JP2009522255A - イソキサゾール誘導体及びその使用 - Google Patents

Abstract

【課題】イソキサゾール誘導体及びその使用
【解決手段】イソキサゾール誘導体及びその使用が開示される。Ｗｎｔアゴニストとして役割を果たすイソキサゾール誘導体はＷｎｔ／β−カテニン シグナル伝達を活性化し、このため、シグナル伝達に関連する疾患の治療及び予防に使用可能である。また、イソキサゾール誘導体の医薬剤的に使用可能な塩も開示される。
【選択図】図１

Description

本発明はイソキサゾール誘導体及びその使用に関する。より特には、本発明はＷｎｔ／β−カテニンシグナル伝達を活性化する効果を有するアゴニストとしての役割を果たすイソキサゾール誘導体、該イソキサゾール誘導体の製造方法、並びにその使用に関する。

Ｗｎｔ（“ウィント（ｗｉｎｔ）”と発音される）タンパク質は、システインの多い約４０ｋＤａの分泌性糖タンパクのファミリーに属し、そして細胞極性を含む様々な細胞発達過程に関与しているものとして知られている（Ｍｏｏｎ ＲＴら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００２年；Ｒｅｙａ Ｔ及びＣｌｅｖｅｒｓ Ｈ，Ｎａｔｕｒｅ，２００５年）。ヒトにおいては、１９個のＷｎｔタンパク質が報告され、そしてＷｎｔ受容体及び２つの共受容体（ＬＰＲ５及び６）としての１０の縮らせたタンパク質が知られている（ＨＥ ＸＣら，Ｎａｔ Ｇｎｅｔ，２００４年；Ｔａｍａｉ Ｋら，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，２００４年；Ｔａｍａｉ Ｋら，Ｎａｔｕｒｅ，２０００年）。

典型的なＷｎｔシグナル伝達は、プロテインキナーゼ複合体の制御によって細胞質β−カテニンの安定化と蓄積を誘発し、核内で転写活性体としての役割を果たすβ−カテニンの核への転移を誘発する。この転写活性は、Ｌｅｆｌ／Ｔｃｆ群の転写因子によって引き起こされると報告されている（Ｍｏｏｎ ＲＴら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２年；Ｒｅｙａ Ｔ及びＣｌｅｖｅｒｓ Ｈ，Ｎａｔｕｒｅ，２００５年；Ｗｏｄａｒｚ Ａ及びＮｕｓｓｅ Ｒ，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ．，１９９８年）。

Ｗｎｔシグナルの不在下で、β−カテニンは、プロテインキナーゼ、ＧＳＫ−３β及びカゼインキナーゼＩ（ＣＫＩ）、Ａｘｉｎ分子、Ｄｓｈ（ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄ：だらしない）タンパク質、及びＡＰＣ（大腸腺腫様ポリポーシス）からなるＧＳＫ−３β複合体（グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β）によってリン酸化される。β−カテニンのリン酸化は、Ｅ３／ＳＣＦユビキチンリガーゼ種であるＦ−ｂｏｘ含有β−ＴｒＣＰによって認識される、ＤｐＳＧＸＸｐＳモチーフ（ｐＳはリン酸化セリンを表し、そしてＸはいかなるアミノ酸をも表す）の産出に至る。ユビキチン化後、β−カテニンはプロテアソーム分解を受け、それによりＬｅｆｌ／Ｔｃｆ仲介転写活性が阻止される（Ｈａｒｔ Ｍら，Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ．，１９９９年；Ｗｉｎｓｔｏｎ ＪＴら，Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ．；１９９９年）。

これに対し、Ｗｎｔタンパクが縮らせた受容体と共受容体ＬＲＰ５に結合すると、ＧＳＫ−３β複合体の活性はβ−カテニンのリン酸化を誘発するためにその能力を失い、Ｌｅｆｌ／Ｔｃｆタンパク質との連合によるターゲット遺伝子の転写の推進につながる（Ｒｅｙａ Ｔ及びＣｌｅｖｅｒｓ Ｈ，Ｎａｔｕｒｅ，２００５年；Ｔａｍａｉ Ｋら，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，２００４年；Ｗｅｓｔｅｎｄｏｒｆ ＪＪら，Ｇｅｎｅ，２００４年）。

Ｗｎｔシグナル伝達系に関与するタンパク質の突然変異は、発達異常、毛包形成形態、幹細胞分化及び細胞増殖などの様々なヒトの疾患に密接に関連し、そして特に、結腸直腸ガン及び白血病など腫瘍形成に関連するとも信じられている（Ｔａｉｐａｌｅら，Ｎａｔｕｒｅ，２００１年）。加えて、Ｗｎｔシグナル伝達系は、中枢神経系の神経細胞の分化及び発達における重大な役割を果たしていると報告されており、Ｗｎｔタンパク質と、神経変性疾患や鬱病などの中枢神経系の様々な疾患の発生率における関連が示唆されている。特に、Ｗｎｔシグナル伝達は、脳障害、パーキンソン症、脳梗塞、てんかん、アルツマイマー症、鬱病、躁鬱病及び統合失調症などの、神経細胞の異常に由来する疾患に関連す
ることが見出されている。従って、これらの疾患の治療のために、正常に作動する健康な神経細胞で置換されることが求められ、そしてその代替案として、Ｗｎｔシグナル伝達の制御が提案されている（Ｄｉｅｔｅｒ−Ｃｈｉｃｈｕｎｇ Ｌｉｅら；Ｎａｔｕｒｅ，２００５年）。

さらに、最近の研究において、Ｗｎｔタンパク質は、脂肪細胞又は骨芽細胞への成人の幹細胞の分化に大きく関与していることが見出された。第一に、ＬＲＰ５、すなわちＷｎｔ共受容体が機能していないヒトは、骨密度の異常に顕著な減少を経験することが見出されている（Ｂｏｙｄｅｎ ＬＭら，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｍｅｄ．，２００２年；Ｇｏｎｇ Ｙら，Ｃｅｌｌ，２００１年）。特に脂肪細胞及び骨髄細胞で高く発現されるように操作された、Ｗｎｔ１０ｂのトランスジェニック（遺伝子導入）マウスを用いた研究から、それらトランスジェニックマウスでは骨密度の並外れた増加が観測される一方、高脂肪摂取により肥満及びグルコース耐性が減少した（Ｌｏｎｇｏ ＫＡら，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２００４年；Ｂｅｎｎｅｔｔ ＣＮら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００５年）。また、成人の幹細胞におけるＷｎｔ１０ｂの過剰な発現の場合に、骨芽細胞の特異マーカーのレベルが上昇することが見出された（Ｂｅｎｎｅｔｔ ＣＮら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００５年）。これに反して、Ｗｎｔ１０ｂ−ノックアウトマウスは、骨芽細胞及び骨密度の顕著に減少したレベルを持つことがわかった。

加えて、β−カテニンそれ自体が、ノックアウトマウスモデルによって、出生後の骨取得において本質的な役割を果たしていることが報告された（Ｈｏｌｍｅｎら，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２００５年）。

しっかりと活性化したβ−カテニンは、早期の骨芽細胞の分化マーカーである骨特異的なアルカリンホスファターゼの発現を増加させるように作用する一方で、オステオカルシン、すなわち後期の骨芽細胞の分化マーカー、には影響しない（Ｖｉｎａｌｓ Ｆら，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，２００２年）。さらに、Ｌｅｆｌ及びβ−カテニンは、Ｒｕｎｘ２−依存転写活性化を阻止し得る（Ｋａｈｌｅｒ ＲＡ及びＷｅｓｔｅｎｄｏｒｆ ＪＪら，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２００３年）。Ｗｎｔ１０ｂシグナル伝達は典型的なＷｎｔ経路に沿って形質転換される一方で、骨芽細胞及び脂肪細胞の産出調節においてＷｎｔ／ＧＳＫ−３ｂには依存するがβ−カテニンには依存しないシグナル機構を有する（Ｖｉｎａｌｓ Ｆら，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，２００２年；Ｋａｈｌｅｒ ＲＡ及びＷｅｓｔｅｎｄｏｒｆ ＪＪ， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２００３年）。従って、βカテニン−非依存機序が存在することが示唆される。

上述のＷｎｔシグナル伝達経路の重大性に基づいて、Ｗｎｔシグナル伝達分子が、乳ガン、直腸結腸ガン、代謝骨疾患、肥満などのＷｎｔ−関連疾患を治療する薬剤を開発するための、薬物スクリーニングのターゲットとみなされている。活性化因子又は阻害因子のいずれかの新たな制御因子を見出し、それらを薬剤に開発するために多大なる努力が払われている。

近年、また、Ｗｎｔシグナル伝達経路は幹細胞の維持、分化及び増殖において重要な役割を果たすことが報告されている（Ｒｅｙａ Ｔら，Ｎａｔｕｒｅ，２００３年；Ｔｒｏｗｂｒｉｄｇｅ ＪＪら，ＮａｔｕｅｒＭｅｄ．，２００６年）。こうして、広範な研究が、組織再生、脱毛の調整、造血分化、並びに、幹細胞成長、維持及び分化の刺激作用の開発に向けられている。

現代では、骨疾患は社会環境及び遺伝因子、特に高齢者人口の増加によって増加している。一般に骨疾患は、特別な兆候なしに発生し、そして展開し、そして加齢と共に急速に
悪化する。多くの薬剤がこれまでに骨疾患治療のために開発されてきたが、それらの多くが主として痛みの緩和又は骨密度減少の遅延を目的とするものである。これらは、骨粗鬆症に病む患者の骨密度増加を目的とする治療薬剤としては、効果的でない。幾つかの他の薬剤は、通常、注射形態であり、そしてそれらの長期間の投与における副作用の発生が報告されている。

従って、上述の問題を有さない、効果的に骨疾患を治療治療する新規な薬剤への要求が存在している。
Ｍｏｏｎ ＲＴら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００２年 Ｒｅｙａ Ｔ及びＣｌｅｖｅｒｓ Ｈ，Ｎａｔｕｒｅ，２００５年 ＨＥ ＸＣら，Ｎａｔ Ｇｎｅｔ，２００４年 Ｔａｍａｉ Ｋら，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，２００４年 Ｔａｍａｉ Ｋら，Ｎａｔｕｒｅ，２０００年 Ｗｏｄａｒｚ Ａ及びＮｕｓｓｅ Ｒ，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ．，１９９８年 Ｈａｒｔ Ｍら，Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ．，１９９９年；Ｗｉｎｓｔｏｎ ＪＴら，Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ．；１９９９年 Ｗｅｓｔｅｎｄｏｒｆ ＪＪら，Ｇｅｎｅ，２００４年 Ｔａｉｐａｌｅら，Ｎａｔｕｒｅ，２００１年 Ｄｉｅｔｅｒ−Ｃｈｉｃｈｕｎｇ Ｌｉｅら；Ｎａｔｕｒｅ，２００５年 Ｂｏｙｄｅｎ ＬＭら，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｍｅｄ．，２００２年；Ｇｏｎｇ Ｙら，Ｃｅｌｌ，２００１年 Ｌｏｎｇｏ ＫＡら，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２００４年 Ｂｅｎｎｅｔｔ ＣＮら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００５年 Ｈｏｌｍｅｎら，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２００５年 Ｖｉｎａｌｓ Ｆら，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，２００２年 Ｋａｈｌｅｒ ＲＡ及びＷｅｓｔｅｎｄｏｒｆ ＪＪら，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２００３年 Ｒｅｙａ Ｔら，Ｎａｔｕｒｅ，２００３年 Ｔｒｏｗｂｒｉｄｇｅ ＪＪら，ＮａｔｕｅｒＭｅｄ．，２００６年

上述の問題を解決するために、本発明者らは集中的且つ徹底的な研究を行い、Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達のアゴニスト（作動物質）としての役割を果たすことができる、後述の化学式１で表されるイソキサゾール誘導体並びにそれらの医薬剤的に有用なその塩の合成に到達した。また発明者らは、イソキサゾール誘導体が、骨形成に効果的であり、そして骨粗鬆症を含む様々な骨疾患の予防及び治療に有用であることを見出した。

上述の課題を達成するための本発明の一つの局面によれば、ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達を活性化可能な、イソキサゾール誘導体及びその医薬剤的に有用なその塩が提供される。

上述の課題を達成するための本発明の他の局面によれば、ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達を活性化する、イソキサゾール誘導体及びその医薬剤的に有用な塩の製造方法が提供される。

上述の課題を解決するための本発明のさらに別の局面によれば、ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達を活性化するための活性化成分としてイソキサゾール誘導体を含む組成物、ならびに、骨疾患の治療及び予防におけるそれらの使用を提供する。

本発明の詳細な説明を、以下に示す本発明に使用するいくつかの用語の定義で始める：ａ）アルキル基：
線状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、１乃至１０の炭素原子を有する炭化水素基であって、１つ以上の水素原子が、それらの順番及び種類に関係なく、アシル基、アミノ基、カルボアルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシアミノ基、−Ｏ−カルバモイル基（−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ₂基）、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、チオ基、
アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、スルホキシ基、グアニド基からなる群から選択される１つ以上乃至最大可能な数の置換基で置換され得る、炭化水素基を表す；

ｂ）シクロアルキル基：
非芳香族の、単環又は多環の環状炭化水素基であって、飽和又は部分不飽和であり、その中に酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子０〜５つで、３乃至１２環構成員から構成される、環状炭化水素基を意味する。３−１２ｇｏｎ単環化合物又は縮合環化合物であり得、１つ以上の水素原子が、それらの順番及び種類に関係なく、アシル基、アミノ基、カルボアルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシアミノ基、−Ｏ−カルバモイル基（−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ₂基）、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、チ
オ基、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、スルホキシ基、グアニド基からなる群から選択される１つ以上乃至最大可能な数の置換基で置換され得る。

シクロアルキル基の具体例としては、ただし限定されないが、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、モルホリニル基、ホモモルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモチオモルホリニル基、チオモルホリニル−Ｓ−オキシド基、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド基、ピペリジニル基、ホモピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、オキサゾリジノニル基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロピロリル基、ジヒドロピラジニル基、ジヒドロピリジニル基、ジヒドロピリミジニル基、ジヒドロフリル基、及びジヒドロピラニル基である。

ｃ）アリール基：
５乃至１２員環からなる芳香族単環又は縮合環炭化水素、並びに、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子などの０乃至５つのヘテロ原子を有するヘテロ芳香族を意味し、１つ以上の水素原子が、それらの順番及び種類に関係なく、アシル基、アミノ基、カルボアルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシアミノ基、−Ｏ−カルバモイル基（−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ₂基）、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、チオ基、アルキル基、シク
ロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、スルホキシ基、グアニド基並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上乃至最大可能な数の置換基で置換され得る。

アリール基の具体例としては、但し限定されないが、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、キノリニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ピラジニル基、イソインドリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキ
サリニル基、フタラジニル基、イミダゾリニル基、イソキサゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、インドリジニル基、インダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、チエニル基、ピロリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾロピリジニル基、イミダゾピリジニル基、イソチアゾリル基、シンナリニル基、カルバゾリル基、イソクロマニル基、クロマニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、イソインドリニル基、イソベンゾテトラヒドロフラニル基、イソベンゾテトラヒドロチエニル基、イソベンゾチエニル基、ベンズオキサゾリル基、ピリドピリジニル基、ベンゾテトラヒドロフラニル基、ベンゾテトラヒドロチエニル基、プリニル基、ベンゾジオキソリル基、トリアジニル基、フェノキサジニル基、フェノチアジニル基、プテリジニル基、ベンゾチアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾチアゾリル基、ジヒドロベンズイソキサジニル基、ベンズイソキサジニル基、ベンズオキサジニル基、ジヒドロベンズイソチオピラニル基、ベンゾピラニル基、ベンゾチオピラニル基、クマリニル基、イソクマリニル基、クロモニル基、クロモナニル基、ピリジニル−Ｎ−オキシド基、テトラヒドロキノリニル−Ｎ−オキシド基、ジヒドロキノリニル基、ジヒドロキノリノニル基、ジヒドロイソキノリノニル基、ジヒドロクマリニル基、ジヒドロイソクマリニル基、イソインドリノニル基、ベンゾジオキサニル基、ベンズオキサゾリノニル基、ピロリル−Ｎ−オキシド基、ピリミジニル−Ｎ−オキシド基、ピラジニル−Ｎ−オキシド基、キノリニル−Ｎ−オキシド基、インドリル−Ｎ−オキシド基、インドリニル−Ｎ−オキシド基、ピラジニル−Ｎ−オキシド基、イソキノリル−Ｎ−オキシド基、キナゾリニル−Ｎ−オキシド基、キノキサリニル−Ｎ−オキシド基、フタラジニル−Ｎ−オキシド基、イミダゾリニル−Ｎ−オキシド基、イソキサゾリル−Ｎ−オキシド基、オキサゾリニル−Ｎ−オキシド基、チアゾリル−Ｎ−オキシド基、インドリジニル−Ｎ−オキシド基、インダゾリル−Ｎ−オキシド基、ベンゾチアゾリル−Ｎ−オキシド基、ベンズイミダゾリル−Ｎ−オキシド基、ピロリル−Ｎ−オキシド基、オキサジアゾリル−Ｎ−オキシド基、チアジアゾリル−Ｎ−オキシド基、トリアゾリル−Ｎ−オキシド及びテトラゾリル−Ｎ−オキシド基が挙げられる。

ｄ）ハロゲン原子：一般にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を意味する。

説明の簡略化のために、本発明において使用される用語を以下に定義する省略形で使用する。
−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ
−テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド：ＥＤＣ
−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート：ＨＯＢｔ
−１，１’−カルボニルジイミダゾール：ＣＤＩ
−ジフェニルホスホリルアジド：ＤＰＰＡ
−トリエチルアミン：ＴＥＡ
−メチル：Ｍｅ
−エチル：Ｅｔ

以降、本発明をさらに詳細に説明する。
第一局面に従って、本発明は下記化学式１で表され、Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達を活性化可能である、新規なイソキサゾール誘導体に関する。

（式中、
Ｒ₁は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
ル基、アリール基、アリール基で置換されたアルキル基、アシル基、アミノ基、カルボアルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシアミノ基、−Ｏ−カルバモイル基（−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ₂基）、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキ
シ基、アリールオキシ基、スルホキシ基又はグアニド基を表し、及び好ましくはアリール基を表し；
Ｒ₂は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
ル基、アリール基、アリール基で置換されたアルキル基、アシル基、アミノ基、カルボアルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシアミノ基、−Ｏ−カルバモイル基（−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ₂基）、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキ
シ基、アリールオキシ基、スルホキシ基又はグアニド基を表し、及び好ましくは水素原子を表し；
Ｒ₁及びＲ₂は一緒になってアリール基の環を形成し得；そして
Ｘは下記化学式２乃至６で表される置換基を表し；

（式中、
ｍは０、１又は２を表し、
ｎは０、１又は２を表し、
ＡはＣ又はＮを表し、
Ｒ₃は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
ル基、アリール基又はアリール基で置換されたアルキル基を表し、及び好ましくは水素原子を表し；
Ｒ₄は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
ル基、アリール基又はアリール基で置換されたアルキル基を表すが、アリール基で置換されたアルキル基が好ましく、又は下記化学式７乃至１６で表される化合物からなる群から選択されるものを表し；
Ｒ₅は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
ル基、アリール基又はアリール基で置換されたアルキル基を表し、及び好ましくはアリー
ル基を表し；
Ｒ₆は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
ル基、アリール基又はアリール基で置換されたアルキル基を表すか、又は下記化学式１７で表される化合物を表し、

（式中、
ｐは１、２、３又は４を表し；
ＢはＯ、Ｓ、ＳＯ、Ｓ（＝Ｏ）₂又はＮＲ₈Ｓ（＝Ｏ）を表し；
Ｒ₇は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
ル基、アリール基、又はアリール基で置換されたアルキル基を表し；
Ｒ₈は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
ル基、アリール基、又はアリール基で置換されたアルキル基を表す。）。

化学式１で表される化合物に加えて、それらの医薬剤的に許容できる酸又は塩基添加塩並びにその立体化学異性体も本発明のイソキサゾール誘導体の範囲である。これらを投与された被験者に副作用なしに親化合物の活性を維持する限りは、如何なる塩も本発明の範囲内であり、それらに特定の限定はなされない。該塩は、無機又は有機塩であり得る。好ましいものは、酢酸、硝酸、アスパラギン酸、スルホン酸、硫酸、マレイン酸、グルタミン酸、蟻酸、コハク酸、リン酸、フタル酸、タンニン酸、酒石酸、臭化水素酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ステアリン酸、エシル酸、乳酸、重炭酸、重硫酸、重酒石酸、シュウ酸、酪酸、エデト酸カルシウム、カンシル酸、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、トルエンスルホン酸、エジシル酸、エシル酸、フマル酸、グルセプト酸、パモン酸、グルコン酸、グリコリルアルサニル酸、メチル硝酸、ポリガラクトロン酸、ヘキシルレゾルシノン酸、マロン酸、ヒドラバミン酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、マンデル酸、エストール酸、メチル硫酸、粘液酸、ナプシル酸、ムコン酸、ｐ−ニトロメタンスルホン酸、ヘキサミン酸、パントテン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、サリチル酸、スルファミン酸、スルファニル
酸、メタンスルホン酸又はテオクル酸の塩である。

また、塩基性塩の形態も含まれ得、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩、有機塩基塩、例えばベンザチン（ｂｅｚａｔｈｉｎｅ）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、及びアミノ酸、例えばアルギニン及びリシンである。

一方で、塩の形態は適当な塩基又は酸との処理によって遊離形態に変換され得る。

本書において用語“付加塩”は、化学式１で表される化合物又はそれらの塩が形成可能な溶媒和物を含む塩を意味する。溶媒和物は水和物及びアルコラートで例示され得る。

本書において、用語“化学式１で表される化合物の立体化学異性体”は、化学式１で表される化合物が有する全ての可能な形態を言う。特別の定めや記述が無い限り、化学式１で表される化合物の化学名は、基本分子構造の全てのジアステレオマー及びエナンチオマーを含む、全ての可能な立体異性体の混合物を示す。

特に、各キラル中心はＲ又はＳ−配置を有し得、そして二価の環状（部分）飽和基上の置換基はシス−又はトランス−配置を有し得る。存在するとするなら、二重結合を有する化合物は、Ｅ又はＺ−立体化学を有し得る。化学式１で表される化合物の全ての立体化学異性体は、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。

化学式1の定義によれば、本発明の好ましいイソキサゾール誘導体は、下記化学式１８
乃至２２のいずれかで表される化合物であり得る。

化学式１８乃至２２において、ｍ、ｎ、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は化学式１で定義されたものと夫々同じである。

本発明のイソキサゾール誘導体のより好ましい例としては、下記誘導体（１）乃至（２５４）が挙げられる。
誘導体（１）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾー
ル−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（２）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−フェニル）−アミド
誘導体（３）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−アミノ−フェニル）−アミド
誘導体（４）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸ベンジルアミド
誘導体（５）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸フェネチル−アミド
誘導体（６）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド
誘導体（７）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
誘導体（８）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
誘導体（９）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
誘導体（１０）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−２−イルエチル）−アミド
誘導体（１１）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イルエチル）−アミド
誘導体（１２）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イルエチル）−アミド
誘導体（１３）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ｏ−トリル−エチル）−アミド
誘導体（１４）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ｍ−トリル−エチル）−アミド
誘導体（１５）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ｐ−トリル−エチル）−アミド
誘導体（１６）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
誘導体（１７）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
誘導体（１８）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
誘導体（１９）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
誘導体（２０）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
誘導体（２１）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
誘導体（２２）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド
誘導体（２３）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド
誘導体（２４）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド
誘導体（２５）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−アミド
誘導体（２６）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−アミド
誘導体（２７）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−アミド
誘導体（２８）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド
誘導体（２９）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−アミド
誘導体（３０）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
誘導体（３１）：４−｛２−［（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−安息香酸メチルエステル
誘導体（３２）：４−｛２−［（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−安息香酸
誘導体（３３）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−アミド
誘導体（３４）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）−アミド
誘導体（３５）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−アミド
誘導体（３６）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（５−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−アミド
誘導体（３７）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−アミド
誘導体（３８）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
誘導体（３９）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピラゾール−１−イル−エチル）−アミド
誘導体（４０）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−エチル）−アミド
誘導体（４１）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
誘導体（４２）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−テトラゾール−２−イル−エチル）−アミド
誘導体（４３）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−テトラゾール−１−イル−エチル）−アミド
誘導体（４４）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミド
誘導体（４５）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［３−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミド
誘導体（４６）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［３−（２−イソプロピル−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミド
誘導体（４７）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［３−（２−フェニル−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミド
誘導体（４８）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−ピラゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（４９）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（５０）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピル）−アミド
誘導体（５１）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（５２）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−テトラゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（５３）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−テトラゾール−２−イル−プロピル）−アミド
誘導体（５４）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［３−（２−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミド
誘導体（５５）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［３−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミド
誘導体（５６）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミド
誘導体（５７）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［３−（５−メチル−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミド
誘導体（５８）：１−｛３−［（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
誘導体（５９）：１−｛３−［（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
誘導体（６０）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［３−（４−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミド
誘導体（６１）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
誘導体（６２）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−メチル−アミド
誘導体（６３）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸エチル−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（６４）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸ベンジル−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（６５）：５−フラン−２−イル−４−メチル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（６６）：４−エチル−５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（６７）：４−ベンジル−５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（６８）：５−フェニル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（６９）：５−フェニル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−アミド
誘導体（７０）：５−フェニル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
誘導体（７１）：５−フェニル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
誘導体（７２）：５−フェニル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
誘導体（７３）：５−フェニル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド
誘導体（７４）：５−フェニル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−アミド
誘導体（７５）：５−ピリジン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（７６）：５−ピリジン−３−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（７７）：５−ピリジン−４−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（７８）：５−ｏ−トリル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（７９）：５−ｍ−トリル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（８０）：５−ｐ−トリル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（８１）：５−（２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（８２）：５−（３−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（８３）：５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（８４）：５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（８５）：５−（２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−アミド
誘導体（８６）：５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−アミド
誘導体（８７）：５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピラゾール−１−イル−エチル）−アミド
誘導体（８８）：５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
誘導体（８９）：５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−エチル）−アミド
誘導体（９０）：５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
誘導体（９１）：５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−テトラゾール−２−イル−エチル）−アミド
誘導体（９２）：５−（３−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
誘導体（９３）：５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
誘導体（９４）：５−（３−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
誘導体（９５）：５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
誘導体（９６）：５−（４−クロロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（９７）：５−（４−クロロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
誘導体（９８）：５−（４−クロロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（９９）：５−（２−メトキシ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１００）：５−（３−メトキシ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１０１）：５−（４−メトキシ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１０２）：５−（４−メトキシ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
誘導体（１０３）：５−（３−メトキシ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
誘導体（１０４）：５−（２−メトキシ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
誘導体（１０５）：５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１０６）：５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１０７）：５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１０８）：５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
誘導体（１０９）：５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
誘導体（１１０）：５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
誘導体（１１１）：５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
誘導体（１１２）：５−（２−ニトロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１１３）：５−（３−ニトロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１１４）：５−（４−ニトロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１１５）：５−（３−ニトロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
誘導体（１１６）：５−（４−ニトロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
誘導体（１１７）：５−（３−ニトロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
誘導体（１１８）：５−（４−ニトロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
誘導体（１１９）：５−（３−アミノ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１２０）：５−（４−アミノ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１２１）：５−（３−アミノ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
誘導体（１２２）：５−（４−アミノ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
誘導体（１２３）：５−（３−アミノ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
誘導体（１２４）：５−（４−アミノ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
誘導体（１２５）：５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１２６）：５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１２７）：５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
誘導体（１２８）：５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
誘導体（１２９）：５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
誘導体（１３０）：５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
誘導体（１３１）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１３２）：５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１３３）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−アミド
誘導体（１３４）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピラゾール−１−イル−エチル）−アミド
誘導体（１３５）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
誘導体（１３６）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−エチル）−アミド
誘導体（１３７）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
誘導体（１３８）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
誘導体（１３９）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
誘導体（１４０）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
誘導体（１４１）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド
誘導体（１４２）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−アミノ−フェニル）エチル］−アミド
誘導体（１４３）：５−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１４４）：５−（５−ニトロ−チオフェン−２−イル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１４５）：５−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１４６）：５−（５−メチル−フラン−２−イル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１４７）：５−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１４８）：５−（５−アミノ−フラン−２−イル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１４９）：５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１５０）：５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１５１）：５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
誘導体（１５２）：５−フラン−３−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１５３）：５−フラン−３−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１５４）：５−フラン−３−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
誘導体（１５５）：５−チオフェン−３−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１５６）：５−チオフェン−３−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１５７）：５−チオフェン−３−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−アミド
誘導体（１５８）：５−チオフェン−３−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
誘導体（１５９）：５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１６０）：５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１６１）：５−モルホリン−４−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１６２）：５−モルホリン−４−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１６３）：５−モルホリン−４−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
誘導体（１６４）：５−シクロヘキシル−３−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１６５）：５−シクロヘキシル−３−イソキサゾール３−カルボン酸（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１６６）：５−シクロヘキシル−３−イソキサゾール３−カルボン酸（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
誘導体（１６７）：５−第三ブチル−３−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１６８）：５−第三ブチル−３−イソキサゾール３−カルボン酸（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１６９）：５−ベンゾフラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１７０）：５−ベンゾフラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１７１）：５−ベンゾフラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
誘導体（１７２）：ベンゾ［ｄ］イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
誘導体（１７３）：ベンゾ［ｄ］イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
誘導体（１７４）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド
誘導体（１７５）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド
誘導体（１７６）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミド
誘導体（１７７）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド
誘導体（１７８）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド
誘導体（１７９）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アミド
誘導体（１８０）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸｛２−［４−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アミド
誘導体（１８１）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸｛２−［４−（４−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
誘導体（１８２）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド
誘導体（１８３）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸｛２−［４−（４−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アミド
誘導体（１８４）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アミド
誘導体（１８５）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸｛２−［４−（３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アミド
誘導体（１８６）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸｛２−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アミド
誘導体（１８７）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸｛２−［４−（２，４−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アミド
誘導体（１８８）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸｛２−［４−（３，５−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アミド
誘導体（１８９）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸｛２−［４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アミド
誘導体（１９０）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸｛２−［４−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アミド
誘導体（１９１）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アミド
誘導体（１９２）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド
誘導体（１９３）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸｛２−［４（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アミド
誘導体（１９４）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エチル］アミド
誘導体（１９５）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−フェニルアミノ−エチル）−アミド
誘導体（１９６）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ジフェニルアミノ−エチル）−アミド
誘導体（１９７）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ベンジルアミノ−エチル）−アミド
誘導体（１９８）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−エチル］−アミド
誘導体（１９９）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−イソプロピル−フェニルアミノ）−エチル］−アミド
誘導体（２００）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−エチル］−アミド
誘導体（２０１）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−フェニ
ルアミノ−プロピル）−アミド
誘導体（２０２）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（メチル−フェニル−アミノ）−エチル］−アミド
誘導体（２０３）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［３−（メチル−フェニル−アミノ）−プロピル］−アミド
誘導体（２０４）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−アミド
誘導体（２０５）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−アミド
誘導体（２０６）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−アミド
誘導体（２０７）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸フェニルカルバモイルメチル−アミド
誘導体（２０８）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（ピリジン−２−イルカルバモイルメチル）−アミド
誘導体（２０９）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−フェニルカルバモイル−エチル）−アミド
誘導体（２１０）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ベンゾイルアミノ−エチル）−アミド
誘導体（２１１）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（３−フェニル−ウレイド）−エチル］−アミド
誘導体（２１２）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（３−フェニル−チオウレイド）−エチル］−アミド
誘導体（２１３）：｛２−［（５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸フェニルエステル
誘導体（２１４）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−フェノキシ−エチル）−アミド
誘導体（２１５）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−フェノキシ−エチル）−アミド
誘導体（２１６）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−アミド
誘導体（２１７）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−アミド
誘導体（２１８）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−フェニルスルファニル−エチル）−アミド
誘導体（２１９）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ベンゼンスルホニル−エチル）−アミド
誘導体（２２０）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−フェニルスルファモイル−エチル）−アミド
誘導体（２２１）：（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−（５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−メタノン
誘導体（２２２）：（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−（５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−メタノン
誘導体（２２３）：（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−（５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−メタノン
誘導体（２２４）：（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−（４−イミダゾール−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
誘導体（２２５）：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−３−ピリジン−２−イル−アクリルアミド
誘導体（２２６）：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−３−ピリ
ジン−３−イル−アクリルアミド
誘導体（２２７）：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−３−ピリジン−４−イル−アクリルアミド
誘導体（２２８）：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−３−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
誘導体（２２９）：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド
誘導体（２３０）：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−３−ピリジン−４−イル−プロピオンアミド
誘導体（２３１）：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−２−ピリジン−４−イル−アセトアミド
誘導体（２３２）：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−３−フェニル−プロピオンアミド
誘導体（２３３）：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチル）−２−フェニル−アセトアミド
誘導体（２３４）：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチル）−２−ピリジン−４−イル−アセトアミド
誘導体（２３５）：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチル）−３−ピリジン−２−イル−アクリルアミド
誘導体（２３６）：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチル）−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド
誘導体（２３７）：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチル）−３−ピリジン−４−イル−アクリルアミド
誘導体（２３８）：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチル）−３−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
誘導体（２３９）：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチル）−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド
誘導体（２４０）：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチル）−３−ピリジン−４−イル−プロピオンアミド
誘導体（２４１）：１−ベンジル−３−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）尿素
誘導体（２４２）：１−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−３−ピリジン−２−イルメチル−尿素
誘導体（２４３）：１−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−３−ピリジン−３−イルメチル−尿素
誘導体（２４４）：１−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−３−ピリジン−４−イルメチル−尿素
誘導体（２４５）：１−（５−フェニル−イソキサゾール３−イル）−３−ピリジン−２−イルメチル−尿素
誘導体（２４６）：１−（５−フェニル−イソキサゾール３−イル）−３−ピリジン−３−イルメチル−尿素
誘導体（２４７）：１−（５−フェニル−イソキサゾール３−イル）−３−ピリジン−４−イルメチル−尿素
誘導体（２４８）：１−ピリジン−２−イルメチル−３−（５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−尿素
誘導体（２４９）：１−ピリジン−３−イルメチル−３−（５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−尿素
誘導体（２５０）：１−ピリジン−４−イルメチル−３−（５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−尿素
誘導体（２５１）：イミダゾール−１−カルボン酸 ５−フラン−２−イル−イソキサゾ
ール３−イルメチルエステル
誘導体（２５２）：４−アセチル−ピペラジン−１−カルボン酸 ５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチルエステル
誘導体（２５３）：４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 ５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチルエステル
誘導体（２５４）：ピリジン−４−イルメチル−カルバミン酸 ５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチルエステル

一方、他の局面に関して、本発明は化学式１で表されるイソキサゾール誘導体の製造方法を提供する。

本発明の方法に基づいて、当業者であれば、既知の化合物又はそれらから容易に入手可能な化合物を用いて、化学式１で表されるイソキサゾール誘導体を容易に製造し得る。
それゆえ、方法の以下の説明は、プロセスの順番が所望により変更され得る実例的な技術に過ぎず、そして従って、本発明を限定することを意図するものではない。

第一に、置換基、すなわち、Ｘが化学式２又は３で表される、化学式１で表されるイソキサゾール誘導体（すなわち化学式１８又は１９で表されるイソキサゾール誘導体）を合成するための一般的な方法は、下記反応式１に描かれている。

市販の出発物質１を、好ましくは無水エタノール中１．０Ｍナトリウムエトキシドで処理し、そしてその後シュウ酸ジエチルと反応させて中間体２を製造する。ＤＭＦ中で、中間体２を水素化ナトリウムの存在下でアルキルハライドと反応させ、アルキル基を有する中間体３を得る。続いて、中間体３を無水エタノール中でヒドロキシルアミンを用いて中間体４を製造する。この中間体４を、好ましくはＴＨＦ及びメタノール中、１Ｎの水酸化リチウムを用いて、カルボン酸中間体５に変換する。最後に、中間体５を所望のアミンと反応させてイソキサゾール化合物６（化学式１８で表される）又は７（化学式１９で表される）を合成する。

次に、置換基、すなわち、Ｘが化学式４、５又は６で表される、化学式１で表されるイソキサゾール誘導体、すなわち化学式２０、２１又は２２で表される化合物を合成するための一般的な方法は、下記反応式２に記載されている。

中間体４及び５を反応式１に記載されているように得られる。続いて、中間体５とＤＰＰＡとの反応によりアミン中間体１２を得、続いて所望のカルボン酸と反応さえて最終イソキサゾール化合物１３（化学式２０に対応）を合成する。別の反応経路において、中間体４をエタノール中、水素化ホウ素ナトリウムの存在下でアルコール中間体８に変換する。このアルコール中間体８は、その後メタンスルホニルクロリド及びトリエチルアミンで処理され、続くナトリウムアジドとの反応によって中間体１０を得る。その後、中間体１０をパラジウム触媒の存在下で水素化し、アミン中間体１１を得、それを所望のカルボン酸と反応させて、最終イソキサゾール化合物１３（化学式２０に対応）を得る。

前記中間体１２をＣＤＩ及び所望のアミンと反応させて、最終イソキサゾール化合物（化学式２１に対応する）を製造する。

これに対し、中間体８はまたＣＤＩ及び所望のアミンと反応させて最終イソキサゾール化合物９（化学式２２に対応する）を製造する。

後述する、実施例より理解されるように、化学式１で表される化合物は、Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達を活性化する能力を有する。更なる局面に従って、それ故本発明は、Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達を活性化可能な、化学式１で表されるイソキサゾール誘導体又はその医薬剤的に許容できるその塩の治療的に効果的な量と、及び医薬剤的に許容できるキャリヤを含む組成物に関する。

上記薬剤化合物の製造のために、投薬は、活性成分としての役割を果たす化学式１で表
されるイソキサゾール誘導体を、投薬形態に応じて選択されたキャリヤと適当な比率で混合することによって形成可能である。

すなわち、投薬経路によって、活性成分は経口、非経口、注射、経皮製剤に処方され得る。好ましくは、単位投薬形態が、投薬並びに投与量均一性の容易性の観点から製造される。

イソキサゾール誘導体の経口形態は、慣習的な薬剤キャリヤと共に製造され得る。例えば水、グリコール、オイル、及び／又はアルコールが、例えば懸濁液、シロップ及びエリキシルなどの経口服用可能な液体におけるキャリヤとして使用され得る。例えば粉末、ピル、カプセル及びタブレットのような固体経口服用形態に関しては、それらはでん粉、糖、カオリン、滑剤、バインダ、及び／又は崩壊剤などのキャリアと共に製造され得る。投薬の容易性を考慮に入れると、タブレット及びカプセルが最も便利である。タブレット及びピルは、好ましくは腸溶性のコート製剤として製造される。

通常、非経口形態は、キャリヤとしての殺菌水、及び所望により、例えば分解助剤などの他の成分を含む。

注射製剤、例えば殺菌注射のための水性又は油性懸濁液などは、適当な分散剤、湿潤剤、又は懸濁剤を用いて、既知の方法によって製造され得る。使用され得る溶媒としては、水、リンガー溶液及びアイソトニック（等浸透圧）ＮａＣｌ溶液が挙げられる。殺菌定着オイルもまた、溶媒又は懸濁液媒体として使用され得る。モノ−又はジ−グリセライドを含む非刺激性定着オイルは、この目的のために使用され得る。また、脂肪酸、例えばオレイン酸なども注射製剤に使用される。

経皮製剤のために、適当な浸透促進剤及び／又は湿潤剤が、非刺激性添加剤との組み合わせで使用され得る。皮膚を通しての活性成分の送達を促進し、又は所望の組成物を製造するのに有用である場合、それらへの特定な限定を意図することなく、如何なるものも添加剤として使用可能である。経皮吸収製剤はパッチ（貼付剤）、クリーム又は軟膏の様々な形態で投与され得る。

これに対し、本発明の活性成分の体内における迅速な除去を防止するために、それらの組成物は持続放出形態に処方され得る。この点では、例えば、インプラント、マイクロカプセル化送達システム、そして生分解性／生体適合性のポリマーがキャリヤとして使用され得る。

本書において、用語“治療に効果的な量”は、治療する疾患の症状を緩和又は軽減するため、又は予防する疾患の臨床的指標又は症状の発現を阻止又は遅延するために有効である、活性成分を意味する。治療に効果的な量は、体内及び体外モデル系において、疾患に対する対応化合物の試験によって、実験的に決定され得る。

本発明の活性成分、すなわち、化学式１で表されるイソキサゾール誘導体が、治療目的で投与される場合、ホストに対して投与される好ましい総１日量は、１回又は複数回投与であろうとなかろうと、体重１ｋｇに対して０．１ｍｇ乃至１０ｍｇのオーダーである。しかしながら、具体的な患者に対する詳細な投薬レベルは、使用する具体的な化合物、体重、性別、健康状態、食事、投薬時間、投薬方法、排出速度、薬剤組み合わせ、そして疾患の重症度に応じてさまざまであり得る。

所望により、化学式１で表されるイソキサゾール誘導体は、プロドラッグ形態に処方され得る。

本発明によるＷｎｔ／β−カテニンシグナル伝達を活性化するための組成物は、さらに、活性成分の活性に対してなんの抑制効果も持たないか、或いはその効果を補充する効果を有する他の添加剤を含み得、そして様々な形態で処方され得る。

さらに別の局面に従って、本発明は、Ｗｎｔ／β−カテニン伝達を活性化して、幹細胞の分化を制御するための効果的な成分として、化学式１で表されるイソキサゾール誘導体を含む医薬剤組成物を提供し、該組成物は、Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達に関連する疾患の治療及び予防に効果的である。

疾患の例としては、骨粗鬆症及び骨関節症が挙げられる。

本発明のよりよい理解は、説明のために記載された下記実施例を踏まえて得られ得るが、本発明を制限すると解釈されるものではない。

製造例１：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミドの製造
５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド（誘導体１）を下記反応式３に描かれる経路で製造した。この反応経路を以下のプロセス工程により詳細に記述される。

１）工程１：４−フラン−２−イル−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステルの製造
２−アセチルフランを、無水エタノール（２００ｍＬ）に溶解したナトリウムエトキシド（６．８１ｇ）の溶液（５．０１ｍＬ）に０℃で添加した。この溶液を０℃で２時間撹拌し、その後シュウ酸ジエチルエステル（９．３０ｍＬ）をそこにゆっくりと加えた。１８時間撹拌後、反応を１ＮのＨＣｌを用いて終了させた。得られた溶液を減圧下でエタノールを除去するために濃縮し、続いて塩化メチレンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして真空で濃縮し、１０．０ｇの４−フラン−２−イル−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステルを得た。この濃縮物をさらなる精製をすることなく、次の工程に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（δ）：８．０２〜７．９９（
ｍ，１Ｈ），７．６２〜７．５５（ｍ，１Ｈ），６．９８〜６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８３〜６．７７（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）。

２）工程２：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸エチルエステルの製造
上述に製造した１０．０ｇの４−フラン−２−イル−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステルの懸濁液とヒドロキシルアミン塩化水素を８５℃で２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。濃縮物を塩化メチレンと蒸留水の混合物に溶解し、有機相を分離した。有機相
を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲル相でろ過し、そして真空で濃縮し、８．０１ｇの５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸エチルエステル（収率７７％）の生成物を製造した。濃縮物は更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆，２００ＭＨｚ），ｐｐｍ（δ）：７．９０〜７．８６（
ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．７７〜６．７３（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｑ，２Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）

３）工程３：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸の製造
４．１４ｇの５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸エチルエステルを１３０ｍＬのＴＨＦと２５ｍＬのメタノールに溶解し、１Ｎの水酸化リチウム溶液８０ｍＬをゆっくりと加えた。１５時間撹拌後、ＴＨＦとメタノールを減圧下で除去した。残渣を１ＮのＨＣｌで酸性にして沈殿物を形成し、それを次にろ過し、蒸留水で洗浄し、そして乾燥して、白色固体として３．２２ｇの５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸を製造した（収率：９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆，２００ＭＨｚ），ｐｐｍ（δ）：７．９０〜７．８６（
ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．７７〜６．７３（ｍ，１Ｈ）

４）工程４：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド（誘導体（１））の製造
５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（７ｍｇ）と３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミン（０．００５ｍＬ）のＤＭＦ溶液に８ｍｇのＨＯＢｔ、９ｍｇのＥＤＣ及び０．０１４ｍＬのＴＥＡを加えた。室温で１８時間撹拌後、反応溶液を真空で濃縮した。得られた濃縮物を分取ＨＰＬＣで精製し、４ｍｇの５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミドを得た（収率：３５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆，２００ＭＨｚ），ｐｐｍ（δ）：８．１６（ｂｓ，１
Ｈ），７．８６〜７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６５〜７．６１（ｍ，１Ｈ），７．１９〜７．１２（ｍ，２Ｈ，）６．９７〜６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７８〜６．７１（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），３．４８（ｑ，２Ｈ），２．２４〜２．０７（ｍ，２Ｈ）
正確な分子量（計算）：２８６．１１
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）＋：２８７

適当な出発物質より、下記誘導体（２）〜（２２４）をイソキサゾール誘導体（１）のものと類似の方法で製造し、そしてその結果を以下表１乃至表２９に示す。

製造例２：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−３−ピリジン−２−イル−アクリルアミド（誘導体（２２５））の製造
イソキサゾール誘導体を下記反応式４の反応経路で製造した。

１）工程１：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルアミンの製造
２．０ｇの５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸及び６．２ｍＬのＴＥＡのベンゼン溶液に３．６１ｍＬのＤＰＰＡを室温で加えた。１．５時間の還流後、３０ｍＬの蒸留水を加え、そしてその後得られた溶液を更に３０分間還流した。反応溶液を減圧下で濃縮し、そして濃縮物をシリカゲルのカラムゲルクロマトグラフィーで精製し、０．６ｇの５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルアミンを得た（収率：４０％）。
ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆，２００ＭＨｚ），ｐｐｍ（δ）：７．７５〜７．７３（ｍ，１
Ｈ），６．９１〜６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６６〜６．６１（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ，）５．１８（ｂｒｓ，２Ｈ）。

２）工程２：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−３−ピリジン−２−イル−アクリルアミドの製造
６ｍｇの３−ピリジン−２−イル−アクリル酸及び６ｍｇの５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルアミンのＤＭＦ溶液に、８ｍｇのＨＯＢｔ、９ｍｇのＥＤＣ、及び０．０１４ｍＬのＴＥＡを加えた。反応溶液を１８時間室温で撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。濃縮物を分取ＨＰＬＣで精製し、４ｍｇのＮ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−３−ピリジン−２−イル−アクリルアミドを製造した（収率：３６％）。
ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆，２００ＭＨｚ），ｐｐｍ（δ）：８．７１〜８．６３（ｍ，１
Ｈ），７．９４〜７．６１（ｍ，４Ｈ），７．４６〜７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２０〜６．８８（ｍ，３Ｈ），６．６６〜６．６１（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ）；
正確な分子量（計算）：２８１．０８
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）＋：２８２

適当な出発物質より、下記誘導体（２２６）〜（２３２）をイソキサゾール誘導体（２２５）のものと同様の方法で製造し、そして結果を以下の表３に示す。

製造例３：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチル）−２−フェニル−アセトアミド（誘導体（２３３））の製造
イソキサゾール誘導体を下記反応式５の反応経路で製造した。

１）：工程１（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−メタノールの製造
２．００ｇの５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸エチルエステルの無水エタノール溶液に、５４８ｍｇ水素化ホウ素ナトリウムを０℃でゆっくり加えた。室温で４時間撹拌後、反応を蒸留水の添加によって終息（クエンチ）させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、そして塩化メチレンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮して、１．４１ｇの（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−メタノールを製造した（収率８８％）。この濃縮物をさらなる精製をすることなく次の工程に用いた。
ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆，２００ＭＨｚ），ｐｐｍ（δ）：７．８２〜７．７８（ｍ，１
Ｈ），７．０５〜７．００（ｍ，１Ｈ），６．７１〜６．６３（ｍ，２Ｈ），４．７１（
ｓ，２Ｈ）

２）工程２：メタンスルホン酸 ５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチルエステルの製造
１．４１ｇの（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−メタノールと１．７７ｍＬのＴＥＡの４５ｍＬの塩化メチレン溶液に０．７３ｍＬのメタンスルホニルクロリドを０℃でゆっくり加えた。１時間の撹拌後、反応溶液を水と１ＮのＨＣｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮して１０．０ｇのメタンスルホン酸 ５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチルエステルを得た。この濃縮物を更なる精製をすることなく次の工程に用いた。
ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆，２００ＭＨｚ），ｐｐｍ（δ）：７．８６〜７．８４（ｍ，１
Ｈ），７．１５〜７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７４〜６．７１（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ）

３）工程３：３−アジドメチル−５−フラン−２−イル−イソキサゾールの製造
２．２１ｇのメタンスルホン酸 ５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチルエステルの４５ｍＬのＤＭＦ溶液に０．６１のナトリウムアジドを加えた。１５時間の撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレンと蒸留水に溶解し、そして有機相を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して、１．５０ｇの３−アジドメチル−５−フラン−２−イル−イソキサゾールを得た。この濃縮物はさらなる精製をすることなく次の工程に用いた。
ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆，２００ＭＨｚ），ｐｐｍ（δ）：７．８５〜７．８３（ｍ，１
Ｈ），７．１２〜７．０８（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７４〜６．７０（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ）

４）工程４：Ｃ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−メチルアミンの製造
１．５０ｇの３−アジドメチル−５−フラン−２−イル−イソキサゾールと６００ｍｇの５％パラジウムの５０ｍｌのメタノール溶液を、水素雰囲気下で１５時間撹拌し、そして濾過した。ろ物を真空で濃縮し、８２１ｍｇのＣ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−メチルアミン（工程３ 収率５９％）を得た。この濃縮物をさらなる精製をすることなく次の工程に用いた。
ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，２００ＭＨｚ），ｐｐｍ（δ）：７．８４〜７．８１（ｍ，１Ｈ）
，７．１２〜７．０８（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７２〜６．７０（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ）

５）工程５：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチル）−２−フェニル−アセトアミドの製造
７ｍｇのフェニル酢酸と５ｍｇのＣ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−メチルアミンのＤＭＦ溶液に８ｍｇのＨＯＢｔ、９ｍｇのＥＤＣ及び０．０２ｍＬのＴＥＡを加えた。室温で１８時間撹拌後、反応混合物を真空で濃縮した。濃縮物を分取ＨＰＬＣで精製し、４ｍｇのイソオサゾール誘導体を得た（収率：３５％）。
ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆，２００ＭＨｚ），ｐｐｍ（δ）：７．８３〜７．７９（ｍ，１
Ｈ），７．２０〜６．８０（ｍ，７Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７１〜６．６８（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ）；
正確な分子量（計算）：２８２．１０
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）＋：２８３

適当な出発物質より、下記誘導体（２３４）〜（２４０）をイソキサゾール誘導体（２３３）のものと同様の方法で製造し、そして結果を以下の表３１に示す。

製造例４：１−ベンジル−３−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−尿素（誘導体（２４１））の製造
イソキサゾール誘導体を下記反応式６の反応経路で製造した。

９ｍｇの５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチルの０．５ｍＬの塩化メチレン溶液に１０ｍｇのＣＤＩ及び０．００８ｍＬのＴＥＡを加えた。室温で４時間撹拌後、６ｍｇのベンジルアミンを添加した。得られた溶液を１８時間還流した。反応溶液を１ＮのＨＣｌと水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。濃縮物を分取ＨＰＬＣで精製し、８ｍｇの表記化合物を得た（収率：４５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆，２００ＭＨｚ），ｐｐｍ（δ）：８．４７（ｂｓ，１Ｈ
），７．７９〜７．７０（m，１Ｈ），７．５０〜６．６０（ｍ，７Ｈ），６．１５（ｓ
，１Ｈ），５．８０〜５．７１（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ）；
正確な分子量（計算）：２８３．１０
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）＋：２８４

適当な出発物質より、下記誘導体（２４２）〜（２５０）をイソキサゾール誘導体（２４１）のものと同様の方法で製造し、そして結果を以下の表３２に示す。

製造５：イミダゾール−１−カルボン酸−５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチルエステル（誘導体（２５１））及び４−アセチル−１−ピペラジン−１−カルボン酸５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチルエステル（誘導体（２５２））の製造
イソキサゾール誘導体を下記反応式７の反応経路で製造した。

１）工程１：イミダゾール−１−カルボン酸５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチルエステル（誘導体（２５１））の製造
２００ｍｇの（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−メタノールの６ｍＬ塩化メチレン溶液に２１６ｍｇのＣＤＩを加えた。室温で４時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製し、２８２ｍｇの表記化合
物を得た（収率：９０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ），ｐｐｍ（δ）：８．１９（ｓ，１Ｈ），７
．５８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．５６〜６．５８（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｄ，１Ｈ）；
正確な分子量（計算）：２５９．０６
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）＋：２６０

２）工程２：４−アセチル−ピペラジン−１−カルボン酸５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチルエステル（誘導体（２５２））の製造
３０ｍｇのイミダゾール−１−カルボン酸５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチルエステルの１ｍＬ塩化メチレン溶液に１６ｍｇの１−ピペラジン−１−イルエタノンを加えた。室温で４時間撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製し、３０ｍｇの表記化合物を得た（収率：７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ３−ｄ₆，２００ＭＨｚ），ｐｐｍ（δ）：７．５４（ｄ，１Ｈ）
，６．９２（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｑ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｂｓ，４Ｈ），３．５１（ｂｓ，４Ｈ），２．１２（ｓ、３Ｈ）；正確な分子量（計算）：３１９．１２
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）＋：３２０

適当な出発物質より、下記誘導体（２５３）〜（２５４）をイソキサゾール 誘導体（
２５２）のものと同様の方法で製造し、そして結果を以下の表３３に示す。

製造例で合成した本発明の化合物をｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達活性の測定を行った。

実施例１：細胞株を用いたＷｎｔ／β−カテニンシグナル伝達活性因子の評価
（１）細胞株（細胞系）を用いたｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達に対する化合物の効果を評価するためのシステムの構築
本発明の化合物のインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ：体外）活性を測定するために、Ｗｎｔシグナル伝達が完全であるＨＥＫ２９３細胞株及び、Ｗｎｔシグナル伝達経路のＡＰＣ遺伝子が突然変異を示すＳＷ４８０細胞株の、２つのヒトのガン細胞株を使用した。
ガン細胞株におけるＷｎｔ／β−カテニンシグナル伝達の活性を評価するために、図１に示されるように、Ｔｃｆ／Ｌｅｆ転写調節タンパク質（ＴＣＦ、５ＸＴＣＦの５サイト
）のβ−カテニン−結合サイトを有し、そして５ＸＴＣＦの活性を確認可能なマーカータンパク質として蛍ルシフェラーゼを有する遺伝子を細胞内に導入した。
Ｇ４１８との処理により、細胞ベースのＷｎｔアゴニストスクリーニングシステムを構築するために、遺伝子を永遠に発現させた、細胞株のモノクローンが導かれた。続いて、図２に示すように、このシステムを用いて発現されたルシフェラーゼの定量的な解析によりβ−カテニン活性を間接的に識別するための、細胞ベースのスクリーニングを実施した。Ｗｎｔアゴニストとしてのイソキサゾール誘導体の活性と比較するために、細胞ベースのＷｎｔアゴニストスクリーニングシステムのための陽性対照としての役割を果たす塩化リチウム（ＬｉＣｌ）をルシフェラーゼの発現量の測定に使用し、そして結果を図３に示した。

（２）Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達におけるイソキサゾール誘導体の活性の評価
細胞ベースのＷｎｔアゴニストスクリーニングシステムが構築された細胞株を、ペニシリン−ストレプトマイシン（１００ユニット／ｍＬ）及び熱不活性化した５％ウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ １６４０培地で、標準培養条件下（５％ＣＯ₂、３７℃、１００
％相対湿度）で培養した。トリプシン処理とピペッティングによる分離により単一細胞の懸濁液を得た。懸濁液を同じ培地を用いて希釈して、１ウェル当り８，０００〜１５，０００の細胞数に調整し、９６−ウェルマイクロタイタープレートにそれらを移した。２４時間培養後、細胞を製造例で合成した、様々な濃度のイソキサゾール誘導体で処理した。さらに２４時間の培養後に、ルシフェラーゼアッセイキット（プロメガ社、米国）を用いて、製造業者によって提供されたマニュアルに記載されたプロトコルに従って、ルシフェラーゼ活性の定量的解析を行なった。合成されたイソキサゾール誘導体の活性に関するデータは表３４乃至４３に示すが、それらは、既知のＷｎｔシグナル伝達アゴニストである陽性対照ＬｉＣｌ（２０ｍＭ）の活性と比較してパーセントで示した。

実施例２：β−カテニンレベルの測定によるＷｎｔ／β−カテニンシグナル伝達活性におけるイソキサゾール誘導体の効果に対するインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ：体外）評価
ＨＥＫ２９３細胞株を、ペニシリン−ストレプトマイシン（１００ユニット／ｍＬ）及び熱不活性化した５％のウシ胎児血清を添加したＤＭＥＭ培地で、標準培養条件下（５％ＣＯ₂、３７℃、１００％相対湿度）で培養した。試験化合物をジメチルスルホキシド（
ＤＭＳＯ）に３０μＭ及び６０μＭの濃度で溶解した。細胞（３×１０⁷）を２４時間試
験化合物の非存在及び存在下で夫々培養した。選択的にサイトプラズマ（細胞質）を得るために、細胞を高濃度の塩で溶解し、そして細胞溶解物懸濁液を２００ｇで１０分間遠心分離して上清を回収した。

そのようにして得られたサイトプラズマ溶液を１０％のＰＡＧＥゲル上で電気泳動に供し、抗β−カテニン抗体（アップステートバイオテクノロジー社）で調査した。調査は、化学発光システム（ＥＣＬ，アマシャム）で実施した。比較のためにアクチンタンパク質を対照として使用し、結果を図４に示す。細胞を該化合物で処理したとき、図４のウェスタンブロットに示されるように、β−カテニンは細胞内に容量依存的なパターンで沈積した。

陽性対照としての役割の塩化リチウムは、躁鬱病の治療薬として広く使用されており、従って、誘導体（１）が躁鬱病を治療可能であることが示唆される。

実施例３：骨粗鬆症の予防及び治療のためのイソキサゾール誘導体のインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ：体外）評価
本発明によって合成された誘導体を、幹細胞を骨芽細胞に分化させる能力を評価した。その際、マウス骨髄間質Ｔ細胞であるＳＴ−２を、初期段階の骨芽細胞分化のマーカーである、骨特異的アルカリホスファターゼの活性の測定に使用した。詳細には、細胞株をペニシリン−ストレプトマイシン（１００ユニット／ｍＬ）及び熱不活性化した５％のウシ胎児血清を添加したＭＥＭ培地で、標準培養条件下（５％ＣＯ₂、３７℃、１００％相対
湿度）で培養した。トリプシン処理とピペッティングによる分離により単一細胞懸濁液を得た。懸濁液を同じ培地を用いて希釈して、１ウェル当り５，０００〜１０，０００の細胞数に調整し、そしてその後９６−ウェルマイクロタイタープレートにそれらを移した。２４時間培養後、５０μｇ／ｍｌのアスコルビン酸と５ｍＭのβ−グリセロールホスフェートを含有する培地中で、細胞を、製造例で合成した、様々な濃度のイソキサゾール誘導体で処理した。１乃至９日間の培養の間、アルカリホスファターゼ活性をルシフェラーゼアッセイキット（プロメガ社、米国）を用いて、製造業者によって提供されたマニュアルに記載されたプロトコルに従って、分析した。各化合物１１μＭで４日間培養した細胞で活性体を測定した。合成されたイソキサゾール誘導体の活性に関するデータは表４４乃至
４７に示し、そしてそれらは、アスコルビン酸とβ−グリセロールホスフェートのみで処理した対照について測定したものと比較して、ＡＬＰパーセンテージで示した。誘導体の濃度によるＡＬＰ活性は図５に示した。

実施例４：インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ：体外）カルシウム沈殿におけるイソキサゾール誘導体の効果
本発明に従って合成された誘導体を、幹細胞を骨芽細胞に分化させるその能力を評価した。その際、マウス骨髄間質Ｔ細胞であるＳＴ−２細胞を、後期の骨芽細胞分化の指標であるＣａ⁺⁺沈殿物の測定に使用した。詳細には、細胞株をペニシリン−ストレプトマイシン（１００ユニット／ｍＬ）及び熱不活性化した１０％ウシ胎児血清を添加したＭＥＭ培地で、標準培養条件下（５％ＣＯ₂、３７℃、１００％相対湿度）で培養した。トリプシ
ン処理とピペッティングによる分離により単一細胞懸濁液を得た。続いて、２４−ウェル
マイクロタイタープレート中で、懸濁液を同じ培地を用いて希釈して、１ウェル当り５，０００〜１０，０００の細胞数に調整した。

２４時間の培養後、５０μｇ／ｍｌのアスコルビン酸と５ｍＭのβ−グリセロールホスフェートを含有する培地中で、製造例で合成した、様々な濃度のイソキサゾール誘導体で細胞を２日間処理した。いずれの誘導体も非存在下で、１４日間の培養の間、幹細胞の骨芽細胞への分化能力を分析するために、アリザリンレッドＳ染色法を用いて、Ｃａ⁺⁺沈殿を測定した。製造業者によって提供されたマニュアルに従って評価を実施し、１４日間培養した細胞において測定された活性を図６に示す。

実施例５：骨粗鬆症の予防に対するイソキサゾール誘導体のインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ：体内）評価
（１）試験動物：ＩＣＲマウス（メス、７週齢）
試験動物は、体重２４−２８ｇを有し、約７週齢のメスのＩＣＲマウスであった。計測値４０×２５×１７ｃｍの各ケージに、２−３匹のマウスを、２２℃相対湿度５０％で飼育した。

（２）卵巣摘出
卵巣摘出は骨粗鬆症を誘発させるための最も広く使用されている技術の一つである。閉経後にあるような、卵巣摘出手術はエストロゲン不足を誘発し、骨形成の減少と骨吸収の増加をもたらし、骨粗鬆症につながる。麻酔した７週齢のメスのＩＣＲマウスの卵巣を摘出し、双方の卵巣除去後すぐに試験化合物を投与し、それらの骨粗鬆症に対する予防及び治療効果を測定した。

（３）投与
１）試験物質の製造：
所定量の誘導体（１）を０．５％ＣＭＣに懸濁させて、投与する試験物質を調製した。対照薬剤アレンドロネートに関しては、薬剤の吸収を補助するために、局方に従い０．１７％クエン酸を加えた。
２）投与期間：４週間
３）投与経路及び方法：
試験物質を、投与日に測定した体重あたり１０ｍｌ／ｋｇの量で７群に投与した。
[１]非摘出対照（標準的な食事で育ったＩＣＲマウス、対照）；[２]卵巣摘出対照（腹部開腹したが卵巣摘出せずに閉腹、シャム対照）；[３]卵巣摘出群（卵巣除去、ＯＶＸ）；[４]アレンドロネート治療群（用量 ５ｍｇ／ｋｇ／日）；[５]誘導体（１）３０ｍｇ／ｋｇ／日 治療群（ＯＶＸ＋誘導体（１）３０ｍｐｋ）；[６]誘導体（１）９０ｍｇ／ｋｇ／日 治療群（ＯＶＸ＋誘導体（１）９０ｍｐｋ）；[７]誘導体（１）９０ｍｇ／ｋｇ／週 治療群（ＯＶＸ＋誘導体（１）３０ｍｐｋＷ）。群[１]〜[６]は４週の間、週当たり５日間経口治療を行い、一方群[７]は４週の間、週当たり１回治療した。

（４）エンドポイント（評価項目）
４週間の投与後、脊椎（Ｌ３−Ｌ６）を、Ｌｕｎａｒ Ｐｉｘｉ ＃５装置を用いて、二重エネルギーＸ線吸収（ＤＥＸＡ）により、骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）の分析を行なった。マイクロコンピューター断層撮影法（マイクロＣＴ）を実施し、骨量及び骨強度、並びに脊椎（Ｌ３−Ｌ６）の第三次骨量における試験物質の効果を測定した。

（５）試験結果
１）ＢＭＤに対する誘導体（１）の効果
ＢＭＤに対する誘導体（１）の効果を図７及び表４８に示す。ＯＶＸ群は平均１４．５％の骨ミネラル濃度が減少し、一方誘導体（１）を投与した群はＯＶＸ群と比べて、骨ミ
ネラル濃度の減少が少ないことが見出された。従って、本発明のイソキサゾール化合物は、骨粗鬆症の予防に効果的であることが証明された。

２）骨量（ＢＶ／ＴＶ）に対する誘導体（１）の効果
骨量（ＢＶ／ＴＶ）に対する誘導体（１）の効果を図８及び表４８に示す。卵巣摘出後４週間で、ＯＶＸ群は平均３０．４％の骨量が減少したように急性骨粗鬆症に罹った。同じ期間、誘導体（１）の投与は、骨量の減少を抑制するだけでなく、卵巣摘出前よりも高レベルに骨密度を増加させることが見出された。この治療効果は、現在骨粗鬆症の予防及び治療薬として使用される、アレンドロネートのものを超えることが確認された。

シャム対照及び非摘出対照のものと比較して骨量を増加することが可能であるため、本発明の誘導体は、骨粗鬆症に罹患している患者に対して治療効果を示すことが期待される。

実施例６：イソキサゾール誘導体インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ：体内）前−毒性評価
イソキサゾール誘導体を、ＩＣＲ−ＢＧマウス（Ｎ＝８匹）でロータロッド神経毒性試験を実施することにより、インビボ急性毒性の評価を行った。７ｒｐｍで１０分間、２回の訓練をした１時間後、８匹のマウスに３００ｍｇ／ｋｇの用量で、腹腔内に誘導体（１）を投与した。投与後３０分、１時間、２時間及び４時間に、マウスを、落下数と死亡又は痛みを示す反応について観察した。落下数は１分間にマウスがロッドを３回以上落下した場合にカウントした。結果を以下の表４９に示す。

表４９に示すように、３００ｍｇ／ｋｇの用量で本発明の化合物の腹腔内投与後に、ロッドから落下したマウスの数はゼロであり、死亡又は痛みに関する反応は観察されなかった。

これらをもとに、実施例１乃至６で得られたデータは、本発明のイソキサゾール誘導体が、細胞内にβ−カテニンを蓄積し、骨芽細胞の分化を促進し、そしてさらに骨粗鬆症の予防及び治療をする随伴効果と共に、Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達アゴニストして作動し、低濃度でもシグナル伝達を効果的に活性化することを実証した。Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達の活性体として役割を果たすことから、本発明の化合物は骨粗鬆症及び骨疾患の治療及び予防において効果的な薬剤として使用可能である。

これまでに記載したように、本発明のイソキサゾール誘導体は、Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達を非常に効果的に活性化し、それゆえ、様々な疾患、例えば骨粗鬆症、代謝障害、例えば肥満及び糖尿病、及び脳障害及び神経細胞異常関連疾患、例えばパーキンソン症、脳梗塞、虚血性脳障害、てんかん、アルツハイマー症、鬱病、躁鬱病及び統合失調症などの予防及び治療に効果的な活性成分として使用可能である。加えて、本発明のイソキサゾール誘導体は幹細胞の分化及び成長を促進させる役割を果たすことから、医薬品工業、例えば毛髪再生、造血分化及び組織再生などに用途が見出せる。

図１は、β−カテニンの転写活性の効果を測定するために設計された遺伝子構造を示す図である。 図２は、β−カテニンの転写活性の効果を測定するために適合された細胞ベースのスクリーニングシステムを説明する概念図である。 図３は、図２のスクリーニングシステムに対する、既知のＷｎｔ／β−カテニンシグナル伝達のアゴニストである、塩化リチウムを使用して得られた効果の結果を示す棒グラフである。 図４は、本発明のイソキサゾール誘導体の様々な濃度をＨＥＫ２９３細胞に対して処理した条件下で、細胞内のβ−カテニンの沈積に対する、ヒト抗−β−カテニン抗体を用いた、ウェスタンブロット試験結果を示す図である。 図５は、イソキサゾール非処理群と比べた、骨芽細胞幹細胞ＳＴ−２に対して本発明のイソキサゾール誘導体の様々な濃度の条件にて、細胞の骨芽細胞への分化の速度を反映する指標である、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性を示す棒グラフである。 図６は、イソキサゾール非処理群と比べた、骨芽細胞幹細胞ＳＴ−２に対して本発明のイソキサゾール誘導体の様々な濃度の条件にて、細胞の骨芽細胞への分化の速度を反映する指標である、Ｃａ⁺⁺沈積のレベルを示したものである。 図７は、マウスに卵巣摘出を適用し、その後２週間本発明のイソキサゾール誘導体（１）を与えた試験群において、対照群と比べて、骨ミネラル密度（ＢＭＤ）の消失がないことを示す、二重エネルギーＸ線吸収（ＤＥＸＡ）による分析結果を示す、本発明の骨粗鬆症に対する予防効果を確認するための棒グラフである。 図８は、骨粗鬆症を誘発するために、マウスに卵巣摘出を適用し、その後４週間、固体試料として本発明のイソキサゾール誘導体を与え、そして付加的に４週間誘導体（１）を与えた試験群において、誘導体（１）の治療を行なわない対照群と比較して、骨量（ＢＶ／ＴＶ）の増加を示す、マイクロＣＴによる分析結果を示す、本発明の骨粗鬆症に対する治療効果を確認するための棒グラフである。

Claims (11)

1. 下記化学式１で表される新規なイソキサゾール誘導体又はその医薬剤的に許容される塩：
   

   

   （式中、
   Ｒ₁は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、アリール基で置換されたアルキル基、アシル基、アミノ基、カルボアルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシアミノ基、−Ｏ−カルバモイル基（−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ₂基）、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキ
   シ基、アリールオキシ基、スルホキシ基又はグアニド基を表し；
   Ｒ₂は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、アリール基で置換されたアルキル基、アシル基、アミノ基、カルボアルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシアミノ基、−Ｏ−カルバモイル基（−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ₂基）、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキ
   シ基、アリールオキシ基、スルホキシ基又はグアニド基を表し；
   Ｒ₁及びＲ₂は一緒になってアリール基の環を形成し得；そして
   Ｘは下記化学式２乃至６で表される置換基を表し；
   

   

   式中、
   ｍは０、１又は２を表し；
   ｎは０、１又は２を表し；
   ＡはＣ又はＮを表し；
   Ｒ₃は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基又はアリール基で置換されたアルキル基を表し；
   Ｒ₄は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基又はアリール基で置換されたアルキル基を表し、又は下記化学式７乃至１６で表される化合物からなる群から選択されるものを表し；
   Ｒ₅は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基又はアリール基で置換されたアルキル基を表し；
   Ｒ₆は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基又はアリール基で置換されたアルキル基を表し、又は下記化学式１７
   で表される化合物を表し、
   

   

   

   式中、
   ｐは１、２、３又は４を表し、
   ＢはＯ、Ｓ、ＳＯ、Ｓ（＝Ｏ）₂又はＮＲ₈Ｓ（＝Ｏ）を表し；
   Ｒ₇は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基又はアリール基で置換されたアルキル基を表し；及び
   Ｒ₈は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基又はアリール基で置換されたアルキル基を表す。）。
2. イソキサゾール誘導体が下記化合物（１）乃至（２５４）よりなる群から選択される、請求項１記載のイソキサゾール誘導体又はその医薬剤的に許容される塩：
   （１）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （２）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−フェニル）−アミド
   （３）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−アミノ−フェニル）−アミド
   （４）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸ベンジルアミド
   （５）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸フェネチル−アミド
   （６）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド
   （７）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
   （８）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
   （９）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
   （１０）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−２−イルエチル）−アミド
   （１１）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イルエチル）−アミド
   （１２）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イルエチル）−アミド
   （１３）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ｏ−トリル−エチル）−アミド
   （１４）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ｍ−トリル−エチル）−アミド
   （１５）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ｐ−トリル−エチル）−アミド
   （１６）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
   （１７）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
   （１８）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
   （１９）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
   （２０）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
   （２１）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
   （２２）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド
   （２３）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド
   （２４）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド
   （２５）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−アミド
   （２６）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−アミド
   （２７）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−アミド
   （２８）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド
   （２９）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−アミド
   （３０）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
   （３１）：４−｛２−［（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−安息香酸メチルエステル
   （３２）：４−｛２−［（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−安息香酸
   （３３）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−アミド
   （３４）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）−アミド
   （３５）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−アミド
   （３６）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（５−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−アミド
   （３７）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−アミド
   （３８）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
   （３９）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピラゾール−１−イル−エチル）−アミド
   （４０）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−エチル）−アミド
   （４１）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
   （４２）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−テトラゾール−２−イル−エチル）−アミド
   （４３）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−テトラゾール−１−イル−エチル）−アミド
   （４４）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミド
   （４５）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［３−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミド
   （４６）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［３−（２−イソプロピル−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミド
   （４７）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［３−（２−フェニル−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミド
   （４８）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−ピラゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （４９）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （５０）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピル）−アミド
   （５１）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （５２）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−テトラゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （５３）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−テトラゾール−２−イル−プロピル）−アミド
   （５４）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［３−（２−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミド
   （５５）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［３−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミド
   （５６）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミド
   （５７）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［３−（５−メチル−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミド
   （５８）：１−｛３−［（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
   （５９）：１−｛３−［（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
   （６０）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［３−（４−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−プロピル］−アミド
   （６１）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
   （６２）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−メチル−アミド
   （６３）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸エチル−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （６４）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸ベンジル−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （６５）：５−フラン−２−イル−４−メチル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （６６）：４−エチル−５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （６７）：４−ベンジル−５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （６８）：５−フェニル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （６９）：５−フェニル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−アミド
   （７０）：５−フェニル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
   （７１）：５−フェニル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
   （７２）：５−フェニル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
   （７３）：５−フェニル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド
   （７４）：５−フェニル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−アミド
   （７５）：５−ピリジン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （７６）：５−ピリジン−３−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （７７）：５−ピリジン−４−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （７８）：５−ｏ−トリル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （７９）：５−ｍ−トリル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （８０）：５−ｐ−トリル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （８１）：５−（２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （８２）：５−（３−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （８３）：５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （８４）：５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （８５）：５−（２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−アミド
   （８６）：５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−アミド
   （８７）：５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピラゾール−１−イル−エチル）−アミド
   （８８）：５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
   （８９）：５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−エチル）−アミド
   （９０）：５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
   （９１）：５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−テトラゾール−２−イル−エチル）−アミド
   （９２）：５−（３−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
   （９３）：５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
   （９４）：５−（３−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
   （９５）：５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
   （９６）：５−（４−クロロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （９７）：５−（４−クロロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
   （９８）：５−（４−クロロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （９９）：５−（２−メトキシ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１００）：５−（３−メトキシ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１０１）：５−（４−メトキシ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１０２）：５−（４−メトキシ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
   （１０３）：５−（３−メトキシ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
   （１０４）：５−（２−メトキシ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
   （１０５）：５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１０６）：５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１０７）：５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１０８）：５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
   （１０９）：５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
   （１１０）：５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
   （１１１）：５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
   （１１２）：５−（２−ニトロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１１３）：５−（３−ニトロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１１４）：５−（４−ニトロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１１５）：５−（３−ニトロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
   （１１６）：５−（４−ニトロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
   （１１７）：５−（３−ニトロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
   （１１８）：５−（４−ニトロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
   （１１９）：５−（３−アミノ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１２０）：５−（４−アミノ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１２１）：５−（３−アミノ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
   （１２２）：５−（４−アミノ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
   （１２３）：５−（３−アミノ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
   （１２４）：５−（４−アミノ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
   （１２５）：５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１２６）：５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１２７）：５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
   （１２８）：５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
   （１２９）：５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
   （１３０）：５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
   （１３１）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１３２）：５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１３３）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−アミド
   （１３４）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピラゾール−１−イル−エチル）−アミド
   （１３５）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
   （１３６）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−エチル）−アミド
   （１３７）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
   （１３８）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
   （１３９）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
   （１４０）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
   （１４１）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド
   （１４２）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−アミノ−フェニル）エチル］−アミド
   （１４３）：５−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１４４）：５−（５−ニトロ−チオフェン−２−イル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１４５）：５−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１４６）：５−（５−メチル−フラン−２−イル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１４７）：５−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１４８）：５−（５−アミノ−フラン−２−イル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１４９）：５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１５０）：５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１５１）：５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−イソキサゾール３−カルボン酸（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
   （１５２）：５−フラン−３−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１５３）：５−フラン−３−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１５４）：５−フラン−３−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
   （１５５）：５−チオフェン−３−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１５６）：５−チオフェン−３−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１５７）：５−チオフェン−３−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−アミド
   （１５８）：５−チオフェン−３−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
   （１５９）：５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１６０）：５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１６１）：５−モルホリン−４−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１６２）：５−モルホリン−４−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１６３）：５−モルホリン−４−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
   （１６４）：５−シクロヘキシル−３−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１６５）：５−シクロヘキシル−３−イソキサゾール３−カルボン酸（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１６６）：５−シクロヘキシル−３−イソキサゾール３−カルボン酸（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
   （１６７）：５−第三ブチル−３−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１６８）：５−第三ブチル−３−イソキサゾール３−カルボン酸（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１６９）：５−ベンゾフラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１７０）：５−ベンゾフラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１７１）：５−ベンゾフラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミド
   （１７２）：ベンゾ［ｄ］イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
   （１７３）：ベンゾ［ｄ］イソキサゾール３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
   （１７４）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド
   （１７５）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド
   （１７６）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミド
   （１７７）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド
   （１７８）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド
   （１７９）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アミド
   （１８０）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸｛２−［４−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アミド
   （１８１）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸｛２−［４−（４−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
   （１８２）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド
   （１８３）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸｛２−［４−（４−メチルシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アミド
   （１８４）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アミド
   （１８５）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸｛２−［４−（３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アミド
   （１８６）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸｛２−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アミド
   （１８７）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸｛２−［４−（２，４−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アミド
   （１８８）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸｛２−［４−（３，５−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アミド
   （１８９）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸｛２−［４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アミド
   （１９０）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸｛２−［４−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アミド
   （１９１）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アミド
   （１９２）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド
   （１９３）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アミド
   （１９４）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エチル］アミド
   （１９５）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−フェニルアミノ−エチル）−アミド
   （１９６）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ジフェニルアミノ−エチル）−アミド
   （１９７）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ベンジルアミノ−エチル）−アミド
   （１９８）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−エチル］−アミド
   （１９９）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−イソプロピル−フェニルアミノ）−エチル］−アミド
   （２００）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−エチル］−アミド
   （２０１）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−フェニルアミノ−プロピル）−アミド
   （２０２）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（メチル−フェニル−アミノ）−エチル］−アミド
   （２０３）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［３−（メチル−フェニル−アミノ）−プロピル］−アミド
   （２０４）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−アミド
   （２０５）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−アミド
   （２０６）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−アミド
   （２０７）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸フェニルカルバモイ
   ルメチル−アミド
   （２０８）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（ピリジン−２−イルカルバモイルメチル）−アミド
   （２０９）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−フェニルカルバモイル−エチル）−アミド
   （２１０）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ベンゾイルアミノ−エチル）−アミド
   （２１１）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（３−フェニル−ウレイド）−エチル］−アミド
   （２１２）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（３−フェニル−チオウレイド）−エチル］−アミド
   （２１３）：｛２−［（５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸フェニルエステル
   （２１４）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−フェノキシ−エチル）−アミド
   （２１５）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−フェノキシ−エチル）−アミド
   （２１６）：５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−アミド
   （２１７）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸［２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−アミド
   （２１８）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−フェニルスルファニル−エチル）−アミド
   （２１９）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−ベンゼンスルホニル−エチル）−アミド
   （２２０）：５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−カルボン酸（２−フェニルスルファモイル−エチル）−アミド
   （２２１）：（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−（５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−メタノン
   （２２２）：（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−（５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−メタノン
   （２２３）：（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−（５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−メタノン
   （２２４）：（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−（４−イミダゾール−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
   （２２５）：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−３−ピリジン−２−イル−アクリルアミド
   （２２６）：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド
   （２２７）：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−３−ピリジン−４−イル−アクリルアミド
   （２２８）：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−３−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
   （２２９）：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド
   （２３０）：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−３−ピリジン−４−イル−プロピオンアミド
   （２３１）：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−２−ピリジン−４−イル−アセトアミド
   （２３２）：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−３−フェニル−
   プロピオンアミド
   （２３３）：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチル）−２−フェニル−アセトアミド
   （２３４）：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチル）−２−ピリジン−４−イル−アセトアミド
   （２３５）：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチル）−３−ピリジン−２−イル−アクリルアミド
   （２３６）：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチル）−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド
   （２３７）：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチル）−３−ピリジン−４−イル−アクリルアミド
   （２３８）：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチル）−３−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
   （２３９）：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチル）−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド
   （２４０）：Ｎ−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチル）−３−ピリジン−４−イル−プロピオンアミド
   （２４１）：１−ベンジル−３−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）尿素
   （２４２）：１−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−３−ピリジン−２−イルメチル−尿素
   （２４３）：１−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−３−ピリジン−３−イルメチル−尿素
   （２４４）：１−（５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−３−ピリジン−４−イルメチル−尿素
   （２４５）：１−（５−フェニル−イソキサゾール３−イル）−３−ピリジン−２−イルメチル−尿素
   （２４６）：１−（５−フェニル−イソキサゾール３−イル）−３−ピリジン−３−イルメチル−尿素
   （２４７）：１−（５−フェニル−イソキサゾール３−イル）−３−ピリジン−４−イルメチル−尿素
   （２４８）：１−ピリジン−２−イルメチル−３−（５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−尿素
   （２４９）：１−ピリジン−３−イルメチル−３−（５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−尿素
   （２５０）：１−ピリジン−４−イルメチル−３−（５−チオフェン−２−イル−イソキサゾール３−イル）−尿素
   （２５１）：イミダゾール−１−カルボン酸 ５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチルエステル
   （２５２）：４−アセチル−ピペラジン−１−カルボン酸 ５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチルエステル
   （２５３）：４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 ５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチルエステル
   （２５４）：ピリジン−４−イルメチル−カルバミン酸 ５−フラン−２−イル−イソキサゾール３−イルメチルエステル
3. 下記反応スキームに描かれるような工程を含む、請求項１記載のイソキサゾール誘導体を製造する方法であって、
   （ｉ）エタノール中で、ナトリウムエトキシド及びシュウ酸ジエチルエステルを用いて、出発物質１を中間体２に変換する工程；
   （ｉｉ）無水ジメチルホルムアミド中で、中間体２を水素化ナトリウム及びアルキルハライドと反応させてアルキル基で置換された中間体３を得る工程；そして
   （ｉｉｉ）無水エタノール中で、中間体３をヒドロキシルアミンと反応させて、イソキサゾール中間体４を製造する工程；
   を含む、方法。
4. 請求項３記載の工程（ｉｉｉ）後に、下記反応スキームに描かれるような工程を含む、請求項３記載の方法：
   （ｉｖ）テトラヒドロフラン及びメタノール中で、中間体４を水酸化リチウムと反応させて、中間体５を得る工程；そして、
   （ｖ）中間体５を下記化学式２３で表されるアミンと結合させて、化学式１８で表されるイソオキサオゾール誘導体を得る工程；
   

   

   （式中、
   Ｒ₁は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、アリール基で置換されたアルキル基、アシル基、アミノ基、カルボアルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシアミノ基、−Ｏ−カルバモイル基（−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ₂基）、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキ
   シ基、アリールオキシ基、スルホキシ基、又はグアニド基を表し；
   Ｒ₂は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、アリール基で置換されたアルキル基、アシル基、アミノ基、カルボアルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシアミノ基、−Ｏ−カルバモイル基（−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ₂基）、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキ
   シ基、アリールオキシ基、スルホキシ基、又はグアニド基を表し；
   Ｒ₁及びＲ₂は一緒になってアリール基の環を形成し；そして
   Ｒ₃は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、アリール基で置換されたアルキル基を表し；
   Ｒ₄は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、又はアリール基で置換されたアルキル基を表し、又は下記化学式７乃至１６で表される化合物からなる群から選択されるものであり、
   

   

   

   式中、
   ｐは１、２、３又は４を表し；
   ＢはＯ、Ｓ、ＳＯ、Ｓ（＝Ｏ）₂又はＮＲ₈Ｓ（＝Ｏ）₂を表し；
   Ｒ₇は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、又はアリール基で置換されたアルキル基を表し；そして、
   Ｒ₈は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、又はアリール基で置換されたアルキル基を表す。）。
5. 請求項３記載の工程（ｉｉｉ）後に、下記反応スキームに描かれるような工程を更に含む、請求項３記載の方法：
   （ｉｖ）テトラヒドロフラン及びメタノール中で、中間体４を水酸化リチウムと反応させて中間体５を得る工程；そして
   （ｖ）中間体５を下記化学式２４で表されるアミンと結合させて、下記化学式１９で表されるイソキサゾール誘導体を製造する工程：
   

   

   （式中、
   ｍは０、１又は２を表し；
   ｎは０、１又は２を表し；
   ＡはＣ又はＮを表し；
   Ｒ₁は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、アリール基で置換されたアルキル基、アシル基、アミノ基、カルボアルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシアミノ基、−Ｏ−カルバモイル基（−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ₂基）、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキ
   シ基、アリールオキシ基、スルホキシ基、又はグアニド基を表し；
   Ｒ₂は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、アリール基で置換されたアルキル基、アシル基、アミノ基、カルボアルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシアミノ基、−Ｏ−カルバモイル基（−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ₂基）、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキ
   シ基、アリールオキシ基、スルホキシ基、又はグアニド基を表し；
   Ｒ₁及びＲ₂は一緒になってアリール基の環を形成し；そして
   Ｒ₅は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、又はアリール基で置換されたアルキル基を表す。）。
6. 請求項３記載の工程（ｉｉｉ）後に、下記反応スキームに描かれるような工程を更に含む、請求項３記載の方法：
   （ｉｖ）テトラヒドロフラン及びメタノール中で、中間体４を水酸化リチウムと反応させて中間体５を得る工程；
   （ｖ）中間体５をジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）と反応させて、アミン中間体１２を得る工程；そして、
   （ｖｉ）アミン中間体１２をカルボン酸と結合させて下記化学式２０で表されるイソキサゾール誘導体を製造する工程：
   

   

   （式中、
   ｍは０、１又は２を表し；
   Ｒ₁は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、アリール基で置換されたアルキル基、アシル基、アミノ基、カルボアルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシアミノ基、−Ｏ−カルバモイル基（−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ₂基）、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキ
   シ基、アリールオキシ基、スルホキシ基、又はグアニド基を表し；
   Ｒ₂は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、アリール基で置換されたアルキル基、アシル基、アミノ基、カルボアルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシアミノ基、−Ｏ−カルバモイル基（−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ₂基）、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキ
   シ基、アリールオキシ基、スルホキシ基、又はグアニド基を表し；
   Ｒ₁及びＲ₂は一緒になってアリール基の環を形成し；そして
   Ｒ₃は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、アリール基で置換されたアルキル基を表し；
   Ｒ₆は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、アリール基で置換されたアルキル基を表すか、又は下記化学式１７で表される化合物であり、
   

   

   式中、
   Ｒ₇は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、アリール基で置換されたアルキル基を表し；そして
   Ｒ₈は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、又はアリール基で置換されたアルキル基を表す。）。
7. 請求項３記載の工程（ｉｉｉ）後に、下記反応スキームに描かれるような工程を含む、請求項３記載の方法：
   （ｉｖ）エタノール中で、中間体４をホウ化水素ナトリウムと反応させてアルコール中間体８を得る工程；
   （ｖ）アルコール中間体８をメタンスルホニルクロリド及びトリエチルアミンと反応させ、それからその後ナトリウムアジドと反応させて、中間体１０を得る工程；
   （ｖｉ）中間体１０をパラジウム触媒の存在下で水素化してアミン中間体１１を得る工程
   ；そして、
   （ｖｉｉ）アミン中間体１１をカルボン酸と結合させて下記化学式２０で表されるイソキサゾール誘導体を製造する工程：
   

   

   （式中、
   ｍは０、１又は２を表し；
   Ｒ₁は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、アリール基で置換されたアルキル基、アシル基、アミノ基、カルボアルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシアミノ基、−Ｏ−カルバモイル基（−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ₂基）、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキ
   シ基、アリールオキシ基、スルホキシ基、又はグアニド基を表し；
   Ｒ₂は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、アリール基で置換されたアルキル基、アシル基、アミノ基、カルボアルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシアミノ基、−Ｏ−カルバモイル基（−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ₂基）、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキ
   シ基、アリールオキシ基、スルホキシ基、又はグアニド基を表し；
   Ｒ₁及びＲ₂は一緒になってアリール基の環を形成し；そして
   Ｒ₃は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、アリール基で置換されたアルキル基を表し；
   Ｒ₆は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、アリール基で置換されたアルキル基を表すか、又は下記化学式１７で表される化合物であり、
   

   

   式中、
   Ｒ₇は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、又はアリール基で置換されたアルキル基を表し；そして
   Ｒ₈は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、又はアリール基で置換されたアルキル基を表す。）。
8. 請求項３記載の工程（ｉｉｉ）後に、下記反応スキームに描かれるような工程を更に含む、請求項３記載の方法：
   （ｉｖ）テトラヒドロフラン及びメタノール中で、中間体４を水酸化リチウムと反応させて中間体５を得る工程；
   （ｖ）中間体５をジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）と反応させて、アミン中間体１２を得る工程；
   （ｖｉ）アミン中間体１２を１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）及びアミンと反応させて下記化学式２１で表されるイソキサゾール誘導体を製造する工程：
   

   

   （式中、
   Ｒ₁は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、アリール基で置換されたアルキル基、アシル基、アミノ基、カルボアルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシアミノ基、−Ｏ−カルバモイル基（−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ₂基）、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキ
   シ基、アリールオキシ基、スルホキシ基、又はグアニド基を表し；
   Ｒ₂は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、アリール基で置換されたアルキル基、アシル基、アミノ基、カルボアルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシアミノ基、−Ｏ−カルバモイル基（−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ₂基）、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキ
   シ基、アリールオキシ基、スルホキシ基、又はグアニド基を表し；
   Ｒ₁及びＲ₂は一緒になってアリール基の環を形成し；そして
   Ｒ₃は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、アリール基で置換されたアルキル基を表し；そして
   Ｒ₆は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、アリール基で置換されたアルキル基を表すか、又は下記化学式１７で表される化合物であり、
   

   

   式中、
   Ｒ₇は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、アリール基で置換されたアルキル基を表し；そして
   Ｒ₈は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、アリール基で置換されたアルキル基を表す。）。
9. 請求項３記載の工程（ｉｉｉ）後に、下記反応スキームに描かれるような工程を更に含む、請求項３記載の方法：
   （ｉｖ）エタノール中で、中間体４をホウ化水素ナトリウムと反応させてアルコール中間体８を得る工程；
   （ｖ）アルコール中間体８を１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）及びアミンと反応させて下記化学式２２で表されるイソキサゾール誘導体を製造する工程：
   

   

   （式中、
   ｍは０、１又は２を表し；
   Ｒ₁は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、アリール基で置換されたアルキル基、アシル基、アミノ基、カルボアルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシアミノ基、−Ｏ−カルバモイル基（−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ₂基）、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキ
   シ基、アリールオキシ基、スルホキシ基、又はグアニド基を表し；
   Ｒ₂は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、アリール基で置換されたアルキル基、アシル基、アミノ基、カルボアルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシアミノ基、−Ｏ−カルバモイル基（−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ₂基）、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキ
   シ基、アリールオキシ基、スルホキシ基、又はグアニド基を表し；
   Ｒ₁及びＲ₂は一緒になってアリール基の環を形成し；そして
   Ｒ₆は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、アリール基で置換されたアルキル基を表すか、又は下記化学式１７で表される化合物であり、
   

   

   式中、
   Ｒ₇は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、又はアリール基で置換されたアルキル基を表し；そして
   Ｒ₈は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキ
   ル基、アリール基、又はアリール基で置換されたアルキル基を表す。）。
10. 骨粗鬆症及び骨関節症；肥満及び糖尿病を含む代謝障害；パーキンソン症、脳梗塞、虚血性脳障害、てんかん、アルツハイマー症、鬱病、躁鬱病、統合失調症を含む中枢神経系
    の分化及び発達に関連する外傷性脳挫傷；及び脱毛、造血関連障害、及び組織再生関連障害を含む幹細胞の分化及び成長に関連する障害などの疾患の治療又は予防のために治療に効果的な量で請求項１又は２記載のイソキサゾール誘導体を含む、医薬剤組成物。
11. 前記医薬剤組成物が、該組成物を経口、非経口、注射又は経皮製剤に処方するのに適当な医薬剤的に許容されるキャリヤを含む、請求項１０記載の医薬剤組成物。
    

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