DK163731B - 1-benzazepin-2-on-derivater samt mellemprodukter til brug ved fremstilling deraf - Google Patents

Description

DK 163731 B

i

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte l-benzazepin-2-on-derivater, der har nyttig karudvidende virkning, samt deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.

5 ' l-Benzazepin-2-on-derivaterne ifølge opfindelsen har formlen 1°

I A J \^CE

15 2 n R2 R3 i hvilken R betyder hydrogen eller alkyl, 20 Ri betyder hydrogen, alkyl, alkenyl eller en phe- nylgruppe, som eventuelt er substitueret med 1, 2 eller 3 amino-, alkylamino-, dialkylamino-, nitro-, halogen-, hydroxyl-, trifluormethyl-, C1_4-alkyl-, Ci_4-alkoxy-, alkanoylcxy-, carbamoyl- eller carb-25 oxylgrupper, R2 og R3 begge betyder alkyl, R4 betyder halogen eller trifluormethyl, R5 betyder alkoxy eller -NX3X4, n er 2 eller 3, og 30 X3 og X4 hver for sig betyder hydrogen eller alkyl, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

Nedenfor anføres definitionerne på de forskellige udtryk, der anvendes til at beskrive benzazepinerne ifølge opfindelsen. Disse definitioner gælder for udtrykkene, som 35 de anvendes i hele beskrivelsen (med mindre de er begrænset anderledes i særlige tilfælde), enten individuelt eller som 2

DK 163731 B

del af en større gruppe

Udtrykkene "alkyl" og "alkoxy" refererer til både ligekædede og forgrenede grupper. Sådanne grupper, der har 1-10 carbonatomer, foretrækkes.

5 Udtrykket "halogen" refererer til fluor, chlor, brom eller iod.

Udtrykket "alkenyl" refererer til både ligekædede og forgrenede grupper. Grupper med 2-10 carbonatomer er foretrukne.

10 Forbindelserne med formlen I danner syreaddi tionssalte med uorganiske og organiske syrer. Disse syireadditionssalte udgør ofte et anvendeligt middel til at isolere produkterne fra reaktionsblandinger ved dannelse af saltet i et medium, hvori det er uopløseligt. Der-15 på kan den frie base fås ved hjælp af neutralisering, f.eks. med en base, såsom natriumhydroxid. Et hvilket som helst andet salt kan derpå dannes ud fra den frie base og en passende uorganisk eller organisk syre. Som eksempler kan nævnes hydrohalogenider, især hydrochlo-20 rid og hydrobromid, sulfat, nitrat, phosphat, borat, acetat, tartrat, maleinat, citrat, succinat, benzoat, ascor-bat, salicylat, methansulfonat, benzensulfonat og toluen-sulfonat.

Carbonatomerne i 3- og 4- stillingerne i benza-25 zepin-kernen i forbindelserne med formlen I er asymmetriske carbonatomer. Forbindelserne med formlen I forekommer således i enantiomere og diastereomere former og som racemiske blandinger deraf. Alle er omfattet af opfindelsens omfang. Man mener, at sådanne forbindelser med 30 formlen I, som har d-cis-konfiguration, er de kraftigst virkende, og de er derfor foretrukne.

Forbindelserne med formlen I og de farmaceutisk acceptable salte deraf er anvendelige som cardio-vaskulære midler. Disse forbindelser virker karudviden-35 de og er særligt anvendelige som antihypertensive midler.

Ved indgift af et middel, der indeholder én (eller en kombination) af forbindelserne ifølge opfindelsen, re- 3

DK 163731 B

duceres blodtrykket hos en hypertensiv pattedyrevært (f.eks. mennesker). Daglige doser på ca. 0,1-100 mg pr. kg legemsvægt pr. dag, fortrinsvis ca. 1 til ca. 50 mg pr. kg pr. dag, er passende til at reducere blodtrykket 5 og kan indgives i en enkelt eller opdelte doser. Stoffet indgives fortrinsvis oralt, men også parenterale veje, såsom den subcutane, intramuskulære eller intravenøse vej, kan anvendes.

Som følge af den karudvidende virkning af 10 forbindelserne med formlen I antages det, at sådanne forbindelser foruden at være antihypertensive midler også kan anvendes som antiarrhytmiske midler, som midler mod angina pectoris, som antifibrillerende midler, som antiastmatiske midler og til begrænsning af myo-15 cardie-infarkt.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også tilberedes kombineret med et diureticum eller et (3-ad-renergt middel eller som angiotensin-omdannende enzyminhibitor. Egnede diuretica omfatter thiazid-diuretica, 20 såsom "Hydrochlorthiazid" og "Bendroflumethiazid", egnede β-adrenerge midler omfatter "Nadolol", og egnede angiotensin-omdannende enzym-inhibitorer omfatter "Cap-topril".

I det følgende gengives resultaterne af sammenlig-25 ningsforsøg udført med to repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen og forbindelsen diltiazem, der er en kendt calcium-antagonist, som er på markedet under betegnelsen Car-diazem®: 1 35 4

DK 163731 B

Calcium-antaqonist-virkninq: j. jr (ch2)2 o h3c - n - ch3 10 Forbindelse X^ X2 X3

Diltiazem (sammenlign.) S CH3-CO-O H

15 SQ 32.002 (iflg. opf.) CH2 CH3- 6-CF3 SQ 31.828 (iflg. opf.) CH2 CH2=CH-CH2- 6-CF3

Forsøgsforbindelserne sættes til vævsbade indeholdende 20 et segment af kanin-aorta, der er bragt til kontraktion med en depolariserende koncentration af kalium. Forbindelserne sættes til vævsbadene trinvis og forårsager relaksation af vævet. Den koncentration, der kræves til 50%'s relaksation (IC50) beregnes, idet forsøget viser styrken som calcium-25 antagonist.

Der fås følgende resultater:

Forbindelse IC50 fnM)

Diltiazem 1050 30 SQ 32.002 14 SQ 31.828 77

Forbindelsen SQ 32.002 er således 75 gange kraftigere end diltiazem som Ca-antagonist, og SQ 31.828 er ca. 13,6 35 gange kraftigere end diltiazem.

Anti-hvoertensiv virkning;

Forbindelserne indgives til grupper på hver fem vågne, spontant hypertensive rotter, idet indgivelsen sker oralt gennem en sonde. Forsøget viser, hvorledes den antihyperten- 5

DK 163731 B

sive virkning hos mennesker kan forventes at være. Det direkte gennemsnitlige arterielle blodtryk måles 24 timer efter indgivelsen, og de anførte data udtrykker den største blodtryksformindskelse iagttaget for gruppen af rotter under 5 fire på hinanden følgende tidsrum på hver seks timer:

Tid efter dosering (timer)

Forbindelse 0-6 6-12 12-18 18-24

Diltiazem 6 14 14 14 SQ 32.002 24 23 21 30 10 SQ 31.828 28 32 30 29 Såvel SQ 32.002 som SQ 31.828 er således langt mere effektive antihypertensive midler end diltiazem.

15 Akut toksicitet:

Opnåede LDsQ-værdier for mus efter intravenøs indgivelse ved forskellige dosisniveauer. De angivne værdier er middelværdier:

Forbindelse LD5q fmg or. kg) 20 SQ 32.002 4 SQ 31.828 4

Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved først at omsætte en 2-nitrotoluen med formlen

*‘C

30 med et benzyliden-malonat med formlen LOr o m 0H=C-(C-0Y)2 hvor Y er alkyl.

35

O

6

DK 163731 B

Reaktionen kan foretages i et polært ikke-prot opløsningsmiddel (f.eks. dimethylformamid) i nærvær af en stærk base, såsom natriumhydrid, og giver et produkt med formlen 5 C&j-CH 0 ''"'CH-d-OYlj iv 10

Reduktion af en forbindelse med formlen IV giver den tilsvarende forbindelse med formlen ^'s /v CH--CH 0 Γ/~Ύ 2 \ i CH-(C-OY)2 W2 20 Reduktionen kan foregå ved katalytisk hydro genering (ved hjælp af f.eks. palladium-på-trækul som katalysator) eller ved hjælp af et kemisk reduktionsmiddel (f.eks. ferrosulfat eller stannochlorid).

Behandling af en amin med formlen V med et al- 25 kalimetalalkoxid (f.eks. natriummethoxid) og en alkohol (f.eks. methanol) giver den tilsvarende benzazepin med formlen

35 Omsætning af en forbindelse med formlen VI

med en stærk base (f.eks. lithiumdiisopropylamid eller

O

7

DK 163731 B

kaliumhexamethyldisilazid) finder sted i et etherisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, ved formindsket temperatur. Alkylering foretages ved tilsætning af et alkyleringsmiddel (f.eks. en forbindelse R, -CH-halogenid)

-L I

5 R

og giver en forbindelse med formlen 5

)-' R

io vii

»a--O / T0Y

0 I nogle tilfælde kan alkyleringsreaktionen 15 forløbe mere fuldstændigt, hvis nitrogenatomet i benz-azepin-kernen i en forbindelse med formlen VI først beskyttes mod at deltage i reaktionen, f.eks. ved at en benzazepin med formlen VI behandles med en base, såsom natriumhydrid, efterfulgt af omsætning med et alkoxyme-20 thyl-bromid. Efter at alkyleringsreaktionen er afsluttet, fjernes den nitrogen-beskyttende gruppe.

Fremstilling af en forbindelse med formlen VII ud fra en forbindelse med formlen IV kan ske ved forskellige metoder. Alkylering af en forbindelse med formlen 25 xv ved behandling med en base, såsom natriumhydrid, efterfulgt af omsætning med et alkyleringsmiddel (f.eks.

R

en forbindelse R^-CH-halogenid) giver en forbindelse med formlen 3° ra2-CH R· *.-Ca vm 35 N02 ^(C-0Y)2 0

O

8

DK 163731 B

Reduktion af en forbindelse med formlen VIII giver den tilsvarende forbindelse med formlen • 5 0-*s

CH--CH R

, W » ^^-(C-OY)2 wn2 y 2 10 0

Reduktionen kan foretages ved anvendelse af et kemisk reducerende middel (f.eks. ferrosulfat eller stannochlorid) eller ved katalytisk hydrogenering (ved hjælp af f.eks. palladium-på-trækul som katalysator).

15 Behandling af en amin med formlen IX med et alkalimetalalkoxid (f.eks. natriummethoxid) og en al-kShol (f.eks. methanol) giver den tilsvarende benzaze-pin med formlen VII.

Decarboxylering af en forbindelse med formlen 20 VII kan ske ved at behandle forbindelsen med et overskud af lithiumiodid i varm pyridin, hvorved der fås en blanding af isomere med formlerne 5 25 \ x H - 0 cis-isomer 30 -v Rc „ P' \ R xi

V I I 11 CH

trans-isomer 35 ^ \ Rl 9

DK 163731 B

Den foretrukne cis-isomer er i reglen den overvejende isomer, der dannes under den ovennævnte reaktion.

Opfindelsen angår også et mellemprodukt til brug ved fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvilket mellem-5 produkt er ejendommeligt ved det i krav 9's kendetegnende del angivne.

Anvendelsen af nogle få dråber vand i den ovennævnte reaktionsblanding forøger forholdet mellem cis-isomer og trans-isomer. Isomerene kan adskilles ved hjælp af kendt teknik, 10 såsom krystallisation eller chromatografi. Alternativt kan de herefter beskrevne reaktioner foretages ved hjælp af den di-astereomere blanding (blanding af forbindelserne med formlerne X og XI). Den isomere blanding kan adskilles i sine isomer-komponenter på et hvilket som helst trin i reaktionsforløbet.

15 Behandling af en forbindelse med formlen X eller XI

med et alkalimetalhydrid (f.eks. natriumhydrid) i et indifferent opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid eller dime-thylsulfoxid, efterfulgt af omsætning med en forbindelse med formlen

20 halogen-(CH2)n-NR2R3 XII

giver den tilsvarende forbindelse med formlen 3° (k)n R2 N'S3 eller den tilsvarende trans-isomer.

De opløste enantiomere af forbindelserne i- 35 følge opfindelsen kan fremstilles ved først at hydrolysere en forbindelse med formlen VI, hvorved fås den tilsvarende carboxylsyre med formlen

DK 163731 B

10 ° /r$Ks

R4_JQ)-C-OH XIV

5 ___/

H D

Hydrolysen kan f.eks. ske ved at behandle en forbindelse med formlen VI med et alkalimetalhydroxid i en alkohol (f.eks. kaliumhydroxid i methanol).

10 En carboxylsyre med formlen XIV kan opløses ved hjælp af en chiral amin. Omsætning af syren og aminen i et passende opløsningsmiddel giver de diastereo-mere salte, som kan adskilles ved hjælp af kendt teknik, såsom krystallisation. Regenerering af carboxylsyren 15 ud fra det rene diastereomere salt efterfulgt af este-rificering giver den ønskede ikke-racemiske form af en forbindelse med formlen VI. Denne ikke-racemiske forbindelse kan omdannes til det tilsvarende ikke-racemiske produkt med formlen I via de ikke-racemiske former af 20 mellemprodukter med formlerne X og XI ved hjælp af de ovenfor beskrevne procedurer.

Yderligere fremgangsmåder til fremstilling af de her beskrevne forbindelser vil være indlysende for fagfolk. Således kan sådanne forbindelser med formlen 25 i, hvor er alkyl, fremstilles ved at reducere den tilsvarende forbindelse med formlen X eller XI, hvor R.^ er alkenyl, og derpå behandle den opnåede forbindelse med et alkalimetalhydrid efterfulgt af omsætning med en forbindelse med formlen XII.

30 Foretrukne repræsentanter for hver af substituent- grupperne i benzazepinerne med formlen I er følgende: R og R^ er hydrogen, eller R er hydrogen, og R^ er vinyl eller methyl, n er 2, R2 og R^ er hver methyl, R^ er halogen eller trifluormethyl (især 6- eller 7-tri-35 fluormethyl), og R^ er p-methoxy.

Opfindelsen vil herefter blive nærmere forklaret ved hjælp af eksempler.

DK 163731 B

11 o

Eksempel 1 (cis)-7-Chlor-l-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetra-hydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-2H-l-benzazepin-2-on--monohydrochlorid 5 (A) [2- (5-Chlor-2-nitrophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)- ethyl)propandicarboxylsyre-dimethylester Til en omrørt blanding af 40 g (0,16 mol) di-methyl-p-methoxybenzilidin-malonat og 9,6 g (0,24 mol) 60%'s dispersion af natriumhydrid i 350 ml tørt dimethyl-10 formamid dryppes i løbet af 2 timer en opløsning af 30 g (0,176 mol) 5-chlor-2-nitrotoluen i 30 ml dimethylformamid. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 6 timer, hvorpå reaktionen undertrykkes med 15,4 ml (0,26 mol) iseddike. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og 15 remanensen udrives med vand. De gule faste stoffer filtreres og udrives med methanol, hvilket giver 50,3 g af et hvidt fast stof, smeltepunkt 128,5-130,5°C.

(B) [2- (2-Amino-5-chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl) ethyl]propandicarboxylsyre-dimethylester 20 Til en blanding under tilbagesvaling af 40 g (95,0 mmol) [2-(5-chlor-2-nitrophenyl)-1-(4-methoxyphenyl) ethyl]propandicarboxylsyre-dimethylester og 184,5 g (0,663 mol) hydratiseret ferrosulfat i 1,2 liter 1:10 opløsning af methanol/vand sættes i løbet af et tidsrum 25 på 30 minutter 142,5 ml koncentreret ammoniumhydroxid.

Reaktionen omrøres ved tilbagesvaling i 20 minutter og afkøles så til stuetemperatur. Der tilsættes ethyla-cetat og "Celite", og blandingen filtreres gennem "Ce-lite". Filtratet fordeles mellem ethylacetat og vand.

30 Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Produktet omkrystalliseres fra iso-propylalkohol, hvilket giver 28,22 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 114-116°C.

(C) 7-Chlor-l,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)- 35 -4-(4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Til en opløsning af 23,2 g (59,2 mmol) [2-(2-

O

12

DK 163731 B

-amino-5-chlorphenyl-l-(4-methoxyphenyl)ethyl]propandi-carboxylsyre-dimethylester i 200 ml methanol sættes en 25%'s opløsning af natriummethoxid i methanol (16 mlf 69,97 mmol). Opløsningen tilbagesvales i 3 timer ander 5 argon. Reaktionen afkøles til stuetemperatur og behandles med 200 ml IN saltsyre. Et hvidt bundfald frafilteres og vaskes med vand og methanol og tørres i vakuum, hvilket giver 19,5 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 189-190,5°C.

10 (D) 7-Chlor-l,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbon- yl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-2H-i-benza-zepin-2-on

Til 25 mmol (3 ækv.) frisk fremstillet opløsning af lithiumdiisopropylamid i tetrahydrofuran (frem-15 stillet ved tilsætning af 9,6 ml af en 2,6 M opløsning af n-butyllithium i hexan til 7,5 ml frisk destilleret diisopropylamin i 50 ml tetrahydrofuran ved -78°C) sættes 3,0 g 7-chlor-l,3,4i5-tetrahydro-3-(methoxycarbon-yl)-4-(4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on (8,35 20 mmol). Efter omrøring ved -78°C i 1,5 time tilsættes 1,5 ml hexamethylphosphorsyre-triamid sammen med 5,9 g · iodmethan (41,7 mmol, 5 ækv.). Reaktionsblandingen omrøres ved -78°C til 20°C i 6 timer, hvorpå reaktionen undertrykkes med 50 ml IN saltsyre. Omrøringen fortsæt-25 tes ved 50°C i 30 minutter. Lagene adskilles. Det vandige lag ekstraheres med to 50 ml-portioner ethyl-acetat. Det kombinerede organiske lag vaskes med to 20 ml-portioner mættet natriumbicarbonat og 20 ml vand og tørres derpå (magnesiumsulfat) og inddampes. Rema-30 nensen renses på en silicagel-kolonne. Eluering med 25%'s ethylacetat/hexaner giver 1,4 g 7-chlor-l,3,4,5--tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3--methyl-lH^l-benzazepin-l-on som et hvidt fast stof.

(E) (cis)-7-Chlor-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxy-35 phenyl)-3-methyl-2H-l-benzazepin-2-on

En blanding af 800 mg (2,16 mmol) 7-chlor-

O

13

DK 163731 B

-1,3,4,5-tetrahydro-3-r (methoxycarbonyl) -4- (4-methoxyphen-yl)-3-methyl-2H-l-benzazepin-2-on, 1,14 g (8,56 mmol, 4 ækv.) lithiumiodid i 20 ml pyridin tilbagesvales i 20 timer. Den afkølede blanding fortyndes med 200 ml 5 ethylacetat og vaskes derpå med fire 30 ml-portioner IN saltsyre, to 30 ml-portioner mættet cuprisulfat og 30 ml vand. Det organiske lag tørres (magnesiumsulfat) og inddampes. Remanensen udrives med ether, hvilket giver 400 mg (cis)-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-meth-10 oxyphenyl)-3-methyl-2H-l-benzazepin-2-on som et hvidt fast stof.

(F) (cis)-7-Chlor-l-[2-(dimethylamino)ethyl]--1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3--methyl-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid 15 Til en opslæmning af 132 ing (2,74 mmol) med hexan vasket natriumhvdrid (50%'s i mineralolie) i 20 ml dimethylformamid ved 25°C sættes 720 mg (2,28 mmol) (cis)-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)--3-methyl-2H-l-benzazepin-2-on. Efter omrøring ved 20 25°C i én time bliver opløsningen klar, og der tilsæt tes 6,7 ml 1,7 M opløsning af 2-dimethylaminoethyl-chlorid (11,4 mmol, 5 ækv.) i toluen. Reaktionsblandingen omrøres i 3 timer ved 80°C, afkøles derpå til 25°C, og reaktionen afbrydes med IN saltsyre, gøres basisk 25 med IN natriumhydroxid og ekstraheres med ethylacetat.

Det organiske lag tørres (magnesiumsulfat) og inddampes. Remanensen fortyndes med ether oq behandles med en mættet saltsyreopløsning i ether og inddampes. Remanensen udrives med ether og tørres, hvilket giver 780 mg af den 30 i overskriften nævnte forbindelse som et hvidt fast stof, smeltepunkt 228-231°C.

TLC: silicagel, 10% methanol/dichlormethan,

Rf = 0,48.

Analyse: Beregnet for C22H28N2^2C^ ^0: 35 C 60,36, H 6,82, N 6,40, Cl 16,20.

Fundet: C 60,39, H 6,45, N 6,32, Cl 16,40.

O

14

DK 163731 B

Eksempel 2 (cis)-7-Chlor-l-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-ethyl-l,3,4,- 5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on-"monohydrochlorid 5 (A) 7-Chlor-3-ethyl-l,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxy- carbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin--2-on

Til en frisk fremstillet opløsning af 6 ækv. lithiumdiisopropylamid i tetrahydrofuran (fremstillet 10 ved tilsætning af 19,2 ml 2,6 M Opløsning i n-butyllithi-um i hexan til 15 ml frisk destilleret diisopropylamin i 80 ml tetrahydrofuran) ved -78°C sættes 3,0 g (8,35 mmol)' 7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-3- (methoxycarbonyl) --4-(4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on (jfr. eksem-15 pel 1(C)). Efter omrøring ved -78°C i 1,5 time tilsættes 3 ml hexamethylphosphorsyretriamid sammen med 13,6 ml iodethan (filtreret gennem aluminiumoxid for at fjerne iod)· Blandingen omrøres ved -78°C i 30 minutter (under argon) og derpå ved -20°C (tøris/carbontetra-20 chlorid-bad) i 6 dage. Reaktionen afbrydes med 50 ml IN saltsyre, og det vandige lag ekstraheres tre gange med ethylacetat. Ethylacetat-ekstrakterne og tetra-hydrofuranen kombineres, vaskes med mættet natriumbi-carbonat og mættet natriumchlorid og tørres (magnesium-25 sulfat). Opløsningen inddampes, kombineres med 0,31 g tidligere fremstillet råprodukt og lynchromatograferes (silicagel, hexan/ethylacetat = 3:1), hvilket giver 0,61 g produkt.

(B) 7-Chlor-3-ethyl-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-meth-30 oxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on 0,65 g (4,84 mmol) lithiumiodid sættes til 0,47 g (1,21 mmol) 7-chlor-3-ethyl-l,3,4,5-tetrahydro-3--(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin--2-on i 15 ml pyridin og tre dråber vand og tilbagesva-35 les under omrøring i 33 timer. Blandingen afkøles, opløses i ethylacetat og vaskes tre gange med IN saltsyre.

DK 163731 B

O

15

De kombinerede ethylacetat-lag tørres (magnesiumsulfat) og inddampes, hvilket giver 0,40 g råt materiale, der kombineres med en anden portion råt materiale (ialt 0,49 g)·, rensning ved lynchromatografi (silicagel, hex-5 an/ethylacetat = 1:1) giver 0,38 g af den i overskriften nævnte forbindelse.

(C) (cis)-7-Chlor-l-[2-(dimethylamino)ethyl]-3- -ethyl-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphen-yl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid 10 Til en opslæmning af 0,064 g (1,34 mmol, 1,2 ækv) forud vasket (hexan) natriumhydrid (ca. 50%'s i mineralolie) i 10 ml tørt dimethylformamid sættes 370 mg (1,12 mmol) 7-chlor-3-ethyl-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4--methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on. Efter omrøring 15 af blandingen ved 25°C i én time tilsættes 3,2 ml (5,6 mmol) 1,7N N,N-dimethyl-2-chlorethylamin (i toluen), og opløsningen opvarmes ved 80°C i 24 timer. Reaktionen afbrydes med IN saltsyre, gøres basisk med 50%'s natriumhydroxidopløsning, ekstraheres to gange med ethylacet-20 at og tørres (magnesiumsulfat). Efter fjernelse af opløsningsmidlet bliver 0,49 g brun olie tilbage. Dette rå produkt lynchromatograferes (silicagel, hexan/ethyl-acetat = 2:1, efterfulgt af hexan/ethylacetat = 1:1,efterfulgt af ethylacetat). De fraktioner, der indehol-25 der cis-amin-produktet, opløses i ether. Saltet udfældes ved tildrypning af med hydrogenchlorid mættet e-theropløsning. Det opnåede hvide faste stof opsamles ved sugefiltrering, hvilket giver 200 mg. Den trans--isomere med lavere Rf af den i overskriften nævnte 3° forbindelse fås ligeledes (10 mg) samt 50 mg af en cis/-trans-blandina oq 40 mq ureaqeret udqanqsmateriale.

Analyse: Bereqnet for C23H29C^N2°2,HC^‘^H20: C 62,56, H 6,95, N 6,36, Cl 16,06.

Fundet: C 62,56, H 6,80, N 6,22, Cl 16,00.

35

O

16

DK 163731 B

Eksempel 3 (cis) -7-Chlor-l-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetra-hydro-4- (4-methoxyphenyl) -3-'(2-propenyl) -2H-l-benzaze-pin-2-on-monohydrochlorid 5 (A) 7-Chlor-l,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbon- yl)-1-(methoxymethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2H--l-benzazepin-2-on

Til en opløsning af 270 mg (0,75 mmol, jfr. eksempel 1(C)) 7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbon-10 yl)-4-(4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on i 10 ml dimethyl formamid afkølet ved 0-5°C i et is/vand-bad sættes 72 mg (1,5 mmol) 50%'s natriumhydrid. Efter omrøring ved 0-5°C i 15 minutter tildryppes 240^uliter (3 mmol) methoxymethylbromid. Reaktionsblandingen omrøres ved 15 0-5°C i yderligere to timer. Overskydende natriumhy drid ødelægges ved tilsætning af vand, og den opnåede blanding ekstraheres med ether. Det vandige lag ekstra-heres tre gange med ether, og de kombinerede organiske lag tørres (magnesiumsulfat)' og inddampes. Den rå rema-20 nens lynchromatograferes (silicagel, 5-20% ethylacetat/ hexan), hvilket giver 233 mg af den i overskriften nævnte forbindelse som olie.

(B) 7-Chlor-l,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)--1-(methoxymethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-25 -propenyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Til en suspension af 48 mg (1 mmol) 50%'s natriumhydrid i 5 ml dimethylformamid afkølet til 0-5°C dryppes en opløsning af 102 mg (0,25 mmol) 7-chlor-l,3,- 4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-30 -(4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on i 1 ml dimethyl formamid. Efter omrøring ved 0-5°C i 20 minutter til-dryppes 360^,uliter (4 mmol) allylbromid, og reaktionsblandingen omrøres ved 0°C til stuetemperatur i 2 timer. Overskydende natriumhydrid ødelægges med vand, og blan-35 dingen ekstraheres med ether. Det vandige lag ekstraheres to gange med ether, og de kombinerede organiske lag

O

17

DK 163731 B

tørres (magnesiumsulfat) og inddampes. Den rå remanens udrives med 20 ml hexan, hvorved fås 93 mg hvid krystallinsk forbindelse som nævnt i overskriften. [Moder-luden indeholder yderligere produkt].

5 (C) 7-Chlor-l,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)- -4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-2H-l-benz-azepin-2-on

Til en suspension af 715 mg (1,61 mmol) 7-chlor--1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-10 -4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-2H-l-benzazepin-2-on i 40 ml methanol sættes 6 ml koncentreret svovlsyre under omrøring. Reaktionsblandingen tilbagesvales (badtemperatur 75-80°) i 8 timer og fortyndes derpå med dichlorme-than. Svovlsyren neutraliseres forsigtigt ved tilsæt-15 ning af mættet natriumbicarbonatopløsning. Blandingen ekstraheres to gange med dichlormethan, og de kombinerede ekstrakter tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Den inddampede opløsning lynchromatograferes (silicagel, 10-30% ethylacetat/hexan), hvorved fås 700 mg af den i 20 overskriften nævnte forbindelse.

(D) 7-Chlor-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)--3-(2-propenyl)-2H-l-benzazepin-2-on 0,90 g (6,7 mmol) lithiumiodid sættes til 670 mg (1,68 mmol) 7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycar-25 bonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-2H-l-benzaze-pin-2-on i 5 ml pyridin, der tilsættes tre dråber vand, og blandingen tilbagesvales under omrøring natten over. Opløsningen opløses i ethylacetat og vaskes tre gange med IN saltsyre. Det organiske lag tørres (magnesium-30 sulfat) og inddampes. Det rå brunlige faste stof opløses i ethylacetat og sugefiltreres gennem en pude af silicagel (for at fjerne noget af den brune farve)'. Si-licagelen skylles flere gange med ethylacetat, og den organiske opløsning inddampes og vakuumtørres, hvilket 35 efterlader 0,52 g af den i overskriften nævnte forbindelse som et næsten hvidt fast stof.

DK 163731 B

O

18 (E) (cis)-7-Chlor-l-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,- 4,5-tétrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3~T 2-prope-nyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid Til en opslæmning af 0,09 g (1,83 mmol, 2 ækv.) 5 i hexan vasket natriumhydrid ( 50%’s i mineralolie) i 13 ml dimethylformamid sættes 520 mg (1,52 mmol) 7-chlor--1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-2-(2-propenyl)--2H-l-benzazepin-2-on under omrøring. Efter §n times omrøring ved 25°C tilsættes 4-,5 ml (7,60 mmol) 1,7N N,N-di-10 methyl-2-chlorethylamin (i toluen), og blandingen opvar mes til 80°C under omrøring i tre timer. Reaktionen afbrydes med IN saltsyre. Derpå gøres blandingen basisk med 50%'s natriumhydroxidopløsning, ekstraheres to gange med ethylacetat, tørres (magnesiumsulfat),, inddampes og 15 tørres i vakuum. Det rå materiale lynchromatograferes (silicagel, 1% methanol/dichlormethan.efterfulgt af 2% methanol/dichlormethan). De fraktioner, der indeholder cis-isomeren, kombineres og inddampes, hvilket giver ca.

400 mg halvfast materiale. Remanensen co-inddampes med 20 ether, hvilket giver 310 mg af et fnugget hvidt fast stof. Dette materiale opløses i ether, og der tilsættes ether mættet med hydrogenchlorid, hvilket giver et hvidt bundfald, som opsamles ved sugefiltrering, hvilket giver 200 mg af den i overskriften nævnte forbindelse. En 25 cis/trans-blanding og noget rent trans-produkt fås også fra lynchromatografien.

Analyse: Beregnet for C24H2gClN202.HCl: C 64,14, H 6,73, N 6,23, Cl 15,78.

Fundet: C 63,92, H.. 6,72, N 6,13, Cl 15,74.

30 35

DK 163731 B

19 o

Eksempel 4 (cis)-I-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4--(4-methoxyphenyl)-3-methyl-7-(trifluormethyl)-2H-1--benzazepin-2-on-monohydrochlorid 5 (A) [2-(2-Nitro-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-meth- oxyphenyl)ethyl]propandicarboxylsyre-dimethyl-ester

Til en 2-liters 3-halset kolbe (under nitrogen) sættes 67,0 g (0,293 mol) dimethyl-p-methoxybenzyliden-10 -malonat og 450 ml dimethylformamid. Den omrørte opløsning behandles med 18,7 g (0,39 mol) 50%'s natriumhydrid--dispersion. Denne blanding behandles dråbevis med en opløsning af 60,5 g (0,253 mol) 2-nitro-5-(trifluorme-thyl) toluen i 50 ml dimethyl formamid i løbet af én time, 15 idet temperaturen holdes på 28-32°C (mod slutningen af tilsætningen stiger temperaturen til 38°C og nedsættes hurtigt til 30°C). Denne blanding omrøres i fire timer ved stuetemperatur, afkøles, behandles portionsvis med 25 ml eddikesyre og hældes på 2,5 liter isvand. Blandingen 20 ekstraheres tre gange med 250 ml dichlormethan, tørres (magnesiumsulfat), filtreres, og opløsningsmidlet afdam-pes, hvilket giver 126 g blegbrunt halvfast stof. Dette opløses i 270 ml methanol, afkøles og filtreres, hvilket giver 72,8 g bleggult produkt, smeltepunkt 110-112°C, 25 Rf = 0,7? (1:1 ethylacetat/hexan). En prøve omkrystalliseret fra methanol smelter ved 111-113°C.

(B) a-Methyl-[2-(2-nitro-5-trifluormethylphenyl)--1-(4-methoxyphenyl)ethyl]propandicarboxylsy-re-dimethylester 30 7,00 g (15,4 mmol) [2-(2-nitro-5-trifluormeth- ylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]propandicarboxylsyre--dimethylester opløses i 85 ml tørt dimethylformamid under argon. Der tilsættes 0,89 g (18,4 mmol) i forvejen i hexan vasket 50%'s natriumhydrid under omrøring. Om-35 røringen fortsættes i 20 minutter, før 11,6 g (5,1 ml, 81,5 mmol, massefylde = 2,24-2,27, 5 aekv.) iodmethan, der

O

20

DK 163731 B

er filtreret gennem aluminiumoxid, tildryppes. Blandingen omrøres ialt i 4,5 timer. Opløsningen fordeles mellem ethylacetat og IN saltsyre, og det organiske lag opsamles og vaskes igen med IN saltsyre, mættet kalium-5 carbonat og mættet natriumchlorid og tørres (magnesiumsulfat) . Den inddampede remanens lynchromatograferes (silicagel, hexan/ethylacetat = 9:1.efterfulgt af hexan/ ethylacetat = 8:2). Produktet opsamles fra de pågældende fraktioner og inddampes, hvilket giver 6,90 g af 10 den i overskriften nævnte forbindelse som en viskos olie.

(C) g-Methyl-[2-(2-amino-5-trifluormethylphenyl)--1-(4-methoxyphenyl)ethyl]propandicarboxylsy-re-dimethylester 6,80 g (14,9 mmol) a-methyl-[2-(2tnitro-5-tri-15 fluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]propandicarb-oxylsyre-dimethylester opløses i 200 ml methanol under argon ved stuetemperatur. Der tilsættes 17,48 g (77,5 nrnol) pulveriseret stannochloria-ainyarat efterfulgt af 19 ml koncentreret saltsyre under omrøring. Efter 1,5 time tilsæt-20 tes "Celite", ethylacetat og mættet kaliumcarbonatopløs- ning under omrøring (kaliumcarbonatet tilsættes portionsvis) . Suspensionen filtreres gennem en "Celite"-pude.

Puden skylles derpå tre gange med ethylacetat. Filtratet inddampes, og det opnåede hvide faste stof udrives 25 med 10% methanol/vand og tørres, hvilket giver 6,02 g af den i overskriften nævnte forbindelse.

(D) 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4- ·?· (methoxyphenyl) -3-methyl-7- (trifluormethyl) --2H-l-benzazepin-2-on 3° 14,2 ml (625 mmol, 4,6 ækv., massefylde 0,945) 25%'s (efter vægt) natriummethoxid i methanolopløsning og 5,96 g (13,56 mmol) a-methyl-[2-(2-amino-5-trifluormethylphenyl) -1-(4-methoxyphenyl)ethyl]propandicarboxyl-syre-dimethylester i 30 ml methanol og 35 ml tørt dime-35 thylformamid tilbagesvales (ca. 95°C) natten over. Der tilsættes IN saltsyre under omrøring, hvilket giver et

DK 163731 B

O

21 hvidt bundfald, som opsamles ved sugefiltrering, vaskes tre gange med vand og tørres i vakuum, hvilket giver 4,88 g hvidt fast stof, der indeholder en urenhed, hvilket fremgår af NMR. Urenheden forsvinder, efter at prø-5 ven har stået natten over.

(E) 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-3-methyl--7-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on 5,26 g (39,3 mmol) lithiumiodid sættes til 4,00 g (9,82 mmol) l,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-10 -(methoxyphenyl)-3-methyl-7-(trifluormethyl)-2H-l-benz- azepin-2-on i 40 ml pyridin (der tilsættes 5 dråber vand), og blandingen tilbagesvales under omrøring i 8,5 timer. Opløsningen opløses i ethylacetat og vaskes tre gange med IN saltsyre. Det organiske lag tørres (magnesium-15 sulfat) og inddampes, hvilket giver 3,43 g af den i overskriften nævnte forbindelse som et fast stof.

(F) (cis)-1-[2-(Dimethylamino) ethyl]-1,3,4,5-tetra-hydro-4- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-7- (trifluormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid 20 Til en opløsning af 3,37 (9,65 mmol) 1,3,4,5- -tetrahydro-4- (methoxyphenyl) -3-methy 1-7- (trifluormethyl) --2H-l-benzazepin-2-on i 75 ml tørt dimethylformamid sættes 5,56 g (11,58 mmol, 1,2 ækv.) i forvejen i hexan vasket 50%'s natriumhydrid under omrøring. Efter ca. 20 25 minutter tilsættes 24,0 ml (40,8 mmol) 1,7N (i toluen) N,N-dimethyl-2-chlorethylamin, og blandingen opvarmes ved 85°C i fire timer. Blandingen gøres basisk med 50%'s natriumhydrid og ekstraheres tre gange med ethylacetat.

De kombinerede organiske lag tørres (magnesiumsulfat) og 30 inddampes, og den mørke olieagtige remanens anbringes under vakuum. Det rå materiale lynchromatograferes (silicagel, 1% methanol/dichlormethan, efterfulgt af 3% methanol/dichlormethan). Det syrnede (med hydrogenchlo- rid mættet ether) produkt vejer 1,06 g.

35

DK 163731 B

O

22

Analyse: Beregnet for C23H27F3N2°2 ·Η2°·Η<::1: C 58,10, H 6,36, N 5,89, Cl 7,46, F 12,0.

Fundet: C 58,10, H 5,90, N 5,75, Cl 7,94, F 11,5.

5 Eksempel 5

(cis)-1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4--(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-trifluormethyl)-2H--l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid Fremgangsmåde I

10 (A) [2-(2-Amino-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-meth- oxyphenyl)ethyl]propandicarboxylsyre-dimethyl-ester

En suspension af 25,0 g (0,055 mol) [2-(2-ni-tro-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl)-15 propandicarboxylsyre-dimethylester (jfr. eksempel 4(A)) i 200 ml methanol behandles med en kold suspension af 2,5 g 5%'s palladium-på-trækul i 50 ml methanol (under o nitrogen) og anbringes i et Parr-apparat ved ca. 4,06 kg/cm hydrogentryk. Den teoretiske hydrogenmængde forbruges på ΛΛ ca. 30 minutter, og denne blanding opvarmes derpå ved 50-55°C i ca. én time for at sikre, at al nitroforbin-delsen er blevet opløst. Blandingen fjernes fra Parr-apparatet og henstår ved stuetemperatur natten over.

Kolben opvarmes for at opløse det krystalliserede pro-dukt, og den varme opløsning filtreres gennem "Celite" (under nitrogen) og vaskes med varm methanol. Det farveløse filtrat inddampes på en roterende fordamper, hvilket giver 22,2 g næsten farveløst fast stof. Dette udrives med 100 ml hexan og derpå med 50 ml hexan.

30

Opløsningsmidlet dekanteres, og det indeholdte opløsningsmiddel fjernes på roterende fordamper, hvilket giver 21,3 g produkt, smeltepunkt 124-127°C. En prøve af dette materiale smelter efter krystallisation fra methanol ved 125-127°C.

35

O

23

DK 163731 B

(B) 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(meth- oxyphenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin--2-on

Under argonatmosfære behandles en omrørt opløs-5 ning af 20,0 g (0,047 mol) [2-(2-amino-5-trifluormethyl-phenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]propandicarboxylsyre-di-methylester i 200 ml methanol med 13,3 ml 25%'s natrium-methoxid i methanol og opvarmes til tilbagesvaling. Efter ca. 2,75 timers opvarmning afkøles blandingen i is-10 vand, og der tilsættes IN saltsyre for at fælde produk tet. Omrøring i isvandbad efterfulgt af filtrering, vask med vand og lufttørring giver 19,0 g produkt. Produktet suspenderes i 30 ml isopropanol, henstår en time, filtreres og vaskes med isopropanol og hexan, hvilket gi-15 ver 13,64 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 161-163°C.

(C) 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(meth- oxymethyl)-4-(methoxyphenyl)-7-(trifluormethyl)--2H-l-benzazepin-2-on 20 Til en suspension af 360 mg (7,5 xiunol, 50%'s oliedispersion/flere gange forvasket med tør ether) i 30 ml tør dimethylformamid, afkølet til 0-5°C, dryppes en opløsning af 1,9 g (5 mmol) l,3,4,5-tetrahydro-3-- (methoxycarbonyl) -4- (methoxyphenyl) -7- (trif luormethyl) -25 -2H-l-benzazepin-2-on i 15 ml tørt dimethylformamid under omrøring. Blandingen omrøres i yderligere 20 minutter ved 0-5°C, hvorefter der tildryppes 300^,uliter (10 mmol) brommethylmethylether, og omrøringen fortsættes ved denne temperatur i yderligere én time. Overskydende natri-30 umhydrid ødelægges ved tilsætning af vand, og blandingen fortyndes med ether og vaskes med vand. Det vandige lag ekstraheres tre gange med ether, og de kombinerede ekstrakter tørres (magnesiumsulfat) og inddampes. Den rå o-lieagtige remanens lynchromatograferes (silicagel, 5-25% 35 ethylacetat/hexan), hvorved fås 1,67 g. af den i overskriften n.rvnte forbindelse som en olie.

O

24

DK 163731 B

(D) 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1- -(methoxymethyl)-4-(methoxyphenyl)-3-(2-pro-penyl)-7-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on Til en suspension af 384 mg (8 mmol) natrium-5 hydrid (50%'s oliedispersion) i 35 ml tørt dimethylform-amid afkølet i isvandbad sættes en opløsning af 917 mg (21 mmol) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1--(methoxymethyl)-4-(methoxyphenyl)-7-(trifluormethyl)--2H-l-benzazepin-2-on i 8 ml dimethylformamid under om-10 røring. Efter omrøring ved 0-5°C i 20 minutter tilsættes 1/5 ml allylbromid på én gang, og blandingen henstår ved 0-5°C i yderligere tre timer, hvorefter overskydende hydrid ødelægges ved tilsætning af vand. Blandingen fortyndes med ether og vaskes med vand. Det vandige lag 15 ekstraheres tre gange med ether, og de kombinerede e-therekstrakter tørres (magnesiumsulfat) og inddampes.

Den rå remanens lynchromatograferes (silicagel, 5-20% ethylacetat/hexan), hvorved fås 905 mg af den i overskriften nævnte forbindelse i krystallinsk form.

20 (E) 1,3,4, S-Tetrahydro-S'- (methoxycarbonyl) -4- (meth oxyphenyl) -3-(2-propenyl)-7-trifluormethyl)--2H-l-benzazepin-2-on 8 ml koncentreret svovlsyre og 720 mg (8 mmol) vandfrit lithiumbromid sættes til en suspension af 905 25 mg (1,9 mmol) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1--(methoxymethyl)-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7--(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on i 40 ml methanol under omrøring. Reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling (badtemperatur = 80-85°C) i 9 timer og hen- 30 står derefter natten over ved stuetemperatur. Syren neutraliseres forsigtigt ved tilsætning af mættet natrium-bicarbonatopløsning og ekstraheres tre gange med ethyl-acetat. De kombinerede organiske lag tørres (magnesiumsulfat) og inddampes, hvilket giver 858 mg af den i over-35 skriften nævnte forbindelse som et fast stof.

DK 163731 B

O

25 (F) l,3,4,5-Tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-3-(2-pro-penyl)-7-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on 1,08 g (8,04 mmol) lithiumiodid sættes til 870 mg (2,01 mmol) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-5 -4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H- -l-benzazepin-2-on i 14 ml pyridin, der tilsættes tre dråber vand, og blandingen tilbagesvales under omrøring i 6,5 timer. Opløsningen opløses i ethylacetat og vaskes tre gange med IN saltsyre. Det organiske lag tørres 10 (magnesiumsulfat) og inddampes, hvilket giver 0,79 g fast stof. Det rå materiale anvendes, som dét er, i næste trin.

(G) (cis)-1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-l/3,4,5-tetra-hydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7- 15 (trifluormethyl)-2H-l-ben zazepin-2-on-monohy- drochlorid

Til en opslæmnina af 0,10 g (2,11 mmol) i hexan vasket natriumhydrid (ca. 50% i mineralolie) i 13 ml di-methylformamid sættes 660 mg (1,76 mmol) 1,3,4,5-tetra-20 hydro-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)--2H-l-benzazepin-2-on under omrøring. Efter én time ved 25°C tilsættes 5,2 ml (8,80 mmol) 1,7N N,N-dimethyl-2--chlorethylamin (i toluen), og blandingen opvarmes til 80°C under omrøring natten over. Reaktionen undertrykkes 25 med IN saltsyre, gøres basisk med 50%'s natriumhydroxidopløsning, ekstraheres to gange med ethylacetat og tørres (magnesiumsulfat). Den inddampede rå blanding vejer 0,77 g. Det faste stof lynchromatograferes (silica- gel, 1% methanol/aichlormethan, efterfulgt af 3% methanol/ 30 dichlormethanT. De fraktioner, der indeholder det ønskede cis-fri aminprodukt, opsamles (roterende fordamperfraktioner) og opløses i ether. Noget i ether uopløseligt materiale (formodentlig silicagel) filtreres fra, og filtratet behandles med ether mættet med hydrogenchlorid.

Det opnåede bundfald opsamles ved sugefiltrering og skylles med ether. Den i overskriften nævnte forbindelse 35

O

26

DK 163731 B

vejer 190 mg. Ved lynchromatografien opnås en blanding af cis/trans-produkt samt rent trans-produkt.

Analyse: Beregnet for C25H29F3N202''HC^‘0,4411^0: C 61,17, H 6,34, N 5,71, Cl 7,22, F 11,61.

5 Fundet: C 61,17, H 6,07, N 5,58, Cl 6,98, F 11,32. Fremgangsmåde II

(A) a-(2-Propenyl)-[2-(2-nitro-5-trifluormethyl-phenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]propandicarb-oxylsyre-dimethylester 10 46,54 g (0,102 mol, jfr. eksempel 4(A)) [2—(2— -nitro-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-propandicarboxylsyre-dimethylester opløses i 290 ml tørt dimethylformamid under argon. 5,89 g (0,123 mol) 50%'s natriumhydrid, der i forvejen er vasket i hexan', tilsæt-15 tes under omrøring, der fortsættes i 20 minutter, inden der tildryppes 44 ml (61,7 g, 0,510 mmol, massefylde 1,398, 5 ækv.) bromallylbromid. Efter 6 timer og 40 minutter afbrydes reaktionen med IN saltsyre. Opløsningen ekstra-heres to gange med ethylacetat, og ekstrakten vaskes to 20 gange med IN saltsyre, to gange med mættet kaliumcarbon-at og mættet natriumchlorid og tørres (magnesiumsulfat).

Den inddampede opløsning (viskos olie) lynchromatografe-res (silicagel, hexan/ethylacetat = 9:1,efterfulgt af hexan/ethylacetat =8:2) i to portioner. Efter tørring 25 i vakuum natten over vejer det gule viskose olieprodukt 54,77 g. Produktet anvendes, som det er, i næste trin.

(B) g-(2-Propenyl)-[2-(2-amino-5-trifluormethylphenyl) -1-(4-methoxyphenyl)ethyl]propandicarb-oxylsyre-dimethylester 30 50,49g(0,102 mol) g-(2-propenyl)-[2-(2-nitro- -5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]pro- pandicarboxylsyre-dimethylester opløses i 350 ml methanol under argon ved stuetemperatur. Der tilsættes 119,67 g (0,53 irmol, 5,2 ækv.) pulveriseret stannochlorid-dihydrat efterfulgt 35 af 155 ml koncentreret saltsyre under omrøring. "Celi-te", ethylacetat og mættet kaliumcarbonatopløsning til-

O

27

DK 163731 B

sættes under omrøring (kaliumcarbonatet tilsættes i portioner) . Suspensionen filtreres gennem en "Celite"-pu-de (skyllet tre gange med ethylacetat), inddampes roterende og sugefiltreres. Det opsamlede hvide faste stof 5 skylles med 10% methanol/vand og tørres, hvilket giver 51,97 g af den i overskriften nævnte forbindelse.

(C) 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4- -(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluorme thyl) -2H-l-benzazepin-2-on 10 47,46g(0,102 mol) a-(2-propenyl)-[2-(2-amino- -5-trif luorme thylphenyl) -1- (4-methoxyphenyl) ethyl) pro-pandicarboxylsyre-dimethylester og 107 ml (0,469 mol, massefylde 0,945, 4,6 ækv.) af en 25%'s (efter vægt) opløsning af natriummethoxid i methanol i 200 ml methanol og 15 200 ml tørt dimethylformamid tilbagesvales (ca. 96°C) nat ten over. Der tilsættes IN saltsyre under omrøring, hvilket giver et bundfald, som opsamles ved sugefiltrering og udrives to gange med vand. Det faste stof opslæmmes i carbontetrachlorid og inddampes roterende efterfulgt 20 af vakuumtørring, hvilket giver 42,99 g råprodukt.

(D) 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2--propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin--2-on 13,75 g (102,6 mmol) lithiumiodid sættes til 25 42,94 g (99 mmol) l,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)- -4r(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H- -l-benzazepin-2-on i 300 ml pyridin, nogle få dråber vand tilsættes, og blandingen tilbagesvales under omrøring i to dage. Pyridinen destilles fra i vakuum, og den næsten 30 tørre remanens opløses i chloroform og vaskes fire gange med IN saltsyre, mættet natriumchlorid og tørres (magnesiumsulfat) . Den organiske opløsning inddampes og vakuumtørres natten over, hvilket giver 35,12 g rødligt råprodukt. Dette materiale udrives med methanol, hvilket 35 efterlader 19,87 g af den i overskriften nævnte forbindelse som et fast stof.

O

28

DK 163731 B

(E) (cis)-1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-te- trahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)--7-trif luormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on-mono-hydrochlorid 5 Til en opslæmning af 320 mg af i forvejen va sket natriumhydrid (60% i mineralolie) i 30 ml dimethyl-formamid ved 25°C sættes 2,5 g 1,3,4,|5-tetrahydro-4-(4--methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1--benzazepin-2-on. Efter omrøring ved 25°C i én time 10 tilsættes 4,65 ml af en 2,15 M opløsning af 9,99 mmol (1,5 ækv.) 2-dimethylaminoethylchlorid i toluen. Reaktionsblandingen omrøres i tre timer ved 80°C og afkøles derpå til 25°C, og reaktionen afbrydes med IN saltsyre, gøres basisk med IN natriumhydroxid og ekstraheres med 15 ethylacetat. Det organiske lag tørres (magnesiumsulfat) og inddampes, og remanensen lynchromatograferes på en forud vasket silicagelkolonne. De pågældende fraktioner kombineres, inddampes og vakuumtørres natten over, hvilket giver 1,92 g fri-aminprodukt. Dette materiale 20 opløses i ether, og der tilsættes med hydrogenchlorid mættet ether, hvilket giver 2,08 g af den i overskriften nævnte forbindelse.

Analyse: Beregnet for C^HjgF^^C^.HCl.0,221^0: C 61,66, H 6,30, N 5,75, Cl 7,28, F 11,70.

25 Fundet: C 61,66, H 6,15, N 5,73, Cl 7,17, F 11,46.

Eksempel 6 (cis)-1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4--(4-methoxyphenyl)-3-propyl-7-(trifluormethyl)-2H-1-30 -benzazepin-2-on-monohydrochlorid (A) 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-pro- py1-7-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on 3,50 g (9,32 mmol) 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4--methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1-35 -benzazepin-2-on (jfr. eksempel 5, fremgangsmåde II (D)) opløses i 100 ml iseddike og 50 ml trifluoreddikesyre.

O

29

DK 163731 B

0,71 g palladium-på—trækul sættes til den afgassede opløsning, og blandingen anbringes på et Parr-apparat i 4 timer. Opløsningen filtreres derpå gennem en pude af "Celite", og "Celite"n Skylles flere gange med ethyl-5 acetat. Den inddampede blanding vakuumtørres, hvilket giver 3,53 g af den i overskriften nævnte forbindelse som et fast stof.

(B) (cis)-1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-te- trahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3-propyl-7- (tri-' 10 fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydro- chlorid 1,86 g (18,5 mmol) kaliumbicarbonat, 3,50 g (9,27 mmol) 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3--propyl-7-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on og en 15 katalytisk mængde kaliumiodid suspenderes i 55 ml me-thylethylketon. Der tilsættes 5,5 ml af en 2,15 M dime thyl aminoethylchlor id -opløsning i toluen (11,9 mmol) under omrøring, og blandingen tilbagesvales i én time.

Der tilsættes yderligere 5,5 ml 2-dimethylaminoethyl-20 chlorid, og tilbagesvalingen fortsættes i 2 timer. Der tilsættes 10 ml dimethylformamid, og efter yderligere fi-ré timers tilbagesvaling inddampes opløsningen roterende, og dimethylformamidet fjernes ved hjælp af en højvakuumpumpe. Remanensen fordeles mellem ethyl- 25 acetat/vand, og det organiske lag tørres (magnesiumsulfat) og inddampes. Den rå fri amin af den i overskriften nævnte forbindelse, 4,29 g, lynchromatograferes ved hjælp af 0,1-2,0% methanol/dichlormethan, hvilket giver 2,28 g produkt. Dette produkt omdannes til hydro-30 chloridsaltet som nævnt i overskriften ved hjælp af ether mættet med hydrogenchlorid, smeltepunkt 233,5-235°C.

Analyse: Beregnet for C25H3iF3N2°2*HC1: C 61,91, H 6,65, N 5,78, Cl 7,31, F 11,75.

35 Fundet: C 61,79, H 6,31, N 5,73, Cl 7,05, F 11,71.

O

30

DK 163731 B

Eksempel 7 (cis)-1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4--(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)--2H-l-benzazepin-2-on 5 (A) [2-(2-Nitro-6-trifluormethylpheny1)-1-(4-meth- oxyphenyl)ethyl]prbpandicarboxylsyre-dimethyl-ester

Til en tør 2-liters 3-halset kolbe sættes 52,7 g (0,21 mol) p-methoxybenzyliden-malonat og 350 ml di-10 methylformamid. Denne opløsning omrøres (under nitrogen) , behandles med 11,0 g (0,27 mol) 60%'s natriumhy-driddispersion, og denne opslæmning behandles dråbevis med en opløsning af 43,0 g (0,21 mol) 2-nitro-6-(triflu-ormethyl)toluen i 50 ml dimethylformamid i løbet af 30 15 minutter, idet temperaturen holdes på 28-30°C. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 6 timer, henstår natten over ved stuetemperatur, afkøles og behandles portions-? vis med 20 ml eddikesyre. Opslæmningen hældes på 2 liter isvand og ekstraheres med 500 ml dichlormethan.

20 Det vandig lag ekstraheres med 250 ml dichlormethan og derpå to gange med 100 ml dichlormethan. De organiske faser kombineres, ekstraheres tre gange med 500 ml vand, tørres (magnesiumsulfat) og filtreres, og opløsningsmidlet afdampes, så at der fås 99,1 g granuleret fast stof.

25 Dette behandles med 150 ml varm methanol. Den dannede suspension får lov at køle af til stuetemperatur, afkøles natten over, filtreres, vaskes med kold methanol og tørres, hvilket giver 78,3 g fast stof, smeltepunkt 117-119°C.

30 (B) g-(2-Propenyl)-[2-(2-nitro-6-trifluormethyl- phenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]propandicarb-oxylsyre-dimethylester 14,55 g (31,96 mmol) [2-(2-nitro-6-trifluorme-thylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]propandicarboxylsy-35 re-dimethylester opløses i 90 ml tørt dimethylformamid under argon. 1,85 g (38,5 mmol) i forvejen vasket 50%'s

O

31

DK 163731 B

natriumhydrid tilsættes under omrøring, og omrøringen fortsættes i 20 minutter, hvorefter der tildryppes 19,33 g (159,8 mmol, 13,8 ml, massefylde = 1,398, 5 ækv.) allyl-bromid. Reaktionen afbrydes med IN saltsyre efter få 5 minutters reaktionstid og ekstraheres to gange med ethyl-acetat. Den organiske ekstrakt vaskes to gange med mættet kaliumcarbonat, mættet natriumchlorid og tørres (magnesiumsulfat) . Opløsningen inddampes med en højvakuum-pumpe, hvilket efterlader 23,0 g. Dette materiale lyn-10 chlormatograferes (silicagel, hexan/ethylacetat = 9:1), og de pågældende fraktioner kombineres og inddampes, hvilket giver 15,45 g af den i overskriften nævnte forbindelse som olie.

(C) a-(2-Propenyl)-[2-(2-amino-6-trifluormethyl-15 phenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]propandicarb- oxylsyre-dimethylester 15,42 g (31,13 mmol) a-(2-propenyl)-[2-(2-ni-tro-6-trif luorme thylphenyl) -1- (4-methoxyphenyl) ethyl] --propandicarboxylsyre-dimethylester opløses i 110 ml me-20 thanol under argon ved stuetemperatur. Der tilsættes 36,52 g (161,8 mmol, 5,2 ækv.) pulveriseret stannochlo-rid-dihydrat efterfulgt af 50 ml koncentreret saltsyre under omrøring. Efter ca. 1,5 time tilsættes "Celite”, ethylacetat og mættet kaliumcarbonatopløsning under om-25 røring (kaliumcarbonatopløsningen tilsættes i portioner). Suspensionen filtreres, og det faste stof skylles tre gange med ethylacetat. Filtratet inddampes, og remanensen vaskes med 10% methanol/vand. Vaskevæskerne inddampes og tørres i vakuum, hvilket giver ca. 16 g gul 30 olie. De faste stoffer (tinsalte, “Celite", kaliumbi- carbonat etc.), som er filtreret fra reaktionsblandingen, udrives flere gange i acetone og sugefiltreres gennem en "Celite"-pude. Acetonefiltratet inddampes, og den tiloversblevne remanens fordeles mellem chloroform og vand.

35 Chloroformlaget tørres (magnesiumsulfat) og inddampes, hvilket efterlader 9,06 g af den i overskriften nævnte

O

32

DK 163731 B

forbindelse som et fast stof. Det Øvrige produkt formodes at være i de førnævnte ca. 16 g gul olie. Den gule olie anvendes, som den er, i næste trin ligesom de 9,06 g fast stof.

5 (D) 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4- -(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluor-methyl)-2H-l-benzazepin-2-on 9,03 g (19,4 romol) a-(2-propenyl)-[2-(2-amino--6-trifluormethylphenvl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]propan-10 dicarboxylsyresyre-dimethvlester og 20,5 ml (89,5 mmol, massefylde 0,945, 4,6 ækv.) af en 25%'s (efter vægt) opløsning af natriummethoxid i methanol i 100 ml methanol oq 100 ml dimethylformamid tilbagesvales (ca. 95°C) i 4 timer. Der tilsættes IN saltsyre under omrøring, hvil-15 ket giver et bundfald, som opsamles ved sugefiltrering, vaskes tre oanae med vand og tørres i vakuum, hvilket giver ca. 10 g af den i overskriften nævnte forbindelse som fast stof. Det "rå" materiale anvendes, som det er.

(E) 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-3-(2-pro- 20 penyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on 11,98 g (89,44 mmol) lithiumiodid sættes til 9,69 g (22,36 mmol) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl) -4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)--2H-l-benzazepin-2-on i 40 ml pyridin og nogle få dråber vand. Blandingen tilbagesvales under omrøring i 11 timer. Pyridinen destilles fra i vakuum, og remanensen opløses i methanol og vaskes tre gange med IN saltsyre og mættet natriumchlorid og tørres (magnesiumsulfat).

Den inddampede remanens er sort, hvilket viser, at der 30 sker en vis dekomponering. 9,67 g af denne sorte rema nens lynchromatograferes (silicagel hexan/ethylacetat = 3:1.efterfulgt af hexan/ethylacetat =1:1). De pågældende fraktioner kombineres og inddampes, hvilket giver 5,87 g af den i overskriften nævnte forbindelse som et 35 fast stof.

DK 163731 B

O

33 (F) (cis)-1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1,3,4, 5-te-trahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)--6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on Til 3/40 g (9,05 iranol) l,3,4,5-tetrahydro-4-5 -(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H- -l-benzazepin-2-on, 1,81 g (18,1 mmol) kaliumbicarbonat og en katalytisk mængde kaliumiodid suspenderet i 55 ml methylethylketon sættes en 2,15 M 2-dimethylaminoethyl-chlorid-opløsning (5,1 ml, 10,9 mmol) i toluen under 10 omrøring. Efter tilbagesvaling i ca. 30 minutter tilsættes yderligere 5,1 ml af aminen, og efter 1,5 times tilbagesvaling tilsættes yderligere 1,81 g kaliumbicar-bonat. Efter 6 timers tilbagesvaling inddampes blandingen roterende, og remanensen opløses i ethylacetat og 15 vaskes med vand. Det organiske lag tørres (magnesiumsulfat) og inddampes, hvilket efterlader 4,07 g viskos olieagtig fri amin af den i overskriften nævnte forbindelse. Dette materiale lynchromatograferes (silicagel, 0,5-3% gradient-methanol/dichlormethan), og de cis-.

20 -holdige fraktioner kombineres og inddampes, opløses i ether, vaskes med IN natriumbicairbonat, tørres (magnesiumsulfat) og syrnes med ether mættet med hydrogen-chlorid. Blandingen inddampes, og det hvide faste stof udrives i ether. Det faste produkt opsamles ved suge-25 filtrering, hvilket giver 1,39 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 226-228°C.

Analyse: Beregnet for C25H30N2C1F3°2.0,23H20: C 61,63,|H 6,30, N 5,75, F 11,70, Cl 7,28.

Fundet: C 61,63, H 6,26, N 5,62, F 11,60, Cl 7,53.

30 35

O

34

DK 163731 B

Eksempel 8 (cis)-1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-- (4-methoxyphenyl) -3-propyl-6- (trifluormethyl) -2H-1--benzazepin-2-on-monohydrochlorid 5 (A) 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-pro- pyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on 4,25 g (11,3 mmol) (cis)-1-[2-(dimethylamino)-ethylj-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-pro-penyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on opløses 10 i 65 ml ethylacetat. 0,86 g palladium-på-trækul sættes til den afgassede opløsning, og blandingen anbringes på et Parr-apparat i 4 timer. Materialet filtreres gennem en pude af "Celite" og inddampes, hvilket giver 4,3 g krystallinsk fast stof.

15 (B) (cis)-1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetra- hydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-propyl-6-(trifluormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid Til 4,23 g (11,21 mmol) 1,3,4,5-tetrahydro-4--(4-methoxyphenyl)-3-propyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benz-20 azepin-2-on, 4,49 g (44,8 mmol, 4 ækv.) kaliumbicarbo-nat og en katalytisk mængde kaliumiodid suspenderet i 70 ml methylethylketon sættes 12,6 ml (27,0 mmol, 2,4 ækv.) 2,15 M opløsning af 2-dimethylaminoethyl-chlorid i toluen under omrøring. Blandingen tilbagesvales i 10,5 25 timer og inddampes derpå. Remanensen opløses i ethylacetat og vaskes med vand. Det organiske lag tørres (magnesiumsulfat) og inddampes. Remanensen lynchromatogra-feres (silicagel-kolonne, 0,5% methanol/dichlormethan, efterfulgt af 2,0% methanol/dichlormethan) og de påaæl-30 rfp.nrie fraktioner kombineres og inddampes. Remanensen opløses i ether, og der tilsættes ether mættet med hy-drogenchlorid. Blandingen inddampes og co-afdampes med ether flere gange. Det faste stof fordeles mellem ether og IN natriumbicarbonat. Etherlaget tørres (magnesium-35 sulfat) og inddampes. Efter henstand natten over er den faste remanens ikke nær så let opløselig i ether.

DK 163731 B

O

35

Det faste stof udrives i ether, og blandingen centrifugeres, og der fås et fast stof. Omdannelsen til hydro-chloridsaltet ved hjælp af ether mættet med hydrogen-chlorid giver den i overskriften nævnte forbindelse, 5 smeltepunkt 180,5-182,5°C.

Analyse: Beregnet for C23H3^F3N202.HCl.O,4H20: C 60,94, H 6,71, N 5,69, Cl 7,20, F 11,57.

Fundet: C 60,94, H 6,58, N 5,65, Cl 7,38, F 11,32.

10 Eksempel 9 (d-cis)-1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-- (4-methoxyphenyl) -3- (2-propenyl) -6- (tr if luorme thyl) -2H--l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid (A) [2-(2-Amino-6-trifluormethvlphenvl)-1-(4-meth- 15 oxyphenyl) ethyl] propandicarboxy lsyre-dimethyl- ester

En suspension af 40.4 g (0,088 mmol) (2-(2-ni- tro-6-trif luorme thylphenyl) -1-(4-methoxyphenyl)ethyl]- propandicarboxylsyre-dimethylester (jfr. eksempel 7(A)) 20 i methanol behandles med en kold suspension af 5% pal- ladium-på-trækul i methanol (under nitrogen) og anbrin- 2 ges på Parr-apparatet ved 4,078 kg/cm hydrogen. Blandingen opvarmes ved 50-55°C i én time for at sikre, at alt udgangsmaterialet er opløst. Blandingen fjernes 25 fra Parr-apparatet og henstår ved stuetemperatur natten over. Kolben opvarmes for at opløse det krystalliserede produkt, og den varme opløsning filtreres gennem "Ce-lite" (under nitrogen) og vaskes med varm methanol. Det farveløse filtrat inddampes på en roterende fordamper, 30 hvilket giver 36,9 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 111-113°C. En prøve, der er krystalliseret fra methanol, smelter ved 112-114°C.

35

DK 163731 B

O

36 (B) 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(meth-oxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin--2-on

Til en tør 2-liters 3-halset kolbe sættes 34,5 5 g (0,081 mol) [2-(2-amino-6-trifluormethylphenyl)-1-(4--methoxyphenyl) ethyl] propandicarboxylsyre-dimethylester og 350 ml methanol. Suspensionen opvarmes til 45°C, og den opnåede opløsning afkøles til 30°clog behandles med 23 ml af en 25%'s natriummethoxidopløsning i methanol.

10 Denne blanding opvarmes og tilbagesvales i én time. Opslæmningen afkøles til 15°C og behandles med en opløsning af 30 ml 6N saltsyre i 350 ml vand. Efter omrøring i isbad i 2 timer filtreres et bleggråt fast stof fra og tørres, udbytte 30,8 g, smeltepunkt 214-216°C. En prøve, 15 der er krystalliseret fra methanol, smelter ved 218-220°C.

(C) 3-Carboxy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyphenyl)--6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Til en varm opløsning under omrøring af 58,0 g (0,88 mol) 85%'s kaliumhydroxid i 500 ml methanol sæt-20 tes i portioner 81,7 g (0,21 mol) l,3,4,5-tetrahydro-3--(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)--2H-l-benzazepin-2-on, og det meste af det faste stof opløses. Blandingen fortyndes med 100 ml dioxan, og den opnåede opløsning tilbagesvales i 6 timer. Efter 25 henstand natten over ved stuetemperatur fjernes ca. 50% af opløsningsmidlet på en roterende fordamper, og remanensen fortyndes med 4 liter koldt vand. Det uopløselige materiale filtreres fra og tørres (10 g) , og filtratet afkøles og behandles i portioner med 270 ml eddike-30 syre, hvilket giver et farveløst fast granulat. Dette filtreres, vaskes med koldt vand og tørres i tørreapparat/ udbytte 69,0 g, smeltepunkt 179-181°C (s. 128°C).

35

DK 163731 B

O

37 (D) (d-trans)-3-Carboxy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyphenyl) -6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin--2-on, (-)-a-methylbenzylaminsalt En blanding af 67,0 g (0,176 mol) 3-carboxy-5 -1,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)- -2H-l-benzazepin-2-on og 1 liter ethanol opvarmes, og den opnåede opløsning (52°C) behandles med en opløsning af 21,4 g (0,175 mol) (-)-α-methylbenzylamin i 100 ml e-thanol. Denne opløsning podes og henstår uforstyrret i , 10 24 timer ved stuetemperatur. Produktet udskilles som velformede krystaller på kolbens vægge. Moderluden dekanteres fra det faste stof, og dette suspenderes i 70 ml ethanol, filtreres og vaskes med frisk ethanol, hvilket giver 34,6 g farveløst fast stof, smeltepunkt 156°C (de-15 komponering); [α]β-10,3° (c, 1% methanol).

(E) (d-trans)-3-Carboxy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyphenyl) -6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin--2-on 34,0 g (67,9 mmol) (d-trans)-3-carboxy-l,3,4,-20 5-tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1- -benzazepin-2-on-(-)-a-methylbenzylaminsalt omrøres i 780 ml dichlormethan og 390 ml vand og behandles med 78 ml IN saltsyre. Der tilsættes 195 ml methanol i stigende portioner for at fremme opløsningen. Efter at der er opnået 25 2 klare lag (15-20 minutter), fraskilles det organiske lag. Det vandige lag ekstraheres to gange med dichlormethan, og de kombinerede organiske lag vaskes med 200 ml vand. Det organiske lag tørres (magnesiumsulfat) og inddampes. Remanensen co-inddampes tre gange med acetone.

30 Råt udbytte = 27,1 g.

35

DK 163731B

O

38 (F) (d-trans)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbon-yl) -4- (methoxyphenyl) -6- (tr if luorme thyl) -2H-1--benzazepin-2-on 25,75 g (67,87 mmol) (d-trans)-3-carboxy-l,3,-5 4,5-tetrahydro-4- (methoxyphenyl) -6- (tr if luorme thyl) -2H- -l-benzazepin-2-on opløses i 200 ml acetone, og der tilsættes 10,54 g (10,4 ml, 69,22 mmol) 1,8-diazabicyclo- [5.4.0]undec:-7-en (101 ækv., massefylde 1,018) under omrøring ved stuetemperatur. (Efter mindre end ét minut dan-10 nes et hvidt bundfald. Der tilsættes 43 ml (96,3 g, massefylde 2,24-2,26, 678,7 mmol, 10 ækv.) methyliodid, og blandingen opvarmes ved ca. 45°C. (Efter ca. 1 minut er opløsningen blevet homogen og gul). Blandingen omrøres i 15 minutter, før den inddampes, og remanensen fordeles 15 mellem chloroform og mættet kaliumbisulfat. Den vandige fase ekstraheres fire gange med chloroform, og de kombinerede organiske lag tørres (magnesiumsulfat) og inddampes, hvilket giver 51,74 g gul viskos olie. Der fås et let gult fast stof ved at co-inddampe remanensen med 20 ether. Dette materiale præabsorberes på 60-200 mesh si-licagel og lægges på en med silicagel pakket (10 cm) kolonne. Der anvendes hexan/ethylacetat = 1:1 til at vaske produktet ud af kolonnen, hvilket efterlader en grundlinieforurening ved det oprindelige. Filtratet 25 tørres (magnesiumsulfat), inddampes to gange co-fordam-pet med ether og vakuumtørres, hvilket giver 24,78 g af den i overskriften nævnte forbindelse.

(G) (d-trans)-l,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbon-yl)-1-(methoxymethyl)-4-(methoxyphenyl)-6-(tri- 30 fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 5, fremgangsmåde 1(C), men anvende 10,87 g (27,63 mmol) (d-trans)--1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)--6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, 2,5 ml (3,8 g, 35 30,39 mol, massefylde 1,531, 1,1 ækv.) frisk destilleret methoxymethyIbromid, 0,86 g (35,92 mmol, 1,3 ækv.) i for-

DK 163731 B

39 o vejen med ether vasket natriumhydrid og 110 ml dimethyl-formamid, fås 15,83 g af den rå i overskriften nævnte forbindelise. Det rå materiale lynchromatograferes, idet der anvendes en gradient af 10% ethylacetat/hexan til 5 20% ethylacetat/hexan. Udbyttet af rent produkt er 4,23 g. Der opnås ligeledes yderligere 4,44 g af udgangsproduktblandingen og 1,98 g rent udvundet udgangsmateriale.

(H) (d) -1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1- - (methoxymethyl) -4- (methoxyphenyl) -3- (2-propen- 10 yl) -6- (trif luorme thyl) -2H-l-benzazepln-2-on

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 5, frem-; gangsmåde I (D), men anvende 10,39 g (23,7 mmol) (d-trans)--1,3,4,5-tetrahydro-3- (methoxycarbonyl) -1- (methoxymethyl) --4- (methoxyphenyl) -6- (trif luorme thyl) -2H-l-benzazepin-15 -2-on, 4,1 ml (5,75 g, 47,5 mmol, massefylde 1,398, 2 ækv.) allylbromid, 2,28 g (47,5 mmol, 2 ækv.) 50%'s natriumhydrid og 110 ml tør dimethylformamid, fås 17,84 g af den rå i overskriften nævnte forbindelse som en gul olie.

Olien størkner ved co-fordampning med ether.

20 (I) (d) -1,3,4,5-Tetrahydro-3- (methoxycarbonyl) -4- 4methoxyphenyl)-3- (2-propenyl) -6- (trif luorme thyl) -2H-l-benza2epin-2-on

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 5, fremgangsmåde 1(E), men anvende 11,27 g (23,62 mmol) (d)-l,-25 3,4,5-tetrahydro-3- (methoxycarbonyl) -1- (methoxymethyl) - -4- (methoxyphenyl)-3- (2-propenyl) -6- (trif luorme thyl) -2H--l-benzazepin-2-on, 240 ml methanol, 40 ml svovlsyre og 8,65 g (99,6 mmol) tørt lithiumbromid, fås den rå i o-verskriften nævnte forbindelse som en gul olieagtig re-30 manens. Remanensen opløses i ethylacetat og sugefiltreres gennem en silicagelpude. Det klare gule filtrat inddampes, hvilket giver et lysegult halvfast stof.

(J) (d-cis)-l,3,4,5-Te trahydro- 4 - (methoxyphenyl) -3- - (2-propenyl) -6- (trif luorme thyl) -2H-l-benzaze- 35 pin-2-on

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 5, frem- 0

DK 163731 B

40 gangsmåde 1(F), men anvende 10,20 g (23,53 mmol) (d)-l,- 3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)--3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, 12,60 g (94,12 mmol, 4 ækv.) lithiumiodid, 210 ml pyri-5 din og 4 ml vand, fås 8,95 g af den rå i overskriften nævnte forbindelse.

(K) (cis)-1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetra-hydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-propyl-6-(trifluor-methyl) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid 10 Ved at følge fremgangsmåde i eksempel 5, frem gangsmåde 1(G), men anvende 8,79 g (23,42 mmol) (d-cis)--1,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6--(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, en katalytisk mængde kaliumiodid, 9,47 g (93,68 mmol) kaliumbicarbonat, 15 105 ml methylethylketon og 27,2 ml (58,55 mmol) 2,15M H,N- -dimethyl-2-chlorethylamin i toluen, fås den rå i overskriften nævnte forbindelse. Omkrystallisation (hexan) af det rå produkt efterfulgt af hexan-udrivning af bundfaldet giver rent cis-materiale, som opløses i ether og 20 behandles méd saltsyre. Det opnåede hydrochloridsalt omkrystalliseres fra ethylacetat, hvilket giver 3,55 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 225-227°C (dekomponering), [a]c +96,7°.

Analyse: Beregnet for 25 C 58,28, H 6,57, N 5,43, Cl 6,88, F 11,06.

Fundet: C 58,25, H 6,15, N 5,39, Cl 6,70, F 11,00.

Eksempel 10 (d-cis)-1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-30 -(4-methoxyphenyl)-3-ethyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-ben2- azepin-2-on-monohydrochlorid (A) (d)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1- -(methoxymethyl)-4-(methoxyphenyl)-3-ethyl-6--(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on 35 Til en suspension af 1,2 g (25 mmol) natrium- hydrid (50%* s oliedispersion, der i forvejen er vasket

O

41

DK 163731 B

med ether) i 50 ml dimethylformamid afkølet til 0-5°C i iévandbad sættes under omrøring 5,2 g rå fast (d-trans)--1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)--4-(methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-5 -on (jfr. eksempel 9(G) i små portioner. Reaktionsblandingen omrøres ved 0-5°C i 20 minutter, hvorefter der tildryppes 2 ml iod'ethan (25 mmol, 2 ækv.). Reaktionsblandingen henstår ved 0°C til stuetemperatur i 2 timer, hvorefter overskydende hydrid ødelægges ved forsigtig 10 tilsætning af vand. Reaktionsblandingen fortyndes med ether og vaskes med vand. Det kombinerede vandige lag ékstraheres én gang med ether. Etherlaget tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Den rå gule remanens chromatograferes på en si-15 licagelkolonne og elueres med 5-20%'s ethylacetat i hexan, hvilket giver 5,01 g af den i overskriften nævnte forbindelse som olie.

(B) (d)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4- -(methoxyphenyl)-3-ethyl-6-(trifluormethyl)-20 -2H-l-benzazepin-2-on

Til en opløsning af 4,85 g (10,7 mmol) (d)--1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl) -4-(methoxyphenyl)-3-ethyl-6-(trifluormethyl)-2H--l-benzazepin-2-on i 100 ml methanol afkølet i isvand-25 bad dryppes 20 ml koncentreret svovlsyre. Til denne opløsning sættes 2,7 g vandfrit lithiumbromid. Kølebadet fjernes, og reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling (badtemperatur 80°C). Opvarmningen fortsættes i 2,5 timer, hvorefter reaktionsblandingen afkøles 30 (isvandbad) og fortyndes med vand. Der iagttages et hvidt bundfald. Syre neutraliseres forsigtigt ved tilsætning af fast natriumbicarbonat. Reaktionsblandingen ekstraheres omhyggeligt 4 gange med ethylacetat. De kombinerede ethylacetatekstrakter vaskes med mættet 35 saltvandsopløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Den rå rema-

O

42

DK 163731 B

nens chromatograferes på en silicagel-kolonne og elueres med 20-50%'s ethylacetat i hexan, hvorved fås 4,36 g hvidt krystallinsk produkt, smeltepunkt 77-81°C.

(C) (d-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-4-(methoxyphenyl)- 5 -3-ethyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-l-on 3,96 g (29,6 mmol) lithiumiodid sættes til 3,12 g (7,4 mmol) (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)--4-(methoxyphenyl)-3-ethyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benz-azepin-2-on i 40 ml pyridin og 3 ml vand, og blandingen 10 tilbagesvales ved 133°C i 4,5 timer. Der tilsættes yderligere 1,00 g lithiumiodid og 10 ml dimethylformamid, og tilbagesvalingen fortsættes natten over. Blandingen afkøles og fordeles mellem ether og IN saltsyre. Det vandige lag ekstraheres flere gange med ether, og de kombi-15 nerede organiske lag tørres (magnesiumsulfat) og inddam pes. Den rå mørke olieagtige remanens lynchromatografe-res (silicagel, 1-10% pyridin/hexan), hvilket giver 2,65 g rå (d-cis)-l,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-3-e-thyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-l-on (der fås en 20 cis/trans-blanding på ca. 80:20).

(D) (d-cis)-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-te-trahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-ethyl-6-(trifluormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid 0,26 g (10,7 mmol) i forvejen i hexan vasket 25 natriumhydrid og 2,60 g (7,15 mmol) (d-cis)-1,3,4,5-te-trahydro-4-(methoxyphenyl)-3-ethyl-6-(trifluormethyl)--2H-l-benzazepin-l-on omrøres i 50 ml tørt dimethylform-amid i 35 minutter. 13,3 ml (28,6 mmol) 2,15 M toluenopløsning af N,N-dimethyl-2-chlorethylamin tilsættes der-30 på, og blandingen opvarmes ved 80°C i 1,5 time under omrøring. Reaktionen afbrydes med IN saltsyre, gøres basisk med 50%'s natriumhydroxidopløsning og fordeles mellem ethylacetat og vand. Det vandige lag ekstraheres med ethylacetat, og de kombinerede organiske lag tør-35 res (magnesiumsulfat) og inddampes. Den fri amin omkrystalliseres 3 gange fra varm hexan, opløses i ethylace-

DK 163731 B

O

43 tat og vaskes med IN natriumbicarbonat. Ethylacetatla-get tørres (magnesiumsulfat) og behandles derpå med mættet saltsyre i ether. Den koncentrerede blanding vakuumtørres natten over, hvilket giver 0,52 g hvidt fast 5 produkt; smeltepunkt 162-164°C, [α]β +112°. (Moderluden indeholder yderligere produkt).

Analyse; Beregnet for C24H29N2°2F3 ,951^0: C 59,07, H 6,59, N 5,74, F 11,67, Cl 7,26.

Fundet: C 59,07, H 6,71, N 5,76, F 11,89, Cl 7,51.

10

Eksempel 11 (d-cis)-1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4--(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benz-azepin-2-on-monohydrochlorid 15 (A) (d)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbony1)-1- -(methoxymethyl)-4-(methoxyphenyl)-3-methyl--6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on Til en suspension af 1,2 g (25 mmol) natrium-hydrid i 50 ml tørt dimethylformamid afkølet i et isvand-20 bad tilsættes under omrøring 5,2 g (12 mmol, rå, jfr. eksempel 9(G)) (d-trans)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxy-carbonyl) -1- (methoxymethyl) -4- (methoxyphenyl) -6- (triflu-r ormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on i små portioner. Efter omrøring i 20 minutter ved 0-5°C tilsættes hurtigt 1,6 25 ml (25 mmol) iodmethan. Reaktionblandingen henstår ved 0°C til stuetemperatur i 3 timer, hvorpå overskydende hy-drid ødelægges ved forsigtig tilsætning af vand. Reaktionsblandingen fortyndes med ether og vaskes med vand.

Det vandige lag ekstraheres med ether. De kombinerede 30 etherekstrakter tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Den rå gule olie chromatograferes på en silicagelkolonne og elueres med 5-20% ethylacetat i hexan, hvorved fås 4,68 g af den i overskriften nævnte forbindelse.

35

O

44

DK 163731 B

(B) (d)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4--(methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)--2H-l-benzazepin-2-on

Til en opløsning af 4,37 g (9,7 irnnol) (d)-l,-5 3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl) -1-(methoxymethyl)- -4-(methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benz-azepin-2-on i 100 ml methanol afkølet i isvandbad dryppes 2,7 g vandfrit lithiumbromid efterfulgt af 20 ml koncentreret svovlsyre. Kølebadet fjernes, og reaktionsblan-10 dingen opvarmes under tilbagesvaling (badtemperatur 80-85°C) i 4 timer. Reaktionsblandingen afkøles og fortyndes rited iskoldt vand. Syren neutraliseres ved forsigtig tilsætning af fast natriumbicarbonat efterfulgt af ekstraktion med ethylacetat. De kombinerede organiske 15 ekstrakter vaskes én gang med saltvandsopløsning og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Inddampning under formindsket tryk efterlader en gul olieagtig remanens, som chromatograferes på en silicagelkolonne. Eluering med 5-25% ethylacetat i hexan giver 1,6 g af det ønskede 20 hvide krystallinske produkt, smeltepunkt 71-76°C.

(C) (d-cis)-l,3,4,5-Tetrahydro-4-(methoxyphenyl)--3-methyl-6- (trifluormethy3)-2H-l-benzazepin--2-on

Til en opløsning af 1,5 g .(4 mmol) (d)-1,3,4,-25 -5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-3--methyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on i 12 ml dimethylformamid sættes under omrøring 2 g vandfrit lithiumbromid og 920 mg (ca. 8 mmol) p-aminothiophenol. Reaktionsblandingen anbringes på et oliebad og opvar-30 mes til 135°C under argonatmosfære i 5 timer. Den afkøles og fortyndes med isvand. Reaktionsblandingen eks-traheres 3 gange med ether, og de kombinerede ethereks-trakter vaskes med vand, 2 gange med IN vandig saltsyre og endelig med mættet natriumchloridopløsning. Ether-35 laget tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk, hvilket giver 1,3 g lysegul vi-

O

45

DK 163731 B

skos olie. Det rå produkts NMR-spektrum viser, at forholdet mellem cis og trans er ca. 20:1.

(D) (d-cis)-1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-te-trahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(tri-5 fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlo- rid

Til en opslæmning af 0,13 g (5,58 mmol) i either vasket natriumhydrid i 15 ml t^rt dimethylformamid sættes 1,27 g (3,64 mmol) (d-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-10 -(methoxyphenyl)-3-methyl-6-Ttrifluormethyl-2H-l-benza- zepin-2-on. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 35 minutter,'inden 5,2 ml (11,2 mmol) af én 2,15M toluenopløsning af N,N-dimethyl-2-chlorethylamin tilsættes, og opløsningen opvarmes ved 80°C i 6 timer. Reaktionen af-15 brydes med IN saltsyre, gøres basisk med 50%'s natriumhydroxidopløsning, ekstraheres 3 gange med ethylacetat og tørres over magnesiumsulfat. Den inddampede remanens co-inddampes 3 gange med hexan og anbringes i vakuum natten over. Det rå materiale renses ved præpara-20 tiv pladechromatografi (silicagel, 5% methanol/dichlor-methan, der fremkaldes 3 gange), opløses i ethylacetat, vaskes med IN natriumbicarbonat og tørres (magnesiumsulfat) . Opløsningen behandles med etherisk saltsyreopløsning, inddampes, co-fordampes 4 gange med ether og tør-25 res i vakuum, hvilket giver 870 mg hvidt fast produkt, smeltepunkt 146-148°C, [a]D +100,4° (methanol).

Analyse: Beregnet for C23H27N202F3.HC1.1,91^0: C 56,23, H 6,53, H 5,70, Cl 11,60, F 7,22.

Fundet: C 56,44, H 6,69, N 5,83, Cl 11,62, F 7,04.

30

Yderligere forbindelser ifølge opfindelsen er følgende: 35 46

DK 163731 B

(cis) -1- [2- (Dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-3-methyl- 4-[4- (methylamino) phenyl] -6- (trifluormethyl) -2H-l-benzazepin- 2-on-dihydrochlorid.

Smp. 197-200®C.

5 (cis) -1,3,4,5-Tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-l- [2-[methyl (1-methylethyl) amino] ethyl] -6- (trifluormethyl) -2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid.

Smp. 226-228 ®C (sønderdeling); blødgøring ved 223eC.

10 (trans) -l-[2- (Dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-6- (trifluormethyl) -2H-l-benzazepin- 2-on-monohydrochlorid.

Smp. 223,5e-224,5°C.

15 (cis) -l-[2- (Diisopropylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl) -3-methyl-6-trifluormethyl) -2H-l-benzazepin- 2-on-monohydrochlorid.

Smp. 81-84“C.

20 (cis) -1- [ 2 - (Dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-3-methyl- 4- (4-methoxyphenyl) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid.

Smp. 211-216“C (sønderdeling) (skumdannelse).

25 (cis) -1- [2- (Dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4- methoxyphenyl) -3- (2-propenyl) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydro-chlorid.

Smp. 154-157"C (sønderdeling).

30 (cis) -l-[ 2- (Dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3-propyl-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlo-rid.

Smp. 178-180'C (sønderdeling).

35 (D-cis) -1- [2- (Dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4 - (4-methoxyphenyl) -3- (phenylmethyl) -6- (trifluormethyl) -2H-1-

DK 163731 B

47 benzazepin-2-on.

Smp. 155-159°C.

(cis) -6-chlor-l- [2- (dimethylamino) ethyl] -3-ethyl-l ,3,4,5-5 tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl) -2H-l-benzazepin-2-on-fumarat (1:1)-salt.

Smp. 179,0-180,5°C.

t

Claims (10)

1. 48 DK 163731 B Patentkrav . 1. l-Benzazepin-2-on-derivat, kendetegnet ved, at det har formlen 5 10 ^ «rVri ^N\ R2 R3 15 i hvilken R betyder hydrogen eller alkyl, Ri betyder hydrogen, alkyl, alkenyl eller en phenyl-gruppe, som eventuelt er substitueret med 1, 2 20 eller 3 amino-, alkylamino-, dialkylamino-, nitro-, halogen-, hydroxyl-, trifluormethyl-, C1_4~alkyl-, Ci-4-al'koxy-, alkanoyloxy-, carbamoyl- eller carb-oxylgrupper, R2 og R3 begge betyder alkyl,
2. 25 R4 betyder halogen eller trifluormethyl, R5 betyder alkoxy eller -NX3X4, n er 2 eller 3, og X3 og X4 hver for sig betyder hydrogen eller alkyl, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
3. 2. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ved, at R og R^ er hydrogen.
4. 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er hydrogen, og R^ er alkyl, eller at R og Rx begge er alkyl.
5. 4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er hydrogen, og R1 er vinyl. 49 DK 163731 B
6. 5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 1*2 og R3 begge er methyl.
7. 6. Forbindelse ifølge krav l,kendetegnet ved, at R5 er methoxy i phenylringens 4-stilling.
8. 7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at n er 2. 8. d-cis-Enantiomeren af en forbindelse ifølge krav 1.
9. 9. Mellemprodukt til brug ved fremstilling af en 10 forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er d-cis-enantiomeren af en forbindelse med formlen ^R5
10. 15 R* H O 20. hvilken R, Rlf R4 og R5 har de i krav 1 angivne betydninger.