HU192344B - Process for preparing new imidazo-pyrimidines with antifungal effect - Google Patents

Process for preparing new imidazo-pyrimidines with antifungal effect Download PDF

Info

Publication number
HU192344B
HU192344B HU852944A HU294485A HU192344B HU 192344 B HU192344 B HU 192344B HU 852944 A HU852944 A HU 852944A HU 294485 A HU294485 A HU 294485A HU 192344 B HU192344 B HU 192344B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
halogen
salt
optionally substituted
phenyl
Prior art date
Application number
HU852944A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT38643A (en
Inventor
Irikura Tsutomu
Suzue Seigo
Murayama Satoshi
Kinoshita Susumu
Original Assignee
Kyorin Seiyaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Seiyaku Kk filed Critical Kyorin Seiyaku Kk
Publication of HUT38643A publication Critical patent/HUT38643A/hu
Publication of HU192344B publication Critical patent/HU192344B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, antifungális hatású Imidazo (1,5-a)pirimidin-származékok előállítására.
Felismertük, hogy az új (1) általános képletű imidazo-(l,5-a)pirimidin-származékok— a képletben
Rj jelentése halogénatom,
Ra jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
X jelentése kénatom vagy szulfmilcsoport, m és n értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, és A jelentése 4—8 szénatomos cikloalkil- vagy adott esetben 1-2 halogénatommal vagy egy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilvagy adott esetben egy halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített furil-, tienil-, piridil-, izoxazolllvagy benztienilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha m értéke 0 és A jelentése cikloalkil- vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport, akkor R2 jelentése hidrogénatomtól eltérőértékes gyógyhatásúak, mindenekelőtt antifungális, azaz gombaölő hatásúak és így gyógyászeti célokra használhatók.
Az utóbbi években nemzetközi értelemben véve egyre szélesebb körben és egyre gyakrabban jelentkeznek a gombás megbetegedések a széles hatásspektrumú antibiotikumok, szteroid hormonok, immunoszupresszív ágensek, stb. alkalmazása következtében. Ugyanakkor a gombás megbetegedések kezelésére alkalmas antifungális hatóanyagok száma korlátozott. Jelenleg az mondható, hogy a gombás megbetegedések kezelésére csaknem kizárólag pofién makrolidok és imidazol-származékok használhatók. így folyamatosan fennáll az igény olyan hatékonyabb antifungális hatóanyagokra, amelyekkel a gombás megbetegedések megnyugtató módon kezelhetők.
Célul tűztük a fenti követelményeknek megfelelő vegyületek szintetizálását és kutatómunkánk során sikerült előállítanunk az új (I) általános képletű imldazo(l,5-a)píriniidin-származékokat, amelyeknek az ismert antifungális hatóanyagoktól eltérő a szerkezetük és ugyanakkor hatékonyabbak, mint az ismert hatóanyagok. Ráadásul az (I) általános képletű vegyületek nemcsak a humán gyógyászatban, hanem az állatgyógyászatban állatok, halak és kagylók kezelésére, továbbá az élelmiszeriparban a legkülönbözőbb formájú élelmiszerekhez antiszeptimukként hasznosíthatók.
Az (I) általános képletű vegyületek a következőképpen állíthatók elő a találmány értelmében:
Ha valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben A, X, m és n jelentése a korábban megadott- egy halogéntartalmú kondenzálószerrel, így egy foszfor(III)- vagy foszfoi(V)-halogeniddel, például foszfor(HI)-trikloriddal, foszfor(V)-pentakloriddal vagy foszfor(HI)-tribromiddal, vagy egy foszforil-halogeniddel, például foszforil-kloriddal, vagy pedig tionil-kloriddal reagáltatunk, akkor az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (III) általános képletű vegyületek— a képletben A, X, m, n és Rj jelentése a korábban megadott- valamelyikét kapjuk.
Kívánt esetben egy így kapott (III) általános képletű vegyület az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (IV) általános képletű vegyületek - a képletben A, X, m, n és Rj jelentése a korábban megadott, míg R halogénatomot jelent — valamelyikévé alakítható halogénezőszerrel, például N-bróm-szukcinimiddel vagy N-bróm-szukcinimiddel végzett reagáltatás útján. Ezeket a reagáltatásokat az A reakcióvázlatban mutatjuk be. Az A reakcióvázlatban A, X, m, n, Rj és R jelentése a korábban megadott.
Az A reakcióvázlat szerinti reagáltatásban kiindulási anyagként használt (II) általános képletű N-(acil-amino-metil)-pirimidin-származékok új vegyületek és a B reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. A B reakcióvázlatban A, X, m és n jelentése a korábban megadott és R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport.
A B reakcióvázlat (a) lépése értelmében pl. glicin-etil-észter-hidroklondot különböző acil-kloridokkal reagáltatunk, majd a (b) lépés értelmében a glicin-etilészter így kapott N-acilszármazékainak valamelyikét malonamiddal reagáltatjuk.
A találmányt közelebbről a következő referenciapéldákkal és kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. referenciapélda
2-[N-(2-Tenoil)-amino-metíl]-4,6-dihidroxi-pirimidin előállítása (i) N-(2-Tenoil)-glicin-etilészter
Szobahőmérsékleten keverés közben 22 g glicin-etilészter-hidroklorid és 86 g kálium-karbonát 600 ml vízzel készült oldatához 600 ml benzolt és 400 ml dietil-étert adunk, majd ezt követően a keverést folytatva 30 perc leforgása alatt beadagoljuk 25 g tenoil-klorid 100 ml benzollal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor színtelen kristályokat kapunk. Ezeket azután etanolból átkristályosítjuk, amikor 23 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 82—83°C.
(ii) 2-[N-(2-Tenoil)-amino-metil]-4,6-dihidroxi-pirimidin
1,4 g fémnátrium 120 ml etanollal készült oldatához 3,8 £ malonarhidot adunk, majd a kapott keveréket 60 v-on 1 órán át keveijük. Ezt követően a keverékhez 8 g N-(2-tenoil)-glicin-etilésztert adunk és az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot vízzel hígítjuk. A kapott vizes elegyet ecetsavval semlegesítjük. A kivált kristályos terméket kiszűrjük, majd dimetil-formamidból (DMF) átkristályosítjuk. így 2,8 g mennyiségben 270—275°C olvadáspontú (bomlik) színtelen kristályok alakjában a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. Elemzési eredmények a CioHsN303S képlet alapján:
számított: C%= 47,80, H%= 3,61, N%= 16,72, talált: C%= 47,83, 3,67, N%= 16,96,
192.344
A következőkben felsorolt (11} általános képletű vegyületek az
1. referenciapéldában ismertetett módon állíthatók elő
Referenciapélda száma A (képlet száma) X m n összegképlet . Olvadáspont (°C)
2 (V) - 0 0 c15h,2n4o4 220-225 (bomlik)
3 (VI) — 0 0 Cj oH9N3U4 285-290 (bomlik)
4 (VII) ~~ 0 1 CjjHuNjOjS 275-285 (bomlik)
5 (VIII) — 0 0 C j o 1^9 ^3θ3 ü 300
6 (IX) - 0 0 CjoH8N303BrS 250-255 (bomlik)
7 (X) — 0 0 Cj0H8N3O3C1S 300
8 (XI) - 0 0 CjjHj.NjOjS 269-276 (bomlik)
9 (XII) — 0 0 Cj jHjoN4U3 255-260 (bomlik)
10 (XIII) 0 0 c14h,0n3o3sci 185-195 (bomlik)
.példa
2,4-Diklór-6-(2-tienil)-imidazo[ 1,5-a]pirimidin
1,3 g 2-[N-(2-tenoil)-amino-metil]-4,6-dihidroxi- 30 pirimidin és 10 ml foszforil-klorid elegyét visszafolyató hűfő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd a fölös foszforil-kloridot csökkentett nyomáson végzett desztiUálással eltávolítjuk. A maradékhoz vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk, majd az így kapott elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extrák- 35 tumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot alumínlum-oxiddál töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként benzolt használva. Végül átkristályosítás után 0,56 g mennyiségben 152— — 153°O olvadáspontú sárga lemezkristályok alakjában a cím szerinti vegyületeket kapjuk.
Elemzési eredmények a Cj0HsN3SC1 képlet alapján: ' számított: C%= 44,46, H%= 1,87, N%= 15,56, tál ílt: C%= 44,32, H%= 1,67, N%= 15,56.
A következőkben felsorolt (I) általános képletű vegyületek az 1. példában ismertetett módon állíthatók elő.
-3192.344
ίΛ
Ο\ οο νγ Φ r^ Ο\ οο ΜΟ Ο Ο, οο σγ c\ Ο cn οο Ο υο Φ οο οο ςο <ο ν£> \d Tf xfr νί νο ri rí cn cn rf *n *-í «*< *-í ricn cn rí rí ·“' I—< r-le-| r—I »—I «—I r-M t—I t-H r-1 r-H t—|^Γ4Ο·ΗιΗ·Η«Η»ΗΗ cnoooooooot^oo^ocnnvooo'^ooO’-ii-icníNOsooos °o °o A. r{ *1 ‘Λ 'R <n n *-Í r-í n es v-Γ t—ι r-Γ rí r-π r-Γ cí es rí rí r4 t-h rí rí rí n
o t-~ t-- oo O\ —< \or wo c#o C\ O\ g- -a- m -—<'+ '^-m o\ rt; A cl A rt-, ej, rt; °1 rt·, A -t ín -t, tn oo oo, rt, η, -a oo, oo, ·+ -a r~ r~ d \o -a ·+ -a’ -a os o\ --o d o? o\ r~~ t— co d t-~ 00(/0-^^-+-+ + -5-(-000(-0(-0 + + -+^ + + ^00-+-+ r* r*
Ί lo \O <0
4 ri \O \© »-t
I I cn <—< wo
CL
Ό a
o a
ίΛ o
frt 8 * z «0 as «Ο w4 Q tn z «Λ X © Q on trt c X w υ oo «*' 0 Λ z vt X o Ó « □n <rt Ö tn z a? © ó* 00 rn 0 <n z *4 o 00 D m z t* X *4 q d z a? Q co <n G <n z tS < u ύθ « G m z £ m •4 Q 8 d <n z ti <n *4 u
O O H O o o o o o - -
o O o o o o o © o ^M
(Λ
HM HM HM HM >Trt *T*
HM HM HM HM HM MM
Cd
KHM HM HM HM
4m >*< HM MM □ CGCCOOCCCC
3.
O — <N mrn+.oosor--ooo\“ —
192.344
13. példa
2,4,8-Triklór-6-fenil-imidazo[ 1,5-a]pirimidin
0,88 g 2,4-diklór-6-feniI-imidazo[l,5-a]piriinidin, 0,5 g N-klór-szukcinimid és 0,04 g benzoil-peroxld 20 ml szén-tetrakloriddal készült elegyéhez visszafolyató hűtő alkalmazásával 14 órán át forraljuk, majd bepároljuk és a maradékot alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként benzolt használva. Az így kapott ter10 méket etanolból átkristályositjuk, amikor 0,32 g mennyiségben 133—134°C olvadáspontú sárga lemezkristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a C)2HéN3Cl3 képlet alapján:
számított: C%* 48,28,3%= 2,03, N%- 14,07, talált: C%= 48,36, H%= 1,81, N%= 14,35.
A következőkben felsorolt (I) általános képletű vegyületek a 13. példában ismertetett módon állíthatók elő.
'3 3
O © cn om xf- cm <*>© o- cm ©_ Oy 04 Oy »-* © O\_ Oi_ 00^
O-í *—« cs CM »-* o CM »-H cn ’S c?
<D Q>
w <3
WV*nfnO'’0*>OsO\VTQ\CMCMCM ----- - ---- ·|Ο\-Η \o no O* Xj- CM CM ’
00000^010100 00^^0^0^
I xt . . .
ι xr xf xr xr cn
Oi r-í
I cs o
un
O\
O00 oo
CM σ
rt ao «
rt o
» rt •o
Λ z
3?
ζ
CQ m
£ d
’Z te □
rt
Ilii '§ Ί ά z sismuiili m•° r 4 M· tó v> \o r-· oo σ*
192.344
1. kísérlet
Antifungális spektrum
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antifungális aktivitását a szokásos agar-agar hígításos módszerrel határozzuk meg. A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze. A találnéhány reprezentatív vegyület minimális gátlást koncentrációja (MIC-értéke) igazolja a rendkívüli kedvező antimikotikus hatást, így tehát ezek’ a vegyületek igen jó eredményekkel hasznosíthatók gyógyszerhatóanyagként a humán és az állatgyógyászatban ( az utóbbi esetbeh állatok, halak és kagylók kezelésére), valamint élelmiszereknél antiszeptikumokod -3 oó .3 ft *“H ι—H ft ft
U k-<
s t- -3 <3 ft <3 ft <3 ft
uvivr 10
00 © sO so so SO | l cc SO
r** cs* <n tn tn r-H n
0 0 »»·Η »~H r«M cc
SO 0 CO in 8. 00 | ι cc SO
tn TH cs r« P—1
T—t 0 cc sO tn θ' cc P—»
cs
so 00 so CC tn O\ | | CC CC
tn r- p—1 <1 <n P“H F»H
©* 1H cc sO © cc cC
cc CC cc 0 cc tn 00 tn 00 00
F“H r—( tn cs r- cs* r*
cc CC CC rí cc SO © SO* 0* 0
»H
SO UC tn cc tn Ό | l sO sO
<n cs* tn
r*H Ό so cc so* »“H © P—4
O 00 © so O\ 00 | | 00 00
CS cs *n n r- r- r·
©* ©* ©* © © O* ©*
00 00 cc 00 cc 00 00 cc SO 00
Γγ t*- r- 0* c** r*
θ' 0 cc 0 cc* 0* 0* cc* ©
re tn cc »n © $ SO cc sO 00
^H cs f—1 »n pH in r*
cc sű* cc SO cs SO* i-H cc* ©*
p“H
CC m cc tn »n CC so O SO sO
(S* cs* ·“<* n <n tn ’Λ
cc sO* cc sO SO* cc CS* T—( rH
cc cc cc <n © cc so © CC CC
t«H cs* tn tn f«H
cc cc* CC so cs* cc »—< cs cc CC*
P^H
cc so sO «η SO SO «η so so
«η <n cs tn tn cs tn »n
cc p-i so* SO sO*
cc •8 sí c,
I C P«H
00 « 00 ee fO T3 ti t~- -3 I 2S° ’aS
R) V)
1 cr 3 <d <2c« se s£ sg
192.344
2. kísérlet
In vivő antifungális aktivitás egérnél szisztémikus fertőzéssel szemben
Egereket intraperitoneálisan megfertőzünk Candida albicans KYF-1485 törzzsel 2,6-7,2 ’ 106 sejt/ /egér fertőző dózisban (n=5). A fertőzés után az egereket orálisan 4 napon át napi kétszeri beadással a vizsgált vegyűlettel kezeljük 100 mg/testsúly/nap dózisban.
A kezelés, illetve a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatékonyságát az 1. és 2. ábrával igazoljuk. Az 1. ábránál a folyamatos vonal a 6. példa szerinti vegyűlettel, a szaggatott vonal a kontrollal kapott eredményeket mutatja, itt a fertőző dózis 2,6 · 10® sejt/egér. A 2. ábránál a folyamatos vonal a 7. példa szerinti vegyűlettel, a szaggatott vonal a kontrollal kapott eredményt mutatja, itt a fertőző dózis 7,2 ‘ IO6 sejt/egér.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az új (I) általános képletű imidazo[ 1,5-ajpirimidin-származékok — a képletben
    Rí jelentése halogénatom,
    R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
    X jelentése kénatom vagy szulfinilcsoport, m és n értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1 és A jelentése 4—8 szénatomos cikloalkil- vagy adott esetben 1-2 halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil- vagy adott esetben egy halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített furil-, tienil-, piridil-, ízoxazolil- vagy benztienilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha m értéke 0 és A jelentése cikloalkil- vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport, akkor R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő— előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját al5 kotó (III) általános képletű vegyületek — a képletben A, X, m és n jelentése a korábban megadottelőállítására valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben A, X, m és n jelentése a korábban megadott — egy halogéntartalmú kondenzálószerrel, célszerűen foszforil-kloriddal vagy tionil-kloriddal reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott (III) általános képletű vegyületet az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (IV) általános képletű vegyületek — a képletben Y, X, Rj, m és n jelentése a korábban megadott, •j 5 míg R jelentése halogénatom — valamelyikévé alakítunk egy halogénezőszerrel, célszerűen egy N-halogén-szukcinimiddel végzett reagáltatás útján,
  2. 2. Éljárás gyógyászati készítmények előállítására azzal j e 11 e m e z ve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános
    20 képletű imidazo[l,5-a]pirimidin-származékot — a képletben
    R! jelentése halogénatom,
    R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
    X jelentése kénatom vagy szulfinilcsoport, m és n értéke egymástól függetlenül 0 vagyl, és
    25 A jelentése 4-8 szénatomos cikloalkil- vagy adott esetben 1—2 halogénatommal vagy egy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil- vagy adott esetben egy halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített furil-, tienil-, piridil-, ízoxazolil- vagy benztíenilcsoport, ~ azzal a megkötéssel, hogy ha m értéke 0 és A jelentése cikloalkil- vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport, akkor R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő—
    35 a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU852944A 1984-08-07 1985-07-31 Process for preparing new imidazo-pyrimidines with antifungal effect HU192344B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59165468A JPS6143191A (ja) 1984-08-07 1984-08-07 イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38643A HUT38643A (en) 1986-06-30
HU192344B true HU192344B (en) 1987-05-28

Family

ID=15812984

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU852944A HU192344B (en) 1984-08-07 1985-07-31 Process for preparing new imidazo-pyrimidines with antifungal effect

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4914104A (hu)
EP (1) EP0171739B1 (hu)
JP (1) JPS6143191A (hu)
KR (1) KR860001808A (hu)
AT (1) ATE49411T1 (hu)
AU (1) AU582377B2 (hu)
CA (1) CA1244019A (hu)
DE (1) DE3575305D1 (hu)
DK (1) DK357285A (hu)
ES (2) ES8609327A1 (hu)
HU (1) HU192344B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8823042D0 (en) * 1988-09-30 1988-11-09 Lilly Sa Organic compounds & their use as pharmaceuticals
GB8823041D0 (en) * 1988-09-30 1988-11-09 Lilly Sa Organic compounds & their use as pharmaceuticals
AU9169991A (en) * 1990-12-13 1992-07-08 Smithkline Beecham Corporation Novel csaids
US6297198B1 (en) 1996-05-14 2001-10-02 Syngenta Participations Ag Isoxazole derivatives and their use as herbicides
US7166595B2 (en) * 2002-05-09 2007-01-23 Cytokinetics, Inc. Compounds, methods and compositions
CA2483627A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US8313760B2 (en) 2002-05-24 2012-11-20 Angiotech International Ag Compositions and methods for coating medical implants
AU2003234670B2 (en) 2002-05-24 2010-06-10 Angiotech International Ag Compositions and methods for coating medical implants
WO2005060654A2 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
WO2006088028A1 (ja) * 2005-02-15 2006-08-24 Gifu University ２－アザインドリジン類の製造方法、２－アザインドリジン類金属錯体の製造方法及び２－アザインドリジン類金属錯体
KR101394245B1 (ko) * 2005-12-30 2014-05-14 에스케이바이오팜 주식회사 아이속사졸 유도체 및 이의 용도

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2160020A1 (de) * 1971-12-03 1973-06-07 Bayer Ag Perchlor-imidazo-pyrimidin, verfahren zu seiner herstellung, sowie seine verwendung als fungizid
US4178449A (en) * 1978-04-17 1979-12-11 American Cyanamid Company Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines and imidazo-[1,5-a]pyrimidines
US4236005A (en) * 1979-07-02 1980-11-25 American Cyanamid Company Imidazo[1,5-a]pyrimidines
JPS6019789A (ja) * 1983-07-12 1985-01-31 Kyorin Pharmaceut Co Ltd イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
AU4561785A (en) 1986-02-13
KR860001808A (ko) 1986-03-22
EP0171739B1 (en) 1990-01-10
ES552544A0 (es) 1987-05-01
JPH0556352B2 (hu) 1993-08-19
ES8705446A1 (es) 1987-05-01
US4914104A (en) 1990-04-03
AU582377B2 (en) 1989-03-23
ATE49411T1 (de) 1990-01-15
JPS6143191A (ja) 1986-03-01
DE3575305D1 (de) 1990-02-15
CA1244019A (en) 1988-11-01
EP0171739A1 (en) 1986-02-19
DK357285D0 (da) 1985-08-06
ES8609327A1 (es) 1986-07-16
DK357285A (da) 1986-02-08
ES545973A0 (es) 1986-07-16
HUT38643A (en) 1986-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW474922B (en) Α-substituted phenylpropionic acid derivative and medicine containing the same
US20020183335A1 (en) 2, 4-disubstituted pyrimidine-5-carboxamide derivatives as KCNQ potassium channel modulators
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
CN101948425A (zh) 作为糖皮质激素配体的化合物、包含它们的药物组合物、试剂盒及其制备方法
HU192344B (en) Process for preparing new imidazo-pyrimidines with antifungal effect
HU185088B (en) Process for preparing 1,3-dihydeo-6-methyl-7-hydroxy-furo/3,4-c-/-pyridine derivatives
JP3351539B2 (ja) ピリミジノン化合物、これを含有する医薬組成物およびその製造方法
IE57424B1 (en) Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives,preparation thereof and therapeutic compositions containing the same
US6635636B1 (en) Substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR940008848B1 (ko) 신규의 9-디아자구아닌
KR20100126467A (ko) 티로신 키나아제 억제제
TW200306834A (en) Aminopyrimidine compound and pharmaceutical use thereof
JP2866478B2 (ja) プリンヌクレオシドホスホリラーゼの阻害剤
CN101443334A (zh) 抗病毒化合物
EP0550566A1 (en) Antiproliferative substituted naphthalene compounds
WO1993013079A1 (en) Antifolate quinazolines
NO152128B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-3-benzoylfenylacetamider
NO782340L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzylpyrimidiner
CZ112198A3 (cs) Nové piperazinylalkylthiopyrimidinové deriváty, farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty a způsob přípravy nových sloučenin
CA1336516C (en) Acyl derivatives of 2-amino-4-substituted-5-hydroxy pyrimidines
US4833144A (en) 2-Alkylsulfinyl-4(3H)-quinazolinone derivatives and pharmaceutical compositions
WO2020204024A1 (ja) チミン核酸塩基をベースとするトリアゾロピリミジン類及びその製造方法
US2807616A (en) Oxazolopyrimidines and method of preparing same
US20040229890A1 (en) Diaminopyrroloquinazolines compounds as protein tyrosine phosphatase inhibitors
HU193079B (en) Process for producing 3-alkoxy-2-pyrrolidino-n-pyrimidinyl-or -n-pyrazinyl-propyl-amines and pharmaceutical compositions containing them as active agents

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee