CZ112198A3 - Nové piperazinylalkylthiopyrimidinové deriváty, farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty a způsob přípravy nových sloučenin - Google Patents
Nové piperazinylalkylthiopyrimidinové deriváty, farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty a způsob přípravy nových sloučenin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ112198A3 CZ112198A3 CZ981121A CZ112198A CZ112198A3 CZ 112198 A3 CZ112198 A3 CZ 112198A3 CZ 981121 A CZ981121 A CZ 981121A CZ 112198 A CZ112198 A CZ 112198A CZ 112198 A3 CZ112198 A3 CZ 112198A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- alkyl
- alkoxy
- independently
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 71
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 124
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 270
- -1 cyano, furylmethyl Chemical group 0.000 claims description 166
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 115
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 104
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 84
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 47
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 44
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 37
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 11
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 11
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical compound SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 2
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000009543 pathological alteration Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 327
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 220
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 215
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 198
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 113
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 112
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 111
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 109
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 105
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 90
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 89
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 89
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 77
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 5
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 4
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 210000002599 gastric fundus Anatomy 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical class O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- AELCINSCMGFISI-DTWKUNHWSA-N (1R,2S)-tranylcypromine Chemical compound N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 AELCINSCMGFISI-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CABJHLFGUIPZFE-UHFFFAOYSA-N 2-[11-(4-benzylpiperazin-1-yl)undecylsulfanyl]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound NC1=CC(N)=NC(SCCCCCCCCCCCN2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=N1 CABJHLFGUIPZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KINZVBKOTSKSTD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-benzylpiperazin-1-yl)ethylsulfanyl]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound NC1=CC(N)=NC(SCCN2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=N1 KINZVBKOTSKSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QCGBQSBHSYHVAI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(4-methoxyphenyl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC=C(C#N)C(N)=N1 QCGBQSBHSYHVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BIYCJLNXUANNTD-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC=NC=2N)N)=C1 BIYCJLNXUANNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 1
- 102100024959 5-hydroxytryptamine receptor 2C Human genes 0.000 description 1
- 101710138093 5-hydroxytryptamine receptor 2C Proteins 0.000 description 1
- PIQWALLKVZIHOV-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-(4-bromophenyl)-1,4-dihydropyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=C(CN1)C#N)N PIQWALLKVZIHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NYNQAOPOMYBCHX-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C=C1)C1=NC(=C(CN1)C#N)N)OC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C=C1)C1=NC(=C(CN1)C#N)N)OC NYNQAOPOMYBCHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 102100029503 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM32 Human genes 0.000 description 1
- FYAZIFIQLSNINH-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C(=O)C2N(CCCC2)N2C(N(C3=CC=CC=C3C2=O)CC)=O)C=C1 Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)C2N(CCCC2)N2C(N(C3=CC=CC=C3C2=O)CC)=O)C=C1 FYAZIFIQLSNINH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000634982 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM32 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920005479 Lucite® Polymers 0.000 description 1
- JLVHTNZNKOSCNB-YSVLISHTSA-N Mesulergine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CN(C)C3=C1 JLVHTNZNKOSCNB-YSVLISHTSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000003673 Traube synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N Uraprene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC=2N(C(=O)N(C)C(=O)C=2)C)CC1 ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000002987 choroid plexus Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950008693 mesulergine Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N ritanserin Chemical compound CC=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009626 ritanserin Drugs 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 229960001130 urapidil Drugs 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 108010021199 valyl-valyl-valine Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/38—One sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká nových piperazinylalkylthiopyrimidinových derivátů, farmaceutickýchkompozic, které tyto deriváty obsahují, a způsobu léčby chorob, zejména centrálního nervového systému a způsobu přípravy nových sloučenin.
Přesněji, vynález se týká sloučenin vzorce l
R1 a R3 představují nezávisle vodík, alkylovou skupinu C1-C4 , amino skupinu, (C1-C4 alkanoyl) amino skupinu nebo fenylovou skupinu volitelně nesoucí 1 až 3 substituenty vybrány ze skupiny sestávající nezávisle z halogenu, C1-C4 alkoxy skupiny, di (C1.C4 alkyl) amino skupiny nebo benzyloxy skupiny,
R2 představuje vodík, kyano skupinu, furylmethyl skupinu, (C5-C7 cykloalkyl) methyl skupinu, (C1.C4 alkoxy) karbonyl skupinu, hydroxy ((^.4 alkyl) skupinu nebo benzylovou skupinu volitelně nesoucí 1 až 3 substituenty vybrány ze skupiny sestávající nezávisle z halogen, C1-C4 alkyl skupiny, C1.C4 alkoxy skupiny, trifluormethylové skupiny, hydroxy skupiny, benzyloxy skupiny nebo di (C1-C4 alkyl) amino skupiny,
R4 znamená vodík, nebo
R3 tvoří s R4 atom kyslíku
R5 je vodík nebo
R4 tvoří s R5 valenční vazbu,
R6 představuje halogen, kyano skupinu, nitro skupinu, alkylovou skupinu, C1-C4 alkoxy skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, m má hodnotu 0 nebo 1, n má hodnotu 1 nebo 2, p je celé číslo od 2 do 11 a k má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, s výhradou, že pokud R1 a R3 představují nezávisle fenylovou skupinu volitelně nesoucí jeden nebo dva substituent (ty), R4 znamená atom vodíku, R5 značí atom vodíku, n má hodnotu 1, p je celé číslo mezi 2 až 6, m má hodnotu 0 nebo 1, R6 představuje atom halogenu, C1-C4 alkylovou skupinu CÍ-C4 alkoxy skupinu nebo trifluormethylovou skupinu a k má hodnotu 0 nebol, pak se R2 liší od (C1.C4 alkoxy) karbonylové skupiny; a jejich farmaceuticky přijatelné, kyselé přídavné soli.
Nové piperazinylalkylthiopyrimidinové deriváty se na prvním místě mohou využít pro léčbu chorob způsobených patologickými změnami centrálního nervového systému.
Dosavadní stav techniky
Pyrimidinové deriváty, spojené s piperazinovým kruhem a používané pro léčbu urologických chorob, jsou popsány v japonské patentové přihlášce číslo J 3 090 027. Uracilové sloučeniny podobného typu jsou známy z DE-P číslo 1 942 405. Jednou ze známých uracilových sloučenin je urapidil, léčivo snižující krevní tlak. Avšak v případě výše uvedených sloučenin jsou dva heterocykly spojeny alkylamino skupinou.
Pyrimidinové deriváty, které se vážou k piperazinovému kruhu pomocí alkoxy skupiny se sedativní a hypotensní aktivitou, jsou popsány v BE-P číslo 756 127.
2-piperazinylalkylthio-5-karboxydihydro-pyrimidinové deriváty s kardiovaskulární, zejména antihypertensní aktivitou, jsou známé z EP-A číslo 202 654.
2- piperazinylalkylthio-pyrimidon-(4) deriváty s hypotensními a analgetickými aktivitami jsou popsány v FR-PA číslo 7242607 (publikace číslo 2,162,106).
Podstata vynálezu
Nové sloučeniny vzorce I, kde jsou heterocykly obsahující atomy dusíku spojené alkylthio skupinou, mají vynikající biologickou aktivitu ovlivňující serotonergní systém. Přesněji, vynález se týká sloučenin vzorce I * · · · · · · · · · · • · · · ···· · · ·· v ··· · · · · · ♦ ··· · · • · · · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ··
R1 a R3 představují nezávisle vodík, alkylovou skupinu C1.C4 , amino skupinu, (C1-C4 alkanoyl) amino skupinu nebo fenylovou skupinu volitelně nesoucí 1 až 3 substituenty vybrány ze skupiny sestávající nezávisle z halogenu, C1-C4 alkoxy skupiny, di (C1.C4 alkyl) amino skupiny nebo benzyloxy skupiny,
R2 představuje vodík, kyano skupinu, furylmethyl skupinu, (C5-C7 cykloalkyl) methyl skupinu, (C1.C4 alkoxy) karbonyl skupinu, hydroxy (C1.4 alkyl) skupinu nebo benzylovou skupinu volitelně nesoucí 1 až 3 substituenty vybrány ze skupiny sestávající nezávisle z halogen, C1-C4 alkyl skupiny, C1-C4 alkoxy skupiny, trifluormethylové skupiny, hydroxy skupiny, benzyloxy skupiny nebo di (CÍ-C4 alkyl) amino skupiny,
R4 znamená vodík, nebo
R3 tvoří s R4 atom kyslíku
R5 je vodík nebo
R4 tvoří s R5 valenční vazbu,
R6 představuje halogen, kyano skupinu, nitro skupinu, C1.C4 alkylovou skupinu, C1-C4 alkoxy skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, m má hodnotu 0 nebo 1, n má hodnotu 1 nebo 2, p je celé číslo od 2 do 11 a k má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, s výhradou, že pokud R1 a R3 představují nezávisle fenylovou skupinu volitelně nesoucí jeden nebo dva substituent (ty), R4 znamená atom vodíku, R5 značí atom vodíku, n má hodnotu 1, p je celé číslo mezi 2 až 6, m má hodnotu 0 nebo 1, R6 představuje atom halogenu, C1.C4 alkylovou skupinu C1-C4 alkoxy skupinu nebo trifluormethylovou skupinu a k má hodnotu 0 nebol, pak se R2 liší od (CVC4 alkoxy) karbonylové skupiny; a jejich farmaceuticky přijatelné, kyselé přídavné soli.
• ·
Nové piperazinylalkylthiopyrimidinové deriváty se na prvním místě mohou využít pro léčbu chorob způsobených patologickými změnami centrálního nervového systému.
V popisu je skupinou C1.C4 methylová, ethylová, n-propylová, izopropylová, sekundární butylová, terciální burtylová, n-butylová nebo izobutylová skupina. S výhodou C1-C4 alkylovou skupinou je methyl.
C1-C4 alkanoylovou skupinou je formylová, acetylová, n-propanoylová, nbutanoylová a další skupiny, výhodně acetylová skupina.
Obecně, halogenem je fluor, chlor nebo brom, s výhodou chlor nebo brom.
C1-C4 alkoxy skupinou je obecně methoxy, ethoxy, n-propoxy nebo n-butoxy skupina, s výhodou methoxy skupina.
Farmaceuticky přijatelné, kyselé přídavné soli sloučenin vzorce I jsou přídavné kyselé soli sloučenin vytvořené z farmaceuticky přijatelných anorganických nebo organických kyselin. Výhodnými solemi přidaných kyselin jsou halogenovodíky, jako například hydrogenchloridy nebo hydrogenbromidy, uhličitany, hydrogenuhličitany, sírany, fosforečnany, octany, fumaráty, maleináty, citráty a askorbáty.
Výhodná podskupina sloučenin podle vynálezu se skládá ze sloučenin vzorce I, kde
R1 a R3 představují nezávisle představují nezávisle vodík, methylovou skupinu, amino skupinu, acetylamino skupinu nebo fenylovou skupinu volitelně nesoucí 1 až 3 substituenty vybrány ze skupiny sestávající nezávisle ze skupiny chlor, methoxy, dimethylamino nebo benzyloxy,
R2 značí vodík, kyano skupinu, furylmethyl skupinu, cyklohexyl, methyl skupinu, ethoxykarbonyl skupinu, hydroxyethyl skupinu nebo benzylovou skupinu volitelně nesoucí 1 až 3 substituenty vybrány ze skupiny sestávající nezávisle z chlor, fluor a C1-C3 alkyl skupiny, methoxy skupiny, trifluormethylové skupiny, hydroxy skupiny, benzyloxy skupiny nebo dimethylamino skupiny,
R4 znamená vodík, nebo
R3 tvoří s R4 atom kyslíku
R5 je vodík nebo
R4 tvoří s R5 valenční vazbu,
R6 představuje chlor, fluor, kyano skupinu, nitro skupinu, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, • · · · · • · · · ·· • ··· 9 999
9 9 9 99 9 9 * · · · ♦· ·«·· m má hodnotu 0 nebo1, n má hodnotu 1 nebo2, p je celé číslo mezi 2 až 11a k má hodnotu 0,1,2 nebo3, s výhradou, že pokud R1 a R3 představují nezávisle fenylovou skupinu volitelně nesoucí jeden nebo dva substituent (ty), R4 znamená atom vodíku, R5 značí atom vodíku, n má hodnotu 1, p je celé číslo od 2 do 6, m má hodnotu 0 nebo 1, R6 představuje atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu, methoxy skupiny nebo trifluormethylovou skupinu a k má hodnotu 0 nebo 1, pak R2 je jiná než ethoxykarbonylová skupina a její farmaceuticky přijatelné kyselé přídavné soli.
Zvláště výhodná podskupina sloučenin podle vynálezu se sestává ze sloučenin vzorce I, kde
R1 a R3 představují amino skupinu,
R2 představuje vodík nebo benzylovou skupinu volitelně nesoucí 1 až 3 substituenty, vybrané ze skupiny sestávající nezávisle z fluoru, chloru, methoxy skupiny a dimethylamino skupiny,
R4 tvoří s R5 valenční vazbu,
R6 znamená fluor, chlor, nitro skupinu, kyano skupinu, methyl skupinu, methoxy skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, k má hodnotu 1, m má hodnotu 1, n má hodnotu 1 a p má hodnotu 2 a jejich farmaceuticky přijatelné, kyselé přídavné soli.
Piperazinylalkylthiopyrimidinové deriváty podle vynálezu se připraví reakcí 2merkaptopyrimidinu vzorce II
N
II kde R1, R2, R3, R4 a R5 jsou definovány výše, nebo jejich soli alkalického kovu s halogenalkylpiperazinovým derivátem vzorce III (A
/“Λ (CH,) —N N— v 2'rn \ z
MCH^ (CH2)p—Hlg
III kde R6, m, n, p a k jsou definovány výše, Hlg značí chlor, brom; nebo jeho kyselou přídavnou sůl a pokud je třeba, provede se transformace získané sloučeniny vzorce I na farmaceuticky přijatelnou, kyselou přídavnou sůl nebo uvolnění báze od kyselé přídavné soli.
Způsob podle vynálezu probíhá v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědla, které je neutrální vzhledem k reaktantům. Mohou se použít například alifatické alkoholy, jako například methanol, ethanol, izopropanol; dialkylamidy, s výhodou dimethylformamid; dialkyl sulfoxidy, s výhodou dimethylsulfoxid; nebo jejich směs. Výhodná je zejména reakce reaktantů v methanolu, dimethylformamidu nebo směsi methanolu a dimethylformamidu.
Reakce 2-merkaptopyrimidinu vzorce II s halogenalkylpiperazinovými deriváty vzorce III může probíhat v přítomnosti kyselého vazebného činidla. Výhodnými kyselými vazebnými činidly jsou uhličitany alkalických kovů, jako například uhličitan sodný, hydrogenuhličitany alkalických kovů, například hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný nebo draselný, hydroxidy kovů alkalických zemí, například hydroxid vápenatý nebo terciální aminy, jako například pyridin, triethylamin nebo jiné trialkylaminy. Výhodné je použití uhličitanu draselného nebo uhličitanu sodného jako kyselého vazebného činidla.
Volitelně se pro urychlení rekce použije katalyzátor. Jako katalyzátory se obvykle používají halogenidy alkalických kovů, halogenidy kovů alkalických zemin, například jodid draselný, fluorid draselný, bromid sodný nebo chlorid vápenatý. Reakce s výhodou probíhá v přítomnosti jodidu draselného jako katalyzátoru.
• ·
V závislosti na reaktivitě výchozích sloučenin probíhá reakce v teplotním rozmezí mezi pokojovou teplotou a bodem varu rekční směsi. Reaktanty výhodně reagují při teplotě mezi 60 °C až 80°C.
Reakce probíhá 1 až 10 hodin v závislosti na reaktivitě reaktantů a použité reakční teplotě.
Výchozí sloučeniny vzorce II a III se mohou použít v ekvivalentním množství, nebo se halogenalkylpiperazinové deriváty vzorce III použijí v nejvýše 10 procentním přebytku. Kyselé vazebné činidlo se použije v ekvivalentním množství odpovídajícímu množství halogenalkylpiperazinovému derivátu vzorce III.
Katalyzátor se použije 0,1 až 0,2 molární, výhodně v 0,1molárním množství na každý mol výchozích sloučenin.
Reakční směs se zpracuje již známou metodou. S výhodou se produkt oddělí následným postupem: anorganické soli precipitují a přefiltrují se, filtrát se oddestiluje ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě nebo v organickém rozpouštědle a produkt vykrystalizuje; nebo se oddělený produkt přefiltruje spolu s anorganickými solemi a anorganické soli se pak odstraní rozpuštěním ve vodě. Reakční směs je případně možné nalít do vody pro rozpuštění anorganických solí a po filtraci produkt precipituje.
Reakční produkt se může přečistit známými přečisťovacími metodami, například rekrystalizací nebo chromatografií.
Sloučeniny vzorce I se mohou také oddělit v podobě farmaceuticky přijatelného přídavku soli kyseliny, jak je uvedeno výše, nebo se může sloučenina vzorce I získaná jako báze, přeměnit na sůl přídavné kyseliny v následném kroku reakce s vhodnou kyselinou v inertním rozpouštědle. Ze soli přidané kyseliny se může báze opakovaně uvolnit a volitelně přeměnit na další sůl přídavné kyseliny.
Velká část výchozích sloučenin vzorce II je známá z literatury nebo je komerčně dostupná. Tyto známé sloučeniny se mohou připravit modifikovanou Traubeho syntézou /W. Traube, Ann., 331, 64 (1904) / nebo postupem podle José a kol. / Heterocycles, 19 (2), 305-311 (1982) /. Přestože sloučeniny vzorce II, kde R1 je amino skupina, R2 představuje nitrilovou skupinu, R3 značí 4-bromfenyl, 2- nebo 4-chlorfenyl, 2- nebo 4-methoxyfenyl, 4-dimethylaminofenyl, 4-benzyloxy-3 methoxyfenyl nebo 3,4,5trimethoxyfenylovou skupinu, R4 a R5 znamená vodík, stejně jako sloučeniny vzorce II, kde R1 a R3 značí aminoskupinu, R2 je 2-furylmethyl, cyklohexylmethyl, benzyl nebo mono-, di- nebo trisubstituovanou benzylovou skupinu, R4 tvoří spolu s R5 valenční • «* • ··· · · ·· · · ··· · · • · · · · · ··· ···· «· ·· * · *· ·♦ vazbu, jsou nové, nejsou popsané v literaruře. Mohou se připravit syntetickými metodami ze známých sloučenin (například evropská patentová přihláška číslo 465 323).
Část halogenalkylpiperazinových derivátů vzorce III je také známa z literatury. Mohou se připravit pomocí metod popsaných například C. B. Pollardem a kol. / J. Org. Chem., 24, 764-767 (1959) / nebo Sidney D. Rossem a kol. / J. Am. Chem. Soc. , 85 (24), 3999 - 4003 (1963) /. Tyto výchozí sloučeniny vzorce III, kde R6 představuje 2nitro, 3-chlor, 3-nitrilovou, 3-trifluormethylovou, 4-methoxy nebo 4-methylovou skupinu, m má hodnotu 1, n má hodnotu 1 nebo 2, p má hodnotu 2 a Hlg je chlor nebo brom nebo R6 značí 2,6-dinitro-4-trifluormethylovou nebo 2-nitro-4-trifluormethylovou skupinu, m má hodnotu 0, n má hodnotu 1 nebo 2, p má hodnotu 2 a Hlg je chlor nebo brom, jsou nové sloučeniny, které se mohou připravit metodami, používanými v souvislosti s již známými sloučeninami.
Sloučeniny vzorce I mají cennou biologickou aktivitu.
Studie ukázaly, že sloučeniny podle vynálezu se silně vážou na různé serotoninové receptorové subtypy a inhibují serotoninem vyvolané kontrakce hladkého svalstva žaludečního fundu krysy a králičí aorty. Chemický název serotoninu je 3-(2aminoethyl)-1 H-indol-5-ol.
Studie vazby receptorů 5-HT2a a 5-HT2c
Vazba receptorů 5-HT2A a 5-HT2C se měřila metodami popsanými Leysenem a kol. / Mol. Pharmacol., 21, 301 (1981) / a respektive Pazosem a kol. /Eur. J. Pharmacol., 106, 539 (1985) /. Vazba receptorů 5-HT2A se měřila na preparátu membrány frontálního kortexu krysího mozku za použití tritiovaného ketanserinu /3-(2-(4fluorbenzoyl)-1-piperidinyl/ethyl-2,4-(1H, 3H)-quinazolin-dionu/ (60-90 Ci / mmol) jako ligandu. Vazba receptorů 5-HT2C se měřila na preparátu membrány choroidního plexu prasečího mozku za použití tritiovaného mesulerginu / N’ - / (8) -1,6 -dimethyl-ergolin8-yl / -N, N -dimethylsulfamid (70-85 Ci / mmol) jako ligandu. Nespecifická vazba na receptor 5-HT2A a 5-HT2C se určila v přítomnosti 10 μΜ cyproheptadinu /4-(5H-dibenzo /a, d/cyklohepten -5-yliden)-1-methylpiperidinu / a respektive 1μΜ mianserinu /1, 2, 3, 4, 10, 14b-hexahydro-2-methyldibenzo / c, f/pyrazino /1, 2-a /azepinu /. Konečný objem při inkubaci činil 250 a 1000 mikrolitrů. Vzorky se inkubovaly 15 a 30 minut při 37°C. Inkubace se zastavila přídavkem 9 ml ledem chlazeného 50 mM tris (hydroxymethyl)-aminomethan hydrochloridu (pH = 7,7) do reakční směsi. Vzorky se rychle přefiltrovaly přes Whatman GF/ B filtr ze skleněné tkaniny při sníženém tlaku. Před použitím se filtry namočily v 0,05 % roztoku polyethylenaminu na 2 až 3 hodiny. Radioaktivita filtrů se měřila scintilačním spektrometrem.
Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce I.
Tabulka I
Účinek sloučenin testovaných na receptorech 5-HT2A a 5-HT2C
| Sloučenina | Inhibice vazby radioaktivního ligandu na receptor | |
| (Příklad | 5-HT2C | 5-HT2A |
| číslo) | ( Kí nm/l) | |
| 3 | >100 | 58 |
| 5 | 67 | 16 |
| 12 | 47 | >100 |
| 13 | 12 | 20 |
| 14 | >100 | 78 |
| 19 | >100 | 48 |
| 20 | >100 | 203 · |
| 21 | 39 | >100 |
| 22 | >100 | 56 |
| 23 | >100 | 20 |
| 24 | 22 | 18 |
| 25 | >100 | 20 |
| 26 | ‘45 | 48 |
| 28 | 50 | >100 |
| 31 | 21 | >100 |
| 34 | >100 | 71 |
| 35 | 69 | >100 |
| 36 | 18 | >100 |
| 39 | 27 | netestováno | |
| 40 | >100 | 21 |
| 44 | >100 | 93 |
| 45 | 25 | 27 |
| 47 | 33 | >100 |
| 53 | >100 | 15 |
| 56 | 57 | 38 |
··· ·♦·* * · · I i ♦ ♦· ♦♦·· « ··· ♦ · ·· · · ·*9 ·· $ · · -·' » ♦ · ·t
Tabulka I (pokračování)
| Sloučenina (Příklad číslo) | Inhibice vazby radioaktivního ligandu na receptor 5-HT2C 5-HT2a (Kj nm/l) | |
| 57 | 42 | >100 |
| 65 | 42 | 34 |
| 66 | >100 | 61 |
| 67 | 8,6 | 4,6 |
| 68 | >100 | 21 |
| 69 | 26 | 38 |
| 72 | 20 | 24 |
| 101 | 24 | 16 |
Z tabulky I je zřejmé, že sloučeniny vzorce I mají značnou afinitu k receptorům 5-HT2A a 5-HT2C.
Inhibice serotoninem indukovaných kontrakcí hladkého svalu krysího žaludečního fundu
Experimenty se prováděly na samcích Wistarových krys o hmotnosti 350 až 400 g. Zvířata hladověla 24 hodin před experimenty, dostala však napít natočené vody podle libosti. Použitá metoda byla modifikovanou verzí Vanea a kol. / Pharmac. Chemother., 12, 344 (1957) /. Krysy byly usmrceny dekapitací, žaludek se odstranil a nařezal se 3 mm široké a 20 až 30 mm dlouhé pruhy paralelně s největším zakřivením žaludku. Pruhy se inkubovaly 60 minut v 6 ml Lucitově komůrce naplněné Tyrodovým roztokem (NaCI 136,9 mM, KCI 2,7 mM, CaCI2 1,8 mM, MgCI2 1,0 mM, NaHCO3 11,9 mM, glukóza 5,6 mM, NaH2PO4 0,4 mM) zahřátém na 37°C a probublávaném plynem obsahujícím 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Pruhy se napnuly 0,5 g po stejnou dobu - 60 nminut a každých 20 minut se promyly. Napnutí se měřilo izometricky napínacím měřidlem (Hugo Sachs) a zaznamenalo se na polygrafu Graphtech Mark VII 310.
Protokol experimentu:
- Připravily se tři kontrolní koncentrace přídavkem 5-HT do lázně s 10’7 M koncentrací (C1, C2, C3).
• ·· · e · · · · · e ♦·* · · ·· ·· ·· ·· · · · • · · · · · · • · ♦ * · ♦ · ·
- Pokud se největší napětí nelišilo o více než 10 % mezi C2 a C3, do lázně se přidala prahová koncentrace testované sloučeniny a pruh se smrštil při 10'7 M koncentraci 5HT (T1).
- Účinky testovaných sloučenin se určily při 5 zvyšujících se koncentracích (T2, T3, T4, T5 a T6). Po stanovení účinku dvou testovaných sloučenin se po každém testovacím měření zkontrolovala odpověď na kontrolní 5-HT.
Výsledky a vyhodnocení:
IC50 se vypočetlo pomocí nelineární křivky podle inhibičního účinku zvyšujících se koncentrací testovaných sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu inhibují koncentrace po přídavku 5-HT u izolovaných pruhů hladkého svalu krysího žaludečního fundu.
Získané výsledky jsou uvedeny v Tabulce II.
Tabulka II
Inhibice koncentrací po přídavku 5-HT u izolovaného fundu krysího žaludku.
Sloučenina (Příklad číslo)
Inhibice
IC50 (μΜ/Ι)
0,56
0,32
0,42
0,89
0,68
Stanovení receptorového antagonního účinku 5-HT2a na izolovanou králičí aortu
Samci novozélandských bílých králíků o hmotnosti 2,0 až 2,5 kg byli zabiti úderem do hlavy. Segment torakální aorty (17) za aortálním obloukem se odstranil a • · · · * umístil do Krebsova roztoku ( NaCI 118 mM, KCI 4,6 mM, NaHCO3 25 mM, glukóza 10,5 mM, Mg3 (SO4)2 1 mM, CaCh 2,6 mM ). Aorta se opatrně očistila od tuku a okolních tkání a nařezala se na 3 mm široké a 30 mm dlouhé spirálovité proužky.
Z každého králíka se získaly čtyři proužky. Proužky se 60 minut inkubovaly při 37°C v orgánové komoře naplněné Krebsovým roztokem. Proužky se také okysličovaly probubláváním roztoku saturačním plynem (5 % oxid uhličitý a 95 % kyslík). Proužky se napnuly 1 g tíhou.
Koncentrace se měřily Hugo Sachsovým K-30 typem napínacího měřidla typu K30 a zaznamenaly se na polygrafu typu Multicorder. Během posledních 40 minut inkubace se přidal do lázně též MAO enzymový inhibitor tranylcypramin (10‘7 M) / chemický název: (±) -trans -2-fenylcyklopropylamin /.
Jakýkoli alfa-adrenergní účinek na testované sloučeniny byl potlačen 10'8 M fenoxybenzaminem / N-(2-chlorethyl)-N-(1-methyl-2-fenoxyethyl)benzylamin /(Clancy a kol., J. Pharm. Exp. Ther., 233, 761 (1985). Testování serotonergních antagonních účinků bylo zahájeno v devadesáté minutě inkubace. Stabilita a reproducibilita kontraktilní odpovědi aortálních pruhů na serotonin se testovala ve dvou následných aplikacích a promývacích krocích při 10‘6 M koncentraci 5-HT, každá po 40 minutách. Měření pokračovalo pouze v případě, že maxima napnutí v předchozím testu se nelišily více než o 10 %. Za 30 minut po druhém testu se připravená koncentrace testované sloučeniny přidala do lázně a po 10 minutách inkubace se zaznamenala odpověď na 106 M 5-HT v přítomnosti testované sloučeniny.
Dvě různé koncentrace určité sloučeniny se testovaly na každém aortálním pruhu výše uvedeným postupem. Reproducibilita kontrolní 5-HT vyvolané odpovědi se kontrolovala mezi testováním dvou koncentrací sloučenin. Druhá koncentrace se testovala pouze pokud se 5-HT vyvolané napětí nelišilo o více než ± 10 % odpůvodní kontrolní odpovědi.
IC50 se vypočetlo pomocí nelineární křivky podle inhibičního účinku zvyšujících se koncentrací testované sloučeniny. Získané výsledky jsou uvedeny v Tabulce III.
·· ·« ·· ·* « · · « · · · • · ··· · · ·>
• · · · · ·· · · « « · · · · · · ·· ·· ·· *·
Tabulka ill
Inhibice koncentrací po přídavku 5-HT u izolovaných pruhů králičí aorty.
| Sloučenina | Inhibice |
| (příklad číslo) | IC50 (μΜ /1) |
| 3 | 0.96 |
| 5 | 0.25 |
| 13 | 0.12 |
| 14 | 6.0 |
| 20 | 1.5 |
| 22 | 0.42 |
| 23 | 0.67 |
| 24 | 0.24 |
| 25 | 0.28. |
| 26 | 0.2 6· |
| 27 | 0.9 |
| 31 | 0.73 |
| 39 | 0.3 |
| 44 | 0.65 |
| 45 | 0.43 |
| 53 | 0.47 |
| 54 | 0.57 |
| 56 | 0.9 |
| 57 | 0.89 |
| 65 | 0.17 |
| 67 | 0.039 |
| 68 | 0.78 |
| 69 | 0.096 |
| 72 | 0.084 |
Na základě výsledků uvedených v tabulce III je možno říci, že sloučeniny podle vynálezu účinně inhibují serotoninem vyvolané kontrakce izolovaného králičího aortálního preparátu.
·· ·· • · · * • · ·♦ ··· · ·
Na základě výsledků výše uvedených studií se mohou nové sloučeniny vzorce I použít pro léčbu různých onemocnění způsobených patologickými změnami centrálního nervového systému.
Sloučeniny vzorce I demonstrují inhibiční aktivitu primámárně na 5-HT2A a 5HT2C serotogenních receptorových subtypech. Podle údajů v literatuře tyto receptory hrají hlavní roli v patologickém mechanismu stavů úzkosti, schizofrenie a migrény. 5HT2c receptorový agonista m-chlorfenylpiperazin /Conn a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 83, 4086 (1986)! vyvolává úzkostný stav u krys / Kennett a kol., Eur. J. Pharmacol., 164, 455 (1989) / i člověka /Kahn a Weltzer, Biol. Psychiat., 30, 1139 (1991) /. Na základě studií provedených u krys, účinky m-chlorfenylpiperazinu vyvolávající stav úzkosti se mohou přisoudit aktivaci receptorů 5-HT2C (dříve 5-HT1c) ( Kennett a kol., Eur. J. Pharmacol., 164, 455 (1989) /. Sloučeniny s antagonním účinkem na receptorech 5-HT2a/2c prokázaly v pokusech na zvířatech účinky zabraňující stavům úzkosti / Kennett, Psychopharmacol., 107, 379 (1992) /.
5-HT2A/2c receptorová antagonní sloučenina ritanserin /chemický název: 6-[2-/4bis(4-fluorfenyl)methylen/-1 -piperidinyl-ethyl]-7-methyl-5H-thiazol /3,2-a /pirimidin-5-on / byla prověřena jako účinná při léčbě různých forem lidských stavů úzkosti /Ceulemans a kol., Pharmacopsvchiat., 18, 303 (1985) /. Použití 5-HT2A receptorových antagonistů u neuroleptockých indikací potvrzuje ta skutečnost, že základní role je přisouzena antagonnímu účinku 5-HT2A při léčebném vlivu klozapinu / chemický název: 8-chlor-11 -(4-methyl-1 -piperazinyl)-5H-dibenzo /b, el /1,4/-diazepin /, běžně užívané neuroleptické sloučenině / Meltzer, J. Clin. Psychiatry, 55 dodatek B, 47 (1994) /.
Použití sloučenin podle vynálezu v prevenci migrény umožňují vlastnosti obou 5HT2A i 2c receptorových antagonních sloučenin / Sleight a kol. v Serotonin Receptor Subtypes: Basic and Clinical Aspects, ed. Peroutka, S. J., strana 211, Wiley-Liss lne., (1991) / a jejich aktivita byla prokázána v testu na žaludeční fundus u krys.
Kromě poruch centrálního nervového systému se mohou sloučeniny podle vynálezu využít při léčbě ischemické choroby srdeční. Výsledky testů na králičí aortě dokazují možnost, že sloučeniny mohou mít 5-HT2 antagonní účinek také na srdeční cévy a myokard. Je známo, že receptorový antagonista 5-HT2 hraje roli v rozvoji srdečního onemocnění. Receptorové antagonní sloučeniny 5-HT2 také zvyšují kontraktibilitu a urychlují regeneraci myokardu po ischemických poškozeních. / Grover a kol., J. Cardiovasc. Pharmacol., 22, 664 (1993) /.
·♦ ·· ·· ·· · - »··· ♦·· · · · · « * · » ··♦· · « ·· • ··· · · · · ♦ · * * • · · · · · · · · ««·« ·· ·* ♦♦ ·♦
Role serotonergních receptorů se předpokládá při regulaci trávení potravy a tělesné teploty, stejně jako při rozvoji deprese spolu s léky a alkoholem, u někteých dalších zažívacích a oběhových poruch a v patologickém mechanismu bolesti. / Sleight a kol. v Serotonin Receptor Subtypes: Basic and Clinical Aspects, ed. Peroutka, S. J., strana 211, Wiley-Liss lne., (1991); / Kennett, Drugs, 125 (1993) /.
Vzhledem k výše uvedeným výsledkům testů jsou nové sloučeniny vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné, kyselé přídavné soli použitelné jako aktivní složky farmaceutických kompozic. Farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahují terapeuticky aktivní množství sloučeniny vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou, kyselou přídavnou sůl a jeden nebo více běžný nosič (čů).
Farmaceutické kompozice podle vynálezu jsou vhodné pro perorální, pa renterální nebo rektální použití nebo pro lokální léčbu, a mohou být v pevném nebo kapalném stavu.
Farmaceutické kompozice v pevném stavu, vhodné pro perorální použití, mohou být ve ve formě prášku, kapslí, tablet, filmem pokrytých tablet, mikrokapslí a podobně, a mohou jako nosič obsahovat vazebná činidla, například želatinu, sorbitol, póly (vinylpyrrolidon) a další; plnící činidla, apříklad laktózu, glukózu, škrob, fosforečnan vápenatý a podobně; pomocná činidla pro tvorbu tablet, například stearan hořečnatý, mastek, póly (ethylenglykol), silika a podobně; zvlhčovači látky, například laurylsulfát sodný a podobně.
Farmaceutické kompozice v kapalném stavu, vhodné pro perorální podání, mohou být ve formě roztoku, suspenze nebo emulze a mohou obsahovat jako nosič například suspendující činidla, například želatinu, karboxymethylcelulózu a podobně; emulgátory, například sorbitan monooleát a podobně; rozpouštědla, například vodu, oleje, glycerol, propylenglykol, ethanol a podobně; konzervační látky, například methyl p-hydroxybenzoát a podobně.
Farmaceutické kompozice vhodné pro parenterální podání obvykle obsahují sterilní roztoky aktivního činidla.
Formy dávkování uvedeny výše, stejně jako jiné formy dávkování, jsou známy viz například Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).
Farmaceutické kompozice podle vynálezu obvykle obsahují 0,1 až 95,0 procent hmotnosti sloučeniny vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné, kyselé přídavné soli.
• · · · · ··· · · ·♦ • ··· · · · · · * ··· · · • · · · · · ··· ··«· ·· ♦· ·· ·· ··
Běžné dávkování u dospělých pacientů se pohybuje v množství od 0,1 do 20 mg sloučeniny vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné, kyselé přídavné soli. Výše uvedená dávka se může podat najednou nebo po částech. Konkrétní dávka závisí na mnoha faktorech a určí ji lékař.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu se připraví smícháním sloučeniny vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné, kyselé přídavné soli s jedním nebo více nosiči a přeměnou získané směsi na farmaceutickou kompozici známými metodami. Použitelné metody jsou známy z literatury, například Remingtonů Pharmaceutical Sciences.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu výhodně obsahují sloučeninu vzorce I, kde
R1 a R3 představují nezávisle představují nezávisle vodík, methylovou skupinu, amino skupinu, acetylamino skupinu nebo fenylovou skupinu volitelně nesoucí 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny sestávající nezávisle ze skupiny chlor, methoxy, dimethylamino nebo benzyloxy,
R2 značí vodík, kyano skupinu, furylmethylovou skupinu, cyklohexyl methylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu volitelně nesoucí 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny sestávající nezávisle z chlor, fluor a C1.C3 alkyl skupiny, methoxy skupiny, trifluormethylové skupiny, hydroxy skupiny, benzyloxy skupiny nebo dimethylamino skupiny,
R4 znamená vodík, nebo
R3 tvoří s R4 atom kyslíku
R5 je vodík nebo
R4 tvoří s R5 valenční vazbu,
R6 představuje chlor, fluor, kyano skupinu, nitro skupinu, methy skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, m má hodnotu 0 nebo 1, n má hodnotu 1 nebo 2, p má hodnotu 2 nebo 11 a k má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, a farmaceuticky přijatelnou, kyselou přídavnou sůl, jako aktivní složku.
S výhodou farmaceutické kompozice vynálezu obsahují sloučeninu vzorce I, kde R1 a R3 představují nezávisle amino skupinu,
R2 představuje vodík nebo benzylovou skupinu volitelně nesoucí 1 až 3
·♦ • · • ·
··· · · · · · · • · · « · • · · • ·♦ ♦ ·· · · • · · ·· ·· substituenty vybrány ze skupiny sestávající nezávisle z fluoru, chloru, methoxy skupiny a dimethylamino skupiny,
R4 tvoří s R5 valenční vazbu,
R6 znamená fluor, chlor, nitro skupinu, kyano skupinu, methyl skupinu, methoxy skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, k má hodnotu1, m má hodnotu1, n má hodnotu1 a p má hodnotu2 a farmaceuticky přijatelnou, kyselou přídavnou sůl, jako aktivní složku.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu s výhodou obsahují sloučeninu vzorce I, kde
R1 a R3 představují amino skupinu,
R2 představuje vodík nebo benzylovou sluúpinu volitelně nesoucí 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny sestávající nezávisle z fluoru, chloru, methoxy skupiny a dimethylamino skupiny,
R4 tvoří s R5 valenční vazbu,
R6 znamená fluor, chlor, nitro skupinu, kyano skupinu, methyl skupinu, methoxy skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, k má hodnotu 1, m má hodnotu 1, n má hodnotu 1 a p má hodnotu 2 a farmaceuticky přijatelnou, kyselou přídavnou sůl.
Dále se vynález týká způsobu léčby chorob, zejména způsobených patologickými změnami centrálního nervového systému. Způsob podle vynálezu zahrnuje podání účinné netoxické dávky sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné, kyselé přídavné soli pacientům trpícím těmito chorobami.
Vynález se také týká použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné, kyselé přídavné soli pro přípravu farmaceutické kompozice.
Vynález je dále vysvětlen pomocí následujících příkladů.
• ··· • · · · • · ·
Příklady provedení vynálezu
Obecný způsob přípravy sloučenin vzorce I
0,05 molu merkaptopyrimidinu vzorce II nebo jeho soli alkalického kovu, 6,9 g (0,05 molu) uhličitanu draselného a 0,83 g (0,005 molu) jodidu draselného se míchá v 300 ml rozpouštědla 15 minut při pokojové teplotě a k získané směsi se přidá 0,05 molu halogenalkylpiperazinu vzorce III nebo jeho kyselá přídavná sůl. Pokud rozpouitědlo obsahuje methanol nebo ethanol, reakční směs se zahřeje k refluxu, zatímco pokud je rozpouštědlem dimethylformamid, reakční směs se zahřívá při 65 až 70°C po dobu uvedenou v příkladech. Po uplynutí reakční doby se reakční směs zpracuje jedním z následujících postupů.
Postup “A”:
Anorganické soli se oddělí a přefiltrují, a filtrát se pak odpaří za sníženého tlaku.
Postup “B”:
Reakční produkt se oddělí a přefiltruje spolu s anorganickou solí, která se pak odstraní promytím vodou.
Postup “C”:
Reakční směs se naleje do 300 ml vody pro rozpuštění anorganických solí, produkt se pak oddělí a přefiltruje.
Reakční produkt získaný jednou z výše uvedených metod se přečistí postupem uvedenou v příkladech.
Výše uvedeným obecným způsobem se připraví následující sloučeniny vzorce I:
Příklad 1
2-[2-/4-(2-chlorbenzyl)-1-piperazinyl/-ethylthio]pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje mžikovou chromatografií za použití směsi chloroformu a methanolu jako elučního činidla v poměru 99:1.
Výtěžek: 4 g (23 %).
Teplota tání: olej.
Analýza C17 H2i Cl N4 S (348,90) ··· · · • · • ··· • * · ·
| vypočteno: | C 58,53 %, H 6,07 %, Cl 10,16 %, N 16,06 %, S 9,18 %; |
| nalezeno: | C 58,13%, H 6,25 %, Cl 9,97 %, N 15,73%, S 8,98 %. |
Příklad 2
2-/2-(4-benzyl-1-piperazinyl)ethylthio/-4,6-diaminopyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 11,2 g (65%).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 167-169°C.
Analýza C17 H42 N6 S (344,485)
| vypočteno: | C 59,27 %, H 7,02 %, N 24,40 %, S 9,31 %; |
| nalezeno: | C 58,78 %, H 6,85 %, N 24,20 %, S 9,31 %. |
Příklad 3
2-[2-/4-(4-fluorbenzyl)-1-piperazinyl/-ethylthio]-4,6-diaminopyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 8,2 g (45 %).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 179-182°C.
Analýza C17 H23 FN6 S (362,475)
| vypočteno: nalezeno: | C 56,25%, H 6,32 %, N 23,19%, S 8,93 %; C 56,33%, H 6,40 %, N 23,19%, S 8,84 %. |
Příklad 4
2-[2-/4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl/-ethylthio]-4,6-diaminopyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
• « · « ·«· · · ♦ · • · · · · ·♦· · ♦ ··
9 999 9 9 9 9 · · ·♦· »♦
9 9 9 9 99 9 9
9999 99 99 99 9999
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 17,5 g (92%).
Přečištění: rekrystalizace z vodného methanolu.
Teplota tání: 192-194°C.
Analýza C17 H23 Cl N6 S (378,930) vypočteno: C 53,89 %, H6,12%, Cl 9,36%, N 22,18%, S 8,46 %;
nalezeno: C 53,45 %, H 6,25 %, Cl 9,26 %, N 22,35 %, S 8,59 %.
Příklad 5
2-[2-/4-(2-chlorbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diaminopyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 9,5 g (50 %).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
T eplota tání: 150-153°C.
Analýza C17 H23 Cl Ne S (378,930) vypočteno: C 53,89 %, H 6,12 %, Cl 9,36 %, N 22,18%, S 8,46 %;
nalezeno: C 53,45%, H 6,25 %, Cl 9,50 %, N 22,18%, S 8,41 %.
Příklad 6
2-[2-/4-(4-nitrobenzyl)-1-piperazinyl/-ethylthio]-4,6-diaminopyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 17,5 g (90%).
Přečištění: rekrystalizace z methanolu.
Teplota tání: 218-219°C.
Analýza Ci7 H23 Cl N7 O2 S (389,483) vypočteno: C 52,43 %, H 5,95 %, N 25,17%, S 8,23 %;
nalezeno: C 52,10%, H6,17%, N 24,54 %, S 8,04 %.
Příklad 7
2-[2-/4-(2-nitrobenzyl)-1-piperazinyl/-ethylthio]-4,6-diaminopyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 8,6 g (44 %).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 165-169°C.
Analýza Ci? H23 N7 O2 S (389,483) vypočteno: C 52,43 %, H 5,95 %, N 25,17%, S 8,23 %;
nalezeno: C 52,19%, H 5,94 %, N 24,33%, S 8,07 %.
Příklad 8
2-[3-/4-(4-nitrobenzyl)-1-piperazinyl/-propylthio]-4,6-diaminopyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 6,5 g (32 %).
Přečištění: rekrystalizace z vodného dimethylformamidu.
Teplota tání: 186-188°C.
Analýza Cw H25 N7 O2 S (403,510) vypočteno: C 53,38 %, H 6,25 %, N 24,30 %, S 7,95 %; nalezeno: C 54,01 %, H 6,26 %, N 23,62 %, S 7,72 %.
Příklad 9
2-[2-/4-(2,4-dinitrofenyl)-1-piperazinyl/-ethylthio]-4,6-diaminopyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
| • · • · | ·* • · | v v • | • | v v • | • · | • | 9 |
| • | • · | • | • | ··· | • · | ·· | |
| • | ··· · | • | • | • · | • ··· | • | • |
| • | • | • | • | • · | • | • | • |
| ···» | ·· | ·· | ·· | ·· | ·· |
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “C”.
Výtěžek: 17,2 g (82%).
Přečištění: pomocí vody, acetonu a pak chloroformu.
Teplota tání; 235-237°C.
Analýza Ci6 H2o Ns O4 S (420,453) vypočteno: C 45,71 %, H 4,79 %, N 26,65 %, S 7,63 %;
nalezeno: C 45,75 %, H 4,59 %, N 27,71 %, S 7,29 %.
Příklad 10
2-[2-/4-(4-trifluormethyl-2,6-dinitrofenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diaminopyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “C”.
Výtěžek: 20,3 g (83 %).
Přečištění: rekrystalizace z ethanolu.
Teplota tání: 195-196°C.
Analýza C17 H19 F3 N8 O4 S (488,451) vypočteno: 0 41,80%, H 3,93 %, F 11,67 %, N 22,94 %, S6,56%;
nalezeno: 0 41,08%, H4,10%, F 11,37%, N 22,53 %, S 6,76 %.
Příklad 11 2-[2-/4-(4-nitrobenzyl)-1-piperazinyl/-ethylthio]-4,6-diamino-5-(2-furylmethyl)-pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 14 g (50%).
Přečištění: chromatografií na koloně naplněné Kieselgelem 60 s elucí acetonem a následnou rekrystalizací z ethanolu.
Teplota tání: 157-159°C.
Analýza C22 H27 N7 O3 S (469,6) ···· ··· · · · ·· · · · ··· · · ·· « ····· ·· · · ···· • · · · · · ·· ···· ·· «· ·· ·· ··
| vypočteno: nalezeno: | C 56,27%, H 5,80 %, N 20,88 %, S 6,83 %; C 54,26%, H 5,81 %, N 20,18%, S6,69%. |
Příklad 12
2-[2-/4-(3-methoxybenzyl)-1-piperazinyl/-ethylthio]-4,6-diamino-5-benzylpyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 12,6 g (54%).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 143-145°C.
Analýza C25 H32 N6 O S (464,637)
| vypočteno: | C 64,49 %, H 7,14 %, N 18,05 %, S 6,89 %; |
| nalezeno: | C 64,67%, H 6,98 %, N 17,84%, S 6,95 %. |
Příklad 13
2-[2-/4-(2-chlorbenzyl)-1-piperazinyl/-ethylthio]-4,6-diamino-5-benzylpyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 14,5 g (62 %).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 177-180°C.
Analýza C24 H29 Cl N6 S (469,056) vypočteno: C61,46%, H6,23%, Cl 7,55 %, N 17,92%, S6,83%; nalezeno: C 60,85 %, H 6,20 %, Cl 7,54 %, N 17,46%, S 6,56 %.
Příklad 14
2-[2-/4-(4-nitrorbenzyl)-1 -piperazinyl/-ethylthio]-4,6-diamino-5-benzylpyrimidin • · * · • · · · ·
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 17,5 g (73%).
Teplota tání: 188-191°C.
Analýza C24 H29 N7 O2 S (479,608) vypočteno: 0 60,10%, H6,10%, N 20,44 %, S 6,68 %;
nalezeno: C 59,25 %, H 6,10 %, N 19,92 %, S 6,43 %.
Příklad 15
2-[2-/4-(3-trifluormethybenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-benzylpyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 20,6 g (82%).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu
Teplota tání: 179-180°C.
Analýza C25 H29 F3 N6S (502,609) vypočteno: C59,62%, H 6,00 %, N 16,69%, S6,37%;
nalezeno: C 59,72 %, H 5,57 %, N 17,01 %, S 6,23 %.
Příklad 16
2-(2-/4-(2,6-dinitro-4-trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl/-ethylthio]-4,6-diamino-5benzylpyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 13 g (45 %).
Přečištění: chromatografie na koloně naplněné Kieselgelem 60 a eluce ethylacetátem.
Teplota tání: 159-163°C.
• · · · ·
Analýza C24 H25 F3 N8 04 S (578,577) vypočteno: C 49,82%, H 4,36 %, N 19,37%, S 5,54 %, F 9,85 %; nalezeno: C 49,36%, H 4,33 %, N 18,54%, S 5,76 %, F 9,85 %.
Příklad 17
2-[2-/4-(4-nitrobenzyl)-1-piperazinyl/-ethylthio]-4,6-diamino-5-(cyklhexylmethyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 9,7 g (40 %).
Přečištění: chromatografie na koloně naplněné Kieselgelem 60 a eluce acetonem za náslené rekrystalizace z ethanolu.
Teplota tání: 160-162°C.
Analýza C24H35 F3 N7O2S (485,656)
| vypočteno: | C 59,36%, H 7,26 %, N 20,19%, S 6,60 %; |
| nalezeno: | C59,65%, H 7,20 %, N 19,90%, S 6,57 %. |
Příklad 18
2-[2-/4-(2,6-dinitro-4-trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5(cyklhexylmethyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “C”.
Výtěžek: 11,1 g (38%).
Přečištění: chromatografie na koloně naplněné Kieselgelem 60 s elucí ethylacetátem.
Teplota tání: 176-178°C.
Analýza C24 H31 F3 N8 O4S (584,625) vypočteno: C 49,31 %, H 5,34 %, N 19,17 %, S 5,48 %, F 9,75 %;
nalezeno: C48,80%, H 5,28 %, N 18,80%, S 5,60 %, F 10,19%.
• · • · · · · • · • ··· • · · ·
Příklad 19
2-[2-/4-(4-nitrobenzyl)-1 -piperazinyl/-ethylthio]-4,6-diamino-5-(2-hydroxybenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 9,9 g (40 %).
Přečištění: mžikovou chromatografií za použití směsi chloroformu a methanolu jako elučního činidla v poměru 8:2.
Teplota tání; 195-199°C.
Analýza C24 Η2θ N7 O3S (495,608)
| vypočteno: | C 58,16%, H 5,90 %, N 19,78%, S6,47%; |
| nalezeno: | C60,26 %, H 6,08 %, N 19,97 %, S 6,55 %. |
Příklad 20
2-[2-/4-(4-nitrobenzyl)-1 -piperazinyl/-ethylthio]-4,6-diamino-5-(4-fluorbenzyl)-pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 5,5 g (47 %).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 201-203°C.
Analýza C24 H28 F N7 O2S (497,599) vypočteno: C 57,93 %, H 5,67 %, N 19,70 %, S 6,44 %;
nalezeno: C57,53 %, H 5,66 %, N 19,55%, S6,60%.
Příklad 21
2-[2-/4-(3-trifluormethylbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4fluorbenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
• ·· · · • ♦ ··
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 20,6 g (79%).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 162-164°C.
Analýza C25 H28 F4 N6 S (520,600) vypočteno: C 57,68 %, H 5,42 %, N 16,14 %, S 6,16 %; nalezeno: C57,08 %, H 5,34 %, N 16,36%, S6,11%.
Příklad 22
2-/2-(4-benzyl-1-piperazinyl)ethylthio/-4,6-diamino-5-(4-methoxybenzyl)-pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 21,8 g (94%).
Teplota tání: 152-154°C.
Analýza C2s H32 Νβ OS (464,637) vypočteno: C 64,63%, H6,94%, N 18,09%, S6,90%;
nalezeno: C 63,11 %, H 6,86 %, N 17,77 %, S 6,76 %.
Příklad 23
2-[2-/4-(4-methylbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4methoxybenzyl)pyrim idi n
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 16,3 g (68 %).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 183-185°C.
Analýza C26 H34 N6 O S (478,664) • · · · • · · · · • · · · • · · · • · · · · · · · · • · · · · · · · · ···· ·· · · ·· · · ·· vypočteno: C 65,24 %, H7,16%, N 17,56%, S6,70%;
nalezeno: C 64,52 %, H 6,95 %, N 17,70 %, S 6,49 %.
Příklad 24
2-[2-/4-(4-methylbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4-methoxybenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 18,4 g (77 %).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 166-168°C.
Analýza C26 H34 N6 O S (478,664) vypočteno: C 65,24 %, H7,16%, N 17,56%, S 6,70 %;
nalezeno: C 64,63 %, H 7,30 %, N 17,47 %, S 6,90 %.
Příklad 25
2-[2-/4-(2-fluorbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4methoxybenzy I )pyri m id i n
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 20,5 g (85 %).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 162-164°C.
Analýza C25 H31 FNe O S (482,628) vypočteno: C 62,22 %, H 6,47 %, N 17,41 %, S 6,64 %;
nalezeno: C 62,17%, H 6,68 %, N 17,42%, S 6,64 %.
Příklad 26 • · • · • 44 · • 4 4· • 44 4
44« · · · · · · 444 44 • 4 4444444
4444 44 44 44 4444
2-[2-/4-(3-kyanobenzyl)-1-piperazinyl/-ethylthio]-4,6-diamino-5-(4-methoxybenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 21,3 g (87%).
Přečištění: mžikovou chromatografií za použití směsi chloroformu a methanolu jako elučního činidla v poměru 9:1.
Teplota tání: 142-144°C.
Analýza C26 H31 N7 O S (489,647) vypočteno: C 63,78%, H6,38%, N 20,02 %, S6,55%;
nalezeno: C 63,32 %, H 6,31 %, N 20,34 %, S 6,43 %.
Příklad 27
2-[2-/4-(2-kyanobenzyl)-1-piperazinyl/-ethylthio]-4,6-diamino-5-(4-methoxybenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 21,3 g (87%).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 150-153°C.
Analýza C2e H31N? O S (489,647) vypočteno: C 64,36%, H 6,43 %, N 20,08 %, S6,57%;
nalezeno: C 63,78 %, H 6,38 %, N 20,02 %, S 6,55 %.
Příklad 28
2-[2-/4-(3-methoxybenzyl)-1-piperazinyl/-ethylthio]-4,6-diamino-5-(4methoxybenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
• · · ·
·
999
9
9 9 • 99
999 99
99
999 9
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 18,8 g (76%).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 150-152°C.
Analýza C26 H34 N6 O2 S (494,664) vypočteno: C 63,13%, H6,93%, N 16,99%, S6,48%;
nalezeno: C 62,86 %, H 6,98 %, N 17,15 %, S 6,68 %.
Příklad 29
2-[2-/4-(4-methoxybenzyl)-1-piperazinyl/-ethylthio]-4,6-diamino-5-(4methoxybenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 17,8 g (72%).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 156-158°C.
Analýza C26 H34 N6 O2 S (494,664) vypočteno: C 63,13%, H 6,93 %, N 16,99%, S6,48%;
nalezeno: C 63,50 %, H 7,23 %, N 16,31 %, S 6,66 %.
Příklad 30
2-[2-/4-(4-methoxybenzyl)-1-piperazinyl/-ethylthio]-4,6-diamino-5-(2methoxybenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 20,0 g (81 %).
Přečištění: mžikovou chromatografií za použití směsi chloroformu a methanolu jako elučního činidla v poměru 9:1.
Teplota tání: 149-152°C.
Analýza C26 H34 N6 02 S (494,664) vypočteno: C 63,13%, H 6,93 %, N 16,99%, S6,48%;
nalezeno: C 60,83 %, H 6,74 %, N 16,55%, S6,16%.
Příklad 31
2-[2-/4-(3-methoxybenzyl)-1-piperazinyl/-ethylthio]-4,6-diamino-5-(2methoxybenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 22 g (89%).
Přečištění: mžikovou chromatografií za použití směsi chloroformu a methanolu jako elučního činidla v poměru 9:1.
Teplota tání: 118-120°C.
Analýza C26 H34 N6 O2 S (494,664) vypočteno: C 63,13%, H6,93%, N 16,99%, S6,48%;
nalezeno: C 61,89 %, H 6,84 %, N 17,17 %, S 6,26 %.
Příklad 32
2-[2-/4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl/-ethylthio]-4,6-diamino-5-(4methoxybenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 11,5 g (46%).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 185-187°C.
Analýza C25 H31 Cl N6 OS (499,082) vypočteno: C 60,17%, H6,26%, Cl 7,10%, N 16,84%, S 6,42 %;
nalezeno: C 58,32 %, H 6,19 %, Cl 6,95 %, N 17,10 %, S 6,42 %.
* · · · 9·· 9 · 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99
J2 9 9 9 9*9 9 9 9 «··» 9« ·· «9 99 99
Příklad 33
2-[2-/4-(4-nitrobenzyl)-1 -piperazinyl/-ethylthio]-4,6-diamino-5-(4methoxybenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 25,2 g (99 %).
Přečištění: rekrystalizace z vodného acetonu.
Teplota tání: 191-193°C.
Analýza C25 H31 N7 O3 S (509,635) vypočteno: C 58,92 %, H6,13%, N 19,24%, S 6,29 %;
nalezeno: C 58,20 %, H 6,08 %, N 18,65%, S6,14%.
Příklad 34
2-[2-/4-(4-nitrobenzyl)-1-piperazinyl/-ethylthio]-4,6-diamino-5-(4-methoxybenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 12,2 g (48 %).
Přečištění: mžiková chromatografie za použití směsi acetonitrilu a methanolu jako elučního činidla v poměru 8:2.
Teplota tání: 99-104°C.
Analýza C25 H31 N7O3S (509,635) vypočteno: C 58,91 %, H 6,13 %, N 19,24 %, S 6,29 %;
nalezeno: C 57,51 %, H 6,25 %, N 19,49 %, S 6,22 %.
Příklad 35
2-[2-/4-(3-trifluormethylbenzyl)-1-piperazinyl/-ethylthio]-4,6-diamino-5-(4methoxybenzyl)pyrimidin • 4 · 4
4 4 · * 4 4 4*4 ♦ · · • 44 »4 φ·
4
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 17,8 g (67%).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 164-165°C.
Analýza C26 H31 F3 N6 OS (532,636) vypočteno: C 58,63 %, H 5,87 %, N 15,78 %, S 6,02 %;
nalezeno: C 58,16 %, H 5,76 %, N 15,28 %, S 5,93 %.
Příklad 36
2-[2-/4-(3-trifluormethylbenzyl)-1-piperazinyl/-ethylthio]-4,6-diamino-5-(2methoxybenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 14,7 g (55 %).
Přečištění: rekrystalizací z vodného ethanolu.
Teplota tání: 140-144°C.
Analýza C26 H31 F3 N6 OS (532,636) vypočteno: C 58,63 %, H 5,87 %, N 15,78 %, S 6,02 %;
nalezeno: C 56,51 %, H 5,88 %, N 15,47 %, S 5,81 %.
Příklad 37
2-[2-/4-(2,6-dinitro-4-trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4methoxybenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 13,4 g (44%).
««·· · · · · · · · ♦ « · · · ♦·* · > ♦· · ·»♦ · · · · · * ·<Λ · * · · · · « * · · · *«·♦·· ·» · ♦ ♦ ♦ ··
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 178-180°C.
Analýza C25 H27F3 NeOsS (608,604) vypočteno: C 49,34 %, H 4,47 %, N 18,41 %, S 5,27 %;
nalezeno: C 48,69 %, H 4,29 %, N 18,35%, S 5,48 %.
Příklad 38
2-/2-(4-benzyl-1-piperazinyl)ethylthio/-4,6-diamino-5-(4-chlorbenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 14,1 g (60 %).
Teplota tání: 182-184°C.
Analýza C24 H29 Cl N6 S (469,056) vypočteno: C 61,46%, H 6,23 %, Cl 7,56 %, N 17,92%, S6,84%;
nalezeno: C 59,31 %, H 6,25 %, Cl 7,40 %, N 17,58 %, S 6,63 %.
Příklad 39
2-[2-/4-(2-methylbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(2-chlorbenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 22,5 g (93 %).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 146 -148°C.
Analýza C25 H31 Cl N6 S (483,083) vypočteno: C 62,16 %, H 6,46 %, Cl 7,34 %, N 17,40 %, S 6,64 %;
nalezeno: C 62,06 %, H 6,47 %, Cl 7,35 %, N 17,30%, S6,75%.
Příklad 40 • · · ♦ ·«· ·*·· • · · · « ··· · * ·· ♦ ♦·· · · ♦· · · ···♦ ♦ * · · ··· ·<·· 4«··«· « · 9· · « ·«
2-[2-/4-(4-methylbenzyl)-1-piperazinyl/-ethylthio]-4,6-diamino-5-(2-chlorbenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 19,3 g (80%).
Přečištění: mžiková chromatografie za použití směsi chloroformu a methanolu jako elučního činidla v poměru 95:5 nebo rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 166-168°C.
Analýza C25 H3i CIN@S (483,083) vypočteno: C 62,16 %, H 6,46 %, Cl 7,34 %, N 17,40 %, S 6,64 %;
nalezeno: C 62,55 %, H6,56%, Cl 7,67 %, N 16,86%, S 6,46 %.
Příklad 41
2-/2-(4-benzyl-1-piperazinyl)ethylthio/-4-(2-chlorfenyl)-5-kyano-6-aminopyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: dimethylformamid.
Reakční čas: 30 hodin.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 5,9 g (25 %).
Přečištění: rekrystalizace z ethanolu.
Teplota tání: 177-178°C.
Analýza C24 H25 Cl N6 S (465,017) vypočteno: C 61,99 %, H 5,42 %, Cl 7,62 %, N 18,07 %, S 6,89 %;
nalezeno: C61,45%, H 5,50 %, Cl 7,54%, N 17,90%, S 6,69 %.
Příklad 42
2-[2-/4-(2-kyanobenzyl)-1-piperazinyl/-ethylthio]-4,6-diamino-5-(2-chlorbenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
<· *♦ ·· ·· ·· *··♦ · · · ···· ♦♦ · · ·♦·· · · ·· • ♦·· · · · · · « «·· · * * * «··· ··· <··· ·· ·» *9 «· *·
Výtěžek: 22,2 g (90%).
Přečištění: rekrystalizace z vodného erhanolu.
Teplota tání: 170-173°C.
Analýza C25 H28 Cl N7 S (494,066) vypočteno: C 60,78 %, H 5,71 %, Cl 7,18 %, N 19,84 %, S 6,49 %;
nalezeno: C 61,11 %, H 5,86 %, Cl 7,04 %, N 19,09 %, S 6,56 %.
Příklad 43
2-[2-/4-(4-methoxybenzyl)-1-piperazinyl/-ethylthio]-4,6-diamino-5-(chlorbenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 22,2 g (89 %).
Přečištění: rekrystalizace z vodného erhanolu.
Teplota tání: 181-184°C.
Analýza C25 H31 Cl N6 OS (499,082) vypočteno: C 60,17 %, H 6,26 %, Cl 7,10 %, N 16,84 %, S 6,42 %;
nalezeno: C 58,89%, H 6,07 %, Cl 6,80 %, N 16,15%, S 6,49 %.
Příklad 44
2-[2-/4-(3-methoxybenzyl)-1-piperazinyl/-ethylthio]-4,6-diamino-5-(2chlorbenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 22,2 g (89%).
Přečištění: rekrystalizace z vodného erhanolu.
Teplota tání: 151 -153°C.
Analýza C25 H31 CIN6 OS (499,082) vypočteno: C 60,17%, H 6,26 %, Cl 7,10 %, N 16,84 %, S 6,42 %;
·· <·· «· ···· ·· • · · ♦ · · · « t f·
9♦ » · « ·♦· · ··· • ··· · · ·· · 9 ···· * · · · · · · 9· ·♦·· «· ·· «t99 99 nalezeno: C 60,57 %, H6,16%, Cl 7,02 %, N 16,64%, 8 6,46%.
Příklad 45
2-[2-/4-(2-chlorbenzyl)-1-piperazinyl/-ethylthio]-4,6-diamino-5-(2-chlorbenzyl)-pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 10,8 g (43 %).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 178-183°C. t
Analýza C24 H28 Cl2 Ne S (503,501) vypočteno: C 57,25 %, H 5,61 %, Cl 14,08 %, N 16,69 %, S 6,37 %;
nalezeno: C 57,45 %, H 5,36 %, Cl 13,59 %, N 16,80 %, S 6,14 %.
Příklad 46
2-[2-/4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl/-ethylthio]-4,6-diamino-5-(2-chlorbenzyl)-pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 10,82 g (43 %).
Přečištění: rekrystalizace z vodného erhanolu.
Teplota tání: 173-175°C.
Analýza C24H28 Cl2 NeS (503,501) vypočteno: C 57,25 %, H 5,61 %, Cl 14,08 %, N 16,69 %, S 6,37 %;
nalezeno: C 56,48 %, H 5,53 %, Cl 13,59 %, N 16,38 %, S 6,11 %.
Příklad 47
2-[2-/4-(2-chlorbenzyl)-1-piperazinyl/-ethylthio]-4,6-diamino-5-(4-chlorbenzyl)-pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 24 hodin.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 15,1 g (60 %).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 190-191°C.
Analýza C24 H28 Cl2 N6 S (503,501) vypočteno: C 57,25 %, H 5,61 %, Cl 14,08 %, N 16,69 %, S 6,37 %; nalezeno: C 56,42 %, H 5,67 %, Cl 14,14 %, N 16,25 %, S 6,27 %.
Příklad 48
2-[2-/4-(4-nitrobenzyl)-1-piperazinyl/-ethylthio]-4,6-diamino-5-(4-chlorbenzyl)-pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 25,4 g (99%).
Přečištění: rekrystalizace z vodného acetonu.
Teplota tání: 133-135°C.
Analýza C24 H28 Cl N7 O2 S (514,053)
| vypočteno: | C 56,08 %, H 5,49 %, Cl 6,90 %, N 19,07 %, S 6,24 %; |
| nalezeno: | C 56,55%, H 5,58 %, Cl 6,76 %, N 18,77%, S6,15%. |
Příklad 49
2-[2-/4-(4-nitrobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(2-chlorbenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem B”.
Výtěžek: 12,1 g (47 %).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 201 -203°C.
·« ·· ···· ·· »··· ··· t·t « • · · · · ··· · ··· * ··· · · · · · · ·»·· · • · · · · ···· ·«·· ·· ·♦ ·· + · ··
Analýza C24 H28 Cl N7 02 S (514,053) vypočteno: C 56,08 %, H 5,49 %, Cl 6,90 %, N 19,07 %, S 6,24 %;
nalezeno: C 56,05 %, H 5,57 %, Cl 6,69 %, N 18,96 %, S 6,17 %.
Příklad 50
2-[2-/4-(3-trifluormethylbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(2chlorbenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 15,3 g (57%).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 121 -123°C.
Analýza C25 H28 CIF3 N6 S (537,054) vypočteno: C 55,81 %, H 5,43 %, Cl 6,59 %, N 15,62%, S 5,96 %;
nalezeno: C 53,98 %, H 5,65 %, Cl 6,47 %, N 15,31 %, S 5,79 %.
Příklad 51
2-/2-(4-benzyl·1-piperazinyl)ethylthio/-4,6-diamino-5-(4-izopΓopylbenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 7 hodin.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 14,5 g (61 %)
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu
Teplota tání: 154 -155°C.
Analýza C27 H36 N6 S (476,692) vypočteno: C 68,03 %, H 7,61 %, Cl, N 17,63 %, S 6,73 %;
nalezeno: C 66,63 %, H 7,57 %, N 17,14%, S 6,96 %.
·· ·* ·· «· ·· • · · ♦ · · · ·· « · • · · · · ··· t ···
ΊΛ · ··· · · · · · ♦ ··· ·· · · ······· ···· ·· ·· ·· <· ··
Příklad 52
2-[2-/4-(4-nitrobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4izopropylbenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 20,8 g (80 %).
Přečištění: mžiková chromatografie za použití směsi chloroformu a acetonu jako elučního činidla v poměru 2:8.
Teplota tání: 175-176°C.
Analýza C27 H35 N7 O2 S (521,690) vypočteno: C 62,16%, H 6,76 %, N 18,79%, S6,15%;
nalezeno: C 62,38%, H 6,87 %, N 18,40%, S6,06%.
Příklad 53
2-[2-/4-(2-fluorbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4dimethylaminobenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 15,12 g (61 %).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 182-184°C.
Analýza C26 H34 FN7 S (495,670) vypočteno: C 63,00 %, H 6,91 %, N 19,78 %, S 6,47 %;
nalezeno: C 62,86 %, H 7,23 %, N 19,73%, S 6,52 %.
Příklad 54
2-[2-/4-(2-kyanobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4dimethylaminobenzyl)pyrimidin • · • ··· ··· · • · · ··· ·· ·· • ··· » · · · · · ··· · · • · · · · ···· ·♦·· ·♦ ·· ♦· ♦· ··
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 23,1 g (92 %).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 170 -173°C.
Analýza C27 H34 N8 S (502,690) vypočteno: C 64,51 %, H 6,82 %, N 22,29 %, S 6,38 %;
nalezeno: C 64,25 %, H6,95%, N 21,78%, S6,12%.
Příklad 55
2-[2-/4-(4-methoxybenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4dimethylaminobenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 21,8 g (86 %).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 192-195°C.
Analýza C27 H37 N7 OS (507,706) vypočteno: C 63,88 %, H 7,35 %, N 19,31 %, S 6,31 %;
nalezeno: C 63,93 %, H 7,13 %, N 19,12 %, S 6,51 %.
Příklad 56
2-[2-/4-(3-chlorbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4dimethylaminobenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 16,60 g (65%).
··♦· ··· · · · 4 • · · · · ··· · « *· · ♦♦· « · · · · · ♦·· · « · ·«··· ··« ···· ·♦ ·♦ ·· ·· ··
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 179-182°C.
Analýza C26H34 Cl N7S (512,125)
| vypočteno: | C 60,98%, H 6,69 %, Cl 6,92 %, N 19,15%, S 6,26 %; |
| nalezeno: | C 60,81%, H 6,56 %, Cl 6,85 %, N 19,00%, S 6,38 %. |
Příklad 57
2-[2-/4-(4-nitrobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4dimethylaminobenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 11 g (42 %).
Přečištění: rekrystalizace z vodného dimethylformamidu.
Teplota tání: 219-220°C.
Analýza C26 H34 N8 O2S (522,677) vypočteno: C 59,75 %, H 6,56 %, N 21,44%, S6,13%; nalezeno: C 58,03 %, H 6,32 %, N 21,08%, 8 5,94%.
Příklad 58
2-[2-/4-(3-trifluormethylbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4dimethylaminobenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 11,50 g (42 %).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 185-189°C.
Analýza C27 H34 F3 N7 S (545,678) vypočteno: C 59,32 %, H6,45%, N 17,94%, S 5,86 %;
• · nalezeno: C 58,44 %, H 6,35 %, N 18,01 %, S 5,79 %.
Příklad 59
2-[2-/4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(2-chlor-6fluorbenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 11,7 g (45 %).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 202 -206°C.
Analýza C24 H27 Cl2 FNeS (521,491) vypočteno: C 55,28 %, H 5,22 %, Cl 13,60 %, N 16,12 %, S 6,15 %; nalezeno: C 54,78 %, H 5,20 %, Cl 13,40 %, N 16,22 %, S 6,30 %.
Příklad 60
2-[2-/4-(4-nitrobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(2-chlor-6fluorbenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 17,8 g (48 %).
Přečištění: rekrystalizace z acetonu.
Teplota tání: 202 -204°C.
Analýza C24 H27 Cl FN7 O2 S (532,044) vypočteno: C 54,18%, H5,12%, Cl 6,66 %, N 18,43%, S 6,03 %; nalezeno: C 53,97 %, H 5,04 %, Cl 6,61 %, N 17,73%, S6,05%.
···♦ ··· 4 4 4 <
• · · 4 4 444 4 4 44
Λ Λ ♦····♦·······»<
· 4 4 4 4 4 · · | • »44 4« ·· Φ· ·· ee
Příklad 61
2-[2-/4-(2,6-dinitro-4-trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(2-chlor6-fluorbenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 15,8 g (50%).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 185-192°C.
Analýza C24H 23 Cl F4 N8 O4 S (631,013) vypočteno: C 45,68%, H 3,67 %, Cl 5,62 %, N 17,76%, S 5,08 %;
nalezeno: C 45,56 %, H 3,62 %, Cl 5,49 %, N 17,14%, S 5,25 %.
Příklad 62
2-[2-/4-(4-nitrobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4trifluormethylbenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 12,6 g (46%).
Přečištění: rekrystalizace z vodného dimethylformamidu.
Teplota tání: 164-166°C.
Analýza C25H28 F3 N7 O2 S (547,607) vypočteno: C 54,83 %, H 5,15 %, N 17,90 %, S 5,86 %;
nalezeno: C 54,00 %, H5,18%, N 17,50%, S 6,06 %.
Příklad 63
2-[2-/4-(3-trifluormethylbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4trifluormethylbenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
• · ·· «· <· ·« • · · · · · ♦ • · · · ···· • ··· · · ·· • · · · ·· ·*·· ·· ·9«· ·· ·· •· · · •· ·· «·· ·· « ·· ·· ··
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 14 g (49 %).
Přečištění: mžiková chromatografie za použití směsi chloroformu a methanolu jako elučního činidla v poměru 9:1.
Teplota tání: 127-129°C.
Analýza C26 H28 F6 N6 S (570,608) vypočteno: C 54,73 %, H 4,95 %, N 14,73 %, S 5,62 %;
nalezeno: C 54,79 %, H 4,80 %, N 14,46%, 8 5,74%.
Příklad 64 2-[2-/4-(4-nirobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4-brombenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem B”.
Výtěžek: 12,9 g (46%).
Přečištění: rekrystalizace z vodného acetonu.
Teplota tání: 169-173°C.
Analýza C24 H28 Br N7 O2 S (558,509) vypočteno: C 51,61%, H 5,05 %, Br 14,31%, N 17,56%, S 5,74 %: nalezeno: 0 51,45%, H 5,04 %, Br 13,94%, N 17,44%, 8 5,50%.
Příklad 65
2-[2-/4-(3-methoxybenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(3,4,5trimethoxybenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 17,2 g (62 %).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 137-138°C.
• · ·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · ·999 • 999 · · ·· • 9 9 9 99
9999 99·· ·· ·· • 9 ·« •· ·· ··· ·« • ♦« ··99
Analýza C28 H38 N6 04 8 (554,717) vypočteno: C 60,63 %, H 6,91 %, N 15,15%, S 5,78 %:
| nalezeno: | C 58,32%, H 7,05 %, N 14,95 %, 8 5,62%. |
Příklad 66
2-[2-/4-(4-methoxybenzyl)-1-piperazinyl/ethylthioj-4,6-diamino-5-(3,4,5 trimethoxybenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 23,6 g (85%).
Přečištění: mžiková chromatografie za použití směsi chloroformu a methanolu jako elučního činidla v poměru 9:1.
Teplota tání: 152 -154°C.
Analýza C28 H38 Ne O4 S (554,717) vypočteno: C 60,63%, H 6,90 %, N 15,15%, S 5,78 %;
nalezeno: C 61,99%, H 6,89 %, N 14,45%, S 5,52 %.
Příklad 67
2-[2-/4-(2-chlorbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthioj-4,6-diamino-5-(3,4,5trimethoxybenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 22,4 g (80%).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 170-172°C.
Analýza C27 H35 Cl N6 O3 S (559,135) vypočteno: C 58,00 %, H 6,31 %, Cl 6,34 %, N 15,03%, S 5,73 %; nalezeno: C 57,30%, H 6,30 %, Cl 6,27 %, N 14,80%, 8 5,74%.
• · · · ······· • · · · ···· · · ··
4-τ · ··· · · · · · · ··· ··
4/ · ····· · ·· ···· ·· ·· ·· · · ··
Příklad 68
2-[2-/4-(4-nitrobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(3,4,5trimethoxybenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 11,7 g (41 %).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 130 -132°C.
Analýza C27 H35 N7 O5 S (569,688) vypočteno: C 56,93 %, H 6,19 %, N 17,21 %, S 5,63 %;
nalezeno: C 56,67 %, H 6,22 %, N 17,38%, S 5,54 %.
Příklad 69
2-[2-/4-(3-trifluormethylbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(3,4,5trimethoxybenzy!)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 13 g (44 %).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 159 -162°C.
Analýza C28 H35 N6O3S (592,689) vypočteno: C 56,74 %, H 5,95 %, N 14,18 %, S 5,41 %;
nalezeno: C 56,90 %, H 6,04 %, N 14,06 %, S 5,62 %.
Příklad 70
2-[2-/4-(4-nitrobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4-benzyloxy-3methoxybenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
• · · · · · · ·· ···
ΛΟ · ··· · · · · · · ··· ·· *4 O · ········ ···· ·· ·· ·· ·· ··
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 14,5 g (47 %).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 171-173°C.
Analýza C32 H37 N7 O4S (615,760) vypočteno: C 62,42 %, H 6,06 %, N 15,92 %, S 5,21 %;
nalezeno: C 61,23 %, H 5,83 %, N 15,85 %, S 5,22 %.
Příklad 71
2-[2-/4-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4methoxybenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 2,5 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 23,1 g (82 %).
Teplotatání: 181-182°C.
Analýza C25 H28 F3 N7 O3S (563,607) vypočteno: C 53,28 %, H 5,01 %, N 17,40 %, S 5,69 %;
nalezeno: C 52,65 %, H 4,89 %, N 17,05 %, S 5,91 %.
Příklad 72
2-[2-/4-(2-chlorbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4methoxybenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 4 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem B”.
Výtěžek: 16,0 g (64%).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplotatání: 173°C.
• · · · ···· · • · · · ····· · .n · ··· · · · · · · ··· v ······· «·· · ·· ·· ·· ··
Analýza C25 H31 Cl N6 OS (499,075)
| vypočteno: | C 60,17%, H 6,26 %, Cl 7,10%, N 16,84 %, S 6,42 %; |
| nalezeno: | C 59,95%, H 6,22 %, Cl 6,99 %, N 16,55%, S 6,50 %. |
Příklad 73
2-[2-/4-(2-chlorbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4-benzyloxy-3methoxybenzy I )pyri mid in
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 82 hodin.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 25,7 g (85%).
Přečištění: rekrystalizace z benzenu.
Teplota tání: 158-160°C.
Analýza C32 H37 Cl N6 O2 S (605,201)
| vypočteno: | C 63,51%, H 6,16 %, Cl 5,86 %, N 13,89 %, S 5,30 %; |
| nalezeno: | C 63,16%, H6,12%, Cl 5,84 %, N 13,84%, S 5,33 %. |
Příklad 74
2-[2-/4-(2-chlorbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4izopropylbenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 16,1 g (63 %).
Přečištění: rekrystalizace z ethanolu.
Teplota tání: 138-140°C.
Analýza C27 H35 Cl N6 S (511,130)
| vypočteno: | C 63,45%, H 6,90 %, Cl 6,94 %, N 16,44 %, S 6,27 %; |
| nalezeno: | C 63,32 %, H 7,00 %, Cl 6,76 %, N 16,34 %, S 6,30 %. |
Příklad 75
2-/2-(4-benzyl-1-piperazinyl)ethylthio/-4,6-diamino-5-(4-benzyloxy-3methoxybenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: ethanol.
Reakční čas: 7,5 hodin.
Reakční směs se zpracuje postupem “C”.
Výtěžek: 26,6 g (93%).
Přečištění: rekrystalizace z methanolu.
Teplota tání: 166-167°C.
Analýza C32 H38 NeOzS (570,759) vypočteno: C 67,34 %, H 6,71 %, N 14,72 %, S 5,62 %;
nalezeno: C 66,52 %, H 6,68 %, N 14,36 %, S 5,55 %.
Příklad 76
2-[2-/4-(2,6-dinitro-4-trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-6-methyl-5-(2hydroxyethyl)-3H-pyrimidin-4-on
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 1,5 hodin.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”. Výtěžek: 13,8 g (52%).
Přečištění: míchání v ethylacetátu.
Teplota tání: 196-197°C.
Analýza C20 H23 F3 N6 O6 S (532,502)
| vypočteno: | C 45,11 %, H 4,35 %, N 15,78 %, S 6,02 %; |
| nalezeno: | C 46,30%, H 4,35 %, N 15,55%, S 6,29 %. |
Příklad 77
2-[2-/4-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-6-methyl-5-(2hydroxyethy I )-3H-pyri m id i n-4-on • · • · · · · · · · ·· ··
Rozpouštědlo použité v reakci: ethanol.
Reakční čas: 1 hodina.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 17,6 g (72 %).
Přečištění: míchání v hexanu.
Teplota tání: 133-135°C.
Analýza C2o H24 F3 N5 O4 S (487,506)
| vypočteno: | C 49,28 %, H 4,96 %, N 14,37 %, S 6,58 %; |
| nalezeno: | C 48,05%, H 4,75 %, N 14,38%, S 6,56 %. |
Příklad 78
2-[2-/4-(2,6-dinitro-4-trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-6-methyl-3H-pyrimidin4-on
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 11 g (45%).
| Přečištění: | rekrystalizace z ethanolu. |
| Teplota táni Analýza Ci8 vypočteno: | í: 226-228°C. H19F3N6O5S (488,45) C 44,26 %, H 3,92 %, F 11,67 %, N 17,21 %, S 6,56 %; |
| nalezeno: | C 44,04 %, H 4,07 %, F 12,07 %, N 16,76 %, S 6,56 %. |
Příklad 79
2-[2-/4-(2,6-dinitro-4-trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-6-amino-3H-pyrimidin4-on
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 17,6 g (72%).
• · · · · · · ··· • · 9 · · · · · · · · · <7 · ··· · ♦ · · · ♦ ··· · * · · · · · · · ···· ·· ·· ·· *· **
Přečištění: mžiková chromatografie za použití směsi chloroformu a methanolu jako elučního činidla v pomšru 9:1, pak rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 257-259°C.
Analýza C17 H18 F3 N7 OS (489,44)
| vypočteno: | C41,72%, H 3,71 %, F 11,65%, N 20,03 %, S 6,55 %; |
| nalezeno: | C 42,10%, H 3,64 %, F 11,66%, N 20,23 %, S 6,66 %. |
Příklad 80
2-[2-/4-(2-n itro-4-trif I uormethy Ifeny I )-1 -pi perazi nyl/ethy lthio]-4-(4-methoxyfenyl )-5kyano-6-amino-3,4-dihydropyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 1 hodina.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 20,6 g (73,4 %).
Teplota tání: 225-226°C.
Analýza C25 H26 F3 N7 O3 S (561,591)
| vypočteno: | C 53,47 %, H 4,67 %, N 17,46 %, S 5,71 %; |
| nalezeno: | C 53,54 %, H 4,69 %, N 17,18 %, S 5,89 %. |
Příklad 81
2-[2-/4-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4-(2-methoxyfenyl)-5kyano-6-amino-3,4-dihydropyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 1 hodina.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 24,8 g (88 %).
Teplota tání: 213-215°C.
Analýza C25 H26 F3 N7 O3 S (561,591)
| vypočteno: | C 53,47 %, H 4,67 %, N 17,46 %, S 5,71 %; |
| nalezeno: | C 53,67%, H 4,74 %, N 17,27%, S 5,95 %. |
Příklad 82
2-[2-/4-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4-(4-chlorfenyl)-5-kyano-6amino-3,4-dihydropyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: ethanol.
Reakční čas: 1 hodina.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 24,9 g (87,9 %).
Teplota tání: 217-219°C.
Analýza C24 H23 CIF3 N7 O2 S (556,007) vypočteno: C 50,93 %, H4,10%, Cl 6,26 %, N 17,32%, S 5,66 %;
nalezeno: C 50,09 %, H 4,02 %, Cl 6,32 %, N 16,51 %, S 5,65 %
Příklad 83
2-[2-/4-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4-(2-chlorfenyl)-5-kyano-6amino-3,4-dihydropyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: ethanol.
Reakční čas: 45 minut.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 25,7 g (90,8 %).
Teplota tání: 235-236°C.
Analýza C24 H23 ClF3 N7 O2 S (556,007) vypočteno: C 50,93 %, H4,10%, Cl 6,26 %, N 17,32%, S 5,66 %;
nalezeno: C 50,55 %, H 4,11 %, Cl 6,19 %, N 17,20 %, S 5,72 %.
Příklad 84
2-[2-/4-(2-n itro-4-trif luormethy Ifeny I )-1 -piperazinyl/ethylth io]-4-(4-d i methy lam i nofeny I )5-kyano-6-amino-3,4-dihydropyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 1,5 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 25,8 g (89,8 %).
Přečištění: reklrystalizace z vodného acetonu.
Teplota tání: 221-223°C.
Analýza C26 H29 F3 N8 O2 S (574,634) vypočteno: C 54,35 %, H 5,09 %, N 19,50%, S 5,58 %; nalezeno: C 54,48 %, H 5,11 %, N 19,32 %, S 5,72 %.
Příklad 85
2-[2-/4-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4-fenyl-5-kyano-6-amino3,4-dihydropyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: ethanol.
Reakční čas: 0,5 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 24 g (90,3 %).
Teplota tání: 240-242°C.
Analýza C24 H24 F3 N7 O2 S (531,565) vypočteno: C 54,23 %, H 4,55 %, N 18,44%, S 6,03 %;
nalezeno: C 53,63 %, H 4,49 %, N 18,08 %, S 6,21 %.
Příklad 86
2-[2-/4-(2,6-dinitro-4-trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4-(4-methoxyfenyl-5kyano-6-aminopyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 20 minut.
Reakční směs se zpracuje postupem “C”.
Výtěžek: 15,7 g (51,7%).
Přečištění: rekrystalizace ze směsi ethanolu a acetonu.
Teplota tání: 245-247°C.
Analýza C25 H23 F3 N8 O5 S (604,573) vypočteno: C 49,67 %, H 3,83 %, N 18,53%, S 5,30 %;
nalezeno: C 49,16 %, H 4,05%, N 18,30 %, S 5,38 %.
• · · · · * ····· • · · · · · ··· «»· cc · ·♦· · * · · · · ··· ·· · «*··<· · * * ···· ·· ί· ·· ····
Příklad 87
2-[2-/4-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4-(4-bromfenyl-5-kyano-6amino-3,4-dihydropyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: ethanol.
Reakční čas: 1 hodina.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 26,4 g (86,4 %).
Teplota tání: 220-222°C.
Analýza C24 H23 Br F3 N7 O2 S (610,467)
| vypočteno: | C 47,22%, H 3,80 %, Br 13,09%, N 16,06%, S 5,25 %; |
| nalezeno: | C 46,50%, H 3,73 %, Br 13,26%, N 15,99%, S 5,20 %. |
Příklad 88
2-[2-/4-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl-5-kyano-6-amino-3,4-dihydropyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: ethanol.
Reakční čas: 1 hodina.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 27,7 g (83,0 %).
Přečištění: rekrystalizace z ethylacetátu.
Teplota tání: 162-164°C.
Analýza C32 H32 F3 N7 O 4 S (667,717)
| vypočteno: | C 57,56%, H 4,83 %, N 14,68 %, S 4,80 %; |
| nalezeno: | C 57,10%, H 4,76 %, N 14,46 %, S 4,99 %. |
Rozpouštědlo použité v reakci: ethanol.
Přiklad 89
2-[2-/4-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4-(3,4,5-trimethoxyfenyl)l5-kyano-6-amino-3,4-dihydropyrimidin • 9 9
Reakční čas: 1 hodina.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 26,2 g (84,4 %).
Teplota tání: 204-206°C.
Analýza C27 H30 F3 N7 O5 S (621,644)
| vypočteno: | C 52,17%, H 4,86 %, N 15,77%, S5,16%; |
| nalezeno: | C 52,16 %, H 4,72 %, N 15,98 %, S 5,32 %. |
Příklad 90
2-[2-/4-(2,6-dinitro-4-trifluormethylfenyl)piperazinyl/ethylthio]-4-(2-methoxyfenyl)l-5kyano-6-aminopyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 10,7 g (35,4%).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu. Teplota tání: 194-195°C.
Analýza C2s H23 F3 N8 O5 S (604,573)
| vypočteno: | C 49,67 %, H 3,83 %, N 18,53 %, S 5,30 %; |
| nalezeno: | C 48,27 %, H 3,85 %, N 18,29 %, S 5,26 %. |
Příklad 91
2-[2-/4-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4-methyl-5-ethoxykarbonyl-6-fenyl-3,4-dihydropyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 1,5 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 12,2 g (42,1 %).
Přečištění: rekrystalizace ze směsi methanolu a hexanu. Teplota tání: 110-112°C.
Analýza C27 H30 F3 N5 O4 S (577,632) ·· ♦ · ·· ·9 9999 •• 9 9 9999999 • · · 9 9 999 9 999
999·· 9* *9 99999 • · 9 9 · 9999 ···♦ ·· ·♦ 99 9999
| vypočteno: | C 56,14%, H 5,23 %, N 12,12%, S 5,55 %; |
| nalezeno: | C 54,41 %, H 4,91 %, N 12,24 %, S 5,63 %. |
Příklad 92
2-(2-/4-(2,6-dinitro-4-trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4-(4-chlorfenyl)-5kyano-6-aminopyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: ethanol.
Reakční čas: 1 hodina.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 15,2 g (50,9%).
Přečištění: rekrystalizace z ethylacetátu.
Teplota tání: 247-249°C.
Analýza C23 H20 Cl F3 N8 O4 S (596,977)
| vypočteno: | C 46,28%, H 3,38 %, Cl 5,94 %, N 18,77 %, S 5,37 %; |
| nalezeno: | C 46,94%, H 3,27 %, Cl 5,84 %, N 18,37%, S 5,23 %. |
Příklad 93
2-/2-(4-benzyl-1-piperazinyl/ethylthio]-4-(4-methoxyfenyl)-5-kyano-6-aminopyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 13,1 g (55,5%).
Teplota tání: 156-158°C.
Analýza C25 H3o N6 O S (462,617)
| vypočteno: | C 64,91%, H 6,54 %, N 18,17%, S 6,93 %; |
| nalezeno: | C 64,87 %, H 6,59 %, N 17,86 %, S 6,98 %. |
Příklad 94
2-(2-/4-(2,6-dinitro-4-trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4-(4-benzyloxy-3methoxyfenyl)-5-kyano-6-aminopyrimidin
| * » | 9 9 | 9 | 9 | • | 9 · | • | |
| • | 9 9 | 9 | • | ··· | • · | • · | |
| 9 | 999 | 9 9 | • | • · | • »·· | • | • |
| 9 | 9 | 9 | • | • · | • | * | |
| 9999 | 9 9 | 9 9 | 99 | ·♦ |
Rozpouštědlo použité v reakci: ethanol.
Reakční čas: 1 hodina.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 25,0 g (70,2 %).
Pčečistění: rekrystalizace z ethylacetátu.
Teplota tání: 201-203°C.
Analýza C32 H29 F3 N8 O6 S (710,698) vypočteno: C 54,08 %, H 4,11 %, N 15,77 %, S 4,51 %; nalezeno: C 53,49 %, H 3,99 %, N 15,70%, S 4,38 %.
Příklad 95
2-/2-(4-benzyl-1-piperazinyl)ethylthio/-4-(2-chlorfenyl)-5-kyano-6-amino-3,4dihydropyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 14 hodin.
Reakční směs se zpracuje postupem “C”.
Výtěžek: 15,9 g (67,9%).
Teplota tání: 183-184°C.
Analýza C24 H27 Cl N6 S (467,033) vypočteno: C61,72%, H 5,83 %, Cl 7,59 %, N 17,99%, S 6,86 %; nalezeno: C 62,20%, H 5,76 %, Cl 7,85 %, N 18,13%, S 7,04 %.
Příklad 96
2-/2-(4-benzyl-1-piperazinyl)ethylthio/-4-fenyl-5-kyano-6-amino-3,4-dihydropyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 2,5 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 11,9 g (55,1 %).
Přečištění: rekrystalizace z z ethanolu.
• · · · « * · ·· · · ' ♦ ♦ · · ··· ·» ·· <Q 9 ··· · · · · · · ·♦· ·· ♦ 9 9 9 9 9 9 99 ^999 99 99 9· 9999
Teplota tání: 175-176°C.
Analýza C24 H28 N6 S (432,591) vypočteno: C 66,64%, H 6,52 %, N 19,43%, S 7,41 %;
nalezeno: C 66,54%, H 6,50 %, N 19,28%, S 7,29 %.
Příklad 97
2-[2-/4-(2-nitrobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4-fenyl-5-kyano-6-amino-3,4dihydropyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: dimethylformamid.
Reakční čas: 3 hodiny.
Reakční směs se zpracuje postupem “C”.
Výtěžek: 13,8 g (57,6 %).
Teplota tání: 198-199°C.
Analýza C24 H27 N7 O2 S (477,589) vypočteno: C 60,36 %, H 5,70 %, N 20,53 %, S 6,71 %;
nalezeno: C 59,61 %, H 5,53 %, N 20,52 %, S 6,63 %.
Příklad 98
2-[2-(4-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl-1-piperazinyl/ethylthio]-4-fenyl“5-kyano-6aminopyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: dimethylformamid.
Reakční čas: 10 hodin.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 20,3 g (76,8 %).
Přečištění: rekrystalizace z ethanolu, pak z benzenu.
Teplota tání: 189-190°C.
Analýza C24 H22 F3 N7 O2 S (529,549) vypočteno: C 54,44 %, H4,19%, N 18,52%, S 6,05 %;
nalezeno: C 55,59 %, H 4,33 %, N 18,02 %, S 5,92 %.
• · • · ·· ····
| ·· | • · | ·· | ·· | « · | ||
| • | • | • | • | • · | • | • |
| • | • | • | ··· | • · | • · | |
| ♦ ·· · | • · | • · | • ·♦· | • | • | |
| • | • | • | • · | • | • | • |
| • · | ·· | ·· | ♦ · | • · |
Příklad 99
2-[2-/4-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4-(2-methoxyfenyl)-5kyano-6-aminopyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: dimethylformamid.
Reakční čas: 35 hodin.
Reakční směs se zpracuje postupem “B”.
Výtěžek: 20,6 g (73,6 %).
Přečištění: rekrystalizace z benzenu, krystaly se pak rozpustí v petroleji. T eplota tání: 145-147°C.
Analýza C25 H24 F3 N7 O3 S (559,575) vypočteno: C 53,66 %, H 4,32 %, N 17,52 %, S 5,73 %; nalezeno: C 54,04 %, H 4,36 %, N 17,13%, S 5,94 %.
Příklad 100
2-[2-/4-(3-trifluormethylbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4-(2-chlorfenyl)-5-kyano-6aminopyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: dimethylformamid.
Reakční čas: 5 hodin.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 16,7 g (63,5%).
Přečištění: rekrystalizace z ethanolu.
Teplota tání: 166-167°C.
Analýza C25 H24 F3N6S (533,02) vypočteno: C 56,34 %, H 4,54 %, Cl 6,65 %, N 15,77 %, S 6,01 %; nalezeno: C 55,78 %, H 4,42 %, Cl 6,68 %, N 15,81 %, S 6,20 %.
Příklad 101
2-[2-/4-(2-chlorbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4dimethylaminobenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
« « ·«·· ·· • ·· • ··♦· • · ·· · • ♦ ·· ·· ·· •· « · •· ·· ··· ♦♦ • ·· ·· ··
Reakční čas: 40 hodin.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 5,85 g (22,9 %).
Přečištění: rekrystalizace z vodného acetonu.
Teplota tání: 156,4-156,6°C.
Analýza C26 H34 Cl N7 S (512,13) vypočteno: C 60,98 %, H 6,69 %, Cl 6,92 %, N 19,15 %, S 6,26 %; nalezeno: C 60,80 %, H 6,67 %, Cl 6,83 %, N 18,85%, S6,11%.
Příklad 102
2-[2-/4-(2-chlorbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4dimethylaminobenzyl)pyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 40 hodin.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 5,30g (26,5 %).
Přečištění: rekrystalizace z vodného acetonu.
Teplota tání: 90-93°C.
Analýza C26 H34 Cl N7 S (512,13) vypočteno: C 62,97%, H 8,05 %, N 20,98 %, S 8,00 %;
nalezeno: C 62,36%, H 7,92 %, N 20,34 %, S 7,86 %.
Příklad 103
2-/11-(4-benzyl-1-piperazinyl)undecylthio/-4,6-diaminopyrimidin x MeOH
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 12 hodin.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 18,50 g (78,0 %).
Přečištění: rekrystalizace z vodného ethanolu.
Teplota tání: 109-111°C.
• · · · · · • · · 9 9 ··· · · « • · ♦·
999 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9
Analýza C27 H46 Ne OS (502,77) vypočteno: C 64,50 %, H 9,22 %, N 16,72 %, S 6,38 %; nalezeno: C 62,57 %, H 8,90 %, N 16,43%, S 6,36 %.
Příklad 104
2-[ 11 -/4-(4-nitrobenzyl)-1 -homopiperazinyl/1 -undecylthio]-4,6-diaminopyrimidin
Rozpouštědlo použité v reakci: methanol.
Reakční čas: 12 hodin.
Reakční směs se zpracuje postupem “A”.
Výtěžek: 18,2 g (68,0 %).
Přečištění: rekrystalizace ze směsi chloroformu a methanolu.
Teplota tání: 185-187°C.
Analýza C27 H43 N7 O2 S (529,753) vypočteno: C61,22%, H8,18%, N 8,51 %, S6,05%; nalezeno: C 61,05%, H8,10%, N 8,60 %, S6,09%.
Příprava kyselé přídavné soli
Farmaceuticky přijatelné, kyselé přídavné soli sloučenin vzorce I se připraví podle následujícího obecného postupu:
0,05 molu sloučeniny vzorce I se rozpustí v 1000 ml ethanolu a k získanému roztoku se přidá 250 ml ethanolu obsahujícího 25 procent kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchá při refluxní teplotě 2 hodiny, a pak se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku. Pevný zbytek se přečistí rozpuštěním v 100 ml bezvodého ethanolu, suspenze se míchá 20 minut a pak se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku. Přečisťovací postup se třikrát zopakuje a produkt se vysuší v sušísí peci na konstantní hmotnost.
Příklad 105 2-[2-/4-(2-methylbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(2-chlorbenzyl)pyrimidin trihydrochlorid
Výtěžek: 27 g (91 %).
·· · ·
Teplota tání: 179-186°C.
Analýza C25 H34 Cl4 N6 S (592,466) vypočteno: C 50,68 %, H 5,78 %, Cl 23,94 %, N 14,18 %, S 5,41 %; nalezeno: C 49,75 %, H 5,75 %, Cl 23,46%, N 14,02%, S 5,45 %.
Příklad 106
2-[2-/4-(3-methoxybenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(3,4,5trimethoxybenzyl)pyrimidin trihydrochlorid
Výtěžek: 30 g (89 %).
Teplota tání: 171-179°C.
Analýza C28 H41 Cl3 N6 O4 S (664,100) vypočteno: C 50,64 %, H 6,22 %, Cl 16,02 %, N 12,65 %, S 4,83 %; nalezeno: C 50,07 %, H 6,52 %, Cl 15,79%, N 12,20%, S 4,64 %.
Příklad 107
2-[2-/4-(2-kyanobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4methoxybenzyl)pyrimidin trihydrochlorid
Výtěžek: 28 g (92 %).
Teplota tání: 199-210°C.
Analýza C26 H34 Cl3 N7 OS (599,030) vypočteno: C 52,13%, H 5,72 %, Cl 17,76%, N 16,37 %, S 5,35 %; nalezeno: C51,76%, H6,65%, Cl 17,57%, N 16,06%, S 5,45 %.
Příklad 108
2-[2-/4-(3-methoxybenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-benzylpyrimidin trihydrochlorid
Výtěžek: 25 g (87 %).
Teplota tání: 163-174°C.
Analýza C25 H35 Cl3 N6 OS (574,020) vypočteno: C 52,31 %, H 6,15 %, Cl 18,53 %, N 14,64 %, S 5,59 %;
·· ·· ·· ·· ·· ·· ··♦· · t · · * · • · · · · ··· · ··· • ··· · · · · · · ···· • ««··· · * ···· ·· ·· ·· ·4 ··
| nalezeno: | C 51,29 %, H 6,17 %, Cl 19,08 %, N 14,26 %, S 5,80 %. |
Příklad 109
2-[2-/4-(3-trifluormethylbenzyl)-1 -piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(3,4,5trimethoxybenzyl)pyrimidin trihydrochlorid
Výtěžek: 30 g (85 %).
Teplota tání: 162-165°C.
Analýza C2e H38 Cl3 F3 NeO3S (702,072)
| vypočteno: | C 47,90%, H 5,46 %, Cl 15,15%, N 11,97%, S 4,57 %; |
| nalezeno: | C 45,84 %, H 5,60 %, Cl 14,51 %, N 11,40 %, S 4,63 %. |
Příklad 110
2-/2-/4-(3-methoxybenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4methoxybenzyl)pyrimidin trihydrochlorid
Výtěžek: 26 g (86%).
Teplota tání: 172-182°C.
Analýza C26 H37 Cl3 NeO2S (604,047)
| vypočteno: | C 51,70 %, H 6,17 %, Cl 17,61 %, N 13,91 %, S 5,31 %; |
| nalezeno: | C 50,01 %, H 6,27 %, Cl 16,94 %, N 13,29 %, S 5,24 %. |
1. Piperazinylalkylthiopyrimidinový derivát vzorce I
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY kdeR1 a R3 představují nezávisle vodík, C1.C4 alkylovou skupinu, amino skupinu, (Ci. C4 alkanoyl)amino skupinu nebo fenylovou skupinu volitelně nesoucí 1 až 3 substituenty, vybrané ze skupiny sestávající nezávisle z halogenu, C1.C4 alkoxy skupiny, di (C1-C4 alkyl) amino skupiny nebo benzyloxy skupiny,R2 značí vodík, kyano skupinu, furylmethyl skupinu, (C5-C7 cykloalkyl) methyl skupinu, (C1-C4 alkoxy) karbonyl skupinu, hydroxy(Ci.C4 alkyl) skupinu nebo benzylovou skupinu volitelně nesoucí 1 až 3 substituenty vybrány ze skupiny sestávající nezávisle z halogen, C1.C4 alkyl skupiny, C1-C4 alkoxy skupiny, trifluormethylové skupiny, hydroxy skupiny, benzyloxy skupiny nebo di-(Ci.C4 alkyl) amino skupiny,R4 znamená vodík, neboR3 tvoří s R4 atom kyslíkuR5 je vodík neboR4 tvoří s R5 valenční vazbu,R6 představuje halogen, kyano skupinu, nitro skupinu, C1-C4 alkylovou skupinu, CiC4 alkoxy skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, m má hodnotu 0 nebo 1, n má hodnotu 1 nebo 2, p je celé číslo od 2 do 11 a k má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, ♦ · · · · ··· · * ·· * ··· · · · · · · ··· · · • · · · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· *· s výhradou, že pokud R1 a R3 představují nezávisle fenylovou skupinu volitelně nesoucí jeden nebo dva substituent(ty), R4 znamená atom vodíku, R5 značí atom vodíku, n má hodnotu 1, p je celé číslo od 2 do 6, m má hodnotu 0 nebo 1, R6 představuje atom halogenu, alkylovou skupinu C1.C4 alkoxy skupinu nebo trifluormethylovou skupinu a k má hodnotu 0 nebol, pak je R2 jiná než (C1.C4 alkoxy) karbonylová skupina; a jeho farmaceuticky přijatelné, kyselé přídavné soli.
- 2. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kdeR1 a R3 představují nezávisle vodík, methylovou skupinu , amino skupinu, acetylamino skupinu nebo fenylovou skupinu volitelně nesoucí 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny sestávající nezávisle z chloru, methoxy skupiny, dimethylamino skupiny nebo benzyloxy skupiny,R2 značí vodík, kyano skupinu, cyklohexylmethyl skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, hydroxyethyl skupinu nebo benzylovou skupinu volitelně nesoucí 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny sestávající nezávisle z chlor, C1.C3 alkyl skupiny, fluor, methoxy skupiny, trifluormethylové skupiny, hydroxy skupiny, benzyloxy skupiny nebo dimethylamino skupiny, R4 znamená vodík, neboR3 tvoří s R4 atom kyslíkuR5 je vodík, neboR4 tvoří s R5 valenční vazbu,R6 představuje chlor, fluor, kyano skupinu, nitro skupinu, methylovou skupinu, methoxy skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, m má hodnotu 0 nebo 1, n má hodnotu 1 nebo 2, p má hodnotu 2 nebo 11 a k má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, s výhradou, že pokud R1 a R3 představují nezávisle fenylovou skupinu volitelně nesoucí jeden nebo dva substituent (ty), R4 znamená atom vodíku, R5 značí atom vodíku, n má hodnotu 1, p je celé číslo od 2 do 6, m má hodnotu 0 nebo 1, R6 představuje atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu, methoxy skupiny nebo trifluormethylovou skupinu a k má hodnotu 0 nebo 1, pak R2 je jiná než ethoxykarbonylová skupina; a její farmaceuticky přijatelná, kyselá přídavná sůl.·· ··9 9 999 999999999999 ·· ·· • · ·· • · ·· • ··· ·· • ·· ·· ··
- 3. Sloučenina vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kdeR1 a R3 představují amino skupinu,R2 představuje vodík nebo benzylovou skupinu volitelně nesoucí 1 až 3 substituenty, vybrané ze skupiny sestávající nezávisle z fluoru, chloru, methoxy skupiny a dimethylamino skupiny,R4 tvoří s R5 valenční vazbu,R6 znamená fluor, chlor, nitro skupinu, kyano skupinu, methyl skupinu, methoxy skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, k má hodnotu1, m má hodnotu 1, n má hodnotu1 a p má hodnotu2;a její farmaceuticky přijatelná, kyselá přídavná sůl.
- 4. 2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-benzylpyrimidin a jeho farmaceuticky přijatelná, kyselá přídavná sůl.
- 5. Způsob přípravy piperazinylalkylthiopyrimidinového derivátu vzorce I kdeR1 a R3 představují nezávisle vodík, alkylovou skupinu Ci-C4, amino skupinu, (CiC4 alkanoyl)amino skupinu nebo fenylovou skupinu obecně nesoucí 1 až 3 substituenty, vybrané ze skupiny sestávající nezávisle z halogenu, Ci.C4 alkoxy skupiny, di (Ci.C4 alkyl) amino skupiny nebo benzyloxy skupiny,R2 značí vodík, kyano skupinu, furylmethyl skupinu, (C5-C7 cykloalkyl) methyl skupinu, (Ci_C4 alkoxy) karbonyl skupinu, hydroxy (Ci-C4 alkyl) skupinu nebo benzylo68 ···· · · · ···· ·· · · · ··· · ··· • ··· · · · · · · ··· · · • ····· ··· ···· ·· ·· ·· ·· ·· vou skupinu volitelně nesoucí 1 až 3 substituenty, vybrány ze skupiny sestávající nezávisle z halogen, C1-C4 alkyl skupiny, Ci.C4 alkoxy skupiny, trifluormethylové skupiny, hydroxy skupiny, benzyloxy skupiny nebo di (Ci-C4 alkyl) amino skupiny, R4 znamená vodík, neboR3 tvoří s R4 atom kyslíkuR5 je vodík neboR4 tvoří s R5 valenční vazbu,R6 představuje halogen, kyano skupinu, nitro skupinu, Ci.C4 alkylovou skupinu, Ci.C4 alkoxy skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, m má hodnotu 0 nebo 1, n má hodnotu 1 nebo 2, p je celé číslo od 2 do 11 a k má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, s výhradou, že pokud R1 a R3 představují nezávisle fenylovou skupinu volitelné nesoucí jeden nebo dva substituent (ty), R4 znamená atom vodíku, R5 značí atom vodíku, n má hodnotu 1, p je celé číslo od 2 do 6, m má hodnotu 0 nebo 1, R6 představuje atom halognu, Ci-C4 alkylovou skupinu C1.C4 alkoxy skupinu enbo trifluormethylovou skupinu a k má hodnotu 0 nebol, pak je R2 jiné než (Ci-C4 alkoxy) karbonylová skupina a jeho farmaceuticky přijatelná, kyselá přídavná sůl, v kterém 2-merkaptopyrimidin vzorce II kde R1, R2, R3, R4 a R5 jsou definovány výše, nebo jeho sůl alkalického kovu reaguje s haloalkylpiperazinovým derivátem vzorce III • · • · · · · · · · · ··· • ··· · · · · · · ··· · · • ····· · · · ···· · · ·· · · ·· ·· (R6)kN—(CH2)p— MCH,JnHlgIII kde R6, m, n, p a k jsou definovány výše, Hlg značí chlor nebo brom nebo jeho sůl přídavné kyseliny a pokud je požadováno získaná sloučenina vzorce I se může přeměnit na farmaceuticky přijatelnou, kyselou přídavnou sůl nebo se báze vzorce I uvolní od soli přídavné kyseliny.
- 6. Farmaceutická kompozice obsahující piperazinylalkylthiopyrimidinový derivát vzorce I kdeR1 a R3 představují nezávisle vodík, Ci-C4alkylovou skupinu, amino skupinu, (CiC4 alkanoyl) amino skupinu nebo fenylovou skupinu volitelně nesoucí 1 až 3 substituenty, vybrané ze skupiny sestávající nezávisle z halogen, Ci.C4 alkoxy skupiny, di (Ci. C4 alkyl) amino skupiny nebo benzyloxy skupiny,R2 značí vodík, kyano skupinu, furylmethyl skupinu, (C5-C7 cykloalkyl) methyl skupinu, (Ci_C4 alkoxy) karbonyl skupinu, hydroxy (Ci-C4 alkyl) skupinu nebo benzylovou skupinu volitelně nesoucí 1 až 3 substituenty vybrány ze skupiny sestávající nezávisle z halogen, Ci-C4 alkyl skupiny, Ci-C4 alkoxy skupiny, trifluormethylové skupiny, hydroxy skupiny, benzyloxy skupiny nebo di-(Ci-C4 alkyl) amino skupiny, R4 znamená vodík, neboR3 tvoří s R4 atom kyslíkuR5 je vodík neboR4 tvoří s R5 valenční vazbu,R6 představuje halogen, kyano skupinu, nitro skupinu, (\04 alkylovou skupinu, • · • ·CVC4 alkoxy skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, m má hodnotu 0 nebo 1, n má hodnotu 1 nebo 2, p je celé číslo od 2 do 11 a k má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, s výhradou, že pokud R1 a R3 představují nezávisle fenylovou skupinu volitelně nesoucí jeden nebo dva substituenty, R4 znamená atom vodíku, R5 značí atom vodíku, n má hodnotu 1, p je celé číslo od 2 do 6, m má hodnotu 0 nebo 1, R6 představuje atom halognu, Ci-C4 alkylovou skupinu Ci-C4 alkoxy skupinu nebo trifluormethylovou skupinu a k má hodnotu 0 nebol, pak se R2 liší od (Ci.C4 alkoxy) karbonylové skupiny nebo její farmaceuticky přijatelná, kyselá přídavná sůl jako aktivní složka a jeden nebo více běžných nosičů.
- 7. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, v kterém je piperazinylalkylthiopyrimidinovým derivátem sloučenina vzorce I, kdeR1 a R3 představují nezávisle vodík, methylovou skupinu , amino skupinu, acety lamino skupinu nebo fenylovou skupinu volitelně nesoucí 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny sestávající nezávisle z chlor skupiny, methoxy skupiny, dimethylamino skupiny nebo benzyloxy skupiny,R2 značí vodík, kyano skupinu, furylmethyl skupinu, cyklohexylmethyl skupinu, ethoxykarbonyl skupinu, hydroxyethyl skupinu nebo benzylovou skupinu volitelně nesoucí 1 až 3 substituenty vybrány ze skupiny sestávající nezávisle z chlor, C1.C3 alkyl skupiny, fluor, methoxy skupiny, trifluormethylové skupiny, hydroxy skupiny, benzyloxy skupiny nebo dimethylamino skupiny,R4 znamená vodík, neboR3 tvoří s R4 atom kyslíkuR5 je vodík neboR4 tvoří s R5 valenční vazbu,R6 představuje chlor, fluor, kyano skupinu, nitro skupinu, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, m má hodnotu 0 nebo 1, n má hodnotu 1 nebo 2, p má hodnotu 2 nebo 11 a • · • · ·Ί\ • 9 9 · · 9 9 • ··· 9 9 9 9 99 999 9 · • 9 9 9 9 9 9 99 9 99 99 9 9 9 9 9 9 k má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, s výhradou, že pokud R1 a R3 představují nezávisle fenylovou skupinu volitelně nesoucí jeden nebo dva substituent (ty), R4 znamená atom vodíku, R5 značí atom vodíku, n má hodnotu 1, p je celé číslo od 2 do 6, m má hodnotu 0 nebo 1, R6 představuje atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu, methoxy skupinu nebo trifluormethylovou skupinu a k má hodnotu 0 nebo 1, pak R2 je jiná než ethoxykarbonylová skupina; a její farmaceuticky přijatelná, kyselá přídavná sůl.
- 8. Farmaceutická kompozice podle nároku 6 nebo 7, v kterém je piperazinylalkylthiopyrimidinovým derivátem sloučenina vzorce I, kdeR1 a R3 představují nezávisle amino skupinu,R2 představuje vodík nebo benzylovou sluúpinu volitelně nesoucí 1 až 3 substituenty vybrány ze skupiny sestávající nezávisle z fluoru, chloru, methoxy skupiny a dimethylamino skupiny,R4 tvoří s R5 valenční vazbu,R6 znamená fluor, chlor, nitro skupinu, kyano skupinu, methyl skupinu, methoxy skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, k má hodnotu 1, m má hodnotu 1, n má hodnotu 1 a p má hodnotu 2 nebo její farmaceuticky přijatelá, kyselá přídavná sůl.
- 9. Farmaceutická kompozice podle nároků 6 až 8, kdy piperazinylalkylthiopyrimidinovým derivátem vzorce I je 2-[2-/4-(4-nitrobenzyl)-1piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-benzylpyrimidin nebo jeho farmaceuticky přijatelná, kyselá přídavná sůl.
- 10. Způsob léčby chorob způsobených zejména patologickými změnami centrálního nervového systému, který zahrnuje podání účinné netoxické dávky piperazinylalkylthiopyrimidinového derivátu vzorce I • · · · · · · · · · · • · · · ···· · ··· • ··· · · · · · · ··· · · • ····· · · · ···· · · ·· · · ·· ·· kdeR1 a R3 představují nezávisle vodík, alkylovou skupinu C1.C4, amino skupinu, (Cv C4 alkanoyl) amino skupinu nebo fenylovou skupinu obecně nesoucí 1 až 3 substituenty, vybrané ze skupiny sestávající nezávisle z halogen, Ci-C4 alkoxy skupiny, di (Ci.C4 alkyl) amino skupiny nebo benzyloxy skupiny,R2 značí vodík, kyano skupinu, furylmethyl skupinu, (C5-C7 cykloalkyl) methyl skupinu, (Ci-C4 alkoxy) karbonyl skupinu, hydroxy (Ci.C4 alkyl) skupinu nebo benzylovou skupinu volitelně nesoucí 1 až 3 substituenty vybrány ze skupiny sestávající nezávisle z halogen, Ci.C4 alkyl skupiny, Ci-C4 alkoxy skupiny, trifluormethylové skupiny, hydroxy skupiny, benzyloxy skupiny nebo di (C1.C4 alkyl) amino skupiny, R4 znamená vodík, neboR3 tvoří s R4 atom kyslíkuR5 je vodík neboR4 tvoří s R5 valenční vazbu,R6 představuje halogen, kyano skupinu, nitro skupinu, CvC4 alkylovou skupinu, Ci.C4 alkoxy skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, m má hodnotu 0 nebo 1, n má hodnotu 1 nebo 2, p je celé číslo od 2 do 11 a k má hodnotu 0, 1,2 nebo 3, s výhradou, že pokud R1 a R3 představují nezávisle fenylovou skupinu volitelně nesoucí jeden nebo dva substituenty, R4 znamená atom vodíku, R5 značí atom vodíku, n má hodnotu 1, p je celé číslo od 2 do 6, m má hodnotu 0 nebo 1, R6 představuje atom halognu, Ci.4 alkylovou skupinu, Ci_4 alkoxy skupinu enbo trifluormethylovou skupinu a k má hodnotu 0 nebol, pak se R2 liší od (CV4 alkoxy) karbonylové skupiny; a jeho farmaceuticky přijatelné, kyselé přídavné soli, pacientům trpícím uvedenými chorobami.4 4 444 4 4 4
- 11. Použití piperazinylalkylthiopyrimidinového derivátu vzorce I kdeR1 a R3 představují nezávisle vodík, alkylovou skupinu , amino skupinu, (Ci_ C4 alkanoyl) amino skupinu nebo fenylovou skupinu obecně nesoucí 1 až 3 substituenty vybrány ze skupiny sestávající nezávisle z halogen, Ci^ alkoxy skupiny,di (Ci-C4 alkyl) amino skupiny nebo benzyloxy skupiny,R2 značí vodík, kyano skupinu, furylmethyl skupinu, (C5-C7 cykloalkyl) methyl skupinu, (Ci-C4 alkoxy) karbonyl skupinu, hydroxy (Ci-C4 alkyl) skupinu nebo benzylovou skupinu volitelně nesoucí 1 až 3 substituenty vybrány ze skupiny sestávající nezávisle z halogen, Ci-C4 alkyl skupiny, Ci-C4 alkoxy skupiny, trifluormethylové skupiny, hydroxy skupiny, benzyloxy skupiny nebo di (Ci.C4 alkyl) amino skupiny, R4 znamená vodík, neboR3 tvoří s R4 atom kyslíkuR5 je vodík neboR4 tvoří s R5 valenční vazbu,R6 představuje halogen, kyano skupinu, nitro skupinu, Ci.C4 alkylovou skupinu,Ci-C4 alkoxy skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, m má hodnotu 0 nebo 1, n má hodnotu 1 nebo 2, p je celé číslo od 2 do 11 a k má hodnotu 0,1, 2 nebo 3, s výhradou, že pokud R1 a R3 představují nezávisle fenylovou skupinu volitelně nesoucí jeden nebo dva substituent (ty), R4 znamená atom vodíku, R5 značí atom vodíku, n má hodnotu 1, p je celé číslo od 2 do 6, m má hodnotu 0 nebo 1, R® představuje atom halognu, C1.C4 alkylovou skupinu, C1-C4 alkoxy skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a k má hodnotu 0 nebol, pak se R2 liší od (C1.C4 alkoxy) karbonylové skupiny; a jeho farmaceuticky přijatelná, kyselá přídavná sůl, volitelně ve směsi s jedním nebo dvěma nosiči, běžně používaného ve farmaceutických kompozicích pro přípravu léků mající aktivitu při léčbě chorob způsobených zejména patologickými změnami centrálního nervového systému.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9503099A HUT76266A (en) | 1995-10-31 | 1995-10-31 | New piperazinyl-alkylthio-pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing the active components |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ112198A3 true CZ112198A3 (cs) | 1998-09-16 |
Family
ID=10987317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ981121A CZ112198A3 (cs) | 1995-10-31 | 1996-10-25 | Nové piperazinylalkylthiopyrimidinové deriváty, farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty a způsob přípravy nových sloučenin |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6130215A (cs) |
| EP (1) | EP0901473B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11514641A (cs) |
| KR (1) | KR19990067137A (cs) |
| CN (1) | CN1207733A (cs) |
| AT (1) | ATE214375T1 (cs) |
| AU (1) | AU707166B2 (cs) |
| CZ (1) | CZ112198A3 (cs) |
| DE (1) | DE69619868T2 (cs) |
| HU (1) | HUT76266A (cs) |
| NZ (1) | NZ320522A (cs) |
| PL (1) | PL327461A1 (cs) |
| SK (1) | SK283489B6 (cs) |
| WO (1) | WO1997016429A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4425143A1 (de) * | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung |
| JP2003503404A (ja) * | 1999-06-29 | 2003-01-28 | エギシュ ヂョヂセルヂャール エルテー | ピペラジニルアルキルチオピリミジン誘導体、この誘導体を含有する医薬組成物及びこの誘導体の製法 |
| US20040014966A1 (en) * | 2000-06-20 | 2004-01-22 | Jacobsen Eric Jon | Bis-arylsulfones |
| US6586592B2 (en) | 2000-06-20 | 2003-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Bis-arylsulfones |
| PE20020063A1 (es) * | 2000-06-20 | 2002-01-30 | Upjohn Co | Bis-arilsulfonas como ligandos del receptor de 5-ht |
| JP5254338B2 (ja) | 2008-07-30 | 2013-08-07 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | シクロオレフィンの製造方法及び製造装置 |
| US10315655B2 (en) | 2017-03-07 | 2019-06-11 | Deere & Company | Vehicle control based on soil compaction |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE792206A (cs) * | 1971-12-02 | 1973-06-01 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | |
| JPS61271278A (ja) * | 1985-05-20 | 1986-12-01 | イ− ア−ル スクイブ アンド サンズ インコ−ポレ−テツド | ２−置換チオまたはオキソ−４−アリ−ルまたはヘテロシクロ−５−カルボキシ−１，４−ジヒドロピリミジン |
-
1995
- 1995-10-31 HU HU9503099A patent/HUT76266A/hu unknown
-
1996
- 1996-10-25 JP JP9517175A patent/JPH11514641A/ja active Pending
- 1996-10-25 NZ NZ320522A patent/NZ320522A/xx unknown
- 1996-10-25 SK SK475-98A patent/SK283489B6/sk unknown
- 1996-10-25 AU AU73262/96A patent/AU707166B2/en not_active Ceased
- 1996-10-25 US US09/066,465 patent/US6130215A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-25 KR KR1019980703083A patent/KR19990067137A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-10-25 AT AT96935194T patent/ATE214375T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 CZ CZ981121A patent/CZ112198A3/cs unknown
- 1996-10-25 WO PCT/HU1996/000061 patent/WO1997016429A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-10-25 CN CN96198654A patent/CN1207733A/zh active Pending
- 1996-10-25 EP EP96935194A patent/EP0901473B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 DE DE69619868T patent/DE69619868T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-25 PL PL96327461A patent/PL327461A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0901473B1 (en) | 2002-03-13 |
| WO1997016429A1 (en) | 1997-05-09 |
| HU9503099D0 (en) | 1995-12-28 |
| SK47598A3 (en) | 1998-12-02 |
| PL327461A1 (en) | 1998-12-07 |
| HUT76266A (en) | 1997-07-28 |
| SK283489B6 (sk) | 2003-08-05 |
| JPH11514641A (ja) | 1999-12-14 |
| AU707166B2 (en) | 1999-07-01 |
| EP0901473A1 (en) | 1999-03-17 |
| KR19990067137A (ko) | 1999-08-16 |
| NZ320522A (en) | 1999-03-29 |
| ATE214375T1 (de) | 2002-03-15 |
| DE69619868D1 (de) | 2002-04-18 |
| AU7326296A (en) | 1997-05-22 |
| CN1207733A (zh) | 1999-02-10 |
| DE69619868T2 (de) | 2002-10-10 |
| US6130215A (en) | 2000-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4818756A (en) | 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them | |
| JP2923742B2 (ja) | ４−アミノキナゾリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬品 | |
| EP0055583B1 (en) | Antihypertensives | |
| NO162384B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av 1-hetero-aryl-4-(2,5-pyrrolidinion-1-yl)-alkyl)piperazinderivater. | |
| SK285703B6 (sk) | 2-Aryl-8-oxodihydropurínový derivát, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahoma medziprodukt na jeho prípravu | |
| US20220064163A1 (en) | PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDIN-7-ONES AND RELATED COMPOUNDS AS INHIBITORS OF PROTEIN KINASES | |
| NO161174B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-4 dihydropyridin-derivater. | |
| HU191220B (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions of antiischemic and vasodilatant activity containing them | |
| US4950670A (en) | 6-phenyl-3-(piperazinyalalkyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| CA1271751A (en) | Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives | |
| DK165744B (da) | Thienopyrimidinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater | |
| JPH05194441A (ja) | 新規な置換３−ピペラジニルアルキル−２，３−ジヒドロ−４ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン、その製造法および治療用途 | |
| CZ112198A3 (cs) | Nové piperazinylalkylthiopyrimidinové deriváty, farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty a způsob přípravy nových sloučenin | |
| GB2120670A (en) | Piperazine derivatives | |
| WO2011120153A1 (en) | Compounds and method for treatment of hiv | |
| IE920103A1 (en) | New compounds having an aryltriazine structure, a process¹for their preparation, and pharmaceutical compositions¹comprising them | |
| WO1993013079A1 (en) | Antifolate quinazolines | |
| DK163731B (da) | 1-benzazepin-2-on-derivater samt mellemprodukter til brug ved fremstilling deraf | |
| NZ206224A (en) | 2-piperazinyl(or homopyperazinyl)-quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CS226901B1 (en) | Thiazoloisoquinoline derivatives | |
| JP2879918B2 (ja) | カルシウム拮抗剤 | |
| DK161648B (da) | I 3-, 7- og 9-stillingen substituerede 2,4,6,8-tetraoxo-3,7-diazabicyclooe3,3,1aanonan-forbindelser og laegemiddel indeholdende disse | |
| CA2235994A1 (en) | Novel piperazinylalkylthiopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the novel compounds | |
| JPS61263977A (ja) | ジヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン誘導体 | |
| JPS61137871A (ja) | １，４‐ベンゾチアジン誘導体，その製造法および用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |