JPS6143191A - イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体 - Google Patents
イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
Ａ、産業上の利用分野
本発明は、一般式（Ｉ）で示されるイミダゾ［１，５−
ａ ］ピリミジン誘導体およびその塩に関する。さらに
詳しくは抗真菌活性を有するイミダゾ［１，５−ａ ］
ピリミジン誘導体およびその塩、それらの製造方法なら
びにそれを有効成分として含有する抗真菌剤に関する。
ａ ］ピリミジン誘導体およびその塩に関する。さらに
詳しくは抗真菌活性を有するイミダゾ［１，５−ａ ］
ピリミジン誘導体およびその塩、それらの製造方法なら
びにそれを有効成分として含有する抗真菌剤に関する。
Ｒ３
人
（式中、Ｒ＋、Ｒｚｋｔ（れぞれ独立しく一ハロゲンを
、Ｒ３は水素又はハロゲンを、Ｘは硫黄、スルフィニル
基、スルホニル基又は酸素を、穎。
、Ｒ３は水素又はハロゲンを、Ｘは硫黄、スルフィニル
基、スルホニル基又は酸素を、穎。
。はそれぞれ独立して０又は１の整数を（但し、市が０
および市とガが同時に０のとぎはＲ３は水素をとらない
）、Ａは置換されていてもよいフェニル基、シクロアル
キル基又は置換されていてもよい芳香族へテロ環をそれ
ぞれ表わす。〕Ｂ、従来の技術 近年、広域抗生物質、スデロイドホルモン剤、制癌剤、
免疫抑制剤等の汎用により世界的に真菌症が増加してい
るが、これに有効な薬剤は少ない。現在治療に使用され
ている薬物は、ポリエンマクロライド系およびイミダゾ
ール系化合物程度であって、さらに有用性の高い抗真菌
剤の開発が望まれている。
および市とガが同時に０のとぎはＲ３は水素をとらない
）、Ａは置換されていてもよいフェニル基、シクロアル
キル基又は置換されていてもよい芳香族へテロ環をそれ
ぞれ表わす。〕Ｂ、従来の技術 近年、広域抗生物質、スデロイドホルモン剤、制癌剤、
免疫抑制剤等の汎用により世界的に真菌症が増加してい
るが、これに有効な薬剤は少ない。現在治療に使用され
ている薬物は、ポリエンマクロライド系およびイミダゾ
ール系化合物程度であって、さらに有用性の高い抗真菌
剤の開発が望まれている。
Ｃ１発明が解決しようとする問題点
そこで、本発明者らはより有用性の高い抗真菌剤を開発
１べく鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られている
抗真菌剤とは基本構造を全く異にした新規なイミダゾ［
１，５−ａ ］ピリミジン誘導体が広範囲な真菌に対し
既存品よりも強力な活性を有することを見出した。
１べく鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られている
抗真菌剤とは基本構造を全く異にした新規なイミダゾ［
１，５−ａ ］ピリミジン誘導体が広範囲な真菌に対し
既存品よりも強力な活性を有することを見出した。
Ｄ９問題点を解決するための手段
本発明の一般式（Ｉ＞で示される化合物およびその塩は
文献未記載の新規化合物であって、抗菌作用特に真菌類
に対する抗菌活性が強く、医薬のみならず動物用薬、魚
介用薬、食品防腐剤として種々の形態で使用づることが
できる。
文献未記載の新規化合物であって、抗菌作用特に真菌類
に対する抗菌活性が強く、医薬のみならず動物用薬、魚
介用薬、食品防腐剤として種々の形態で使用づることが
できる。
一般式（Ｉ）で示される化合物の塩としては、例えば塩
酸、硫酸、酢酸、酒石酸、メタンスルホン酸の如き無機
もしくは有機酸との塩があげられる。
酸、硫酸、酢酸、酒石酸、メタンスルホン酸の如き無機
もしくは有機酸との塩があげられる。
本発明の一般式（Ｊ、 ）で示される化合物は例えば以
−ドに述べるｙ）法により製造覆ることができる。
−ドに述べるｙ）法により製造覆ることができる。
即ち一般式（ＪＴ）ぐ示されるアシルアミノアルキルピ
リミジンＭＦａ体と縮合剤例えばハロゲン化リン、Ａキ
シハロゲン化リン、塩化チオニル等で処理することによ
り一般式（Ｉ［［＞で示されるイミダゾ［１，５−ａ
］ピリミジン誘導体を得ることができる。さらに必要な
らば一般式（ＩＩＩ）で示される化合物をハロゲン化剤
例えばＮ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸
イミド等と反応させることにより一般式（Ｉ＞でＲ３が
ハロゲンであるイミダゾ［１，５−ａ ］ピリミジン誘
導体（ＩＶ）を得ることかできる。
リミジンＭＦａ体と縮合剤例えばハロゲン化リン、Ａキ
シハロゲン化リン、塩化チオニル等で処理することによ
り一般式（Ｉ［［＞で示されるイミダゾ［１，５−ａ
］ピリミジン誘導体を得ることができる。さらに必要な
らば一般式（ＩＩＩ）で示される化合物をハロゲン化剤
例えばＮ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸
イミド等と反応させることにより一般式（Ｉ＞でＲ３が
ハロゲンであるイミダゾ［１，５−ａ ］ピリミジン誘
導体（ＩＶ）を得ることかできる。
さらにまた必要ならば、一般式（Ｉ）で示される化合物
をハロゲン化塩で処理することによりＲ＋ 、Ｒｚ又は
Ｒ３のハロゲンを別のハロゲンに変換づることもできる
。
をハロゲン化塩で処理することによりＲ＋ 、Ｒｚ又は
Ｒ３のハロゲンを別のハロゲンに変換づることもできる
。
（Ｉ） （Ｉ’ ）〔式中、Ｒ
＋、Ｒｚ、Ｒ３，Ａ、Ｘ、ｍおよびゎは前記に同じＣあ
り、Ｒａ’は水素又はハロゲン、Ｒ＋’ およびＲｚ’
はそれぞれ独立してハロゲンを表わり一０］ これらの反応の出発物質であるアシルアミノアルキルピ
リミジン誘導体（ＩＦ＞も新規物質であって下記の経路
により製造される。
＋、Ｒｚ、Ｒ３，Ａ、Ｘ、ｍおよびゎは前記に同じＣあ
り、Ｒａ’は水素又はハロゲン、Ｒ＋’ およびＲｚ’
はそれぞれ独立してハロゲンを表わり一０］ これらの反応の出発物質であるアシルアミノアルキルピ
リミジン誘導体（ＩＦ＞も新規物質であって下記の経路
により製造される。
Ａ−Ｘｍ−（Ｃ１−１２） ｎ ＣＯＣ，ｅ ＋
ＮＨ２ＣＨ２Ｃ０ＯＲ４・ＨＣＪ２■しＪンアミド → Ａ−Ｘ＋ｎ −（ＣＨ２） ｎ ＣＯＮ＋−１
０Ｉ−１２ｃｏ ○Ｒ４（ＩＩ）Ｎａ ＯＣｚ ｌ−１
ｓ （Ｖ） （式中、Ｒ４は低級アルキル基を表わづ。）すなわちグ
リシンエステル塩酸塩と種々の酸ハロゲン化物を反応さ
せて得たＮ−アシル誘導（Ａ（Ｖ）を１タノ〜ル中’Ｃ
ｊＭ基の存在下に、マロレノｌミドと縮合させることに
より前記の誘導体（ｎ）を得ることができる。
ＮＨ２ＣＨ２Ｃ０ＯＲ４・ＨＣＪ２■しＪンアミド → Ａ−Ｘ＋ｎ −（ＣＨ２） ｎ ＣＯＮ＋−１
０Ｉ−１２ｃｏ ○Ｒ４（ＩＩ）Ｎａ ＯＣｚ ｌ−１
ｓ （Ｖ） （式中、Ｒ４は低級アルキル基を表わづ。）すなわちグ
リシンエステル塩酸塩と種々の酸ハロゲン化物を反応さ
せて得たＮ−アシル誘導（Ａ（Ｖ）を１タノ〜ル中’Ｃ
ｊＭ基の存在下に、マロレノｌミドと縮合させることに
より前記の誘導体（ｎ）を得ることができる。
Ｅ０発明の効果
次に本発明化合物の抗真菌活性を表に示す。
抗真菌試験は倍数稀釈による寒天平板肱により各化合物
の最小発育閉止濃度を測定づることによって調べた。
の最小発育閉止濃度を測定づることによって調べた。
表からも明らかな如く、本発明化合物は真菌に対し、強
力な抗菌活性を右りる。
力な抗菌活性を右りる。
Ｆ、実施例
以下実施例をあげηＡ発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
２．４ジクロロ−６−（２−チェール）イミダゾ＝［１
，５−ａ ］ぼりミシン ２−（２−ｊノイルアミツメデル） −４，６−シヒド
ロキシピリミジン１．３ｇにＡキシ塩化リン１０＃ｌｉ
！を加え、油浴上ぐ３時間加熱連流づ−る。余剰のＡキ
シ塩化リンを減圧上留去し！ｃ後、残漬に炭酸す１−リ
ウム水溶液を加えりし１０ホルムで抽出する。クロロホ
ルム層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。りロ
ロホルムを減圧留去し、残渣をアルミナカラムク１−１
７トグラフイー（ベンげン溶出）により精製し、さらに
エタノールより再結晶すると黄色板状晶として目的物を
０．５６９得る。
，５−ａ ］ぼりミシン ２−（２−ｊノイルアミツメデル） −４，６−シヒド
ロキシピリミジン１．３ｇにＡキシ塩化リン１０＃ｌｉ
！を加え、油浴上ぐ３時間加熱連流づ−る。余剰のＡキ
シ塩化リンを減圧上留去し！ｃ後、残漬に炭酸す１−リ
ウム水溶液を加えりし１０ホルムで抽出する。クロロホ
ルム層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。りロ
ロホルムを減圧留去し、残渣をアルミナカラムク１−１
７トグラフイー（ベンげン溶出）により精製し、さらに
エタノールより再結晶すると黄色板状晶として目的物を
０．５６９得る。
融 点 １５２〜１５３℃
元素分析値 （ＣＩＯＨ５Ｎ５Ｓ（、ｅｚ ）ＣＨＮ
計算値（％） ４４，４６ １．８７ １５．５
６実測値（％） ４４，３２ １，６７ １−５
．５６実施例１と同様な方法で以下の化合物を得た。
６実測値（％） ４４，３２ １，６７ １−５
．５６実施例１と同様な方法で以下の化合物を得た。
実施例１３
２，４．８−ｉ−リクロｏ−６−フェニルイミダゾ［１
，５−ａ」ピリミジン ２．４−ジクロロ−６−フェニルイミダゾ「１，５ａ」
ピリミジン０．８８ ｇ、Ｎ−クロロコハク酸イミド０
．５３および過酸化ベンゾイル０，０４ （Ｊに四塩化
炭素２０ｄを加え油浴上で１４時間加熱還流する。溶媒
を留ムし残渣をアルミナのカラムクロマトグラフィーに
より精製する（ベンゼン溶出）。
，５−ａ」ピリミジン ２．４−ジクロロ−６−フェニルイミダゾ「１，５ａ」
ピリミジン０．８８ ｇ、Ｎ−クロロコハク酸イミド０
．５３および過酸化ベンゾイル０，０４ （Ｊに四塩化
炭素２０ｄを加え油浴上で１４時間加熱還流する。溶媒
を留ムし残渣をアルミナのカラムクロマトグラフィーに
より精製する（ベンゼン溶出）。
更にエタノールより再結晶し、黄色板状晶として目的物
を０．３２ ｇ得る。
を０．３２ ｇ得る。
融 点 １３３〜１３４°Ｃ
元素分析値 （ＣＩ２１−１ｓ Ｎ３ ＣＪ！３）Ｃ１
１Ｎ ａｔｌｌｌｉＥ４ （％ ） ４８，２８ ２．
０３ １４．０７実測値（％） ４８．３＆
１．８１ １４．３５実施例１３と同様な方法で以下の
化合物を得ｌこ 。
１Ｎ ａｔｌｌｌｉＥ４ （％ ） ４８，２８ ２．
０３ １４．０７実測値（％） ４８．３＆
１．８１ １４．３５実施例１３と同様な方法で以下の
化合物を得ｌこ 。
次に中間体であるアシルアミノアルキルピリミジン銹η
体＜ＩＩ）の製造法について以下の参考例で説明する。
体＜ＩＩ）の製造法について以下の参考例で説明する。
参考例１
２−（２−テノイルアミツメデル）−４，６−シヒドロ
キシビリミジン （ｉ）Ｎ−（２−テノイル）グリシンエチルエステル グリシンエチルエステル塩酸塩２２９および無水炭酸カ
リウム８６ｇを水６００ａｉ！に溶解し、ベンゼン６０
０ｄおよびエーテル４００ｄを加え室温で攪拌づる。
キシビリミジン （ｉ）Ｎ−（２−テノイル）グリシンエチルエステル グリシンエチルエステル塩酸塩２２９および無水炭酸カ
リウム８６ｇを水６００ａｉ！に溶解し、ベンゼン６０
０ｄおよびエーテル４００ｄを加え室温で攪拌づる。
２−テノイルクロライド２５９をベンゼン１００ｍに溶
解した溶液を約３０分間で滴下し、そのＷｉ２時間卒温
１攪拌する。
解した溶液を約３０分間で滴下し、そのＷｉ２時間卒温
１攪拌する。
有機層を分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧上留
去すると無色結晶を得る。これをエタノールより再結晶
し無色プリズム晶として目的物を２３ｇ得る。
去すると無色結晶を得る。これをエタノールより再結晶
し無色プリズム晶として目的物を２３ｇ得る。
融 点 ８２〜８３℃
（ｉｉ）２−（２−テノイルアミノメチル）−４，６−
シヒドロキシピリミジン ナトリウム１．４９をエタノール１２０ａｌｌに溶解し
、これにマロンアミド３．８ｇを加え油浴上６０℃で１
時間攪拌する。Ｎ−（２−テノイル）グリシンエチルエ
ステル８ｇをこれに加え６時間加熱還流する。
シヒドロキシピリミジン ナトリウム１．４９をエタノール１２０ａｌｌに溶解し
、これにマロンアミド３．８ｇを加え油浴上６０℃で１
時間攪拌する。Ｎ−（２−テノイル）グリシンエチルエ
ステル８ｇをこれに加え６時間加熱還流する。
エタノールを留去し残渣に水を加え酢酸で中和する。析
出する結晶を濾取し、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
より再結晶して無色結晶として目的物を２．８９得る。
出する結晶を濾取し、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
より再結晶して無色結晶として目的物を２．８９得る。
融 点 ２７０〜２７５℃ （分解）元素分析値
（ＣＩＯ）（ｓ Ｎｓ Ｏｓ Ｓ）ＣＦＩ
Ｎ 計算値（％’） ４７，８０ ３，６１ １６．
７２実測値（％） ４７，８３ ３．６７ １６
．９０参考例１と同様の方法で以下の化合物を得た。
（ＣＩＯ）（ｓ Ｎｓ Ｏｓ Ｓ）ＣＦＩ
Ｎ 計算値（％’） ４７，８０ ３，６１ １６．
７２実測値（％） ４７，８３ ３．６７ １６
．９０参考例１と同様の方法で以下の化合物を得た。
手続？ｍ正−輸鋤
１、事件の表示
昭和５９年 特許願 第１６５４６８号２、発明の名称
イミダゾ（１，５−８）ピリミジン誘導体３、補正をす
る者 事件との関係 特許出願人 住 所 東京都千代田区神田駿河台２丁目５番地名
称 （１３９）杏林製薬株式会社４、代理人 住 所 東京都千代田区神田北乗物町１６番地〒
１０１ 英 ビル３階 ５、補正の対象 補 正 の 内 容 １０発明の詳細な説明の項のうち、下記事項を訂正する
。
る者 事件との関係 特許出願人 住 所 東京都千代田区神田駿河台２丁目５番地名
称 （１３９）杏林製薬株式会社４、代理人 住 所 東京都千代田区神田北乗物町１６番地〒
１０１ 英 ビル３階 ５、補正の対象 補 正 の 内 容 １０発明の詳細な説明の項のうち、下記事項を訂正する
。
（１）明細四第１３頁の末尾に次の文を加入する。
１ 次にマウス＜ＩｃＲ）全身感染症に対する効果を示
す。
す。
１群５匹のマウスを用い、カンジダ・アルビカンス（Ｃ
，ａｌｂｉｃａｎｓ ＫＹＦ−１３８５゜接種菌量、
２．６−、、７．２ｘ １０５個／マウス）を腹腔内に
感染させた。感染後、本発明化合物を１００ ｍｇ７／
Ｋｇ／ ｄａｙとして４日間、１日２回、経口で投与１
ノ／ｊ。
，ａｌｂｉｃａｎｓ ＫＹＦ−１３８５゜接種菌量、
２．６−、、７．２ｘ １０５個／マウス）を腹腔内に
感染させた。感染後、本発明化合物を１００ ｍｇ７／
Ｋｇ／ ｄａｙとして４日間、１日２回、経口で投与１
ノ／ｊ。
本発明化合物の有効性は無処置の］ント［Ｉ−ルと共に
第１図（イ）（ロ）に示した。
第１図（イ）（ロ）に示した。
これらより明らかなように本発明化合物はコントロール
に比べ有効である。」 ２、図面の簡単な説明の項を下記の通り追加する。
に比べ有効である。」 ２、図面の簡単な説明の項を下記の通り追加する。
く１）明細書第２１頁の末尾に次の文を加入する。
第１図（イ）（ロ）は本発明の実施例６の化合物および
実施例７の化合物の経口投与によるマウス・カンジダ感
染症における効果を夫々示した図表である。」 ３、添付図面第１図（イ） （ロ）を別添の通り追加す
る。
実施例７の化合物の経口投与によるマウス・カンジダ感
染症における効果を夫々示した図表である。」 ３、添付図面第１図（イ） （ロ）を別添の通り追加す
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）一般式（ I ）で示されるイミダゾ［１，５−ａ
］ピリミジン誘導体およびその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２はそれぞれ独立してハロゲンを
、Ｒ＿３は水素又はハロゲンを、Ｘは硫黄、スルフィニ
ル基、スルホニル基又は酸素を、ｍ、ｎはそれぞれ独立
して０又は１の整数を（但し、ｍが０およびｍとｎが同
時に０のときはＲ＿３は水素をとらない）、Ａは置換さ
れていてもよいフェニル基、シクロアルキル基又は置換
されていてもよい芳香族ヘテロ環をそれぞれ表わす。〕
（２）一般式（II）で示される化合物を縮合剤で処理す
ることを特徴とする一般式（III）で示されるイミダゾ
［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）→ ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＿１はハロゲンを、Ｘは硫黄、スルフィニル
基、スルホニル基又は酸素を、ｍ、ｎはそれぞれ独立し
て０又は１の整数を、Ａは置換されていてもよいフェニ
ル基、シクロアルキル基又は置換されていてもよい芳香
族ヘテロ環をそれぞれ表わす。） （３）一般式（III′）で示される化合物を酸化するこ
とを特徴とする一般式（III）で示されるイミダゾ［１
，５−ａ］ピリミジン誘導体の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（III′）→▲数式
、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＿１はハロゲンを、Ｘ′は硫黄原子を表わし
、Ｘはスルフィニル基又はスルホニル基を表わす。ｍ、
ｎはそれぞれ独立して０又は１の整数を、Ａは置換され
ていてもよいフェニル基、シクロアルキル基又は置換さ
れていてもよい芳香族ヘテロ環をそれぞれ表わす。〕 （４）一般式（III）で示されるイミダゾ［１，５−ａ
］ピリミジン誘導体をハロゲン化剤で処理することを特
徴とする一般式（ I ）でＲ＿３がハロゲンであるイミ
ダゾ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体（IV）の製造方法
。 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）→▲数式、
化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＿１はハロゲンを、Ｘは硫黄、スルフィニル
基、スルホニル基又は酸素を、ｍ、ｎはそれぞれ独立し
て０又は１の整数を、Ａは置換されていてもよいフェニ
ル基、シクロアルキル基又は置換されていてもよい芳香
族ヘテロ環をそれぞれ表わす。Ｒはハロゲンを表わす。 〕 （５）一般式（ I ）で示される化合物をハロゲン化塩
で処理することを特徴とする一般式（ I ′）で示され
るイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の製造方法
。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）→▲数式、
化学式、表等があります▼（ I ′） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２はそれぞれ独立してハロゲンを
、Ｒ＿３は水素又はハロゲンを、Ｘは硫黄、スルフィニ
ル基、スルホニル基又は酸素を、ｍ、ｎはそれぞれ独立
して０又は１の整数を（但し、ｍが０およびｍとｎが同
時に０のときはＲ＿３は水素をとらない）、Ａは置換さ
れていてもよいフェニル基、シクロアルキル基又は置換
されていてもよい芳香族ヘテロ環をそれぞれ表わす。 Ｒ＿３′は水素又はハロゲン、Ｒ＿１′およびＲ＿２′
はそれぞれ独立してハロゲンを表わす。〕（６）一般式
（ I ）で示されるイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン
誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴
とする抗真菌剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２はそれぞれ独立してハロゲンを
、Ｒ＿３は水素又はハロゲンを、Ｘは硫黄、スルフィニ
ル基、スルホニル基又は酸素を、ｍ、ｎはそれぞれ独立
して０又は１の整数を（但し、ｍが０およびｍとｎが同
時に０のときはＲ＿３は水素をとらない）、Ａは置換さ
れていてもよいフェニル基、シクロアルキル基又は置換
されていてもよい芳香族ヘテロ環をそれぞれ表わす。〕
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