CZ2002342A3 - Isochinolinové deriváty, farmaceutické přípravky s jejich obsahem a způsob přípravy účinné látky - Google Patents
Isochinolinové deriváty, farmaceutické přípravky s jejich obsahem a způsob přípravy účinné látky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002342A3 CZ2002342A3 CZ2002342A CZ2002342A CZ2002342A3 CZ 2002342 A3 CZ2002342 A3 CZ 2002342A3 CZ 2002342 A CZ2002342 A CZ 2002342A CZ 2002342 A CZ2002342 A CZ 2002342A CZ 2002342 A3 CZ2002342 A3 CZ 2002342A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- nmr
- mhz
- title compound
- derivative
- Prior art date
Links
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 102
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 22
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 235
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 62
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 50
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 41
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 33
- NKSZCPBUWGZONP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2C=NCCC2=C1 NKSZCPBUWGZONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 14
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims description 2
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 197
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 13
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 185
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 145
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 119
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 92
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 58
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 52
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 44
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 32
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000002585 base Substances 0.000 description 31
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 20
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 18
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 11
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 11
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 9
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NSKGEOZHYORJDO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)NC=CC2=C1 NSKGEOZHYORJDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PBYMYAJONQZORL-UHFFFAOYSA-N 1-methylisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)=NC=CC2=C1 PBYMYAJONQZORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCO.CC(C)OC(C)C OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYOQVYHOVXOXIP-ZHACJKMWSA-N 1-[(e)-2-phenylethenyl]isoquinoline Chemical class N=1C=CC2=CC=CC=C2C=1\C=C\C1=CC=CC=C1 RYOQVYHOVXOXIP-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- APEJMQOBVMLION-UHFFFAOYSA-N cinnamamide Chemical compound NC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 APEJMQOBVMLION-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 4
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- ILBCVVKHECPITK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)ethenyl]-4,6-dimethoxy-4-(trifluoromethyl)-3h-isoquinoline Chemical compound N=1CC(OC)(C(F)(F)F)C2=CC(OC)=CC=C2C=1C=CC1=CC=C(F)C=C1 ILBCVVKHECPITK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NKURAIZWEKKFAR-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-(3-methoxyphenyl)propan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C(CN)(OC)C(F)(F)F)=C1 NKURAIZWEKKFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OEIUMLSCWINLBB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 OEIUMLSCWINLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IOHOTIGNNIPUCP-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-n-[3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-(3-methoxyphenyl)propyl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(CNC(=O)C=CC=2C=CC=CC=2)(OC)C(F)(F)F)=C1 IOHOTIGNNIPUCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SUVHQJYRSITWJY-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethoxy-1-(2-phenylethenyl)-4-(trifluoromethyl)-3h-isoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH+]=1CC(OC)(C(F)(F)F)C2=CC(OC)=CC=C2C=1C=CC1=CC=CC=C1 SUVHQJYRSITWJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FOUJQQNBKGJULP-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethoxy-1-methyl-4-(trifluoromethyl)-3h-isoquinoline Chemical compound CC1=NCC(OC)(C(F)(F)F)C2=CC(OC)=CC=C21 FOUJQQNBKGJULP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AKWXNNPSOHKGAT-UHFFFAOYSA-N 5-(2-phenylethyl)-7,8-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline Chemical compound N=1CCC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1CCC1=CC=CC=C1 AKWXNNPSOHKGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VPWRDLOZLVZCIY-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-2,3,8,9-tetrahydro-[1,4]dioxino[2,3-g]isoquinoline Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1CCC(C1=C2)=NCCC1=CC1=C2OCCO1 VPWRDLOZLVZCIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MPTCFNXPSANICZ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-5-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-7,8-dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline Chemical compound CN1CCC2=CC=3OCOC=3C=C2C1CCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MPTCFNXPSANICZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBUUCLULQWUHJA-UHFFFAOYSA-M [I-].FC(C1=CC=C(C=C1)CCC1=[N+](CCC2=CC3=C(C=C12)OCCO3)C)(F)F Chemical compound [I-].FC(C1=CC=C(C=C1)CCC1=[N+](CCC2=CC3=C(C=C12)OCCO3)C)(F)F JBUUCLULQWUHJA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- OUGIDAPQYNCXRA-UHFFFAOYSA-N beta-naphthoflavone Chemical compound O1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 OUGIDAPQYNCXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- FPKGTVXPIULTIP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-1,3-benzodioxol-5-amine Chemical compound CCNC1=CC=C2OCOC2=C1 FPKGTVXPIULTIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- ANRMAUMHJREENI-ZZXKWVIFSA-N (E)-4-(trifluoromethyl)cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ANRMAUMHJREENI-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 2
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPVHYWHNFOVNAS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-6,7-dimethoxyisoquinoline Chemical compound COC=1C=C(C=CC1OC)CCC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OC KPVHYWHNFOVNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZZLDIIDMFCOGF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)=NCCC2=C1 JZZLDIIDMFCOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GROJYOFFHRLXDW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)pentan-1-amine Chemical compound O1CCOC2=CC(C(CN)CCC)=CC=C21 GROJYOFFHRLXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NATJVFWMMDLUER-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-(3-methoxyphenyl)propanenitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C(OC)(C#N)C(F)(F)F)=C1 NATJVFWMMDLUER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUZPXZMJNZVMND-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-n-[3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-(3-methoxyphenyl)propyl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(CNC(=O)C=CC=2C=CC(F)=CC=2)(OC)C(F)(F)F)=C1 AUZPXZMJNZVMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLSWCMSPFHARPP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-nitrophenyl)-n-[3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-(3-methoxyphenyl)propyl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(CNC(=O)C=CC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)(OC)C(F)(F)F)=C1 PLSWCMSPFHARPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFQOFJQVKVEXIY-UHFFFAOYSA-N 3-(phenylmethoxycarbonylamino)-3-piperidin-3-ylpropanoic acid Chemical compound C1CCNCC1C(CC(=O)O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VFQOFJQVKVEXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIYDEYWRFIHXBD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=CC(Cl)=O)C=C1 RIYDEYWRFIHXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=O)C=C1 BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- CUCKVNLGZIYFNE-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethenyl]-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C=CC(C1=C2)=NC=CC1=CC1=C2OCO1 CUCKVNLGZIYFNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPMRLGGQUIPZTL-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-7-methyl-3,6,8,9-tetrahydro-2H-[1,4]dioxino[2,3-g]isoquinoline Chemical compound CN1CCC2=CC=3OCCOC=3C=C2C1CCC1=CC=C(F)C=C1 OPMRLGGQUIPZTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZJIIHYERJSUFC-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-3,4-dihydroisoquinolin-7-ol Chemical compound FC(C1=CC=C(C=C1)CCC1=NCCC2=CC(=C(C=C12)O)OC)(F)F VZJIIHYERJSUFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQVGKHPZGGGJIS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-methyl-4-(trifluoromethyl)isoquinoline Chemical compound CC1=NC=C(C(F)(F)F)C2=CC(OC)=CC=C21 HQVGKHPZGGGJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUMDIWYWMIMMEX-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]isoquinoline Chemical compound O1CCOC2=C1C=C1C=CN=C(C)C1=C2 AUMDIWYWMIMMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFNLDTDCCHMFDL-UHFFFAOYSA-M 6-methyl-5-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethenyl]-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-6-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=C2C=C3OCOC3=CC2=C1C=CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 AFNLDTDCCHMFDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WCGQURWLOZOJBN-UHFFFAOYSA-N 9-propyl-6-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethenyl]-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]isoquinolin-7-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C12=CC=3OCCOC=3C=C2C(CCC)=C[NH+]=C1C=CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WCGQURWLOZOJBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPDZMALBJMQPAJ-UHFFFAOYSA-N C1=CC(F)=CC=C1C=CC(=O)NCCC1=CC=C(OCO2)C2=C1 Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C=CC(=O)NCCC1=CC=C(OCO2)C2=C1 YPDZMALBJMQPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUACKBQQDBZOKL-UHFFFAOYSA-N C1OC2=C(O1)C=C(C=C2)CCNC(=O)C=CC3=CC=C(C=C3)C(F)(F)F Chemical compound C1OC2=C(O1)C=C(C=C2)CCNC(=O)C=CC3=CC=C(C=C3)C(F)(F)F AUACKBQQDBZOKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJIVZABEMAVBJF-UHFFFAOYSA-M C[N+](CCC1=C2)=C(CCC(C=C3)=CC=C3F)C1=CC1=C2OCCO1.[Br-] Chemical compound C[N+](CCC1=C2)=C(CCC(C=C3)=CC=C3F)C1=CC1=C2OCCO1.[Br-] SJIVZABEMAVBJF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XPRDROUOOJDJII-KSBRXOFISA-N [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.[NH+]=1CC(OC)(C(F)(F)F)c2cc(OC)ccc2C=1C=Cc1ccccc1.[NH+]=1CC(OC)(C(F)(F)F)c2cc(OC)ccc2C=1C=Cc1ccccc1 Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.[NH+]=1CC(OC)(C(F)(F)F)c2cc(OC)ccc2C=1C=Cc1ccccc1.[NH+]=1CC(OC)(C(F)(F)F)c2cc(OC)ccc2C=1C=Cc1ccccc1 XPRDROUOOJDJII-KSBRXOFISA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJFSWZHTNOTDNU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]-3-phenylpropanamide Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CCNC(=O)CCC1=CC=CC=C1 KJFSWZHTNOTDNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBYAELPLXVWBKW-UHFFFAOYSA-N n-[3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-(3-methoxyphenyl)propyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(CNC(C)=O)(OC)C(F)(F)F)=C1 PBYAELPLXVWBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- XDNGXIKXDQJYOP-WLHGVMLRSA-N (E)-but-2-enedioic acid 7-methyl-6-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-3,6,8,9-tetrahydro-2H-[1,4]dioxino[2,3-g]isoquinoline Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CN1CCC2=CC=3OCCOC=3C=C2C1CCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 XDNGXIKXDQJYOP-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical class C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOKPSLUEMBSIQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-2-phenyl-3-pyrrolidin-1-ium-1-ylpropan-1-one;chloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C(OC)=CC=C1C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)CN1CCCC1 FBOKPSLUEMBSIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXKITIJWZRLMNW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]-6,7-dimethoxyisoquinoline Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C=CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 GXKITIJWZRLMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTPOHDGGCKDXAW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)ethenyl]-6-methoxy-4-(trifluoromethyl)isoquinolin-2-ium chloride Chemical compound [Cl-].COc1ccc2c(C=Cc3ccc(F)cc3)[nH+]cc(c2c1)C(F)(F)F JTPOHDGGCKDXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRALBRYBOMBKNI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)ethenyl]-6-methoxy-4-(trifluoromethyl)isoquinoline Chemical compound N=1C=C(C(F)(F)F)C2=CC(OC)=CC=C2C=1C=CC1=CC=C(F)C=C1 VRALBRYBOMBKNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUOMWEKLAUGNEN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethenyl]-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C=CC1=NCCC2=CC=CC=C12 WUOMWEKLAUGNEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGBYQFXNZLAFAQ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-ethoxy-2-methyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]indol-3-yl]ethanone Chemical compound CC1=C(C(C)=O)C2=CC(OCC)=CC=C2N1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 IGBYQFXNZLAFAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTVOSXTZNVKGIF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxy-12-methyl-13h-[1,3]benzodioxolo[5,6-c]phenanthridine Chemical compound C1=C2C(N(C)CC=3C=C(C(=CC=33)OC)OC)=C3C=CC2=CC2=C1OCO2 MTVOSXTZNVKGIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUSKYKCCIRXBN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3,3,3-trifluoro-2-methoxypropan-1-amine Chemical compound COC(CN)(C(F)(F)F)C1=CC=C2OCOC2=C1 YSUSKYKCCIRXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSOKVAQWSPTDEI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[f][1,3]benzoxazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CC3=C4C=CC=CC4=CC=C3OC2)=C1 KSOKVAQWSPTDEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIUNIQLWIXSNHF-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-(3-methoxyphenyl)propan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C(CN)C(F)(F)F)=C1 LIUNIQLWIXSNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJHJHJZUZPZYMZ-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-(3-methoxyphenyl)propanenitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C(C#N)C(F)(F)F)=C1 MJHJHJZUZPZYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YULAUCHUKLCWEJ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethoxy-1-[2-(4-nitrophenyl)ethenyl]-4-(trifluoromethyl)-3h-isoquinoline Chemical compound N=1CC(OC)(C(F)(F)F)C2=CC(OC)=CC=C2C=1C=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YULAUCHUKLCWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEMHEZHOFGZMMI-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethoxy-4-(trifluoromethyl)-1-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethenyl]-3h-isoquinoline Chemical compound N=1CC(OC)(C(F)(F)F)C2=CC(OC)=CC=C2C=1C=CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 JEMHEZHOFGZMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KLWDPIXDUVYHMS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=C(Cl)C=C1 KLWDPIXDUVYHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXWOZHZOWCVLDK-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]-8-hexyl-7,8-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCC1CN=C(C=Cc2ccc(OC)c(OC)c2)c2cc3OCOc3cc12 YXWOZHZOWCVLDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCTAZAVISDSFFQ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]-8-propyl-7,8-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC1CN=C(C=Cc2ccc(OC)c(OC)c2)c2cc3OCOc3cc12 VCTAZAVISDSFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDRDWUHXWFCYOX-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-fluorophenyl)ethenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C=CC1C2=CC(OCO3)=C3C=C2CCN1 LDRDWUHXWFCYOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQIONFUYDDFQAO-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-fluorophenyl)ethenyl]-6-methyl-5h-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline Chemical compound CN1C=CC2=CC=3OCOC=3C=C2C1C=CC1=CC=C(F)C=C1 UQIONFUYDDFQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJAOUNPEZZNAGN-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-fluorophenyl)ethenyl]-6-methyl-7,8-dihydro-5h-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline Chemical compound CN1CCC2=CC=3OCOC=3C=C2C1C=CC1=CC=C(F)C=C1 OJAOUNPEZZNAGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQGJKLOWDFLBLD-UHFFFAOYSA-M 5-[2-(4-fluorophenyl)ethenyl]-6-methyl-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-6-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=C2C=C3OCOC3=CC2=C1C=CC1=CC=C(F)C=C1 HQGJKLOWDFLBLD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YKZORQSBLUADRX-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-fluorophenyl)ethenyl]-7,8-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C=CC(C1=C2)=NCCC1=CC1=C2OCO1 YKZORQSBLUADRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFPCFEXZVHRTKW-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-fluorophenyl)ethenyl]-8-hexyl-7,8-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCC1CN=C(C=Cc2ccc(F)cc2)c2cc3OCOc3cc12 ZFPCFEXZVHRTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIPLNPOUEKUUSS-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-fluorophenyl)ethenyl]-8-methyl-7,8-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline hydrochloride Chemical compound Cl.CC1CN=C(C=Cc2ccc(F)cc2)c2cc3OCOc3cc12 VIPLNPOUEKUUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLSYMFUBURMTEQ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-fluorophenyl)ethenyl]-8-propyl-7,8-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC1CN=C(C=Cc2ccc(F)cc2)c2cc3OCOc3cc12 HLSYMFUBURMTEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKOVANVHZIOKLH-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-7,8-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCC(C1=C2)=NCCC1=CC1=C2OCO1 DKOVANVHZIOKLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAVNOBMJFQOOQA-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-methoxyphenyl)ethenyl]-8-propyl-7,8-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC1CN=C(C=Cc2ccc(OC)cc2)c2cc3OCOc3cc12 MAVNOBMJFQOOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMLMAKPCTCESIS-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C=CC1C2=CC(OCO3)=C3C=C2CCN1 YMLMAKPCTCESIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWUQQPIUBYCYGI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-8-(trifluoromethyl)-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline Chemical compound C1=C2C(C)=NC=C(C(F)(F)F)C2=CC2=C1OCO2 UWUQQPIUBYCYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAPXUWKNNSMGEE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-8-propyl-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline Chemical compound C1=C2C(CCC)=CN=C(C)C2=CC2=C1OCO2 SAPXUWKNNSMGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSLJVQUDZCZJLK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinoline Chemical class C1CN=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 NSLJVQUDZCZJLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZCWEOPDFRCBPU-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethenyl]-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]isoquinoline Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C=CC(C1=C2)=NC=CC1=CC1=C2OCCO1 KZCWEOPDFRCBPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLNHDESRYWLCIS-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-5-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethenyl]-5h-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline Chemical compound CCN1C=CC2=CC=3OCOC=3C=C2C1C=CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 SLNHDESRYWLCIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFFWSZHYQBACH-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-(2-phenylethenyl)-4-(trifluoromethyl)isoquinoline Chemical compound N=1C=C(C(F)(F)F)C2=CC(OC)=CC=C2C=1C=CC1=CC=CC=C1 VDFFWSZHYQBACH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAIZHIPGFSCKIP-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-[2-(4-nitrophenyl)ethenyl]-4-(trifluoromethyl)isoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH+]=1C=C(C(F)(F)F)C2=CC(OC)=CC=C2C=1C=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WAIZHIPGFSCKIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRDHDRGNHBWYGN-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-[2-(4-nitrophenyl)ethenyl]-4-(trifluoromethyl)isoquinoline Chemical compound N=1C=C(C(F)(F)F)C2=CC(OC)=CC=C2C=1C=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SRDHDRGNHBWYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIBLKGVPLPSVFW-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-(trifluoromethyl)-1-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethenyl]isoquinoline Chemical compound N=1C=C(C(F)(F)F)C2=CC(OC)=CC=C2C=1C=CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 VIBLKGVPLPSVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMUYRJIFXUPRCU-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-5-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethenyl]-5h-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline Chemical compound CN1C=CC2=CC=3OCOC=3C=C2C1C=CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 JMUYRJIFXUPRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCTLILQDZHESKV-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-5-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethenyl]-7,8-dihydro-5h-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline Chemical compound CN1CCC2=CC=3OCOC=3C=C2C1C=CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 SCTLILQDZHESKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVXYPPJCDAGYLL-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-5-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline Chemical compound FC(C1=CC=C(C=C1)CCC1N(C=CC2=CC3=C(C=C12)OCO3)C)(F)F SVXYPPJCDAGYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUYWVEZEUARELS-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-3,6,8,9-tetrahydro-2H-[1,4]dioxino[2,3-g]isoquinoline Chemical compound CN1CCC2=CC=3OCCOC=3C=C2C1CCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ZUYWVEZEUARELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSKWDGYNCOEPIQ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-9-propyl-6-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-3,6-dihydro-2H-[1,4]dioxino[2,3-g]isoquinoline Chemical compound FC(C1=CC=C(C=C1)CCC1N(C=C(C2=CC3=C(C=C12)OCCO3)CCC)C)(F)F HSKWDGYNCOEPIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLYXTDNNPSOMOG-UHFFFAOYSA-N 8-(trifluoromethyl)-5-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethenyl]-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C=CC(C1=C2)=NC=C(C(F)(F)F)C1=CC1=C2OCO1 KLYXTDNNPSOMOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDQAQQOFFVEESI-UHFFFAOYSA-N 8-(trifluoromethyl)-5-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethenyl]-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline hydrochloride Chemical compound [Cl-].FC(F)(F)c1ccc(C=Cc2[nH+]cc(c3cc4OCOc4cc23)C(F)(F)F)cc1 QDQAQQOFFVEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZDKXHUZAAPJJC-UHFFFAOYSA-N 8-butyl-5-[2-(4-fluorophenyl)ethenyl]-7,8-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC1CN=C(C=Cc2ccc(F)cc2)c2cc3OCOc3cc12 BZDKXHUZAAPJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBQGMEVFTNWAKP-UHFFFAOYSA-N 8-butyl-5-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethenyl]-7,8-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC1CN=C(C=Cc2ccc(cc2)C(F)(F)F)c2cc3OCOc3cc12 ZBQGMEVFTNWAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEFBCIABYUUFIR-UHFFFAOYSA-N 8-ethyl-5-[2-(4-methoxyphenyl)ethenyl]-7,8-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1CN=C(C=Cc2ccc(OC)cc2)c2cc3OCOc3cc12 ZEFBCIABYUUFIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBEDRVFQIYKROL-UHFFFAOYSA-N 8-ethyl-5-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethenyl]-7,8-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1CN=C(C=Cc2ccc(cc2)C(F)(F)F)c2cc3OCOc3cc12 MBEDRVFQIYKROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDOAUCZFXGQSMT-UHFFFAOYSA-N 8-hexyl-5-[2-(4-methoxyphenyl)ethenyl]-7,8-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCC1CN=C(C=Cc2ccc(OC)cc2)c2cc3OCOc3cc12 MDOAUCZFXGQSMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYANGPPLZPBXPW-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-5-methyl-8-(trifluoromethyl)-7H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline Chemical compound CC1=NCC(C2=CC3=C(C=C12)OCO3)(C(F)(F)F)OC FYANGPPLZPBXPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNHJTVDCOFZUEH-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-8-(trifluoromethyl)-5-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethenyl]-7h-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2C(OC)(C(F)(F)F)CN=C1C=CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UNHJTVDCOFZUEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHCLWZZAIGMKEO-UHFFFAOYSA-N 8-propyl-5-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethenyl]-7,8-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2C(CCC)CN=C1C=CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MHCLWZZAIGMKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKVXOVZQJWEUQZ-UHFFFAOYSA-N 8-propyl-5-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethenyl]-7,8-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC1CN=C(C=Cc2ccc(cc2)C(F)(F)F)c2cc3OCOc3cc12 ZKVXOVZQJWEUQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDTXNISHJZQTGL-UHFFFAOYSA-N 9-propyl-6-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethenyl]-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]isoquinoline Chemical compound C12=CC=3OCCOC=3C=C2C(CCC)=CN=C1C=CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YDTXNISHJZQTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAXLSCUBZPSOPX-UHFFFAOYSA-N 9-propyl-6-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-2,3,8,9-tetrahydro-[1,4]dioxino[2,3-g]isoquinoline Chemical compound FC(C1=CC=C(C=C1)CCC1=NCC(C2=CC3=C(C=C12)OCCO3)CCC)(F)F SAXLSCUBZPSOPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KPTYSRVWIUCKIF-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC=C(C=CC2N(C=CC3=CC(=C(C(=C23)OC)OC)OC)C)C=C1 Chemical compound C(#N)C1=CC=C(C=CC2N(C=CC3=CC(=C(C(=C23)OC)OC)OC)C)C=C1 KPTYSRVWIUCKIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBKJDJSWPLPORZ-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.C1OC=2C=C3C(CN=C(C3=CC2OC1)CCC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)CCC Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.C1OC=2C=C3C(CN=C(C3=CC2OC1)CCC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)CCC GBKJDJSWPLPORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHDFPVMXBODHLN-KSBRXOFISA-N C(\C=C/C(=O)[O-])(=O)[O-].COC1(C[NH+]=C(C2=CC=C(C=C12)OC)C=CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C(F)(F)F.COC1(C[NH+]=C(C2=CC=C(C=C12)OC)C=CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C(F)(F)F Chemical compound C(\C=C/C(=O)[O-])(=O)[O-].COC1(C[NH+]=C(C2=CC=C(C=C12)OC)C=CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C(F)(F)F.COC1(C[NH+]=C(C2=CC=C(C=C12)OC)C=CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C(F)(F)F PHDFPVMXBODHLN-KSBRXOFISA-N 0.000 description 1
- VDCDUGNYKZFOGF-UHFFFAOYSA-M CCCC(C1=C2)=C[N+](C)=C(CCC3=CC=C(C(F)(F)F)C=C3)C1=CC1=C2OCCO1.[I-] Chemical compound CCCC(C1=C2)=C[N+](C)=C(CCC3=CC=C(C(F)(F)F)C=C3)C1=CC1=C2OCCO1.[I-] VDCDUGNYKZFOGF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IAVRXHZLMDZHEL-UHFFFAOYSA-N CCCC1=CN=C(C2=CC3=C(C=C21)OCCO3)CCC4=CC=C(C=C4)C(F)(F)F Chemical compound CCCC1=CN=C(C2=CC3=C(C=C21)OCCO3)CCC4=CC=C(C=C4)C(F)(F)F IAVRXHZLMDZHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGNAILPZTGZQJR-UHFFFAOYSA-N CCCC1=CN=C(C2=CC3=C(C=C21)OCO3)C=CC4=CC=C(C=C4)C(F)(F)F Chemical compound CCCC1=CN=C(C2=CC3=C(C=C21)OCO3)C=CC4=CC=C(C=C4)C(F)(F)F SGNAILPZTGZQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVPGOOCFWRIVHB-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C=CC2=NC=CC3=CC4=C(C=C23)OCCO4)C=CC1OC Chemical compound COC=1C=C(C=CC2=NC=CC3=CC4=C(C=C23)OCCO4)C=CC1OC QVPGOOCFWRIVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNLSHXHWPNSYTP-UHFFFAOYSA-M C[N+](C=CC1=C2)=C(CCC(C=C3)=CC=C3F)C1=CC1=C2OCO1.[I-] Chemical compound C[N+](C=CC1=C2)=C(CCC(C=C3)=CC=C3F)C1=CC1=C2OCO1.[I-] MNLSHXHWPNSYTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JWJYYWCTSHBZAT-UHFFFAOYSA-M C[N+](C=CC1=C2)=C(CCC3=CC=C(C(F)(F)F)C=C3)C1=CC1=C2OCO1.[I-] Chemical compound C[N+](C=CC1=C2)=C(CCC3=CC=C(C(F)(F)F)C=C3)C1=CC1=C2OCO1.[I-] JWJYYWCTSHBZAT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VVKDSOXDUZXRNX-UHFFFAOYSA-M C[N+]1=C(C2=C(C(=C(C=C2C=C1)OC)OC)OC)C=CC3=CC=C(C=C3)C#N.[I-] Chemical compound C[N+]1=C(C2=C(C(=C(C=C2C=C1)OC)OC)OC)C=CC3=CC=C(C=C3)C#N.[I-] VVKDSOXDUZXRNX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCPQEZVXJPSAFZ-UHFFFAOYSA-N Cl.CC1CN=C(C2=CC3=C(C=C12)OCO3)C=CC3=CC=C(C=C3)C(F)(F)F Chemical compound Cl.CC1CN=C(C2=CC3=C(C=C12)OCO3)C=CC3=CC=C(C=C3)C(F)(F)F CCPQEZVXJPSAFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFYFQCQJDMTVDY-UHFFFAOYSA-N Cl.CC1CN=C(C2=CC3=C(C=C12)OCO3)C=CC3=CC=C(C=C3)OC Chemical compound Cl.CC1CN=C(C2=CC3=C(C=C12)OCO3)C=CC3=CC=C(C=C3)OC GFYFQCQJDMTVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWVMBTGLZRUOKR-UHFFFAOYSA-N Cl.CCC1CN=C(C=Cc2ccc(OC)c(OC)c2)c2cc3OCOc3cc12 Chemical compound Cl.CCC1CN=C(C=Cc2ccc(OC)c(OC)c2)c2cc3OCOc3cc12 DWVMBTGLZRUOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXURPFFGWGVVPZ-UHFFFAOYSA-N Cl.CCCCC1CN=C(C=Cc2ccc(OC)c(OC)c2)c2cc3OCOc3cc12 Chemical compound Cl.CCCCC1CN=C(C=Cc2ccc(OC)c(OC)c2)c2cc3OCOc3cc12 BXURPFFGWGVVPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PITGVAUCVJFZCS-UHFFFAOYSA-N Cl.CCCCC1CN=C(C=Cc2ccc(OC)cc2)c2cc3OCOc3cc12 Chemical compound Cl.CCCCC1CN=C(C=Cc2ccc(OC)cc2)c2cc3OCOc3cc12 PITGVAUCVJFZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMGSQQKJEMFZPQ-UHFFFAOYSA-N Cl.CCCCCCC1CN=C(C=Cc2ccc(cc2)C(F)(F)F)c2cc3OCOc3cc12 Chemical compound Cl.CCCCCCC1CN=C(C=Cc2ccc(cc2)C(F)(F)F)c2cc3OCOc3cc12 GMGSQQKJEMFZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXPFYTDNVGKHMU-UHFFFAOYSA-N Cl.COc1ccc(C=CC2=NCC(C)c3cc4OCOc4cc23)cc1OC Chemical compound Cl.COc1ccc(C=CC2=NCC(C)c3cc4OCOc4cc23)cc1OC FXPFYTDNVGKHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFQLGORCZAFQQS-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC1=CC=C2CCN=C(C2=C1)CCC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F Chemical compound Cl.ClC1=CC=C2CCN=C(C2=C1)CCC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F ZFQLGORCZAFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKEUFEZLVGBOSD-UHFFFAOYSA-N Cl.FC(F)(F)c1ccc(C=CC2=NCCc3cc4OCOc4cc23)cc1 Chemical compound Cl.FC(F)(F)c1ccc(C=CC2=NCCc3cc4OCOc4cc23)cc1 PKEUFEZLVGBOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKVMGWCHTPVLMX-UHFFFAOYSA-N Cl.FC1=CC=C(C=C1)CCC1N(CCC2=CC3=C(C=C12)OCCO3)C Chemical compound Cl.FC1=CC=C(C=C1)CCC1N(CCC2=CC3=C(C=C12)OCCO3)C FKVMGWCHTPVLMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCSBRNKBNNTJQF-UHFFFAOYSA-N Cl.FC1=CC=C(C=C1)CCC1N(CCC2=CC3=C(C=C12)OCO3)C Chemical compound Cl.FC1=CC=C(C=C1)CCC1N(CCC2=CC3=C(C=C12)OCO3)C WCSBRNKBNNTJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFERTQJCUBYZSS-UHFFFAOYSA-N Cl.Fc1ccc(C=CC2=NCCc3cc4OCOc4cc23)cc1 Chemical compound Cl.Fc1ccc(C=CC2=NCCc3cc4OCOc4cc23)cc1 NFERTQJCUBYZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 101100441092 Danio rerio crlf3 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ROWVIYMWVZAUCN-UHFFFAOYSA-N FC(C(C#N)(C1=CC2=C(C=C1)OCO2)OC)(F)F Chemical compound FC(C(C#N)(C1=CC2=C(C=C1)OCO2)OC)(F)F ROWVIYMWVZAUCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAEOCKOTXFYFIQ-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)CCC1N(C(=CC2=CC3=C(C=C12)OCO3)C)C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)CCC1N(C(=CC2=CC3=C(C=C12)OCO3)C)C HAEOCKOTXFYFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQSBRLJIEWAOLT-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)CCC1N(CCC2=CC3=C(C=C12)OCO3)C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)CCC1N(CCC2=CC3=C(C=C12)OCO3)C XQSBRLJIEWAOLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRBBTNSJJXHMPP-UHFFFAOYSA-N Melosatin A Chemical compound C=12C(=O)C(=O)NC2=C(OC)C(OC)=CC=1CCCCCC1=CC=CC=C1 YRBBTNSJJXHMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMCDFNTZLPMHAT-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3,3,3-trifluoro-2-methoxypropyl]-3-(4-fluorophenyl)propanamide Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)CCC(=O)NCC(C(F)(F)F)(C1=CC2=C(C=C1)OCO2)OC MMCDFNTZLPMHAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HADIBINRGFONFW-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3,3,3-trifluoro-2-methoxypropyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propanamide Chemical compound FC(C1=CC=C(C=C1)CCC(=O)NCC(C(F)(F)F)(C1=CC2=C(C=C1)OCO2)OC)(F)F HADIBINRGFONFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZUAECOXXDDUFO-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propanamide Chemical compound C1OC2=C(O1)C=C(C=C2)CCNC(=O)CCC3=CC=C(C=C3)C(F)(F)F VZUAECOXXDDUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBNDXDYAMRRIJE-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)ethyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C=CC(=O)NCCC1=CC=C(OCCO2)C2=C1 NBNDXDYAMRRIJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZUUBUMLQVXZBC-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)ethyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propanamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1CCC(=O)NCCC1=CC=C(OCCO2)C2=C1 OZUUBUMLQVXZBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNZDNXVHQJVADY-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)pentyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propanamide Chemical compound CCCC(CNC(=O)CCC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C2=CC3=C(C=C2)OCCO3 GNZDNXVHQJVADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFPHXCUUUWSIOV-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propanamide Chemical compound C1=CC(=CC=C1CCC(=O)NCCC2=CC=C(C=C2)Cl)C(F)(F)F FFPHXCUUUWSIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- QMDJMOZMLIYUAM-UHFFFAOYSA-M O.O.[I-].C12=CC=3OCOC=3C=C2C(CCC)C[N+](C)=C1C=CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 Chemical compound O.O.[I-].C12=CC=3OCOC=3C=C2C(CCC)C[N+](C)=C1C=CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 QMDJMOZMLIYUAM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKZGXLGGNHJXOQ-UHFFFAOYSA-M [Br-].C[N+]1=C(C=Cc2ccc(F)cc2)c2cc3OCOc3cc2CC1 Chemical compound [Br-].C[N+]1=C(C=Cc2ccc(F)cc2)c2cc3OCOc3cc2CC1 ZKZGXLGGNHJXOQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PTXKLTMZORBTGD-UHFFFAOYSA-M [Br-].C[N+]1=C(C=Cc2ccc(cc2)C(F)(F)F)c2cc3OCOc3cc2CC1 Chemical compound [Br-].C[N+]1=C(C=Cc2ccc(cc2)C(F)(F)F)c2cc3OCOc3cc2CC1 PTXKLTMZORBTGD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZPWPSOYAFCLIGJ-UHFFFAOYSA-M [Br-].FC(C1=CC=C(C=C1)CCC1=[N+](CCC2=CC3=C(C=C12)OCO3)C)(F)F Chemical compound [Br-].FC(C1=CC=C(C=C1)CCC1=[N+](CCC2=CC3=C(C=C12)OCO3)C)(F)F ZPWPSOYAFCLIGJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VJVDKNUDXYYEGB-UHFFFAOYSA-N [Cl-].C1OC=2C=C3C(C[NH+]=C(C3=CC2O1)CCC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)(C(F)(F)F)OC Chemical compound [Cl-].C1OC=2C=C3C(C[NH+]=C(C3=CC2O1)CCC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)(C(F)(F)F)OC VJVDKNUDXYYEGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVOAYQFCFXNVPS-UHFFFAOYSA-N [Cl-].COC1(C[NH+]=C(C2=CC=C(C=C12)OC)C=CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C(F)(F)F Chemical compound [Cl-].COC1(C[NH+]=C(C2=CC=C(C=C12)OC)C=CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C(F)(F)F QVOAYQFCFXNVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWNNPBKTVOKBIZ-UHFFFAOYSA-N [Cl-].COC1(C[NH+]=C(C2=CC=C(C=C12)OC)C=CC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C(F)(F)F Chemical compound [Cl-].COC1(C[NH+]=C(C2=CC=C(C=C12)OC)C=CC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C(F)(F)F ZWNNPBKTVOKBIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRZNRNBKNLYEMB-UHFFFAOYSA-N [Cl-].COC1(C[NH+]=C(C=Cc2ccc(cc2)C(F)(F)F)c2cc3OCOc3cc12)C(F)(F)F Chemical compound [Cl-].COC1(C[NH+]=C(C=Cc2ccc(cc2)C(F)(F)F)c2cc3OCOc3cc12)C(F)(F)F GRZNRNBKNLYEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JELJCOUXVCOPEK-UHFFFAOYSA-N [Cl-].COc1ccc2c(C=Cc3ccc(cc3)C(F)(F)F)[nH+]cc(c2c1)C(F)(F)F Chemical compound [Cl-].COc1ccc2c(C=Cc3ccc(cc3)C(F)(F)F)[nH+]cc(c2c1)C(F)(F)F JELJCOUXVCOPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQXXXWYJEJMHHZ-UHFFFAOYSA-N [Cl-].COc1ccc2c(C=Cc3ccccc3)[nH+]cc(c2c1)C(F)(F)F Chemical compound [Cl-].COc1ccc2c(C=Cc3ccccc3)[nH+]cc(c2c1)C(F)(F)F GQXXXWYJEJMHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSNPCVYIVFIYHE-UHFFFAOYSA-M [I-].C1(=CC=CC=C1)CCC1=[N+](CCC2=CC3=C(C=C12)OCO3)C Chemical compound [I-].C1(=CC=CC=C1)CCC1=[N+](CCC2=CC3=C(C=C12)OCO3)C BSNPCVYIVFIYHE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XNNNBRCIJFTPKE-UHFFFAOYSA-M [I-].CC[n+]1ccc2cc3OCOc3cc2c1C=Cc1ccc(cc1)C(F)(F)F Chemical compound [I-].CC[n+]1ccc2cc3OCOc3cc2c1C=Cc1ccc(cc1)C(F)(F)F XNNNBRCIJFTPKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RVIJMRCQAWXOQO-UHFFFAOYSA-N [I-].COC=1C=C(C=CC1OC)CCC1[NH+](CCC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)C Chemical compound [I-].COC=1C=C(C=CC1OC)CCC1[NH+](CCC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)C RVIJMRCQAWXOQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJMZMWNCTYCAIM-UHFFFAOYSA-M [I-].COc1ccc2c(C=Cc3ccc(cc3)C(F)(F)F)[n+](C)cc(c2c1)C(F)(F)F Chemical compound [I-].COc1ccc2c(C=Cc3ccc(cc3)C(F)(F)F)[n+](C)cc(c2c1)C(F)(F)F ZJMZMWNCTYCAIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IYNYRPOYVSYZFP-UHFFFAOYSA-M [I-].C[N+]1(C)CCc2cc3OCOc3cc2C1C=Cc1ccc(cc1)C(F)(F)F Chemical compound [I-].C[N+]1(C)CCc2cc3OCOc3cc2C1C=Cc1ccc(cc1)C(F)(F)F IYNYRPOYVSYZFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMPXETGKBWTGBY-UHFFFAOYSA-M [I-].FC(C1=CC=C(C=C1)CCC1=[N+](CC(C2=CC3=C(C=C12)OCCO3)CCC)C)(F)F Chemical compound [I-].FC(C1=CC=C(C=C1)CCC1=[N+](CC(C2=CC3=C(C=C12)OCCO3)CCC)C)(F)F BMPXETGKBWTGBY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HQXFQRZUPGZFQP-UHFFFAOYSA-M [I-].FC(C1=CC=C(C=C1)CCC1=[N+](CCC2=CC3=C(C=C12)OCO3)C)(F)F Chemical compound [I-].FC(C1=CC=C(C=C1)CCC1=[N+](CCC2=CC3=C(C=C12)OCO3)C)(F)F HQXFQRZUPGZFQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QQYISLRHKVSZAO-UHFFFAOYSA-M [I-].FC1=CC=C(C=C1)CCC1=[N+](C(=CC2=CC3=C(C=C12)OCO3)C)C Chemical compound [I-].FC1=CC=C(C=C1)CCC1=[N+](C(=CC2=CC3=C(C=C12)OCO3)C)C QQYISLRHKVSZAO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YGNFLAURDCJRJT-UHFFFAOYSA-M [I-].FC1=CC=C(C=C1)CCC1=[N+](CCC2=CC3=C(C=C12)OCCO3)C Chemical compound [I-].FC1=CC=C(C=C1)CCC1=[N+](CCC2=CC3=C(C=C12)OCCO3)C YGNFLAURDCJRJT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GXDZATSPAXFSEN-UHFFFAOYSA-M [I-].FC1=CC=C(C=C1)CCC1=[N+](CCC2=CC3=C(C=C12)OCO3)C Chemical compound [I-].FC1=CC=C(C=C1)CCC1=[N+](CCC2=CC3=C(C=C12)OCO3)C GXDZATSPAXFSEN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDDDFCVDLFZAJV-KSBRXOFISA-N [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.[NH+]=1CC(OC)(C(F)(F)F)c2cc(OC)ccc2C=1C=Cc1ccc(F)cc1.[NH+]=1CC(OC)(C(F)(F)F)c2cc(OC)ccc2C=1C=Cc1ccc(F)cc1 Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.[NH+]=1CC(OC)(C(F)(F)F)c2cc(OC)ccc2C=1C=Cc1ccc(F)cc1.[NH+]=1CC(OC)(C(F)(F)F)c2cc(OC)ccc2C=1C=Cc1ccc(F)cc1 KDDDFCVDLFZAJV-KSBRXOFISA-N 0.000 description 1
- HQZXLCZWUAIPBP-KSBRXOFISA-N [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.[NH+]=1CC(OC)(C(F)(F)F)c2cc(OC)ccc2C=1C=Cc1ccc([N+]([O-])=O)cc1.[NH+]=1CC(OC)(C(F)(F)F)c2cc(OC)ccc2C=1C=Cc1ccc([N+]([O-])=O)cc1 Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.[NH+]=1CC(OC)(C(F)(F)F)c2cc(OC)ccc2C=1C=Cc1ccc([N+]([O-])=O)cc1.[NH+]=1CC(OC)(C(F)(F)F)c2cc(OC)ccc2C=1C=Cc1ccc([N+]([O-])=O)cc1 HQZXLCZWUAIPBP-KSBRXOFISA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N barium chromate Chemical compound [Ba+2].[O-][Cr]([O-])(=O)=O QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- GFHNAMRJFCEERV-UHFFFAOYSA-L cobalt chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Co+2] GFHNAMRJFCEERV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 101150055214 cyp1a1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- KHNMTSYCSDROAI-UHFFFAOYSA-N ethanamine hydrate hydrochloride Chemical compound O.[Cl-].CC[NH3+] KHNMTSYCSDROAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZXUVJRQYCFDKD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-aminophenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(O)(C(F)(F)F)C1=CC=C(N)C=C1 NZXUVJRQYCFDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 230000010240 hepatic drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FKUUDDGRDRPAQQ-UHFFFAOYSA-M magnesium;methoxybenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].COC1=CC=C[C-]=C1 FKUUDDGRDRPAQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- YELSZOGIPITWOT-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3,3,3-trifluoro-2-methoxypropyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1C(C(F)(F)F)(OC)CNC(=O)C=CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YELSZOGIPITWOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVWJLWRSELWQEI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3,3,3-trifluoro-2-methoxypropyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCC(OC)(C(F)(F)F)C1=CC=C2OCOC2=C1 GVWJLWRSELWQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDEGNRPKPVIBAU-UHFFFAOYSA-N n-[3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-(3-methoxyphenyl)propyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(CNC(=O)C=CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)(OC)C(F)(F)F)=C1 IDEGNRPKPVIBAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FQSCDFSPZNJRFL-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-amine Chemical compound O1CCOC2=CC(NCC)=CC=C21 FQSCDFSPZNJRFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007925 phenylethylamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003526 tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Izochinolinové deriváty, farmaceutické přípravky s jejich obsahem a způsob přípravy účinné látky
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových izochinolinových derivátů, farmaceutických prostředků, které je obsahují, a způsobu přípravy aktivní látky. Nové sloučeniny podle vynálezu ovlivňují centrální nervový systém a vykazují zejména anxiolytický účinek.
Podstata vynálezu
Zejména se předkládaný vynález týká nových izochinolinových derivátů obecného vzorce I
kde
Ri, R2 a R3 nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo C1-4 alkoxyskupinu nebo
Ri tvoří s R2 methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,
R4 znamená atom vodíku, C1.4 alkoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R7 znamená atom vodíku nebo C1.4 alkylovou skupinu,
R8 znamená atom vodíku nebo C1-4 alkylovou skupinu,
R5, Re, R9 nezávisle znamenají atom vodíku, nebo R5 tvoří s R6 valenční vazbu a současně
R8 tvoří s Rg valenční vazbu,
R10 a Rn nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, Ci,4 alkoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo kyanoskupinu, • 0 0 0 0 0
Xi a X2 znamenají nezávisle atom vodíku nebo Xi tvoří s X2 valenční vazbu, dále jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami a jejich kvartérního derivátu obecného vzorce
kde fy, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, Re, R9, R10, R11, X1 a X2 mají význam uvedený shora, R's znamená C1.4 alkylovou skupinu, a
A znamená zbytek anorganické kyseliny nebo organické kyseliny vzorce HA;
nebo v obecném vzorci I
R1 a R2 mají význam uvedený shora,
R3, R6 a R7 znamenají nezávisle atom vodíku,
R8 tvoří s Rg valenční vazbu,
R4 znamená atom vodíku, C1-4 alkoxyskupinu nebo C1-6 alkylovou skupinu,
Rs znamená atom vodíku nebo trifluormethylovou skupinu,
R10 a Rn nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, C1.4 alkoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
X1 a X2 znamenají nezávisle atom vodíku nebo X1 tvoří s X2 valenční vazbu, dále jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami;
nebo v obecném vzorci I' fy a R2 mají význam uvedený shora,
R3, Rs, R6 a R7 znamenají nezávisle atom vodíku,
R8 tvoří s Rg valenční vazbu,
R4 znamená atom vodíku nebo Ci.6 alkylovou skupinu,
44 4
44 444 44 ·
4444 44 44 44 44 4444
Rw a Ru nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, C1-4 alkoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
Xi a X2 znamenají nezávisle atom vodíku nebo Xi tvoří s X2 valenční vazbu,
R'8 znamená C1-4 alkylovou skupinu a
A znamená zbytek anorganické nebo organické kyseliny vzorce HA.
1-Styrylizochinolinové deriváty mající anxiolytickou účinnost jsou známé z francouzské patentové přihlášky 2 719 586.
V EP-A č. 787 493 jsou popsány tetrahydroizochinolinové deriváty. Tyto známé sloučeniny jsou užitečné vůči neurodegenerativním chorobám, schizofrenii, úzkosti a depresi.
Izochinolinové deriváty vhodné pro léčbu fungálních infekcí jsou známé z patentu US č. 4 963 562.
3.4- Dihydro-6,7-dimethoxyizochinoliny mající vlastnosti inhibující trombocytovou funkci jsou popsány v GB patentu č. 1 181 959 a DE-OS č. 1 902 559. 6,7Dimethoxyizochinolinové deriváty mající stejný účinek jsou známé z DE-OS č.
902 402.
1.2.3.4- Tetrahydroizochinoliny mající analgetický, spasmolytický, antitusickýa hypotenzivní účinek jsou známé z patentu CH č. 410 007.
Cílem vynálezu je připravit izochinolinové deriváty, které budou mít lepší účinek než dosud známé sloučeniny.
Bylo zjištěno, že uvedeného cíle se dosáhne sloučeninami obecného vzorce I a Γ, které mají význačný anxiolytický účinek v tak zvaném testu „light-dark transition“ (přechod ze světla do tmy), přičemž v případě známých 1-styrylizochinolínových derivátů takový účinek se nevykazuje. Dále, nové sloučeniny neindukují nebo stěží indukují klíčové enzymy metabolismu jater, který je součástí metabolismu léčiva.
·♦
V popisu a nárocích, v definicích substituentů se pod výrazem atom halogenu míní zejména atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, výhodně atom fluoru nebo chloru.
C1.4 alkylová skupina, je methyl, ethyl, n-proypl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, tercbutyl nebo izobutyová skupina, výhodně methylová skupina.
Ci-6 alkylová skupina znamená, vedle skupin uvedených shora u definice pro C1-4 alkylovou skupinu, například n-pentyl nebo n-hexylovou skupinu.
C1.4 alkoxyskupina je zejména methoxy, ethoxy, n-propoxy nebo n-butoxyskupina, výhodně methoxyskupina.
Farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou je kyselá adiční sůl tvořená s farmaceuticky vhodnou anorganickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo s farmaceuticky vhodnou organickou kyselinou, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová atd.
V definici A, kyselina HA je výhodně anorganická kyselina, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková atd.
Podskupinu sloučenin podle vynálezu tvoří 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinové deriváty obecného vzorce
• · ·· « · φ φ φφ φφφ φ φφ φ I Φ φ Φ · · •ΦΦΦ φφ φφ «φ kde
Ri, R2 a R3 nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo Ci-4 alkoxyskupinu nebo
Ri tvoří s R2 methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,
R4 znamená atom vodíku nebo C1-4 alkoxyskupinu,
R7 znamená atom vodíku nebo C1-4 alkylovou skupinu,
R8 znamená atom vodíku nebo Cv4 alkylovou skupinu,
R10 a Rn nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, C1.4 alkoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
X1 a X2 znamenají nezávisle atom vodíku nebo X1 tvoří s X2 valenční vazbu, dále jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a jejich kvartérní derivát obecného vzorce
kde R1( R2| R3, R4, Rs, R6, R7, Re, R9, R10, R11, X1 a X2 mají význam uvedený shora, R's znamená C1-4 alkylovou skupinu, a
A znamená zbytek anorganické kyseliny nebo organické kyseliny vzorce HA.
Výhodně 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinové deriváty obecného vzorce la jsou ty, kde
R1 a R2 nezávisle znamenají methoxyskupinu nebo
R1 tvoří s R2 methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,
R3 znamená atom vodíku,
R4 znamená atom vodíku,
Ry znamená atom vodíku,
R8 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R10 znamená atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo methoxyskupinu,
Rn znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu,
Xi a X2 znamenají nezávisle atom vodíku nebo X1 tvoří s X2 valenční vazbu, dále jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a jejich kvartémí derivát obecného vzorce l'a kde R1, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, Rs, R9, R10, R11, X1 a X2 mají význam uvedený shora, R'8 znamená methylovou skupinu, a A znamená halogenový iont.
Další skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří izochinolinové deriváty obecného vzorce
kde
R1, R2 a R3 nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo C1-4 alkoxyskupinu nebo
R1 tvoří s R2 methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,
R4 znamená atom vodíku, C1-4 alkoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R7 znamená atom vodíku nebo C1-4 alkylovou skupinu,
R10 a Rn nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, C1-4 alkoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo kyanoskupinu,
X1 a X2 znamenají nezávisle atom vodíku nebo X1 tvoří s X2 valenční vazbu, dále jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a jejich kvartérní derivát obecného vzorce • ·· ·
9 9 9 9 9 9 · · 0
9999 99 99 9.9 9 · ····
kde Rb R2, R3i R4, R7, R10, R11, X1 a X2 mají význam uvedený shora,
R's znamená C1.4 alkylovou skupinu, a
A znamená zbytek anorganické kyseliny nebo organické kyseliny vzorce HA.
Výhodné izochinolinové deriváty obecného vzorce lb jsou ty, kde
R1, R2 a R3 nezávisle představují atom vodíku nebo methoxyskupinu, nebo R1 tvoří s R2 methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,
R4 znamená atom vodíku, C1.4 alkoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, R7 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R10 znamená atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo kyanoskupinu,
R11 znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu,
X1 a X2 znamenají nezávisle atom vodíku nebo
X1 tvoří s X2 valenční vazbu, dále jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a jejich kvartérní derivát obecného vzorce l'b kde Rb R2, R3, R4i R7i R10, Rh, Xi a X2 mají význam uvedený shora,
R'8 znamená methylovou skupinu, a
A znamená iont halogenu.
Další skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří 3,4-dihydroizochinolinové deriváty obecného vzorce ··
kde
Rt a R2 nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo Cv 4 alkoxyskupinu nebo
R1 tvoří s R2 methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,
R4 znamená atom vodíku, C1.4 alkoxyskupinu nebo C1-6 alkylovou skupinu,
Rs znamená atom vodíku nebo trifluormethylovou skupinu,
R10 a Rn nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, C1-4 alkoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
X1 a X2 znamenají nezávisle atom vodíku nebo X1 tvoří s X2 valenční vazbu, dále jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
Výhodné 3,4-dihydroizochinolinové deriváty obecného vzorce XIV jsou ty, kde
R1 a R2 nezávisle představují atom vodíku, atom chloru, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu nebo
R1 tvoří s R2 methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,
R4 znamená atom vodíku nebo C1.6 alkylovou skupinu,
Rs znamená atom vodíku,
R10 a Rn nezávisle znamenají atom vodíku, atom fluoru, methoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
X1 a X2 znamenají nezávisle atom vodíku nebo X1 tvoří s X2 valenční vazbu, dále jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
• ·· · • « • · ·· * 4 4 • · 4 « · · ♦«♦· · ·· · · · · «·· •«•4 «4 ·· · ·· 4444
Zvlášť výhodné 3,4-dihydroizochinolinové deriváty obecného vzorce XIV jsou ty, kde Ri tvoří s R2 methylendioxyskupinu,
R4 znamená Ci„6 alkylovou skupinu,
R5 znamená atom vodíku nebo trifluormethylovou skupinu,
R10 a Rii nezávisle znamenají atom vodíku, methoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
Xt tvoří s X2 valenční vazbu, dále jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
Ještě výhodnější skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří 3,4-dihydroizochinoliníové deriváty obecného vzorce
kde
Ri a R2 znamená nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo Ci-4 alkoxyskupinu, nebo
R-ι tvoří s R2 methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,
R4 znamená atom vodíku nebo C1-6 alkylovou skupinu,
R's znamená Ci-4 alkylovou skupinu,
R10 a Rn nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, Ci-4 alkoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
X1 a X2 znamenají nezávisle atom vodíku nebo Xt tvoří s X2 valenční vazbu,
A znamená zbytek anorganické nebo organické kyseliny vzorce HA.
Výhodné 3,4-dihydroizochinolinium deriváty obecného vzorce XI jsou ty, kde ·» a · · · · · · ♦ a · · a • · a · a * a a · * a • ·· a a · ·» * ·* ί Ϊ · J i a 1 * J Ϊ a* a a a a · · · * a a · ♦ a · · a
Ri a R2 znamená nezávisle hydroxyskupinu, atom chloru nebo methoxyskupinu, nebo
R! tvoří s R2 methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,
R4 znamená atom vodíku nebo C1.3 alkylovou skupinu,
R'8 znamená methylovou skupinu,
R10 a R11 nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu,
X1 a X2 znamenají nezávisle atom vodíku nebo
X-ι tvoří s X2 valenční vazbu,
A znamená zbytek anorganické kyseliny vzorce HA.
Zvlášť výhodné 3,4-dihydroizochinolinium deriváty obecného vzorce XI jsou ty, kde
R1 tvoří s R2 methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,
R4 znamená atom vodíku nebo C1.3 alkylovou skupinu,
R'8 znamená methylovou skupinu,
R10 a Rn nezávisle znamenají atom vodíku, atom fluoru nebo trifluormethylovou skupinu,
X1 a X2 znamenají nezávisle atom vodíku nebo
X1 tvoří s X2 valenční vazbu,
A znamená bromidový iont nebo jodidový iont.
Sloučeniny podle vynálezu se připraví následujícím způsobem:
a) při přípravě izochinolinového derivátu obecného vzorce Ib, kde R1t R2, R3, R4, R7, R10 a Rn mají význam definovaný ve spojení s obecným vzorcem I, X1 tvoří s X2 valenční vazbu, kondenzací 1-methylizochinolinu obecného vzorce
• 999 99
AAA A A
A A A a A A
AAA· «· A · i
kde R1? R2, R3, R4 a R7 mají význam uvedený shora, s aldehydem obecného vzorce
kde R10 a Rn mají význam uvedený ve spojení s obecným vzorcem I; nebo
b) při přípravě izochinolinového derivátu obecného vzorce lb, kde R1, R2, R3, R4, R7, R10, R11, X1 a X2 mají význam definovaný ve spojení s obecným vzorcem I, se podrobí 3,4-dihydroizochinolinový derivát obecného vzorce
kde Rt, R2, R3, R4, R7, R10, R11, X1 a X2 mají význam uvedený shora, R13 znamená atom vodíku, katalytické dehydrogenaci; nebo
c) při přípravě 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinového derivátu obecného vzorce la, kde R1, R2, R3, R4, R7, R10, R11, X1 a X2 mají význam definovaný ve spojení s obecným vzorcem I, Rs znamená atom vodíku, hydrogenací 3,4-dihydroizochinolinového derivátu obecného vzorce IV, kde R1, R2, R3, R4, R7, R10, R11, X1 a X2 mají význam definovaný uvedený shora, R13 znamená atom vodíku; nebo
d) při přípravě 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinového derivátu obecného vzorce la, kde R1, R2, R3, R4, R7, R10, R11, X1 a X2 mají význam definovaný ve spojení s obecným * * ►» φφ • ♦ φ φ ♦ ♦ · « · · · » » «Φ 4
ΦΦΦΦΦΦ Φφφφ « «* φφφφ vzorcem I, Rs znamená Ομ4 alkylovou skupinu, reakcí 3,4-dihydroizochinolinium derivátu obecného vzorce
kde Ri, R2, R3i R4, R7, R10, R11, X1 a X2 mají význam uvedený shora, Ri2 znamená C1.4 alkylovou skupinu, A má význam uvedený ve spojení s obecným vzorcem I', s redukčním činidlem; nebo
e) při přípravě izochinolinového derivátu obecného vzorce lb, kde R1, R2, R3, R7, R10, Rn, X1 a X2 mají význam definovaný ve spojení s obecným vzorcem I, R4 znamená trifluormethylovou skupinu, reakcí 3,4-dihydroizochinolinového derivátu obecného vzorce IV, kde R1, R2, R3, R4, R7, R10, R11, X1 a X2 mají význam uvedený shora, R13 znamená Cn4 alkoxyskupinu, s hydroxidem alkalického kovu; nebo
f) ph přípravě izochinolinového derivátu obecného vzorce lb, kde Rn R2, R3, R7, R10a Rn a mají význam uvedený ve spojení s obecným vzorcem I, R4 znamená trifluormethylovou skupinu, X1 tvoří s X2 valenční vazbu, reakcí 1-methyl-3,4dihydroizochinolinu obecného vzorce
R,
VI
9 9
9
9
0 > 9999 •«•0 ·0 kde Rb R2, R3i R4 a R7 mají význam uvedený shora, R13 znamená Cb4 alkylovou skupinu, s aldehydem obecného vzorce III, kde Rw a Rn mají význam uvedený shora, v přítomnosti kondenzačního činidla; nebo ♦ ·>·
g) při přípravě 3,4-dihydroizochinolinového derivátu obecného vzorce XIV, kde Rb R2, R4i R5, R10, R11. X1 a X2 a mají význam uvedený ve spojení s obecným vzorcemΊ, cyklizací amidu kyseliny obecného vzorce
R,
R,
Vlil kde Rb R2, R4i R10, R11, X1 a X2 mají význam uvedený shora, R3 znamená atom vodíku a R13 znamená atom vodíku nebo trifluormethylovou skupinu; nebo
h) při přípravě 3,4-dihydroizochinolinium derivátu obecného vzorce XI, kde Rb R2, R4) R'8, R10, R11, X1 a X2 mají význam uvedený ve spojení se sloučeninou obecného vzorce I, A znamená zbytek anorganické kyseliny obecného vzorce HA, reakcí 3,4dihydroizochinolinového derivátu obecného vzorce
R„
XII kde R1, R2t R4i R10, R1b X! a X2 mají význam uvedený shora, s reakčním činidlem obecného vzorce R'8-A, kde R'8 a A mají význam uvedený shora; nebo fc· fcfcfcfc ·· fcfc ♦ •fcfc fcfc · · • ·· · » fc ·
Λ ««fcfcfcfc ··· fcfc······ • fcfcfc fcfc fcfc fcfc
i) při přípravě 3,4-dihydroizochinolinium derivátu obecného vzorce XI, kde Rh R2, R4, R's, R10, R11, X1 a X2 mají význam uvedený ve spojení se sloučeninou obecného vzorce I, A znamená zbytek anorganické kyseliny obecného vzorce HA, reakcí 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinium derivátu obecného vzorce
kde R1, R2, R4, Re, R10, R11, X1 a X2 mají význam uvedený shora, s oxidačním činidlem;
a je-li to žádoucí převede se získaná sloučenina obecného vzorce I, kde R1, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, Re, R9, R10, R11, mají význam uvedený ve spojení s obecným vzorcem I, X1 tvoří X2 valenční vazbu, katalytickou hydrogenací na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, kde X1 a X2 představují atom vodíku; nebo se převede získaný 1,2,3,4-tetrahydrochinolinový derivát obecného vzorce la, kde R1, R2, R3, R4, R7, R10, R11, X1 a X2 mají význam uvedený ve spojení s obecným vzorcem I, Rs znamená atom vodíku, reakcí s C1-4 alkylhalogenidem na sloučeninu obecného vzorce la, kde R8 znamená C1.4 alkylovou skupinu; nebo se převede získaná sloučenina obecného vzorce I na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní báze ze své soli; nebo se převede získaná sloučenina obecného vzorce I na kvartérní derivát obecného vzorce I', kde Rb R2l R3, R4l R5, R6, R7, R8, R9, R10t Rn, X1 a X2 mají význam uvedený ve spojení s obecným vzorcem I, R'8 znamená Ci_4 alkylovou skupinu, A
4« ·· «4 4444 44 44
4 4 4 44 4 4444
44 ·44 44 4 __ 444444 4444«
S 4444444444
444444 44 44 444444 znamená zbytek anorganické nebo organické kyseliny vzorce HA, reakcí se sloučeninou obecného vzorce R'8-A, kde R'8 a A mají význam uvedený shora; nebo se převede získaný kvartémí izochinolinový derivát obecného vzorce l'b, kde Ri, R2,
R3, R4i R7i R10i R11: Xi a X2 mají význam uvedený ve spojení s obecným vzorcem I,
R's znamená Ci_4 alkylovou skupinu, A znamená zbytek anorganické nebo organické kyseliny HA, na sloučeninu obecného vzorce la, kde Ri, R2l R3, R4, R7, R10, R11, X1 a X2 mají význam uvedený shora, Re znamená Ci-4 alkylovou skupinu, reakcí s redukčním činidlem.
Při postupu a) podle vynálezu kondenzuje 1-methylizochinolin obecného vzorce II s aldehydem obecného vzorce III za použití postupu známého z francouzské patentové přihlášky publikované pod číslem 2 719 586.
Při postupu b) podle vynálezu se 3,4-dihydroizochinolinový derivát obecného vzorce IV dehydrogenuje analogickým postupem známým z literatury [Heterocyclic Compounds, 38, 386-387, vyd. John Wiley and Sons, lne., New York, (1994)].
Při postupu c) podle vynálezu se 3,4-dihydroizochinolinový derivát hydrogenuje za použití postupu známého z literatury [Houben-Weyl: Meth. Org. Chem., 4/1 c, 121, 271-281, 365, 401, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1981)].
Při postupu d) podle vynálezu se redukce 3,4-dihydroizochinolinium derivátu obecného vzorce V provede za použiití metod popsaných v literatuře a citovaných ve spojení s postupem c).
Při postupu e) podle vynálezu se alkoxyskupina v poloze 4 eliminuje s hydroxidem alkalického kovu, výhodně s hydroxidem draselným.
Postup f) podle vynálezu se může provést podobným způsobem jako postup a).
Jako kondenzační činidlo se výhodně použije anhydrid kyseliny karboxylové, výhodně anhydrid kyseliny octové.
·* ···· φφφφ φφ φ φφφφ φφφ φφφ φφ φ /- φφφφφφ φφφφ·
1(0 «φφφφφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφφφ
Při postupu g) podle vynálezu se amid obecného vzorce Vlil cyklizuje podle způsobu, který je znám z literatury [Heterocyclic compounds, vyd. J. Wiley and Sons, lne. 38/3,
85-89 (1994); 38/1. 173-175 (1994)].
Při postupu h) podle vynálezu se použije jako reakční činidlo obecného vzorce R'8-A, výhodně Ci-4 alkylhalogenid, zejména methyljodid nebo methylbromid a reakce se provede v přítomnosti netečného organického rozpouštědla při teplotě obecně 10 až 160 °C. Organické rozpouštědlo může být nepolární, jako je benzen, toluen, xylen, dichlormethan, atd. nebo polární protické rozpouštědlo, jako je methanol, ethanol atd.
Postup i) podle vynálezu se provede analogickým postupem známým z literatury [Houben-Weyl, Met. Org. Chem., Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 4/1 c, 517-518 (1981)].
Získaný izochinolinový derivát se může převést na další sloučeninu obecného vzorce I známým způsobem.
Například styrylový derivát, kde Xi tvoří s X2 valenční vazbu se může převést na sloučeninu obecného vzorce I, kde Χϊ a X2 znamená atom vodíku katalytickou hydrogenací [Houben-Weyl, Meth. Org. Chem., 4/1 d, 580-581, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1981)].
Atom dusíku 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinového derivátu obecného vzorce la, kde R8 znamená atom vodíku se může alkylovat známým způsobem, například použitím alkylhalogenidu.
Sloučenina obecného vzorce I může reagovat se sloučeninou obecného vzorce R'8A, výhodně Ci_4 alkylhalogenidem za získání kvartémí sloučeniny obecného vzorce I'. Reakce se provede v nepolárním organickém rozpouštědle jako je benzen, toluen, xylen, dichlormethan, dichlorethan, atd. nebo v polárním rozpouštědle jako alkanol při teplotě 10 až 160 :C.
Kvartémí izochinolinový obecného vzorce l'b se může redukovat za získání odpovídajícího 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinového derivátu obecného vzorce la.
Redukce se provede za použití metod popsaných v literatuře, citovaných ve spojení s postupem c).
• fl · · fl ·
1-Methylizochinolinové deriváty obecného vzorce II jsou částečně známé sloučeniny. Sloučeniny obecného vzorce II, kde R4 znamená trifluormethylovou skupinu se mohou připravit reakcí 1-methyl-1,2-dihydroizochinolinu a hydroxidu draselného.
-Methyl-1,2-dihydroizochinolin obecného vzorce VI se připraví cyklizací amidu kyseliny obecného vzorce
kde R1t R2 a R3 jsou definovány ve spojení s obecným vzorcem I, R4 znamená trifluormethylovou skupinu, Rn znamená Ci_4 alkoxyskupinu. Cyklizační reakce se provede známým způsobem, jak je popsáno v literatuře [Heterocyclic Compounds, vyd. J. Wiley and Sons, lne., 38/3, 65-89 (1994); 38/1, 173-175 (1994)].
Aldehydy obecného vzorce III jsou známé sloučeniny, které jsou komerčně dostupné.
1,2-Dihydroizochinolinové deriváty obecného vzorce IV jsou nové sloučeniny, které se připraví cyklizací amidu kyseliny obecného vzorce Vlil, kde Ri, R2, R3, R4, Rw,
Rn, Xi a X2 mají význam ve spojení s obecným vzorcem I, Ri3 znamená Ci-4 alkoxyskupinu. Cyklizační reakce se provede analogickým způsobem jako cyklizace amidu kyseliny obecného vzorce VII.
Amid kyseliny obecného vzorce Vlil se může připravit reakcí derivátu kyseliny obecného vzorce •4 4 44 4 • 4
4444 44 4 444«
4« 444 44 ·
444 4 4«4t 4
44 4444 4 · 4
4444 44 44 44 44 4444
kde Rw, Rn, Xi a X2 jsou definovány ve spojení s obecným vzorcem I, s fenylethylaminem obecného vzorce
kde Ri, R2, R3 a R4 jsou definovány ve spojení s obecným vzorcem I, R13 znamená C1.4 alkoxyskupinu, analogickým způsobem popsaným v literatuře [Houben-Weyl: Meth. Org. Chem., E5/2, 993-1100, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1981)].
Deriváty kyseliny obecného vzorce IX a fenylethylaminy obecného vzorce X jsou komerčně dostupné.
Trifluormethylové deriváty obecného vzorce X se mohou připravit z odpovídajícího kyanhydrinu obecného vzorce
kde R1f R2, R4 a R5 mají význam uvedený shora redukcí.
Kyanhydrin obecného vzorce VI se může získat reakcí odpovídajícího acetofenonu obecného vzorce
CF,
XVI ► » 99 • · · 4 • 99
9 9 • 9 ·
9999 «9
9* 9*99 • 9 9 • 99
9 4
9 9 9
99
9 9 4
9 9
9 9
9 9
9999 kde Rt a R2 mají význam uvedený shora, s kyanidem alkalického kovu.
1,2-Dihydroizochinolinium derivát obecného vzorce V se může připravit zodpovídajícího 1.2-dihydroizochinolinu reakcí s alkylačním činidlem obecného vzorce R12-A, kde Ri2 znamená C1.4 alkylovou skupinu, A znamená zbytek anorganické nebo organické kyseliny obecného vzorce HA.
3,4-Dihydroizochinolinový derivát obecného vzorce XII se připraví cyklizací amidu kyseliny obecného vzorce Vlil. Cyklizační reakce se provede způsobem, který je popsán u cyklizace amidu obecného vzorce VII.
Farmakologický účinek sloučenin podle vynálezu se zjišťoval následujícími pokusy.
1. Přechod ze světla do tmy
Pro pokus se použili samci myší NMRI o hmotnosti 18 až 38 g. .Zvířata byla udržována v opačném cyklu světlo-tma po dobu 2 týdnů před pokusem v polykarbonátových klecích. Testování chování se provádělo ve dvou odděleních (světlé a tmavé) automatizovaných testovacích komor, horizontální a vertikální aktivity byly zaznamenány přerušeními infračervených paprsků. Testované sloučeniny byly suspendovány v 0,4% roztoku methylcelulózy a byly podávány intraperitoneálně 30 minut před testováním. Při podmínkách testu se zvířata snaží prozkoumat nové prostředí, ačkoli jsou ve stavu úzkosti vzhledem k aversnímu stimulu (světlo) v osvětlené oblasti. Proto je zkoumání nového prostředí omezeno. Anxiolytické sloučeniny snižují dobu strávenou se zkoumáním v tmavé oblasti a/nebo zvyšují aktivitu zkoumání ve světlém oddělení. Testované sloučeniny jsou považovány za účinné, když čas strávený zkoumání se podstatně změní s ohledem na čas s neošetřenými kontrolami v jednom nebo obou odděleních.
Pro každou zkoumanou sloučeninu byly stanoveny minimální účinné dávky (tj. nejnižší dávka produkující statisticky významné účinky) [Costall, B. a kol., Pharm. Biochem. Behav., 32, 777-785 (1989); Young, R. a Johnson, D. N.,Pharm. Biochem. Behav., 40, 739-743 (1991)].
Jako referenční sloučenina se použil 1-(4~trifluormethylstyryl)-6,7methylendioxyizochinolin popsaný ve francouzské patentové publikaci č 2 719 586.
Výsledky jsou shrnuty v tabulce I.
Tabulka I ·· φφ ΦΦ ΦΦΦΦ φ· φφ «ΦΦΦ Φ Φ · ΦΦΦΦ • Φφ φφφ φ < Φ
Φ φ ΦΦΦ Φ ΦΦΦ Φ Φ
Φ ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦΦ φφ φφ φφ ΦΦ ΦΦΦΦ
Sloučenina (příklad č.) | Minimální účinná dávka (mg/kg i.p.) |
21 | 10 |
47 | 10 |
51 | 30 |
53 | 10 |
55 | 3 |
82 | 10 |
83 | 30 |
84 | 1 |
1 -(4-trif luormethyl styryl )-6,7- | |
methylendioxyizochinolin | nad 30 |
Údaje v tabulce I ukazují, že zkoumané sloučeniny podle vynálezu vykazují podstatný účinek ve zkoušce „light-dark transition“, zatímco známá referenční sloučenina je neúčinná.
2. Měření spontánní pohybové aktivity
Každá skupina obsahovala 30 zvířat (15 samců a 15 samic) o hmotnosti 20 až 25 g. Zvířata byla ošetřena testovanou sloučeninou nebo vehikulem (kontrolní skupina). Testované sloučeniny byly suspendovány v 0,4% roztoku methylcelulózy a zvířatům byly podávány per os v množství 20 ml/kg 60 minut před testem. Způsob poskytuje obecnou informaci o vlivu zkoumané sloučeniny na přirozenou pohybovou aktivitu zkoumaných zvířat, zejména na sedativní účinky. Pro anxyolitické sloučeniny je přítomnost nebo nepřítomnost sedativní kapacity kritická pro další vývoj (žádoucí je nepřítomnost). Měření se provádělo v 10 kanálovém „Digital motility meter“.
·· '»* «·♦ ·»·· ·» 99
9 9 9 9 9 · t · » 4 • 99 9 9 9 9 9 9 > 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 *9 99 9999
Pohybová aktivita tří myší na kanále byla stanovena záznamem počtu přerušení tří infračervených paprsků po dobu 30 minut Pro každou sloučeninu byla stanovena ID50 (dávka působící 50% inhibici) [Borsy, I. a kol., Arch. Int. Pharmacodyn., 124, 180189 (1960); Stille, G. a kol., II Farmaco Ed. Pr., 26, 603-625 (1971)].
Výsledky jsou shrnuty v tabulce II. Jako referenční sloučenina byl použit diazepam [tj. 7-chlor-1,3-d i hyd ro-1 -methyl-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on].
Tabulka II
Sloučenina (příklad č.) | ID50 (mg/kg p.o.) |
10 | větší než 100 |
21 | větší než 100 |
45 | větší než 100 |
47 | větší než 100 |
53 | větší než 100 |
55 | větší než 100 |
82 | větší než 100 |
83 | větší než 100 |
84 | větší než 100 |
diazepam | 18,4 |
Data v tabulce II zřetelně ukazují, že sloučeniny podle vynálezu neovlivňují spontánní pohybovou aktivitu dokonce i v dávkách více než pětkrát vyšších než je hodnota ID5o pro diazepam.
3. Měření enzymové indukce
Pro experimenty se použily krysy Wistar o hmotnosti 140 až 160 g. Testované sloučeniny se suspendovaly v 0,4% roztoku methylcelulózy a podávaly se v množství 100 mg/kg denně per os po 3 po sobě jdoucí dny. Jako pozitivní kontrola se použil βnaftoflavon v per os dávce 25 mg/kg. Typická reakce pro izoenzym CYP1A byla sledována aktivitou na ethoxyresorufindeethylázu (EROD) podle metody, kterou • 4 popsali Pohl, R.J. a Fouts, J.R., Anal. Biochem., 107, 150-155 (1980). Kontrolní hodnoty získané u neošetřených zvířat byly považovány jako 100 % a aktivita na
EROD byla vyjádřena v procentech neošetřené kontroly. Takto získané výsledky jsou shrnuty v tabulce lil. Jako referenční sloučenina se použil 1 -(4-trifluormethylstyryl)6,7-methylendioxyizochinolin.
Tabulka III
Sloučenina (příklad č.) | Relativní aktivita EROD (procenta kontroly |
10 | 99 |
21 | 87 |
45 | 103 |
47 | 102 |
51 | 133 |
53 | 74 |
55 | 111 |
82 | 114 |
83 | 97 |
84 | 75 |
1 -(4-triflormethy I styry I )-6,7- | |
methylendioxyizochinolin | 570 |
β-naftoflavon | 550 |
Data v tabulce III zřetelně ukazují, že ošetření s referenčním izochinolinovým derivátem vedlo ve více než pětinásobné zvýšení v enzymové aktivitě (podobně jako u β-naftoflavonu použitém jako pozitivní kontrola), zatímco výsledky získané u sloučenin podle vynálezu jsou přibližně stejné jako u neošetřené kontroly.
Ze shora uvedených shrnutých experimentálních výsledků vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu vykazují značné účinky na centrální nervovou soustavu, zejména anxiolytické účinky. Anxiolytická účinnost je významná v testu „light-dark transition, zatímco známé 1-styrylizochinolinové deriváty byly nalezeny v tomto testu prakticky ···· ·· · e ·· neúčinné. Navíc nové sloučeniny neovlivňují pohybovou dávku v dávce, která je více než pětkrát vyšší než ID50 hodnoty referenční sloučeniny diazepamu.
Na rozdíl od známých anxiolytických 1 -styrylizochinolinových derivátů, sloučeniny podle vynálezu neovlivňují klíčové enzymy hepatického metabolismu léčiva. Nízká a nevýznamná enzymová indukční síla nových sloučenin je velmi důležitá s ohledem na bezpečnost léčiva.
Tak mohou být nové izochinolinové deriváty obecného vzorce I použity jako aktivní složky farmaceutických prostředků.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo kvartémí derivát sloučeniny obecného vzorce l'a jeden nebo více obvyklých nosičů.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou vhodné pro perorální, parenterální nebo rektální podání nebo pro lokální léčbu a mohou být pevné nebo kapalné.
Pevné farmaceutické prostředky vhodné pro perorální podání mohou být prášky, kapsle, tablety, filmem povlečené tablety, mikrokapsle a mohou obsahovat pojivá, jako je želatina, sorbitol, poly(vinylpyrrolidon) atd; plniva, jako laktóza, glukóza, škrob, fosforečnan vápenatý, atd.; pomocné látky pro tabletování, jako stearát hořečnatý, mastek, poly(ethylenglykol), oxid křemičitý, atd.; smáčedla, jako laurylsíran sodný atd., jako nosič.
Kapalné farmaceutické prostředky vhodné pro perorální podání mohou být roztoky, suspenze nebo emulze a mohou obsahovat například suspenzační činidla, jako je želatina, kaboxymethylcelulóza; emulgátory, jako sorbitanmonooleát atd.; rozpouštědla, jako voda, oleje, glycerol, propylenglykol, ethanol atd.; konzervační činidla, jako methyl p-hydroxybenzoát atd., jako nosič.
• · • · · · φ · φ φ • φ φφφφ
ΦΦΦΦ
Farmaceutické prostředky vhodné pro parenterální podání se obecně skládají ze sterilních roztoků aktivní složky.
Dávkové formy uvedené shora a rovněž další dávkové formy jsou jako takové známé, viz např. Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).
Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují obecně 0,1 až 95,0 % hmotn. sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli nebo jejího kvartémího derivátu obecného vzorce I'. Typická dávka u dospělého pacienta je 0,1 až 1000 mg sloučeniny obecného vzorce I denně. Shora uvedená dávka může být podána v jedné nebo více částech. Skutečná dávka závisí na řadě faktorů a je stanovena lékařem.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připraví smísením sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné kyselé adiční soli nebo kvartémího derivátu obecného vzorce I' s jedním nebo více nosiči a převedením získané směsi do formy farmaceutického prostředku obvyklým způsobem. Užitečné metody jsou známé z literatury, například Remingtonů Pharmaceutical Sciences zmíněný shora.
Jedna podskupina farmaceutických prostředků podle vynálezu obsahuje 1,2,3,4tetrahydroizochinolin obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo jeho kvartérní derivát obecného vzorce l'a.
Další podskupina farmaceutických prostředků podle vynálezu obsahuje izochinolinový derivát obecného vzorce Ib nebo jeho farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo jeho kvartérní derivát obecného vzorce Fb.
Další podskupina farmaceutických prostředků podle vynálezu obsahuje 3,4dihydroizochinolinový derivát obecného vzorce XIV nebo jeho farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
Ještě další podskupina farmaceutických prostředků podle vynálezu obsahuje 3,4dihydroizochinolinium derivát obecného vzorce XI.
• · • · · ·
Vynález dále zahrnuje způsob léčení pacienta, který trpí zejména chorobou centrálního nervového systému, který spočívá v ošetření netoxickou dávkou 3,4dihydroizochinolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou adiční solí s kyselinou nebo jeho kvartérním derivátem obecného vzorce I'.
Dále, vynález zahrnuje použití izochinolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo jejího kvartérního derivátu obecného vzorce I' pro přípravu farmaceutického prostředku majícího anxiolytický účinek.
Vynález je dále objasněn následujícími příklady. Tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příprava amidů kyselin obecného vzorce VII
1) N-Acetyl~3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propylamin
K roztoku 12,46 g (50 mmol) 3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propylaminu v 90 cm3 ethylacetátu se přidá po kapkách a při 0 °C 4,91 cm3 (5,31 g; 52 mmol) anhydridu kyseliny octové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a poté se vlije do 90 cm3 vody. Obě fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy za použití 60 cm3 ethylacetátu. Spojené organické fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Tak se získá 14,5 g (98 %) bezbarvé sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 74 až 75 °C (2-propanol-voda).
Analýza: pro Ci3H16F3NO3 (291,27) vypočteno: 0 53,61 %, H 5,54 %, N 4,81 %;
nalezeno: C 53,48 %, H 5,50 %, N, 4,75 %.
IČ (KBr, cm'1): 3330, 1613, 1119.
• · 4 4 · · · * 4 ♦ •04 440 44 *
004 0 400 0 4 1H-NMR (CDCI3 250 MHz) δ 7,34 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,03 (2H, m), 6,93 (1H, s), 5,79 (1H, s), 4,13 (1H, dd, H=14,8 Hz, J=5,4 Hz), 3,90 (1H, ddd, J=14,8 Hz, J=5,4 Hz,
J=1,4 Hz), 3,83 (3H, s), 3,35 (3H, q, J=0,9 Hz), 1,99 (3H, s).
13C-NMR (CDCI3 62,9 MHz) δ: 170,1, 159,9, 135,0, 129,8, 124,9 (q, 1JCf=288,8 Hz),
119,6, 114,5, 113,9, 80,7 (q, 2JCf=26,3 Hz), 55,4, 52,7, 41,0, 23,2.
2) N-Acetyl-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3,4-methylendioxyfenyl)propylamin
Podle postupu popsaného v přípravě výchozí sloučeniny 1) se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 98 %. t.t.: 119 až 120 °C (2-propanol-voda).
Analýza: pro C13H14F3NO4 (305,25) vypočteno: C 51,15 %, H 4,62 %, N 4,59 %; nalezeno: C 51,38 %, H 4,67 %, N 4,69 %.
IČ (KBrcrn1): 3340, 1679, 1171, 1111.
1H-NMR (CDCI3 200 MHz) δ: 6,97 (1H, s), 6,93 (1H, d J=8,2 Hz), 6,83 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,00 (1H, d, J=1,4 Hz), 5,99 (1H, d, J=1,4 Hz), 5,86 (1H, bs), 4,09 (1H, dd, J=14,8 Hz, J=5,3 Hz), 3,89 (1H, ddq, J=14,8 Hz, J=5,3 Hz, J=1,2 Hz), 3,33 (3H, s), 1,99 (3H, s).
13C-NMR (CDCh, 100,6 MHz) δ: 170,0, 148,2, 126,8, 124,7 (q, 1JCf=288,0 Hz), 121,1, 108,2, 107,8, 101,4, 80,3 (q, 2JCF=26,6 Hz), 52,2, 40,7, 23,1.
Příprava 1-methyl-3,4-dihydroizochinolinů obecného vzorce VI
3) 1-Methyl-4,6-dimethoxy-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinolin
2,91 g (10 mmol) N-acetyl-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propylaminu se míchá ve 4,46 cm3 (7,67 g, 50 mmol) oxychloridu fosforečného při 85 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a vlije se do 40 ledové vody. pH se upraví na 11 koncentrovaným vodným amoniakem a roztok se extrahuje třikrát vždy za použití 30 cm3 ethylacetátu. Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Surová báze se rekrystalizuje z aceonitrilu. Tak se získá 2,22 g (81 %) bezbarvé sloučeniny uvedené v názvu.
• · · · · · · · · ·
t.t.: 203 až 204 °C (acetonitril).
Analýza: pro C13H14F3NO2 (273,25) vypočteno: C 57,14 %, H 5,16 %, N 5,13 %;
nalezeno: C 57,27 %, H 5,26 %, N 5,11 %.
IČ (KBr, cm-1): 1609, 1247, 1178.
1H-NMR (CDCI3 250 MHz) 5: 7,56 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,19 (1H, dd, J=2,6 Hz, J=0,8 Hz), 7,00 (1H, dd, J=8,7 Hz, J=2,6 Hz), 4,12 (1H, dq, J=17,5 Hz, J=1,5 Hz), 4,02 (1H, dq, J=17,5 Hz, J=1,5 Hz), 3,88 (3H, s), 3,27 (3H, s), 2,39 (3H, t, J=1,7 Hz). 13C-NMR(CDCI3 62,9 MHz) δ: 162,7, 161,5, 131,2, 127,8, 125,1 (q, 1JCF=287,2 Hz), 123,2, 114,7, 112,4, 74,9 (q, 2JCF=27,9 Hz), 55,3, 52,1, 48,9, 23,0 .
4) 1-Methyl-6,7-methylendioxy-4-methoxy-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinolin
Podle postupu popsaného v přípravě výchozí sloučeniny 3) se získá sloučenina uvedená v názvu, která se rekrystalizuje z acetonitrilu. Výtěžek: 75 %. t.t.: 203 až 204 °C (acetonitril).
Analýza: pro C13H12F3NO3 (287,23) vypočteno: C 54,36 %, H 4,21 %, N 4,88 %;
nalezeno: C 54,19 %, H 4,27 %, N 4,79 %.
IČ (KBr, cm'1): 1606, 1286, 1173.
1H-NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 7,13 (1H, q, J=0,9 Hz), 7,07 (1H, s), 6,06 (1H, d, J=0,9 Hz), 6,06 (1H, d, J=1,3 Hz), 4,01 (1H, ddd, J=16,8 Hz, J=3,0 Hz, J=1,5 Hz), 4,00 (1H, dd, J=16,8 Hz, J=1,5 Hz), 3,24 (3H, s), 2,37 (3H, t, J=1,7 Hz).
13C-NMR (CDCI3 100,6 MHz) δ: 162,4, 149,8, 148,9, 125,2, (q, 1JCF=287,3 Hz),
125,1, 107,3 (q, 3JCF=1,9 Hz), 106,4, 102,0, 75,2 (q, 2JCF=27,6 Hz), 52,1, 49,1,23,6 .
Příprava 1-methylizochinolinů obecného vzorce II:
5) 1 -Methyl-6-methoxy-4-trifluormethylizochinolin
K roztoku 2,73 g (10 mmol) 1-methyl-4,6-dimethoxy-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinolinu v 20 cm3 2-propanolu se přidá 0,84 g (15 mmol) práškového hydroxidu draselného. Reakční směs se míchá při 50 °C po dobu 2 hodin a potom se odpaří.
4 · ·< 4444 4·
4444 4> 4 4
Zbytek se rozetře s 10 cm3 vody a filtruje se. Krystaly se promyjí 5 cm3 vody. Surový produkt se rekrystaluje z petroletheru (t. varu 80 až 100 °C). Tak se získá 2,05 g (85
%) bezbarvé sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 95 až 96 °C (petrolether).
Analýza: pro C12H10F3NO (241,21) vypočteno: C 59,75 %, H 4,18 %, N 5,81 %;
nalezeno: C 59,57 %, H 4,13 %, N 5,76 %.
IČ (KBr, cm'1): 1624, 1256, 1165, 1126.
1H-NMR (CDCI3 250 MHz) δ: 8,64 (1H, d, 0,7 Hz), 8,10 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,35-7,20 (2H, m), 3,98 (3H, s), 2,96 (3H, s).
13C-NMR (CDCb 62,9 MHz) δ: 162,7, 161,5, 140,8 (q, 3JCf=6,7 Hz), 133,7, 128,0, 124,7 (q, 1JCF=272,4 Hz), 122,6, 120,2, 118,0 (q, 2JCF=28,9 Hz), 102,1,55,4, 22,8.
6) 1 -Methyl-6,7methylendioxy-4-trifluormethylizochinolin
Podle postupu popsaného v přípravě výchozí sloučeniny 5) se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá pevná látka. Výtěžek 90 %. t.t.: 139 až 141 °C (petrolether, teplota varu 80 až 100 °C).
Analýza: pro Ci2H8F3NO2 (255,196) vypočteno: C 56,48 %, H 3,16 %, N 5,49 %;
nalezeno: C 56,33 %, H 3,14 %, N 5,45 %.
IČ (KBr, cm'1): 1477, 1167, 1112.
1H-NMR (CDCI3 200 MHz) δ: 8,58 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,40 (1H, q, J=1,8 Hz), 6,17 (2H, s), 2,91 (3H, s).
13C-NMR (CDCI3100,6 MHz) δ: 161,1, 151,8, 148,6, 139,3 (q, 3JCF=6,5 Hz), 130,1, 124,7 (q, 1Jcf=273,1 Hz), 124,6, 118,6 (q, 2JCf=30,5 Hz), 102,2, 100,6, 23,3 .
Příprava amidů kyseliny obecného vzorce Vlil:
7) N-Cinnamoyl-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propylamin
K suspenzi 12,46 g (50 mmol) 3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propionitrilu, 30 cm3 diethyletheru, 50,30 g (50 mmol) uhličitanu sodného a 50 cm3 ··« · ♦ 4 vody se přidá při teplotě 0 °C po kapkách roztok 8,33 g (50 mmol) cinnamoylchloridu v 50 ml diethyletheru a reakční směs se míchá 2 hodiny. Vysrážené krystaly se filtrují a promyjí se 20 cm3 diethyletheru. Tak se získá 16,39 g (90 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 72 až 73 °C (2-propanol, voda).
Analýza: pro C20H20F3NO3 (379,38) vypočteno: C 63,32 %, H 5,31 %, N 3,69 %;
nalezeno: C 63,12 %, H 5,27 %, N 3,76 %.
IČ (KBr, cm'1): 1662, 1630, 1179.
1H-NMR (CDCI3 250 MHz) δ: 7,63 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,55-7,45 (2H, m), 7,40-7,30 (4H, m), 7,10-7,05 (2H, m), 6,99-6,90 (1H, m), 6,39 (1H, d, J=15,6 Hz), 5,89 (1H, bs), 4,27 (1H, dd, J=15,0 Hz, J=5,4 Hz), 4,08 (1H, dd, J=15,0 Hz, J=5,4 Hz), 3,83 (3H, s), 3,39 (3H, q, J=0,8 Hz).
13C-NMR (CDCI3 50,3 MHz) δ: 165,7, 159,8, 141,7, 135,0, 134,6, 129,8, 129,7,
128,8, 127,8, 124,9 (q, 1JCF=288,4 Hz), 120,1, 119,5, 114,5, 113,6, 80,6 (q, 2JCf=26,3 Hz), 55,3, 52,6, 40,9.
8) N-(4-Fluorcinnamoyl)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propylamin
Podle postupu popsaného v přípravě výchozí sloučeniny 7) se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá pevná látka. Výtěžek: 75 %. t.t.: 100 až 101 °C (2-propanol, voda).
Analýza: pro C20H19F4NO3 (397,37) vypočteno: C 60,45 %, H 4,82 %, N 3,52 %;
nalezeno: C 60,31 %, H 4,80 %, N 3,55 %.
IČ (KBr, cm'1): 3293, 1661, 1628, 1227, 1149.
1H-NMR (CDCI3 250 MHz) δ: 7,59 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,51-7,44 (2H, m), 7,40-7,30 (1H, m), 7,10-7,00 (4H, m), 7,00-6,91 (1H, m), 6,31 (1H, d, J=15,6 Hz), 5,88 (1H, bs), 4,27 (1H, dd, J=14,9 Hz, J=5,4 Hz), 4,06 (1H, ddd, J=14,9 Hz, J=5,4 Hz, J=1,3 Hz), 3,83 (3H, s), 3,39 (3H, s).
13C-NMR (CDCI3 62,9 MHz) δ: 163,5 (d, 1JCF=249,2 Hz), 159,7, 140,4, 134,8, 130,7, 119,6 (d, 2Jcf=8,8 Hz), 129,3 (q, 1 JCF=289,1 Hz), 122,4, 119,6, 119,4, 117,8, 115,8 (d, 2Jcf=22,6 Hz), 114,3, 113,5, 80,5 (q, 2JCf=27,2 Hz), 55,2, 52,5, 40,9.
·· «••0 00 0 0 000 000 00 0 40 000 0 000 0 0
04 »040 000
0000 04 00 ·0 00 0000
9) N-(4-TrifluormethylcÍnnamoyl)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propylamin
Podle postupu popsaného v přípravě výchozí sloučeniny 7) se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá pevná látka. Výtěžek: 72 %. t.t.: 85 až 86 °C (2-propanol, voda).
Analýza: pro C21H19F6NO3 (447,38) vypočteno: C 56,38 %, H 4,28 %, N 3,13 %;
nalezeno: C 56,45 %, H 4,32 %, N 3,18 %.
IČ (KBr, cm'1): 3436, 1672, 1324, 1133.
1H-NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 7,64 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,64-7,60 (4H, m), 7,35 (1H, t, J=8,2 Hz), 7,10-7,06 (2H, m), 6,97-6,92 (1H, m), 6,46 (1H, d, J=15,6 Hz), 5,92 (1Ή, bs), 4,27 (1H, dd, J=14,9 Hz, J=5,4 Hz), 4,05 (1H, ddq, J=14,9 Hz, J=5,4 Hz, J=1,1 Hz), 3,83 (3H, s), 3,40 (3H, s).
13C-NMR (CDCI3 100,6 MHz) δ: 165,0, 159,9, 140,1, 138,1, 134,9, 131,4 (q, 2Jcf=32,8 Hz), 129,8, 128,0, 126,5 (q, 1 JCf=278,9 Hz), 125,8 (q, 3JCf=3,8 Hz), 124,8 (q, 1Jcf=288,0 Hz), 122,5, 119,5, 114,5, 113,6, 80,7 (q, 2JCF=26,7 Hz), 55,4, 52,7, 41,2.
10) N-(4-Nitrocinnamoyl)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propylamin
Podle postupu popsaného v přípravě výchozí sloučeniny 7) se získá sloučenina uvedená v názvu jako světle žlutá pevná látka. Výtěžek: 64 %. t.t.: 80 až 81 °C (2-propanol, voda).
Analýza: pro C20H19F3N2O5 (424,38) vypočteno: C 56,61 %, H 4,51 %, N 6,60 %;
nalezeno: C 56,36 %, H 4,52 %, N 6,60 %.
IČ (KBr, cm'1): 1659, 1515, 1345, 1168, 1120.
1H-NMR (CDCI3 200 MHz) δ: 8,23 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,67 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,65 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,37 (1H, t, J=8,2 Hz), 7,15-7,03 (2H, m), 7,00-6,90 (1H, m), 6,55 (1H, d, J=15,6 Hz), 6,02 (1H, t, J-5,2 Hz), 4,30 (1H, dd, J=15,0 Hz, J=5,5 Hz), 4,04 (1H, ddq, J=15,0 Hz, J=5,5 Hz, J=1,6 Hz), 3,84 (3H, s), 3,40 (3H, s).
·· ··· · 13C-NMR (CDCIs 50,3 MHz) δ: 164,7, 159,9, 148,3, 140,9, 139,2, 134,8, 129,9,
128,5, 124,9 (q, 1JCf=288,8 Hz), 124,3, 124,2, 119,5, 114,5, 113,6, 80,7 (q, 2JCf=26,3
Hz), 55,3, 52,7, 41,3.
11) Podle postupu popsaného v přípravě výchozí sloučeniny 7) se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá pevná látka. Výtěžek: 85 %. t.t.: 104 až 106 °C (2-propanol, voda).
Analýza: pro C21H17F6NO4 (461,36) vypočteno: C 54,67 %, H 3,71 %, N 3,04 %;
nalezeno: C 54,46 %, H 3,70 %, N 3,05 %.
IČ (KBr, cm'1): 3310, 1665, 1630, 1326, 1170, 1125.
1H-NMR (CDCIs 200 MHz) δ: 7,66 (1H, d, J=15,4 Hz), 7,61 (4H, m), 7,05-6,95 (2H, m), 6,85 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,48 (1H, d, J=15,4 Hz), 6,01 (2H, s), 5,96 (1H, bs), 4,24 (1H, dd, J=14,9 Hz, J=5,1 Hz), 4,04 (1H, dd, J=14,9 Hz, J=5,1 Hz), 3,36 (3H, s). 13C-NMR (CDCIs 100,6 MHz) δ: 165,1, 148,4, 148,2, 140,1, 138,0 (q, 4JCF=1,5 Hz), 131,3 (q, 2Jcf=32,4 Hz), 128,0, 126,8, 125,7 (q, 3Jcf=3,8 Hz), 124,8 (q, 1JCf=288,0 Hz), 123,8 (q, 1JCf=274,3 Hz), 122,5, 121,2, 108,3, 107,9, 101,48, 80,4 (q, 2JCf=26,7 Hz), 52,4, 41,0.
12) N-[2-(3,4-Methylendioxyfenyl)ethyl]-4-trifluormethylcinnamamid
Roztok 4,6 g (0,023 mol) (3,4-methylendioxyfenyl)ethylaminchlorhydrátu v 50 cm3 etheru se přidá po kapkách při teplotě 5 až 10 °C a za míchání k roztoku 4,1 g (0,2 mol) hydroxidu sodného v 30 cm3 vody. Potom se přidá ke směsi po kapkách během 35 minut roztok 4,2 g (0,02 mol) 4-trifluormethylcinnamoylchloridu ve 20 cm3 etheru a směs se míchá 0,5 hodiny při teplotě 5 °C. Vysrážený amid kyseliny karboxylové se filtruje a suší. Tak se získá 4,3 g (63 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 206 až 208 °C.
13) N-[2-(3,4-Methylendioxyfenyl)ethyl]-4-fluorcinnamamid
Směs 4,84 g (0,029 mol) (3,4-methylendioxyfenyl)ethylaminu, 4,98 g (0,03 mol) 4fluorskořicové kyseliny a 10 cm3 dekalinu se míchá při 180 °C po dobu 1 hodiny.
444·
44
4444 ·· · 44··
444 4 4 4 44 ·
4 4 4 4 4 444 4 4
4 44 4444 444
444444 44 44 444444
K ochlazené směsi se přidá chloroform a směs se míchá při 5 až 10 °C dokud nekrystalizuje amid karboxylové kyseliny. Vysrážené krystaly se filtrují a rekrystalizují se z ethanolu. Tak se získá 4,9 g (53 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 160 až 162 °C.
14) N-[3-(4-T rifluormethylfenyl)propanol]-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propylamin
Suspenze 1,25 g (5 mmol) 3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propylaminu a 1,09 g (5 mmol) 3-(4-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny reaguje při 150 °C 4 hodiny. Surový produkt rekrystalizuje z vodného ethanolu. Tak se získá 1,55 g (69 %) bezbarvé sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 58 až 59 °C (ethanol-voda)
Analýza: pro C21H21F6NO3 (449,40) vypočteno: C 56,13 %, H 4,71 %, N 3,12 %;
nalezeno: C 56,16 %, H 4,74 %, N 3,09 %.
IČ (KBr, cm'1): 3309, 1650, 1338, 1279.
1H-NMR (CDCI3 200 MHz) δ: 7,52 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,35-7,25 (3H, m), 7,04-6,88 (3H, m), 5,62 (1H, bs), 4,10 (1H, dd, J=14,9 Hz, J=5,3 Hz), 3,85 (1H, dd, J=4,4 Hz),
3,82 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,00 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,50 (2H, t, J=7,3 Hz).
13C-NMR (CDCI3 100,6 MHz) δ: 171,7, 159,8, 144,7, 134,7, 129,7, 128,7, 128,6 (q, 2JCF=32,3 Hz), 125,4 (q, 3JCF=3,7 Hz), 124,7 (q, 1JCF=288,6 Hz), 124,2 (q, 1 JCF=271,9 Hz), 119,4, 114,3, 113,5, 80,5 (q, 2JCF=26,4 Hz), 55,3, 52,5, 41,0, 37,6, 31,0.
15) N-[3-(4-Fluorfenylpropanoyl)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propylamin
Podle postupu popsaného v přípravě výchozí sloučeniny 14) se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá pevná látka. Výtěžek: 79 %.
t.t.: 59 až 61 °C (ethanol-voda).
Analýza: pro C20H21F4NO3 (399,39) vypočteno: C 60,15 %, H 5,30 %, N 3,51 %;
nalezeno: C 59,93 %, H 5,28 %, N 3,52 %.
φφ φφφφ ·Φ· φφφ φφ φ φφ φφφ φ φφφ φ φ φ φφ φφφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφφφ
IČ (KBr, cm'1): 3305, 1649, 1511, 1280.
1H-NMR (CDCI3 200 MHz) δ: 7,38-7,25 (1 Η, m), 7,18-7,06 (2Η, m), 7,05-6,87 (5Η,
m), 5,60 (1H, bs), 4,09 (1H, dd, J=14,8 Hz, J=5,1 Hz), 3,86 (1H, dd, J=14,8 Hz, J=4,0
Hz), 3,82 (3H, s), 3,26 (3H, s), 2,90 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,46 (2H, t, J=7,5 Hz).
13C-NMR (CDCI3 100,6 MHz) δ: 171,7, 161,5 (d, 1JCf=244,2 Hz), 159,8, 136,2 (d, 4Jcf=3,4 Hz), 134,8, 129,7 (d, 3JCF=8,0 Hz), 129,7, 124,8 (q, 1JCF=288,6 Hz), 119,4,
115,2 (d, 2Jcf=21,0 Hz), 114,4, 113,5 (q, 4JCF=1,1 Hz), 80,5 (q, 2JCf=26,3 Hz), 55,3, 52,5, 40,8, 38,2, 30,5.
16) N-[3-(4-T rifluormethylfenyl)propanoyl]-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3,4methylendioxyfenyl)propylamin
Podle postupu popsaného v přípravě výchozí sloučeniny 14) se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá pevná látka. Výtěžek: 84 %. t.t.: 75 až 76 °C (ethanol-voda).
Analýza: pro C21H19F6NO4 (463,38) vypočteno: C 54,43 %, H 4,13 %, N 3,02 %;
nalezeno: C 54,52 %, H 4,19 %, N 3,05 %.
IČ (KBr, cm’1): 3317, 1620, 1334, 1247.
1H-NMR (CDCI3 200 MHz) δ: 7,53 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,30 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,006,80 (3H, m), 6,00 (2H, s), 4,06 (1H, dd, J=14,9 Hz, J=5,1 Hz), 3,84 (1H, dd, J=14,9 Hz, J=5,1 Hz), 3,21 (3H, s), 3,01 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,51 (2H, t, J=7,5 Hz).
13C-NMR (CDCI3 100,6 MHz) δ: 171,4, 148,3, 148,1, 144,7, 128,7 (q, 2JCf=32,4 Hz),
128,7, 126,8, 125,4 (q, 3JCF=3,7 Hz), 124,7 (q, 1 JCf=288,4 Hz), 124,2 (q, 1 JCf=271 ,7 Hz), 121,1, 108,2, 107,8, 101,5, 80,3 (q, 2JCF=26,4 Hz), 52,2, 40,7, 37,7, 31,1.
17) N-[3-(4-Fluorfenyl)propanoyl]-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3,4-methylendioxyfenyl)propylamin
Podle postupu popsaného v přípravě výchozí sloučeniny 14) se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá pevná látka. Výtěžek: 83 % t.t.: 92 až 94 °C (ethanol-voda).
Analýza: pro C20H19F4NO4 (413,37)
M»t
9
99 • 9 9 • ·· 999 94 9
999 9 999 9 4
ΛΑ · · 4 9444 994 ' 9999 99 49 99 99 9499 vypočteno: C 58,11 %, Η 4,63 %, Ν 3,39 %;
nalezeno: C 58,29 %, Η 4,67 %, Ν 3,41 %.
IČ (KBr, cm'1): 3325. 1658, 1510, 1217.
1H-NMR (CDCIs 200 MHz) δ: 7,18-7,10 (2H, m), 7,02-6,75 (5H, m), 6,00 (2H, s), 5,61 (1H, bs), 4,06 (1H, dd, J=14,7 Hz, J=5,9 Hz), 3,85 (1H, dd, J=14,7 Hz, J=4,2 Hz),
3,23 (3H, q, J=0,7 Hz), 2,92 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,51 (2H, t, J=7,5 Hz).
13C-NMR (CDCIs 50,3 MHz) 5: 171,7, 161,6 (d, 2JCF=244,1 Hz), 148,3, 148,1, 136,2 (d, \JCF=3,4 Hz), 129,7 (d, 4JCf=3,4 Hz), 129,7 (d, 3Jcf=7,6 Hz), 126,8, 124,7 (q, 1Jcf—288,4 Hz), 121,2, 115,2 (d, 2Jcf=21,4 Hz), 108,2, 107,8, 101,5, 80,3 (q, 2Jcf=26,5 Hz), 52,2. 40,6, 38,2, 30,5.
18) N-[2-(3,4-Metylendioxyfenyl)ethyl]-4-trifluormethylcinnamamid
Roztok 4,6 g (0,023 mol) 3,4-methylendioxyfenyl)ethylaminchlorhydrátu v 50 cm3 etheru se přidá po kapkách, při teplotě 5 až 10 °C a za míchání k roztoku 4,1 g (0,2 mol) hydroxidu sodného ve 30 cm3 vody. Potom se přidá k reakční směsi během 35 minut po kapkách roztok 4,2 g (0,02 mol) 4-trifluormethylcinnamoylchloridu ve 20 cm3 etheru a reakční směs se míchá 0,5 hodiny při 5 °C. Vysrážený amid karboxylové kyseliny se filtruje a suší. Tak se získá 4,3 g (63 %) sloučeniny uvedené v názvu. t.t.
206 až 208 °C.
19) N-[2-(3,4-Methylendioxyfenyl)ethyl]cinnamamid
K roztoku 8,5 g (0,037 mol) (3,4-methylendioxyfenyl)ethylaminu v 50 cm3 dichlormethanu se přidá 5 g hydrogenuhličitanu sodného a potom se během 0,5 hodiny přidá roztok 6,2 g (0,037 mol) cinnamoylchloridu v 20 cm3 dichlormethanu.
Reakční směs se míchá při 40 °C 2 hodiny, filtruje se a dichlormethan se odpaří. Tak se získá 10,6 g (96 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje.
20) N-[2-(3,4-Ethylendioxyfenyl)ethyl]-3-(4-trifluormethylfenyl)propionylamid
14,3 g (0,08 mol) (3,4-ethylendioxyfenyl)ethylaminu a 18,4 g (0,08 mol) 3-(4-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny se zahřívá v 20 cm3 dekalinu na 160 až 170 °C a
Φ· ·»»·
Φ* Φ· e φ · φ φ φ φφ φ φ φ φφφ φφφφ φ »·φ φ φ reakční směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Vzniklá voda se oddestiluje.
Směs se ochladí na 60 °C a za intenzivního míchání se přidá 50 cm3 ethanolu.
Suspenze se ochladí na 10 °C, filtruje se a promyje se studeným ethanolem. Tak se získá 17,2 g (56 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě surového produktu,
t.t.: 161 až 163 °C.
φ φ φφφφ φ φ φ · φ φ φφφφ φ φφφ φφφ φφ φφ φφφφ
21) N-[2-(3,4-Methylendioxyfenyl)ethyl]-4-fluorcinnamamid
Směs 4,84 g (0,029 mol) (3,4-methylendioxyfenyl)ethylaminu, 4,98 g (0,03 mol) 4fluorskořicové kyseliny a 10 cm3 dekalinu se míchá při 180 °C po dobu 1 hodiny. Ke studené směsi se přidá chloroform a směs se míchá při 5 až 10 °C dokud nekrystalizuje amid karboxylové kyseliny. Vysrážené krystaly se filtrují a rekrystalizují se z ethanolu. Tak se získá 4,9 g (53 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 160 až 162 °C.
22) N-[2-(4-Ohlorfenylethyl)-3-(4-trifluormethylfenyl)propionylamid
7,8 g (0,05 mol) (4-chlorfenyl)ethylaminu a 10,5 g (0,05 mol) kyseliny 4-trifluormethylskořicové se zahřívá v 25 cm3 dekalinu na 180 °C a při této teplotě se míchá 14 hodin. Ke směsi ochlazené na teplotu místnosti se přidá po částech 50 cm3 diethyletheru. Krystalický amid karboxylové kyseliny se filtruje a promyje se etherem. Tak se získá 14 g (79 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě surového produktu, t.t.: 167 až 168 °C.
23) N-[2-(3,4-Ethylendioxyfenyl)-2-propylethyl]-3-(4-trifluormethylfenyl)propionylamid
11,0 g (0,05 mol) 2-(3,4-ethylendioxyfenyl)-2-propylethylaminu a 10,9 g (0,05 mol) 3(4-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny se zahřívá na 160 °C a získaná tavenina se míchá při této teplotě 4 hodiny. Vzniklá voda se oddestiluje. Směs se ochladí na 0 až 5°C a vysrážené krystaly se filtrují. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií.Tak se získá 10 g (47 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pryskyřice.
A* «»»1 • · · ·
9 9 9
9 9 9 9
9*99 9 »0 »t>
** ·· • · · « * ·<
• · · • A · • ••A A A '· »»· • · · • · • A • · • A AA A
24) N-[2-(3,4-Methylendioxyfenyl)ethyl]-3-(4-trifluormethylfenyl)propionylamid
Roztok 3,63 g N“[2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethyl]-4-trifluormethylcinnamamidu ve 100 cm3 kyseliny octové se hydrogenuje v přítomnosti 1 g katalyzátoru palladium/uhlí při atmosférickém tlaku do spotřeby vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se odpaří do sucha. Surový produkt se rekrystaluje z acetonu.
25) N-[2-(3,4-Ethylendioxyfenyl)-2-propylethyl]-4-(trifluormethyl)cinnamamid
12,3 g (55 mmol) 2-(3,4-ethylendioxyfenyl)-2-propylethylaminu a 12,0 g (55 mmol) 4trifluormethylskořicové kyseliny se zahřívá ve 100 cm3 dekalinu na 160 až 165 °G. Směs se míchá při shora uvedené teplotě 2 hodiny a potom se ochladí na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní dekantací, zbytek 50 cm3 toluenu se oddestiluje a nahnědlý surový produkt se čistí sloupcovou chromatografii. Tak se získá 12,1 g (52 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě hustého oleje, který stáním tuhne.
Příprava výchozích sloučenin obecného vzorce XII:
26) 6,7-Ethylendioxy-1~[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroizochinolin
14,2 g (0,037 mol) 2-(3,4-ethylendioxyfenyl)ethyl-N-[3-(4-trifluormethylfenyl)propionylamidu se rozpustí v 80 cm3 toluenu. K získanému roztoku se přidá po kapkách 12 cm3 oxychloridu fosforečného a reakční směs se zahřívá a míchá při této teplotě po dobu 2,5 hodiny. Vysrážený krystalický dihydrochinolin se filtruje a rekrystaluje z ethanolu. Získaný produkt (12 g) se rozpustí v 90 cm3 methanolu, alkalizuje se na pH 9 přidáním 20% vodného roztoku hydroxidu sodného, vysrážená látka se odfiltruje, promyje se vodným methanolem (5:1) a rekrystalizuje se ze směsi ethanolu a vody. Tak se získá 1,44 g (41 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 85 °C
Analýza: pro C20H18NO2 (361,37) vypočteno: C 66,48 %, H 5,02 %, N 3,88 %;
nalezeno: C 66,34 %, H 5,04 %, N 3,90 %.
φφ φφ «φ φφφφ »· φφ φφφ* φφ φ φφφφ φ φ* φφφ φφ φ φφ φφφ · φφφ I» φ φ φφ φφφφ φφφ φφφφ φφ φφ ·* «φ φφφφ 1H-NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 7,61 (2Η, d, J=8,0 Hz), 7,47 (2H, d, J=8.0 Hz), 7,10 (1H, s), 6,74 (1H, s), 4,24 (4H, m), 3,48 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,96 (4H, m), 2,47 (2H, t,
J=7,1 Hz).
27) 1 -(2-Fenylethyl)-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinolin
Roztok 10 g (0,033 mol) N-[2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethyl]-3-fenylpropionylamidu a 30 cm3 oxychloridu fosforečného v 70 cm3 absolutního benzenu se vaří 1,5 hodiny a poté se ochladí na 50 °C a vysrážené krystaly se filtrují. Surový hydrochlorid se rozpustí ve směsi 200 cm3 vody a 200 cm3 methanolu a hodnota pH roztoku se upraví na 13 přidáním 20% vodného roztoku hydroxidu sodného. Vysrážená bílá krystalická báze se filtruje, promyje se vodou, suší a rekrystalizuje se ze směsi ethanolu a vody. Tak se získá 5,3 g (58 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 112 až 115 °C.
Příprava výchozích sloučenin obecného vzorce XVI:
28) α,α-Τ rifluor-3-methoxyacetofenon
K roztoku 35,52 g (0,25 mmol) ethyltrifluoracetátu ve 100 cm3 tetrahydrofuranu se přidá pomalu po kapkách při teplotě -70 °C roztok 3methoxyfenylmagnesiumbromidu (připraven obvyklým způsobem z 46,76 g (0,25 mol) 3-bromanisolu, 6,32 g (0,26 mol) hořčíku a 200 cm3 tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá při -70 °C 1 hodinu a poté se ohřeje na 0 °C. Potom se přidá k reakční směsi pomalu po kapkách 100 cm3 2N kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá půl hodiny a dvě fáze se oddělí. Tetrahydrofuranová fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se rozdělí za sníženého tlaku. Sebere se frakce při tlaku 1600 Pa a teplotě 83 až 85 °C. Tak se získá 39,81 g (78 %) sloučeniny uvedené v názvu.
1H-NMR (CDCI3, 250 MHz) δ: 7,70-7,20 (4H, m), 3,88 (3H, s), údaje z literatury: 1HNMR δ: 7,72-7,16 (4H, m), 3,81 (3H, s).
29) α,α,α-Τ rifluor-3,4-methylendioxyacetofenon
Podle postupu popsaného v přípravě výchozí sloučeniny 28) se získá sloučenina uvedená v názvu. Surový produkt se rozdělí do frakcí za sníženého tlaku. Frakce při
373 Pa a při teplotě 84 až 85 °C se oddělí. Výtěžek: 63 %.
Analýza: pro C9H5F3O3 (218,134) vypočteno: C 49,56 %, H 2,31 %;
nalezeno: C 49,43 %, H 2,20 %.
IČ (KBr, cm'1): 1702, 1614, 1364.
1H-NMR (CDCI3i 250 MHz) δ: 7,68 (1H, dd, J=8,3 Hz, J=1,2 Hz), 7,45 (1H, d, J=1,2 Hz), 6,90 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,10 (2H, s).
Příprava výchozí sloučeniny obecného vzorce XV:
30) 3,3,3-T rifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propionitril
Suspenze 61,25 g (0,3 mol) a,a,a-trifluor-3-methoxyacetofenonu, 150 cm31,2dimethoxyethanu a 32,65 g (0,50 mol) kyanidu draselného se míchá při teplotě místnosti 15 minut. K reakční směsi se přidá po kapkách 50,45 g (38,0 cm3, 0,40 mol) dimethylsulfidu a směs se míchá při 60 °C 5 minut a potom se nechá stát přes noc. Směs se filtruje a z matečného louhu se rozpouštědlo oddestiluje. Surový produkt se rozdělí do frakcí za sníženého tlaku. Oddělí se frakce při 933 Pa a teplotě 80 až 82 °C. Tak se získá 60,0 g (82 %) sloučeniny uvedené v názvu.
Analýza: pro C11H10F3NO2 (245,20) vypočteno: C 53,88 %, H 4,11 %, N 5,71 %;
nalezeno: C 53,50 %, H 4,10 %, N 5,51 %.
IČ (film, cm'1): 2850, 2250, 1190.
1H-NMR (CDCI3, 250 MHz) 5: 7,41 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,30-7,00 (3H, m), 3,83 (3H, s), 3,49 (3H, s).
31) 3,3,3-Trifluor-2-methoxy-2-(3,4-methylendioxyfenyl)propionitril
32,72 g (0,15 mol) a,a,a-trifluor-3,4-methylendioxyacetofenonu se rozpustí v 330 cm3 1,2-dimethoxyethanu a roztok se míchá se 14,70 g (0,30 mol) kyanidu sodného 15 minut. Ke vzniklé suspenzi se přidá 20,73 g (0,15 mol) uhličitanu draselného a k reakční směsi se přidá po kapkách 42,7 cm3 (56,76 g, 0,45 mol) dimethylsulfátu a směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Potom se směs ochladí na 0 °C a přidá se po kapkách 42 cm3 vodného amoniaku. Směs se zředí 330 cm3 vody a extrahuje se dvakrát vždy 160 cm3 ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát vždy za použití 160 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje. Jelikož zbytek obsahuje okolo 20 % výchozího ketonu, shora uvedené stupně se opakují za použití identických množství látek, aby došlo k úplnější konverzi. Surový produkt se čistí frakcionací za sníženého tlaku za použití Vigreuxovy kolony. Sebere se frakce při tlaku 40 Pa a teplotě mezi 78 až 88 °C. Tak se získá 27,60 g (71 %) sloučeniny uvedené v názvu.
Analýza: pro CnH8F3NO3 (259,19) vypočteno: C 50,98 %, H 3,11 %, N 5,40 %;
nalezeno: C 50,75 %, H 3,17 %, N 5,45 %.
IČ (film, cm'1): 2909, 2248, 1492, 1254, 1189.
1H-NMR (CDCb, 200 MHz) Ó: 7,17 (1H, dd, J=8,1 Hz, J=1,8 Hz), 7,05 (1H, d, J=1,8 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,05 (2H, s), 3,48 (3H, s).
Příprava výchozích sloučenin obecného vzorce X:
32) 3,3,3-Trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propylamin
K suspenzi 24,52 g (0,10 mol) 3,3,3-trifluor-2-(3-methoxyfenyl)propionitrilu, 23,78 g (0,10 mol) hexahydrátu chloridu kobaltnatého a 250 cm3 methanolu se přidá v několika dávkách a při teplotě 0 °C 3,78 g (0,10 mol) tetrahydroboritanu sodného. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti a nechá se stát přes noc. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se suspenduje v 500 cm3 vody. Nezreagovaný tetrahydroboritan sodný se hydrolyzuje 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Potom se uraví pH na 13 pomocí 20% vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se extrahuje třikrát, vždy za použití 300 cm3 dichlormethanu. Spojené organické fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí • · • · •
v <
β * * do frakcí za sníženého tlaku. Sebere se frakce při 533 Pa a teplotě 103 až 104 °C.
Tak se získá 15,20 g (61 %) sloučeniny uvedené v názvu.
Analýza: pro C11H14F3NO2 (249,23) vypočteno: C 53,01 %, H 5,66 %, N 5,62 %;
nalezeno: C 52,65 %, H 5,53 %, N 5,78 %.
IČ (film, cm’1): 2800. 1174, 1119.
1H-NMR (CDCI3, 250 MHz) δ: 7,33 (1H, t, J=8,2 Hz), 7,05 (2H, m), 6,90 (1H, ddd, J=8,2 Hz, J=2,5 Hz. J=0,8 Hz), 3,82 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,36 (1H, d, J=14,6 Hz), 3,13 (1H, d, J=14,6 Hz), 1,20 (2H, s).
13C-NMR (CDCI3, 62,9 MHz) δ: 159,7, 135,8, 129,4, 125,4 (q, 1JCf=289,6 Hz), 119,2, 113,5, 82,2 (q, 2JCf=24,8 Hz), 54,9, 52,5, 45,7.
Příprava hydrochloridu
12,46 g (50 mmol) bázického 3,3,3 -trifluor-2-(3-methoxyfenyl)propylaminu se rozpustí ve 125 cm3 diethyletheru a k takto získanému roztoku se přidá po kapkách 8,63 cm3 2-propanolu obsahujícímu (60 mmol, 25,3 g /100 cm3) chlorovodíku. Vysrážené krystaly se filtrují a promyjí se 30 cm3 diethyletheru. Tak se získá hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu (12,28 g, 86 %).
t.t.: 219 až 220 °C (2-propanol, diethylether).
Analýza: pro CHH15CIF3NO2 (285,69) vypočteno: C 46,25 %, Η 5,29 %, Cl 12,41 %, N 4,90 %;
nalezeno: C 45,92 %, Η 5,15 %, Cl 12,72 %, N 4,98 %.
IČ (film, cm'1): 2945, 1502, 1130.
1H-NMR (DMSO-de. 250 MHz) δ: 8,47 (3Η, s), 7,44 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,10 (3H, m), 3,96 (1H, t, J=14,8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,61 (1H, t, J=14,8 Hz), 3,30 (3H, s).
33) 3,3,3-Trifluor-2-methoxy-2-(3,4-methylendioxyfenyl)propylamin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným způsobem jako výchozí sloučenina pod 32). Surový produkt se rozdělí do frakcí za sníženého tlaku. Sebere se frakce při tlaku 147 Pa a teplotě od 114 do 116 °C. Výtěžek 68 %. Sloučenina uvedená v názvu je bezbarvý olej.
fl « ·«··«· «··«
Analýza: pro C11H12F3NO3 (263,22) vypočteno: C 50,19 %, H 4,60 %, N 5,32 %;
nalezeno: C 49,96 %, H 4,58 %, N 5,34 %.
IČ (film, cm'1): 2951, 1492, 1167.
1H-NMR (CDCIs, 200 MHz) δ: 6,97 (1H, m), 6,93 (1H, ddd, J=8,2 Hz, J=1,8 Hz, J=0,4 Hz), 6,83 (1H, dd, J=8,2 Hz, J=0,4 Hz), 5,97 (2H, s), 3,39 (3H, q, J=1,2 Hz), 3,36 (1H, d, J=14,6 Hz), 3,12 (1H, dq, J=14,6 Hz, J=1,6 Hz), 1,28 (2H, bs).
13C-NMR (CDCb, 100,6 MHz) δ: 147,9, 147,7, 127,8, 125,3 (q, 1JCf=289,5 Hz), 120,8 (q, J=1,5 Hz), 108,0, 107,7 (q, J=1,5 Hz), 101,2, 82,0 (q, 2JCF=24,8 Hz), 52,3 (q, J=289,6 Hz), 45,3 (q, 3JCF=1,1 Hz).
Příprava hydrochloridu
Postupuje se podle postupu popsaného v přípravě hydrochloridu uvedeném pod bodem 32). Výtěžek: 81 %. t.t.: 248 až 249 °C.
Analýza: pro C11H13CIF3NO3 (299,68) vypočteno: C 44,09 %, H 4,37 %, Cl 11,83 %, N 4,67 %;
nalezeno: C 44,31 %, H 4,40 %, Cl 11,81 %, N 4,65 %.
IČ (film, cm'1): 2925, 1449, 1112, 1076.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8,55 (3H, bs), 7,1 (1H, s), 7,05-7,02 (2H, m), 6,10 (2H, s), 3,90 (1H, d, J=14,9 Hz), 3,57 (1H, d, J=14,9 Hz), 3,29 (3H, s).
Příklad 1
6-Methoxy-1-styryl-4-trifluormethylizochinolin
Metoda A)
K roztoku 1,19 g (3 mmol) 4,6-dimethoxy-1-styryl-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinolinium chloridu v 10 cm3 methanolu se přidá při teplotě 0 °C 0,42 g (7,5 mmol) práškového hydroxidu draselného a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny Směs se odpaří a zbytek se rozetře s 10 cm3 vody a filtruje se.
Krystaly se promyjí 5 cm3 vody a poté vždy dvakrát vždy 3 cm3 ethanolu. Tak se získá 0,94 g (95 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle žlutá látka,
t.t.: 202 až 203 °C (chloroform).
Metoda B)
Suspenze 2,73 g (10 mmol) 1-methyl.4,6-dimethoxy-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinolinu, 1,17 g (11 mmol)benzaldehydu a 1,33 g (13 mmol) anhydridu kyseliny octové se nechá reagovat při 100 °C po dobu 16 hodin. Vysrážené krystaly se filtrují a promyjí se při 0 °C dvakrát vždy 5 cm3 ethanolu. Tak se získá 2,14 g (65 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 202 až 203 °C (chloroform).
Metoda C)
Suspenze 2,41 g (10 mmol) 1-methyl-6-methoxy-4-trifluormethylizochinolinu, 1,17 g (11 mmol) benzaldehydu a 1,33 g (13 mmol) anhydridu kyseliny octové se nechá reagovat při 100 °C 16 hodin. Vysrážené krystaly se filtrují a promyjí se při dvakrát vždy 0 °C 5 cm3 ethanolu. Tak se získá 1,98 g (60 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 202 až 203 °C (chloroform).
Analýza: pro C19H14F3NO (329,32) vypočteno: C 69,20 %, H 4,28 %, N 4,25 %;
nalezeno: C 69,02 %, H 4,25 %, N 4,20 %.
IČ (KBr, cm’1): 1619, 1411, 1318, 1221, 1100.
1H-NMR (CDCIs, 200 MHz) 5: 8,79 (1H, s), 8,36 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,07 (1H, d,
J=15,8 Hz), 7,92 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,75-7,65 (2H, m), 7,45-7,30 (5H, m), 3,99 (3H, s)· 13C-NMR (CDCb, 50,3 MHz) 5: 161,7, 157,8, 141,1 (q, 3JCf=6,5 Hz), 138,7, 136,3, 135,0, 129,3, 128,9, 127,7, 127,1, 124,8 (q, 1JCF=273,1 Hz), 121,8, 120,5, 117,8 (q, 2Jcf-30,1 Hz), 102,1,55,6.
MS (m/z, %): 329 (37), 328 (100), 314 (7), 310 (3), 298 (8), 286 (10), 285 (37), 252 (7).
6-Methoxy-1-styryl-4-trifluormethylizochinoliniumchlorid • « · · · · ► * · » · 9
I · · · · 9 Φ · I
0,99 g (3 mmol) shora uvedené báze se nechá reagovat s 0,5 cm3 2-propanolu obsahujícím 3,6 mmol (25,3 g/100 cm3) chlorovodíku. Tak se získá 0,74 g (67 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
t.t.: 189 až 190 °C (ethanol, diizopropylether, rozklad).
Analýza: pro C19H15CIF3NO (365,78) vypočteno: C 62,39 %, H 4,13 %, Cl 9,69 %, N 3,83 %;
nalezeno: C 62,21 %, H 4,17 %, Cl 9,60 %, N 3,86 %.
IČ (film, cm'1): 1618, 1240.
1H-NMR (DMSO-ds, 250 MHz) δ: 8,92 (1H, d, J=9,4 Hz), 8,76 (1H, s), 8,28 (1H, d, J=15,7 Hz), 8,15 (1H, d, J=15,7 Hz), 7,93-7,89 (2H, m), 7,58 (1H, d, J=9,4 Hz), 7,507,40 (3H, m), 7,32 (1H,s), 4,00 (3H, s).
Příklad 2
1-(4-Fluorstyryl)-6-methoxy-4-trifluormethylizochinolin
Metoda A)
1,14 g (3 mmol) 1-(4-fluorstyryl)-4,6-dimethoxy-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinolinu se rozpustí ve směsi 20 cm3 toluenu a 10 cm3 methanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá při 0 °C 0,25 g (4,5 mmol) práškového hydroxidu draselného, reakční směs se míchá při teplotě místnosti a poté se odpaří. Zbytek se rozetře s 10 cm3 vody a filtruje se. Krystaly se promyjí 5 cm3 vody a poté při 0 °C dvakrát vždy 3 cm3 ethanolu. Tak se získá 0,92 g (93 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté látky.
t.t.: 187 až 188 °C (chloroform).
Metoda B)
Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 1, metoda B).
Výtěžek: 64 %.
t.t.: 188 až 189 °C (chloroform).
Metoda C)
Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 1, metoda C).
Výtěžek: 63 %.
t.t.: 188 až 189 °C (chloroform).
Analýza: pro C19H13F4NO (347,32) vypočteno: C 65,71 %, H 3,77 %, N 4,03 %;
nalezeno: C 65,84 %, H 3,79 %, N 4,08 %.
IČ (KBr, cm'1): 1618, 1510, 1321, 1275, 1130.
1H-NMR (CDCI3, 250 MHz) δ: 8,77 (1H, s), 8,31 (1H, d, J=9,1 Hz), 8,01 (1H, d,
J=15,5 Hz), 7,81 (1H, d, J=15,5 Hz), 7,70-7,63 (2H, m), 7,35-7,29 (2H, m), 7,11 (2H, t, J=8,7 Hz), 3,98 (3H, s).
13C-NMR (CDCI3 62,9 MHz) δ: 165,2, 161,5, 159,5 (d, 1JCF=221,5 Hz), 141,3 (q, 3Jcf=6,6 Hz), 136,9, 134,8, 132,6, 129,3, 129,2, 126,8, 124,8 (q, 1JCF=273,6 Hz), 121,8, 120,3, 117,7 (q, 2JCF=29,3 Hz), 115,8 (d, 2JCf=21 ,0 Hz), 102,1,55,4.
MS (m/z, %): 347 (34), 346 (100), 332 (10), 328 (4), 316 (9), 304 (10), 303 (34), 252 (8).
1-(4-Fluorstyryl)-6-methoxy-4-trifluormethylizochinoliniumchlorid
1,04 g (3 mmol) shora uvedené báze se nechá reagovat s 0,5 cm3 2-propanolu obsahujícímu 3,6 mmol (25,3 g/100 cm3) chlorovodíku. Tak se získá 0,63 g (72 %) hydrochloridu sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 189 až 190 °C (ethanol, rozklad).
Analýza: pro C19H14CIF4NO (383,77) vypočteno: C 59,46 %, H 3,68 %, Cl 9,24 %, N 3,65 %;
nalezeno: C 59,19 %, H 3,72 %, Cl 9,10 %, N 3,58 %.
IČ (film, cm’1): 3437, 1615, 1228, 1162.
1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ: 8,95 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,77 (1H, s), 8,29 (1H, d, J=15,6 Hz), 8,18 (1H, d, J=15,6 Hz), 8,04 (1H, d, J=5,6 Hz), 8,00 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,56 (1H, dd, J=9,4 Hz, J=2,4 Hz), 7,33 (2H, t, J=8,8 Hz), 7,29 (1H, s), 4,02 (3H, s).
Příklad 3
6-Methoxy-4-trifluormethyl-1-(4-trifluormethylstyryl)izochinolin • · ··· · ·· • · • ·· » «·
Metoda A)
Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 1, metoda A) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako světle žlutá pevná látka. Výtěžek: 90 %. t.t.: 160 až 161 °C (chloroform).
Metoda B)
Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 1, metoda B) a získá se sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 62 % t.t.: 160 až 161 °C (chloroform).
Metoda C)
Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 1, metoda C) a získá se sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 70 %. t.t.: 160 až 161 °C (chloroform).
Analýza: pro C2oHi3F6NO (397,32) vypočteno: C 60,46 %, H 3,30 %, N 3,53 %; nalezeno: C 60,70 %, H 3,27 %, N 3,63 %.
IČ (KBr, cm'1): 1620, 1409, 1324, 1121.
1H-NMR (CDCb, 250 MHz) δ: 8,80 (1H, s), 8,34 (1H, d, J=9,7 Hz), 8,08 (1H, d,
J=15,6 Hz), 7,98 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,78 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,68 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,37 (1H, s), 7,35 (1H, dd, J=9,7 Hz, J=2,5 Hz), 4,00 (3H, s).
13C-NMR (CDCb 62,9 MHz) δ: 161,7, 157,2, 141,4 (q, 3JCF=6,5 Hz), 139,8, 136,5, 135,0, 130,1 (q, 2JCF=32,5 Hz), 127,8, 126,8, 125,8 (q, 3JCF=4,6 Hz), 124,8 (q, 1 Jcf=271 ,8 Hz), 124,5, 124,2 (q, 1 JCF=271,0 Hz), 122,6, 120,8, 118,5 (q, 2JCF=27,8 Hz), 102,1, 55,6.
MS (m/z, %): 397 (57), 396 (100), 382 (11), 378 (9), 366 (12), 354 (10), 353 (36), 328 (6), 285 (11), 252 (16), 69 (8).
6-Methoxy-4-trifluormethyl-1-(4-trifluormethylstyryl)izochinolinium chlorid
1,19 g (3 mmol) shora uvedené báze se nechá reagovat s 0,5 cm3 2-propanolu obsahující 3,6 mmol (25,3 g/100 cm3) chlorovodíku. Tak se získá 0,72 g (66 %) hydrochloridu sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté látky.
·♦»·
t.t.: 189 až 190 °C (ethanol, rozklad).
Analýza: pro C2oHi4CIF6NO (433,78) vypočteno: C 55,38 %, H 3,25 %, Cl 8,17 %, N 3,23 %;
nalezeno: C 55,62 %, H 3,37 %, Cl 8,29 %, N 3,19 %.
IČ (film, cm'1): 3433. 1613, 1319, 1132.
1H-NMR (DMSO-de. 250 MHz) 5: 8,92 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,83 (1H, s), 8,47 (1H, d,
J=15,5 Hz), 8,20-8.13 (3H, s), 7,81 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,54 (1H, dd, J=9,5 Hz, J=2,4 Hz), 7,29 (1H, s), 4.00 (3H, s).
2-Methyl~6-methoxy-4-trifluormethyl-1-(4-trifluormethylstyryl)izochinolinium jodid
Směs 1,00 g (2,5 mmol) shora uvedené báze a 10 cm3 methyljodidu se zahřívá k varu po dobu 40 hodin. Vysrážené krystaly se filtrují a surový produkt se rekrystalizuje z ethanolu. Tak se získá 0,78 g (58 %) kvartérní soli uvedené v názvu ve formě oranžově žluté pevné látky.
t.t.: 213 až 215 °C (ethanol).
Analýza: pro C2iHi6F6INO (539,26) vypočteno: C 46,77 %, H 2,99 %, N 2,60 %;
nalezeno: C 46,55 %, H 2,97 %, N 2,64 %.
IČ (KBr, cm'1): 3035, 1616, 1324, 1249, 1170, 1130.
1H-NMR (DMSO-d6! 400 MHz) δ: 9,29 (1H, s), 8,69 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,12 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,94 (1H. d, J=16,4 Hz), 7,92 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,78 (1H, dd, J=9,5 Hz, J=2,9 Hz), 7,47 (1H, d, J=16,4 Hz), 7,46 (1H, s), 4,36 (3H, s), 4,14 (3H, s).
13C-NMR (DMSO-de 100,6 MHz) δ: 166,5, 160,0, 144,7, 138,5 (q), 137,5 (q, 3JCF=6,9 Hz), 135,3, 134,5, 130,4 (q, 2JCf=31 ,9 Hz), 129,3, 126,0 (q, 3JCf=3,8 Hz), 124,1 (q, 1Jcf-272,1 Hz), 123,5, 122,9 (q, 1JCF=273,7 Hz), 122,7, 119,8, 119,4 (q, 2JCf=32,8 Hz), 103,0, 57,1,46,6.
MS (m/z, %): 397 (48), 396 (74), 382 (18), 378 (10), 366 (18), 354 (12), 353 (33), 328 (4), 285 (10), 252 (15), 142 (100), 127 (39), 69 (5).
Příklad 4
6-Methoxy-1-(4-nitrostyryl)-4-trifluormethylizochinolin • φ
Metoda A)
Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 1, metoda A) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako citronově-žlutá pevná látka. Výtěžek: 92 %.
t.t.: 223 až 224 °C (chloroform).
Metoda B)
Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 1, metoda B) a získá se sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 74 %. t.t.: 222 až 223 °C (chloroform).
Metoda C
Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 1, metoda C) a získá se sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 73 %. t.t.: 222 až 223 °C (chloroform)
Analýza: pro C19H13F3N2O3 (374,32) vypočteno: C 60,97 %, H 3,50 %, N 7,48 %; nalezeno: C 60,78 %, H 3,46 %, N 7,46 %.
IČ (KBr, cm·1): 1619, 1327, 1106.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8,92 (1H, d, J=9,3 Hz), 8,87 (1H, s), 8,56 (1H, d, J=15,3 Hz), 8,29 (2H, d, J=8,7 Hz), 8,21 (2H, d, J=8,7 Hz), 8,18 (1H, d, J=15,3 Hz), 7,55 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,30 (1H, s), 4,00 (1H, s).
13C-NMR (CDCI3 50,3 MHz) δ: 161,9, 157,4, 147,5, 142,8, 135,7, 134,2, 129,3,
128.7, 127,0, 126,2 (q, 1Jcf=274,3 Hz), 124,1, 121,8, 120,7, 116,4 (q, 2JCf=32,7 Hz),
101.7, 55,9.
MS (m/z, %): 374 (100), 373 (99), 359 (12), 355 (7), 344 (12), 343 (28), 328 (27), 327 (68), 326 (15), 313 (15), 285 (29), 284 (23), 283 (16), 252 (26), 216 (12), 215 (19).
6-Methoxy-1-(4-nitrostyryl)-4-trifluormethylizochinoliniumchlorid ·« 4 4·· ·· • · 1 · · * ♦ · ·
4 4
4···
1,12 g (3 mmol) shora uvedené báze se nechá reagovat s 0,5 cm3 2-propanolu, obsahujícím 3,6 mmol (25,3 g/100 cm3) chlorovodíku. Tak se získá 0,86 g (70 %) hydrochloridu sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky, t.t.: nad 250 °C (ethanol).
Analýza: pro C19H14CIF3N2O3 (410,78) vypočteno: C 55,56 %, H 3,44 %, Cl 8,63 %, N 6,82 %;
nalezeno: C 55,87 %, H 3,29 %, Cl 8,56 %, N 6,84 %.
IČ (film, cm’1): 2440, 1646, 1345, 1262.
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 8,96 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,86 (1H, s), 8,57 (1Η, d, J=15,4 Hz), 8,36-8,14 (5H, m), 7,57 (1H, dd, J=9,5 Hz, J=2,2 Hz), 7,30 (1H, s), 3,85 (3H, s).
Příklad 5
6,7-Methylendioxy-4-trifluormethyl-1-(4-trifluormethylstyryl)izochinolin
Metoda A)
Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 1, metoda A) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako světle žlutá pevná látka. Výtěžek: 92 %. t.t.: 180 až 182 °C (chloroform).
Metoda B)
Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 1, metoda B) a získá se sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 64 %. t.t.: 180 až 182 °C (chloroform).
Metoda C)
Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 1, metoda C) a získá se sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 68 %. t.t.: 180 až 182 °C (chloroform).
Analýza: pro C20H11F6NO2 (411,30) vypočteno: C 58,40 %, H 2,70 %, N 3,41 %; nalezeno: C 58,22 %, H 2,73 %, N 3,35 %.
9999 ·« 99
99
9 9 9 9
9 9
IČ (KBr, cm’1): 1615, 1478, 1324, 1104.
1H-NMR (CDCIs, 200 MHz) δ: 8,72 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=15,4 Hz), 7,84 (1H, d,
J=15,4 Hz), 7,76 (2H, s), 7,69 (2H, s), 7,66 (1H, s), 7,43 (1H, q, J=1,8 Hz), 6,20 (2H,
s)· 13C-NMR (CDCIs 100,6 MHz) δ: 155,8, 152,0, 149,0, 139,8 (q, 4JCF=1,5 Hz), 136,7, 136,2, 131,5, 130,6 (q, 2JCF=32,8 Hz), 127,7, 125,8 (q, 3JCF=3,8 Hz), 124,6 (q, 1JCF=273,1 Hz), 124,0 (q, 1JCF=272,0 Hz), 124,0, 102,4, 101,1, 100,5 (q, 3JCF=2,7 Hz).
MS (m/z, %): 411 (37), 410 (100), 392 (10), 382 (13), 382 (2), 380 (2), 353 (11), 352 (7), 284 (7), 283 (7), 266 (28), 240 (3), 171 (16).
6,7-Methylendioxy-4-trifluormethyl-1-(4-trifluormethylstyryl)izochinolinium chlorid
1,23 g (3 mmol) shora uvedené báze se nechá reagovat s 0,5 cm3 2-propanolu obsahujícímu 3,6 mmol (25,3 g/100 cm3) chlorovodíku. Tak se získá 1,03 g (77 %) hydrochloridu ve formě světle žluté pevné látky.
t.t.: 259 až 260 °C (methanol, diizopropylether, rozklad).
Analýza: pro C20H12CIF6NO2 (447,77) vypočteno: C 53,65 %, H 2,70 %, Cl 7,92 %, N 3,13 %;
nalezeno: C 53,82 %, H 2,63 %, Cl 7,87 %, N 3,16 %.
IČ (film, cm'1): 1630, 1482, 1320, 1180, 1134.
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 8,73 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,38 (1H, d, J=15,4 Hz), 8,16 (2H, d, J=8,2 Hz), 8,11 (1H, d, J=15,4 Hz), 7,80 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,34 (1H, q, J=1,4 Hz), 6,36 (2H, s).
Příklad 6
1-[2-(4-Trifluormethylfenyl)ethyl]-6,7-ethylendioxychinolin
5,5 g (0,015 mol) 1-(4-trifluormethylstyryl)~6,7-ethylendioxyizochinolinu se rozpustí ve 100 cm3 methanolu. Získaný roztok se hydrogenuje v přítomnosti 1 g palladia na uhlí jako katalyzátoru při tlaku 1,515 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a ke zbytku se přidá koncentrovaný vodný amoniak dokud pH nedosáhne hodnoty 9. Vysrážená • Β ··»«
9 Β
9 0
Β ♦
Β Β · Β • Β ΒΒ
Β· ΒΒ • 4 4 ·
9 4
ΒΒΒ ΒΒΒ
ΒΒΒΒ krystalická látka se filtruje a krystaluje z ethanolu. Tak se získá 2,4 g (44 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 110 až 111 °C.
Analýza: pro C2oHi6F3N02 (359,35) vypočteno: C 66,85 %, H 4,49 %, N 3,90 %; nalezeno: C 66,34 %, H 4,42 %, N 4,03 %.
IČ (KBr, cm’1): 1509, 1292, 1168, 1096, 1065.
1H-NMR (CDCb, 400 MHz) δ: 8,27 (1H, d, J=5,8 Hz), 7,53 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,47 (1H, s), 7,36 (3H, m), 7,21 (1H, s), 4,37 (4H, m), 3,46 (2H, dd, J-,=7,6 Hz, J2=8,6 Hz), 3,25 (2H, dd, 1=7,6 Hz, J=8,6 Hz).
Příklad 7
1-[2-(4-Trifluormethylfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-ethylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinfumarát
2,2 g (0,004 mol) 1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-ethylendioxy-3,4dihydroizochinoliniumjodidu se rozpustí ve 150 cm3 methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá za míchání 1 g tetrahydroboritanu sodného. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a potom se odpaří. Ke zbytku se přidá 100 cm3 vody, vodná fáze extrahuje dichlormethanem, suší se nad bezvodým síranem sodným a odpaří se. Zbylá olejovitá látka se rozpustí vak roztoku se přidá ekvimolární množství kyseliny fumarové rozpuštěné ethanolu. Vysrážené krystaly se filtrují a rekrystalizují se z vodného acetonu, tak se získá 1,33 g (67 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 192 až 194 °C
Analýza: pro C25H26F3NO2 (493,48) vypočteno: C 60,85 %, H 5,31 %, N 2,84 %;
nalezeno: C 60,12 %, H 5,28 %, N 2,82 %.
1H-NMR (DMSO-de. 400 MHz) δ: 7,60 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,1 Hz), 6,64 (1H, s), 6,61 (2H, s), 6,56 (1H, s), 4,18 (4H, bs), 3,40 (1H, t, J=5,2 Hz), 3,06 (1H, m), 2.80-2,50 (5H, m), 2,39 (3H, s), 2,00 (2H, m).
9199 19
9 9 · 9 9 9
1 9 9 9 1
111 111
11 99 1111 ·» ·· • 9 9 1
Příklad 8
Hydrochlorid 1 -[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-ethylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinu
5,0 g (12 mmol) 1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-ethylendioxy-3,4-dihydroizochínoliniumjodidu se rozpustí v 370 cm3 methanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá 1 g (24 mmol) tetrahydroboritanu sodného za chlazení ledem a potom se reakční směs míchá při teplotě místnosti 3 hodiny, odpaří se na polovinu původního objemu a přidá se 200 cm3 vody. Zbylý methanol se oddestiluje a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Organický roztok se suší a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v diethyletheru, pH se upraví na 1 přidáním 2-propanolu obsahujícím chlorovodík. Vysrážený hydrochlorid se odfiltruje a rekrystalizuje z 2-propanolu. Tak se získá 3,6 g (82 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 175 až 177 °C
Analýza: pro C20H23CIFNO2 (363,86) vypočteno: C 66,02 %, H 6,37 %, N 3,85 %;
nalezeno: C 65,45 %, H 6,35 %, N 3,95 %.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11,36 (1H, bs), 7,29 (2H, dd, Ji =5,9 Hz, J2=8,2 Hz), 7,10 (2H, t, J=8,8 Hz), 6,76 (1H, s), 6,74 (1H, s), 4,30 (1H, m), 4,23 (4H, m), 3,653,15 (2H, m), 2,98 (2H, m), 2,79 (5H, m), 2,44 (1H, m), 2,05 (1H, m).
Příklad 9
Hydrochlorid 1 -[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinu
5,94 g (0,02 mol) 1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinolinu se rozpustí v 50 cm3 acetonu. Ke vzniklému roztoku se přidá 14,1 g methyljodidu a reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti 24 hodin. Vysrážená kvartémí izochinoliniová sůl se odfiltruje, rozpustí se ve 150 cm3 methanolu a po částech a při teplotě 25 až 30 °C se přidá 3,5 g tetrahydroboritanu sodného. Reakční směs se míchá 2 hodiny a potom se odpaří do sucha. Ke zbytku se přidá 200 cm3 vody a
9999 ·· ·· • · · · • · · ·· ··
9 9 9
9 9
9 9
9 9
9 999 9 roztok se extrahuje s dichlormethanem. Organický roztok se suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří se do sucha. Zbytek se rekrystalizuje z ethanolu. Tak se získá 3,7 g (52 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 208 až 211 °C.
Analýza: pro C19H21CIFNO2 (349,83) vypočteno: C 65,23 %, H 6,05 %, N 4,00 %;
nalezeno: C 64,80 %, H 6,00 %, N 4,07 %.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11,53 (1H, bs), 7,31 (2H, dd, Ji=6,0 Hz, J2=8,1 Hz),
7,1 (2H, t, J=8,8 Hz), 6,83 (2H, s), 6,2 (2H, s), 4,43 (2H, t, J=5,6 Hz), 3,49 (1H, m), 3,24 (1H, m), 2,7-3,1 (3H, m), 2,78 (3H, s), 2,45 (1H, m), 2,8 (1H, m).
Příklad 10
1-[2-(4~Trifluormethylfenyl)ethyl]-2-methyl-4-propyl-6,7-ethylendioxyizochinolinium jodid
4,0 g (0,1 mol) 1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-2-methyl-4-propyl-6,7-ethylendioxyizochinolinu se rozpustí ve 100 cm3 nitromethanu. Ke vzniklému roztoku se přidá 14,1 g methyljodidu a reakční směs se zahřívá k varu 3 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti a krystalická izochinoliniová sůl se filtruje. Surový produkt se rekrystalizuje ze směsi acetonitrilu a etheru. Tak se získá 2,7 g (49 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 214 až 216 °C.
Analýza; pro C24H25F3INO2 (543,37) vypočteno: C 53,05 %, H 4,64 %, N 2,58 %;
nalezeno: C 52,83 %, H 4,69 %, N 2,60 %.
1H-NMR (DMSO-de. 400 MHz) δ: 8,29 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,53 (2H, m), 7,42 (2H, m), 4.5 (4H, m), 4,38 (3H, s), 3,87 (2H, t, J=7,8 Hz), 3,26 (2H, t, J=7,8 Hz), 3,4 (2H, t, J=7,8 Hz), 1,8 (2H, m), 1,7 (3H, t, J=7,4 Hz).
Příklad 11
1-(4-Trifluormethylstyryl)-4-propyl-6,7-ethylendioxyizochinoliniumchlorid φφ φφφφ *Φ *4 • Φ Φ Φ
Φ ΦΦ ΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ
Φ Φ Φ
ΦΦΦ Φ Φ Φ
Φ Φ Φ ·
ΦΦ ΦΦ
Φφ ΦΦ
Φ Φ Φ Φ
Φ Φ Φ
ΦΦΦ Φ ΦΦΦ
ΦΦ ΦΦΦΦ
6,2 g (0,015 mol) N-[2-(3,4-ethylendioxyfenyl)ethyl]-4-trlfluormethylcinnamamidu se rozpustí v 90 cm3 absolutního benzenu. Ke vzniklému roztoku se přidá 25 cm3 oxychloridu fosforečného a reakční směs se zahřívá k varu 4 hodiny. K ještě horkému roztoku se přidá 100 cm3 methanolu a roztok se odpaří do sucha. Přidá se další methanol a odpaření se opakuje třikrát, vždy za použití 50 cm3 methanolu. Methanolový roztok izochinolinhydrochloridu se převede přes měnič aniontů Amberlist 46 a produkt se sráží diizopropyletherem. Tak se získá 1,3 g (31 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 188 až 190 °C.
Analýza: pro C23H21CIF3NO2 (435,87) vypočteno: C 63,38 %, H 4,86 %, N 3,21 %;
nalezeno: C 63,39 %, H 4,85 %, N 3,19 %.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8,48 (1H, s), 8,22 (1H, d, J=16,2 Hz), 8,16 (4H, m), 7,86 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,71 (1H, s), 4,56 (2H, m), 4,52 (2H, m), 3,05 (2H, d, t, J=7,6 Hz), 1,7 (2H, hx, J=7,4 Hz), 0,99 (3H, t, J=7,3 Hz).
Příklad 12
1-[2-(4-Trifluormethylfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin
4,89 g (0,01 mol) 1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-methylendioxy-3,4dihydroizochinoliniumjodidu se rozpustí v 80 cm3 methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá po částech 2,1 g tetrahydroboritanu sodného. Roztok se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny a potom se odpaří do sucha. Ke zbytku se přidá 150 cm3 vody a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se suší nad bezvodým síranem sodným, odpaří se za sníženého tlaku a zbylá pevná bílá látka se rekrystalizuje z ethanolu Tak se získá 2,8 g (77 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 51 až 52 °C.
Analýza: pro C20H20F3NO2 (363,3) vypočteno: C 66,11 %, H 5,55 %, N 3,85 %;
nalezeno: C 66,08 %, H 5,53 %, N 3,86 %.
•9 9··· 1H-NMR (CDCIs, 400 MHz) δ: 7,5 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,54 (1H,
s), 6,53 (1H, s), 5,88 (2H, s), 3,38 (1H, t, J=5,4 Hz), 3,1 (1H, m), 2,55-2,84 (5H, m),
2,45 (3H, s), 2,3 (2H, m).
*· • · · • ·
» • ·* · • · · • · · • · · • · · » ·· ·· ·· • » « «· • · · • · · • · · •9 ·»··
Příklad 13
1-(4-Trifluormethylstyryl)-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin
3,4 g (0,01 mol) 1-(4-trifluormethylstyryl)-3,4-dihydroizochinoliu se rozpustí ve 150 cm3 methanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá po částech a za míchání 1,4 g tetrahydroboritanu sodného a roztok se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Směs se odpaří na jednu čtvrtinu původního objemu a ke zbytku se přidá 200 cm3 vody, přítomný methanol se oddestiluje, pevná látka se odfiltruje a promyje se vodou do neutrální reakce. Produkt se rekrystalizuje z ethanolu. Tak se získá 2,6 g (74 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 124 až 125 °C.
Analýza: pro Ci9Hi6F3NO2 (347,34) vypočteno: C 65,70 %, H 4,64 %, N 4,03 %;
nalezeno: C 65,90 %, H 4,67 %, N 4,06 %.
1H-NMR (CDCIs, 200 MHz) δ: 7,56 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,61 (1H, d, J=15,8 Hz), 6,6 (1H, s), 6,58 (1H, s), 6,4 (1H, d, J=15,8 Hz), 5,89 (2H, s), 4,58 (1H, d, J=7,7 Hz), 3,3-3,0 (2H, m), 2,9-2,6 (2H, m).
Příklad 14
1-[2-(4-Trifluormethylfenyl)ethyl]-2,2-dimethyl-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliniumjodid
5,1 g (0,01 mol) 1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-methylendioxy-1,2,3,4tetrahydroizochinolinu se rozpustí v 60 cm3 acetonu. Ke vzniklému roztoku se přidá 8 cm3 methyljodidu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin.
Vysrážená látka se filtruje a rekrystalizuje se z ethanolu. Tak se získá 4,2 g (83 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 229 až 231 °C.
A
A ·
AA
AA A· • # A * • ··
A A A
AAA >··· M
AA
A · * A
A ·
A A A
A· • A »* • A A ·
A A A
A A · AAA « A AAAA
Analýza: pro C21H23F3INO2 (505,32) vypočteno: C 49,92 %, H 4,59 %, N 2,77 %;
nalezeno: C 49,01 %, H 4,61 %, N 2,73 %.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7,66 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,89 (1H, s), 6,82 (1H, s), 6,06 (2H, s), 4,55 (1H, m), 3,77 (2H, m), 3,62 (2H, m), 3,33 (2H, s), 3,29 (3H, s), 3,09-3,05 (2H, m), 2,88-2,86 (1H, m), 2,69-2,68 (1H, m).
Příklad 15
1-(4-Trifluormethylstyryl)-2,2-dimethyl-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliniumjodid
Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 14 a získá se sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 59 %. t.t.: 256 až 258 °C.
Analýza: pro C21H21FINO2 (503,30) vypočteno: C 50,31 %, H 4,21 %, N 2,78 %; nalezeno: C 49,88 %, H 4,25 %, N 2,87 %.
Příklad 16
-[2-(4-Fluorfenyl)ethyl]-2,2-dimethyl-6,7-methylendioxy-1,2,3,44etrahydroizochinoliniumjodid
2,93 g (6,5 mmol) 1-[2-(4-trifluorfenyl)ethyl]-2,2-dimethyl-6,7-methylendioxy-1,2,3,4tetrahydroizochinolinu a 2,8 cm3 methyljodidu se zahřívá k varu v 40 cm3 nitromethanu za míchání po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a potom se nechá stát v mrazáku. Krystalická látka se filtruje, promyje se studeným acetonem a rekrystaluje z ethanolu. Tak se získá 1,3 g (43 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 213 až 215 °C.
Analýza: pro C20H23FINO2 (455,31) vypočteno: C 52,76 %, H 5,09 %, N 3,08 %;
nalezeno: C 53,11 %, H 5,21 %, N 3,15 %.
1H-NMR (CDCb, 400 MHz) δ: 7,28 (2H, m), 6,99 (2H, m), 6,78 (1H, s), 6,7 (1H, s),
6,02 (2H, s), 4,85 (1H, m), 3,83 (2H, m), 3,45 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,15-3,1 (2H, m),
2,86-2,61 (2H, m), 2,52-2,0 (2H, m).
Příklad 17
1-[2-(4-Fluorfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-methylendioxyizochinolinium jodid
Roztok 5,9 g (0,02 mol) 1-[2-(4-trifluorfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-methylendioxyizochinolinu a 6,1 cm3 methyljodidu v 250 cm3 acetonu se nechá stát při teplotě místnosti 20 hodin. Získaná suspenze se ochladí na 0 °C, promyje se acetonem a produkt se rekrystalizuje z methanolu. Tak se získá 4,7 g (54 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 224 až 227 °C.
Analýza: pro C19H17FINO2 (437,25) vypočteno: C 52,19 %, H 3,92 %, N 3,20 %;
nalezeno: C 52,24 %, H 3,99 %, N 3,29 %.
IČ (KBr, cm'1): 1031, 932.
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 8,58 (1H, d, J=6,8 Hz), 8,19 (1H, d, J=6,8 Hz), 8,05 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,41 (2H, dd, ^=8,5 Hz, J2=5,7 Hz), 7,14 (2H, t, J=8,5 Hz), 6,46 (2H, s), 4,38 (3H, s), 3,78 (2H, t, J=8,1 Hz), 3,04 (2H, t, J=8,1 Hz).
Příklad 18
1-[2-(4-Fluorfenyl)ethyl]-2,3-dimethyl-6,7-methylendioxyizochinoliniumjodid
3,0 g (0,0097 mol) 1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-2,3-dimethyl-6,7-methylendioxyizochinolinu a 3,2 cm3 methyljodidu se rozpustí v 25 cm3 nitromethanu. Reakční směs se zahřívá k varu 1,5 hodiny, přidá se 1,6 cm3 methyljodidu a reakční směs se zahřívá k varu další hodinu. Směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 50 cm3 diethyletheru, směs se míchá 2 hodiny a filtruje se. Produkt se rekrystaluje z dimethylformamidu. Tak se získá 2,19 g (50 %) sloučeniny uvedené v názvu.
• · ·
t.t.: 271 až 273 °C.
Analýza: pro C20H19FINO2 (451,28) vypočteno: C 53,23 %, H 4,24 %, N 3,10 %;
nalezeno: C 53,28 %, H 4,12 %, N 3,14 %.
1H-NMR (DMSO-de. 400 MHz) δ: 8,09 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,40 (2H, m), 7,13 (2H, m), 6.40 (2H, s), 4,22 (3H, s), 3,83 (2H, t, J=8,0 Hz), 3,00 (2H, t, J=8,0 Hz), 2,80 (3H, s).
Příklad 19
1-(4-Fluorstyryl)-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin
K roztoku 4,4 g (0,015 mmol) 1-(4-fluorstyryl)-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinolinu v 200 cm3 methanolu se přidá ve třech částech a za míchání 1,6 g tetrahydroboritanu sodného. Reakční směs se míchá při 25 až 30 °C po dobu 2 hodin (TLC benzen:methanol 8:2, Rf=0,46 UV), potom se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 150 cm3 vody a směs se extrahuje třikrát s dichlormethanem. Spojené organické fáze se suší nad bezvodým síranem sodným, odpaří se a zbytek se krystalizuje z diethyletheru. Produkt se filtruje a rekrystalizuje z ethanolu. Tak se získá 2,7 g (82 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t. 112 až 113 °C.
Analýza: pro CisHi6FNO2 (217,33) vypočteno: C 72,71 %, H 5,42 %, N 4,71 %;
nalezeno: C 72,37 %, H 5,41 %, N 4,51 %.
1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ: 7,32 (2H, m), 6,96 (2H, m), 6,93 (1H, s), 6,55 (1H, s), 6,53 (1H, s), 6,47 (1H, d, J=15,8 Hz), 6,18 (1H, dd, Ji = 15,8 Hz, J2=8,0 Hz), 5,8 (2H, s), 4,51-4,48 (1H, m), 3,24-3,17 (1H, m), 3,02-2,99 (1H, m), 2,99-2,68 (2H, m).
Příklad 20
1-[2-(4-Trifluormethylfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-methylendioxyizochinoliniumjodid «··* ·» · »··· ··· .»· ·· » • · ' · · · ··· · · CQ »·.·······
JO «··· ·· ·· ·· ·· ····
5,1 g (0,015 mol) 1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-methylendioxyizochinolinu a 5 cm3 methyljodidu se zahřívá k varu v 25 cm3 nitromethanu 30 minut a potom se směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do 250 cm3 acetonu a míchá se. Vysrážená krystalická pevná látka se filtruje, promyje se studeným acetonem a surová izochinolinová sůl se rekrystalizuje ze směsi hexanu a ethanolu v poměru 4:1. Tak se získá 5,4 g (75 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 258 až 260 °C.
Analýza: pro C20H17F3INO2 (487,26) vypočteno: C 49,30 %, H 3,52 %, N 2,87 %;
nalezeno: C 48,62 %, H 3,44 %, N 2,93 %.
1H-NMR (DMSO-d6. 200 MHz) δ: 8,61 (2H, d, J=6,8 Hz), 8,20 (2H, d, J=6,8 Hz), 8,05 (2H, s), 7,71-7,61 (2H, m), 6,44 (2H, s), 4,43 (3H, s), 3,83 (2H, t, J=8,0 Hz), 3,14 (2H, t, J=8,0 Hz).
Příklad 21
1-(4-Trifluormethylstyryl)-2-methyl-6,7-methylendioxyizochinoliniumjodid
6,8 g (0,02 mol) 1-(4-trifluormethylstyryl)-2-methyl-6,7-methylendioxyizochinolinu se rozpustí ve 40 cm3 dichlormethanu a ke vzniklému roztoku se přidá 9,95 g (0,065 mol) methyljodidu. Reakční směs se zahřívá k varu 1,5 hodiny, potom se odpaří do sucha, zbytek se míchá s diethyletherem, ochladí se na 5 °C, filtruje se, promyje se studeným etherem a rekrystalizuje se z methanolu. Tak se získá 5,9 g (61 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 233 až 235 °C.
Analýza: pro C20H15F3INO2 (485,25) vypočteno: C 49,51 %, H 3,12 %, N 2,89 %;
nalezeno: C 49,05 %, H 3,18 %, N 2,82 %.
1H-NMR (CDCb, 400 MHz) δ: 8,77 (1H, d, J=11 Hz), 8,12 (1H, d, J=11,0 Hz), 7,80 (3H, m), 7,63 (2H, d, J = 13,2 Hz), 7,58 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,31 (1H, m), 6,29 (2H, s), 4,62 (3H, s).
Příklad 22
1-(4-Trifluormethylstyryl)-2-methyl-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin
5,6 g (0,012 mol) 1-(4-trifluormethylstyryl)-2-methyl-6,7-methylendioxyizochinolinium jodidu se rozpustí ve 110 cm3 methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá ve dvou dávkách 0,8 g tetrahydridoboritanu sodného. Roztok se míchá 1 hodinu a potom se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 110 cm3 vody a směs se extrahuje třikrát vždy za použití 50 cm3 dichlormethanu. Organická fáze se suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří se do sucha. Zbytek se rekrystalizuje z ethanolu. Tak se získá 2,5 g (57 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 85 až 88 °C.
Analýza: pro C20H18F3NO2 (361,37) vypočteno: C 66,48 %, H 5,02 %, N 3,88 %;
nalezeno: C 66,60 %, H 5,13 %, N 3,91 %.
IČ (KBr, cm'1): 2844, 1166, 1121,957.
1 H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 7,69 (4H, m), 6,78 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,69 (1H, s), 6,56 (1H, s), 6,34 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,93 (2H, m), 3,86 (1H, m), 3,29 (3H, s), 3,1-2,9 (4H, m).
Příklad 23
1-(4-Fluorstyryl)-2-methyl-6,7-methylendioxyizochinoliniumjodid
38,1 g (0,13 mol) 1-(4-fluorstyryl)-2-methyl-6,7-methylendioxyizochinolinu se rozpustí v 200 cm3 nitromethanu. Ke vzniklému roztoku se přidá 98,4 g methyljodidu. Reakční směs se míchá při 120 °C po dobu 1,5 hodiny. Vysrážené pevné krystaly se filtrují a získá se 12 g surového produktu, který se rekrystalizuje ze 70 ml methanolu. Tak se získá 7,4 g (62 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 228 až 230 °C.
Analýza: pro C19H15FINO2 (435,25) vypočteno: C 52,43 %, H 3,47 %, N 3,22 %;
nalezeno: C 52,05 %, H 3,38 %, N 3,25 %.
1H-NMR (DMSO-d6 200 MHz) δ: 8,62 (1H, d, J=6,0 Hz), 8,21 (1H, d, J=6,0 Hz), 7,93 (2H, m), 7,80 (1H, s), 7,75 (1H, m), 7,62 (1H, d, J=12,4 Hz), 7,38-7,32 (3H, m), 6,44 (2H, s),4,34 (3H, s).
Příklad 24
1-(4-Fluorstyryl)-2-methyl-6)7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliniumchlorid g (0,07 mol) 1-(4-fluorstyryl)-2-methyl-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinium jodidu se rozpustí v 1200 cm3 methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá po částech při 20 °C 4,7 g tetrahydroboritanu sodného. Roztok se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a potom se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 500 cm3 vody. Vodný roztok se extrahuje 440 cm3 dichlormethanu. Organická fáze se suší nad bezvodým síranem sodným. Po přidání 20 cm3 ethanolu obsahující chlorovodík se roztok odpaří do sucha, zbytek se krystalizuje z benzenu a získá se 18,7 g surového produktu, který se rekrystalizuje ze 110 cm3 2-propanolu. Tak se získá 16,3 g (76 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 210 až 213 °C.
Analýza: pro CigHi9CIFNO2 (347,33) vypočteno: C 65,61 %, H 5,51 %, N 4,03 %;
nalezeno: C 65,68 %, H 5,59 %, N 3,98 %.
1H-NMR (CDCIs, 200 MHz) δ: 12,1 (1H, bs), 7,36 (2H, m), 6,98 (2H, m), 6,59-6,52 (3H, m), 6,02 (1H, m), 5,85 (2x1 H, 2xs), 3,78-3,75 (1H, m), 3,01 -2,4 (4H, m), 3,45 (3H, s).
Příklad 25
1-(4-Trifluormethylstyryl)-2-ethyl-6,7-methylendioxyizochinoliniumjodid
2,0 g (5,8 mmol) 1-(4-trifluormethylstyryl)-2-ethyl-6,7-methylendioxyizochinolinu se rozpustí v 15 cm3 nitromethanu a ke vzniklému roztoku se přidá 4,7 cm3 ethyljodidu. Roztok se míchá při 120 °C 4 hodiny a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek
se krystalizuje z diethyletheru a surový produkt se rekrystalizuje z acetonu. Tak se získá 1,9 g (65 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 234 až 236 °C.
Analýza: pro C21H17F3INO2 (499,27) vypočteno: C 50,52 %, H 3,43 %, N 2,81 %;
nalezeno: C 50,34 %, H 3,40 %, N 2,81 %.
IČ (KBr, cm'1): 1439, 1462, 1328.
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 8,68 (1H, d, J=6,9 Hz), 8,28 (1H, d, J=6,9 Hz), 8,06 (2H, d, J=8,2 Hz), 7.89 (2H, d, J-8,2 Hz), 7,86 (1H, d, J=16,7 Hz), 7,8 (1H, s), 7,76 (1H, s), 7,40 (1H, d. J=16,7 Hz), 6,44 (2H, s), 4,70 (2H, q, J=7,2 Hz), 1,49 (3H, t, J=7,2 Hz).
Příklad 26
1-(4-Kyanostyryl)-2-methyl-6,7,8-trimethoxyizochinoliniumjodid
1,8 g (55 mmol) 1-(4-kyanostyryl)-2-methyl-6,7,8-trimethoxyizochinolinu se rozpustí v 15 cm3 nitromethanu. Ke vzniklému roztoku se přidá 3,7 g methyljodidu a reakční směs se míchá při 120 °C 4 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se rekrystalizuje z diethyletheru. Krystaly se rozpustí ve 40 cm3 dichlormethanu a produkt se sráží přidáním 10 ml cyklohexanu. Tak se získá 1 g (40 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 130 až 133 °C.
Analýza: pro C23H23IN2O3 (502,35) vypočteno: N 5,58 %;
nalezeno: N 5,38 %.
IČ (KBr, cm'1): 3438, 2225, 1406.
1H-NMR (DMSO-de, 200 MHz) δ: 8,15 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=16,9 Hz), 7,91 (4H, m), 7,45 (1H, s), 6,95 (1H, d, J=16,8 Hz), 4,14 (3H, s), 4,06 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,68 (3H, s), 2,80 (3H, s).
Příklad 27
1-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-dimethoxyizochinoliniumjodid • flfl • fl • flflfl flfl
7,2 g (0,02 mol) 1-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6,7-dimethoxyizochinolinu se rozpustí v 60 cm3 nitromethanu. Ke vzniklému roztoku se přidá 14,2 g methyljodidu a reakční směs se míchá při 120 °C 4 hodiny. Potom se směs ochladí a k vysrážení produktu do krystalické formy se přidá 100 cm3 diethyletheru. Krystaly se filtrují a získá se 8,7 g surového produktu. 5,7 g surového produktu se rekrystalizuje ze směsi vody a ethanolu. Tak se získá 4,8 g (71 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 188 až 190 °C.
Analýza: pro C22H28INO5 (513,37) vypočteno: N 2,73 %;
nalezeno: N 2,63 %.
Příklad 28
1-[2-(3,4~Dimethoxyfenyl)ethyl]-6,7-dimethoxyizochinolin
3,51 g (0,01 mol) 1-(3,4-dimethoxystyryl)-6,7-dimethoxyizochinolinu se rozpustí ve 100 cm3 kyseliny octové. Ke vzniklému roztoku se přidá 0,5 g Pd/C katalyzátoru a směs se hydrogenuje při teplotě místnosti a tlaku 1,01 MPa, dokud nedojde ke spotřebě vodíku. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 50 cm3 methanolu a báze se připraví přidáním okolo 50 g drceného ledu a 10 cm3 25% vodného amoniaku. Vysrážený krystalický produkt se filtruje a promyje se studenou vodou. Tak se získá 1,5 g (43 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t : 146 až 147 °C.
Analýza: pro C21H23NO4 (353,422) vypočteno: C 71,37 %, H 6,56 %, N 3,96 %;
nalezeno: C 71,04 %, H 6,54 %, N 3,89 %.
IČ (KBr, cm’1): 1516, 1234, 1158.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 8,35 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,39 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,22 (1H, s), 7,05 (1H, s), 6,81 (2H, s), 6,74 (1H, s), 4,01 (3H, s), 3,96 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,48 (2H, t, J=7,8 Hz), 3,15 (2H, t, J=7 8 Hz).
• · · fc fc * fc · > · fc * ·
Příklad 29
1-[2-(3,4-Dimethoxytenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin fumarát
K roztoku 3,0 g (0,006 mol) 1-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-dimethoxy1,2,3,4-tetrahydroizochinoliniumjodidu v 200 cm3 methanolu se přidá při teplotě místnosti a za míchání 0,45 g tetrahydroboritanu sodného. Reakční směs se míchá 2 hodiny a potom se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 200 cm3 vody a vodný roztok se extrahuje třikrát vždy 60 cm3 dichlormethanu. Spojené organické fáze se suší nad bezvodým síranem sodným a odpařením za sníženého tlaku se získají 2 g surového produktu, který se rozpustí v 20 cm3 ethanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá roztok 0,62 g kyseliny fumarové v 40 cm3 ethanolu. Vysrážená krystalická fumarátová sůl se filtruje a promyje se studeným ethanolem. Tak se získá
1,1 g (34 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 84 až 85 °C.
IČ (KBr, cm’1): 3430, 2540, 1713, 1518, 1257.
1H-NMR (DMSO-d6l 400 MHz) δ: 6,83 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,76 (1H, d, J=1,5 Hz), 6,69 (1H, dd, Ji=1,6 Hz, J2=8,1 Hz), 6,67 (1H, s), 6,65 (1H, s), 6,60 (2H, s), 3,72 (3H, s), 3,70 (3H,.s), 3,70 (3H, s), 3,49 (1H, m), 3,15 (1H, m), 2,70 (2H, m), 2,60 (2H, m),
2,45 (3H, s), 2,44 (1H, m), 2,00 (2H, m).
Příklad 30
1-[2-(4-Trifluormethylfenyl)ethyl]-4-propyl-6,7-ethylendioxyizochinolin
4,8 g (0,012 mol) 1-(4-trifluormethylstyryl)-4-propyl-6,7-ethylendioxyizochinolinu se rozpustí v 200 cm3 kyseliny octové a roztok se hydrogenuje v přítomnosti 1 g Pd/C katalyzátoru při teplotě místnosti a tlaku 1,01 MPa, dokud nedojde ke spotřebě vodíku. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodném methanolu a k přípravě volné báze se přidá koncentrovaný vodný amoniak. Tak se získá 3,9 g (81 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 89 až 90 °C.
Φ ·
4
9449 * φ
Analýza: pro C23H22F3NO2 (401,432) vypočteno: C 68,82 %, H 5,52 %, N 3,49 %;
nalezeno: C 68,19 %, H 5,51 %, N 3,46 %.
IČ (KBr, cm'1): 1512, 1331, 1109, 1069.
1H-NMR (CDCl3l 200 MHz) δ: 8,11 (1Η, s), 7,54 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,50 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,39 (2H, d. J=6,0 Hz), 4,40 (4H, m), 3,50 (2H, m), 3,25 (2H, m), 2,88 (2H, t, J=7,7 Hz), 1,75 (2H, hx, J=7,6 Hz), 1,02 (3H, t, J=7,3 Hz).
Příklad 31
1-(4-Trifluormethylstyryl)-4-propyl-6,7-ethylendioxyizochinoliniumchlorid
0,9 g (3,7 mmol) 1-methyl-6,7-ethylendioxyizochinolinu, 0,7 g (4,1 mmol) 4-trifluormethylbenzaldehydu a 3 cm3 anhydridu kyseliny octové se míchá při teplotě 150 až 160 °C po dobu 3 hodin a směs se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 1,3 g surového produktu, který se rozpustí v 25 cm3 acetonu. Ke vzniklému roztoku se přidá 2-propanol obsahující chlorovodík a vysrážená hydrochloridová sůl se filtruje a promyje se studeným acetonem. Tak se získá 0,6 g (37 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 203 až 210 °C.
Analýza: pro C23H21CIF3NO2 (435,87) vypočteno: C 63,38 %, H 4,86 %, N 3,21 %;
nalezeno: C 63,39 %, H 4,85 %, N 3,19 %.
IČ (KBr, cm'1): 3420, 2526, 1326, 1067.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8,48 (1H, s), 8,32 (1H, d, J=16,2 Hz), 8,16 (4H, m), 7,86 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,71 (1H, s), 4,56 (2H, m), 4,52 (2H, m), 3,05 (2H, d, t, J=7,6 Hz), 1,70 (2H, hx, J=7,4 Hz), 0,99 (3H, t, J=7,3 Hz).
Příklad 32
1-(3,4-Dimethoxystyryl)-6,7-ethylendioxyizochinolin • · · · · ·
• · · · • · ·
111 1 · • 111 ii 1111
5,9 g (29 mmol) 1-methyl-6,7-ethylendioxyizochinolinu a 5,2 g (31 mmol) 3,4-dimethoxybenzaldehydu se míchá ve 4 cm3 anhydridu kyseliny octové při teplotě 160 °C po dobu 3 hodin Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbylý olej se čistí sloupcovou chromatografií. Získaný surový produkt se rekrystalizuje dvakrát z 2-propanolu. Tak se získá 5,1 g (50 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 141 až 143 °C.
Analýza: pro C21H19NO4 (349,39) vypočteno: C 72,19 %, H 5,48 %, N 4,01 %;
nalezeno: C 71,56 %, H 5,60 %, N 3,98 %.
IČ (KBr, cm'1): 3420, 1505, 1271, 1137.
1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ: 8,35 (1H, d, J=5,39 Hz), 7,94 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,79 (1H, s), 7,67 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,37 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,28 (1H, m), 7,23 (2H, m), 6,91 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,40 (4H, s), 3,98 (3H, s), 3,93 (3H, s).
Příklad 33
1-(4-Trifluormethylstyryl)-4-propyl-6,7-methylendioxyizochinolin
3,5 g (15 mmol) 1-methyl-4-propyl-6,7-methylendioxyizochinolinu a 4,0 g (22,6 mmol) 4-trifluormethylbenzaldehydu se míchá v 35 cm3 anhydridu kyseliny octové při 160 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje z diethyletheru. 2,17 h získaného surového produktu se rekrystalizuje z absolutního ethanolu. Tak se získá 1,6 g (28 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 156 až 158 °C.
Analýza: pro C22H18F3NO2 (385,389) vypočteno: C 68,57 %, H 4,71 %, N 3,63 %;
nalezeno: C 68,43 %, H 4,76 %, N 3,55 %.
IČ (KBr, cm'1): 1470, 1328, 1234, 1120.
1H-NMR (CDCIs, 400 MHz) δ: 8,28 (1H, s), 7,93 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,83 (1H, d,
J=15,6 Hz), 7,74 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,63 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,60 (1H, s), 7,26 (1H, s), 6,13 (2H, s), 2,90 (2H, t, J=7,6 Hz), 1,75 (2H, hx, J=7:5 Hz), 1,03 (3H, t, J=7,4 Hz).
Příklad 34 φ φ • φφφ • · «· * • φ φ · φ · φ · · · φ · φ φ · φ φφ ·· φφφ·
-(4-Fluorstyryl)-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinoliniumchlorid
12,5 g (0,04 mol) N-[2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethyl]-4-fluorcinnamamidu se rozpustí ve 100 cm3 a ke vzniklému roztoku se přidá 25 ml oxychloridu fosforečného. Směs se zahřívá k varu 1,5 hodiny a poté se ochladí na 10 °C a při této teplotě se míchá 1 hodinu. Krystalický produkt se odfiltruje, promyje se malým množstvím benzenu při teplotě 10 °C a rekrystalizuje se z 400 cm3 2-propanolu. Tak se získá 7,1 g (53,7 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 219 až 221 °C.
Příklad 35
1-(4-Trifluormethylstyryl)-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinoliniumjodid g (0,055 mol) 2-(3,4-methylendioxyfenyl)-N-4-trifluormethylcinnamamidu se zahřívá k varu v 70 cm3 benzenu v přítomnosti 20 cm3 oxychloridu fosforečného 3,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na 20 °C, vysrážená sůl se promyje hexanem a rekrystalizuje se ze 110 cm3 ethanolu. Tak se získá 7,2 g (72 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 208 až 212 °C.
Analýza: pro C19H15CIF3NO2 (381,70) vypočteno: C 59,78 %, H 3,96 %, Cl 9,29 %, N 3,67 %;
nalezeno: C 59,78 %, H 3,94 %, Cl 9,32 %, N 3,61 %.
Příklad 36
A) 4,6-Dimethoxy-1-styryl-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinoliniummaleát
3,79 g (10 mmol) N-cinnamoyl-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propylaminu se míchá v 4,46 cm3 (7,67 g, 50 mmol) oxychloridu fosforečného při teplotě 85 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a vlije se do 40 cm3 ledové vody. Koncentrovaným amoniakem se upraví pH směsi na ·· • · · • · • · ····
hodnotu 11. Roztok se extrahuje třikrát vždy 30 cm3 ethylacetátu, spojené organické fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Surová báze se rozpustí v 10 cm3 methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 1,16 g (10 mmol) kyseliny maleinové v 10 cm3 methanolu a poté se po kapkách přidá 40 cm3 diizopropyletheru. Vysrážené krystaly se filtrují a promyjí se 10 cm3 diizopropyletheru. Tak se získá 2,54 g (53 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 149 až 151 °C (ethanol-diizopropylether).
Analýza: pro C24H12F3NO6 (477,44) vypočteno: C 60,38 %, H 4,64 %, N 2,93 %;
nalezeno: C 60,50 %, H 4,56 %, N 3,03 %.
IČ (film, cm’1): 1600, 1493, 1252, 1177.
1H-NMR (DMSO-ds. 400 MHz) δ: 8,14 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,86 (2H, dd, J=8,7 Hz, J=5,7 Hz), 7,57 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,50-7,40 (3H, m), 7,13 (1H, d, J=3,0 Hz), 6,21 (2H, s), 4,24 (2H, s), 3,92 (3H, s), 3,30 (3H, s).
B) 4,6-Dimethoxy-1-styryl-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinoliniumchlorid
3,61 g (10 mmol) surové báze se rozpustí v 40 cm3 diizopropyletheru a ke vzniklému roztoku se přidá po kapkách 1,73 cm3 2-propanolu obsahujícího 12 mmol (25,3 g/100 cm3) chlorovodíku. Vysrážené krystaly se filtrují a promyjí se 10 cm3 diiztopropyletheru. Tak se získá 2,11 g (53 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 188 °C (ethanol).
Analýza: pro C20H19CIF3NO2 (397,82) vypočteno: C 60,38 %, H 4,81 %, Cl 8,91 %, N 3,54 %;
nalezeno: C 60,24 %, H 4,84 %, Cl 8,92 %, N 3,49 %.
IČ (film, cm'1): 3435, 1508, 1477.
1H-NMR (DMSO-d6 + CDCI3, 400 MHz) δ: 8,49 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,22 (1H, m), 7,88 (2H, dd, J=7,6 Hz, J=1,8 Hz), 7,73 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,53 (3H, m), 7,35 (1H, dd, J=8,9 Hz, J=2,6 Hz), 7,29 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,60 (1H, bs), 4,42 (1H, d, J=16,0 Hz), 4,26 (1H, d, J=16,0 Hz), 4,04 (3H, s), 3,42 (3H, s).
13C-NMR (DMSO-d5 + CDCI3l 100,6 MHz) δ: 166,9, 166,6, 149,6, 135,7, 134,2,
133,7, 132,3, 129,8. 129,3, 124,4 (q, 1JCF=287,5 Hz), 119,0, 115,9, 115,8, 114,7,
75,0 (2JCf=28,5 Hz), 55,8, 53,3, 42,2.
9999 ·· 99
9 9 9
9 9
9 9
9 9
9· 9
99
99
9 9 9
9 9
9 9
9 9
9999
Příklad 37
1-[2-(4-Fluorfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-ethylendioxy-3,4-dihydroizochinoliniumbromid
2,33 g (0,0075 mol) 1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-ethylendioxy-1,2,3,4tetrahydroizochinolinu se rozpustí ve 100 cm3 dichlormethanu. Roztok se ochladí na 0 až 5 °C a v několika dávkách se přidá během 15 minut 1,6 g (0,009 mol) Nbronsukcinimidu. Směs se míchá při této teplotě 1 hodinu a potom při teplotě místnosti 2 hodiny. Vysrážené krystaly se filtrují, filtrát se odpaří a vzniklá pevná látka se rekrystalizuje z acetonu. Tak se získá 1,76 g (58 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 177 až 180 °C.
Analýza: pro C2oH2iBrFN02 (406,30) vypočteno: H 5,21 %, N 3,45 %;
nalezeno: H 5,43 %, N 3,29 %.
IČ (KBr, cm’1): 1735, 1301, 1219.
1H-NMR (DMSO-de, 200 MHz) δ: 7,61 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,99 (s,
1H), 4,35 (m, 4H), 3,95 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 2,94 (m, 4H).
Příklad 38
1-[2-(4-Trifluormethylfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-ethylendioxy-3,4-dihydroizochinoliniumjodid
2,8 g (0,0075 mol) 1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-ethylendioxy-3,4dihydroizochinolinu se rozpustí ve 120 cm3 acetonu. Ke vzniklému roztoku se přidá 5 cm3 methyljodidu. Směs se zahřívá k varu 1 hodinu a potom se ochladí ledovou vodou na 0 až 5 °C a při této teplotě se míchá 2 až 3 hodiny. Po krystalizací se krystaly filtrují, promyjí se studeným acetonem a rekrystalizují se z acetonu. Tak se získá 2,2 g (58 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 205 až 207 °C.
Analýza: pro C21H21F3INO2 (503,30) vypočteno: C 50,12 %, H 4,21 %, N 2,78 %;
• fl ·· ···· nalezeno: C 49,10 %, H 4,11 %, N 2,71 %.
1H-NMR (CDCb, 400 MHz) 5: 7,56 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,37 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,18 (1H, s), 6,78 (1H, s), 4,36 (2H, m), 4,27 (2H, m), 4,12 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,90 (3H, s),
3,53 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,18 (4H, m).
Příklad 39
6,7-Ethylendioxy-1 -[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroizochinolin
14,2 g (0,037 mol) 2-(3,4-ethylendioxyfenyl)ethyl-N-3-(4-trifluormethylfenyl)propionylamidu se rozpustí v 80 cm3 toluenu. K získanému roztoku se přidá po kapkách 12 cm3 oxychloridu fosforečného a reakční směs se zahřívá na 80 °C po dobu 2,5 hodin. Vysrážený krystalický dihydroizochinolin se filtruje a rekrystalizuje se z ethanolu. Získaný produkt (12 g) se rozpustí v 90 cm3 methanolu, alkalizuje se na pH 9 přidáním 20% vodného roztoku hydroxidu sodného, sraženina se filtruje, promyje se vodným methanolem (5:1) a rekrystalizuje se ze směsi ethanolu a vody. Tak se získá 1,44 g (41 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 85 °C
Analýza: pro C20H18NO2 (361,37) vypočteno: C 66,48 %, H 5,02 %, N 3,88 %;
nalezeno: C 66,34 %, H 5,04 %, N 3,90 %.
1H-NMR (DMSO-d6. 400 MHz) δ: 7,61 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,10 (1H, s), 6,74 (1H, s), 4,24 (4H, m), 3,48 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,96 (4H, m), 2,47 (2H, t, J=7,1 Hz).
Příklad 40
7-Chlor-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]~3,4-dihydroizochinolinhydrochlorid
10,0 g (0,028 mol) N-[2-(4-chlorfenyl)ethyl]-3-(4-trifluormethylfenyl)propionylamidu se rozpustí v 80 cm3 xylenu. K míchané směsi se přidá 12 g oxidu fosforečného a reakční směs se míchá při teplotě 110 až 120 °C 5 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a xylen se odstraní od vysrážených pevných látek dekantací. Přidá se 100 ·· ···· »« · ·
9 1 · · · « ·· 19 9
9 119 · • 11 19 1
1199 99 11 11
19
9 9 1
9 1
9 1
9 1
1991 cm3 methanolu, krystaly se odfiltrují, pH se upraví na hodnotu 8 přidáním koncentrovaného hydroxidu amonného, potom se přidá 150 cm3 vody a methanol se oddestiluje. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (3x50 cm3). Spojené organické fáze se suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří se do sucha. Získá se 10,6 g olejovité báze, která se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi toluenu a methanolu v poměru 8:2. 1,4 g získané báze se převede na adiční sůl s kyselinou ve směsi 10 cm3 ethylacetátu a 5 cm3 etheru za použití izopropanolu obsahujícího chlorovodík. Sůl se filtruje a promyje se malým množstvím studeného etheru. Tak se získá 1,35 g (87 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 173 až 175 °C.
Analýza: pro Ci8Hi6CI2F3N (374,23) vypočteno: C 57,77 %, H 4,31 %, N 3,74 %, Cl 18,95 %;
nalezeno: C 57,30 %, H 4,30 %, N 3,69 %, Cl 18,80 %.
1H-NMR (CDCIs, 400 MHz) δ: 15,81 (1H, bs), 7,67 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,65 (1H, s), 7,53 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,37 (1H, d, J=8,3 Hz), 3,94 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,68 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,26 (2H, t, J=8,0 Hz), 3,01 (2H, t, J=8,0 Hz).
Příklad 41
1-(4-Fluorstyryl)-4-methyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinolinhydrochlorid
K roztoku 3,27 g (0,01 mol) N-[2-methyl(3,4-methylendioxyfenyl)ethyl]-4-fluorcinnamamidu v 50 cm3 absolutního toluenu se přidá za míchání 4,66 g (0,05 mol) oxychloridu fosforečného a reakční směs se míchá při 120 °C pod atmosférou argonu až do skončení reakce. Potom se přidá po kapkách k horkému roztoku 50 cm3 methanolu a směs se odpaří. Zbytek se rozpustí v methanolu a opět se odpaří. Tento postup se opakuje 5 až 6x a potom se methanolický roztok produktu vlije na měnič iontů, pryskyřici Amberlist 46. Roztok se odpaří a přidá se diethylether. Vysrážené krystaly se filtrují. Tak se získá 2,38 g (69 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: rozklad nad 200 °C.
1H-NMR (DMSO-de + CDCI3, 400 MHz) δ: 14,02 (1H, bs), 8,44 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,85 (2H, m), 7,51 (1H, s), 7,43 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,15 (2H, m), 6,97 (1H, s), 6,20 ·· • · · · • » · • · · • * · ···< ·· • · · • · * • · · · • · * · ·· ··
9999 »♦ ·· • · · ♦ • · · • · · » · · ·· ··4 · (2Η, s), 3,89 (1 Η, ddd, J1=14,5 Hz, J2=5,5 Hz, J3=3,50 Hz), 3,71 (1H, ddd, J1=14,5 Hz, J2=7,2 Hz, J3=4,1 Hz), 3,19 (1H, hx, J=8,9 Hz), 1,32 (3H, d, J=7,1 Hz).
Příklad 42
Hydrochlorid 1-(4-fluorstyryl)-6,7-methylendioxy-4-propyl-3,4-dihydroizochinolinu
Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 74 %. t.t.: 184 až 185 °C.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 14,24 (1H, bs), 8,42 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,79 (2H, m), 7,35 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,32 (1H, s), 7,14 (2H, m), 6,87 (1H, s), 6,17 (2H, s), 4,04 (1H, ddd, J1=14,8 Hz, J2=5,5 Hz, J3=1 Hz), 3,78 (1H, ddd, Ji=14,8 Hz, J2=3,6 Hz, J3=2,6 Hz), 2,94 (1H, m), 1,25-1,60 (4H, m), 0,93 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 43
Hydrochlorid 4-butyl-1-(4-fluorstyryl)-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinolinu
Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 67 %. t.t.: 163 až 166 °C.
1H-NMR(DMSO-d6 + CDCI3, 400 MHz) δ: 13,98 (1H, bs), 7,50 (1H, s), 8,45 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,85 (2H, m), 7,42 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,15 (2H, m), 6,91 (1H, s), 6,20 (2H, s), 4,00 (1H, dd, ^=14,8 Hz, J2=5,3 Hz), 3,79 (1H, dd, Ji=14,8 Hz, J2=3,3 Hz), 2,95 (1H, m), 1,25-1,60 (6H, m), 0,90 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 44
Hydrochlorid 4-ethyl-6,7-methylendioxy-1-(4-trifluormethylstyryl)-3,4-dihydroizochinolinu <4 ·»»* »« 4» • · · • ·9 • · • ·
4444 4» »·
4 4 ·
4 · » ·
4 4
44··
Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 60 %. t.t.: 162 až 165 °C.
1H-NMR (DMSO-d6 + CDCI3, 400 MHz) δ: 14,10 (1H, bs), 8,47 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,98 (2H, d, J=14,7 Hz), 7,70 (2H, d, J=14,7 Hz), 7,62 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,58 (1H, s), 6,94 (1H, s), 6,20 (2H, s), 4,05 (1H, brdd, J,=14,9 Hz, J2=5,5 Hz), 3,83 (1H, d, J1=14,9 Hz, J2=3,50 Hz), 2,93 (1H, m), 1,63 (2H, m), 1,01 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 45
Hydrochlorid 4-butyl-6,7-methylendioxy-1-(4-trifluormethylstyryl)-3,4-dihydroizochinolinu
Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 71 %. t.t.: 191 až 193 °C.
1H-NMR (DMSO-d6 + CDCI3, 400 MHz) δ: 14,10 (1H, bs), 8,50 (1H, d, J=16,2 Hz), 7,95 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,59 (1H, d, J=16,2 Hz), 7,50 (1H, s), 6,91 (1H, s), 6,20 (2H, s), 4,04 (1H, ddd, Ji=15,0 Hz, J2=5,5 Hz, J3= nad 1 Hz), 3,82 (1H, ddd, Ji=15,0 Hz, J2=3,5 Hz, J3=3,4 Hz), 2,97 (1H, m), 1,2 + 1,60 (6H, m), 0,9 (3H, J=7,6 Hz).
Příklad 46
Hydrochlorid 6,7-methylendioxy-1-(4-methoxystyryl)-4-propyl-3,4-dihydroizochinolinu
Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 63 %. t.t.: 200 až 202 °C.
1H-NMR (CDCb, 400 MHz) δ: 14,02 (1H, bs), 8,47 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,74 (2H, m), 7,32 (1H, s), 7,25 (1H, d, J=16,0 Hz), 6,95 (2H, m), 6,84 (1H, s), 6,16 (2H, s), 4,01 (1H, ddd, J1=14,8 Hz, J2=5,3 Hz, J3=2,6 Hz), 3,87 (3H, s), 3,75 (1H, ddd, J1=14,8 Hz, J2=3,6 Hz, J3=4,9 Hz), 2,91 (1H, m), 1,25 + 1,60 (4H, m), 0,92 (3H, t, 7,6 Hz).
·· «
• φ ··
Příklad 47
Hydrochlorid 6,7-methylendioxy-4-propyl-1-(4-trifluormethylstyryl)-3,4~dihydroizochinolinu ·«
I · ·
Ί3 • · · »1·· ·Φ «·«· 9 · · • · · ♦ · · • β · · ·* ·· • φ • * 9 ·
• · • ·
9999
Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 70 %. t.t.: 201 až 204 °C.
1 H-NMR (CDCb, 400 MHz) δ: 14,53 (1H, bs), 8,45 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,88 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,69 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,50 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,32 (1H, s), 6,88 (1H, s), 6,18 (2H, s), 4,05 (1H, dd, Ji=15,0 Hz, J2=3,6 Hz), 3,81 (1H, dd, J=15,0 Hz, J3,4=5,6 Hz), 2,96 (1H, m), 1,25 + 1,60 (4H, m), 0,93 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 48
Hydrochlorid 4-methyl-6,7-methylendioxy-1-(4-methoxystyryl)-3,4-dihydroizochinolinu
Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 66 %. t.t.: 227 až230°C.
1 H-NMR (CDCb, 400 MHz) δ: 14,08 (1H, bs), 8,47 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,74 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,25 (1H, d, J=16,0 Hz), 6,95 (2H, m), 6,90 (1H, s), 6,16 (2H, s), 3,88 (1H, dd, J1=14,6 Hz, J2=7,6 Hz, J3=4,0 Hz), 3,87 (3H, s), 3,68 (1H, dd, ^=14,6 Hz, J2=5,5 Hz, J3=3,6 Hz), 3,12 (1H, m), 1,30 (3H, d, J=7,0 Hz).
Příklad 49
Hydrochlorid 4-butyl-1-(3,4-dimethoxystyryl)-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinolinu
Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 58 %.
·· ·· 9 9 9
9
I9 9999
t.t.: 206 až 208 °C.
1H-NMR (CDCIs, 400 MHz) δ: 13,98 (1H, bs), 8,40 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,39 (1H, dd,
Ji=8,3 Hz, J2=2,0 Hz), 7,36 (1H, s), 7,33 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,30 (1H, d, J=2,0 Hz),
6,91 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,85 (1H, s), 6,17 (2H, s), 3,99 (1H, dd, Ji=15,0 Hz, J2=5,4
Hz, J3=2,4 Hz), 3,98 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,75 (1H, ^=15,0 Hz, J2=3,9 Hz, J3=4,6
Hz), 2,88 (1H, m), 1,20 + 1,60 (6H, m), 0,89 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 50
Hydrochlorid 4-ethyl-1-(4-fluorstyryl-)6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinolinu
Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 79 %. t.t.: 186 až 188 °C.
1H-NMR (CDCIs, 400 MHz) δ: 13,72 (1H, bs), 8,40 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,88 (2H, m),
7,60 (1H, s), 7,46 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,17 (2H, m), 6,95 (1H, s), 6,21 (2H, s), 4,01 (1H, dd, J1=14,8 Hz, J2=5,54 Hz), 3,80 (1H, dd, J1=14,8 Hz, J2=3,3 Hz), 2,92 (1H, m), 1,62 (2H, m), 1,00 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 51
Hydrochlorid 4-ethyl-6,7-methylendioxy-1-(4-methoxystyryl)-3,4-dihydroizochinolinu
Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 61 %. t.t.: 182 až 185 °C.
1H-NMR (CDCIs, 400 MHz) δ: 13,89 (1H, bs), 7,33 (1H, s), 8,44 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,75 (2H, m), 7,25 (1H, d, J=15,8 Hz), 6,95 (2H, m), 6,87 (1H, s), 6,16 (2H, s), 4,03 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,76 (1H, m), 2,82 (1H, m), 1,63 (2H), 1,00 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 52
Hydrochlorid 1-(4-fluorstyryl)-4-hexyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinolinu φ· ·· • · · β · φ φ φ φφφ · · φ φ · φ • φ φ · φ φ · <
Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 71 % t.t.: 158 až 160 °C.
1H-NMR (DMSO-d6 + CDCI3, 400 MHz) δ: 14,18 (1H, bs), 8,43 (1H, d, J=16,2 Hz), 7,82 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,38 (1H, d, J=16,2 Hz), 7,14 (2H, m), 6,88 (1H, s), 6,19 (2H, s), 4,00 (1H, brdd, Ji=1,8 Hz, J2=5,5 Hz), 3,79 (1H, brdd, J1=14,8 Hz, J2=3,5 Hz), 2,94 (1H, m), 1,20 + 1,60 (1 OH, m), 0,87 (3H, t, J-7,6 Hz).
Příklad 53
Hydrochlorid 4-hexyl-6,7-methylendioxy-1-(4-trifluormethylstyryl)-3,4-dihydroizochinolinu
Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 80 %. t.t.: 171 až 173 °C.
1H-NMR(DMSO-d6 + CDCI3, 400 MHz) δ: 14,46 (1H, bs), 8,48 (1H, d, J=16,2 Hz), 7,92 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,55 (1H, d, J=16,2 Hz), 7,40 (1H, s), 6,89 (1H, s), 6,20 (2H, s), 4,04 (1H, brdd, Ji=14,9 Hz, J2=3,8 Hz), 3,82 (1H, brdd, Ji=14,9 Hz, J2=5,5 Hz), 2,95 (1H, m), 1,20 + 1,66 (10H, m), 0,88 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 54
Hydrochlorid 4-hexyl-6,7-methylendioxy-1-(4-methoxystyryl)-3,4-dihydroizochinolinu
Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 74 %. t.t.: 129 až 131 °C.
1H-NMR (CDCI3| 400 MHz) δ: 14,02 (1H, bs), 8,47 (1H, d, J=15,7 Hz), 7,32 (1H, s), 7,75 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,25 (1H, d, J=15,7 Hz), 6,95 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,84 (1H, s), 6,16 (2H, s), 3,87 (3H, s), 3,99 (1H, m), 3,75 (1H, m), 2,88 (1H, m), 1,20 + 1,60 (1 OH, m), 0,88 (3H, t, J=7,6 Hz).
I • ·
Příklad 55
Hydrochlorid 4-butyl-6,7-methylendioxy-1-(4-methoxystyryl)-3,4-dihydroizochinolinu
Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 67 %. t.t.: 140 až 142 °C.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 13,95 (1H, bs), 8,45 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,74 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,32 (1H, s), 7,25 (1H, d, J=15,8 Hz), 6,95 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,85 (1H, s), 6,16 (2H, s), 3,87 (3H, s), 4,00 (1H, brdd, Ji=14,8 Hz, J2=3,8 Hz), 3,76 (1H, brdd, Ji=14,8 Hz, J2=5,2 Hz), 2,89 (1H, m), 1,20 + 1,60 (6H, m), 0,89 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 56
Hydrochlorid 1-(3,4-dimethoxystyryl)-4-hexyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinolinu
Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 81 %. t.t.: 183 až 185 °C.
1H-NMR (DMSO-d6 + CDCb, 400 MHz) δ: 13,25 (1H, bs), 8,37 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,71 (1H, s), 7,45 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,43 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,41 (1H, dd, Ji=8,2 Hz, J2=2,0 Hz), 6,96 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,93 (1H, s), 6,22 (1H, d, J=1,0 Hz), 6,21 (1H, d, J=1,0 Hz), 3,96 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,94 (1H, dd, Ji=14,9 Hz, J2=3,3 Hz), 3,76 (1H, dd, Ji = 14,9 Hz, J2=3,3 Hz), 3,76 (1H, dd, J1=14,9 Hz, J2=5,5 Hz), 2,98 (1H, m), 1,201,60 (1 OH, m), 0,87 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 57
Hydrochlorid 1-(3,4-dimethoxystyryl)-6,7-methylendioxy-4-propyl-3,4-dihydroizochinolinu
Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu.
Výtěžek: 70 %.
t.t.: 212 až215 °C.
1H-NMR (CDCb, 400 MHz) δ: 12,86 (1H, s), 8,25 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,89 (1H, s), 7,56 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,52 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,38 (1H, dd, Ji=16 Hz, J2=6,0 Hz), 7,08 (1H, s), 7,04 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,25 (1H, s), 6,24 (1H, s), 3,92 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,86 (1H, brdd, Ji=14,8 Hz, J2=5,3 Hz), 3,77 (1H, brdd, J1=14,8 Hz, J2=2,8 Hz), 3,06 (1H, m), 1,25 + 1,55 (4H, m), 0,9 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 58
Hydrochlorid 1-(3,4-dimethoxystyryl)-4-ethyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinolinu
Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 77 %. t.t.: 209 až 211 °C.
1H-NMR (CDCb, 400 MHz) δ: 13,87 (1H, bs), 8,37 (1H, d, J=15,9 Hz), 7,39 (1H, dd, Ji=8,3 Hz, J2=2,0 Hz), 7,38 (1H, s), 7,33 (1H, d, J=15,9 Hz), 7,30 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,86 (1H, s), 6,17 (2H, s), 4,02 (1H, ddd, Ji=15,0 Hz, J2=5,4 Hz, J3=2,3 Hz), 3,98 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,75 (1H, ddd, J1=15,0 Hz, J2=4,2 Hz, J3=4,2 Hz), 2,82 (1H, m), 1,61 (2H, m), 1,00 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 59
Hydrochlorid 1-(3,4-dimethoxystyryl)-4-methyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinolinu
Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 63 %. t.t.: 201 až 203 °C.
1H-NMR (CDCb, 400 MHz) 5: 13,91 (1H, bs), 8,37 (1H. d, J=15,8 Hz), 7,39 (1H, dd,
J=8,4 Hz, J=2,0 Hz). 7,38 (1H, s), 7,32 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,30 (1H, d, J=2,0 Hz),
6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 6,16 (2H, s), 3,98 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,87 (1H, ddd, J1=14,8 Hz, J2=7,5 Hz, J3=2,5 Hz), 3,67 (1H, ddd, ^=14,8 Hz, J2=5,2 Hz, J3=1,8
Hz), 3,12 (1H, m), 1,30 (3H, d, J=7,0 Hz).
Příklad 60
Hydrochlorid 4-methyl-6,7-methylendioxy-1-(4-trifluormethylstyryl)-3,4-dihydroizochinolinu
Podle postupu popsaném v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 61 %. t.t . 216 až 218 °C.
1H-NMR (DMSO-de + CDCb, 400 MHz) δ: 14,18 (1H, bs), 8,48 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,98 (2H, s), 7,70 (2H, s), 7,63 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,59 (1H, s), 6,99 (1H, s), 6,21 (2H, s), 3,93 (1H, dd, J1=14,6 Hz, J2=5,7 Hz), 3,74 (1H, dd, J1=14,6 Hz, J2=5,2 Hz), 3,22 (1H, m), 1,34 (3H, d, J=7,0 Hz).
Příklad 61
Hydrochlorid 1-(4-fluorstyryl)-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinolinu
12,5 g N-[2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethyl]fluorcinnamamidu se rozpustí ve 100 cm3 benzenu a k získanému roztoku se přidá 25 cm3 oxychloridu fosforečného. Reakční směs se zahřívá k varu 1,5 hodiny, potom se ochladí na 10 °C a při této teplotě se míchá 1 hodinu. Krystalický produkt se odfiltruje, promyje se malým množstvím benzenu, ochladí se na 10 °C a rekrystalizuje se ze 400 cm3 2-propanolu. Tak se získá 7,1 g (53,7 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 219 až 221 °C.
1H-NMR (DMSO-dg. 200 MHz) δ: 12,55 (1H, bs), 8,3 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,96 (2H, m), 7,87 (1H, s), 7,60 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,37 (2H, t, J=9 Hz), 7,17 (1H, s), 6,25 (2H, s), 3,79 (2H, t, J=8.0 Hz), 3,04 (2H, t, J=8,0 Hz).
4 9 4
• 4
Příklad 62
Hydrochlorid 1-(4-trifluormethylstyryl)-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinolinu g (0,055 mol) 2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethyl-N-(4-trifluormethyl)cinnamamidu se zahřívá k varu v 70 cm3 benzenu v přítomnosti 20 cm3 oxychloridu fosforečného 3,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na 20 °C, sražená sůl se promyje hexanem a rekrystalizuje se ze 110 cm3 ethanolu. Tak se získá 7,2 g (72 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 208 až 212 °C.
Analýza: pro C19H15CIF3NO2 (381,70) vypočteno: C 59,78 %, H 3,96 %, Cl 9,29 %, N 3,67 %;
nalezeno: C 59,74 %, H 3,94 %, Cl 9,22 %, N 3,61 %.
1H-NMR (DMSO-dg. 200 MHz) δ: 12,56 (1H, bs), 8,23 (1H,d, J=16,1 Hz), 8,09 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,89 (1H, s), 7,88 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,78 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,2 (1H, s), 6,26 (2H, s), 3,82 (2H, t, J=8,1 Hz), 3,09 (2H, d, J=8,1 Hz).
Příklad 63
Oxalát 6,7-ethylendioxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-4-propyl-3,4-dihydroizochinolinu
K roztoku 7,5 g (0,017 mol) N-(2-(3,4-ethylendioxyfenyl)ethyl]-3-(4-trifluormethylfenyl)propionylamidu ve 100 cm3 absolutního benzenu se přidá 6 cm3 oxychloridu fosforečného. Reakční směs se zahřívá k varu 3 hodiny a potom se odpaří za sníženého tlaku. Ze zbytku se oddestiluje 3 x 75 cm3 methanolu a 75 cm3 benzenu. Surový produkt se rozpustí v 200 cm3 dichlormethanu a k získanému roztoku se přidá za míchání drcený led a hydroxid sodný do hodnoty pH vodné fáze 10 až 11. Po půl hodinovém míchání se fáze oddělí. Vodná fáze se extrahuje dvakrát za použití vždy 80 cm3 dichlormethanu. Spojené organické fáze se suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří se do sucha. Zbylý surový produkt se čistí • fc • · • · · • · fcfcfcfc sloupcovou chromatografií a získá se 4,8 g báze, která se konvertuje na oxalátovou sůl v absolutním dietheru. Tak se získá 5,7 g (69 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 122 až 125 °C.
1H-NMR (DMSO-de + CDCI3, 400 MHz) δ: 7,63 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,54 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=8,1 Hz), 6,88 (1H, s), 4,37 (2H, m), 4,30 (2H, m), 3,69 (1H, dd, ^=3,1 Hz, J2=15,4 Hz), 3,58 (1H, dd, J!=5,3 Hz, J2=14,9 Hz), 3,43 (1H, m), 3,14 (2H, m), 3,01 (1H, m), 2,75 (1H, m), 1,23 (1H, m), 1,11 (3H, m), 0,79 (3H, t, J=6,6 Hz).
IČ (KBr, cm1): 3420, 2700, 1750, 1648, 1328.
Příklad 64
Oxalát 6,7-ethylendioxy-1-[(4-trifluormethyl)styryl]-4-propyl-3,4-dihydroizochinolinu
K roztoku 6,8 g (0,016 mol) N-[2-propyl-2-(3,4-ethylendioxyfenyl)ethyl]-4-trifluorcinnamamidu v 70 cm3 absolutního benzenu se přidá 6 cm3 oxychloridu fosforečného. Reakční směs se zahřívá k varu 2 hodiny a potom se odpaří. Ze zbytku se oddestiluje 3 x 60 cm3 methanolu, přidá se 100 cm3 etheru, směs se zahřívá k varu 15 minut, potom se odstraní ether dekantací a tento postup se opakuke dvakrát. Surový produkt se rozpustí v dichlormethanu a k získanému roztoku se přidá za míchání drcený led a hydroxid sodný do hodnoty pH 10 až 11. Oddělená vodná fáze se extrahuje dvakrát za použití vždy 50 cm3 dichlormethanu. Spojené organické fáze se suší nad bezvodým síranem sodným, a po odpaření se získá 2,9 g (45 %) olejovitého produktu. Surový produkt se rozpustí v absolutním etheru a k roztoku se přidá ekvimolární množství kyseliny šťavelové. Krystalická sůl se filtruje. Tak se získá 3,22 g (41 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 140 až 143 °C.
Příklad 65
7-Hydroxy-1-[2~(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-6-methoxy-3,4-dihydroizochinolinu
Roztok 30 g (0,082 mol) 1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroizochinolinu v 250 cm3 koncentrované kyseliny chlorovodíkové se míchá pod • · • · proudem dusíku v olejové lázni teploty 120 °C 50 hodin. Roztok se ochladí v ledové vodě, krystalická látka se odfiltruje a rozpustí se v 300 cm3 methanolu. Přidáním 100 cm3 koncentrovaného amoniaku se uvolní báze. Z vysrážené gumové látky se odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rekrystalizuje z acetonitrilu. Tak se získá 11,7 g (33
%) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 129 až 132 °C.
Příklad 66
1-(2-Fenylethyl)-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinolin
Roztok 10 g (0,033 mol) N-[2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethyl]-3-fenylpropionylamidu a 30 cm3 oxychloridu fosforečného v 70 cm3 absolutního benzenu se zahřívá k vatu 1,5 hodiny a poté se ochladí na 50 °C a vysrážené krystaly se odfiltrují. Surový hydrochlorid se rozpustí ve směsi 200 cm3 vody a 200 cm3 methanolu a pH roztoku se upraví přidáním 20% vodného roztoku hydroxidu sodného na hodnotu 13. Vysrážená bílá krystalická báze se filtruje, promyje se studenou vodou, suší se a rekrystalizuje se ze směsi ethanolu a vody. Tak se získá 5,3 g (58 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 112 až 115 °C.
Příklad 67
a) 4,6-Dimethoxy-1 -styryl-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinoliniummaleát
Směs 3,79 (10 mmol) N-cinnamoyl-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propylaminu a 4,46 cm3 (7,67 g, 50 mmol) oxychloridu fosforečného se míchá při 85 °C 16 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a vlije se do 40 cm3 vody. Potom se upraví pH na hodnotu 11 přidáním koncentrovaného vodného amoniaku. Směs se extrahuje třikrát, vždy za použití 30 cm3 ethylacetátu. Spojené organické fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Surová báze rozpustí v 10 cm3 methanolu a k získanému roztoku se přidá po kapkách 1,6 g (10 mmol) kyseliny maleinové v 10 cm3 methanolu a poté 40 cm3 diizopropyletheru. Vysrážené « 4 ·· «· ·· ♦··· • •4« · · · · • ·· · « * · • · · A · · ···
ΟΩ · 4« · · · · ·
ΟΧ· <····· ···· krystaly se filtrují a promyjí 10 cm3 diizopropyletheru. Tak se získá 2,54 g (53 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 149 až 151 °C (ethanol-diizopropylether).
Analýza: pro C24H12F3NO6 (477,4) vypočteno: C 60,38 %, H 4,64 %, N 2,93 %; nalezeno: C 60,50 %, H 4,56 %, N 3,03 %.
IČ (film, cm’1): 1600, 1493, 1252, 1177.
1H-NMR (DMSO-dg. 400 MHz) δ: 8,14 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,86 (2H, dd, 1=8,7 Hz, J=5,7 Hz), 7,57 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,50-7,40 (3H, m), 7,13 (1H, d, J=3,0 Hz), 6,21 (2H, s), 4,24 (2H, s), 3,92 (3H, s), 3,30 (3H, s).
B) 4,6-Dimethoxy-1-styryl-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinoliniumchlorid
3,61 g surové báze se rozpustí ve 40 cm3 diizopropyletheru a potom se přidá po kapkách 1,73 cm3 izopropanolu obsahujícího 25,3 g/100 cm3 chlorovodíku (12 mmol). Vysrážené krystaly se filtrují a promyjí se 10 cm3 diizopropyletheru. Tak se získá 2,11 g (53 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 188 °C (ethanol).
Analýza: pro C20H19CIF3NO2 (397,82) vypočteno: C 60,38 %, H 4,81 %, Cl 8,91 %, N 3,54 %;
nalezeno: C 60,24 %, H 4,84 %, Cl 8,92 %, N 3,49 %.
IČ (film, cm’1): 3435, 1508, 1477.
1H-NMR (DMSO-d6 + CDCI3, 400 MHz) δ: 8,49 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,22 (1H, m), 7,88 (2H, dd, J=7,6 Hz, J=1,8 Hz), 7,73 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,53 (3H, m), 7,35 (1H, dd, J=8,9 Hz, J=2,6 Hz), 7,29 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,60 (1H, bs), 4,42 (1H, d, J=16,0 Hz), 4,26 (1H, d, J=16,0 Hz), 4,04 (3H, s), 3,42 (3H, s).
13C-NMR (DMSO-dg + CDCI3, 100,6 MHz) δ: 166,9, 166,6, 149,6, 135,7, 134,2,
133,7, 132,3, 129,8, 129,3, 124,4 (q, 1JCF=287,5 Hz), 119,0, 115,9, 115,8, 114,7,
75,0 (q, 2Jcf=28,5 Hz), 55,8, 53,3, 42,2.
Příklad 68
A) 1-(4-Fluorstyryl)-4,6-dimethoxy-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinoliniummaleát φ φ
ΦΦ φφ • φ φ φ φ φφ φ φ φ « φφφ φ φφ φ φ φ φφφφ φ · φ φ
3,97 g (10 mmol) N-(4-fluorcinnamoyl)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyljpropylaminu se nechá reagovat s 4,46 cm3 (7,67 g, 50 mmol) oxychloridu fosforečného způsobem, který je popsán v příkladu 67, sekci A). Získaná surová báze se rekrystalizuje z hexanu. Tak se získá 2,54 g (67 %) šedohnědě zbarveného 1-(4-fluorstyryl)-4,6-dimethoxy-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinolinu. t.t.: 92 až 93 °C (hexan).
Analýza: pro C20H17F4NO2 (379,35) vypočteno: C 63,32 %, H 4,52 %, N 3,69 %;
nalezeno: C 63,05 %, H 4,48 %, N 3,61 %.
IČ (KBr, cm’1): 2959, 1646, 1510, 1180.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7,70 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,53 (2H, m), 7,42 (1H, d, J=15,9 Hz), 7,24 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,14 (1H, d, J=15,9 Hz), 7,10-7,02 (3H, m), 4,26 (1H, d, J=17,2 Hz), 4,17 (1H, d, J=17,2 Hz), 3,90 (3H, s), 3,32 (3H, s).
13C-NMR (CDCb, 100,6 MHz) δ: 163,1 (d, 1 JCF=249,1 Hz), 161,8, 161,6, 135,5,
132.6, 132,4, 129,0 (d, 3JCF=8,4 Hz), 128,1, 125,2 (q, 1 JCF=286,1 Hz), 123,6 (d, 4Jcf=2,3 Hz), 123,0, 115,8 (d, 2JCF=22,1 Hz), 114,8, 112,8, 75,1 (q, 2JCF=27,5 Hz),
55.6, 52,6, 49,4.
1,90 g (5 mmol) získané báze se rozpustí v 7 cm3 methanolu. K získanému roztoku se přidá po kapkách roztok 0,58 g (5 mmol) kyseliny maleinové v 7 cm3 methanolu a poté 20 cm3 diizopropyletheru. Vysrážené krystaly se filtrují a promyjí se 7 cm3 diizopropyletheru. Tak se získá 1,66 g (67 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.
t.t.: 139-140 °C (ethanol-diizopropylether).
Analýza: pro C24H21F4NO6 (495,43) vypočteno: C 58,19 %, H 4,27 %, N 2,83 %;
nalezeno: C 57,91 %, H 4,28 %, N 2,87 %.
IČ (KBr, cm'1): 1600, 1350, 1253, 1179.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8,16 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,90-7,80 (2H, m), 7,58 (2H, s), 7,40-7,20 (3H, m), 7,20-7,10 (1H, m), 6,21 (2H, s), 4,25 (2H, s), 3,93 (3H, s), 3,31 (3H, s).
99 • · · « · ·
99 · ·
9 · « 9 ·
9 · · · •••9 99 *· «· • 9 9 * ♦
9 9 ·
9 9 · ·
9 9 9 · • 9 99 9999 ·♦··
Β) 1 -(4-Fluorstyryl)-4,6-dimethoxy-4-trifluormethyl-3,3-dihydroizochinoliniumchlorid
1,14 g (3 mmol) 1-(4-fluorstyryl)-4,6-dimethoxy-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinolinu reaguje s 0,5 cm3 2-propanolu obsahujícího 3,6 mmol (25,3 g/100 cm3) chlorovodíku způsobem, který je popsán v příkladu 67, sekce B). Tak se získá 0,94 g (75 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky, t.t.: 213 až 214 °C.
Analýza: pro C20H18CIF4NO2 (415,81) vypočteno: C 57,77 %, H 4,36 %, Cl 8,53 %, N 3,37 %;
nalezeno: C 57,54 %, H 4,31 %, Cl 8,57 %, N 3,40 %.
IČ (film, cm’1): 2541, 1599, 1241.
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 8,51 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,16 (1H, d, J=15,8 Hz), 8,05-7,96 (2H, m), 7,77 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,50-7,30 (3H, m), 7,25 (1H, s), 4,49 (1H, d, J=16,1 Hz), 4,25 (1H, d, J=16,1 Hz), 4,02 (3H, s), 3,39 (3H, s).
Příklad 69
A) 4,6-Dimethoxy-4-(trifluormethyl)-1 -(4-trifluormethylstyryl)-3,4-dihydroizochinoliniummaleát
Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 67, sekci A), vycházeje z 4,47 g (10 mmol) N-(trifluormethylcinnamoyl)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propy,aminu. Surová báze se rekrystalizuje z hexanu. Tak se získá 3,09 g (72 %) šedohnědě zbarveného 4,6-dimethoxy-4-(trifluormethyl)-1-(4-trifluormethylstyryl)3,4-dihydroizochinolinu.
t.t.: 87 až 88 °C.
Analýza: pro C21H17F6NO2 (429,36) vypočteno: C 58,75 %, H 3,99 %, N 3,26 %;
nalezeno: C 58,58 %, H 3,95 %, N 3,30 %.
IČ (KBr, cm'1): 1608, 1325, 1166.
1H-NMR (CDCIs, 400 MHz) δ: 7,69 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,67-7,61 (4H, m), 7,48 (1H, d, J=15,9 Hz), 7,30 (1H, d, J=15,9 Hz), 7,25 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,04 (1H, dd, J=8,7 Hz, ♦ · ·♦ · · ·
44 · · · ·
4··· ··
4 4 4··
J=2,4 Hz), 4,28 (1H. d, J=17,5 Hz), 4,18 (1H, d, J=17,5 Hz), 3,91 (3H, s), 3,33 (3H, s)· 13C-NMR (CDCIs, 100,6 MHz) δ: 161,9, 161,4, 139,7, 135,1, 132,8, 130,5 (q, 2Jcf=32,4 Hz), 128.0, 127,5, 126,3, 125,4 (q, 1JCF=293,8 Hz), 125,8 (q, 3JCF=3,8 Hz), 124,0 (q, 1 Jcf=272.0 Hz), 122,8, 114,9, 112,9, 75,1 (q, 2Jcf=27,8 Hz), 55,6, 52,6,
49,6.
2,15 g (5 mmol) získané báze se konvertuje na maleát způsobem, který je popsán v příkladu 68. Tak se získá 1,96 g (72 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté látky.
t.t.: 139 až 140 °C (ethanol-diizopropylether).
Analýza: pro C25H2iF6NO6 (545,44) vypočteno: C 55,05 %, H 3,88 %, N 2,57 %;
nalezeno: C 55,18 %, H 3,80 %, N 2,69 %.
IČ (KBr, cm1): 1605, 1335, 1252, 1168.
1H-NMR (CDCIs, 400 MHz) δ: 8,14 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,04 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,60 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,35-7,20 (1H, m), 7,14 (1H, s), 6,25 (2H, s), 4,26 (2H, s), 3,92 (3H, s), 3,30 (3H, s).
B) 4,6-Dimethoxy-4-(trifluormethyl)-1-(4-trifluormethylstyryl)-3,4-dihydroizochinoliniumchlorid
1,29 g (3 mmol) báze získané jak je popsáno v sekci A) se nechá reagovat s 0,5 cm3 2-propanolu obsahujícího 25,3 g/100 cm3 (3,6 mmol) chlorovodíku způsobem popsaným v příkladu 67, sekci B). Získá se 0,86 g (72 %) světle žluté sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 234 až 235 °C (ethanol, rozklad).
Analýza: pro C21H13CIF6NO2 vypočteno: C 54,15 %, H 3,89 %, Cl 7,61 %, N 3,01 %;
nalezeno: C 53,94 %, H 3,86 %, Cl 7,57 %, N 2,99 %.
IČ (film, cm’1): 1599, 1423, 1252.
1H-NMR (DMSO-de. 200 MHz) δ: 8,56 (1H. d, J=8,9 Hz), 8,31 (1H, d, J=16,1 Hz),
8,13 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,94 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,90 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,43 (1H, dd, fl « ·· flflfl·
J=8,9 Hz, J=2,4 Hz), 7,26 (1H, bs), 4,54 (1H, d, J=16,5 Hz), 4,27 (1H, d, J=16,5 Hz), 4,03 (3H, s), 3,4 (3H, s).
Příklad 70
A) 4,6-Dimethoxy-1-(4-nitrostyryl)-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinoliniummaleát
Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 67, sekci A), vycházeje z 4,24 g (10 mmol) N-4-nitrocinnamoyl-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propylaminu. Surová báze se rekrystalizuje z hexanu. Tak se získá 2,58 g (63 %) šedohnědě zbarveného 4,6-dimethoxy-1 -(4-nitrostyryI)-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinolinu.
t.t.: 146 až 147 °C (hexan).
Analýza: pro C20H12F3N2O4 (406,36) vypočteno: C 59,11 %, H 4,22 %, N 6,89 %;
nalezeno: C 58,87 %, H 4,24 %, N 6,83 %.
IČ (KBr, cm·1): 1612, 1514, 1313, 1178.
1H-NMR (CDCb, 200 MHz) δ: 8,24 (2H, dd, J=8,8 Hz, J=1,9 Hz), 7,75-7,65 (3H, m), 7,53 (1H, d, J=15,9 Hz), 7,37 (1H, d, J=15,9 Hz), 7,25 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,06 (1H, dd, J=8,3 Hz, J=2,6 Hz), 4,32 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,18 (1H, d, J=17,7 Hz), 3,92 (3H, s), 3,34 (3H, s).
2,03 g (5 mmol) získané báze se konvertuje na maleátovou sůl způsobem popsaným v příkladu 68. Tak se získá 1,65 g (63 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté látky.
t.t.: 168 až 170 °C (ethanol-diizopropylether).
Analýza: pro C24H21F3N2O8 (522,44) vypočteno: C 55,18 %, H 4,05 %, N 5,36 %;
nalezeno: C 55,32 %, H 4,07 %, N 5,26 %.
IČ (KBr, cm'1): 1599, 1251, 1176.
1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ: 8,32 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,97 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,86 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,58 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,40-7,37 (1H, m), 7,27 (1H, m), 7,257,15 (1H, m), 6,37 (2H, s), 4,33 (2H, d, J=7,4 Hz), 4,03 (3H, s), 3,45 (3H, s).
• · • · • · ·· ·♦··
B) 4,6-Dimethoxy-1 -(4-nitrostyryl)-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinoliniumchlorid
1,22 g (3 mmol) báze získané jak je popsáno v sekci A) se nechá reagovat s 0,5 cm3 2-propanolu obsahující 25,3 g/100 cm3 (3,6 mmol) chlorovodíku způsobem, který je popsán v příkladu 67, sekce B). Tak se získá 0,90 g (68 %) světle žluté světle žluté sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 245 až 246 °C (ethanol, rozklad).
Analýza: pro C20H18CIF3N2O4 (442,82) vypočteno: C 54,25 %, H 4,10 %, Cl 8,01 %, N 6,33 %;
nalezeno: C 54,14 %, H 4,08 %, Cl 8,07 %, N 6,23 %.
IČ (film, cm’1): 1599, 1345, 1250, 1181.
1H-NMR (DMSO-ds, 200 MHz) δ: 8,48 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,36 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,24-8,06 (4H, m), 7,97 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,40 (1H, dd, J=8,8 Hz, J=2,2 Hz), 7,25 (1H, s), 4,51 (1H, d, J=16,5 Hz), 4,02 (1H, d, J=16,5 Hz), 4,02 (3H, s), 3,38 (3H, s).
Příklad 71
6,7-Methylendioxy-4-methoxy-4-trifluormethyl-1-(4-trifluormethylstyryl)-3,4-dihydroizochinoliniumchlorid
Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 67, sekci A), vycházeje z 4,61 g (10 mmol) N-(4-trifluormethylcinnamoyl)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3,4-methylendioxyfenyl)propylaminu. Surová báze se rekrystalizuje z hexanu. Tak se získá 2,44 g (55 %) šedohnědě zbarveného 6,7-methylendioxy-4-methoxy-4-trifluormethyl-1-(4trifluormethylstyryl)-3,4-dihydroizochinolinu.
t.t.: 87 až 88 °C (hexan).
Analýza: pro C2iHi5F6NO3 (443,35) vypočteno: C 56,89 %, H 3,41 %, N 3,16 %;
nalezeno: C 56,71 %, H 3,39 %, N 3,22 %.
IČ (KBr, cm'1): 1579, 1389, 1167.
Μ ·· • · · · • ·· • · · • · » ···· ·<
• · · • · · · ·· ·* ♦ · ·· • · * · • 4 4 • 44 • 44
4494 1H-NMR (CDCb, 400 MHz) δ: 7,70-7,60 (4H, m), 7,46 (1H, d, J=15,9 Hz), 7,24 (1H, d, J=15,9 Hz), 7,19 (1H, s), 7,18 (1H, s), 6,15 (1H, d, J=1,3 Hz), 6,09 (1H, d, J=1,3 Hz), 4,26 (1H, d, J=17,7 Hz), 4,16 (1H, d, J=17,7 Hz), 3,30 (3H, s).
13C-NMR (CDCb, 100,6 MHz) δ: 161,0, 150,1, 148,9, 139,5, 135,4, 130,6 (q, 2Jcf=32,4 Hz), 127,5, 126,1, 125,7 (q, 3JCF=5,4 Hz), 125,6, 125,3 (q, 1JCF=287,3 Hz), 124,5, 124,0 (q, 1JCf=272,0 Hz), 107,6, 106,4, 102,1, 75,2 (q, 2JCf=27,5 Hz), 52,4,
49,6.
1,33 g (3 mmol) báze získané shora se nechá reagovat s 0,5 cm3 2-propanolu obsahující 25,3 g/100 cm3 (3,6 mmol) chlorovodíku. Tak se získá 1,05 g (73 %) světle žluté sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 248 až 250 °C (aceton, diizopropylether, rozklad).
Analýza: pro C21H16CIF8NO3 (479,81) vypočteno: C 52,57 %, H 3,36 %, Cl 7,39 %, N 2,92 %;
nalezeno: C 52,61 %, H 3,38 %, Cl 7,38 %, N 2,94 %.
IČ (film, cm’1): 1623, 1514, 1394, 1325, 1171, 1126.
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 8,15-8,05 (4H, m), 7,90-7,80 (3H, m), 7,32 (1H, m), 6,37 (1H, d, J=0,9 Hz), 6,34 (1H, d, J=0,9 Hz), 4,45 (1H, d, J=17,0 Hz), 4,24 (1H, d, J=17,0 Hz), 3,60 (ÍH, bs), 3,35 (3H, s).
Příklad 72
4,6-Dimethoxy-4-trifluormethyl-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroxyizochinoliniumchlorid
Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 67, sekci A), vycházeje z 1,12 g (2,5 mmol) N-[3-(4-trifluormethylfenyl)propanoyl]-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propylaminu a 2,0 cm3 (3,36 g, 22 mmol) oxychloridu fosforečného. Surová báze se rozpustí v 10 cm3 diizopropyletheru a ke vzniklému roztoku se přidá po kapkách 0,4 cm3 2-propanolu, obsahující 25,3 g/100 cm3 (3 mmol) chlorovodíku. Tak se získá 0,96 g (82 %) bezbarvé sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 185 až 187 °C (rozklad, ethanol).
Analýza: pro C21H20CIF6NO2 (467,84)
19 • · · * • ·» • · * • · ·
1111 91 · ♦ • · · 11 · 1 · · « ·* ··
11 • 11 i 11 · • · · • · ·
1111 vypočteno: C 53,91 %, H 4,31 %, Cl 7,58 %, N 2,99 %;
nalezeno: C 53,72 %, H 4,30 %, Cl 7,56 %, N 2,97 %.
IČ (film, cm'1): 2494, 1666, 1328, 1252.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8,38 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,66 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,36 (1H, dd, J=8,8 Hz, J=2,4 Hz), 7,20 (1H, s), 4,42 (1H, d,
J=16,3 Hz), 4,19 (1H, d, J=16,3 Hz), 3,99 (3H, s), 3,75-3,40 (2H, m), 3,31 (3H, s), 3,20-3,00 (2H, m).
13C-NMR (DMSO-d6, 50,3 MHz) δ: 175,0, 166,0, 144,1, 134,8, 132,8, 129,6, 127,5 (q, 2Jcf=31,7 Hz), 125,3 (q, 3JCF=3,8 Hz), 124,5 (q, 1JCF=270,2 Hz), 124,3 (q, 1JCF=287,4 Hz), 118,6, 116,0, 114,2, 74,8 (q, 2JCF=28,2 Hz), 56,7, 52,9, 42,4, 33,4, 33,0.
Příklad 73
1-[2-(4-Fluorfenyl)ethyl]-4,6-dimethoxy-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinoliniumchlorid
Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 67, sekci A), vycházeje z 1,00 g (2,5 mmol) N-[3-(4-trifluorfenyl)propanoyl]-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propylaminu a 2,0 cm3 oxychloridu fosforečného. Surová báze se rozpustí v 10 cm3 diizopropyletheru a ke vzniklému roztoku se přidá po kapkách 0,4 cm3 2-propanolu, obsahujícího 25,3 g/100 cm3 (3 mmol) chlorovodíku. Tak se získá 0,86 g (82 %) bezbarvé sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 190 až 191 °C (rozklad, ethanol).
Analýza: pro C20H20CIF4NO2 (417,84) vypočteno: C 57,49 %, H 4,82 %, Cl 8,48 %, N 3,35 %;
nalezeno: C 57,44 %, H 4,83 %, Cl 8,58 %, N 3,42 %.
IČ (film, cm’1): 1602, 1512, 1254, 1177.
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 8,37 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,40-7,35 (3H, m), 7,20 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,14 (2H, t, J=8,8 Hz), 4,41 (1H, d, J=16,7 Hz), 4,20 (1H, d, J=16,7 Hz), 4,00 (3H, s), 3,70-3,30 (2H, m), 3,31 (3H, s), 3,00-2,85 (2H, m).
13C-NMR (DMSO-de, 50,3 MHz) δ: 175,6, 166,2, 161,2 (d, 1JCF=241,9 Hz), 135,3, 135,0, 132,8, 130,6 (d, 3JCF=8,0 Hz), 124,3 (q, 1JCF=287,6 Hz), 118,5, 116,1, 115,3 (d, 2Jcf=21,4 Hz), 114,3, 74,8 (q, 2JCF=28,0 Hz), 56,8, 53,0, 42,1, 33,5, 33,2.
• · · * ♦ ΦΦ
Φ Φ · · • · Φ
ΦΦ
ΦΦ *
Φ· Φ· • β • ·
Φ Φ · » Φ · • Φ
Φ» ·Φ Φ Φ · · « Ο · « « φ φφφ φφ φφφφ
Příklad 74
6,7-Methylendioxy-4-methoxy-4-trifluormethyl-1 -[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4dihydroizochinoliniumchiorid
Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 67, sekci A) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka. Výtěžek: 75 % t.t.: 196 až 197 °C (ethanol, rozklad).
Analýza: pro C2iHi8CIF6NO3 (481,83) vypočteno: C 52,35 %, H 3,77 %, Cl 7,36 %, N 2,91 %;
nalezeno: C 52,16 %, H 3,79 %, Cl 7,33 %, N 2,90 %.
IČ (film, cm'1): 2494, 1666, 1328, 1252.
1H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz) δ: 7,95 (1H, s), 7,67 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,28 (1H, s), 6,34 (2H, d, J=14,9 Hz), 4,36 (1H, d, J=16,8 Hz), 4,16 (1H, d, J=16,8 Hz), 3,80-3,35 (2H, m), 3,27 (3H, s), 3,15-2,90 (2H, m).
Příklad 75
1-[2-(4-Fluorfenyl)ethyl]-6,7-methylendioxy-4-methoxy-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizichinoliniumchlorid
Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 67, sekci A) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka. Výtěžek: 80 %. t.t.: 195 až 196 °C (ethanol, rozklad).
Analýza: pro C20H18CIF4NO3 (431,82) vypočteno: C 55,63 %, H 4,20 %, Cl 8,21 %, N 3,24 %;
nalezeno: C 55,36 %, H 4,24 %, Cl 8,20 %, N 3,27 %.
IČ (film, cm'1): 1671, 1608, 1512, 1300, 1179.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8,07 (1H, s), 7,45-7,35 (2H, m), 7,32 (1H, s), 7,14 (2H, t, J=8,8 Hz), 6,37 (2H, d, J=3,7 Hz), 4,44 (1H, d, J=17,1 Hz), 4,15 (1H, d, J=17,1 Hz), 3,70-3,30 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,05-2,95 (2H, m).
• · • ·
13C-NMR (DMSO-de, 100,6 MHz) δ: 175,8, 161,2 (d, 1JCf=242,2 Hz), 155,0, 150,1,
135.2 (d, 4Jcf=3,1 Hz), 130,7 (d, 3JCf=8,0 Hz), 130,6, 127,6, 124,2 (q, 1JCF=287,6 Hz), 115,2 (d, 2JCf=21 ,0 Hz), 110,8, 104,2, 75,1 (q, 2JCF=28,6 Hz), 52,8, 41,8, 33,8, 33,0.
Příklad 76
1-[2-(4-Trifluormethylfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinoliniumbromid g (0,0125 mol) 1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-methylendioxy-3,4dihydroizochinolinu se nechá reagovat s N-bromsukcinimidem při teplotě 0 °C v dichlormethanu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se nechá stát 24 hodin a odpaří se. Ke zbytku se přidá diethylether, vysrážené krystaly se odfiltrují a rekrystalizují se ze směsi hexanu a acetonitrilu. Tak se získá 1,5 g (30 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 244 až 245 °C
Analýza: pro C2oHigBrF3N02 (392,27) vypočteno: C 54,31 %, H 4,33 %, Br 18,70 %, N 3,17 %;
nalezeno: C 53,65 %, H 4,35 %, Br 18,21 %, N 3,28 %.
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 7,67 (1H, s), 7,64 (2H, d, J=8 Hz), 7,54 (2H, d, J=8 Hz), 7,11 (11H, s), 6,21 (2H, s), 3,95 (2H, t, J=8 Hz), 3,69 (3H, s), 3,49 (2H, t, J=8 Hz), 2,96 (4H, m).
Příklad 77
1-(2-Fenylethyl)-2-methyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinoliniumjodid
3.2 g (0,011 mol) 1-(2-fenyletyhyl)-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinolinu se rozpustí v 30 cm3 acetonu. Ke vzniklému roztoku se přidají 4 cm3 methyljodidu a reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Vysrážená krystalická látka se odfiltruje, promyje se studeným acetonem a rekrystalizuje se z acetonu. Tak se získá 3,5 g (76 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 180 °C.
Analýza: pro Ci9H23INO2 (431,28) vypočteno: N 3,32 %;
nalezeno: N 3,25 %.
1H-NMR (DMSO-de. 200 MHz) δ: 7,69 (1H, s), 7,28 (5H, m), 7,11 (1H, s), 6,23 (2H, s), 3,92 (2H, t, J=7.6 Hz), 3,61 (3H, s), 3,47 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,94 (4H, m).
Příklad 78
Dihydrát 1-(4-trifluormethylstyryl)-2-methyl-4-propyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinoliniumjodidu
7,2 g (0,019 mol) 1-(4-trifluormethylstyryl)-4-propyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroízochinolinu se rozpustí ve 150 cm3 acetonu. Ke vzniklému roztoku se přidá 10 cm3 methyljodidu a reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Potom se směs odpaří do sucha a olejovitý produkt se krystalizuje ze směsi diizopropyletheru a diethyletheru. Krystalický surový produkt se rozpustí v 90 cm3 acetonu, vysráží se přidáním 300 cm3 diizopropyletheru a filtruje se. Tak se získá 1,7 g (16 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 203 až 205 °C.
Analýza: pro C23H23F3INO2 (565,38) vypočteno: C 48,86 %, H 4,81 %, N 2,48 %;
nalezeno: C 49,08 %, H 4,73 %, N 2,63 %.
1H-NMR (DMSO-d6. 200 MHz) δ: 7,94 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,84 (1H, d, J=16,5 Hz),
7,72 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,25 (1H, d, J=16,5 Hz), 7,18 (1H, s), 6,85 (1H, s), 6,15 (2H, s), 4,40 (1H, dd, J, =4,8 Hz, J2=14,7 Hz), 4,02 (3H, s), 3,90 (1H, dd, J1 =4,0 Hz,
J2=14,7 Hz), 3,10 (1H, m), 1,58 (2H, m), 1,44 (2H, m), 0,98 (3H, t, J=7,0 Hz).
Příklad 79
1-[2-(4-Trifluormethylfenyl)ethyl-2-methyl-7-chlor-3,4-dihydroizochinoliniumjodid
1,7 g (0,005 mol) 1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl-7-chlor-3,4-dihydroizochinolinu se rozpustí v 30 cm3 acetonu. Ke vzniklému roztoku se přidají 3 cm3 methyljodidu a reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti 24 hodin. Směs se ochladí na 0 °C, filtruje se a promyje se acetonem. Tak se získá 1,5 g (62 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 224 až 227 °C.
Analýza: pro CigHigClFsIN (479,71) vypočteno: C 47,57 %, H 3,78 %, Cl 7,93 %, N 2,92 %;
nalezeno: C 47,26 %, H 3,75 %, Cl 7,11 %, N 2,93 %.
1H-NMR (DMSO-de. 400 MHz) δ: 8,02 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,75 (1H, dd, J1=2,2 Hz, J2=8,1 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,48 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,06 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,81 (3H, s), 3,65 (2H, t, J=7,8 Hz), 3,11 (2H, t, J=7,6 Hz),
3,06 (2H, t, J=7,8 Hz).
Příklad 80
1-[2-(4-Fluorfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-ethylendioxy-3,4-dihydroizochinoliniumbromid
8,85 g (27 mmol) 1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-ethylendioxy-3,4-dihydroizochinolinu se rozpustí v 200 cm3 dichlormethanu. K vzniklému roztoku se přidá při 0 °C 5,34 g (30 mmol) N-bromsukcinimidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny, potom se koncentruje na polovinu původního objemu za sníženého tlaku. Ze zbytku se vysráží surový produkt přidáním cyklohexanu a produkt se rekrystalizuje z 20 cm3 izopropanolu. Tak se získá 4,23 g (38 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 177 až 180 °C.
Analýza: pro C2oH21BrFN02 (406,30) vypočteno: N 3,45 %;
nalezeno: N 3,29 %.
1H-NMR (DMSO-de. 200 MHz) δ: 7,61 (1H, s), 7,31 (2H, m), 7,11 (2H, m), 6,99 (1H, s), 4,35 (4H, m), 3,95 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,66 (3H, s), 3,47 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,94 (4H, m).
• *
4 4 4 4
4 4 4
4444 44
Příklad 81
1-[2-(4-Trifluormethylfenyl)ethyl]-2-methyl-6-methoxy-7-hydroxy-3,4-dihydroizochinoliniumjodid
2,0 g (6 mmol) 1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-6-methoxy-7-hydroxy-3,4-dihydroizochinolinu se rozpustí v 30 cm3 acetonu a ke vzniklému roztoku se přidá 5 cm3 methyljodidu. Vysrážené krystaly se filtrují, promyjí se studeným etherem, rozpustí se v 350 cm3 acetonu a vysráží se přidáním etheru. Tak se získá 1,87 g (63 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 210 až213 °C.
Analýza: pro C20H21F3INO2 (491,29) vypočteno: C 48,90 %, H 4,31 %, N 2,85 %;
nalezeno: C 48,56 %, H 4,42 %, N 2,96 %.
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 9,55 (1H, bs), 7,67 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,56 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,40 (1H, s), 7,09 (1H, s), 3,97 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,92 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,41 (2H, t, J=8,0 Hz), 3,02 (4H, t, J=8,0 Hz).
Příklad 82
1-[2-(4-Trifluormethylfenyl)ethyl]-2-methyl-4-propyl-6,7-ethylendioxy-3,4-dihydroizochinoliniumjodid
4,0 g (0,01 mol) 1 -[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-4-propyl-6,7-ethylendioxy-3,4-dihydroizochinolinu se rozpustí v 80 cm3 acetonu. Poté se přidá 9 g methyljodidu a reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti 24 hodin. Vysrážená kvartémí sůl se filtruje a rekrystalizuje se z acetonu. Tak se získá 3,1 g (56 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 177 až 180 °C.
Analýza: pro C24H27F3INO2 (545,38) vypočteno: C 52,86 %, H 4,99 %, N 2,57 %;
nalezeno: C 52,73 %, H 5,04 %, N 2,62 %.
· · 1H-NMR (CDCb, 400 MHz) δ: 7,55 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,29 (1H, s), 6,77 (1H, s). 4,38 (2H, m), 4,34 (1H, dd, J!=5,4 Hz, J2=14,1 Hz), 4,29 (2H,
m), 3,83 (3H, s), 3,74 (1H, dd, Ji=4,8 Hz, J2=14,4 Hz), 3,64 (2H, m), 3,22 (1H, m),
3,13 (1H, m), 3,01 (1H, m), 1,5-1,2 (4H, m), 0,95 (3H, t, J=7,1 Hz).
Příklad 83
1-[2-(4-Trifluormethylfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-ethylendioxy-3,4-dihydroizochinoliniumjodid
2,8 g (0,0075 mol) 1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-6,7-ethylendioxy-3,4-dihydroizochinolinu se rozpustí ve 120 cm3 acetonu. Ke vzniklému roztoku se přidá 5 cm3 methyljodidu. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu a potom se ochladí ledovou vodou na 0 až 5 °C a při této teplotě se míchá 2 až 3 hodiny. Po krystalizaci se krystaly odfiltrují, promyjí se studeným acetonem a rekrystalizují se z acetonu. Tak se získá 2,2 g (58 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 205 až 207 °C.
Analýza: pro C2iH2:F3INO2 (503,30) vypočteno: C 50,12 %, H 4,21 %, N 2,78 %;
nalezeno: C 49,61 %, H 4,25 %, N 2,82 %.
1H-NMR (DMSO-d6. 200 MHz) δ: 7,64 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,58 (1H, s), 7,52 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,96 (1H, s), 4,33 (2H, m), 3,95 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,69 (3H, s), 3,49 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,99 (4H, m).
Příklad 84
1-[2-(4~Fluorfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinoliniumbromid
2,9 g (9 mmol) 1 -[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-methylendioxy~3,4-dihydroizochinolinu se rozpustí v 70 cm3 dichlorethanu a ke vzniklému roztoku se přidá 1,7 g (0,01 mol) N-bromsukcinimidu za míchání. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C 3 hodiny a potom se odpaří za sníženého tlaku. K olejovitému zbytku se přidá ether, směs se míchá při O °C a vysrážené krystaly se odfiltrují. Tak se získá 1,9 g (53 %) sloučeniny uvedené v názvu,
t.t.: 191 až 193 °C.
Analýza: pro CigHigBrFNO2 (392,27) vypočteno: C 58,18 %, H 4,88 %, Br 20,37 %, N 3,57 %;
nalezeno: C 57,94 %, H 5,13 %, Br 20,59 %, N 3,69 %.
1H-NMR (DMSO-d6. 400 MHz) δ: 7,68 (1H, s), 7,31 (2H, m), 7,11 (2H, m), 7,11 (1H, s), 6,22 (2H, s), 3,93 (2H, t, J=7,7 Hz), 3,64 (3H, s), 3,46 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,98 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,91 (2H, t, J=7,7 Hz).
Příklad 85
1-(4-Fluorstyryl)-2-methyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinoliniumbromid
K roztoku 4,39 g (0,0125 mol) 1-(4-fluorstyryl)-2-methyl-6,7-methylendioxy-1,2,3,4tetrahydroizochinolinu ve 100 cm3 dichlormethanu se přidá při 0 °C 4,6 g (0,025 mol) N-bromsukcinimidu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Potom se směs odpaří do sucha za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá acetonitril. Krystalická látka se filtruje a rekrystalizuje se z acetonitrilu. Tak se získá 3,1 g (63 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 215 až 218 °C.
Analýza: pro CigHizBrFNCb (390,27) vypočteno: C 58,48 %, H 4,39 %, Br 20,48 %, N 4,39 %;
nalezeno: C 57,70 %, H 4,36 %, Br 20,12 %, N 4,60 %, 1H-NMR (CDCb, 250 MHz) δ: 7,8-7,9 (2H, m), 7,65 (1H, d, J=16,3 Hz), 7,18 (1H, d, J=16,3 Hz), 7,08-7.15 (3H, m), 6,88 (1H, s), 6,13 (2H, s), 4,14 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,07 (3H, s), 3,25 (2H, t. J=7,5 Hz).
Příklad 86
1-(4-Trifluormethylstyryl)-2-methyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinoliniumbromid • » ·· ·*♦·
4,8 g (0,0135 mol) 2-(4-trifluormethylstyryl)-2-methyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinolinu se rozpustí ve 100 cm3 dichlormethanu. K roztoku ochlazenému na 100 °C se přidá za míchání 2,5 g (0,0141 mol) N-bromsukcinimidu. Reakční směs se míchá při 0 °C 1 hodinu a při teplotě místnosti další 2 hodiny. Vysrážené krystaly se filtrují a promyjí se dichlormethanem. Surový produkt se rekrystalizuje ze směsi (1:1) etheru a ethanolu. Tak se získá 2,4 g (41 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 213 °C.
Analýza: pro C2oHi-BrFsN03 (440,26) vypočteno: C 54,56 %, H 3,39 %, Br 17,76 %, N 3,18 %;
nalezeno: C 54,20 %, H 4,00 %, Br 17,70 %, N 3,11 %.
1H-NMR (CDCU 250 MHz) δ: 7,95 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,83 (1H, d, J=16,4 Hz), 7,69 (2H, d, J=8,2 Hz), 7.23 (1H, d, J=16,4 Hz), 7,11 (1H, s), 6,87 (1H, s), 6,13 (2H, s), 4,22 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,08 (3H, s), 3,27 (2H, t, J=7,5 Hz).
Příklad 87
1-[2-(4-Fluorfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinoliniumjodid
3,12 g (0,01 mol) 1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-6,7-methylendsioxy-3,4-dihydroizochinolinu se rozpustí v 30 cm3 nitromethanu. Ke vzniklému roztoku se přidá 7,76 g methyljodidu a reakční směs se míchá při 120 °C 4 hodiny a potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 50 cm3 etheru, čímž dojde k vysrážení produktu. Krystaly se odfiltrují, promyjí se etherem a rekrystalizují se z acetonu. Tak se získá 3,6 g (82 %) sloučeniny uvedené v názvu.
t.t.: 197 až 198 °C.
Analýza: pro Ci9Hi5FINO2 (439,272) vypočteno: C 51,95 %, H 4,36 %, N 3,19 %;
nalezeno: C 51,66 %, H 4,32 %, N 3,09 %.
1H-NMR (DMSO-d6. 400 MHz) δ: 7,68 (1H, s), 7,32 (2H, m), 7,12 (2H, m), 7,11 (1H, s), 6,23 (2H, s), 3,94 (2H, t, J=7,7 Hz), 3,64 (3H, s), 3,46 (2H, t, J=7,8 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,8 Hz), 2,91 (2H, t, J=7,8 Hz).
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 3,4-Dihydroizochinolinový derivát obecného vzorce kdeRi tvoří s R2 methylendioxyskupinu,R4 znamená C1-6 alkylovou skupinu,Rs znamená atom vodíku nebo trifluormethylovou skupinu,R3, R6 a R7 znamenají nezávisle atom vodíku,Rs tvoří s Rg valenční vazbu,X1 tvoří s X2 valenční vazbu,R10 a Rn nezávisle znamenají atom vodíku, methoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, dále jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinami a kvartérní derivát obecného vzorce I' φφ • φ φ ♦ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ · · φφφ · φ φ φφφ φ φ φφφφ kdeRi a R2 nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo C1.4 alkoxyskupinu neboRi tvoří s R2 methyiendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,R4 znamená atom vodíku nebo C1-6 alkylovou skupinu,R3, Rs, R6 a R7 znamenají nezávisle atom vodíku,Rs tvoří s R9 valenční vazbu,R's znamená C1.4 alkylovou skupinuR10 a Rn nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, Ci-4 alkoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,X! a X2 znamenají nezávisle atom vodíku nebo X1 tvoří s X2 valenční vazbu,A znamená zbytek anorganické nebo organické kyseliny vzorce HA.
- 2. 3,4-Dihydroizochinolinový derivát obecného vzorce XIV podle nároku 1, kdeR1 tvoří s R2 methyiendioxyskupinu,R4 znamená C1-6 alkylovou skupinu,Rs znamená atom vodíku nebo trifluormethylovou skupinu,R10 a R11 nezávisle znamenají atom vodíku, methoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,X1 tvoří s X2 valenční vazbu, dále jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.·· ··*· podle nároku 1, kdeRi a R2 znamená nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, nebo C1-4 alkoxyskupinu, neboR1 tvoří s R2 methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,R4 znamená atom vodíku nebo C1-6 alkylovou skupinu,R's znamená C1.4 alkylovou skupinu,R10 a Rn nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, C1.4 alkoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,X1 a X2 znamenají nezávisle atom vodíku nebo X1 tvoří s X2 valenční vazbu,A znamená zbytek anorganické nebo organické kyseliny vzorce HA.4. 3,4-Dihydroizochinolinium derivát obecného vzorce XI podle nároku 3, kde R1 a R2 znamená nezávisle hydroxyskupinu, atom chloru nebo methoxyskupinu, neboR1 tvoří s R2 methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,R4 znamená atom vodíku nebo C1.3 alkylovou skupinu,R's znamená methylovou skupinu,R10 a Rn nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu,Xi, X2 a A mají význam uvedený v nároku 3.
- 3,4-Dihydroizochinolinium derivát obecného vzorce XI podle nároku 4, kdeRi tvoří s R2 methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,R10 a Rii nezávisle znamenají atom vodíku, atom fluoru nebo trifluormethylovou skupinu,R4, R'e, Xi, X2 a A mají význam uvedený v nároku 4.101 • fc *· • fc <• fcfc • fc ··«·
- 6. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se t í m, že obsahuje jako aktivní složku 3,4-dihydroizochinolinový derivát obecného vzorce I, kde R4, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, Rs, Rg, R10, Ru, X1 a X2 mají význam definovaný v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo kvartérní derivát obecného vzorce I', kde R1; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Rg, R10, Ru, X1 a X2 mají význam uvedený shora, Rs a A mají význam definovaný v nároku 1, a jeden nebo více běžných nosičů.
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku 3,4-dihydroizochinolinový derivát obecného vzorce XIV, kde R1, R2, R4, R5. Rw, Ru, X1 a X2 mají význam definovaný v nároku 2, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
- 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se t í m, že obsahuje jako aktivní složku 3,4-dihydroizochinolinium derivát obecného vzorce XI, kde R1, R2, R4, R's, Rw, Ru, X1, X2 a A mají význam definovaný v nároku 3.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku 3,4-dihydroizochinolinium derivát obecného vzorce XI, kde R1, R2, R4, R's, Rw, R11, X1, X2 a A mají význam definovaný v nároku 4.
- 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m, že obsahuje jako aktivní složku 3,4-dihydroizochinolinium derivát obecného vzorce XI, kde R1, R2, R4i R'č, Rw, R11, X1, X2 a A mají význam definovaný v nároku 5.
- 11. Způsob léčby, v y z n a č u j í c í se t í m, že se pacient, trpící úzkostí ošetří netoxickou dávkou 3,4-dihydroizochinolinového derivátu obecného vzorce I, kde R1, R2, R3, R4. R5, R6i R7, Rs, Rg, Rw, Ru, X1 a X2 mají význam definovaný v nároku 1, nebo nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo 3,4φ« ·* » · · « • ti • · « • · « • Φ · · · *102 φ* »«Α· • A • A AA • A » AA · · • * A · • A · •A AAAA dihydroizochinolinium derivátu obecného vzorce I', kde R-ι, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, Rg, R10, R11, X1 a X2 mají význam definovaný shora, R8 a A mají význam definovaný v nároku 1.
- 12. Použití 3,4-dihydroizochinolinového derivátu obecného vzorce I, kde R1, R2, R3, R4i Rs, R6, R7, Rs, R9, R10, R11, X1 a X2 mají význam definovaný v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo nebo 3,4-dihydroizochinolinium derivátu obecného vzorce Γ, kde R1t R2, R3, R4l Rs, Re, R7, Rs, R9, R10, R11, X1 a X2 mají význam definovaný shora, R8 a A mají význam definovaný v nároku 1, pro přípravu farmaceutického prostředku majícího anxiolytický účinek.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9902591A HUP9902591A3 (en) | 1999-07-29 | 1999-07-29 | 3,4-dihydro isoquinolinium derivatives, pharmaceutical compositions containing such active ingredients and process for producing them |
HU9902592A HUP9902592A3 (en) | 1999-07-29 | 1999-07-29 | Isoquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such active ingredients and process for producing them |
HU9902590A HUP9902590A3 (en) | 1999-07-29 | 1999-07-29 | 3,4-dihydro isoquinolinium derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2002342A3 true CZ2002342A3 (cs) | 2002-06-12 |
Family
ID=89998920
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2002342A CZ2002342A3 (cs) | 1999-07-29 | 2000-07-28 | Isochinolinové deriváty, farmaceutické přípravky s jejich obsahem a způsob přípravy účinné látky |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1200410A1 (cs) |
JP (1) | JP2003506358A (cs) |
AU (1) | AU6308900A (cs) |
CZ (1) | CZ2002342A3 (cs) |
PL (1) | PL352041A1 (cs) |
SK (1) | SK1212002A3 (cs) |
WO (1) | WO2001009101A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MXPA03000966A (es) * | 2002-02-28 | 2003-09-04 | Pfizer Prod Inc | Agentes antidiabeticos. |
CN102803247B (zh) | 2009-06-26 | 2014-11-05 | 赛诺菲 | 组胺h3受体拮抗剂的新颖富马酸盐 |
WO2020023537A1 (en) * | 2018-07-23 | 2020-01-30 | Ohio State Innovation Foundation | Derivatives of papaverine that are effective hypoxic tumor radiosensitizers |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH410007A (de) * | 1961-04-21 | 1966-03-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen |
DE1902402A1 (de) * | 1968-05-21 | 1969-11-27 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 6.7-Dimethoxy-isochinolinen |
DE1902559A1 (de) * | 1968-07-05 | 1970-03-26 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolinen |
GB1181959A (en) * | 1969-01-30 | 1970-02-18 | Dresden Arzneimittel | 6,7-Dimethoxy-3,4-Dihydroisoquinoline Derivatives |
GB8419658D0 (en) * | 1984-08-01 | 1984-09-05 | Wellcome Found | Nitrogen containing heterocyclic compounds |
HUT71407A (en) * | 1994-05-03 | 1995-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing the active components |
EP0787493A1 (en) * | 1996-02-03 | 1997-08-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrahydroisoquinoline derivatives |
-
2000
- 2000-07-28 SK SK121-2002A patent/SK1212002A3/sk unknown
- 2000-07-28 AU AU63089/00A patent/AU6308900A/en not_active Abandoned
- 2000-07-28 EP EP00949830A patent/EP1200410A1/en not_active Withdrawn
- 2000-07-28 JP JP2001514304A patent/JP2003506358A/ja active Pending
- 2000-07-28 WO PCT/HU2000/000087 patent/WO2001009101A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-07-28 PL PL00352041A patent/PL352041A1/xx unknown
- 2000-07-28 CZ CZ2002342A patent/CZ2002342A3/cs unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SK1212002A3 (en) | 2002-11-06 |
WO2001009101A1 (en) | 2001-02-08 |
AU6308900A (en) | 2001-02-19 |
EP1200410A1 (en) | 2002-05-02 |
JP2003506358A (ja) | 2003-02-18 |
PL352041A1 (en) | 2003-07-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7435729B2 (en) | Compounds and methods for modulation of estrogen receptors | |
DE69315920T2 (de) | Kondensierte heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung | |
US4113869A (en) | Tetrahydroisoquinoline basic ethers and pharmaceutical compositions and methods employing them | |
US7279489B2 (en) | Compounds and methods for modulation of estrogen receptors | |
HU187868B (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives | |
SK280812B6 (sk) | 1,3-substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény, spôsoby ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze | |
SK93994A3 (en) | Benzocycloheptenes, benzoxepines and benzothiepines and method their producing | |
US4782058A (en) | 1,3,4,6,7,11b-Hexahydro-6-phenyl-2H-pyrazino-(2,1-a)isoquinolines, for anti-histamine or anti-depression treatment | |
FI77224B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi- -fenylpropiofenoner. | |
HU185133B (en) | Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives | |
CA1298582C (en) | Benzo-(pyrano and thiopyrano)-¬3,4-b|pyridine compounds | |
CA1161849A (en) | Derivatives of indole active on the cardiovascular system | |
KR20070046878A (ko) | 5-ht7 수용체 안타고니스트 | |
US5446164A (en) | Process for preparing 6,7-dialkoxy-3,4-dihydroisoquinolin-8-ol | |
CZ2002342A3 (cs) | Isochinolinové deriváty, farmaceutické přípravky s jejich obsahem a způsob přípravy účinné látky | |
US4678791A (en) | 6-phenyl-1,2-3,4,4a,5-6,10b-octahydrobenz(h)isoquinolines useful for treating depression | |
HU224435B1 (hu) | Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
EP1630159A1 (en) | 5-HT7 receptor antagonists | |
US8552028B2 (en) | 8-phenylisoquinolines and pharmaceutical composition used in treatment for sepsis | |
AU613589B2 (en) | Compounds useful as intermediates for the production of substituted 1-pyridyloxy-3-indolylalkylamino-2-propanols | |
KR910002564B1 (ko) | 헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
US4302458A (en) | Phthalidyl-isoquinoline derivatives | |
KR20070098882A (ko) | 5-ht7 수용체 안타고니스트 | |
US4622329A (en) | 1-cyclohexyl-3,4-dihydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
DK162092B (da) | Basisk substituerede 3-phenyl-quinolin-2-on-derivater, deres fremstilling og anvendelse samt laegemiddel indeholdende disse derivater |