JP2006176443A - メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト - Google Patents

Abstract

【課題】 経口吸収性に優れ、かつ安全なメラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有する化合物。肥満症の予防・治療剤。
【解決手段】 一般式（Ｉ）：

（式中、Ａｒ¹は（置換）アリールジイル等；Ａｒ²は（置換）アリール等；Ｒ¹，Ｒ²は独立してＣ_1-6アルキル，又は隣接窒素原子を含み、５または６員の非芳香族複素環を形成してもよい；Ｒ³はハロゲン原子等；Ｘ¹は式：−Ｃ（＝Ｚ¹）Ｎ（Ｒ⁴）−等（式中、Ｒ⁴は水素原子等；Ｚ¹は酸素原子等）；又はＡｒ¹とＸ¹が一緒になって置換されていてもよい；Ｘ²はＣ_1-6アルキレン；Ｘ³はＣ_1-6アルキレン等；又はＸ³とＲ²が一緒になって隣接窒素原子を含むピロリジン環又はピペリジン環を形成してもよい；Ｍは酸素原子等；ｍは０又は１；ｎは０、１、２又は３）で示される化合物、その塩又は溶媒和物を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用性医薬組成物。
【選択図】 なし

Description

本発明は、肥満症の予防・治療剤などとして有用なメラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニストに関する。

肥満症の予防・治療剤或いは摂食抑制剤の開発研究が古くから活発に進められているが、最近レプチンに代表される食欲調節因子が数多く見出されつつあり、これらの食欲調節因子の働きを制御する新たな抗肥満剤或いは食欲抑制剤の開発が進められている。なかでもメラニン凝集ホルモン（以下、ＭＣＨと略することもある）は、視床下部由来のホルモンで、食欲亢進作用を有することが知られている。さらに、ＭＣＨノックアウトマウスは日常行動が正常であるにもかかわらず、正常マウスと比べて、摂食量が有意に減少し、かつ体重もかるいことが非特許文献１に記載されている。
このことから、ＭＣＨ受容体アンタゴニストは優れた抗肥満剤或いは食欲抑制剤になると期待されている。
最近、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト活性を有するビフェニルカルボン酸アミド誘導体が、特許文献１、２、および３に開示されている。また、Ｎ−（（アミノアルキル置換フェノキシ）アルキル）カルボン酸アミド誘導体が特許文献４、５及び非特許文献２に開示されているが、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト活性については記載さてれていない。
国際公開第２００１／０２１５７７号パンフレット 国際公開第２００１／０８２９２５号パンフレット 国際公開第２００４／０２４７０２号パンフレット 欧州特許出願公開第２３５７８号明細書 欧州特許出願公開第１１７０８２号明細書 ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ） １９９８年、第３９６巻、p. ６７０−６７４ アーキ デア ファルマジー（Ａｒｃｈｉｖ ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ） １９８７年、第３２０巻、第２号、p. １０８−１１４

肥満症の予防・治療剤などとして有用で、経口吸収性に優れ、かつ医薬品として安全なメラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニストの開発が切望されている。

本発明者らは以上の点に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、以下に示す化合物が優れたメラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有することを見出した。これらの化合物は、酵素阻害活性が低く、経口吸収性に優れ、かつ医薬品として安全であることを見出した。

すなわち、本発明は、１）一般式（Ｉ）：

（式中、Ａｒ¹は置換されていてもよいＣ_3-8シクロアルカンジイル、置換されていてもよいアリールジイル、置換されていてもよいヘテロアリールジイル、又は置換されていてもよい非芳香族複素環ジイル；
Ａｒ²は置換されていてもよいＣ_3-8シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基；
Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立してＣ_1-6アルキル；又は
Ｒ¹及びＲ²は隣接する窒素原子を含み、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）−、及び−Ｎ（アリール）−から選択される１個の基を介在してもよい、置換されていてもよい５または６員の非芳香族複素環を形成してもよい；
Ｒ³はハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロＣ_1-6アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、ニトロ、又はシアノ
Ｘ¹は−Ｃ（＝Ｚ¹）Ｎ（Ｒ⁴）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（＝Ｚ²）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（＝Ｚ³）Ｎ（Ｒ⁴）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｃ（＝ＮＹ¹）−（式中、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ_1-6アルキル；Ｙ¹はヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ又はシアノ；Ｚ¹、Ｚ²及びＺ³はそれぞれ独立して、酸素原子又は硫黄原子）；又は
Ａｒ¹とＸ¹が一緒になって置換されていてもよい式：

ので表わされる環基を形成してもよい；
Ｘ²はＣ_1-6アルキレン；
Ｘ³はＣ_1-6アルキレン又は−Ｏ−Ｃ_2-6アルキレン；又は
Ｘ³とＲ²が一緒になって隣接する窒素原子を含むピロリジン環又はピペリジン環を形成してもよい；
Ｍは酸素原子又は硫黄原子；
ｍは０又は１；
ｎは０、１、２又は３）
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するメラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有する医薬組成物、
２）Ｍが酸素原子である１）記載の医薬組成物、
３）Ａｒ²が置換されていてもよいフェニルである１）又は２）記載の医薬組成物、
４）一般式（Ｉ）：

（式中、Ａｒ¹は置換されていてもよいＣ_3-8シクロアルカンジイル、置換されていてもよいアリールジイル、置換されていてもよいヘテロアリールジイル、又は置換されていてもよい非芳香族複素環ジイル；
Ａｒ²は置換されていてもよいＣ_3-8シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい１〜２個の置換基を有していてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基；
Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立してＣ_1-6アルキル；又は
Ｒ¹及びＲ²は隣接する窒素原子を含み、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）−、及び−Ｎ（アリール）−から選択される１個の基を介在してもよい、置換されていてもよい５または６員の非芳香族複素環を形成してもよい；
Ｒ³はハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロＣ_1-6アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、ニトロ、又はシアノ
Ｘ¹は−Ｃ（＝Ｚ¹）Ｎ（Ｒ⁴）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（＝Ｚ²）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（＝Ｚ³）Ｎ（Ｒ⁴）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｃ（＝ＮＹ¹）−（式中、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ_1-6アルキル；Ｙ¹はヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ又はシアノ；Ｚ¹、Ｚ²及びＺ³はそれぞれ独立して、酸素原子又は硫黄原子）；又は
Ａｒ¹とＸ¹が一緒になって置換されていてもよい式：

でわ表される環基を形成してもよい；
Ｘ²はＣ_1-6アルキレン；
Ｘ³はＣ_1-6アルキレン又は−Ｏ−Ｃ_2-6アルキレン；
Ｍは酸素原子又は硫黄原子；
ｍは０又は１；
ｎは０、１、２又は３；
ただし、Ａｒ²−（Ｏ）_m−Ａｒ¹−で表わされる基が５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル、２−アミノ−５−（４−ピリジル）チアゾール−４−イル、５−メチル−１−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４−（１−テトラゾリル）フェニル、４−（５−テトラゾリル）フェニル、又は５−アミノ−３−フェノキシ−１，２，４−トリアゾール−１−イルである場合は、Ｘ³はメチレンでない）
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
５）Ｍが酸素原子である４）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
６）Ａｒ²が置換されていてもよいフェニルである４）又は５）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
７）Ａｒ¹がフェニレン、イソオキサゾールジイル、チオフェンジイル、又はピペラジン−１，４−ジイルである４）〜６）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
８）Ｘ²がＣ_2-4アルキレンである４）〜７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
９）ｎが０である４）〜８）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
１０）一般式（ＩＩ）：

（式中、Ａｒ³はフェニレン、イソオキサゾールジイル、チオフェンジイル、又はピペラジン−１，４−ジイル；
Ａｒ⁴は置換されていてもよいフェニル；
Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立してＣ_1-4アルキル；又は
Ｒ¹及びＲ²は隣接する窒素原子を含み、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）−、及び−Ｎ（アリール）−から選択される１個の基を介在してもよい、置換されていてもよい５または６員の非芳香族複素環を形成してもよい；
Ｒ³はハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロＣ_1-6アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、ニトロ、又はシアノ
Ｘ¹は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁴）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁴）−（式中、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ_1-6アルキル）；又は
Ａｒ³とＸ¹が一緒になって置換されていてもよい式：

で表わされる環基を形成してもよい；
Ｘ⁴はＣ_2-4アルキレン
Ｘ⁵はＣ_1-4アルキレン又は−Ｏ−Ｃ_2-4アルキレン；
ｍは０又は１；
ｎは０、１、又は２）
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
１１）ｎが０である１０）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
１２）Ｘ⁵が分枝状のＣ_2-4アルキレンである１０）又は１１）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
１３）一般式（ＩＩＩ）：

（式中、Ａｒ³はフェニレン、イソオキサゾールジイル、チオフェンジイル、又はピペラジン−１，４−ジイル；
Ａｒ⁴は置換されていてもよいフェニル；
Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立してＣ_1-4アルキル；又は
Ｒ¹及びＲ²は隣接する窒素原子を含み、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）−、及び−Ｎ（アリール）−から選択される１個の基を介在してもよい、置換されていてもよい５または６員の非芳香族複素環を形成してもよい；
Ｒ³はハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロＣ_1-6アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、ニトロ又はシアノ；
Ｘ¹は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁴）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁴）−（式中、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ_1-6アルキル）；又は
Ａｒ³とＸ¹が一緒になって置換されていてもよい式：

で表わされる環基を形成してもよい；
Ｘ⁴はＣ_2-4アルキレン；
Ｘ⁵はＣ_1-4アルキレン又は−Ｏ−Ｃ_2-4アルキレン；
ｍは０又は１；
ｎは０、１、又は２）
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
１４）ｎが０である１３）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
１５）Ｘ⁵が分枝状のＣ_2-4アルキレンである１３）又は１４）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
１６）一般式（ＩＶ）：

（式中、Ａｒ⁵はフェニレン又はイソオキサゾールジイル；
Ａｒ⁶は置換されていてもよいフェニル；
Ｒ⁴はＣ_1-3アルキル）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
１７）Ａｒ⁵が１，４−フェニレン又はイソオキサゾール−３，５−ジイルである１６）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
１８）４）〜１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物、
１９）４）〜１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するメラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有する医薬組成物、に関する。

以下に各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、又は他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、さらに好ましくはフッ素原子、塩素原子が挙げられる。
「アルキル」とは、炭素数１〜１０のアルキルを包含し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。好ましくは炭素数１〜６のアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル）、さらに好ましくは炭素数１〜４のアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキル」を意味する。
「ハロアルキル」とは、上記「アルキル」に１以上の上記「ハロゲン原子」が置換した基を包含し、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル（例えば、１−クロロエチル、２−クロロエチル等）、ジクロロエチル（例えば、１，１−ジクロロエチル、１，２−ジクロロエチル、２，２−ジクロロエチル等）等が挙げられる。好ましくはトリクロロメチル、トリフルオロメチルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「ハロアルキル」を意味する。
「シクロアルキル」は、炭素数３〜１０の環状飽和炭化水素基を包含し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等が挙げられる。好ましくは炭素数３〜８のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、さらに好ましくは炭素数３〜６のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルキル」を意味する。
「アルコキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、ｎ−ノニルオキシ、ｎ−デシルオキシ等が挙げられる。好ましくは炭素数１〜６のアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ）、さらに好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ）が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルコキシ」を意味する。
「ハロアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」に１以上の上記「ハロゲン原子」が置換した基を包含し、例えば、ジクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ（２，２，２−トリフルオロエトキシ等）等が挙げられる。好ましくはジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「ハロアルコキシ」を意味する。
「アルキルチオ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、「アルキルチオ」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、ｎ−ヘプチルチオ、ｎ−オクチルチオ、ｎ−ノニルチオ、ｎ−デシルチオ等が挙げれれる。好ましくは炭素数１〜６のアルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ）、さらに好ましくは炭素数１〜６のアルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ）が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルチオ」を意味する。
「アルキレン」とは、前期「アルキル」から導かれる２価基を意味し、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキレンを包含する。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、１−メチルメチレン、１−メチルエチレン、１−エチルエチレン、１，１−ジメチルメチレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、１，１−ジエチルエチレン、１，２−ジエチルエチレン、１−エチル−２−メチルエチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、１，２−ジメチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−エチルトリメチレン、２−エチルトリメチレン、１，１−ジエチルトリメチレン、１，２−ジエチルトリメチレン、２，２−ジエチルトリメチレン、２−エチル−２−メチルトリメチレン、２，２−ジ−ｎ−プロピルトリメチレン、１−メチルテトラメチレン、２−メチルテトラメチレン、１，１−ジメチルテトラメチレン、１，２−ジメチルテトラメチレン、２，２−ジメチルテトラメチレン、１−メチルヘプタメチレン、１−エチルヘプタメチレン、１−メチルヘキサメチレン、１−エチルヘキサメチレン等が挙げられる。好ましくは炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキレン（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、１−メチルエチレン、１−エチルエチレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、１，１−ジエチルエチレン、１，２−ジエチルエチレン、１−エチル−２−メチルエチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、１，２−ジメチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−エチルトリメチレン、２−エチルトリメチレン、２−エチル−２−メチルトリメチレン、１−メチルテトラメチレン、２−メチルテトラメチレン、１，１−ジメチルテトラメチレン、１，２−ジメチルテトラメチレン、２，２−ジメチルテトラメチレン、１−メチルヘプタメチレン）、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖状又は分枝状のアルキレン（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メチルエチレン、１−エチルエチレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン）が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキレン」を意味する。
「分枝状のＣ２−４アルキレン」とは、炭素数２〜４の分枝状のアルキレンを包含し、例えば、１−メチルメチレン、１−メチルエチレン、１−エチルエチレン、１，１−ジメチルメチレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、１，１−ジエチルエチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレンが挙げられる。
「シクロアルカンジイル」とは、前期「シクロアルキル」から導かれる２価基を意味し、炭素数３〜１０の環状飽和炭化水素ジイルを包含する。例えば、シクロプロパンジイル、シクロブタンジイル（例えば、シクロブタン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，３−ジイル），シクロペンタンジイル（例えば、シクロペンタン−１，２−ジイル、シクロペンタン−１，３−ジイル）、シクロヘキサンジイル（例えば、シクロヘキサン−１，２−ジイル、シクロヘキサン−１，３−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイル）、シクロヘプタンジイル（例えば、シクロヘプタン−１，２−ジイル、シクロヘプタン−１，３−ジイル、シクロヘプタン−１，４−ジイル）、シクロオクタンジイル（例えば、シクロオクタン−１，２−ジイル、シクロオクタン−１，３−ジイル、シクロオクタン−１，４−ジイル、シクロオクタン−１，５−ジイル）、シクロノナンジイル（例えば、シクロノナン−１，２−ジイル、シクロノナン−１，３−ジイル、シクロノナン−１，４−ジイル、シクロノナン−１，５−ジイル）、シクロデカンジイル（例えば、シクロデカン−１，２−ジイル、シクロデカン−１，３−ジイル、シクロデカン−１，４−ジイル、シクロデカン−１，５−ジイル、シクロデカン−１，６−ジイル）等が挙げられる。好ましくは炭素数３〜８のシクロシクロアルカンジイル（例えば、シクロプロパンジイル、シクロブタンジイル、シクロペンタンジイル、シクロヘキサンジイル、シクロヘプタンジイル、シクロオクタンジイル）、さらに好ましくは炭素数３〜６のシクロアルキル（例えば、シクロプロパンジイル、シクロブタンジイル、シクロペンタンジイル、シクロヘキサンジイル）が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルカンジイル」を意味する。

「アリール」とは、炭素数６〜１４の芳香族炭素環式基を包含し、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。好ましくはフェニルが挙げられる。
「アリールジイル」とは、上記「アリール」から導かられる２価基を意味し、炭素数６〜１４のアリールジイルを包含する。例えば、フェニレン（例えば、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン）、ナフタレンジイル（例えば、ナフタレン−１，２−ジイル、ナフタレン−２，３−ジイル、ナフタレン−１，４−ジイル、ナフタレン−１，５−ジイル）、アントラセンジイル、フェナントレンジイル等が挙げられる。炭素数を指定した場合は、その数の範囲の員を有する「アリールジイル」を意味する。
「ヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子、および／又は硫黄原子を１〜４個含む
炭素数１〜９のヘテロアリールを包含し、例えば、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例えば、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾリール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例えば、３−フラザニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例えば、２−ベンゾ［b］フリル、３−ベンゾ［b］フリル、４−ベンゾ［b］フリル、５−ベンゾ［b］フリル、６−ベンゾ［b］フリル、７−ベンゾ［b］フリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾ［b］チエニル、３−ベンゾ［b］チエニル、４−ベンゾ［b］チエニル、５−ベンゾ［b］チエニル、６−ベンゾ［b］チエニル、７−ベンゾ［b］チエニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例えば、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例えば、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、フェナジニル（例えば、１−フェナジニル、２−フェナジニル）またはフェノチアジニル（例えば、１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。
「ヘテロアリールジイル」とは、上記「ヘテロアリール」から導かれる２価基を意味し、窒素原子、酸素原子、および／又は硫黄原子を１〜４個含む炭素数１〜９のヘテロアリールジイルを包含する。例えば、フランジイル（例えば、フラン−２，３−ジイル，フラン−３，４−ジイル）、チオフェンジイル（例えば、チオフェン−２，３−ジイル，チオフェン−３，４−ジイル）、ピロールジイル（例えば、ピロール−１，２−ジイル、ピロール−１，３−ジイル、ピロール−２，３−ジイル）、イミダゾールジイル（例えば、イミダゾール−１，２−ジイル、イミダゾール−１，５−ジイル、イミダゾール−４，５−ジイル）、ピラゾールジイル（例えば、ピラゾール−１，３−ジイル、ピラゾール−１，４−ジイル、ピラゾール−１，５−ジイル，ピラゾール−４，５−ジイル）、トリアゾールジイル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１，３−ジイル、１，２，４−トリアゾリール−１，５−ジイル）、テトラゾールジイル（例えば、テトラゾール−１，５−ジイル）、オキサゾールジイル（例えば、オキサゾール−２，４−ジイル、オキサゾール−２，５−ジイル、オキサゾール−４，５−ジイル）、イソキサゾールジイル（例えば、イソキサゾール−３，４−ジイル、イソキサゾール−３，５−ジイル、イソキサゾール−４，５−ジイル）、チアゾールジイル（例えば、チアゾール−２，４−ジイル、チアゾール−２，５−ジイル、チアゾール−４，５−ジイル）、チアジアゾールジイル、イソチアゾールジイル（例えば、イソチアゾール−３，４−ジイル、イソチアゾール−３，５−ジイル、イソチアゾール−４，５−ジイル）、ピリジンジイル（例えば、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリジン−３，４−ジイル）、ピリダジンジイル（例えば、ピリダジン−３，４−ジイル、ピリダジン−３，５−ジイル，ピリダジン−３，６−ジイル，ピリダジン−４，５−ジイル）、ピリミジンジイル（例えば、ピリミジン−２，４−ジイル、ピリミジン−２，５−ジイル、ピリミジン−４，５−ジイル、ピリミジン−４，６−ジイル）、フラザンジイル（例えば、フラザン−３，４−ジイル）、ピラジンジイル（例えば、ピラジン−２，３−ジイル、ピラジン−２，５−ジイル、ピラジン−２，６−ジイル）、オキサジアゾールジイル（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル、１，３，４−オキサジアゾール−２，６−ジイル）、ベンゾフランジイル（例えば、２，３−ベンゾ［b］フランジイル、２，４−ベンゾ［b］フランジイル、２，５−ベンゾ［b］フランジイル、２，６−ベンゾ［b］フランジイル、２，７−ベンゾ［b］フランジイル、３，４−ベンゾ［b］フランジイル、３，５−ベンゾ［b］フランジイル、３，６−ベンゾ［b］フランジイル、３，７−ベンゾ［b］フランジイル、４，５−ベンゾ［b］フランジイル、４，６−ベンゾ［b］フランジイル、４，７−ベンゾ［b］フランジイル、５，６−ベンゾ［b］フランジイル、５，７−ベンゾ［b］フランジイル、６，７−ベンゾ［b］フランジイル）、ベンゾチオフェンジイル（例えば、２，３−ベンゾ［b］チオフェンジイル、２，４−ベンゾ［b］チオフェンジイル、２，５−ベンゾ［b］チオフェンジイル、２，６−ベンゾ［b］チオフェンジイル、２，７−ベンゾ［b］チオフェンジイル、３，４−ベンゾ［b］チオフェンジイル、３，５−ベンゾ［b］チオフェンジイル、３，６−ベンゾ［b］チオフェンジイル、３，７−ベンゾ［b］チオフェンジイル、４，５−ベンゾ［b］チオフェンジイル、４，６−ベンゾ［b］チオフェンジイル、４，７−ベンゾ［b］チオフェンジイル、５，６−ベンゾ［b］チオフェンジイル、５，７−ベンゾ［b］チオフェンジイル、６，７−ベンゾ［b］チオフェンジイル）、ベンズイミダゾールジイル（例えば、１，２−ベンゾイミダゾールジイル、１，４−ベンゾイミダゾールジイル、１，５−ベンゾイミダゾールジイル、１，６−ベンゾイミダゾールジイル、１，７−ベンゾイミダゾールジイル、２，４−ベンゾイミダゾールジイル、２，５−ベンゾイミダゾールジイル、２，６−ベンゾイミダゾールジイル、２，７−ベンゾイミダゾールジイル、４，５−ベンゾイミダゾールジイル、４，６−ベンゾイミダゾールジイル、４，７−ベンゾイミダゾールジイル、５，６−ベンゾイミダゾールジイル、５，７−ベンゾイミダゾールジイル、６，７−ベンゾイミダゾールジイル）、ジベンゾフランジイル、ベンゾオキサゾールジイル、キノキサリンジイル（例えば、２，３−キノキサリンジイル、２，５−キノキサリンジイル、２，６−キノキサリンジイル、２，７−キノキサリンジイル、２，８−キノキサリンジイル、５，６−キノキサリンジイル、５，７−キノキサリンジイル、５，８−キノキサリンジイル、６，７−キノキサリンジイル）、シンノリンジイル（例えば、３，４−シンノリンジイル、３，５−シンノリンジイル、３，６−シンノリンジイル、３，７−シンノリンジイル、３，８−シンノリンジイル、４，５−シンノリンジイル、４，６−シンノリンジイル、４，７−シンノリンジイル、４，８−シンノリンジイル、５，６−シンノリンジイル、５，７−シンノリンジイル、５，８−シンノリンジイル、６，７−シンノリンジイル、６，８−シンノリンジイル、７，８−シンノリンジイル）、キナゾリンジイル（例えば、２，４−キナゾリンジイル、２，５−キナゾリンジイル、２，６−キナゾリンジイル、２，７−キナゾリンジイル、、２，８−キナゾリンジイル、４，５−キナゾリンジイル、４，６−キナゾリンジイル、４，７−キナゾリンジイル、４，８−キナゾリンジイル、５，６−キナゾリンジイル、５，７−キナゾリンジイル、５，８−キナゾリンジイル、６，７−キナゾリンジイル、６，８−キナゾリンジイル、７，８−キナゾリンジイル）、キノリンジイル（例えば、２，３−キノリンジイル、２，４−キノリンジイル、２，５−キノリンジイル、２，６−キノリンジイル、２，７−キノリンジイル、２，８−キノリンジイル、３，４−キノリンジイル、３，５−キノリンジイル、３，６−キノリンジイル、３，７−キノリンジイル、３，８−キノリンジイル、４，５−キノリンジイル、４，６−キノリンジイル、４，７−キノリンジイル、４，８−キノリンジイル、５，６−キノリンジイル、５，７−キノリンジイル、５，８−キノリンジイル、６，７−キノリンジイル、６，８−キノリンジイル、７，８−キノリンジイル）、フタラジンジイル（例えば、１，４−フタラジンジイル、１，５−フタラジンジイル、１，６−フタラジンジイル、１，７−フタラジンジイル、１，８−フタラジンジイル、５，６−フタラジンジイル、５，７−フタラジンジイル、５，８−フタラジンジイル、６，７−フタラジンジイル）、イソキノリンジイル（例えば、１，３−イソキノリンジイル、１，４−イソキノリンジイル、１，５−イソキノリンジイル、１，６−イソキノリンジイル、１，７−イソキノリンジイル、１，８−イソキノリンジイル、３，４−イソキノリンジイル、３，５−イソキノリンジイル、３，６−イソキノリンジイル、３，７−イソキノリンジイル、３，８−イソキノリンジイル、４，５−イソキノリンジイル、４，６−イソキノリンジイル、４，７−イソキノリンジイル、４，８−イソキノリンジイル、５，６−イソキノリンジイル、５，７−イソキノリンジイル、５，８−イソキノリンジイル、６，７−イソキノリンジイル、６，８−イソキノリンジイル、７，８−イソキノリンジイル）、プリンジイル、プテリジンジイル（例えば、２，４−プテリジンジイル、２，６−プテリジンジイル、２，７−プテリジンジイル、４，６−プテリジンジイル、４，７−プテリジンジイル、６，７−プテリジンジイル）、カルバゾールジイル、フェナントリジンジイル、アクリジンジイル（例えば、１，２−アクリジンジイル、１，３−アクリジンジイル、１，４−アクリジンジイル、１，５−アクリジンジイル、１，６−アクリジンジイル、１，７−アクリジンジイル、１，８−アクリジンジイル、１，１０−アクリジンジイル、２，３−アクリジンジイル、２，３−アクリジンジイル、２，５−アクリジンジイル、２，６−アクリジンジイル、２，７−アクリジンジイル、２，１０−アクリジンジイル、３，４−アクリジンジイル、３，５−アクリジンジイル、３，６−アクリジンジイル、３，１０−アクリジンジイル、４，５−アクリジンジイル、４，１０−アクリジンジイル）、インドールジイル（例えば、１，２−インドールジイル、１，３−インドールジイル、１，４−インドールジイル、１，５−インドールジイル、１，６−インドールジイル、１，７−インドールジイル、２，３−インドールジイル、２，４−インドールジイル、２，５−インドールジイル、２，６−インドールジイル、２，７−インドールジイル、３，４−インドールジイル、３，５−インドールジイル、３，６−インドールジイル、３，７−インドールジイル、４，５−インドールジイル、４，６−インドールジイル、４，７−インドールジイル、５，６−インドールジイル、５，７−インドールジイル、６，７−インドールジイル）、イソインドールジイル、フェナジンジイル（例えば、１，２−フェナジンジイル、１，３−フェナジンジイル、１，４−フェナジンジイル、１，５−フェナジンジイル、１，６−フェナジンジイル、１，７−フェナジンジイル、１，８−フェナジンジイル、２，３−フェナジンジイル、２，７−フェナジンジイル、２，８−フェナジンジイル）またはフェノチアジンジイル（例えば、１，２−フェノチアジンジイル、１，３−フェノチアジンジイル、１，４−フェノチアジンジイル、１，５−フェノチアジンジイル、１，６−フェノチアジンジイル、１，７−フェノチアジンジイル、１，８−フェノチアジンジイル、１，９−フェノチアジンジイル、２，３−フェノチアジンジイル、２，４−フェノチアジンジイル、２，５−フェノチアジンジイル、２，６−フェノチアジンジイル、２，７−フェノチアジンジイル、２，９−フェノチアジンジイル、３，４−フェノチアジンジイル、３，５−フェノチアジンジイル、３，６−フェノチアジンジイル、３，９−フェノチアジンジイル、４，５−フェノチアジンジイル、４，９−フェノチアジンジイル）等が挙げられる。
「非芳香族複素環」とは、窒素原子、酸素原子、および／又は硫黄原子を１〜４個含む炭素数１〜９の非芳香を包含し、例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チオフェン等が挙げられる。
「非芳香族複素環基」とは、上記「非芳香族複素環」から導かれる１価基を意味し、窒素原子、酸素原子、および／又は硫黄原子を１〜４個含む炭素数１〜９の非芳香環式基を包含する。例えば、ピロリル（例えば、ピロリノ、２−ピロリニル、３−ピロリニル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジノ、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、イミダゾリニル（例えば、イミダゾリノ、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、イミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジノ、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル）、ピラゾリニル（例えば、ピラゾリノ、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル）、ピラゾリジニル（例えば、ピラゾリジノ、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル）、ピペリジル（例えば、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル）、ピペラジニル（例えば、ピペラジノ、２−ピペラジニル）、モルホリニル（例えば、モルホリノ、２−モルホリニル、３−モルホリニル）、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、２−チエニル、３−チエニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環ジイル」とは、前期「非芳香族複素環基」から導かれる２価基を意味し、窒素原子、酸素原子、および／又は硫黄原子を１〜４個含む炭素数１〜９の非芳香環ジイルを包含する。例えば、ピロリン−１，２−ジイル、ピロリン−１，３−ジイル、ピロリン−２，３−ジイル、ピロリン−３，４−ジイル、ピロリジン−１，２−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、ピロリジン−２，３−ジイル、ピロリジン−３，４−ジイル、イミダゾリン−１，２−ジイル、イミダゾリン−１，４−ジイル、イミダゾリン−２，４−ジイル、イミダゾリン−２，５−ジイル、イミダゾリジン−１，２−ジイル、イミダゾリジン−１，３−ジイル、イミダゾリジン−２，４−ジイル、ピラゾリン−１，３−ジイル、ピラゾリン−１，４−ジイル、ピラゾリン−１，５−ジイル、ピラゾリン−３，４−ジイル、ピラゾリジン−１，２−ジイル、ピラゾリジン−１，３−ジイル、ピラゾリジン−１，４−ジイル、ピラゾリジン−３，４−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、ピペリジン−２，３−ジイル、ピペラジン−１，２−ジイル、ピペラジン−１，３−ジイル，ピペラジン−１，４−ジイル、ピペラジン−２，３−ジイル、モルホリン−２，３−ジイル、モルホリン−２，４−ジイル、モルホリン−３，４−ジイル、テトラヒドロフラン−２，３−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイル、テトラヒドロピラン−２，３−ジイル、テトラヒドロピラン−２，４−ジイル、チオフェン−２，３−ジイル，チオフェン−３，４−ジイル等が挙げられる。
「Ｘ³とＲ²が一緒になって隣接する窒素原子を含むピロリジン環又はピペリジン環を形成する」とは、Ｘ³を構成する炭素原子の内の一つの炭素原子とＲ²を構成する炭素原子の内の一つの炭素原子が一緒になって、隣接する窒素原子を含んでピロリジン環又はピペリジン環を形成することを意味する。
「置換されていてもよいＣ_3-8シクロアルカンジイル」、「置換されていてもよいアリールジイル」、「置換されていてもよいヘテロアリールジイル」、「置換されていてもよい非芳香族複素環ジイル」、「置換されていてもよいＣ_3-8シクロアルキル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよい非芳香族複素環基」、「置換されていてもよい５または６員の非芳香族複素環」、「置換されていてもよいフェニル」、「置換されていてもよい式：

で表わされる環基」における置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ニトロ、およびシアノが挙げられ、それぞれ同一でも異なってもよい置換基が、置換可能な個数置換していてもよい。
「置換されていてもよいＣ_3-8シクロアルカンジイル」、「置換されていてもよいアリールジイル」、「置換されていてもよいＣ_3-8シクロアルキル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいフェニル」における置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロＣ_1-6アルコキシが好ましい。
「置換されていてもよいヘテロアリールジイル」、「置換されていてもよい非芳香族複素環ジイル」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよい非芳香族複素環基」、「置換されていてもよい５または６員の非芳香族複素環」、「置換されていてもよい式」における置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキル好ましい。
Ｒ¹及びＲ²は隣接する窒素原子を含み、５または６員の非芳香族複素環を形成してもよい、「５または６員の非芳香族複素環」としては、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環が好ましい。

以下に一般式で示される化合物の一般的合成法を示すが、本合成法に限られたものではない。
（Ｖ）から（ＶＩＩ）の合成
縮合剤存在下、一般式（Ｖ）で示されるカルボン酸化合物と一般式（ＶＩ）で示されるアミン化合物を縮合して、一般式（ＶＩＩ）で示されるアミド化合物を合成することができる。

（式中、Ａｒ¹は置換基群Ａから独立して選択される１〜２個の置換基を有していてもよいＣ_3-8シクロアルカンジイル、置換基群Ａから独立して選択される１〜２個の置換基を有していてもよいアリレン、置換基群Ａから独立して選択される１〜２個の置換基を有していてもよいヘテロアリレン、又は置換基群Ａから独立して選択される１〜２個の置換基を有していてもよい非芳香族複素環ジイル；
Ａｒ²は置換基群Ａから独立して選択される１〜２個の置換基を有していてもよいＣ_3-8シクロアルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜２個の置換基を有していてもよいアリール、置換基群Ａから独立して選択される１〜２個の置換基を有していてもよいヘテロアリール、又は置換基群Ａから独立して選択される１〜２個の置換基を有していてもよい非芳香族複素環基；
Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立してＣ_1-6アルキル；又は
Ｒ¹及びＲ²は隣接する窒素原子を含み、酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）−、及び−Ｎ（フェニル）−から選択される１個の基を介在してもよい置換基群Ａから独立して選択される１〜２個の置換基を有していてもよい５または６員の非芳香族複素環を形成してもよい；
Ｒ³はハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロＣ_1-6アルコキシ、置換基群Ａから独立して選択される１〜２個の置換基を有していてもよいフェニル、ニトロ、又はシアノ
Ｒ⁴は水素原子又はＣ_1-6アルキル；
Ｘ²はＣ_1-6アルキレン；
Ｘ³はＣ_1-6アルキレン又は−Ｏ−Ｃ_2-6アルキレン；又は
Ｘ³とＲ²が一緒になって隣接する窒素原子を含むピロリジン環又はピペリジン環を形成してもよい；
Ｍは酸素原子又は硫黄原子；
ｍは０又は１；
ｎは０、１、２又は３；
置換基群Ａ：ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ニトロ及びシアノ）
一般式（Ｖ）で示される化合物に対して、一般式（ＶＩ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、一般式（Ｖ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。
塩基としては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（Ｖ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＶＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＶＩＩＩ）から（ＶＩＩ）の合成
塩基存在下、一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物と一般式（ＶＩ）で示されるアミン化合物を縮合して、一般式（ＶＩＩ）で示されるアミド化合物を合成することができる。

（式中、Ｙ²はハロゲン原子又はアルコキシ；Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｒ¹、R²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ²、Ｘ³、Ｍ、ｍ、及びｎは前記と同意義である）
一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＶＩ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
塩基としては、トリエチルアミン等が挙げられ、一般式（Ｖ）で示される化合物に対して、それぞれ０．５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＶＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＩＸ）から（ＸＩ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＩＸ）で示されるアミン化合物と一般式（Ｘ）で示されるカルボン酸化合物を縮合して一般式（ＸＩ）で示されるアミド化合物を合成することができる。

（式中、Ｒ⁵は水素原子又はＣ_1-6アルキル；Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｒ¹、R²、Ｒ³、Ｘ²、Ｘ³、Ｍ、ｍ、及びｎは前記と同意義である）
一般式（ＩＸ）で示される化合物に対して、一般式（Ｘ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、一般式（ＩＸ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。
塩基としては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＩＸ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＩＸ）から（ＸＩ）の合成
塩基存在下、一般式（ＩＸ）で示されるアミン化合物と一般式（ＸＩＩ）で示される化合物を縮合して一般式（ＸＩ）で示されるアミド化合物を合成することができる。

（式中、Ｙ³はハロゲン原子又はアルコキシ；Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｒ¹、R²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｘ²、Ｘ³、Ｍ、ｍ、及びｎは前記と同意義である）
一般式（ＩＸ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＩＩ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
塩基としては、トリエチルアミン等が挙げられ、一般式（ＩＸ）で示される化合物に対して、それぞれ０．５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＶＩＩ）から（ＸＩＩＩ）の合成
硫黄化試薬を用いて、一般式（ＶＩＩ）で示されるアミド化合物を一般式（ＸＩＩＩ）で示されるチオアミド化合物に変換することができる。

（式中、Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｒ¹、R²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ²、Ｘ³、Ｍ、ｍ、及びｎは前記と同意義である）
反応溶媒としては、トルエン、キシレン等が挙げられる。
硫黄化試薬としては、ローソン試薬、五硫化ニリン等が挙げられ、一般式（ＶＩＩ）で示される化合物に対して０．２５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＩ）から（ＸＩＶ）の合成
硫黄化試薬を用いて、一般式（ＸＩ）で示されるアミド化合物を一般式（ＸＩＶ）で示されるチオアミド化合物に変換することができる。

（式中、Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｒ¹、R²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｘ²、Ｘ³、Ｍ、ｍ、及びｎは前記と同意義である）
反応溶媒としては、トルエン、キシレン等が挙げられる。
硫黄化試薬としては、ローソン試薬、五硫化ニリン等が挙げられ、一般式（ＸＩ）で示される化合物に対して０．２５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＩＶ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＶ）から（ＸＶＩ）の合成
塩基存在下あるいは非存在下、一般式（ＸＶ）で示される化合物と一般式（ＶＩ）で示されるアミン化合物と縮合して一般式（ＸＶＩ）で示される化合物に変換することができる。

（式中、Ｚ³は酸素原子又は硫黄原子；Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｒ¹、R²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ²、Ｘ³、Ｍ、ｍ、及びｎは前記と同意義である）
一般式（ＸＶ）で示される化合物に対して、一般式（ＶＩ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、トルエン、キシレン等が挙げられる。
塩基としては、トリエチルアミン等が挙げられ、一般式（ＸＶ）で示される化合物に対して０．２５〜４モル当量用いることができる。
反応温度としては２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＶＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＶＩＩ）から（ＸＩＸ）の合成
一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物は、一般式（ＸＶＩＩＩ）で示されるグリニャール試薬と縮合して、一般式（ＸＩＸ）で示される化合物に変換することができる。

（式中、Ｙ⁴はハロゲン原子；Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｒ¹、R²、Ｒ³、Ｘ²、Ｘ³、Ｍ、ｍ、及びｎは前記と同意義である）
一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン等が挙げられる。
反応温度としては２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＩＸ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＩＸ）から（ＸＸＩ）の合成
一般式（ＸＩＸ）で示されるケト化合物と一般式（ＸＸ）で示されるアミン化合物を縮合して、一般式（ＸＸＩ）で示されるイミノ化合物を合成することができる。

（式中、Ｙ¹はヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ又はシアノ；Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｒ¹、R²、Ｒ³、Ｘ²、Ｘ³、Ｍ、ｍ、及びｎは前記と同意義である）
一般式（ＸＩＸ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＸ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水等が挙げら、単独または混合で用いることができる。
必要であれば、塩基として酢酸ナトリウム等を、一般式（ＸＸ）で示される化合物に対して０．５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＩＩ）から（ＸＸＩＩＩ）の合成
一般式（ＸＸＩＩ）で示される化合物のＡｒ⁵の置換基をＡｒ²Ｂ（ＯＨ）₂を用いて鈴木カップリング方法により、一般式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物を合成することができる。

（式中、Ａｒ⁵は置換されたアリール又は置換されたヘテロアリール、該置換基はハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ；Ｘ¹は−Ｃ（＝Ｚ¹）Ｎ（Ｒ⁴）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（＝Ｚ²）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（＝Ｚ³）Ｎ（Ｒ⁴）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｃ（＝ＮＹ¹）−（式中、Ｚ¹及びＺ²はそれぞれ独立して、酸素原子又は硫黄原子；又はＡｒ¹とＸ¹が一緒になって置換基群Ａから独立して選択される１〜２個の置換基を有していてもよい式：

の縮合複素環を形成してもよい；Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｒ¹、R²、Ｒ³、R⁴、Ｒ⁵、Ｘ²、Ｘ³、Ｙ¹、Ｚ³、Ｍ、及びｎは前記と同意義である）
一般式（ＸＸＩＩ）で示される化合物に対して、Ａｒ²Ｂ（ＯＨ）₂を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、１，２−ジメトキシエタン、水等が挙げら、単独または混合で用いることができる。
塩基としては、炭酸ナトリウム等が挙げられ、一般式（ＸＸＩＩ）で示される化合物に対して２〜３０モル当量用いることができる。
触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が挙げられ、一般式（ＸＸＩＩ）で示される化合物に対して０．０１〜０．１モル当量用いることができる。
反応温度としては２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸＸＶＩＩ）から（Ｉ）の合成
一般式（ＸＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物と一般式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を縮合して、一般式（Ｉ）で示される化合物を合成することができる。

（式中、Ｙ¹⁴はハロゲン原子又はＣ_1-4アルキルスルホニルオキシ；Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｒ¹、R²、Ｒ³、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｍ、ｍ、及びｎは前記と同意義である）
一般式（ＸＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
塩基としては、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して０．５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（式中、Ｒ^4'はＣ_1-4アルキル；Ｘ⁶は単結合、Ｃ_1-3アルキレン又はＯ−Ｃ_1-3アルキレン；Ｙ⁵はハロゲン原子又はＣ_1-4アルキルスルホニルオキシ；Ｙ⁶はＣ_1-3アルキルカルボニル又は置換されていてもよいＣ_1-4アルコキシカルボニル；Ｒ¹、R²、Ｒ³、Ｘ²、Ｘ³、Ｍ、及びｎは前記と同意義である）

（ＸＸＩＶ）から（ＸＸＶＩ）の合成
塩基存在下、一般式（ＸＸＩＶ）で示される化合物と一般式（ＸＸＶ）で示される化合物を縮合して、一般式（ＸＸＶＩ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＩＶ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＸＶ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、アセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
塩基としては、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して０．５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＶＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＶＩ）から（ＸＸＶＩＩＩ）の合成
一般式（ＸＸＶＩ）で示される化合物と一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を還元的に縮合して、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＶＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、一般式（ＸＸＶＩ）で示される化合物に対して０．５〜６モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜８０℃が挙げられる。
必要であれば、酸として酢酸等を一般式（ＸＸＶＩ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＶＩＩＩ）から（ＶＩ−ａ）の合成
一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を加水分解して、一般式（ＶＩ−ａ）で示される化合物を合成することができる。
反応溶媒としては、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられる。
酸としては、塩酸等が挙げられ、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して２〜２０モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜８０℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
溶媒を留去後、水を加え、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して１〜５モル当量の炭酸ナトリウムを用いて、反応温度０〜８０℃で、反応時間０．５〜４時間が反応することができる。
得られた一般式（ＶＩ−ａ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＶＩＩＩ）から（ＶＩ−ｂ）の合成
一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を水素ガスで接触還元して、一般式（ＶＩ−ｂ）で示される化合物を合成することができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル等が挙げられる。
触媒としては、１０％パラジウム炭素等が挙げられる。
反応温度としては０〜８０℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＶＩ−ｂ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（式中、Ｘ⁷はＣ_1-4アルキレン又はＯ−Ｃ_1-4アルキレン；Ｙ⁷はハロゲン原子又はＣ_1-4アルキルスルホニルオキシ；Ｒ¹、R²、Ｒ³、Ｒ^4'、Ｘ²、Ｙ⁵、Ｙ⁶、Ｍ、及びｎは前記と同意義である）

（ＸＸＩＸ）から（ＸＸＸ）の合成
塩基存在下、一般式（ＸＸＩＸ）で示される化合物と一般式（ＸＸＶ）で示される化合物を縮合して、一般式（ＸＸＸ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＩＸ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＸＶ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、アセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
塩基としては、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して０．５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸ）から（ＸＸＸＩ）の合成
一般式（ＸＸＸ）で示される化合物とハロゲン化剤または塩化アルキルスルホニルと反応して、一般式（ＸＸＸＩ）で示される化合物を合成することができる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
ハロゲン化剤としては、四臭化炭素／トリフェニルホスフィン等が挙げられ、一般式（ＸＸＸ）で示される化合物に対して、四臭化炭素は０．５〜４モル当量、トリフェニルホスフィンは０．５〜２モル当量用いることができる。
塩化アルキルスルホニルとしては、メタンスルホニルクロリド等が挙げられ、一般式（ＸＸＸ）で示される化合物に対して０．５〜２モル当量用いることができる。この時、塩基としては、トリエチルアミン等を、一般式（ＸＸＸ）で示される化合物に対して１〜６モル当量用いることができる。
反応温度としては２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸＩ）から（ＸＸＸＩＩ）の合成
塩基存在下、一般式（ＸＸＸＩ）で示される化合物と一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を縮合して、一般式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＩ）で示される化合物に対して０．５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸＩＩ）から（ＶＩ−ｃ）の合成
一般式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物を加水分解して、一般式（ＶＩ−ｃ）で示される化合物を合成することができる。
反応溶媒としては、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられる。
酸としては、塩酸等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物に対して２〜２０モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜８０℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
溶媒を留去後、水を加え、一般式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物に対して１〜５モル当量の炭酸ナトリウムを用いて、反応温度０〜８０℃で、反応時間０．５〜４時間が反応することができる。
得られた一般式（ＶＩ−ｃ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸＩＩ）から（ＶＩ−ｄ）の合成
一般式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物を水素ガスで接触還元して、一般式（ＶＩ−ｄ）で示される化合物を合成することができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル等が挙げられる。
触媒としては、１０％パラジウム炭素等が挙げられる。
反応温度としては０〜８０℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＶＩ−ｄ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（式中、Ｘ⁸はＣ_1-4アルキレン；Ｙ⁸はハロゲン原子又はＣ_1-4アルキルスルホニルオキシ；Ｒ¹、R²、Ｒ³、Ｒ^4'、Ｘ²、Ｙ⁶、Ｍ、及びｎは前記と同意義である）

（ＸＸＸＩＩＩ）から（ＸＸＸＩＶ）の合成
一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を酸化して、一般式（ＸＸＸＩＶ）で示される化合物を合成することができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン挙げられる。
酸化剤としては、メタ−クロロ過安息香酸等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して０．５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜８０℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＩＶ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸＩＶ）から（ＸＸＸＶ）の合成
一般式（ＸＸＸＩＶ）で示される化合物を加水分解して、一般式（ＸＸＸＶ）で示される化合物を合成することができる。
反応溶媒としては、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられる。
塩基としては、水酸化ナトリウム等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＩＶ）で示される化合物に対して０．５〜４モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜８０℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
溶媒を留去後、一般式（ＸＸＸＩＶ）で示される化合物に対して０．５〜４モル当量の１Ｎ−塩酸を用いて、反応温度０〜８０℃で、反応時間０．０５〜１時間が反応することができる。
得られた一般式（ＸＸＸＶ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸＶ）から（ＸＸＸＶＩＩ）の合成
塩基存在下、一般式（ＸＸＸＶ）で示される化合物と一般式（ＸＸＸＶＩ）で示される化合物を縮合して、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＶ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＸＸＶＩ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＶ）で示される化合物に対して０．５〜８モル当量用いることができる。
反応温度としては２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸＶＩＩ）から（ＶＩ−ｅ）の合成
一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物を加水分解して、一般式（ＶＩ−ｅ）で示される化合物を合成することができる。
反応溶媒としては、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられる。
酸としては、塩酸等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して２〜２０モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜８０℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
溶媒を留去後、水を加え、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して１〜５モル当量の炭酸ナトリウムを用いて、反応温度０〜８０℃で、反応時間０．５〜４時間が反応することができる。
得られた一般式（ＶＩ−ｅ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸＶＩＩ）から（ＶＩ−ｆ）の合成
一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物を水素ガスで接触還元して、一般式（ＶＩ−ｆ）で示される化合物を合成することができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル等が挙げられる。
触媒としては、１０％パラジウム炭素等が挙げられる。
反応温度としては０〜８０℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＶＩ−ｆ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（式中、Ｙ⁹及びＹ¹⁰はそれぞれ独立してＣ_1-4アルキル；Ｙ¹¹はハロゲン原子又はＣ_1-4アルキルスルホニルオキシ；Ｒ¹、R²、Ｒ³、Ｘ²、Ｘ⁶、Ｙ⁵、Ｙ⁶、Ｍ、及びｎは前記と同意義である）

（ＸＸＸＶＩＩＩ）から（ＸＸＸＩＸ）の合成
塩基存在下、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物と一般式（ＸＸＶ）で示される化合物を縮合して、一般式（ＸＸＸＩＸ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＸＶ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＶ）で示される化合物に対して０．５〜８モル当量用いることができる。
反応温度としては２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＩＸ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸＩＸ）から（ＸＸＸＸ）の合成
一般式（ＸＸＸＩＸ）で示される化合物と一般式（ＸＸＶＩ）で示される化合物を還元的に縮合して、一般式（ＸＸＸＸ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＩＸ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＸＶＩ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、一般式（ＸＸＶＩ）で示される化合物に対して０．５〜６モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜８０℃が挙げられる。
必要であれば、酸として酢酸等を一般式（ＸＸＸＩＸ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＸ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸＩＸ）から（ＸＸＸＸＩ）の合成
一般式（ＸＸＸＩＸ）で示される化合物を還元して、一般式（ＸＸＸＸＩ）で示される化合物を合成することができる。
反応溶媒としては、エタノール、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＩＸ）で示される化合物に対して０．２５〜４モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜８０℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＸＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸＸＩ）から（ＸＸＸＸＩＩＩ）の合成
一般式（ＸＸＸＸＩ）で示される化合物をハロゲン化剤または一般式（ＸＸＸＸＩＩ）で示される化合物と反応して、一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を合成することができる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
ハロゲン化剤としては、四臭化炭素／トリフェニルホスフィン等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＸＩ）で示される化合物に対して、四臭化炭素は０．５〜４モル当量、トリフェニルホスフィンは０．５〜２モル当量用いることができる。
塩化アルキルスルホニルとしては、メタンスルホニルクロリド等が挙げられ、一般式（ＸＸＸ）で示される化合物に対して０．５〜２モル当量用いることができる。この時、塩基としては、トリエチルアミン等を、一般式（ＸＸＸＸＩ）で示される化合物に対して１〜６モル当量用いることができる。
反応温度としては２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸＸＩＩＩ）から（ＸＸＸＸ）の合成
塩基の存在下または非存在下、一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物と一般式（ＸＸＶＩ）で示される化合物を縮合して、一般式（ＸＸＸＩＸ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＸＶＩ）で示される化合物を０．５〜４モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して０．５〜８モル当量用いることができる。
反応温度としては２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＸ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（式中、Ｒ¹、R²、Ｒ³、Ｒ^4'、Ｘ²、Ｘ⁶、Ｙ⁶、Ｙ⁹、Ｍ、及びｎは前記と同意義である）

（ＸＸＸＸ）から（ＶＩ−ｇ）の合成
一般式（ＸＸＸＸ）で示される化合物を加水分解して、一般式（ＶＩ−ｇ）で示される化合物を合成することができる。
反応溶媒としては、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられる。
酸としては、塩酸等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＸ）で示される化合物に対して２〜２０モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜８０℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
溶媒を留去後、水を加え、一般式（ＸＸＸＸ）で示される化合物に対して１〜５モル当量の炭酸ナトリウムを用いて、反応温度０〜８０℃で、反応時間０．５〜４時間が反応することができる。
得られた一般式（ＶＩ−ｇ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸＸ）から（ＶＩ−ｈ）の合成
一般式（ＸＸＸＸ）で示される化合物を水素ガスで接触還元して、一般式（ＶＩ−ｈ）で示される化合物を合成することができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル等が挙げられる。
触媒としては、１０％パラジウム炭素等が挙げられる。
反応温度としては０〜８０℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＶＩ−ｈ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（式中、Ｙ¹²はハロゲン原子又はＣ_1-4アルキルスルホニルオキシ；Ｙ¹³はＣ_1-4アルキル；Ｒ¹、R²、Ｒ³、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁶、Ｍ、及びｎは前記と同意義である）

（ＸＸＩＶ）から（ＸＸＸＸＶ）の合成
塩基存在下、一般式（ＸＸＩＶ）で示される化合物と一般式（ＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物を縮合して、一般式（ＸＸＸＸＶ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＩＶ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等が挙げられ、一般式（ＸＸＩＶ）で示される化合物に対して０．５〜８モル当量用いることができる。
反応温度としては２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＸＶ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸＸＶ）から（ＸＸＸＸＶＩ）の合成
一般式（ＸＸＸＸＶ）で示される化合物と一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を還元的に縮合して、一般式（ＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＸＶ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して０．５〜６モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜８０℃が挙げられる。
必要であれば、酸として酢酸等を一般式（ＸＸＸＩＸ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸＸＶＩ）から（Ｘ）の合成
一般式（ＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物を加水分解して、一般式（Ｘ）で示される化合物を合成することができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して０．５〜８モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜８０℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
溶媒を留去後、一般式（ＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物に対して０．５〜８モル当量の１Ｎ−塩酸を用いて、反応温度０〜８０℃で、反応時間０．０５〜０．５時間が反応することができる。
得られた一般式（Ｘ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（Ｘ）から（ＸＶＩＩ）の合成
一般式（Ｘ）で示される化合物とメトキシメチルアミンを縮合し、一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物を合成することができる。
メトキシメチルアミンは、一般式（Ｘ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、一般式（Ｖ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。
塩基としては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（Ｘ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＶＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸＸＩＸ）から（ＸＸＸＸＶＩＩ）の合成

（式中、Ｙ¹⁵はハロゲン原子又はＣ_1-4アルキルスルホニルオキシ；Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｘ¹、Ｘ²、及びＹ¹⁴は前記と同意義である）
塩基存在下、一般式（ＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物と一般式（ＸＸＸＸＸ）で示される化合物を縮合して、一般式（ＸＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＸＸＸＸ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物に対して０．５〜８モル当量用いることができる。
反応温度としては２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸＸＸＩ）から（ＸＸＸＸＸＩＩ）の合成
一般式（ＸＸＸＸＸＩ）で示される化合物のＡｒ⁵の置換基をＡｒ²Ｂ（ＯＨ）₂を用いて鈴木カップリング方法により、一般式（ＸＸＸＸＸＩＩ）で示される化合物を合成することができる。

（式中、Ａｒ¹、Ａｒ²、Ａｒ⁵、及びＸ¹は前記と同意義である）
一般式（ＸＸＸＸＸＩ）で示される化合物に対して、Ａｒ²Ｂ（ＯＨ）₂を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、１，２−ジメトキシエタン、水等が挙げら、単独または混合で用いることができる。
塩基としては、炭酸ナトリウム等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＸＸＩ）で示される化合物に対して２〜３０モル当量用いることができる。
触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＸＸＩ）で示される化合物に対して０．０１〜０．１モル当量用いることができる。
反応温度としては２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＸＸＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸＸＸＩＩＩ）から（ＸＸＩＩ−ａ）の合成
一般式（ＸＸＸＸＸＩＩＩ）で示されるカルボン酸化合物と一般式（ＶＩ−ｂ’）で示されるアミン化合物を縮合して、一般式（ＸＸＩＩ−ａ）で示される化合物を合成することができる。

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａｒ⁵、Ｘ²、Ｘ³、Ｍ及びｎは前記と同意義である）
一般式（ＸＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＶＩ−ｂ’）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。
塩基としては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＸＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＩＩ−ａ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸＸＸＩＶ）から（ＸＸＩＩ−ｂ）の合成
一般式（ＸＸＸＸＸＩＶ）で示されるアミン化合物と一般式（Ｘ）で示されるカルボン酸化合物を縮合して、一般式（ＸＸＩＩ−ｂ）で示される化合物を合成することができる。

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａｒ⁵、Ｘ²、Ｘ³、Ｍ及びｎは前記と同意義である）
一般式（ＸＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物に対して、一般式（Ｘ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。
塩基としては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＸＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＩＩ−ｂ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（式中、Ｘ⁹はＣ_1-5アルキレン：Ｙ¹⁶はＣ_1-4アルキル；Ｙ¹⁷はハロゲン原子又は又はＣ_1-4アルキルスルホニルオキシ；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｘ²、Ｙ⁶、Ｍ及びｎは前記と同意義である）

（ＸＸＸＶ）から（ＸＸＸＸＸＶＩ）の合成
塩基存在下、一般式（ＸＸＸＶ）で示される化合物と一般式（ＸＸＸＸＸＶ）で示される化合物を縮合して、一般式（ＸＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＶ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＸＸＸＸＶ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＶ）で示される化合物に対して０．５〜８モル当量用いることができる。
反応温度としては２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。

（ＸＸＸＸＸＶＩ）から（ＸＸＸＸＸＶＩＩ）の合成
一般式（ＸＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物と一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物、一般式（Ｘ）で示される化合物を還元的に縮合して、一般式（ＸＸＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物に対して、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、一般式（ＸＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。
塩基としては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＸＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ＸＸＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる

本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも本発明化合物として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。該光学異性体は、自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体の混合物を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。

光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、以下に詳述する分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
1)分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物(例えば、(+)−マンデル酸、(−)−マンデル酸、(+)−酒石酸、(−)−酒石酸、(+)−1−フェネチルアミン、(−)−1−フェネチルアミン、シンコニン、(−)−シンコニジン、ブルシンなど)と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
2)キラルカラム法ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラルカラム)にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィの場合、ENANTIO−OVM(トーソー社製)あるいは、ダイセル社製 CHIRALシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液(例えば、リン酸緩衝液)、有機溶媒(例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど)を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を
分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、CP−Chirasil−DeX CB(ジーエルサイエンス社製)などのキラルカラムを使用して分離する。
3)ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段(例えば、分別再結晶、クロマトグラフィ法等)などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、本発明化合物が分子内にヒドロキシまたは1,2級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸(例えば、MTPA〔α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸〕、(−)−メントキシ酢酸等)などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーを得ることができる。一方、本発明化合物がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。

製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
溶媒和物としては、本発明化合物又はそれらの製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。

本発明化合物は、優れたＭＣＨ受容体拮抗作用を有するため、ＭＣＨに起因する疾患の予防・治療剤として有用である。 また、本発明化合物は、毒性も低く、経口吸収性および脳内移行性に優れている。したがって、本発明化合物を含有するＭＣＨ拮抗剤は、哺乳動物(例えば、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ヒトなど)に対し、ＭＣＨに起因する疾患の予防・治療剤などとして安全に投与される。ここで、ＭＣＨに起因する疾患としては、例えば肥満症［例、悪性肥満細胞症、外因性肥満、過インシュリン性肥満症、過血漿性肥満、下垂体性肥満、減血漿性肥満症、甲状腺機能低下肥満症、視床下部性肥満、症候性肥満症、小児肥満、上半身肥満、食事性肥満症、性機能低下性肥満、全身性肥満細胞症、単純性肥満、中心性肥満など］、摂食亢進症、情動障害、記憶障害)、痴呆、ホルモン障害、性機能障害などが挙げられる。
本発明化合物は、糖尿病、糖尿病合併症(例、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症など)、動脈硬化症、膝関節炎などの生活習慣病の予防・治療薬としても有用である。さらに、本発明化合物は、摂食抑制薬としても有用である。本発明のＭＣＨ拮抗剤および医薬組成物は、食事療法(例、糖尿病の食事療法など)、運動療法と併用することもできる。

本発明化合物を治療に用いるには、通常の経口又は非経口投与用の製剤として製剤化する。本発明化合物を含有する医薬組成物は、経口及び非経口投与のための剤形をとることができる。即ち、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの経口投与製剤、あるいは、静脈注射、筋肉注射、皮下注射などの注射用溶液又は懸濁液、吸入薬、点眼薬、点鼻薬、坐剤、もしくは軟膏剤などの経皮投与用製剤などの非経口投与製剤とすることもできる。
これらの製剤は当業者既知の適当な担体、賦形剤、溶媒、基剤等を用いて製造することができる。例えば、錠剤の場合、活性成分と補助成分を一緒に圧縮又は成型する。補助成分としては、製剤的に許容される賦形剤、例えば結合剤（例えば、トウモロコシでん粉等）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース等）、崩壊剤（例えば、でん粉グリコール酸ナトリウム等）又は滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）などが用いられる。錠剤は、適宜、コーティングしてもよい。シロップ剤、液剤、懸濁剤などの液体製剤の場合、例えば、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース等）、乳化剤（例えば、レシチン等）、保存剤などを用いる。注射用製剤の場合、溶液、懸濁液又は油性もしくは水性乳濁液の形態のいずれでもよく、これらは懸濁安定剤又は分散剤などを含有していてもよい。吸入剤として使用する場合は吸入器に適応可能な液剤として、点眼剤として使用する場合も液剤又は懸濁化剤として用いる。
本発明化合物の投与量は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるいは併用される薬物（あるとすれば）などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、経口投与の場合、体重１kgあたり、１日０.０１〜１００mg、好ましくは０.０１〜１０mg、より好ましくは０.１〜１０mg、非経口投与の場合、体重１kgあたり、１日０.００１〜１００mg、好ましくは０.００１〜１mg、より好ましくは０.０１〜１mgを投与する。これを１〜４回に分割して投与すればよい。

以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。実施例中に記載した1H-NMRは重クロロホルム (CDCl₃)、あるいは重ジメチルスルホキシド (DMSO-d₆)溶媒中、テトラメチルシランを内部標準として測定した。δ値はppmで、結合定数(J)はHzで標記した。データ中、s は一重線、d は二重線、t は三重線、q は四重線、quint は五重線、sext は六重線、septは七重線、m は多重線、br は幅広線、brs は幅広一重線、brd は幅広二重線、brt は幅広三重線を意味する。
なお、各略号は以下に示す意味を有する。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン、
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、
ＭＣＰＢＡ： ｍ−クロロ過安息香酸、
ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
Ｍｅ：メチル、
Ｅｔ：エチル、
Ｐｈ：フェニル、
Ａｃ：アセチル、
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、
Ｚ：ベンジルオキシカルボニル

実施例１ 化合物Ａ−５の合成

ａ）化合物２の合成
アルデヒド１ (5.00 g, 40.9 mmol)をＤＭＦ (50 mL)に溶解し、Ｎ−Ｂｏｃ−３−クロロプロピルアミン (8.72 g, 45.0 mmol)、炭酸カリウム (6.79 g, 49.1 mmol)、ヨウ化カリウム (0.68 g, 4.1 mmol)を加え６０℃で３日間撹拌した。ＤＭＦを減圧留去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）により精製し、化合物２ (11.79 g、収率103%)を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.44 (s, 9H), 1.93-2.06 (m, 2H), 3.31-3.38 (m, 2H), 4.09 (t, J = 5.9Hz, 2H), 4.72 (br, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.39 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 9.98 (s, 1H).
ｂ）化合物３の合成
窒素雰囲気下、化合物２ (2.79 g, 10.0 mmol)、ピロリジン (0.78 g, 11.0 mmol)をＴＨＦ (40 mL)に溶解し、氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (3.18 g, 34.2 mmol)を加え室温で５時間撹拌した。ＴＨＦを減圧留去し、残渣に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物３ (3.02 g、収率90%)を無色油状物として得た。
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.44 (s, 9H), 1.75-1.81 (m, 4H), 1.97 (quint, J = 6.3Hz, 2H), 2.48-2.55 (m, 4H), 3.33 (q, J = 6.3Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 4.02 (t, J = 6.3Hz, 2H), 6.75-6.80 (m, 1H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.2Hz, 1H).
ｃ）化合物４の合成
化合物３ (3.02 g, 9.03 mmol)に４Ｎ塩酸−ジオキサン (30 mL, 120 mmol)を加え室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水、炭酸ナトリウム (3.16 g, 29.8 mmol)を加え室温で１時間撹拌した。水を減圧留去し、残渣を塩化メチレンに懸濁し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物４ (1.90 g、収率90%)を黄色油状物として得た。
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.17 (br, 2H), 1.72-1.84 (m, 4H), 1.92 (tt, J = 6.3, 6.6Hz, 2H), 2.47-2.54 (m, 4H), 2.91 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 4.05 (t, J = 6.3Hz, 2H), 6.76-6.80 (m, 1H), 6.80-6.92 (m, 2H), 7.21 (t, J = 7.9Hz, 1H).
ｄ）化合物Ａ−５の合成
化合物４ (100 mg, 0.43 mmol)をＤＭＦ (10 mL)に溶解し、４−（４−フルオロフェニル）安息香酸５ (94 mg, 0.47 mmol)、ＨＯＢｔ一水和物 (69 mg, 0.51 mmol)、トリエチルアミン (52 mg, 0.51 mmol)、ＤＭＡＰ (5 mg, 0.04 mmol)、ＥＤＣ (98 mg, 0.51 mmol)を加え室温で２０時間撹拌した。ＤＭＦを減圧留去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）により精製し、さらに再結晶（ジエチルエーテル−ヘキサン）により精製を行ない化合物Ａ−５ (90 mg、収率49%)を白色結晶として得た。
mp １０６−１０８℃
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.78-1.86 (m, 4H), 2.15 (quint, J = 5.9Hz, 2H), 2.55-2.65 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.71 (q, J = 5.9Hz, 2H), 4.18 (t, J = 5.9Hz, 2H), 6.80-6.87 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.04 (br, 1H), 7.15 (t, J = 8.6Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.9Hz, 1H), 7.54-7.62 (m, 4H), 7.87 (d, J = 8.2Hz, 2H).

実施例２ 化合物Ａ−２３の合成

ａ）化合物Ｃ−１の合成
化合物４ (920 mg, 3.93 mmol)をＤＭＦ (20 mL)に溶解し、カルボン酸６ (1.07 g, 4.32 mmol)、ＨＯＢｔ一水和物 (723 mg, 4.72 mmol)、トリエチルアミン (478 mg, 4.72 mmol)、ＤＭＡＰ (48 mg, 0.39 mmol)、ＥＤＣ (905 mg, 4.72 mmol)を加え室温で２０時間撹拌した。ＤＭＦを減圧留去し、残渣に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）により精製し、ヘキサンより結晶化を行ない化合物Ｃ−１ (954 mg、収率52%)を白色固体として得た。
mp １２４−１２６℃
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.75-1.86 (m, 4H), 2.07-2.16 (m, 2H), 2.51-2.56 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.63-3.70 (m, 2H), 4.15 (t, J = 5.6Hz, 2H), 6.76-6.80 (m, 2H), 6.92-6.94 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.6Hz, 2H).
ｂ）化合物Ａ−２３の合成
化合物Ｃ−１ (150 mg, 0.32 mmol)、ボロン酸７ (50 mg, 0.32 mmol)にＤＭＥ (10 mL)、エタノール (5 mL)、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液 (5 mL)を加えた。系内を脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） (11 mg, 9.5 μmol)を加えマイクロウェーブ反応装置により１００℃、５０Ｗで１５分間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）により精製し、ヘキサンより結晶化を行ない化合物Ａ−２３ (127 mg、収率88%)を淡橙色固体として得た。
mp １２３−１２６℃
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.78-1.93 (m, 4H), 2.11-2.20 (m, 2H), 2.62-2.67 (m, 4H), 3.68-3.75 (m, 4H), 4.19 (t, J = 5.6Hz, 2H), 6.82-6.95 (m, 3H), 7.09 (brs, 1H), 7.25 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.2Hz, 2H).

実施例３ 化合物Ａ−８の合成

ａ）化合物８の合成
窒素気流下、化合物３ (1.49 g, 4.46 mmol)をＴＨＦ (50 mL)に溶解し、氷冷下水素化リチウムアルミニウム (0.34 g, 8.95 mmol)を加え２時間還流した。反応液を再び氷浴で冷却し、酢酸エチル (0.34 mL)、１０％水酸化ナトリウム水溶液 (0.34 mL)、水 (1.1 mL)を順次滴下した後、室温で１８時間撹拌した。無水硫酸ナトリウムを加えてさらに１時間撹拌した後、セライトを用いて反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物８ (1.13 g、収率102%)を無色油状物として得た。
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.73-1.83 (m, 4H), 1.96 (quint, J = 6.6Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.46-2.54 (m, 4H), 2.77 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 4.04 (t, J = 6.6Hz, 2H), 6.76-6.80 (m, 2H), 6.88-6.93 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.2Hz, 1H).
ｂ）化合物Ａ−８の合成
カルボン酸５ (190 mg, 0.88 mmol)をＴＨＦ (10 mL)に溶解し、ＣＤＩ (140 mg, 0.86 mmol)を加え室温で１時間撹拌した。反応液に化合物８ (200 mg, 0.81 mmol)を加え室温でさらに２日間撹拌した。ＴＨＦを減圧留去し、残渣に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）により精製し、さらにアルミナカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製することにより化合物Ａ−８ (190 mg、収率53%)を桃色油状物として得た。
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.64-1.72 (m, 4H), 2.01 (quint, J = 6.3Hz, 2H), 2.42-2.50 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.54 (t, J = 6.3Hz, 2H), 3.96 (t, J = 6.3Hz, 2H), 6.72 (d, J = 7.9Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.9Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.9Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.67-7.74 (m, 2H).

実施例４ 化合物Ａ−４３の合成

ａ）化合物１０の合成
フェノール９ (6.91 g, 50.0 mmol)をＤＭＦ (100 mL)に溶解し、Ｎ−Ｚ−３−クロロプロピルアミン (12.52 g, 55.0 mmol)、炭酸カリウム (8.29 g, 60.0 mmol)、ヨウ化カリウム (0.83 g, 5.0 mmol)を加え８０℃で４０時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶を行ない、淡黄色結晶を得た。これと、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製したものを合わせ、再度酢酸エチル−ヘキサンより再結晶を行ない化合物１０ (12.26 g、収率74%)を白色結晶として得た。
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.37 (t, J = 6.3Hz, 1H), 2.00 (quint, J = 6.3Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.3Hz, 2H), 3.41 (q, J = 6.3Hz, 2H), 3.82 (q, J = 6.3Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.3Hz, 2H), 5.01 (br, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.30-7.38 (m, 5H).
ｂ）化合物１１の合成
化合物１０ (3.29 g, 10.0 mmol)をアセトニトリル (100 mL)に溶解し、四臭化炭素 (6.96 g, 21.0 mmol)、トリフェニルホスフィン(2.88 g, 11.0 mmol)を加え２４時間還流した。四臭化炭素 (6.96 g, 21.0 mmol)、トリフェニルホスフィン (2.88 g, 11.0 mmol)を追加し、さらに２４時間還流した。アセトニトリルを減圧留去し、残渣に水、酢酸エチルを加え不溶物を濾去した。濾液を分液し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、さらにヘキサンより再結晶することにより精製して化合物１１ (1.96 g、収率50%)を淡黄色固体として得た。
１H-NMR（CDCl₃）δppm： 2.00 (quint, J = 6.3Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.41 (q, J = 6.3Hz, 2H), 3.53 (t, J = 7.6Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.3Hz, 2H), 4.99 (br, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.26-7.37 (m, 5H).
ｃ）化合物１２の合成
化合物１１ (0.79 g, 2.01 mmol)をアセトニトリル(15 mL）に溶解し、ピロリジン (0.17 g, 2.39 mmol)、炭酸水素ナトリウム (0.20 g, 2.39 mmol)を加え室温で２４時間撹拌した。ピロリジン (0.17 g, 2.39 mmol)、炭酸水素ナトリウム(0.20 g, 2.39 mmol)を追加し、さらに室温で２４時間撹拌した後、３時間還流した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、さらにジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶することにより精製して化合物１２ (0.64 g、収率90%)を黄色油状物として得た。
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.77-1.84 (m, 4H), 1.99 (quint, J = 5.9Hz, 2H), 2.52-2.59 (m, 4H), 2.61-2.70 (m, 2H), 2.73-2.81 (m, 2H), 3.41 (q, J = 5.9Hz, 2H), 4.00 (t, J = 5.9Hz, 2H), 5.01 (br, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.9Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.9Hz, 2H), 7.30-7.37 (m, 5H).
ｄ）化合物１３の合成
化合物１２ (0.64 g, 1.67 mmol)をメタノール (15 mL)に溶解し、１０％パラジウム−炭素 (0.06 g)を加え系内を水素ガスで置換した後、室温で２０時間撹拌した。セライトを用いて反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物１３ (0.40 g、収率96%)を無色油状物として得た。
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.23 (br, 2H), 1.75-1.85 (m, 4H), 1.91 (quint, J = 6.3Hz, 2H), 2.53-2.70 (m, 6H), 2.73-2.82 (m, 2H), 2.90 (t, J = 6.3Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6.3Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.6Hz, 2H).
ｅ）化合物Ａ−４３の合成
化合物１３ (0.20 g, 0.81 mmol)を塩化メチレン (10 mL)に溶解し、カルボン酸１４ (0.22 g, 0.95 mmol)、ＤＭＡＰ (10 mg, 0.08 mmol)、ＥＤＣ (0.17 g, 0.89 mmol)を加え室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を再結晶（ジエチルエーテル−ヘキサン）により精製し、化合物Ａ−４３ (0.33 g、収率89%)を白色固体として得た。
mp １７８−１８０℃（分解）
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.76-1.86 (m, 4H), 2.13 (quint, J = 5.9Hz, 2H), 2.56-2.75 (m, 6H), 2.77-2.85 (m, 2H), 3.70 (q, J = 5.9Hz, 2H), 4.13 (t, J = 5.9Hz, 2H), 6.74 (brt, J = 5.9Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.6Hz, 2H).

実施例５ 化合物Ａ−４６の合成

ａ）化合物１６の合成
アルデヒド１５ (8.11 g, 66.4 mmol)をＤＭＦ (100 mL)に溶解し、Ｎ−Ｚ−３−クロロプロピルアミン (16.64 g, 73.1 mmol)、炭酸カリウム (11.02 g, 79.7 mmol)、ヨウ化カリウム (1.10 g, 6.62 mmol)を加え８０℃で２０時間撹拌した。水を加えジエチルエーテルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、さらにジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶を行ない化合物１６(20.21 g、収率97%)を白色結晶として得た。
１H-NMR（CDCl₃）δppm：2.00-2.10 (m, 2H), 3.43 (q, J = 6.6Hz, 2H), 4.11 (t, J = 5.9Hz, 2H), 4.97 (br, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.28-7.37 (m, 5H), 7.82 (d, J = 8.6Hz, 2H), 9.88 (s, 1H).
ｂ）化合物１７の合成
化合物１６ (8.20 g, 26.2 mmol)を塩化メチレン (100 mL)に溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸 (7.74 g, 70%, 31.4 mmol)を加え室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水、飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、粗製の化合物１７ (9.70 g)を黄色油状物として得た。粗製のまま次工程の反応に用いた。
ｃ）化合物１８の合成
粗製の化合物１７ (9.70 g)をメタノール (100 mL)に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 (40 mL, 40.0 mmol)を加え室温で０．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に１Ｎ塩酸 (45 mL, 45.0 mmol)を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、化合物１８ (6.65 g)を淡黄色結晶として得た。また、濾液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンより再結晶を行ない化合物１８ (0.48 g)を白色結晶として得た。収量計 7.13 g (化合物１６からの収率90%)。
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.97 (quint, J = 6.3Hz, 2H), 3.41 (q, J = 6.3Hz, 2H), 3.96 (t, J = 6.3Hz, 2H), 4.71 (brs, 1H), 5.03 (br, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.75 (s, 4H), 7.27-7.37 (m, 5H).
ｄ）化合物１９の合成
化合物１８ (2.54 g, 8.43 mmol)をアセトン (50 mL)に溶解し、クロロアセトン (1.56 g, 16.9 mmol)、炭酸カリウム (2.56 g, 18.5 mmol)を加え１８時間還流した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えた酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）で精製し、化合物１９ (2.46 g、収率82%)を白色結晶として得た。
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.98 (quint, J = 6.3Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 3.41 (q, J = 6.3Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.3Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 5.00 (br, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.81 (s, 4H), 7.27-7.40 (m, 5H).
ｅ）化合物２０の合成
窒素雰囲気下、化合物１９ (0.75 g, 2.10 mmol)、ピロリジン (0.16 g, 2.25 mmol)、酢酸 (0.14 g, 2.33 mmol)を１，２−ジクロロエタン (20 mL)に溶解し、氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.59 g, 6.34 mmol)を加え室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、化合物２０ (0.86 g、収率99%)を黄色固体として得た。
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.27 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.76-1.86 (m, 4H), 1.98 (quint, J = 6.3Hz, 2H), 2.63-2.77 (m, 5H), 3.41 (q, J = 6.3Hz, 2H), 3.80-3.87 (m, 1H), 3.94-4.06 (m, 3H), 5.02 (br, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.78-6.87 (m, 4H), 7.26-7.38 (m, 5H).
ｆ）化合物２１の合成
化合物２０ (0.86 g, 2.08 mmol)をメタノール (20 mL)に溶解し、１０％パラジウム−炭素 (0.20 g)を加え系内を水素ガスで置換した後、室温で４８時間撹拌した。セライトを用いて反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、化合物２１ (0.55 g、収率95%)を黄色油状物として得た。
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.28 (d, J = 6.3Hz, 3H), 1.58 (br, 2H), 1.78-1.85 (m, 4H), 1.90 (quint, J = 6.6Hz, 2H), 2.65-2.78 (m, 5H), 2.90 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 9.2, 6.3Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.6Hz, 2H), 4.01-4.07 (m, 1H), 6.82-6.87 (m, 4H).
ｇ）化合物Ａ−４６の合成
化合物２１ (0.20 g, 0.72 mmol)をＤＭＦ (10 mL)に溶解し、カルボン酸１４ (0.18 g, 0.77 mmol)、ＨＯＢｔ一水和物 (0.13 g, 0.85 mmol)、トリエチルアミン (0.09 g, 0.89 mmol)、ＤＭＡＰ (0.01 g, 0.08 mmol)、ＥＤＣ (0.17 g, 0.89 mmol)を加え室温で７時間撹拌した。ＤＭＦを減圧留去し、残渣に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）、アルミナカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）により順次精製し、さらに再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）により精製を行ない化合物Ａ−４６(0.18 g、収率51%)を白色固体として得た。
mp １７０−１７１．５℃
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.27 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.76-1.87 (m, 4H), 2.12 (quint, J = 5.9Hz, 2H), 2.60-2.74 (m, 5H), 3.71 (q, J = 5.9Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 9.2, 5.9Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 9.2, 4.6Hz, 1H), 4.10 (t, J = 5.9Hz, 2H), 6.77 (br, 1H), 6.81-6.90 (m, 4H), 7.43 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.6Hz, 2H).

実施例６ 化合物Ａ−１３４の合成

ａ）化合物２２の合成
化合物１８ (2.00 g, 6.64 mmol)をＤＭＦ (30 mL)に溶解し、１−（２−クロロエチル)ピロリジン (1.35 g, 7.94 mmol)、炭酸カリウム (2.75 g, 19.9 mmol)を加え８０0℃で２０時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸で抽出し、水層を炭酸水素ナトリウムでアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、さらにジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶を行ない化合物２２ (1.18 g、収率45%)を白色結晶として得た。
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.76-1.86 (m, 4H), 1.97 (quint, J = 6.3Hz, 2H), 2.57-2.65 (m, 4H), 2.87 (t, J = 5.9Hz, 2H), 3.41 (q, J = 6.3Hz, 2H), 3.97 (t, J = 5.9Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.3Hz, 2H), 5.03 (br, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.78-6.87 (m, 4H), 7.29-7.38 (m, 5H).
ｂ）化合物２３の合成
化合物２２ (1.11 g, 2.79 mmol)をメタノール (20 mL)に溶解し、１０％パラジウム−炭素 (0.11 g)を加え系内を水素ガスで置換した後、室温で２０時間撹拌した。セライトを用いて反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、化合物２３ (0.72 g、収率98%)を白色固体として得た。
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.32 (br, 2H), 1.75-1.84 (m, 4H), 1.90 (quint, J = 6.3Hz, 2H), 2.59-2.65 (m, 4H), 2.87 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.3Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.3Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.3Hz, 2H), 6.80-6.87 (m, 4H).
ｃ）化合物Ａ−１３４の合成
化合物２３ (0.20 g, 0.76 mmol)を塩化メチレン (10 mL)に溶解し、カルボン酸２４ (0.17 g, 0.90 mmol)、ＤＭＡＰ (10 mg, 0.08 mmol)、ＥＤＣ (0.16 g, 0.83 mmol)を加え室温で１８時間撹拌した。飽和重曹水を加え塩化メチレンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）で順次精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンより再結晶を行ない化合物Ａ−１３４ (0.19 g、収率58%)を白色固体として得た。
mp １１３−１１４℃
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.78-1.88 (m, 4H), 2.11 (quint, J = 5.9Hz, 2H), 2.61-2.72 (m, 4H), 2.90 (t, J = 5.9Hz, 2H), 3.69 (q, J = 5.9Hz, 2H), 4.04-4.12 (m, 4H), 6.88 (s, 4H), 6.97 (s, 1H), 7.35 (br, 1H), 7.46-7.52 (m, 3H), 7.78-7.83 (m, 2H).

実施例７ 化合物Ａ−１３３の合成

ａ）化合物２６の合成
ケトン２５ (6.00 g, 44.1 mmol)をＤＭＦ (100 mL)に溶解し、Ｎ−Ｂｏｃ−３−クロロプロピルアミン (9.39 g, 48.5 mmol)、炭酸カリウム (7.31 g, 52.9 mmol)、ヨウ化カリウム (0.73 g, 4.4 mmol)を加え８０℃で２０時間撹拌した。水を加えジエチルエーテルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製した。再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）によりさらに精製を行ない化合物２６ (11.82 g、収率91%)を白色結晶として得た。
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.44 (s, 9H), 2.01 (quint, J = 6.3Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 3.34 (q, J = 6.3Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.3Hz, 2H), 4.71 (br, 1H), 6.92 (d, J = 8.9Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.9Hz, 2H).
ｂ）化合物２７の合成
窒素雰囲気下、化合物２６ (2.93 g, 10.0 mmol)、ピロリジン (0.78 g, 11.0 mmol)、酢酸 (0.66 g, 11.0 mmol)を１，２−ジクロロエタン (40 mL)に溶解し、氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (2.79 g, 30.0 mmol)を加え室温で７日間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、再結晶（ジエチルエーテル−ヘキサン）によりさらに精製を行ない、化合物２７ (1.45 g、42%)を白色結晶として得た。
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.38 (d, J = 6.3Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.72-1.80 (m, 4H), 1.97 (quint, J = 5.9Hz, 2H), 2.31-2.42 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 3.31 (q, J = 6.3Hz, 1H), 3.32 (q, J = 5.9Hz, 2H), 4.01 (t, J = 5.9Hz, 2H), 4.77 (br, 1H), 6.93 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.6Hz, 2H).
ｃ）化合物２８の合成
化合物２７ (1.45 g, 4.16 mmol)に４Ｎ塩酸−ジオキサン (15 mL, 60 mmol)を加え室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水、炭酸水素ナトリウム (3.50 g, 41.7 mmol)を加えた。水を減圧留去し、残渣を塩化メチレンに懸濁して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物２８ (0.86 g、収率83%)を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.18 (br, 2H), 1.38 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.70-1.82 (m, 4H), 1.92 (quint, J = 6.3Hz, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.91 (t, J = 6.3Hz, 2H), 3.13 (q, J = 6.6Hz, 1H), 4.04 (t, J = 6.3Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.9Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.9Hz, 2H).
ｄ）化合物Ａ−１３３の合成
化合物２８ (0.20 g, 0.81 mmol)を塩化メチレン (10 mL)に溶解し、カルボン酸２４ (0.18 g, 0.95 mmol)、ＤＭＡＰ (10 mg, 0.08 mmol)、ＥＤＣ (0.17 g, 0.89 mmol)を加え室温で１８時間撹拌した。飽和重曹水を加え塩化メチレンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）で順次精製し、さらにジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶を行ない化合物Ａ−１３３(0.13 g、収率38%)を白色固体として得た。
mp １２５−１２６℃
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.38 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.73-1.82 (m, 4H), 2.13 (quint, J = 5.9Hz, 2H), 2.31-2.41 (m, 2H), 2.48-2.58 (m, 2H), 3.14 (q, J = 6.6Hz, 1H), 3.69 (q, J = 5.9Hz, 2H), 4.11 (t, J = 5.9Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.6Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.34 (br, 1H), 7.46-7.52 (m, 3H), 7.78-7.83 (m, 2H).

実施例８ 化合物Ａ−１５０の合成

ａ）化合物２９の合成
ケトン２５ (6.00 g, 44.1 mmol)をＤＭＦ (100 mL)に溶解し、Ｎ−Ｚ−３−クロロプロピルアミン (11.04 g, 48.5 mmol)、炭酸カリウム (7.31 g, 52.9 mmol)、ヨウ化カリウム (0.73 g, 4.4 mmol)を加え８０℃で１８時間撹拌した。水を加えジエチルエーテルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製した。再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）によりさらに精製を行ない化合物２９ (13.80 g、 収率96%)を白色結晶として得た。
１H-NMR（CDCl₃）δppm：2.04 (quint, J = 6.3Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 3.42 (q, J = 6.3Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.3Hz, 2H), 4.96 (br, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.9Hz, 2H), 7.28-7.38 (m, 5H), 7.92 (d, J = 8.9Hz, 2H).
ｂ）化合物３０の合成
化合物２９ (4.00 g, 12.2 mmol)をエタノール (80 mL)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム (0.92 g, 24.3 mmol)を加え室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を氷冷下１Ｎ塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶を行ない化合物３０ (3.82 g、収率95%)を白色結晶として得た。
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.48 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.71 (d, J = 3.3Hz, 1H), 2.00 (quint, J = 6.3Hz, 2H), 3.41 (q, J = 6.3Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6.3Hz, 2H), 4.81-4.90 (m, 1H), 5.00 (br, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.86 (d, J = 8.9Hz, 2H), 7.27-7.37 (m, 7H).
ｃ）化合物３１の合成
化合物３０ (3.82 g, 11.6 mmol)を塩化メチレン (50 mL)に溶解し、塩化チオニル (1.52 g, 12.8 mmol)を加え室温で１８時間撹拌した。水を加え塩化メチレンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し化合物３１ (3.95 g、収率98%)を白色固体として得た。
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.84 (d, J = 6.9Hz, 3H), 2.00 (quint, J = 6.3Hz, 2H), 3.41 (q, J = 6.3Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6.3Hz, 2H), 4.98 (br, 1H), 5.09 (q, J = 6.3Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.9Hz, 2H), 7.29-7.38 (m, 7H).
ｄ）化合物３２の合成
化合物３１ (3.95 g, 11.4 mmol)をトルエン (60 mL)に溶解し、１−エチルピペラジン (2.59 g, 22.7 mmol)を加え８０℃で１６時間撹拌した。１Ｎ塩酸で抽出し、水層を炭酸ナトリウムでアルカリ性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）で精製し、化合物３２ (2.48 g、 収率51%)を茶色油状物として得た。
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.06 (t, J = 7.3Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.9Hz, 3H), 2.00 (quint, J = 6.3Hz, 2H), 2.30-2.60 (m, 8H), 2.38 (q, J = 7.3Hz, 2H), 3.31 (q, J = 6.9Hz, 1H), 3.41 (q, J = 6.3Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.3Hz, 2H), 5.03 (br, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.82 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.25-7.40 (m, 5H).
ｅ）化合物３３の合成
化合物３２ (2.48 g, 5.83 mmol)をメタノール (50 mL)に溶解し、１０％パラジウム−炭素 (0.60 g)を加え系内を水素ガスで置換した後、室温で２０時間撹拌した。セライトを用いて反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、化合物３３ (1.40 g、収率82%)を黄色油状物として得た。
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.06 (t, J = 7.3Hz, 3H), 1.13 (br, 2H), 1.35 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.92 (quint, J = 6.3Hz, 2H), 2.30-2.60 (m, 8H), 2.38 (q, J = 7.3Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.3Hz, 2H), 3.31 (q, J = 6.6Hz, 1H), 4.03 (t, J = 6.3Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.6Hz, 2H).
ｆ）化合物Ａ−１５０の合成
化合物３４ (0.27 g, 0.93 mmol)をＤＭＦ (10 mL)に溶解し、カルボン酸２４ (0.19 g, 1.00 mmol)、ＨＯＢｔ一水和物 (0.17 g, 1.11 mmol)、トリエチルアミン (0.11 g, 1.09 mmol)、ＤＭＡＰ (0.01 g, 0.08 mmol)、ＥＤＣ (0.21 g, 1.10 mmol)を加え室温で１８時間撹拌した。飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）、アルミナカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）により順次精製し、さらに再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）により精製を行ない化合物Ａ−１５０(0.28 g、収率65%)を白色結晶として得た。
mp １２０−１２２℃
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.05 (t, J = 7.3Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.6Hz, 3H), 2.13 (quint, J = 5.9Hz, 2H), 2.30-2.60 (m, 8H), 2.38 (q, J = 7.3Hz, 2H), 3.32 (q, J = 6.6Hz, 1H), 3.69 (q, J = 5.9Hz, 2H), 4.11 (t, J = 5.9Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.6Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.34 (brt J = 5.9Hz, 1H), 7.45-7.54 (m, 3H), 7.78-7.85 (m, 2H).

実施例９ 化合物Ａ−１０１の合成

化合物４ (150 mg, 0.64 mmol)をトルエン (7 mL)に溶解し、イソシアネート３４ (149 mg, 0.70 mmol)を加え１６時間還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）により精製した後、ヘキサンより結晶化を行ない化合物Ａ−１０１ (201 mg、収率70%)を白色固体として得た。
mp ７４−７７℃
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.79-1.84 (m, 4H), 1.96-2.05 (m, 2H), 2.55-2.60 (m, 4H), 3.46 (dt, J = 6.3, 5.9Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 4.08 (t, J = 5.9Hz, 2H), 5.27 (brt, J = 5.9Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 8.6, 2.0Hz, 1H), 6.88-6.98 (m, 6H), 7.08 (t, J = 7.3Hz, 1H), 7.17-7.34 (m, 5H).

実施例１０ 化合物Ａ−９８の合成

ａ）化合物３５の合成
アルデヒド１ (3.66 g, 30.0 mmol)をＤＭＦ (30 mL)に溶解し、４−ブロモ酪酸エチル (6.44 g, 33.0 mmol)、炭酸カリウム (4.98 g, 36.0 mmol)、ヨウ化カリウム (0.50 g, 3.0 mmol)を加え６０℃で２日間撹拌した。ＤＭＦを減圧留去し、残渣に水を加えジエチルエーテル−酢酸エチル（２：１）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物３５ (6.88 g、収率97%)を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.26 (t, J = 7.3Hz, 3H), 2.14 (m, 2H), 2.53 (t, J = 7.3Hz, 2H), 4.08 (t, J = 5.9Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.3Hz, 3H), 7.12-7.20 (m, 1H), 7.37-7.48 (m, 3H), 9.97 (s, 1H).
ｂ）化合物３６の合成
窒素雰囲気下、化合物３５ (6.88 g, 29.1 mmol)をＴＨＦ (58 mL)に溶解し、氷冷下ピロリジン (2.28 g, 32.0 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (18.52 g, 87.4 mmol)を加え室温で６時間撹拌した。飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、濾液を濃縮してアルミナカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物３６ (3.71 g、収率44%)を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.26 (t, J = 7.3Hz, 3H), 1.75-1.80 (m, 4H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.48-2.54 (m, 6H), 3.58 (s, 2H), 4.01 (t, J = 6.3Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.3Hz, 2H), 6.74-6.78 (m, 1H), 6.89-6.92 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.9Hz, 1H).
ｃ）化合物３７の合成
化合物３６ (3.71 g, 12.7 mmol)をメタノール (34 mL)に溶解し、水 (4 mL)、水酸化ナトリウム (1.02 g, 25.5 mmol)を加え２時間還流した。溶媒を減圧留去し、残渣に水、１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、水を減圧留去した。残渣を塩化メチレンに懸濁し無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、粗製の化合物３７ (3.74 g)を淡黄色油状物として得た。粗製のまま次工程の反応に用いた。
ｄ）化合物Ｃ−２の合成
化合物３７ (1.0 g, 3.79 mmol)をＤＭＦ (38 mL)に溶解し、４−ヨードアニリン (0.91 g, 4.17 mmol)、ＨＯＢｔ一水和物 (0.69 g, 4.55 mmol)、トリエチルアミン (0.46 g, 4.55 mmol)、ＤＭＡＰ (0.05 g, 0.38 mmol)、ＥＤＣ (0.87 g, 4.55 mmol)を加え室温で１６時間撹拌した。ＤＭＦを減圧留去し、残渣に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）により精製し、ヘキサンより結晶化を行ない化合物Ｃ−２ (1.20 g、収率68%)を白色固体として得た。
mp １４５−１４８℃
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.76-1.81 (m, 4H), 2.15-2.24 (m, 2H), 2.49-2.60 (m, 6H), 3.58 (s, 2H), 4.07 (t, J = 5.9Hz, 2H), 6.78 (ddd, J = 8.2, 2.6, 1.0Hz, 1H), 6.90-6.93 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.2Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.40 (brs, 1H), 7.59 (d, J = 8.9Hz, 2H).
ｅ）化合物Ａ−９８の合成
化合物Ｃ−２ (200 mg, 0.43 mmol)、ボロン酸７ (71 mg, 0.43 mmol)にＤＭＥ (9 mL)、エタノール (4 mL)、２Ｎ 炭酸ナトリウム水溶液 (4 mL)を加えた。系内を脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） (15 mg, 13 μmol)を加え１００℃で１６時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）により精製し、ヘキサンより結晶化を行ない化合物Ａ−９８ (168 mg、収率87%)を白色固体として得た。
mp １２８−１３１℃
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.78-1.84 (m, 4H), 2.17-2.27 (m, 2H), 2.55-2.64 (m, 6H), 3.64 (s, 2H), 4.10 (t, J = 5.9Hz, 2H), 6.81 (dd, J = 8.2, 2.0Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.00 (brs, 1H), 7.22 (t, J = 7.9Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.6, 2.0Hz, 4H), 7.57 (d, J = 8.6Hz, 3H).

実施例１１ 化合物Ａ−９３の合成

ａ）化合物３８の合成
化合物３７ (2.74 g, 10.4 mmol)をアセトニトリル (50 mL)に溶解し、Ｎ,Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン (1.22 g, 12.5 mmol)、ＥＤＣ (2.39 g, 12.5 mmol)を加え室温で１６時間撹拌した。トリエチルアミン (1.26 g, 12.5 mmol)を加え室温で４時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣に重曹水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）により精製した。化合物３８ (2.20 g、収率69%)を白色カラメル状物として得た。
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.86-1.91 (m, 4H), 2.07-2.17 (m, 2H), 2.65 (t, J = 7.3Hz, 2H), 2.71-2.75 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 4.05 (t, J = 5.9Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 8.2, 1.7Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.03 (brs, 1H), 7.23 (t, J = 7.9Hz, 1H).
ｂ）化合物Ａ−９３の合成
窒素雰囲気下、４−ブロモジフェニルエーテル (1.39 g, 6.0 mmol)、マグネシウム (0.16 g, 6.6 mmol)、臭化エチル (33 mg, 0.3 mmol)、ＴＨＦ (6 mL)より調製したグリニャール試薬３９を化合物３８ (0.92 g, 3.0 mmol)のＴＨＦ (9 mL)溶液に氷冷下滴下し、室温で１７時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、飽和重曹水でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）、アルミナカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により順次精製し、ヘキサンより結晶化を行ない化合物Ａ−９３ (0.87 g、収率73%)を白色固体として得た。
mp ５７−６０℃
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.75-1.80 (m, 4H), 2.21-2.31 (m, 2H), 2.47-2.53 (m, 4H), 3.24 (t, J = 7.3Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 4.09 (t, J = 5.9Hz, 2H), 6.77-6.82 (m, 1H), 6.90-6.92 (m, 2H), 7.21 (t, J = 7.9Hz, 1H), 7.37-7.51 (m, 3H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.6Hz, 2H).

実施例１２ 化合物Ａ−９４の合成

化合物Ａ−９３ (320 mg, 0.80 mmol)をメタノール (16 mL)に溶解し、水 (1.6 mL)、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (67 mg, 0.96 mmol)、酢酸ナトリウム (79 mg, 0.96 mmol)を加え室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水、飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）により精製し、ヘキサンより結晶化して化合物Ａ−９４ (236 mg、収率71%)を白色固体として得た。
mp １２６−１２９℃
１H-NMR（CDCl₃）δppm：1.80-1.86 (m, 4H), 2.06-2.16 (m, 2H), 2.55-2.59 (m, 4H), 3.01 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 4.07 (t, J = 6.3Hz, 2H), 6.80-6.88 (m, 2H), 7.05 (brs, 1H), 7.19 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.32-7.47 (m, 3H), 7.56-7.61 (m, 4H), 7.74 (d, J = 8.6Hz, 2H), 10.43 (br, 1H).

上記と同様な方法を用いて、化合物Ａ−１〜Ａ−４、Ａ−６〜Ａ−８、Ａ−９〜Ａ−２２、Ａ−２４〜Ａ−４２、Ａ−４４〜Ａ−４５、Ａ−４７〜Ａ−９２、Ａ−９５〜Ａ−９７、Ａ−９９〜Ａ−１００、Ａ−１０２〜Ａ−１３２、Ａ−１３５〜Ａ−１４９、Ａ−１５１〜Ａ−１６２およびＢ−１〜Ｂ−５を合成した。Ａ−１〜Ａ−１６２およびＢ−１〜Ｂ−５の構造式および物性は表１〜１６および表１７〜３３に示した。
表１〜１６における配置は−Ｘ１−Ｘ２−Ｏ−と−Ｘ３−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）の配置関係を表す。

試験例１ ＭＣＨ１受容体に対する親和性
ヒトＭＣＨ１受容体をコードするｃＤＮＡ配列（Ｌａｋａｙａｅ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｉｓ． Ａｃｔａ １４０１，２１６）を発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（＋）（商標、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）にクローニングした。得られた発現ベクターをＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ試薬（商標、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社)を用いて使用説明書に従って宿主細胞、ＣＨＯ（Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｈａｍｓｔｅｒ Ｏｖａｒｙ）細胞にトランスフェクトして安定発現化細胞を得た。
得られたＭＣＨ１受容体安定発現化ＣＨＯ細胞から細胞膜標品を調製した。調製した膜標品を本発明に係る化合物および４００００〜６００００ｃｐｍの［¹²⁵Ｉ］（Ｐｈｅ¹³， Ｔｙｒ¹⁹）ＭＣＨ(最終濃度 約２０ｐＭ、アマシャム社製)とともにアッセイ緩衝液（０．００５％ウシ血清アルブミン、５ｍＭ 塩化マグネシウム、１ｍＭ 塩化カルシウム、１ｍＭ エチレンジアミン四酢酸を含む２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４）中で、２５℃、１時間培養した。培養後、０．５％ ウシ血清アルブミンで処理したガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ、Ｗｈａｔｍａｎ社製）を用いて吸引濾過し、洗浄液（０．５Ｍ 塩化ナトリウム、０．０５％ ウシ血清アルブミンを含む２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４）で３回洗浄した。ガラスフィルター上の放射活性をガンマーカウンターで測定した。非特異的結合は１μＭ ＭＣＨ（Ｐｈｏｅｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ社製）存在下におけるガラスフィルター上の放射活性とし、ＭＣＨのＭＣＨ１受容体結合に対する本発明に係る化合物の阻害活性は５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）として表した。結果を表３４に示す。
本発明に係る化合物はＭＣＨ１受容体に対するＭＣＨの結合を濃度依存的に阻害し、ＭＣＨ１受容体に対する親和性を示した。

試験例２ ＣＨＯ細胞におけるＭＣＨのｃＡＭＰ産生抑制に対する作用
ヒトＭＣＨ１受容体を発現させたＣＨＯ細胞を、アッセイ緩衝液（０．１ｍＭ イソブチルメチルキサンチン（Ｓｉｇｍａ社製）、０．２ｍＭ ＲＯ２０−１７２４（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社製）、０．１％ ウシ血清アルブミンを含む２０ｍＭ ＨＰＥＳ−Ｈａｎｋｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で、３７℃、２０分間前培養した。本発明に係る化合物を添加し、３７℃で、１０分間培養後、ＭＣＨ（最終濃度 １０ｎＭ）およびフォルスコリン（ナカライテスク社製、最終濃度 １０μＭ）を加え、さらに３７℃で、３０分間培養した。培養上清を吸引して反応を停止し、ｃＡＭＰ ＥＩＡキット（ｃＡＭＰ Ｂｉｏｔｒａｃｋ ＥＩＡ ｓｙｓｔｅｍ、アマシャム社製）付属の細胞溶解液を添加した。プレート攪拌機で３０分攪拌後、溶解液中のｃＡＭＰを前述のキットを用いて説明書に従って測定した。フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ生成に対するＭＣＨの抑制作用を本発明に係る化合物が５０％阻害する濃度（ＥＤ₅₀）を算出し、アンタゴニスト活性とした。結果を表３４に表す。

製剤例
以下に示す製剤例１〜１０は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を意味する。
製剤例１ 硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分 ２５０
デンプン（乾燥） ２００
ステアリン酸マグネシウム １０
合計 ４６０ｍｇ
製剤例２ 錠剤は下記の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／錠剤）
活性成分 ２５０
セルロース（微結晶） ４００
二酸化ケイ素（ヒューム） １０
ステアリン酸 ５
合計 ６６５ｍｇ
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
製剤例３ 以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
重量
活性成分 ０．２５
エタノール ２５．７５
プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７４．００
合計 １００．００
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
製剤例４ 活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分 ６０ｍｇ
デンプン ４５ｍｇ
微結晶性セルロース ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液） ４ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
滑石 １ｍｇ
合計 １５０ｍｇ
活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
製剤例５ 活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分 ８０ｍｇ
デンプン ５９ｍｇ
微結晶性セルロース ５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
合計 ２００ｍｇ
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
製剤例６ 活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分 ２２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇ
合計 ２２２５ｍｇ
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
製剤例７ 活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分 ５０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ
シロップ １．２５ｍｌ
安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ
香料 ｑ．ｖ．
色素 ｑ．ｖ．
精製水を加え合計 ５ｍｌ
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
製剤例８ 静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分 １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
製剤例９ ゲル剤は次の様に製造する：
活性成分 １００ｍｇ
イソプロパノール ５００ｍｇ
部分疎水化ヒドロキシメチルセルロース １５０ｍｇ
精製水を加え合計 １００００ｍｇ
活性成分をイソプロパノールに溶解させ、均一に分散させた部分疎水化ヒドロキシメチルセルロースに加え、さらに水を加えた後、攪拌機で均一に混和して全成分を溶解する。
製剤例１０ 液滴分散型軟膏剤は次の様に製造する：
活性成分 １００ｍｇ
ベンジルアルコール ４００ｍｇ
セスキステアリン酸ソルビタン ４００ｍｇ
流動パラフィン ５００ｍｇ
白色ワセリン ８６００ｍｇ
合計 １００００ｍｇ
活性成分をベンジルアルコールに溶解し、セスキステアリン酸ソルビタン、流動パラフィン、白色ワセリンを混合したした中に加え、攪拌機で混合して調整する。

本発明化合物が酵素阻害活性が低く、経口吸収性に優れ、優れたメラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を示すことを見出した。

Claims (19)

1. 一般式（Ｉ）：
   

   

   （式中、Ａｒ¹は置換されていてもよいＣ_3-8シクロアルカンジイル、置換されていてもよいアリールジイル、置換されていてもよいヘテロアリールジイル、又は置換されていてもよい非芳香族複素環ジイル；
   Ａｒ²は置換されていてもよいＣ_3-8シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基；
   Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立してＣ_1-6アルキル；又は
   Ｒ¹及びＲ²は隣接する窒素原子を含み、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）−、及び−Ｎ（アリール）−から選択される１個の基を介在してもよい、置換されていてもよい５または６員の非芳香族複素環を形成してもよい；
   Ｒ³はハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロＣ_1-6アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、ニトロ、又はシアノ
   Ｘ¹は−Ｃ（＝Ｚ¹）Ｎ（Ｒ⁴）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（＝Ｚ²）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（＝Ｚ³）Ｎ（Ｒ⁴）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｃ（＝ＮＹ¹）−（式中、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ_1-6アルキル；Ｙ¹はヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ又はシアノ；Ｚ¹、Ｚ²及びＺ³はそれぞれ独立して、酸素原子又は硫黄原子）；又は
   Ａｒ¹とＸ¹が一緒になって置換されていてもよい式：
   

   

   で表わされる環基を形成してもよい；
   Ｘ²はＣ_1-6アルキレン；
   Ｘ³はＣ_1-6アルキレン又は−Ｏ−Ｃ_2-6アルキレン；又は
   Ｘ³とＲ²が一緒になって隣接する窒素原子を含むピロリジン環又はピペリジン環を形成してもよい；
   Ｍは酸素原子又は硫黄原子；
   ｍは０又は１；
   ｎは０、１、２又は３）
   で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するメラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
2. Ｍが酸素原子である請求項１記載の医薬組成物。
3. Ａｒ²が置換されていてもよいフェニルである請求項１又は２記載の医薬組成物。
4. 一般式（Ｉ）：
   

   

   （式中、Ａｒ¹は置換されていてもよいＣ_3-8シクロアルカンジイル、置換されていてもよいアリールジイル、置換されていてもよいヘテロアリールジイル、又は置換されていてもよい非芳香族複素環ジイル；
   Ａｒ²は置換されていてもよいＣ_3-8シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基；
   Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立してＣ_1-6アルキル；又は
   Ｒ¹及びＲ²は隣接する窒素原子を含み、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）−、及び−Ｎ（アリール）−から選択される１個の基を介在してもよい、置換されていてもよい５または６員の非芳香族複素環を形成してもよい；
   Ｒ³はハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロＣ_1-6アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、ニトロ、又はシアノ
   Ｘ¹は−Ｃ（＝Ｚ¹）Ｎ（Ｒ⁴）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（＝Ｚ²）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（＝Ｚ³）Ｎ（Ｒ⁴）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｃ（＝ＮＹ¹）−（式中、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ_1-6アルキル；Ｙ¹はヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ又はシアノ；Ｚ¹、Ｚ²及びＺ³はそれぞれ独立して、酸素原子又は硫黄原子）；又は
   Ａｒ¹とＸ¹が一緒になって置換されていてもよい式：
   

   

   で表わされる環基を形成してもよい；
   Ｘ²はＣ_1-6アルキレン；
   Ｘ³はＣ_1-6アルキレン又は−Ｏ−Ｃ_2-6アルキレン；
   Ｍは酸素原子又は硫黄原子；
   ｍは０又は１；
   ｎは０、１、２又は３；
   ただし、Ａｒ²−（Ｏ）_m−Ａｒ¹−で表わされる基が５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル、２−アミノ−５−（４−ピリジル）チアゾール−４−イル、５−メチル−１−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４−（１−テトラゾリル）フェニル、４−（５−テトラゾリル）フェニル、又は５−アミノ−３−フェノキシ−１，２，４−トリアゾール−１−イルである場合は、Ｘ³はメチレンでない）
   で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
5. Ｍが酸素原子である請求項４記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
6. Ａｒ²が置換されていてもよいフェニルである請求項４記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
7. Ａｒ¹がフェニレン、イソオキサゾールジイル、チオフェンジイル、又はピペラジン−１，４−ジイルである請求項４又は５記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
8. Ｘ²がＣ_2-4アルキレンである請求項４記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
9. ｎが０である請求項４記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
10. 一般式（ＩＩ）
    

    

    （式中、Ａｒ³はフェニレン、イソオキサゾールジイル、チオフェンジイル、又はピペラジン−１，４−ジイル；
    Ａｒ⁴は置換されていてもよいフェニル；
    Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立してＣ_1-4アルキル；又は
    Ｒ¹及びＲ²は隣接する窒素原子を含み、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）−、及び−Ｎ（フェニル）−から選択される１個の基を介在してもよい、置換されていてもよい５または６員の非芳香族複素環を形成してもよい；
    Ｒ³はハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロＣ_1-6アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、ニトロ、又はシアノ
    Ｘ¹は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁴）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁴）−（式中、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ_1-6アルキル）；又は
    Ａｒ³とＸ¹が一緒になって置換されていてもよい式：
    

    

    で表わされる環基を形成してもよい；
    Ｘ⁴はＣ_2-4アルキレン
    Ｘ⁵はＣ_1-4アルキレン又は−Ｏ−Ｃ_2-4アルキレン；
    ｍは０又は１；
    ｎは０、１、又は２；
    で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
11. ｎが０である請求項１０記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
12. Ｘ⁵が分枝状のＣ_2-4アルキレンである請求項１０記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
13. 一般式（ＩＩＩ）：
    

    

    （式中、Ａｒ³はフェニレン、イソオキサゾールジイル、チオフェンジイル、又はピペラジン−１，４−ジイル；
    Ａｒ⁴は置換されていてもよいフェニル；
    Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立してＣ_1-4アルキル；又は
    Ｒ¹及びＲ²は隣接する窒素原子を含み、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）−、及び−Ｎ（フェニル）−から選択される１個の基を介在してもよい、置換されていてもよい５または６員の非芳香族複素環を形成してもよい；
    Ｒ³はハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロＣ_1-6アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、ニトロ又はシアノ；
    Ｘ¹は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁴）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁴）−（式中、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ_1-6アルキル）；又は
    Ａｒ³とＸ¹が一緒になって置換されていてもよい式：
    

    

    で表わされる環基を形成してもよい；
    Ｘ⁴はＣ_2-4アルキレン；
    Ｘ⁵はＣ_1-4アルキレン又は−Ｏ−Ｃ_2-4アルキレン；
    ｍは０又は１；
    ｎは０、１、又は２）
    で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
14. ｎが０である請求項１３記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
15. Ｘ⁵が分枝状のＣ_2-4アルキレンである請求項１３記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
16. 一般式（ＩＶ）：
    

    

    （式中、Ａｒ⁵はフェニレン又はイソオキサゾールジイル；
    Ａｒ⁶は置換されていてもよいフェニル；
    Ｒ⁴はＣ_1-3アルキル）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
17. Ａｒ⁵が１，４−フェニレン又はイソオキサゾール−３，５−ジイルである請求項１６記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
18. 請求項４〜１７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
19. 請求項４〜１７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するメラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有する医薬組成物。