4HCO3) 및 ACN(83.0% ACN 내지 11분에 최대 90.0%); 검출기, UV 254/220nm)에 의해 정제시켜 8.9㎎의 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos): C26H35N2O3Si+에 대한 계산치: 451.2 (M+H); 확인치: 451.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.81 (br s, 1H), 11.43 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81-7.71 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 1.34 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.25 (s, 6H). HPLC 순도(254㎚): 98.2%.
실시예 11: N-(5- 하이드록시 -2,4- 비스(트라이메틸실릴)페닐 )-4-옥소-1,4- 다이하이드로퀴놀린 -3-카복스아마이드(화합물 11)의 제조
A. N-(2,4-다이브로모-5-하이드록시페닐)아세트아마이드. 3000-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 MeOH(300㎖) 및 DCM(1.2ℓ) 중 N-(3-하이드록시페닐)아세트아마이드(15g, 99.23 m㏖)의 용액을 넣고, 이어서 Py*Br3(70.18g, 220.13 m㏖)를 1시간에 걸쳐서 rt에서 나누어서 첨가하였다. 이 반응물을 rt에서 하룻밤 교반하고 나서 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 혼합물을 800㎖의 물로 희석시키고, EtOAc(2×1.5ℓ)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 가압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:1)로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 9g의 표제의 화합물을 옅은 백색 고체로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos): C8H8Br2NO2 +에 대한 계산치: 307.9 (M+H); 확인치: 308.1.
B. 5-아미노-2,4-다이브로모페놀. 500-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 H2O(130㎖) 중 N-(2,4-다이브로모-5-하이드록시페닐)아세트아마이드(10.4g, 33.66 m㏖, 앞서의 단계에서 제조된 바와 같음)의 용액을 넣고, 이어서 conc. HCl(46㎖)을 첨가하였다. 이 반응물을 100℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 NaOAc를 첨가하여 pH 를 7로 조절하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 이어서 여과액을 EtOAc(3×300㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 가압 하에 농축시켜, 8.2g의 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos): C6H6Br2NO+에 대한 계산치: 265.9 (M+H); 확인치: 266.2.
C. N-(2,4-다이브로모-5-하이드록시페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드. 100-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 DMF(25㎖) 중 4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산(945㎎, 5.00 m㏖)의 용액을 넣고, 이어서 5-아미노-2,4-다이브로모페놀(1.99g, 7.46 m㏖, 앞서의 단계에서 제조된 바와 같음), HATU(3.8g, 9.99 m㏖) 및 DIEA(2g, 15.48 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 85℃에서 2일 동안 교반하고, 이어서 100㎖의 물로 희석시키고 EtOAc(3×200㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 EtOAc와 배산시켜(triturated) 1.1g의 표제의 화합물을 옅은 백색 고체로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos): C16H11Br2N2O3 +에 대한 계산치: 436.9 (M+H); 확인치: 437.1.
D. N-[5-하이드록시-2,4-비스(트라이메틸실릴)페닐]-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드. 질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 20-㎖ 밀봉된 튜브에 DMPU(3㎖) 중 N-(2,4-다이브로모-5-하이드록시페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드(200㎎, 0.46 m㏖, 앞서의 단계에서 제조된 바와 같음)의 용액을 넣고, 헥사메틸다이실란(533㎎, 3.64 m㏖), Pd2(dba)3*CHCl3(24㎎, 0.02 m㏖), JohnPhos(20㎎, 0.07 m㏖) 및 KF/Al2O3(50%, 265㎎, 4.57 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 110℃에서 16시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 50㎖의 물로 희석시키고 EtOAc(3x50㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 가압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취-HPLC(HPLC-10: 칼럼, X Bridge C18 OBD 분취 칼럼, 10㎛, 19 mm X 250 mm; 이동상, 물(10 m㏖/ℓ NH4HCO3) 및 MeCN(60.0% MeCN 내지 8분에 최대 85.0%); 검출기, UV 254/220nm)에 의해 정제시켜 8.2㎎의 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos): C22H29N2O3Si2 +에 대한 계산치: 425.2 (M+H); 확인치: 425.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.89 (br s, 1H), 11.86 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90-7.70 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.31 (s, 9H), 0.25 (s, 9H). HPLC 순도(254㎚): 96.1%.
실시예 12: N-(2-( tert -부틸)-5- 하이드록시 -4-( 트리스(메틸-d 3 )실릴 )페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드(화합물 12)의 제조
A. N-(2-(tert-부틸)-5-하이드록시-4-(트리스(메틸-d3)실릴)페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드. 질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 8-㎖ 밀봉된 튜브에 DMPU(3㎖) 중 2-브로모-4-tert-부틸-5-(4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-아미도)페닐 메틸 카보네이트(50㎎, 0.11 m㏖, 실시예 4, 단계 B에서 제조된 바와 같음)를 넣고, 이어서 d18-헥사메틸다이실란(52㎎, 0.32 m㏖), [Rh(cod)2]BF4(2.2㎎, 0.01 m㏖) 및 K3PO4(34㎎, 0.16 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 50㎖의 물로 희석시키고 EtOAc(3x50㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 가압 하에 농축시켰다. 이 반응을 한번 더 반복하고 나서 두 배취를 합하여 분취-HPLC(HPLC-10: 칼럼, X Bridge C18 OBD 분취 칼럼, 10㎛, 19 mm X 250 mm; 이동상, 물(10 m㏖/ℓ NH4HCO3) 및 MeCN(55.0% MeCN에서 7분에 최대 87.0%); 검출기, UV 254/220㎚)에 의해 정제시켜 4.9㎎의 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos): C23H20D9N2O3Si+에 대한 계산치: 418.3 (M+H); 확인치: 418.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ12.89 (br s, 1H), 11.91 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 7.90-7.70 (m, 2H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 1.39 (s, 9H). HPLC 순도(254㎚): 95.3%.
실시예 13: N-(5- 하이드록시 -2,4- 비스(트리스(메틸-d 3 )실릴)페닐 )-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드(화합물 13)
A. N-(5-하이드록시-2,4-비스(트리스(메틸-d3)실릴)페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드. N2의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 40-㎖ 밀봉된 튜브에, DMPU(1㎖) 중 N-(2,4-다이브로모-5-하이드록시페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드(50㎎, 0.11 m㏖, 실시예 9, 단계 C에서 제조된 바와 같음)의 용액을 넣고, 이어서 KF/Al2O3(100㎎, 1.72 m㏖), Pd2(dba)3CHCl3(20㎎, 0.02 m㏖), Johnphos(10㎎, 0.03 m㏖) 및 d 18-헥사메틸다이실란(74㎎, 0.45 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 단계를 5회 추가로 반복하고, 이어서 조질의 반응물을 합하여, EtOAc(100%)로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 얻어진 물질을 분취-HPLC(칼럼, Atlantis Prep T3 OBD 칼럼, 19*250mm 10um; 이동상, 물(10 m㏖/ℓ NH4HCO3) 및 ACN(75% ACN 내지 8분에 최대 90%); 검출기, UV 254/220㎚)에 의해 정제시켜 27.0㎎의 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos): C22H11D18N2O3Si2 +에 대한 계산치: 443.3 (M+H); 확인치: 443.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.90 (s, 1H), 11.82 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85-7.73 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (s, 1H). HPLC 순도(254㎚): 95.3%.
실시예 14: N-(3- 하이드록시 -4-( 트라이메틸실릴 )페닐)-4-옥소-1,4- 다이하이드로퀴놀린 -3-카복스아마이드(화합물 17)
A. 5-나이트로-2-(트라이메틸실릴)페놀. 질소의 불활성 분위기로 퍼지시키고 유지된 20-㎖ 밀봉된 튜브에, DMPU(10㎖) 중 2-브로모-5-나이트로페놀(1.1g, 5.05 m㏖)의 용액을 넣고, 이어서 헥사메틸다이실란(14.7g, 100.42 m㏖), Pd2(dba)3CHCl3(520㎎, 0.50 m㏖), JohnPhos(450㎎, 1.51 m㏖) 및 KF(1.45g, 25.00 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 오일욕 중에서 110℃에서 16시간 동안 교반하고 나서, rt까지 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 물(100㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 가압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(0-50%)로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 850㎎을 황색 오일로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI neg): C9H12NO3Si-에 대한 계산치: 210.1 (M-H); 확인치: 210.0.
B. 5-아미노-2-(트라이메틸실릴)페놀. 50-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 메탄올/THF(4/2㎖) 중 5-나이트로-2-(트라이메틸실릴)페놀(200㎎, 0.95 m㏖, 앞서의 단계에서 제조된 바와 같음)의 용액을 넣고, 이어서 Ni(OAc)2(168㎎, 0.95 m㏖)를 첨가하고 나서 NaBH4(36㎎, 0.95 m㏖)를 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 이 반응물을 물/얼음욕 중에서 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 고체를 여과에 의해 제거하였다. 이 반응물은 물(50㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고 얻어진 용액을 EtOAc(3x50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, DMF(6㎖)로 희석시켰다. 얻어진 용액을 감압 하여 농축시켜 EtOAc를 제거하여 표제의 화합물의 DMF 용액을 제공하였으며, 이것은 단리 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos): C9H16NOSi+에 대한 계산치: 182.1 (M+H); 확인치: 182.1.
C. N-(3-하이드록시-4-(트라이메틸실릴)페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드. 질소의 불활성 분위기로 퍼지시키고 유지된 50-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, DMF(6㎖, 앞서의 단계에서 제조된 바와 같음)에서와 같은 5-아미노-2-(트라이메틸실릴)페놀의 용액을 넣고, 이어서 4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산(180㎎, 0.95 m㏖), HATU(543㎎, 1.43 m㏖) 및 DIEA(245㎎, 1.90 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물(50㎖)로 희석시키고, EtOAc(2×50㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 가압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 EtOAc로부터의 재결정화에 의해 정제시켜 59.4㎎의 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos): C19H21N2O3Si+에 대한 계산치: 353.1 (M+H); 확인치: 353.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.95 (s, 1H), 12.41 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (s,1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02-7.69 (m, 1H), 0.23 (s, 9H). HPLC 순도(254㎚): 99.2%.
실시예 15: N-(3- 하이드록시 -4-( 트라이메틸실릴 )페닐)-4-옥소-1,4- 다이하이드로퀴놀린 -3-카복스아마이드(화합물 18)
A. 2-브로모-4-플루오로페닐 메틸 카보네이트. 100-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 DCM(20㎖) 중 2-브로모-4-플루오로페놀(1.9g, 9.95 m㏖)의 용액을 넣고, 이어서 TEA(2.0g, 19.76 m㏖) 및 DMAP(120㎎, 0.98 m㏖)를 첨가하고, 이어서 메틸 클로로폼에이트(1.23g, 13.02 m㏖)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 반응물을 rt에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 물(100㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, DCM(3×100㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 가압 하에 농축시켜, 1.5g의 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다.
B. 2-브로모-4-플루오로-5-나이트로페닐 메틸 카보네이트. 100-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, DCM(10㎖) 중 2-브로모-4-플루오로페닐 메틸 카보네이트(1g, 4.02 m㏖, 앞서의 단계에서 제조된 바와 같음)의 용액을 넣고, 이어서 HNO3/H2SO4(1:1)(5㎖)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 반응물을 rt에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 200㎖의 물/얼음에 붓고, DCM(3×100㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 가압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(2:1)로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 700㎎의 표제의 화합물을 옅은 황색 고체로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos): C8H6BrFNO5 +에 대한 계산치: 293.9 (M+H); 확인치: 294.0.
C. 4-플루오로-5-나이트로-2-(트라이메틸실릴)페놀. 질소의 불활성 분위기로 퍼지시키고 유지된 20-㎖ 밀봉된 튜브에, DMPU(3㎖) 중 2-브로모-4-플루오로-5-나이트로페닐 메틸 카보네이트(300㎎, 1.02 m㏖, 앞서의 단계에서 제조된 바와 같음)의 용액을 넣고, 이어서 헥사메틸다이실란(2.98g, 20.36 m㏖), PdCl2(184㎎, 1.04 m㏖), 및 K3PO4(441㎎, 2.08 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 오일욕 중에서 110℃에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 rt로 냉각시키고 여과시켰다. 여과액을 물(50㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 가압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(0-60%)로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 150㎎의 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI neg): C9H11FNO3Si-에 대한 계산치: 228.1 (M+H); 확인치: 228.0.
D. 5-아미노-4-플루오로-2-(트라이메틸실릴)페놀. 50-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 메탄올/THF(2/2㎖) 중 4-플루오로-5-나이트로-2-(트라이메틸실릴)페놀(150㎎, 0.65 m㏖, 앞서의 단계에서 제조된 바와 같음)의 용액을 넣고, 이어서 Ni(OAc)2(116㎎, 0.66 m㏖)를 첨가하고 나서 NaBH4(25㎎, 0.66 m㏖)를 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 물(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 가압 하에 농축시켜, 100㎎의 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos): C9H15FNOSi+에 대한 계산치: 200.1 (M+H); 확인치: 200.1.
E. N-(3-하이드록시-4-(트라이메틸실릴)페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드. 50-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 DMF(5㎖) 중 5-아미노-4-플루오로-2-(트라이메틸실릴)페놀(100㎎, 0.50 m㏖, 앞서의 단계에서 제조된 바와 같음)의 용액을 넣고, 이어서 4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산(95㎎, 0.50 m㏖), HATU(285㎎, 0.75 m㏖), 및 DIEA(129㎎, 1.00 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물(50㎖)로 희석시키고, EtOAc(3x50㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 가압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취-HPLC(칼럼, X Bridge C18 OBD 분취 칼럼, 10㎛, 19 mm X 250 mm; 이동상, 물(10 mM NH4HCO3) 및 ACN(50.0% ACN 내지 8분에 최대 83.0%); 검출기, UV 254/220nm)에 의해 정제시켜 68.2㎎의 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos): C19H20FN2O3Si+에 대한 계산치: 371.1 (M+H); 확인치: 371.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.97 (s, 1H), 12.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.35-8.32 (m, 1H), 8.08 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.03 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 0.24 (s, 9H). HPLC 순도(254㎚): 99.1%.
실시예 16: N-(5- 하이드록시 -2-( 트라이플루오로메틸 )-4-( 트라이메틸실릴 )페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드(화합물 19)
A. 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)페닐 메틸 카보네이트. 250-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 DCM(100㎖) 중 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)페놀(4.8g, 19.92 m㏖)의 용액을 넣고, 이어서 TEA(4g, 39.53 m㏖) 및 DMAP(250㎎, 2.05 m㏖)를 첨가하고 나서, 메틸 클로로폼에이트(3.8g, 40.21 m㏖)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 반응물을 rt에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 물(100㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고 DCM(3×100㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 가압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(0-5%)로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4.0g의 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다.
B. 2-브로모-5-나이트로-4-(트라이플루오로메틸)페닐 메틸 카보네이트. 250-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 H2SO4(20㎖) 중 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)페닐 메틸 카보네이트(4g, 13.38 m㏖, 앞서의 단계에서 제조된 바와 같음)의 용액을 넣고, 이어서 HNO3/H2SO4(1:1, 10㎖)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 반응물을 rt에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 300㎖의 물/얼음의 첨가에 의해 반응 중지시키고, DCM(3×100㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 가압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(0-50%)로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1.0g의 표제의 화합물을 옅은 황색 고체로서 제공하였다.
C. 5-나이트로-4-(트라이플루오로메틸)-2-(트라이메틸실릴)페놀. 질소의 불활성 분위기로 퍼지시키고 유지된 40-㎖ 밀봉된 튜브에, DMPU(3㎖) 중 2-브로모-5-나이트로-4-(트라이플루오로메틸)페닐 메틸 카보네이트(300㎎, 0.87 m㏖, 앞서의 단계에서 제조된 바와 같음)의 용액을 넣고, 이어서 헥사메틸다이실란(2.6g, 17.76 m㏖), PdCl2(154㎎, 0.87 m㏖) 및 K3PO4(369㎎, 1.74 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 110℃에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 냉각시키고 여과시켰다. 여과액을 물(50㎖)로 희석시키고 EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 가압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(0-50%)로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 160㎎의 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI neg): C10H11F3NO3Si-에 대한 계산치: 278.0 (M+H); 확인치: 278.0.
D. 5-아미노-4-(트라이플루오로메틸)-2-(트라이메틸실릴)페놀. 25-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 메탄올/THF(2㎖) 중 5-나이트로-4-(트라이플루오로메틸)-2-(트라이메틸실릴)페놀(160㎎, 0.57 m㏖, 앞서의 단계에서 제조된 바와 같음) 및 Ni(OAc)2(102㎎, 0.58 m㏖)의 용액을 넣고, 이어서 NaBH4(22㎎, 0.58 m㏖)를 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 여과시키고, 물(100㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 가압 하에 농축시켜 120㎎의 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos): C10H15F3NOSi+에 대한 계산치: 250.1 (M+H); 확인치: 250.1.
E. N-(5-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)-4-(트라이메틸실릴)페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드. 100-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 DMF(10㎖) 중 5-아미노-4-(트라이플루오로메틸)-2-(트라이메틸실릴)페놀(120㎎, 0.48 m㏖, 앞서의 단계에서 제조된 바와 같음)의 용액을 넣고, 이어서 4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산(137㎎, 0.72 m㏖), HATU(365㎎, 0.96 m㏖), 및 DIEA(186㎎, 1.44 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물(100㎖)로 희석시키고, EtOAc(3x100㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 가압 하에 농축시켰다. 잔사를 Chiral-Prep-HPLC(칼럼, Chiralpak IA, 2*25cm, 5um; 이동상, Hex- 및 에탄올-(13분에 10.0% 에탄올- 유지); 검출기, UV 220/254nm)에 의해 정제시켜 6.6㎎의 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos): C20H20F3N2O3Si+에 대한 계산치: 421.1 (M+H); 확인치: 421.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 13.15 (br s, 1H), 12.67 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84-7.73 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 0.25 (s, 9H). HPLC 순도(254㎚): 99.8%.
상기 합성 절차에 의해 제조된 본 개시내용의 예시적인 화합물은 표 1에 제공된다:
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
실시예 17: CFTR 활성 검정
i. 유싱 측정( Ussing measurements)
위에서 논의된 바와 같이, 유싱 측정은 CFTR 활성을 측정하는데 사용된다. 이 방법에서, 낭포성 섬유증-유발 ΔF508 돌연변이에 대한 원발성 폐 상피 세포(hBE) 동종접합성은 유싱 측정에 앞서 SnapWell 필터 플레이트 상의 공기-액체 계면에서 최소 4주 동안 분화된다. 세포는 화합물로 치료에 앞서 30분 동안 정점에서 점액-세정된다. 기저측 배지는 제거되고 DMSO 저장액으로부터 그의 최종 농도로 희석된 관심 대상 화합물을 함유하는 배지로 대체된다. 치료된 세포는 24시간 동안 37℃ 및 5% CO2에서 항온처리된다. 치료 기간의 말기에, 필터 상의 세포는 유싱 챔버로 이송되고 30분 동안 평형화된다. 단락 전류는 전압 클램프-방식(Vhold = 0 ㎷)으로 측정되고, 전체 검정은 36℃ 내지 36.5℃의 온도에서 수행된다. 일단 전압이 안정화되면, 챔버는 고정되고, 데이터는 매 5초 펄스 판독에 의해 기록된다. 기준선 전류 안정화 이후, 하기 첨가가 적용될 수 있고 세포의 전류 및 저항의 변화가 모니터링될 수 있다:
1. ENaC 나트륨 통로를 저해시키기 위해 정점 챔버에 벤자밀.
2. 인산화에 의해 ΔF508-CFTR을 활성화시키기 위해 두 챔버에 포르스콜린(Forskolin).
3. ΔF508-CFTR 통로 개방을 강화시키기 위해 정점 챔버에 VX-770.
4. ΔF508-CFTR Cl- 전도도를 저해시키기 위해 정점 챔버에 CFTRinh-172.
저해성 전류(CFTRinh-172에 의해 차단되는 전류)는 ΔF508-CFTR 통로의 비활성(specific activity)으로서 측정되고, 비히클-치료된 샘플에서 관측된 것에 대해 상기 활성에서 화합물에 반응하여 증가는 시험된 화합물에 의해 부여된 ΔF508-CFTR 기능의 교정으로서 확인된다.
결과는 아래 표 2에서 나타낸다. +는 1uM의 화합물로 교정제(VX-809(3uM))의 200% 미만의 활성을 나타내고; ++는 1uM의 화합물로 교정제(VX-809(3uM))의 200% 초과의 활성을 나타낸다.
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
본 개시내용이 그의 실시형태들을 참고하여 특별히 도시되고 기재되었지만, 형태 및 세부사항의 다양한 변화가 첨부된 청구항들에 의해 포함된 본 개시내용의 범위로부터 벗어나는 일 없이 그 안에서 이루어질 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
참고에 의한 편입
아래 열거된 항목을 포함하는, 본 명세서에서 언급된 모든 공보 및 특허는, 마치 각각의 개별 공보 또는 특허가 참고로 구체적으로 및 개별적으로 편입된 것처럼 모든 목적을 위해 그 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다. 모순의 경우에서, 본 명세서에서 임의의 정의를 포함하는 본 출원이 통제할 것이다.
등가물
본 발명의 개시내용의 특정 실시형태가 논의되었지만, 상기 사양은 예시적이고 제한적이지 않다. 본 개시내용의 많은 변동은 본 명세서의 검토 시 당업자에게 분명해질 것이다. 본 개시내용의 전체 범위는, 등가물의 그들의 전체 범위와 함께, 청구항, 그리고 상기 변동과 함께, 명세서를 참고로 결정되어야 한다.
달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구항에서 사용된 성분의 양, 반응 조건 등을 표현하는 모든 숫자는 용어 "약"에 의해 모든 사례에서 조절되는 것으로서 이해되어야 한다. 따라서, 상반되게 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구항에서 제시된 수치 파라미터는 본 개시내용에 의해 얻어지도록 추구하는 바람직한 특성에 의존하여 변할 수 있는 근사치이다.

Claims (27)

  1. 화합물로서,
    N-(2,4-다이-tert-부틸-5-하이드록시페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되되, 적어도 1개의 탄소 원자가 규소로 대체된, 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 1개의 탄소 원자가 규소로 대체된, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 2개의 탄소 원자가 규소로 대체된, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 규소로 대체된 상기 탄소는 비-방향족 탄소인, 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1개의 tert-부틸 모이어티의 4차 탄소 원자가 규소로 대체된, 화합물.
  6. 제1항 또는 제3항에 있어서, 2개의 tert-부틸 모이어티의 4차 탄소 원자가 규소로 대체된, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 이상의 수소가 중수소로 대체된, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, tert-부틸 모이어티 중 1개 이상의 수소가 중수소로 대체된, 화합물.
  9. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00028

    식 중,
    X1은 -Si(R3)3, -C(CY3)3, 수소, 할로겐, 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1- 3알킬, C3- 6사이클로알킬, 및 4-6원 포화 단환식 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되되; C3- 6사이클로알킬 및 4-6원 포화 단환식 헤테로사이클릴은 1개, 2개, 3개 또는 그 초과의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 각 경우에 R11로부터 독립적으로 선택되고;
    X2는 -Si(R3)3 및 -C(CY3)3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X1 또는 X2 중 적어도 하나는 -Si(R3)3이고;
    R3은 각 경우에 하이드록실, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 및 페닐은 1개, 2개, 3개 또는 그 초과의 중수소 원자로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 2개의 R3기는 이들이 부착되는 규소와 함께 4-6원 포화 사이클로실란을 형성하며;
    Y는 각 경우에 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    R11은 각 경우에 수소, 할로겐, 하이드록실, 사이아노 및 C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; C1- 6알킬은 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 각 치환기는 각 경우에 할로겐, 하이드록실 및 C1- 6알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  10. 제9항에 있어서, X1 또는 X2 중 하나는 -C(CH3)3이고, X1 또는 X2 중 다른 하나는 -Si(R3)3인, 화합물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 Ia 또는 Ib로 표시되는, 화합물:
    Figure pct00029
    .
  12. 제9항에 있어서, X1 및 X2 둘 다가 -Si(R3)3인, 화합물.
  13. 제9항 또는 제12항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 Ic로 표시되는, 화합물:
    Figure pct00030
    .
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 각 경우에 하이드록실, 메틸, 에틸, 아이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, tert-부톡시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 메틸, 에틸, 아이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, tert-부톡시 및 페닐은 1개, 2개, 3개 또는 그 초과의 중수소 원자로 선택적으로 치환될 수 있는, 화합물.
  15. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 중수소로서 표기되지 않은 임의의 원자가 그의 천연 동위원소 존재비로 존재하는, 화합물:
    Figure pct00031

    Figure pct00032

    Figure pct00033
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 1종의 추가의 CFTR 조절물질을 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  18. 낭포성 섬유증 막관통 전도도 조절(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator: CFTR) 활성의 증대를 필요로 하는 대상체에서 CFTR 활성을 증대시키는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CFTR 활성을 증대시키는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 대상체는 CFTR 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 지니되, 상기 돌연변이는 각각 S549N, G551D, G1244E, G1349D, G167R, G551S, S1251N, S1255P, S549R, G178R, G970R 및 R117H로 이루어진 군으로부터 선택되는, CFTR 활성을 증대시키는 방법.
  20. 제19항에 있어서, G551D CFTR 활성이 증대되는, CFTR 활성을 증대시키는 방법.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 CFTR 활성 감소와 관련된 질환을 앓고 있는, CFTR 활성을 증대시키는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 질환은 낭포성 섬유증, 선천성 양측성 정관형성 부전증(congenital bilateral absence of vas deferens: CBAVD), 급성, 재발성 또는 만성 췌장염, 파종성 기관지 확장증, 천식, 알러지성 폐 아스페르길루스증, 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease: COPD), 만성 부비강염, 건조 안구 질환, 단백질 C 결핍, A-β-지질단백혈증, 리소좀 축적 질환, 1형 카일로마이크론혈증, 경증 폐 질환, 지질 처리 결핍, 1형 선천성 맥관부종, 응고-섬유소용해, 선천성 혈색소침착증, CFTR-관련 대사 증후군, 만성 기관지염, 변비, 췌장 결손, 선천성 폐공기증, 쇼그렌 증후군, 가족성 고콜레스테롤혈증, I-세포 질환/가성-헐러, 뮤코다당체침착증, 샌드호프/테이-삭스(Sandhof/Tay-Sachs), 크리글러-나자르 II형(Crigler-Najjar type II), 다발성 내분비병증/고인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 왜소증(Laron dwarfism), 마이엘로퍼옥시다제 결핍, 원발성 부갑상선 기능저하증, 흑색종, 글리칸증 CDG 유형 1, 선천성 갑상선기능항진증, 골형성 부전, 선천성 저섬유소원혈증, ACT 결핍, 요붕증(Diabetes insipidus: DI), 신경조직붕괴 DI, 신원발성 DI, 샤르코-마리 투스 증후군, 펠리재우스-메르츠바하병(Perlizaeus-Merzbacher disease), 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 피크병, 헌팅턴병, 척수소뇌 운동실조증 I형, 척추 및 연수 근육 위축증, 시상핵적핵 창백핵시상밑핵(dentatorubral pallidoluysian), 근긴장성 이영양증, (프리온 단백질 처리 결함으로 인한) 선천성 크로이펠츠-야콥병, 파브리병(Fabry disease), 담즙정체 간질환 및 슈투로이슬러-샤잉커 증후군(Straussler-Scheinker syndrome)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, CFTR 활성을 증대시키는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 질환은 낭포성 섬유증인, CFTR 활성을 증대시키는 방법.
  24. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간 환자인, CFTR 활성을 증대시키는 방법.
  25. 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 2종 이상의 추가의 CFTR 조절물질을 투여하는 단계를 더 포함하는, CFTR 활성을 증대시키는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 1종의 추가의 CFTR 조절물질이 VX-152, VX-440, VX-445, VX-659, VX-809(루마카프터(lumacaftor)), VX-661, FDL169, GLPG2851, GLPG2665, GLPG2737 및 GLPG2222로 이루어진 군으로부터 선택되는, CFTR 활성을 증대시키는 방법.
  27. 치료를 필요로 하는 환자에서 낭성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제15항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 낭성 섬유증을 치료하는 방법.
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