DK162092B

DK162092B - Basisk substituerede 3-phenyl-quinolin-2-on-derivater, deres fremstilling og anvendelse samt laegemiddel indeholdende disse derivater

Info

Publication number: DK162092B
Application number: DK343486A
Authority: DK
Inventors: Rainer Henning; Ulrich Lerch; Joachim Kaiser
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1985-07-20
Filing date: 1986-07-18
Publication date: 1991-09-16
Also published as: DE3526044A1; IL79456A0; FI862971A0; FI862971A; NO862917D0; US4778793A; PT83014B; DK343486A; EP0212216A1; KR870001166A; HUT43569A; JPS6222767A; ES2001024A6; NO862917L; AU6031086A; DK162092C; PT83014A; DK343486D0; ZA865332B

Description

DK 162092 B

Opfindelsen angår hidtil ukendte, basisk substituerede 3-phenyl-quinolin-2-on-derivater og en fremgangsmåde til deres fremstilling. Opfindelsen angår desuden et lægemiddel til behandling af sygdomme i hjerte-kredsløb-systemet 5 indeholdende mindst ét af de her omhandlede derivater. Endelig angår opfindelsen også anvendelsen af de nævnte derivater til fremstilling af et lægemiddel af den ovennævnte art.

Det er kendt, at forbindelser, som hæmmer indstrømnin-10 gen af calcium-ioner i celler, kan anvendes som terapeutica til behandling af forskellige sygdomme, især i hjerte-kreds-løbs-systernet hos mennesker og varmblodede dyr.

I GB patentskrift nr. 1.305.278 og DE offentliggørelsesskrift nr. 2.007.468 beskrives 3,4-dihydro-3-phenyl-l-15 methyl-quinolin-2-oner som stimulanser for centralnervesystemet.

I NL patentansøgning nr. 65.16320 angives, at l-(2-dimethylaminoethyl)-3-phenyl-tetrahydro-quinolin-2-on har antihypertensiv virkning.

20 Hidtil er der dog ikke beskrevet nogen quinolin-2- oner med calciumantagonistisk virkning og heller ikke nogen af forbindelserne ifølge opfindelsen.

De basisk substituerede 3-phenyl-quinolin-2-on-deriva-ter ifølge opfindelsen har calciumantagonistisk virkning, 25 jfr. det følgende, og de er ejendommelige ved, at de har den almene formel R(4) R(3) j?)-----R(4) * 30 O-iCH-) -(CH) -(CH?) -R(6) (I) II 2 n i n 2 p · R(5) I 0 R(2) 35 i hvilken R(1) betyder hydrogen, methyl, methoxy, fluor 2

DK 162092 B

eller chlor, R(2) betyder hydrogen eller methyl, R(3) betyder methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, isobutyl, cyclopentyl, 5 cyclohexyl, n-hexyl eller benzyl, hvori phenylgruppen eventuelt er substitueret med en, to eller tre grupper valgt blandt methoxy, methyl, fluor, chlor eller nitro, R(4) og R(4)1 hver for sig betyder hydrogen, methoxy, 10 methyl eller chlor, R(5) betyder hydrogen eller hydroxy, m betyder 0 eller 1, n betyder 0 eller 1, p betyder 1, 2, 3 eller 4, og 15 R(6) betyder R(7) J eller 20 \(8) ^^ hvori R(7) betyder methyl, R(8) betyder phenyl--alkyl, hvor phenyl- 25 gruppen eventuelt er substitueret med én, to eller tre grupper valgt blandt methyl, methoxy, chlor, methylendioxy og hydroxy, og R(9) betyder phenyl-(C1-C4) -alkyl, hvor phenyl- 30 gruppen eventuelt er substitueret med én, to eller tre grupper valgt blandt (<2^-02)--alkoxy, (C1-C2)-alkylendioxy og hydroxy, eller diphenyl--alkyl, hvor phenyl-grupperne eventuelt er substitueret med 35 en, to eller tre grupper valgt blandt chlor, fluor eller methoxy, 3

DK 162092 B

eller er salte af disse forbindelser med farmaceutisk acceptable syrer.

Som farmaceutisk acceptable syrer kommer uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodid-5 syre, svovlsyre, phosphorsyre eller salpetersyre, eller organiske syrer, f.eks. vinsyre, aeblesyre, mælkesyre, male-insyre, fumarsyre, malonsyre, oxalsyre, gluconsyre, kamfer-sulfonsyre, benzensulfonsyre, eddikesyre, propionsyre eller p-toluensulfonsyre, i betragtning.

10 Ved halogen skal der fortrinsvis forstås fluor eller chlor.

Forbindelserne med formlen I har asymmetriske C-atomer og kan derfor foreligge som enantiomere eller diastereomere. Opfindelsen omfatter både de rene isomere og deres blan-15 dinger. Blandingerne af diastereomere kan adskilles i bestanddelene ved sædvanlige metoder, f.eks. ved selektiv krystallisation fra egnede opløsningsmidler eller chromato-grafi på kiselgel eller aluminiumoxid. Racemater kan ifølge gængse metoder adskilles i de enkelte enantiomere, f.eks.

20 ved saltdannelse med optisk aktive syrer såsom kamfersulfon-syre eller dibenzoylvinsyre og selektiv krystallisation eller ved derivatisering med egnede, optisk aktive reagenser, adskillelse af de diastereomere derivater og tilbagespaltning, dvs. en opspaltning af de derivater, der skal fremstil-25 les som mellemprodukter til adskillelsen af de optisk aktive bestanddele.

Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I eller deres salte, som er ejendommelig ved det i krav 2’s kendetegnende 30 del angivne.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles forbindelserne (I) således ved, at a) en forbindelse med formlen 35 4

DK 162092 B

R(4) 5 *«>·

Si^NX.0 0',CH2'B-<CH)n-(CH2)p-y (Π) R{2) . R(5) 10 i hvilken R(l), R(2), R(3), R(4), R(4)·, R(5), m, n og p har samme betydning som angivet i formel I, og i hvilken Y betyder en afgangsgruppe, som kan fortrænges nukleofilt, især et Cl-, Br- eller I-atom, en sulfonsyregruppe, fortrins-15 vis en methansulfonylgruppe, en benzensulfonylgruppe, en toluensulfonylgruppe eller en trifluormethansulfonylgruppe, omsættes med en af forbindelserne R(7) / i—\ 20 HN . eller ' HH H-R(9) \(8) \-/ (Illa) (Hib) 25 i hvilke R(7), R(8) og R(9) har samme betydning som angivet i formel I, under betingelserne for en nukleofil substitution, fortrinsvis i et polært organisk opløsningsmiddel, f.eks. en alkohol, fortrinsvis methanol, ethanol, propanol 30 eller isopropanol, eller en lavere keton, fortrinsvis acetone eller methylethylketon, eller dimethylformamid, dimethylsulf-oxid eller sulfolan, eller et carbonhydrid, fortrinsvis toluen, med eller uden tilstedeværelse af en hjælpebase til opfangning af den dannede syre, fortrinsvis i nærværelse af 35 kaliumcarbonat, natriumcarbonat, triethylamin, N-ethylmor-pholin eller pyridin, ved en temperatur mellem 0 og 160’C, 5

DK 162092 B

fortrinsvis mellem 20 og 120°C, eller ved, at b) en forbindelse med formlen R(4) *(1) R<3» j(j~ R'4’' CO V ,IV) 10 I o R(2) i hvilken R(l), R(2), R(3), R(4) og R(4)' har samme betydning som angivet i formel I, omsættes med en forbindelse med 15 formlen Z"(CH2)m"(CH)n_(CH2)p"R(6) (V) R(5) 20 i hvilken Z har samme betydning som Y i formel II, og i hvilken R(5), R(6), m, n og p har samme betydning som angivet i formel I, enten i et polært aprotisk opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetra-hydrofuran, sulfolan eller N-methylpyrrolidon, i nærvæ-25 relse af en stærk base, såsom natriumhydrid, kaliumhydrid, natriumamid, lithiumdiisopropylamid, butyllithium eller lithiumhexamethyldisilazid, ved en temperatur mellem -40 og +60°C, fortrinsvis mellem -10 og +30°C, eller i et pro-tisk eller aprotisk polært organisk opløsningsmiddel så-30 som en lavere alkohol, f.eks. methanol, ethanol eller isopropanol, eller en lavere keton, fortrinsvis acetone eller methylethylketon, eller i dimethylformamid, i nærværelse af en svag til middelstærk base såsom et alkalieller jordalkalimetalhydroxid eller -carbonat eller en 35 amin, f.eks. triethylamin, N-ethylmorpholin, N-methyldi-isopropylamin eller pyridin, ved en temperatur mellem 0 6

DK 162092 B

og 160°C, fortrinsvis mellem 20 og 120°C, hvorpå en fremstillet forbindelse om ønsket omdannes til et salt med en farmaceutisk acceptabel syre.

Forbindelserne med formlen II opnås ved omsætning af 5 2-nitrobenzaldehyder med formlen VI, i hvilken R(l) har den i formel I angivne betydning,

R(1) CHO

b( N02 med phenyleddikesyrer med formlen R(4) ' (VII) HOOCN/Av^ OR(13) 20 i hvilken R(4) og R(4)' har samme betydning som i formel I, og R(13) er en under milde betingelser fraspaltelig gruppe såsom en methyl-/ benzyl- eller acetylgruppe, i eddikesyreanhydrid ved 60-130°C med eller uden tilsæt-25 ning af en tertiær amin, f.eks. tripropylamin, diisopro-pylethylamin eller N-methylmorpholin, hvorved der opnås forbindelser med formlen

R(l) .. .. COOH

I li <VIII> 30 "^Λ0 /kR(13) NOq j ; ; 2fl R(4)1 R(4) 35 i hvilken R(l), R(4), R(4)' og R(13) har de ovenfor angivne betydninger.

7

DK 162092 B

Ved hydrogenering af forbindelser xned formlen VIII med en ædelmetalkatalysator, f.eks. palladium på benkul, eller med Raney-nikkel i et alkoholisk opløsningsmiddel eller en ester, f.eks. ethanol eller eddikesyreethylester, 5 under 1 til 30 bar H2-tryk ved 0-60°C fås der forbindelser med formlen R(4)· in R(1) 10 ν' _R(4) H ® 15 i hvilken R(l), R(4), R(4)’ og R(13) har de ovenfor angivne betydninger.

Methylering af nitrogenet sker ved omsætning af forbindelser (IX) med en base såsom kaliumcarbonat eller et 20 alkalimetalhydrid og et methylhalogenid med formlen CH3“Hal, hvori Hal betyder Cl, Br eller iod, til forbindelser med formlen R(4)1 25 R(1)

jC °Rii3) I

30 *<2> i hvilken R(l), R(2), R(4), R(4)' og R(13) har de ovenfor angivne betydninger.

I forbindelserne med formlen X kan der indføres 35 grupper R(3) ved alkylering med et alkylhalogenid med formlen R(3)-Hal, i hvilken R(3) har den i formel I an- 8

DK 162092 B

givne betydning, og Hal betyder Cl, Br eller iod, i nærværelse af en stærk base, f.eks. natriumhydrid eller kaliumhydrid, eller et alkaliamid, hvorved der fås forbindelser med formlen 5 ft<4) «Mt 5(i R\ JuQj R(4)' — 10 ^ tfR(13> *t<2) i hvilken R(l), R(2), R(3), R(4), R(4)' og R(13) har de ovenfor angivne betydninger.

15 Derefter fraspaltes beskyttelsesgruppen R(13) under egnede betingelser, f.eks. ved katalytisk hydrogenering i tilfælde af en benzylgruppe, omsætning med bortribromid, trimethyliodsilan eller pyridinhydrochlorid i tilfælde af en methylgruppe eller kaliumcarbonat i alkoholisk opløsning 20 i tilfælde af en acetylgruppe, hvorved forbindelserne med formlen IV dannes.

Forbindelserne med formlen IV kan derefter under de for fremgangsmådevariant b) beskrevne betingelser omsættes med en forbindelse med formlen 25 Z-(CH ) -(CH) -(CH,) -Y (XII) 2 m i n 2 p R(5) i hvilken R(5), m, n og p har samme betydning som i for-30 mel I, Y har samme betydning som i formel II, og Z har samme betydning som Y, idet Z og Y er ens eller forskellige, til dannelse af forbindelserne med formlen II.

Forbindelser med formlen V opnås på i og for sig kendt måde ud fra forbindelser med formlerne Illa eller 35 Hib ved omsætning med forbindelser med formlen XII under de ved fremgangsmådevariant a) beskrevne betingelser.

9

DK 162092 B

De her omhandlede forbindelser med formlen I har farmakologiske og biokemiske virkninger, især calciumantagonistiske virkninger, og kan derfor anvendes til behandling af alle sygdomstilstande, der skyldes en for-5 styrrelse af calciumbalancen hos varmblodede dyr.

Forbindelserne med formlen I's calciumantagonistiske virkning kan vises på den biokemiske forsøgsmodel med fortrængning af tritiummærket nitrendipin.

Herved sættes det mærkede stof til membranpræparater, 10 som indeholder isolerede calciumkanaler. Efter inkubation med forsøgsstoffet bestemmes den frigjorte radioaktivitet i den ovenstående opløsning. I denne model udviser de her omhandlede forbindelser med formlen I IC5g-værdier som angivet i det følgende.

15 3H-nitrendipin-bindingsbestemmelse:

Virkningen af forbindelser ifølge opfindelsen med formlen I på 3H-nitrendipin-binding til rottehjerne-cortical-20 membraner bestemmes ved metoden beskrevet af R.J. Gould et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79, 3656 (1982), med små modifikationer.

Membranpræparater vaskes flere gange og fortyndes i forholdet 1:1500 (vægt/rumfang) med Tris-HCl-puffer, pH =

25 7,4, med følgende sammensætning: 50 mM tris-HCl, 150 mM

NaCl, 1,0 mM CaCl2 og 0,001% Genapol® (Hoechst AG). Inkube-ringen udføres i 5,5 ml-aliquoter af membransuspensionen indeholdende 3H-nitrendipin (0,1 mM; specifik aktivitet: 81,3 ci/mmol) og forskellige koncentrationer af den forbin-30 delse med formlen I, der skal afprøves. Efter 60 minutters inkubation ved 25°C i et omrystet vandbad afkøles prøverne i et isbad, og bunden ligand fraskilles ved vakuumfiltrering gennem Whatman GF/F-glasfiberfiltre. Filtrene skylles med iskold puffer, tørres og omhvirvles med 3,5 ml scintilla-35 tionsblanding. Der anvendes scintillationstælling til måling af den på filtrene tilbageblevne radioaktivitet. Ikke-speci-fik binding bedømmes i nærværelse af 1 μιη nifedipin.

10

DK 162092 B

Ic5o-værdierne bestemmes ved anvendelse af mindst 4-5 forskellige koncentrationer af hver forsøgsforbindelse, idet hvert forsøg udføres tre gange. Procentvis fortrængning af specifik 3H-nitrendipin-binding afsættes på halvlogarit-5 misk papir, og ved grafisk interpolation fås den molære koncentration af forsøgsforbindelsen, der inhiberer specifik 3H-nitrendipin-binding med 50% (IC50)·

For forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen I fås følgende resultater: 10

Forbindelse ifølge eksempel nr. IC50 (M) 38 7 x 10"9 15 39 5 x 10-7 40 3 X 10"6 41 1,1 X 10"8 42 5 X 10"6 45 10”6 20 46 5 x 10"6 48 1,5 x 10”7 49 8 x 10-8 50 10“7 51 8,5 X 10“8 25 - I andre forsøgsmodeller, med hvilke der kan påvises calciumantagonistisk virkning, f.eks. ved gennemstrømningen på det isolerede marsvinehjerte eller ved 30 aktionspotentialet af den isolerede marsvinepapillærmuskel, er forbindelserne I ligeledes stærkt virksomme.

De omhandlede forbindelser med formlen I og deres farmakologisk acceptable salte formindsker indstrømningen af calcium-ioner i celler og er derfor egnede til 35 behandling af hjerte-kredsløb-systernet ved tilsvarende lidelser, f.eks. ved forskellige former for Angina pec- 11

DK 162092 B

o toris, tachycardi, hjerterytmeforstyrrelser og for højt blodtryk. Forbindelserne med formlen I er virksomme inden for et stort dosisområde. Størrelsen af den indgivne dosis er afhængig af arten af den ønskede behandling, af indgivelsesmåden, 5 af tilstanden, af typen og af størrelsen af det behandlede pattedyr. Ved oral dosering opnås der tilfredsstillende resultater med doser fra 0,01, fortrinsvis fra 0,1, især fra 0,5 mg til 100 mg, fortrinsvis til 20 mg, navnlig til 15 mg af en forbindelse med formlen I pr. kg 1° legemsvægt. Hos mennesket varierer den daglige dosis fra mindst 10, især 20 mg, til højst 800 mg, fortrinsvis 500 mg, idet der kan indgives enkelte doser fra 5 til 200 mg, især 5-100 mg, fortrinsvis én til tre gange daglig.

Til intravenøs og intramuskulær anvendelse lig-15 ger den daglige dosis på mindst 1 mg, fortrinsvis 5 og højst 300 mg, fortrinsvis 150 mg.

De farmakologisk anvendelige forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse og deres salte kan anvendes til fremstilling af farmaceutiske præparater, som sammen 20 med bærestoffer indeholder en virksom mængde af det aktive stof, og som er egnede til enteral og parenteral indgivelse. Der anvendes fortrinsvis tabletter eller gelatinekapsler, som sammen med fortyndingsmidler, f.eks. lactose, dextrose, rørsukker, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller 25 glycin, og glidemidler, f.eks. kiseljord, talkum, stearin- syre eller deres salte, f.eks. magnesium- eller calciumstea- rat, og/eller polyethylenglycol indeholder det virksomme stof. Tabletter indeholder ligeledes bindemidler, f.eks.

magnesiumaluminiumsili at, stivelse, gelatine, tragant, 30 methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og, om nødvendigt, farvestof, smagsstoffer og sødemidler. Injicerbare opløsninger er fortrinsvis vandige opløsninger eller suspensioner, som kan steriliseres og kan indeholde hjælpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fugte- og/eller emulgeringsmidler, opløsningshjælpemidler, salte til regulering af det osmoti- 35 12

O

DK 162092 B

ske tryk og/eller pufferstoffer. De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen, der, om ønsket, kan indeholde andre farmakologisk værdifulde stoffer, fremstilles f.eks. ved hjælp af konventionelle blandings-, granule-5 rings- og drageringsmetoder og indeholder fra 0,1% til ca. 75%, fortrinsvis fra ca. 1% til ca. 50% af det virksomme stof.

De følgende eksempler forklarer opfindelsen nærmere .

10 15 20 25 30 35 13

O

Eksempel 1

DK 162092 B

1H-3,4-Pihydro-3-(2-methoxyphenyl)-quinolin-2-on 5 a) 2-(2-Methoxyphenyl)-3-(2-nitrophenyl)-2-propensyre 25 g 2-nitrobenzaldehyd og 28 g 2-methoxyphe-nyleddikesyre samt 0,16 mol diisopropylethylamin koges i 90 ml eddikesyreanhydrid i 8 timer ved tilbagesvaling og under nitrogen. Efter afkøling til 60°C hældes der 10 i 200 ml varmt vand. Under afkøling omrøres der i yderligere 2 timer, og produktet fraskilles ved sugning og vaskes med lidt kold ethanol. Efter omkrystallisation fra ethanol fås der 38,7 g af titelforbindelsen med smp. 217-219°C.

15 b) 1H-3,4-Dihydro-3-(2-methoxyphenyl)-quinolin-2-on 38 g (0,127 mol) 2-(2-methoxyphenyl)-3-(2-nitro-phenyl)-2-propensyre opløses i 1 liter methanol og hydrogeneres under et I^-tryk på 1 bar (5 timer) under tilsætning af 3 g palladium på benkul. Efter fraskillelse af 20 katalysatoren ved sugning inddampes der, og der krystalliseres fra isopropylether. Der fås 24,2 g af titelforbindelsen som farveløse krystaller med smp. 188-190°C.

1H-NMR (CDC13): é= 8,5 (br. s, IH); 7,3 - 6,6 (m,8H); 25 4,4-4,0 (X-del af et ABX-system, IH); 3,8 (s,3H); 3,6 - 2,9 (ΔΒ-del af et ABX-system, 2H) dpm.

Ifølge de i eksempel 1 angivne forskrifter 30 fremstilles der under anvendelse af de tilsvarende udgangsmaterialer følgende: 35 1H-3,4-Dihydro-3(3-methoxyphenyl)-quinolin-2-on 5 Farveløse krystaller med smp. 138°C.

O

14

Eksempel 2

DK 162092 B

Eksempel 3 1H-3,4-Dihydro-3-(4-methoxyphenyl)-qulnolin-2-on 10

Farveløse krystaller med smp. 190°C.

Eksempel 4 15 1H-3,4-Dihydroxy-l-methyl-3-(2-methoxyphenyl)-quinolin- -2-on 3,09 g natriumhydrid (50% i olie) vaskes med n-hexan og suspenderes.derefter i 100 ml tørt dimethyl-formamid. Under isafkøling tilsættes der 13,6 g 20 (53,7 mmol) 1H-3,4-dihydro-3-(2-methoxyphenyl)-quinolin- -2-on, og der omrøres i 15 minutter. Efter tilsætning af 9,14 g iodmethan omrøres der i 1 time, der hældes i isvand, der ekstraheres med ethylacetat, og ekstrakten vaskes fem gange med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes.

25 Efter rivning med diisopropylether fås der 12,6 g farveløse krystaller med smp. 111-115°C.

Ifølge den i eksempel 4 angivne forskrift fremstilles der ligeledes: 30

Eksempel 5 1H-3,4-Dihydro-l-methyl-3-(3-methoxyphenyl)-quinolin-2-on 35 Farveløse krystaller med smp. 84-86°C.

1H-3,4-Dihydro-l-methyl-3-(4-methoxyphenyl)-quinolin-2-on 5 Farveløse krystaller med smp. 98-99°C.

15

Eksempel 6

O

DK 162092 B

Eksempel 7 1H-3,4-Dihydro-l,3-dimethyl-3(2-methoxyphenyl)-qulnolin-10 -2-on 3,6 g kaliumhydrid (50% i olie) vaskes med n-hexan og suspenderes i 40 ml tørt dimethylformamid.

Ved 0°C tilsættes der under nitrogen 3 g (11,2 mmol) 1H-3,4-dihydro-l-methyl-3-(2-methoxyphenyl)-quinolin-2-on.

15 Efter 15 minutter ved 0°C tilsættes der 3,18 g iodmethan.

Efter yderligere 3,5 timer ved stuetemperatur hældes der i isvand, der ekstraheres med ethylacetat, vaskes med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes. Der fås 3,3 g af titelforbindelsen.

20 1H-NMR (CDC13) : (f = 7,3 - 6,6 (m,8H); 3,85 + 2,55 (AB-system,2H); 3,69 (s,3H); 3,43 (s,3H); 1,53 (s,3H) dpm.

25 Ifølge den i eksempel 7 angivne forskrift frem stilles der ligeledes under anvendelse af egnede udgangsmaterialer :

Eksempel 8 30 1H-3,4-Dihydro-3-ethyl-l-methyl-3-(2-methoxyphenyl)-quino-lin-2-on

Farveløse krystaller med smp. 135-137°C.

35 1H-3,4-Dihydro-3-isopropyl-l-methyl-3-(2-methoxyphenyl)- -quinolin-2-on 5 16

O

Eksempel 9

DK 162092 B

Farveløs olie.

1H-NMR (CDC13) : 6= 7,1 -6,5 (m,8H) ; 3,6 + 3,05 (AB-system, 2H); 3,72 (s,3H), 3,39 (s,3H); 10 2,65 (septet, IH); 1,05 og 1,0 (2d,6H)dpm.

Eksempel 10 1H-3,4-Dihydro-3-n-hexyl-l-methyl-3-(2-methoxyphenyl)-15 -quinolin-2-on

Farveløs olie.

Eksempel 11 20 1H-3,4-Dihydro-3-benzyl-l-methyl-3-(2-methoxyphenyl)--quinolin-2-on

Farveløs olie.

25 1H-NMR (CDC13): 6 = 7,2 - 6,5 (m,13H); 3,73 (s,3H); 3,36 (s,3H); 3,77 + 2,74 (AB-system, 2H); 3,56 (AB-system,2H) dpm.

30 Eksempel 12 1H-3,4-Dihydro-3-isopropyl-l-methyl-3-(3-methoxyphenyl)--quinolin-2-on 35 Farveløs olie.

1H-3,4-Dihydro-3-benzyl-l-methyl-3-(3-methoxyphenyl)- -quinolin-2-on 5 17

O

Eksempel 13

DK 162092 B

Farveløs olie.

Eksempel 14 10 1H-3/4-Dihydro-3-isopropyl-l-methyl-3-(4-methoxyphenyl)- -quinolin-2-on

Farveløse krystaller, 15 Eksempel 15 1H-3,4-Dihydro-3-benzyl-l-methyl-3-(4-methoxyphenyl)--guinolin-2-on 20 Farveløse krystaller.

Eksempel 16 lH-3,4-Dichlor-l,3-dimethyl-3-(2-hydroxyphenyl)-quinolin-25 -2-on 3,3 g (11,7 mmol) lH-3,4-dihydro-l,3-dimethyl--3-(2-methoxyphenyl)-quinolin-2-on opløses under isafkøling i 40 ml tør diehiormethan, og hertil sættes der dråbevis 14 ml af en 1M opløsning af bortribromid i n-hexan.

30 Efter 3 timer ved stuetemperatur hældes der i isvand, der ekstraheres endnu en gang med dichlormethan og tørres med natriumsulfat. Ved krystallisation fra en blanding af isopropanol og diisopropylether fås der 2,18 g af titelforbindelsen som farveløse krystaller med smp. 162-164°C.

Analogt med den i eksempel 16 angivne forskrift 35

O

18

DK 162092 B

fremstilles der under anvendelse af de tilsvarende udgangs- N forbindelser følgende:

Eksempel 17 5 lH-3/4-Dihydro-3-isopropyl-l-methyl-3(2-hydroxyphenyl)--quinolin-2-on

Farveløse krystaller med smp. 206-208°C.

10

Eksempel 18 1H-3,4-Dihydro-3-ethyl-l-methyl-3-(2-hydroxyphenyl)--quinolin-2-on 15

Farveløse krystaller med smp. 171-173°C.

Eksempel 19 20 1H-3,4-Pihydro-3-n-hexyl-l-methyl-3-(2-hydroxyphenyl)- -quinolin-2-on

Farveløse krystaller med smp. 110-111°C.

25 Eksempel 20 1H-3,4-Dihydro-3-benzyl-l-methyl-3-(2-hydroxyphenyl)--quinolin-2-on 30 Farveløse krystaller.

1H-NMR (CDC13) : 6= 9,35 (s,IH); 7,3 - 6,5 (m,13H); 3,75 + 3,1 (AB-system, 2H); 3,40 (s,3H); 3,1 (s,2H) dpm.

35

O

1H-3,4-Dihydro-3-isopropyl-l-methyl-3-(3-hydroxyphenyl)- -quinolin-2-on 5 19

Eksempel 21

DK 162092 B

Farveløse krystaller.

Eksempel 22 10 lH-3,4-Dihydro-3-benzyl-l-methyl-3-(3-hydroxyphenyl)--guinolin-2-on

Farveløse krystaller.

15 Eksempel 23 1H-3,4-Dihydro-3-isopropyl-l-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)--quinolin-2-on 20 Farveløse krystaller.

Eksempel 24 1H-3,4-Dihydro-3-benzyl-l-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-25 -quirtolin-2-on

Farveløse krystaller.

Eksempel 25 30 1H-3,4-Dihvdro-l,3-dimethyl-3-[2-(4-brombutoxy)-phenyl]--quinolin-2-on 2,2 g (8,2 mmol) lH-3,4-dihydro-l,3-dimethyl--3-(2-hydroxyphenyl)-quinolin-2-on, 1,57 g kaliumcarbonat 35 og 5,3 g 1,4-dibrombutan koges i 30 ml butanon-2 i 6 timer ved tilbagesvaling. Efter afkøling fraskilles saltene

O

20

DK 162092 B

ved filtrering, og filtratet inddampes. Ved rivning med diisopropylether fås der 2,99 g krystaller med smp. 246-249°C.

5 Analogt med den i eksempel 25 angivne forskrift fremstilles de nedennævnte forbindelser under anvendelse af de tilsvarende udgangsmaterialer:

Eksempel 26 10 1H-3,4-Dihydro-3-ethyl-l-methyl-3-[2-(4-brombutoxy)--phenyl]-quinolin-2-on

Farveløs olie.

15 1H-NMR (CDC13): 6= 7,3 - 6,6 (m,8H); 4,2-3,8 (m,2H); 3,8 + 2,7 (AB-system, 2H); 3,55-3,2 (m+s,5H); 2,3-1,6 (m,6H); 0,92 (t,3H) dpm.

20 Eksempel 27 1H-3,4-Dihydro-3-n-hexyl-l-methyl-3-[2-(4-brombutoxy)--phenyl]-quinolin-2-on 25 Farveløs olie.

1H-NMR (CDC13): 6 7,2 - 6,6 (m,8H); 4,0 (t,2H); 3,82 + 2,73 (AB-system, 2H); 3,6 - 3,3 (s+m, 5H); 2,3-1,7 (m,6H); 1,5-1,05 30 (m,8H); 0,85 (t,3H) dpm.

35 1H-3,4-Dihydro-3-benzyl-l-methyl-3-[2-(4-brombutoxy)-phenyl]- -quinolin-2-on 5 21

O

Eksempel 28

DK 162092 B

Farveløse krystaller med smp. 122-125°C.

Eksempel 29 10 1H-3,4-Dlhydro-3-lsopropyl-l-methyl-3-[2-(4-brombutoxy)- -phenyl]-quinolin-2-on

Farveløs olie.

15 1H-NMR (CDC13) : {?= 7,1-6,5 (m,8H); 3,9 (m,2H); 3,95 + 3,07 (AB-system, 2H); 2,65 (septet, IH); 2,3-1,8 (m,4H); 1,05 (d,6H) dpm.

20 Eksempel 30 1H-3,4-Dihydro-3-isopropyl-1-methyl-3-[2-(3-brompropoxy)--phenyl]-quinolin-2-on 25 Farveløs olie.

Eksempel 31 1H-3,4-Dihydro-3-isopropyl-l-methyl-3-[2-(5-brompentoxy)-30 -phenyl]-quinolin-2-on

Farveløs olie.

35 1H-3,4-Dihydro-3-isopropyl-l-methyl-3[3-(3-brompropoxy)- -phenyl]-quinolin-2-on 5 22

O

Eksempel 32

DK 162092 B

Farveløs olie.

Eksempel 33 10 1H-3,4-Dihydro-3-isopropyl-l-methyl-3-[4-(3-brompropoxy)- -phenyl]-quinolin-2-on

Farveløs olie.

15 Eksempel 34 1H-3,4-Dihydro-3-isopropyl-l-methyl-3-[3-(4-brombutoxy)--phenyl]-quinolin-2-on 20 Farveløs olie.

Eksempel 35 1H-3,4-Dihydro-l-methyl-3-(2-hydroxyphenyl)-quinolin-2-on 25

Fremstillet ifølge den i eksempel 16 angivne forskrift ud fra lH-3,4-dihydro-l-methyl-3-(2-methoxyphe-nyl)-quinolin-2-on og bortribromid.

30 Farveløse krystaller med smp. 160-161°C.

Eksempel 36 1H-3,4-Dihydro-l-methyl-3-[2-(4-brombutoxyphenyl)]-quino-35 lin-2-on

Fremstillet ifølge den i eksempel 25 beskrevne

O

23

DK 162092 B

! fremgangsmåde ud fra 1H-3,4-dihydro-l-methyl-3-(2-hydroxy-phenyl)-quinolin-2-on.

Farveløs olie.

5

Eksempel 37 1H-3,4-Dihydro-l-methyl-3-[2—[4—[4—[2—(3/4^5-trimethoxy-phenyl)-ethyl]-piperazinyl]-butoxy]-phenyl]-quinolin-2-on.

10 Dihydrochlorid 2,7 g (5,6 mmol) 1H-3,4-dihydro-l-methyl-3--[2-(4-brombutoxy)-phenyl]-quinolin-2-on, 3,5 g (11,2 mmol) 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethyl-piperazin og 3,5 g kalium-15 carbonat koges i 50 ml isopropanol i 6 timer ved tilbagesvaling. Efter filtrering inddampes der, og der chromato-graferes på kiselgel med en blanding af dichlormethan og methanol (20:1). Der fås 2,2 g farveløs olie.

20 ^H-NMR (CDCl-j) : S = 7,3-6,7 (m,8H); 6,43 (s,2H); 4,3-3,5 (m,3H); 3,72 + 3,70 (2s,9H); 3,43 (s,3H); 3,5-3,0 (m,2H); 2,9-2,2 (m,14H); 2,0-1,6 (m,4H) dpm.

25 Den frie base optages i acetone, og hertil sæt tes der et overskud 2,5 N ethanolisk HC1. Efter inddamp-ning optages der i acetone og fraskilles ved sugning. Der fås 2,5 g farveløse krystaller med smp. 228°C.

30 Analogt med den i eksempel 37 beskrevne frem gangsmåde opnås følgende forbindelser ved anvendelse af de tilsvarende udgangsmaterialer: 35 1H-3,4-Dihydro-l-methyl-3-isopropyl-3-[2-[4-[4 —[2— -(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethyl]-piperazinyl]-butoxy]- 5 -phenyl]-quinolin-2-on. Dihydrochlorid 24

O

Eksempel 38

DK 162092 B

Farveløse krystaller med smp. 236°C.

^H-NMR (fri base, CDCl^): (5 = 7,2-6,5 (m,8H) ; 6,41 (s,2H) 10 4,1-3,9 (m,2H); 3,83 + 3,81 (2s,9H); 3,68 + 3,03 (AB-system, J=15Hz, 2H); 3,37 (s,3H); 2,9 - 2,4 (m,15H); 2,0-1,5 (m,4H); 1,0 (d,6H) dpm.

15 C38H53C12N3°5 (702'77): Ber* C=64,9, H=7,5, N=6,0;

Fundet: C=64,6, H=7,6, N=5,7.

Eksempel 39 20 lH-3,4-Dihydro-l-methyl-3-benzyl-3-[2-[4-[4-[2-(3,4,5--trimethoxyphenyl)-ethyl]-piperazinyl]-butoxy]-phenyl]--guinolin-2-on. Dihydrochlorid 25 Farveløse krystaller med smp. 210°C (sønderdeling).

1H-NMR (fri base, CDC13): &=7,2-6,5 (m,13H); 6,40 (s,2H); 3,71 + 3,69 (2s,9H); 4,2-3,6 (m,3H); 3,80 +3,20 (AB-system, 30 J=14Hz,2H); 3,4(s,3H), 3,0 - 2,2 (m,15H); 2,0 - 1,6 (m,4H) dpm.

C42H51N3°5'2HCl‘H2° (768'83>· Ber* C=65,6, H=7,2, N=5,5;

Fundet: C=65,8, H=7,l, N=5,4.

35 1H-3,4-Dihydro-l-methyl-3-ethyl-3-[2-[4—[4—[2—(3,4,5— -trimethoxyphenyl)-ethyl]-piperazinyl]-butoxy]-phenyl]- 5 -quinolin-2-on. Dlhydrochlorld 25

O

Eksempel 40

DK 162092 B

Farveløse krystaller med smp. 235-237°C.

1H-NMR (fri base, CDCl3) : 6= 7,3-6,8 (m,8H); 6,42 (s,2H); 10 4,0-3,8 (m,2H); 3,85 + 3,82 (2s,9H); 3,8 + 2,7 (AB-system, J=15Hz,2H); 3,42 (s,3H); 2.8- 2,3 (m, 14H); 3,04 (2q,2H); 1.8- 1,6 (m,4H); 0,94 (t,3H) dpm.

15 C37H4gN305 x 2HC1 (688,74) Ber: C=64,5, H=7,4, N=6,l;

Fundet: C=64,4, H=7,4, N=6,l.

Eksempel 41 20 lH-3,4“Dihydro-l-methyl-3-n-hexyl-3-[2-[4-[4-[2-(3,4,5--trimethoxyphenyl)-ethyl]-piperazinyl]-butoxy]-phenyl]--quinolin-2-on. Dihydrochlorid 25 Farveløse krystaller med smp. 235-237°c.

1H-NMR (fri base) CDC13): S = 7,2-6,6 (m,8H); 6,4 (s,2H); 4,3-3,6 (m,3H); 3,82 (s,9H); 3,40 (s,3H); 2,9-2,2 (m,15H); 30 2,2-1,5 (m,6H); 1,4-1,0 (m,8H); 0,83 (t,3H) dpm.

C41H57N3°5 X 2HC1 (744'83) Ber: C=66,l, H=7,9, N=5,6;

Fundet: C=66,5, H=8,0, N=5,5.

35 lH-3,4-Dihydro-l,3-dimethyl-3-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-tri- methoxyphenyl)-ethyl]-piperazinyl]-butoxy]-phenyl]- 5 -quinolin-2-on. Dihydrochlorid 26

O

Eksempel 42

DK 162092 B

Farveløse krystaller med smp. 252-254°C.

1H-NMR (fri base, CDC13) : 6= 7,3-6,6 (m,8H);6,4 (s:,.2H) ; 10 4,1-3,6 (m,3H); 3,82 (s,9H); 3,40 (s,3H); 2,7-2,1 (m,15H); 2,0-1,5 (m,4H); 1,50 (s,3H) dpm.

C36H47N305 x 2HC1 (674,72) Ber. C=64,l, H=7,3, N=6,2; 15 Fundet: C=64,3, H=7,5, N=6,0.

Eksempel 43 1H-3,4-Dihydro-l,3-dimethyl-3-[2-[4-[N-methyl-N-(2-20 -(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-amino]-butoxy]-phenyl]- -quinolin-2-on. Hydrochlorid

Farveløse krystaller med smp. 107°C (sønderdeling).

25 1H-NMR (fri base, CDC13) : 6= 7,3-6,6 (m,llH) ; 4,2-3,6 (m,3H); 3,76 (s,6H); 3,30 (s,3H); 2,6-2,2 (m,6H); 2,13 (s,3H); 1,8-1,5 (m,4H); 1,44 (s,3H) dpm.

30 C32H40N2°4 X HC1 X 2H2° (589'18) Ber* C=65,2, H=7,7, N=4,6;

Fundet: C=65,2, H=7,5, N=4,5.

Forbindelserne i de følgende eksempler fremstilles analogt med den i eksempel 37 beskrevne fremgangsmåde, 35 idet den frie base dog hver gang opløses i acetone,og der

O

27

DK 162092 B

hertil sættes ækvivalente mængder oxalsyre. Efter ind-dampning krystalliseres der med en blanding af ethyl-acebat og ether.

5 Eksempel 44 1H-3,4-Dihydro-3-ethyl-l-methyl-3-[2-[4-[N-methyl-N-- [2-(3/4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-amino]-butoxy]-phenyl]--guinolin-2-on. Oxalat 10

Farveløse krystaller med smp. 120°C.

1H-NMR (CDC13) (fri base): 5= 7,2-6,6 (m,llH); 4,1-3,5 (m,3H); 3,86 (s,6H); 3,40 15 (s,3H); 3,0-2,5 (m,7H); 2,30 (s,3H); 2,3-1,6 (m,6H); 0,93 (t,3H) dpm.

C33H42N2°4 X C2H2°4 i620'75) Ber· C=67,7, H=7,l, N=4,5; 20 Fundet: C=67,5, H=7,2, N=4,4.

Eksempel 45 lH-3,4-Dihydro-3-n-hexyl-l-methyl-3-[2-[4-[N-methyl-N-25 -[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-amino]-butoxy]-phenyl]- -guinolin-2-on. Oxalat

Farveløst amorft pulver.

30 1H-NMR (CDC13, fri base): b= 7,2-6,6 (m,llH); 4,0-3,6 (m,3H); 3,82 (s,6H); 3,40 (s,3H); 2,8-2,4 (m,7H); 2,27 (s,3H); 2,1-1,5 (m,6H); 1,5-1,0 (m,6H); 0,83 (t,3H) dpm.

35

O

DK 162092B

28 C37H50N2O4 x C2H204 x H20 (694,88) Ber. C=67,4 H=7,8, N=4,0?

Fundet: C=67,4, H=7,7, N=3,9.

Eksempel 46 5 1H-3,4-Dihydro-3-benzyl-l-methyl-3-[2- [4-[N-methyl-N-- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl] -amino] -butoxy] -phenyl] --quinolin-2-on. Oxalat 10 Farveløse krystaller med smp. 155°C.

1H-NMR (CDC13, fri base): S = 7,1-6,6 (m,16H); 4,1-3,7 (m,3H); 3,82 (s,6H); 3,53 + 3,38 (AB-system,2H); 3,32 (s,3H); 15 3,0-2,5 (m,7H); 2,43 (s,3H); 2,1-1,6 (m,4H) dpm.

C38H44N2°4 X C2H2°4 (682'82) Ber* C=70,4, H=6,7, N=4,l;

Fundet: C=70,l, H=6,8, N=4,l.

20

Eksempel 47 1H-3,4-Dihydro-3-isopropylmethyl-3-[2-[4-[N-methyl-N--[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-amino]-butoxy]-phenyl]-25 -quinolin-2-on. Oxalat_

Farveløst amorft pulver 1H-NMR (CDC13, fri base): b = 7,1-6,6 (m,llH)? 4,1-3,6 30 (m,3H); 3,8 (s,6H); 3,4 (s,3H); 3.0- 2,3 (m,8H); 2,4 (s,2H); 2.1- 1,6 (m,4H); 1,1 + 0,9 (2d,6H) dpm.

35

Eksempel 48 1H-3,4-Dihydro-3-benzyl-l-methyl-3-[2-[4-[4-[4,4-bis- -(4-fluorphenyl)-butyl]-piperazinyl]-butoxy]-phenyl]- 5 -quinolin-2-on. Dihydrochlorid 29

O

DK 162092 B

Fremstillet analogt med den i eksempel 37 angivne forskrift ud fra ækvivalente mængder 1H-3,4-dihydro-3--benzyl-l-methyl-3-[2-(4-brombutoxy)-phenyl]-quinolin-2-on 10 og 1-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-piperazin.

Farveløse krystaller med smp. 155°C (sønd.) 1H-NMR (fri base, CDC13) : S= 7,3-6,5 (m,2lH) ; 4,2-3,9 15 (m,3H); 3,82 + 2,77 (AB-system, J=14H,2H); 3,63 + 3,35 (AB-system, J=13H,2H); 2,6-2,2 (m,14H); 2,2-1,2 (m,8H) dpm.

20 C47H51F2N3°2 X 2HC1 X H2° (818'88)

Ber. C=68,9, H=6,8, N=5,l;

Fundet: C=69,2, H=6,9, N=5,2.

Forbindelserne i de nedenstående eksempler frem-25 stilles ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer ifølge den i eksempel 48 angivne fremgangsmåde, idet der dog til de frie baser i acetoneopløsning sættes 2,1 ækvivalenter maleinsyre.

30 Eksempel 49 1H-3,4-Dihydro-l,3-dimethyl-3-[2-[4-[4-[4,4-bis-(4-fluorphenyl) -butyl]-piperazinyl]-butoxy]-phenyl]-quinolin-2-on--bis-maleinat 35

Farveløse krystaller med smp. 169-171°C (sønd.)

O

DK 162092B

30 1H-NMR (fri base, CDC13) : &= 7,3-6,6 (m,16H) ; 4,1-3,9 (m,3H); 3,82 + 2,57 (AB-system, J=10Hz,2H); 3,40 (s,3H); 2,5-2,0 (m,14H); 2,0-1,3 (m,8H); 1,50 5 (s,3H) dpm.

C41H47F2N3°2 X 2C4H4°4 i884'00) Ber- 066,6, H=6,3, N=4,8;

Fundet: C=66,5, H=6,3, N=4,8.

10 Eksempel 50 IH-3,4-Dihydro-3-ethyl-l-methyl-3-[2-[4-[4-[4,4-bis--(4-fluorphenyl)-butyl]-piperazinyl]-butoxy]-phenyl]-quino-lin-2-on-bis-maleinat 15

Farveløse krystaller med smp. 169-171°C.

1H-NMR (fri base, CDC13) : S= 7,3-6,6 (m,16H); 4,2-3,6 (m,4H); 3,38 (s,3H); 2,85-2,1 20 (m,15H); 2,05 (q,2H); 2,0-1,4 (m,8H); 0,93 (t,3H) dpm.

C42H49F2N3°2 x 2C4H4°4 (898'°2) Ber. C=66,9, H=6,4, N=4,7;

Fundet: C=66,7, H=6,7, N=4,3.

25 ,

Eksempel 51 1H-3,4-Dihydro-3-n-hexyl-l-methyl-3-[2-[4-[4-[4,4-bis--(4-fluorphenyl)-butyl]-piperazinyl]-butoxyphenyl]-qui-30 nolin-2-on-bis-maleinat

Farveløse krystaller med smp. 176-178°C.

35

O

31

DK 162092 B

1H-NMR (fri base, CDC13) : £=7,4-6,6 (m,16H); 4,2-3,6 (m,4H); 3,39 (s,3H); 2,85-2,2 (ra,14H); 2,1-1,4 (m,10H); 1,5-1,15 (m,8H); 0,85 (t,3H) dpm.

5 C46H57F2N302 x 2C4H404 (954,13) Ber. C=68,0, H=6,8, N=4,4;

Fundet: C=67,9, H=6,9, N=4,2.

Ifølge de i ovennævnte eksempler angivne forskrif-ter fremstilles de i nedenstående tabel angivne forbindelser ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer.

15 20 25 30 35 32

DK 162092 B

k ϋ ·· A ® a ·*»£»-* N K -* (Μ«- a tn —» m Κ C eo ιλ» λ ν f" t& ^ vd Ν · ·* ·- ΐί '♦*··· %i(S** « (η Μ « « Π · λ λ βπ»ε·α ♦ χ e « insg

w + P w w - 1(1 (V - - «- οι CM

<- β * * o we «we · ~ ;

^ . i · « « g · · W ^ E E

• men·«- ic n - (N - K “ “ ie · i o i · \c π h ·* — fO Ol ·· K « · Ol ·* —· * ' ' A I · ** «* «* in · «· χ e cm «-

^ X X t- CM X X X I «Μ X »- ~r ' I

_. CO (N · W CD CM !*> CM «- ® o ί B " 2 i .E £ *£ £ £ jpirifil g 'ϋ ic gi ^ n m ic oi · n ίο φ ~ ~

^ * emme«- vd n c! « « «ο X X X X

•O ii«w| || · v i i n n n is '— cn«-nwO m ·- to w o «-««»* • •m·· · · cm · · · E n © ^ p* « — n N p w ~ n N P* — --- c 0

<D -H

s £ M m

<U O - CO

~ 2 α « VO CO ·Η «w^ Ρί 1 cn _

Qt X JP

t ί 1' f f 5 fiS. § V = Ό SN cm ~ "7m x

5 vo .* V

C - « rh If £J __^Τ ' —λ a I -r " 00 s » - δ

CM CM OJ

^3° 3° 3^

^ o O O

C W W

g S B

S if if tT

oz 4 § te 3 3 I-1 S H S ^ K ^ 33

DK 162092 B

O - “ " o< ri ^ · r5 s r» S£ie * °1 _ ·* • I n a * tn · w e\ f o w * ^ * » ~ N β ·Μ· ^ « N f 2 * CO * £ t« K £ \ø H n M tf W N » M tf H (N in A v n · —· I — *- - · *· * ~ ~ *

s · * *- c n ϊ c c ^ c i c C C T

«»«ni <r> · tn ss « · e ^ asssi ^ w w o tf n n t in e n n o _ h K M « ft m « « * Η % β * * · G ε · · « e-E b e ~ e * | | i 1 = p, an»··«** in 91 n ιρ ® η in ** tn o » tø

OS ^ \t ? 1 5 i «CBN? ve to’ * ^ a" » η n ifi O

£ « 1 N N r It I — I <S| I I *— I CO lll»-w

ft,rt fO - « . * <N r~ O * *Ί N « N » N -- 1· 'O

· E E E Ό · « · E · · · · E · · · E · '-' i i i c. f' ro ro — r~ · ro <n — r^ «» ro ^

C

O

Φ -Ή ► ΛΙ 1 .η ^ in *n 01 ^ m Φ o o o<

•H

CO -H _ ro ro

B S

Vy8 XX k — 03

G I ® = B

* O S' a + tn co - m -=r

E

w ec ff ff ff κ

CVJ OJ

^ jn 2 '“V

S eT £ £ BT

“ g tf i δ 5 S d° δΠ ?T s ro o;

CQ

μ S-i

0 Q

4H w ff S ff ff ^ ff

I—I

0) Λ w kj Αί μ in vo t~- oo

E-i |>J £3 LA LO LO LO

34

DK 162092 B

•ft ·· ·* *· Η K Λ H ·% I ^ ·*«-.·* ^ ^ ^ S ^ ^ 9) S & λ S ^ & S ϊ «> S SS «tøm s&sm N O' tN ^ φ n ot n * * rj * m · k » % % · « » tk g 4J kø % ^ «»ΕΕΌ « ej ^ w w b <-» » i w w w w w w^ssinm ^ m γί in o> o « o m o t ιη · «ο m ø τ ·

»···· · i « ^ « · · · (S

ø η η n r « n ø i o ic w n ·· H ·« I I ft* »ft »ft f|| H ft* »ft ft« ftft

a μ b 9t «« «ft a «r « μ «>. «« ^ S

as x · · s s s · w s sssm O N η N *V 0 η Λ ·* 0 0 N N 1- ft ft H ·· ft ft ft «· «ft ft ft ft ft ft

^ E E -- --6 E E <— K E EEEE

r-f W S S ^ ^ ^ S ^ ^ ^ S m α μ n »n ø ø n «- o øøen«·

Pi ··»»· · · % » · « · · · S

Sr—Γ t© m « e *- *© fn » E *- *© r* m m *© Ό ί I ^ — I I I W «-. * I | t t *~ fe * n » <v e n «- e n ^ n *- r» et -

SS O ····« ····· < * · · E

s,^ ^ η n r· h ^ η N ^ α o

Q) -P

ϊ ί ™ ™ cv, λ: cd

(D O

•ΰ a Ή

CO -H

m η Π n ^igr1 k i · aT* ε to V * ό <u vo c CC i g

O . S

Qa t *- * 5 æ æ w w m f > § f $ v S A 1 i s f <f ?f .

ro K

CO

-P

£ — O r-l m w ac ae tc w Cm i—1

<D

Λ U)

rd A* ^ ON Q fH

E-i H £ VO \D

35

DK 162092 B

·* ^ - β ** _ _ _ m η λ *. *· Η Λ Κ *· Μ Η A fcg ¢-, g ? * — * Ϊ C C 5 X c « « ΚσιΒιΛ x σ> x r> bs x ss w «u k v m % m · «N.n. " « « r · β » T-

*J**7 * * * S « — ni * — I

" "T ® ' £ ~ — in · o — in— o «ηβ» . me·*· . . - . . . μ - tø m m ·· to rn fn ·* ·· *· s ««. «c ·*·«·«..—. so Μ Μ Η Β», Μ Η ** M ,— J *· see .5 » 5 ς * * x » m <o x x x m <d

£ S 5 - £ S S £ * N. 1 ί o “ N. Ί 1 S

g i £ * i s i ; B E B å _· ^ ««βη^ΑΦΟ* m æ o * β * γ 7 7 7 i »77 i T 7 é 7 n 7 7 7 7 5 g— * * ' * 2 ^ * ,J_ J, N N t"» 9^ * N N h ji *

2 ΙΟ W — Γ- Οι * «Ί «- r» O' , . . . C . . . . E

— r--cnrj — r->*mrj r- ·* η η — r- ·» m rs — ti 0 0) ·Η 'd -p - * %.

« ·Η =t =f ** tn cvi 0) o

'd Dj •H

en -η

CM

LO

•

'Τ' M

VO φ c g o en

Gi *· g -=r oj ro ^r Ξ. a: K ae ae O g S Scj S S: S S if

« g Se S

i— w — cm jp~> zP sP pT' £ C S δ δ δ en "

P

Μ j—· o ^ ae ae ae x

Zs K

' H Φ X) en . · ed M P oj en -=r

Eh W C VD M3 M3 vD

36

DK 162092 B

ί h in ·* ·· ·* 1 * ·* ·· •k - μ Η m ·* «ta ^ E ta m ta «ta «* a «·. · ~ x χ ~ s -ta «- a -ta s s o\ s mo s øMfl B s ø> s m a m s m «ta ^ » n *ta N * v· Μ N * Π · N * fl ta tt ta V) ta V#ta * β * * taøta«« % B % β φ O ta R |ϊ «ta«gn tt I w B W ^

«_> «ta> fN|00 ta. N ta ta ta« in ta« O ta-|ftta«f^«Q

V » « · ta ^ CO - «Λ ^ 00 ^ ^ 00 ^ . W

• · · N E ···· · · · «Ν · · > N O

b η n »«>« o π n r \o π π ·· β η n ·* ·

Jk *k H «».O ta ta I ta ta ta ta «μ, ta ta ta «k ^ a s a S«- s s * a s s s (Λ sssias ^ £ ft ft *-1 » « n n n n « rtaft<N*~<* g« « » tata*»ta b b b £ £ χ £ £ £ £ £ x £ £ £ £ £ n~< m ffi o tt o tn tn io o> o f to tt ot - « in VJ · · · A «·»· ····% · · * * · evo cn m cmS K tt n tt ^ v© m r» in tt η η n «· g·» til i ^ m i|ta«i till— iiisi ia cs ro r*. σ\ ^ » w ^ ^ o *n f· p* o\ o p> — f· © o ^ fta ^ (V) es ^« ta« fta^nn r- ro cm r- h t n n n c o

0 -H

s -y - - -

ίο ·Η J3- ro OJ OJ

CD

0 o Ti (¾

•H

CO -H

OJ

10 ø *—* 0

VO

H S 5 o

CD

Λ + E m ro -a- -sr S ec te æ :t ffi cn S δ

«Η OJ OJ

§ f f ί Ϊ Ϊ § if tf tf .?f ø

tJ =T

0 ^ o V

ίϋ k ffi ffi vi vi I—i 0 XI 0

$ 5¾ h v£> C— CO OV

E"i H G \q vD VO vo 37

DK 162092 B

er - ---- - - - — me— — « * V — — X Β .- *»B— m i — m — i a x in m s χ — χ .

nr--· N >* ' 2 * 2 ί » » »«»I

- · «η N » J ^ ^ •B’-Efl · n · e «η — ·- Km— — ---0-- —I — • · (v in — · ‘ M *2 — ve m i in »- wmm— tø ie m - r- x ® m - »-S — I t— I — ---^.

- E - vc -- E — — · o\ — - - - s «

r* <m · w Ό N ^ - »·»«*·»» %**%·

_ E E i <n * E E * ^ w a: cn tt ^ ^ ^ · H

O ·— *— r*· i »- «i il m« * n in m » » ν ^ g m 9> * 9> *· mo*· ο* · » « » · ·*·*χ ο, · * μ · «™- · · 10 V) ^ ·τ· tf D η ν ο Ό ι ι ~ * * rr **Tk «- βο βο ^ © «f-^σν *.

g«o r-’ - m - r* in m m m r- «r η n —

C

O

0) i-l Ίβ £ ™ ™ w ™

Al co ω o

t3 Qj •H

CO -H

m ar 8 • « u]

S ω = I

* I O

cu g xr -=r a· ^ £ k * * *

K

- g B S

o CM CM <M

§ f i ΐ i s § tT ϊΓ If tf M oj -P «1^0 I i i f f VD w I _ |t-* H t- "

flj Λ VD

J3 03 · ° (d 5-1 0 ,—i OJ m EH M fl ° t- t- t- 38

DK 162092 B

·. » in ** »« » <—* E ~ ·* ® p ^ E I — «-»X«-· · “ — — S — mm a σι X m o ΐ ΐ C ~ ~ —· i °. ^ « „* -i ^ ~ s s s 2 5Sfi": “iS « · «i · « « 7 T ή ti “ * ti é ’ N »ϊί °· » : ; ; * ” 7 “ o » « 7 - « η η' 7. _ —x !*."*_ X — ~ — a X s σ\ m X x x x in »- 5Γ x s in ΐ; — — e «η _ Ί ~ ί 7 » Ί ll'.i ξ 5 s " S S 5 S ,·

g i!j£S £ - - - - * * £ * E E E* O

ft » « CO -e o « « o «* - _ * * *· μ ;;ϊ;; S ^ 7 7 7 7 T. 7 7 7 7 S S 7 7 7 7 · « « * ~ δ £ A s· 1 y *! 7 7 -i E £ A λ Å Å i-^MN-r „ n. ~ ~ r- ·, m n ri * m ti £

G

0 » ·» » »

CD -H CM CM CM CM

1 ί λ: ω 0) o

Ό ft •H

W -H

CM

in 05 ~ 0)

VO t S X

vr S

k o 03 Λ + É -s· -=r xf in ^ d 5 ri 33 * * ix in

o ro cm S

<\J fH æ CVI

*-v £E o *%

2 tf f & sT

S § tf* sT (Γ gT

03 * o 3 d d ϋ « æ vi vi a i—I 0) Λ 03 <ΰ X U fT £ VD £- E-i H G **- ^ ^ *- 39

DK 162092 B

I A. 2 i i 5 I «· i I 5 ξ

g U A E ·* C g ^ M ^ O E

5s R * SS* ζ*β 5** ϊ ^ i 5 “i i - v 5 2 5*S I 7 5 I 2^5* ?f~ g ?|ϊ 5 S ΐ g Is. Si ^ h -S1 ils i £ δ -· i ~ «i £ »I;! ein (O r tt O' r ·» |A ««»μ. * * * * • · * ** · · * c* . pg a a Φ»Γ4*0 g« >f 7 £ δ f I - E K · ' i;:s W Λ eo O Jf «» β o * ro · ·) E · "· S · r* m w r- **> w f. _ G ·. «· ^ · 0 oj c\j cu sr

<D -H

ώ ϋ ro Ή Λ CD <D O r0 Λ

H

tø -H

Tf

O

T Cl i X5 ✓-N U r\i

S I

K O 6 "

vs * I X

• Ϊ—U

Oa + ' E zT -=r .s- ro i? ac ac ac ac

K

g S δ S

/-> CM OJ OJ CM

(Ό /-N /—V

« ιΓ er tf* ϊΓ s«^ w w

£ S aT ?T pT ?T

(ti æ o 6 o o

CD

8 s β éf f m w i i 1 »

OS VD VD VD

rH

Q)

Λ CD

(0 A! ti _ E-i w g 5° S' S rj ^ w ^ oo co 40

O

DK 162092 B

Eksempel 82 1H-3,4-Dihydro-3-isopropyl-l-methyl-3-[2-[2-hydroxy-3--[4-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethyl]-piperazinyl]-prop-5 oxy]-phenyl]-quinolin-2-on-dihydrochlorid a) l-H-3,4-Dihydro-3-isopropyl-l-methyl-3-[2 - (2,3-epoxy-propoxy)-phenyl]-quinolin-2-on.

10 Fremstillet ud fra forbindelsen fra eksempel 17 samt epichlorhydrin og kaliumcarbonat analogt med den i eksempel 25 angivne forskrift.

Farveløs olie.

15 1H-NMR (CDC13): b = 7,3-6,6 (m,8H); 5,0-4,0 (m,2H); 3,8-3,0 (m,3H); 3,4 (s,3H); 1,0 (d,6H).

b) 1H-3,4-Dihydro-3-isopropyl-l-methyl-3-[2-[2-hydroxy-—3—[4—[2—(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethyl]-piperazinyl]- 20 -propoxy]-phenyl]-quinolin-2-on-dihydrochlorid.

Hver gang 5 mmol af epoxidet fra a) og 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethyl-piperazin opvarmes i toluen til 80°C. Efter afkøling inddampes der, og der 25 chromatograferes på kiselgel med en blanding af methy-lenchlorid og methanol (10:1) som løbemiddel.

Farveløs olie.

1H-NMR (CDC13): S= 7,3-6,6 (m,8H)j 6,4 (s,2H); 4,4-4,1 30 (m,2H); 4,0-3,0(m,3H); 3,85 (s,9H); 3,4 (s,3H); 3,0-2,4 (m,15H); 1,0 (d,6H).

Den frie base omdannes til hydrochloridet med ethanolisk HC1; farveløse krystaller.

Analogt med de i eksempel 82 angivne metoder 35

O

41

DK 162092 B

fås der under anvendelse af egnede udgangsmaterialer følgende forbindelser:

Eksempel 83 5 1H-3/4-Dihydro-3-n-hexyl-l-methyl-3-[2-[2-hydroxy-3--[4-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethyl]-piperazinyl]--propoxy]-phenyl]-quinolin-2-on-dihydrochlorid 10 Farveløse krystaller.

1H-NMR (fri base, CDC13): b = 7,2-6,6 (m,8H); 6,4 (s,2H); 4,0-3,0 (m,3H); 3,85 (s,9H); 3,4 (s,3H); 3,1-2,2 (m,14H); 2,2-1,5 15 (m,2H); 1,4-1,0 (m,8H); 0,83 (t,3H) .

Eksempel 84 20 1H-3,4-Dihydro-3-benzyl-l-methyl-3-[2-[2-hydroxy-3- -[4- [2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethyl]-piperazinyl]--propoxy]-phenyl]-quinolin-2-on-dihydrochlorid

Farveløse krystaller.

25 1H-NMR (fri base, CDC13) : b = 7,2-6,6 (m,13H); 6,4 (s,2H); 4,4-4,1 (m,2H); 4,0-2,8 (m,5H); 3,85 (s,9H); 3,4 (s,3H); 3,1-2,2 (m,15H).

30 35

O

DK 162092 B

42

Eksempel 85 1H-3,4-Dihydro-3-isopropyl-l-methyl-3-[2-[2-hydroxy-3--[N-methyl-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-amino]-5 -propoxy]-phenyl]-quinolin-2-on-hydrochlorid

Farveløse krystaller.

1H-NMR (fri base, CDC13) : (5=7,3-6,6 (m,llH) ; 4,4-3,6 10 (m,3H); 3,8 (s,6H); 3,3 (s,3H); 3,7-3,3 (m,lH); 2,6-2,2 (m,7H); 2,2 (s,3H)? 1,0 (d,6H) .

15 20 25 . 30 35

Claims

1. Basisk substituerede 3-phenyl-quinolin-2-on-deri-vater, kendetegnet ved, at de har den almene formel

5 R(4) R(1)v R(3) jflb-R(4)' b^(CH2)B-(æ)n-(CH2)p-R{6) (I)

10. R(5) I 0 R(2) i hvilken R(l) betyder hydrogen, methyl, methoxy, fluor 15 eller chlor, R(2) betyder hydrogen eller methyl, R(3) betyder methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, isobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, n-hexyl eller benzyl, hvori 20 phenylgruppen eventuelt er substitueret med en, to eller tre grupper valgt blandt methoxy, methyl, fluor, chlor eller nitro, R(4) og R(4)' hver for sig betyder hydrogen, methoxy, methyl eller chlor,

25 R(5) betyder hydrogen eller hydroxy, m betyder 0 eller 1, n betyder 0 eller 1, p betyder 1, 2, 3 eller 4, og R(6) betyder 30 R(7) V eller \m 'S hvori 35 DK 162092 B 44 R(7) betyder methyl, R(8) betyder phenyl--alkyl, hvor phenyl- gruppen eventuelt er substitueret med én, to eller tre grupper valgt blandt methyl, 5 methoxy, chlor, methylendioxy og hydroxy, og R(9) betyder phenyl-(¢^-04)-alkyl, hvor phenyl- gruppen eventuelt er substitueret med én, to eller tre grupper valgt blandt (C1-C2)-10 -alkoxy, (C1-C2)-alkylendioxy og hydroxy, eller diphenyl-(C-j-C^)-alkyl, hvor phenyl-grupperne eventuelt er substitueret med en, to eller tre grupper valgt blandt chlor, fluor eller methoxy, 15 eller er salte af disse forbindelser med farmaceutisk acceptable syrer.

2. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge krav 1, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen

20 R(4) *0). 21(3) rT^i ^7 ji ί—*««> ’ 25 °-*CH2»B-«CH)n-(CH2) -X (II) a 0 I r R(2) Ri5) i hvilken R(l), R(2), R(3), R(4), R(4)', R(5), m, n og p 30 har de i krav 1 angivne betydninger, og i hvilken Y betyder en afgangsgruppe, som kan fortrænges nukleofilt, omsættes med en af forbindelserne / t?> ΛΛ HN . eller HH H-R(9) 35 \(B) W (IHa) (Hib) 45 DK 162092 B i hvilke R(7), R(8) og R(9) har de i krav 1 angivne betydninger, under betingelserne for en nukleofil substitution, eller at b) en forbindelse med formlen 5 R(4) K(1> R(3) IT T R(4,i 10 'OH (iv) I o R(2) 15. hvilken R(l), R(2), R(3), R(4) og R(4)' har de i krav 1 angivne betydninger, omsættes med en forbindelse med formlen Z- (CH2) m- (CH) n- (CH2) p“R (6) (V)

20 R(5) i hvilken Z har samme betydning som Y i formel II, og i hvilken R(5), R(6), m, nogp har de i krav 1 angivne betydninger, enten i et polært aprotisk opløsningsmiddel i nærværelse af en stærk base ved en temperatur mellem -40 og 25 +60°c, fortrinsvis mellem -10 og +30°C, eller i et protisk eller aprotisk polært organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en svag til middelstærk base ved en temperatur mellem 0 og 160°C, fortrinsvis mellem 20 og 120°C, hvorpå en fremstillet forbindelse med formlen I om ønsket omdannes til et 30 salt heraf med en farmaceutisk acceptabel syre.

3. Lægemiddel til behandling af sygdomme i hjertekreds løbs-systemet, kendetegnet ved, at det indeholder mindst én forbindelse med formlen I ifølge krav 1 sammen med bærestoffer.

4. Anvendelse af en forbindelse med formlen I ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel til behandling af sygdomme i hjerte-kredsløbs-systemet.