CZ2002342A3 - Isochinolinové deriváty, farmaceutické přípravky s jejich obsahem a způsob přípravy účinné látky - Google Patents

Description

Izochinolinové deriváty, farmaceutické přípravky s jejich obsahem a způsob přípravy účinné látky

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových izochinolinových derivátů, farmaceutických prostředků, které je obsahují, a způsobu přípravy aktivní látky. Nové sloučeniny podle vynálezu ovlivňují centrální nervový systém a vykazují zejména anxiolytický účinek.

Podstata vynálezu

Zejména se předkládaný vynález týká nových izochinolinových derivátů obecného vzorce I

kde

Ri, R₂ a R₃ nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo C1-4 alkoxyskupinu nebo

Ri tvoří s R₂ methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,

R₄ znamená atom vodíku, C1.4 alkoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

R₇ znamená atom vodíku nebo C1.4 alkylovou skupinu,

R₈ znamená atom vodíku nebo C1-4 alkylovou skupinu,

R₅, Re, R9 nezávisle znamenají atom vodíku, nebo R₅ tvoří s R₆ valenční vazbu a současně

R₈ tvoří s Rg valenční vazbu,

R₁₀ a Rn nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, Ci,₄ alkoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo kyanoskupinu, • 0 0 0 0 0

Xi a X₂ znamenají nezávisle atom vodíku nebo Xi tvoří s X₂ valenční vazbu, dále jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami a jejich kvartérního derivátu obecného vzorce

kde fy, R₂, R₃, R₄, Rs, R6, R7, Re, R9, R10, R11, X1 a X₂ mají význam uvedený shora, R's znamená C1.4 alkylovou skupinu, a

A znamená zbytek anorganické kyseliny nebo organické kyseliny vzorce HA;

nebo v obecném vzorci I

R1 a R₂ mají význam uvedený shora,

R₃, R₆ a R7 znamenají nezávisle atom vodíku,

R₈ tvoří s Rg valenční vazbu,

R₄ znamená atom vodíku, C1-4 alkoxyskupinu nebo C1-6 alkylovou skupinu,

Rs znamená atom vodíku nebo trifluormethylovou skupinu,

R10 a Rn nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, C1.4 alkoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

X1 a X₂ znamenají nezávisle atom vodíku nebo X1 tvoří s X₂ valenční vazbu, dále jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami;

nebo v obecném vzorci I' fy a R₂ mají význam uvedený shora,

R₃, Rs, R6 a R7 znamenají nezávisle atom vodíku,

R₈ tvoří s Rg valenční vazbu,

R₄ znamená atom vodíku nebo Ci.₆ alkylovou skupinu,

44 4

44 444 44 ·

4444 44 44 44 44 4444

Rw a Ru nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, C1-4 alkoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

Xi a X₂ znamenají nezávisle atom vodíku nebo Xi tvoří s X₂ valenční vazbu,

R'₈ znamená C1-4 alkylovou skupinu a

A znamená zbytek anorganické nebo organické kyseliny vzorce HA.

1-Styrylizochinolinové deriváty mající anxiolytickou účinnost jsou známé z francouzské patentové přihlášky 2 719 586.

V EP-A č. 787 493 jsou popsány tetrahydroizochinolinové deriváty. Tyto známé sloučeniny jsou užitečné vůči neurodegenerativním chorobám, schizofrenii, úzkosti a depresi.

Izochinolinové deriváty vhodné pro léčbu fungálních infekcí jsou známé z patentu US č. 4 963 562.

3.4- Dihydro-6,7-dimethoxyizochinoliny mající vlastnosti inhibující trombocytovou funkci jsou popsány v GB patentu č. 1 181 959 a DE-OS č. 1 902 559. 6,7Dimethoxyizochinolinové deriváty mající stejný účinek jsou známé z DE-OS č.

902 402.

1.2.3.4- Tetrahydroizochinoliny mající analgetický, spasmolytický, antitusickýa hypotenzivní účinek jsou známé z patentu CH č. 410 007.

Cílem vynálezu je připravit izochinolinové deriváty, které budou mít lepší účinek než dosud známé sloučeniny.

Bylo zjištěno, že uvedeného cíle se dosáhne sloučeninami obecného vzorce I a Γ, které mají význačný anxiolytický účinek v tak zvaném testu „light-dark transition“ (přechod ze světla do tmy), přičemž v případě známých 1-styrylizochinolínových derivátů takový účinek se nevykazuje. Dále, nové sloučeniny neindukují nebo stěží indukují klíčové enzymy metabolismu jater, který je součástí metabolismu léčiva.

·♦

V popisu a nárocích, v definicích substituentů se pod výrazem atom halogenu míní zejména atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, výhodně atom fluoru nebo chloru.

C1.4 alkylová skupina, je methyl, ethyl, n-proypl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, tercbutyl nebo izobutyová skupina, výhodně methylová skupina.

Ci-₆ alkylová skupina znamená, vedle skupin uvedených shora u definice pro C1-4 alkylovou skupinu, například n-pentyl nebo n-hexylovou skupinu.

C1.4 alkoxyskupina je zejména methoxy, ethoxy, n-propoxy nebo n-butoxyskupina, výhodně methoxyskupina.

Farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou je kyselá adiční sůl tvořená s farmaceuticky vhodnou anorganickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo s farmaceuticky vhodnou organickou kyselinou, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová atd.

V definici A, kyselina HA je výhodně anorganická kyselina, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková atd.

Podskupinu sloučenin podle vynálezu tvoří 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinové deriváty obecného vzorce

• · ·· « · φ φ φφ φφφ φ φφ φ I Φ φ Φ · · •ΦΦΦ φφ φφ «φ kde

Ri, R₂ a R₃ nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo Ci-4 alkoxyskupinu nebo

Ri tvoří s R₂ methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,

R₄ znamená atom vodíku nebo C1-4 alkoxyskupinu,

R₇ znamená atom vodíku nebo C1-4 alkylovou skupinu,

R₈ znamená atom vodíku nebo Cv₄ alkylovou skupinu,

R10 a Rn nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, C1.4 alkoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

X1 a X₂ znamenají nezávisle atom vodíku nebo X1 tvoří s X₂ valenční vazbu, dále jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a jejich kvartérní derivát obecného vzorce

kde R₁₍ R_2| R3, R4, Rs, R6, R7, Re, R9, R10, R11, X1 a X₂ mají význam uvedený shora, R's znamená C1-4 alkylovou skupinu, a

A znamená zbytek anorganické kyseliny nebo organické kyseliny vzorce HA.

Výhodně 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinové deriváty obecného vzorce la jsou ty, kde

R1 a R₂ nezávisle znamenají methoxyskupinu nebo

R1 tvoří s R₂ methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,

R₃ znamená atom vodíku,

R₄ znamená atom vodíku,

Ry znamená atom vodíku,

R₈ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R10 znamená atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo methoxyskupinu,

Rn znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu,

Xi a X2 znamenají nezávisle atom vodíku nebo X1 tvoří s X2 valenční vazbu, dále jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a jejich kvartémí derivát obecného vzorce l'a kde R1, R₂, R3, R4, Rs, R6, R7, Rs, R9, R10, R11, X1 a X₂ mají význam uvedený shora, R'₈ znamená methylovou skupinu, a A znamená halogenový iont.

Další skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří izochinolinové deriváty obecného vzorce

kde

R1, R2 a R3 nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo C1-4 alkoxyskupinu nebo

R1 tvoří s R2 methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,

R₄ znamená atom vodíku, C1-4 alkoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

R₇ znamená atom vodíku nebo C1-4 alkylovou skupinu,

R10 a Rn nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, C1-4 alkoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo kyanoskupinu,

X1 a X₂ znamenají nezávisle atom vodíku nebo X1 tvoří s X₂ valenční vazbu, dále jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a jejich kvartérní derivát obecného vzorce • ·· ·

9 9 9 9 9 9 · · 0

9999 99 99 9.9 9 · ····

kde Rb R₂, R_3i R4, R7, R10, R11, X1 a X₂ mají význam uvedený shora,

R's znamená C1.4 alkylovou skupinu, a

A znamená zbytek anorganické kyseliny nebo organické kyseliny vzorce HA.

Výhodné izochinolinové deriváty obecného vzorce lb jsou ty, kde

R1, R₂ a R₃ nezávisle představují atom vodíku nebo methoxyskupinu, nebo R1 tvoří s R₂ methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,

R₄ znamená atom vodíku, C1.4 alkoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, R7 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R10 znamená atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo kyanoskupinu,

R11 znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu,

X1 a X₂ znamenají nezávisle atom vodíku nebo

X1 tvoří s X₂ valenční vazbu, dále jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a jejich kvartérní derivát obecného vzorce l'b kde Rb R₂, R₃, R_4i R_7i R₁₀, Rh, Xi a X2 mají význam uvedený shora,

R'₈ znamená methylovou skupinu, a

A znamená iont halogenu.

Další skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří 3,4-dihydroizochinolinové deriváty obecného vzorce ··

kde

Rt a R₂ nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo Cv 4 alkoxyskupinu nebo

R1 tvoří s R₂ methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,

R₄ znamená atom vodíku, C1.4 alkoxyskupinu nebo C1-6 alkylovou skupinu,

Rs znamená atom vodíku nebo trifluormethylovou skupinu,

R₁₀ a Rn nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, C1-4 alkoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

X1 a X₂ znamenají nezávisle atom vodíku nebo X1 tvoří s X₂ valenční vazbu, dále jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

Výhodné 3,4-dihydroizochinolinové deriváty obecného vzorce XIV jsou ty, kde

R1 a R₂ nezávisle představují atom vodíku, atom chloru, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu nebo

R1 tvoří s R₂ methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,

R₄ znamená atom vodíku nebo C1.6 alkylovou skupinu,

Rs znamená atom vodíku,

R10 a Rn nezávisle znamenají atom vodíku, atom fluoru, methoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

X1 a X₂ znamenají nezávisle atom vodíku nebo X1 tvoří s X₂ valenční vazbu, dále jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

• ·· · • « • · ·· * 4 4 • · 4 « · · ♦«♦· · ·· · · · · «·· •«•4 «4 ·· · ·· 4444

Zvlášť výhodné 3,4-dihydroizochinolinové deriváty obecného vzorce XIV jsou ty, kde Ri tvoří s R₂ methylendioxyskupinu,

R₄ znamená Ci„₆ alkylovou skupinu,

R₅ znamená atom vodíku nebo trifluormethylovou skupinu,

R10 a Rii nezávisle znamenají atom vodíku, methoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

Xt tvoří s X₂ valenční vazbu, dále jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

Ještě výhodnější skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří 3,4-dihydroizochinoliníové deriváty obecného vzorce

kde

Ri a R₂ znamená nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo Ci-₄ alkoxyskupinu, nebo

R-ι tvoří s R₂ methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,

R₄ znamená atom vodíku nebo C1-6 alkylovou skupinu,

R's znamená Ci-₄ alkylovou skupinu,

R₁₀ a Rn nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, Ci-₄ alkoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

X1 a X₂ znamenají nezávisle atom vodíku nebo Xt tvoří s X₂ valenční vazbu,

A znamená zbytek anorganické nebo organické kyseliny vzorce HA.

Výhodné 3,4-dihydroizochinolinium deriváty obecného vzorce XI jsou ty, kde ·» a · · · · · · ♦ a · · a • · a · a * a a · * a • ·· a a · ·» * ·* ί Ϊ · J i a 1 * J Ϊ a* a a a a · · · * a a · ♦ a · · a

Ri a R₂ znamená nezávisle hydroxyskupinu, atom chloru nebo methoxyskupinu, nebo

R! tvoří s R₂ methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,

R₄ znamená atom vodíku nebo C1.3 alkylovou skupinu,

R'₈ znamená methylovou skupinu,

R₁₀ a R11 nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu,

X1 a X₂ znamenají nezávisle atom vodíku nebo

X-ι tvoří s X₂ valenční vazbu,

A znamená zbytek anorganické kyseliny vzorce HA.

Zvlášť výhodné 3,4-dihydroizochinolinium deriváty obecného vzorce XI jsou ty, kde

R1 tvoří s R₂ methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,

R₄ znamená atom vodíku nebo C1.3 alkylovou skupinu,

R'₈ znamená methylovou skupinu,

R10 a Rn nezávisle znamenají atom vodíku, atom fluoru nebo trifluormethylovou skupinu,

X1 a X₂ znamenají nezávisle atom vodíku nebo

X1 tvoří s X₂ valenční vazbu,

A znamená bromidový iont nebo jodidový iont.

Sloučeniny podle vynálezu se připraví následujícím způsobem:

a) při přípravě izochinolinového derivátu obecného vzorce Ib, kde R_1t R₂, R3, R₄, R7, R₁₀ a Rn mají význam definovaný ve spojení s obecným vzorcem I, X1 tvoří s X₂ valenční vazbu, kondenzací 1-methylizochinolinu obecného vzorce

• 999 99

AAA A A

A A A a A A

AAA· «· A · i

kde R_1? R₂, R₃, R4 a R₇ mají význam uvedený shora, s aldehydem obecného vzorce

kde R₁₀ a Rn mají význam uvedený ve spojení s obecným vzorcem I; nebo

b) při přípravě izochinolinového derivátu obecného vzorce lb, kde R1, R₂, R₃, R4, R7, R10, R11, X1 a X₂ mají význam definovaný ve spojení s obecným vzorcem I, se podrobí 3,4-dihydroizochinolinový derivát obecného vzorce

kde Rt, R₂, R3, R4, R7, R10, R11, X1 a X₂ mají význam uvedený shora, R13 znamená atom vodíku, katalytické dehydrogenaci; nebo

c) při přípravě 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinového derivátu obecného vzorce la, kde R1, R2, R3, R4, R7, R10, R11, X1 a X₂ mají význam definovaný ve spojení s obecným vzorcem I, Rs znamená atom vodíku, hydrogenací 3,4-dihydroizochinolinového derivátu obecného vzorce IV, kde R1, R₂, R₃, R₄, R₇, R₁₀, R11, X1 a X₂ mají význam definovaný uvedený shora, R13 znamená atom vodíku; nebo

d) při přípravě 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinového derivátu obecného vzorce la, kde R1, R₂, R3, R4, R7, R10, R11, X1 a X₂ mají význam definovaný ve spojení s obecným * * ►» φφ • ♦ φ φ ♦ ♦ · « · · · » » «Φ 4

ΦΦΦΦΦΦ Φφφφ « «* φφφφ vzorcem I, R_s znamená Ομ₄ alkylovou skupinu, reakcí 3,4-dihydroizochinolinium derivátu obecného vzorce

kde Ri, R₂, R_3i R4, R7, R10, R11, X1 a X₂ mají význam uvedený shora, Ri₂ znamená C1.4 alkylovou skupinu, A má význam uvedený ve spojení s obecným vzorcem I', s redukčním činidlem; nebo

e) při přípravě izochinolinového derivátu obecného vzorce lb, kde R1, R₂, R₃, R₇, R10, Rn, X1 a X₂ mají význam definovaný ve spojení s obecným vzorcem I, R₄ znamená trifluormethylovou skupinu, reakcí 3,4-dihydroizochinolinového derivátu obecného vzorce IV, kde R1, R₂, R3, R4, R7, R10, R11, X1 a X₂ mají význam uvedený shora, R₁₃ znamená Cn₄ alkoxyskupinu, s hydroxidem alkalického kovu; nebo

f) ph přípravě izochinolinového derivátu obecného vzorce lb, kde Rn R₂, R₃, R₇, R₁₀a Rn a mají význam uvedený ve spojení s obecným vzorcem I, R₄ znamená trifluormethylovou skupinu, X1 tvoří s X₂ valenční vazbu, reakcí 1-methyl-3,4dihydroizochinolinu obecného vzorce

R,

VI

9 9

9

9

0 > 9999 •«•0 ·0 kde R_b R₂, R_3i R₄ a R7 mají význam uvedený shora, R₁₃ znamená C_b4 alkylovou skupinu, s aldehydem obecného vzorce III, kde Rw a Rn mají význam uvedený shora, v přítomnosti kondenzačního činidla; nebo ♦ ·>·

g) při přípravě 3,4-dihydroizochinolinového derivátu obecného vzorce XIV, kde R_b R₂, R_4i R5, R10, R11. X1 a X₂ a mají význam uvedený ve spojení s obecným vzorcemΊ, cyklizací amidu kyseliny obecného vzorce

R,

R,

Vlil kde R_b R₂, R_4i R10, R11, X1 a X₂ mají význam uvedený shora, R₃ znamená atom vodíku a R₁₃ znamená atom vodíku nebo trifluormethylovou skupinu; nebo

h) při přípravě 3,4-dihydroizochinolinium derivátu obecného vzorce XI, kde R_b R₂, R₄₎ R'₈, R10, R11, X1 a X₂ mají význam uvedený ve spojení se sloučeninou obecného vzorce I, A znamená zbytek anorganické kyseliny obecného vzorce HA, reakcí 3,4dihydroizochinolinového derivátu obecného vzorce

R„

XII kde R1, R_2t R_4i R₁₀, R_1b X! a X₂ mají význam uvedený shora, s reakčním činidlem obecného vzorce R'₈-A, kde R'₈ a A mají význam uvedený shora; nebo fc· fcfcfcfc ·· fcfc ♦ •fcfc fcfc · · • ·· · » fc ·

Λ ««fcfcfcfc ··· fcfc······ • fcfcfc fcfc fcfc fcfc

i) při přípravě 3,4-dihydroizochinolinium derivátu obecného vzorce XI, kde R_h R₂, R4, R's, R10, R11, X1 a X2 mají význam uvedený ve spojení se sloučeninou obecného vzorce I, A znamená zbytek anorganické kyseliny obecného vzorce HA, reakcí 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinium derivátu obecného vzorce

kde R1, R₂, R₄, Re, R10, R11, X1 a X₂ mají význam uvedený shora, s oxidačním činidlem;

a je-li to žádoucí převede se získaná sloučenina obecného vzorce I, kde R1, R₂, R3, R₄, Rs, R6, R7, Re, R9, R10, R11, mají význam uvedený ve spojení s obecným vzorcem I, X1 tvoří X₂ valenční vazbu, katalytickou hydrogenací na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, kde X1 a X₂ představují atom vodíku; nebo se převede získaný 1,2,3,4-tetrahydrochinolinový derivát obecného vzorce la, kde R1, R2, R3, R4, R7, R10, R11, X1 a X₂ mají význam uvedený ve spojení s obecným vzorcem I, Rs znamená atom vodíku, reakcí s C1-4 alkylhalogenidem na sloučeninu obecného vzorce la, kde R₈ znamená C1.4 alkylovou skupinu; nebo se převede získaná sloučenina obecného vzorce I na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní báze ze své soli; nebo se převede získaná sloučenina obecného vzorce I na kvartérní derivát obecného vzorce I', kde R_b R_2l R₃, R_4l R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R_10t Rn, X1 a X₂ mají význam uvedený ve spojení s obecným vzorcem I, R'₈ znamená Ci_₄ alkylovou skupinu, A

4« ·· «4 4444 44 44

4 4 4 44 4 4444

44 ·44 44 4 __ 444444 4444«

S 4444444444

444444 44 44 444444 znamená zbytek anorganické nebo organické kyseliny vzorce HA, reakcí se sloučeninou obecného vzorce R'₈-A, kde R'₈ a A mají význam uvedený shora; nebo se převede získaný kvartémí izochinolinový derivát obecného vzorce l'b, kde Ri, R₂,

R₃, R_4i R_7i R_10i R11_: Xi a X₂ mají význam uvedený ve spojení s obecným vzorcem I,

R's znamená Ci_₄ alkylovou skupinu, A znamená zbytek anorganické nebo organické kyseliny HA, na sloučeninu obecného vzorce la, kde Ri, R_2l R3, R4, R7, R10, R11, X1 a X₂ mají význam uvedený shora, Re znamená Ci-₄ alkylovou skupinu, reakcí s redukčním činidlem.

Při postupu a) podle vynálezu kondenzuje 1-methylizochinolin obecného vzorce II s aldehydem obecného vzorce III za použití postupu známého z francouzské patentové přihlášky publikované pod číslem 2 719 586.

Při postupu b) podle vynálezu se 3,4-dihydroizochinolinový derivát obecného vzorce IV dehydrogenuje analogickým postupem známým z literatury [Heterocyclic Compounds, 38, 386-387, vyd. John Wiley and Sons, lne., New York, (1994)].

Při postupu c) podle vynálezu se 3,4-dihydroizochinolinový derivát hydrogenuje za použití postupu známého z literatury [Houben-Weyl: Meth. Org. Chem., 4/1 c, 121, 271-281, 365, 401, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1981)].

Při postupu d) podle vynálezu se redukce 3,4-dihydroizochinolinium derivátu obecného vzorce V provede za použiití metod popsaných v literatuře a citovaných ve spojení s postupem c).

Při postupu e) podle vynálezu se alkoxyskupina v poloze 4 eliminuje s hydroxidem alkalického kovu, výhodně s hydroxidem draselným.

Postup f) podle vynálezu se může provést podobným způsobem jako postup a).

Jako kondenzační činidlo se výhodně použije anhydrid kyseliny karboxylové, výhodně anhydrid kyseliny octové.

·* ···· φφφφ φφ φ φφφφ φφφ φφφ φφ φ /- φφφφφφ φφφφ·

1(0 «φφφφφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφφφ

Při postupu g) podle vynálezu se amid obecného vzorce Vlil cyklizuje podle způsobu, který je znám z literatury [Heterocyclic compounds, vyd. J. Wiley and Sons, lne. 38/3,

85-89 (1994); 38/1. 173-175 (1994)].

Při postupu h) podle vynálezu se použije jako reakční činidlo obecného vzorce R'₈-A, výhodně Ci-₄ alkylhalogenid, zejména methyljodid nebo methylbromid a reakce se provede v přítomnosti netečného organického rozpouštědla při teplotě obecně 10 až 160 °C. Organické rozpouštědlo může být nepolární, jako je benzen, toluen, xylen, dichlormethan, atd. nebo polární protické rozpouštědlo, jako je methanol, ethanol atd.

Postup i) podle vynálezu se provede analogickým postupem známým z literatury [Houben-Weyl, Met. Org. Chem., Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 4/1 c, 517-518 (1981)].

Získaný izochinolinový derivát se může převést na další sloučeninu obecného vzorce I známým způsobem.

Například styrylový derivát, kde Xi tvoří s X₂ valenční vazbu se může převést na sloučeninu obecného vzorce I, kde Χϊ a X₂ znamená atom vodíku katalytickou hydrogenací [Houben-Weyl, Meth. Org. Chem., 4/1 d, 580-581, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1981)].

Atom dusíku 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinového derivátu obecného vzorce la, kde R₈ znamená atom vodíku se může alkylovat známým způsobem, například použitím alkylhalogenidu.

Sloučenina obecného vzorce I může reagovat se sloučeninou obecného vzorce R'₈A, výhodně Ci_₄ alkylhalogenidem za získání kvartémí sloučeniny obecného vzorce I'. Reakce se provede v nepolárním organickém rozpouštědle jako je benzen, toluen, xylen, dichlormethan, dichlorethan, atd. nebo v polárním rozpouštědle jako alkanol při teplotě 10 až 160 ^:C.

Kvartémí izochinolinový obecného vzorce l'b se může redukovat za získání odpovídajícího 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinového derivátu obecného vzorce la.

Redukce se provede za použití metod popsaných v literatuře, citovaných ve spojení s postupem c).

• fl · · fl ·

1-Methylizochinolinové deriváty obecného vzorce II jsou částečně známé sloučeniny. Sloučeniny obecného vzorce II, kde R₄ znamená trifluormethylovou skupinu se mohou připravit reakcí 1-methyl-1,2-dihydroizochinolinu a hydroxidu draselného.

-Methyl-1,2-dihydroizochinolin obecného vzorce VI se připraví cyklizací amidu kyseliny obecného vzorce

kde R_1t R₂ a R₃ jsou definovány ve spojení s obecným vzorcem I, R₄ znamená trifluormethylovou skupinu, Rn znamená Ci_₄ alkoxyskupinu. Cyklizační reakce se provede známým způsobem, jak je popsáno v literatuře [Heterocyclic Compounds, vyd. J. Wiley and Sons, lne., 38/3, 65-89 (1994); 38/1, 173-175 (1994)].

Aldehydy obecného vzorce III jsou známé sloučeniny, které jsou komerčně dostupné.

1,2-Dihydroizochinolinové deriváty obecného vzorce IV jsou nové sloučeniny, které se připraví cyklizací amidu kyseliny obecného vzorce Vlil, kde Ri, R₂, R₃, R₄, Rw,

Rn, Xi a X₂ mají význam ve spojení s obecným vzorcem I, Ri₃ znamená Ci-₄ alkoxyskupinu. Cyklizační reakce se provede analogickým způsobem jako cyklizace amidu kyseliny obecného vzorce VII.

Amid kyseliny obecného vzorce Vlil se může připravit reakcí derivátu kyseliny obecného vzorce •4 4 44 4 • 4

4444 44 4 444«

4« 444 44 ·

444 4 4«4t 4

44 4444 4 · 4

4444 44 44 44 44 4444

kde Rw, Rn, Xi a X₂ jsou definovány ve spojení s obecným vzorcem I, s fenylethylaminem obecného vzorce

kde Ri, R₂, R3 a R4 jsou definovány ve spojení s obecným vzorcem I, R₁₃ znamená C1.4 alkoxyskupinu, analogickým způsobem popsaným v literatuře [Houben-Weyl: Meth. Org. Chem., E5/2, 993-1100, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1981)].

Deriváty kyseliny obecného vzorce IX a fenylethylaminy obecného vzorce X jsou komerčně dostupné.

Trifluormethylové deriváty obecného vzorce X se mohou připravit z odpovídajícího kyanhydrinu obecného vzorce

kde R_1f R₂, R4 a R₅ mají význam uvedený shora redukcí.

Kyanhydrin obecného vzorce VI se může získat reakcí odpovídajícího acetofenonu obecného vzorce

CF,

XVI ► » 99 • · · 4 • 99

9 9 • 9 ·

9999 «9

9* 9*99 • 9 9 • 99

9 4

9 9 9

99

9 9 4

9 9

9 9

9 9

9999 kde Rt a R₂ mají význam uvedený shora, s kyanidem alkalického kovu.

1,2-Dihydroizochinolinium derivát obecného vzorce V se může připravit zodpovídajícího 1.2-dihydroizochinolinu reakcí s alkylačním činidlem obecného vzorce R12-A, kde Ri₂ znamená C1.4 alkylovou skupinu, A znamená zbytek anorganické nebo organické kyseliny obecného vzorce HA.

3,4-Dihydroizochinolinový derivát obecného vzorce XII se připraví cyklizací amidu kyseliny obecného vzorce Vlil. Cyklizační reakce se provede způsobem, který je popsán u cyklizace amidu obecného vzorce VII.

Farmakologický účinek sloučenin podle vynálezu se zjišťoval následujícími pokusy.

1. Přechod ze světla do tmy

Pro pokus se použili samci myší NMRI o hmotnosti 18 až 38 g. .Zvířata byla udržována v opačném cyklu světlo-tma po dobu 2 týdnů před pokusem v polykarbonátových klecích. Testování chování se provádělo ve dvou odděleních (světlé a tmavé) automatizovaných testovacích komor, horizontální a vertikální aktivity byly zaznamenány přerušeními infračervených paprsků. Testované sloučeniny byly suspendovány v 0,4% roztoku methylcelulózy a byly podávány intraperitoneálně 30 minut před testováním. Při podmínkách testu se zvířata snaží prozkoumat nové prostředí, ačkoli jsou ve stavu úzkosti vzhledem k aversnímu stimulu (světlo) v osvětlené oblasti. Proto je zkoumání nového prostředí omezeno. Anxiolytické sloučeniny snižují dobu strávenou se zkoumáním v tmavé oblasti a/nebo zvyšují aktivitu zkoumání ve světlém oddělení. Testované sloučeniny jsou považovány za účinné, když čas strávený zkoumání se podstatně změní s ohledem na čas s neošetřenými kontrolami v jednom nebo obou odděleních.

Pro každou zkoumanou sloučeninu byly stanoveny minimální účinné dávky (tj. nejnižší dávka produkující statisticky významné účinky) [Costall, B. a kol., Pharm. Biochem. Behav., 32, 777-785 (1989); Young, R. a Johnson, D. N.,Pharm. Biochem. Behav., 40, 739-743 (1991)].

Jako referenční sloučenina se použil 1-(4~trifluormethylstyryl)-6,7methylendioxyizochinolin popsaný ve francouzské patentové publikaci č 2 719 586.

Výsledky jsou shrnuty v tabulce I.

Tabulka I ·· φφ ΦΦ ΦΦΦΦ φ· φφ «ΦΦΦ Φ Φ · ΦΦΦΦ • Φφ φφφ φ < Φ

Φ φ ΦΦΦ Φ ΦΦΦ Φ Φ

Φ ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦΦ φφ φφ φφ ΦΦ ΦΦΦΦ

Sloučenina (příklad č.)	Minimální účinná dávka (mg/kg i.p.)
21	10
47	10
51	30
53	10
55	3
82	10
83	30
84	1
1 -(4-trif luormethyl styryl )-6,7-
methylendioxyizochinolin	nad 30

Údaje v tabulce I ukazují, že zkoumané sloučeniny podle vynálezu vykazují podstatný účinek ve zkoušce „light-dark transition“, zatímco známá referenční sloučenina je neúčinná.

2. Měření spontánní pohybové aktivity

Každá skupina obsahovala 30 zvířat (15 samců a 15 samic) o hmotnosti 20 až 25 g. Zvířata byla ošetřena testovanou sloučeninou nebo vehikulem (kontrolní skupina). Testované sloučeniny byly suspendovány v 0,4% roztoku methylcelulózy a zvířatům byly podávány per os v množství 20 ml/kg 60 minut před testem. Způsob poskytuje obecnou informaci o vlivu zkoumané sloučeniny na přirozenou pohybovou aktivitu zkoumaných zvířat, zejména na sedativní účinky. Pro anxyolitické sloučeniny je přítomnost nebo nepřítomnost sedativní kapacity kritická pro další vývoj (žádoucí je nepřítomnost). Měření se provádělo v 10 kanálovém „Digital motility meter“.

·· '»* «·♦ ·»·· ·» 99

9 9 9 9 9 · t · » 4 • 99 9 9 9 9 9 9 > 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 *9 99 9999

Pohybová aktivita tří myší na kanále byla stanovena záznamem počtu přerušení tří infračervených paprsků po dobu 30 minut Pro každou sloučeninu byla stanovena ID₅₀ (dávka působící 50% inhibici) [Borsy, I. a kol., Arch. Int. Pharmacodyn., 124, 180189 (1960); Stille, G. a kol., II Farmaco Ed. Pr., 26, 603-625 (1971)].

Výsledky jsou shrnuty v tabulce II. Jako referenční sloučenina byl použit diazepam [tj. 7-chlor-1,3-d i hyd ro-1 -methyl-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on].

Tabulka II

Sloučenina (příklad č.)	ID50 (mg/kg p.o.)
10	větší než 100
21	větší než 100
45	větší než 100
47	větší než 100
53	větší než 100
55	větší než 100
82	větší než 100
83	větší než 100
84	větší než 100
diazepam	18,4

Data v tabulce II zřetelně ukazují, že sloučeniny podle vynálezu neovlivňují spontánní pohybovou aktivitu dokonce i v dávkách více než pětkrát vyšších než je hodnota ID₅o pro diazepam.

3. Měření enzymové indukce

Pro experimenty se použily krysy Wistar o hmotnosti 140 až 160 g. Testované sloučeniny se suspendovaly v 0,4% roztoku methylcelulózy a podávaly se v množství 100 mg/kg denně per os po 3 po sobě jdoucí dny. Jako pozitivní kontrola se použil βnaftoflavon v per os dávce 25 mg/kg. Typická reakce pro izoenzym CYP1A byla sledována aktivitou na ethoxyresorufindeethylázu (EROD) podle metody, kterou • 4 popsali Pohl, R.J. a Fouts, J.R., Anal. Biochem., 107, 150-155 (1980). Kontrolní hodnoty získané u neošetřených zvířat byly považovány jako 100 % a aktivita na

EROD byla vyjádřena v procentech neošetřené kontroly. Takto získané výsledky jsou shrnuty v tabulce lil. Jako referenční sloučenina se použil 1 -(4-trifluormethylstyryl)6,7-methylendioxyizochinolin.

Tabulka III

Sloučenina (příklad č.)	Relativní aktivita EROD (procenta kontroly
10	99
21	87
45	103
47	102
51	133
53	74
55	111
82	114
83	97
84	75
1 -(4-triflormethy I styry I )-6,7-
methylendioxyizochinolin	570
β-naftoflavon	550

Data v tabulce III zřetelně ukazují, že ošetření s referenčním izochinolinovým derivátem vedlo ve více než pětinásobné zvýšení v enzymové aktivitě (podobně jako u β-naftoflavonu použitém jako pozitivní kontrola), zatímco výsledky získané u sloučenin podle vynálezu jsou přibližně stejné jako u neošetřené kontroly.

Ze shora uvedených shrnutých experimentálních výsledků vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu vykazují značné účinky na centrální nervovou soustavu, zejména anxiolytické účinky. Anxiolytická účinnost je významná v testu „light-dark transition, zatímco známé 1-styrylizochinolinové deriváty byly nalezeny v tomto testu prakticky ···· ·· · e ·· neúčinné. Navíc nové sloučeniny neovlivňují pohybovou dávku v dávce, která je více než pětkrát vyšší než ID50 hodnoty referenční sloučeniny diazepamu.

Na rozdíl od známých anxiolytických 1 -styrylizochinolinových derivátů, sloučeniny podle vynálezu neovlivňují klíčové enzymy hepatického metabolismu léčiva. Nízká a nevýznamná enzymová indukční síla nových sloučenin je velmi důležitá s ohledem na bezpečnost léčiva.

Tak mohou být nové izochinolinové deriváty obecného vzorce I použity jako aktivní složky farmaceutických prostředků.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo kvartémí derivát sloučeniny obecného vzorce l'a jeden nebo více obvyklých nosičů.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou vhodné pro perorální, parenterální nebo rektální podání nebo pro lokální léčbu a mohou být pevné nebo kapalné.

Pevné farmaceutické prostředky vhodné pro perorální podání mohou být prášky, kapsle, tablety, filmem povlečené tablety, mikrokapsle a mohou obsahovat pojivá, jako je želatina, sorbitol, poly(vinylpyrrolidon) atd; plniva, jako laktóza, glukóza, škrob, fosforečnan vápenatý, atd.; pomocné látky pro tabletování, jako stearát hořečnatý, mastek, poly(ethylenglykol), oxid křemičitý, atd.; smáčedla, jako laurylsíran sodný atd., jako nosič.

Kapalné farmaceutické prostředky vhodné pro perorální podání mohou být roztoky, suspenze nebo emulze a mohou obsahovat například suspenzační činidla, jako je želatina, kaboxymethylcelulóza; emulgátory, jako sorbitanmonooleát atd.; rozpouštědla, jako voda, oleje, glycerol, propylenglykol, ethanol atd.; konzervační činidla, jako methyl p-hydroxybenzoát atd., jako nosič.

• · • · · · φ · φ φ • φ φφφφ

ΦΦΦΦ

Farmaceutické prostředky vhodné pro parenterální podání se obecně skládají ze sterilních roztoků aktivní složky.

Dávkové formy uvedené shora a rovněž další dávkové formy jsou jako takové známé, viz např. Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).

Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují obecně 0,1 až 95,0 % hmotn. sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli nebo jejího kvartémího derivátu obecného vzorce I'. Typická dávka u dospělého pacienta je 0,1 až 1000 mg sloučeniny obecného vzorce I denně. Shora uvedená dávka může být podána v jedné nebo více částech. Skutečná dávka závisí na řadě faktorů a je stanovena lékařem.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připraví smísením sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné kyselé adiční soli nebo kvartémího derivátu obecného vzorce I' s jedním nebo více nosiči a převedením získané směsi do formy farmaceutického prostředku obvyklým způsobem. Užitečné metody jsou známé z literatury, například Remingtonů Pharmaceutical Sciences zmíněný shora.

Jedna podskupina farmaceutických prostředků podle vynálezu obsahuje 1,2,3,4tetrahydroizochinolin obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo jeho kvartérní derivát obecného vzorce l'a.

Další podskupina farmaceutických prostředků podle vynálezu obsahuje izochinolinový derivát obecného vzorce Ib nebo jeho farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo jeho kvartérní derivát obecného vzorce Fb.

Další podskupina farmaceutických prostředků podle vynálezu obsahuje 3,4dihydroizochinolinový derivát obecného vzorce XIV nebo jeho farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.

Ještě další podskupina farmaceutických prostředků podle vynálezu obsahuje 3,4dihydroizochinolinium derivát obecného vzorce XI.

• · • · · ·

Vynález dále zahrnuje způsob léčení pacienta, který trpí zejména chorobou centrálního nervového systému, který spočívá v ošetření netoxickou dávkou 3,4dihydroizochinolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou adiční solí s kyselinou nebo jeho kvartérním derivátem obecného vzorce I'.

Dále, vynález zahrnuje použití izochinolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo jejího kvartérního derivátu obecného vzorce I' pro přípravu farmaceutického prostředku majícího anxiolytický účinek.

Vynález je dále objasněn následujícími příklady. Tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příprava amidů kyselin obecného vzorce VII

1) N-Acetyl~3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propylamin

K roztoku 12,46 g (50 mmol) 3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propylaminu v 90 cm³ ethylacetátu se přidá po kapkách a při 0 °C 4,91 cm³ (5,31 g; 52 mmol) anhydridu kyseliny octové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a poté se vlije do 90 cm³ vody. Obě fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy za použití 60 cm³ ethylacetátu. Spojené organické fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Tak se získá 14,5 g (98 %) bezbarvé sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 74 až 75 °C (2-propanol-voda).

Analýza: pro Ci3H₁₆F₃NO3 (291,27) vypočteno: 0 53,61 %, H 5,54 %, N 4,81 %;

nalezeno: C 53,48 %, H 5,50 %, N, 4,75 %.

IČ (KBr, cm'¹): 3330, 1613, 1119.

• · 4 4 · · · * 4 ♦ •04 440 44 *

004 0 400 0 4 ¹H-NMR (CDCI₃ 250 MHz) δ 7,34 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,03 (2H, m), 6,93 (1H, s), 5,79 (1H, s), 4,13 (1H, dd, H=14,8 Hz, J=5,4 Hz), 3,90 (1H, ddd, J=14,8 Hz, J=5,4 Hz,

J=1,4 Hz), 3,83 (3H, s), 3,35 (3H, q, J=0,9 Hz), 1,99 (3H, s).

¹³C-NMR (CDCI3 62,9 MHz) δ: 170,1, 159,9, 135,0, 129,8, 124,9 (q, ¹J_Cf=288,8 Hz),

119,6, 114,5, 113,9, 80,7 (q, ²J_Cf=26,3 Hz), 55,4, 52,7, 41,0, 23,2.

2) N-Acetyl-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3,4-methylendioxyfenyl)propylamin

Podle postupu popsaného v přípravě výchozí sloučeniny 1) se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 98 %. t.t.: 119 až 120 °C (2-propanol-voda).

Analýza: pro C13H14F3NO4 (305,25) vypočteno: C 51,15 %, H 4,62 %, N 4,59 %; nalezeno: C 51,38 %, H 4,67 %, N 4,69 %.

IČ (KBrcrn¹): 3340, 1679, 1171, 1111.

¹H-NMR (CDCI3 200 MHz) δ: 6,97 (1H, s), 6,93 (1H, d J=8,2 Hz), 6,83 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,00 (1H, d, J=1,4 Hz), 5,99 (1H, d, J=1,4 Hz), 5,86 (1H, bs), 4,09 (1H, dd, J=14,8 Hz, J=5,3 Hz), 3,89 (1H, ddq, J=14,8 Hz, J=5,3 Hz, J=1,2 Hz), 3,33 (3H, s), 1,99 (3H, s).

¹³C-NMR (CDCh, 100,6 MHz) δ: 170,0, 148,2, 126,8, 124,7 (q, ¹JCf=288,0 Hz), 121,1, 108,2, 107,8, 101,4, 80,3 (q, ²JCF=26,6 Hz), 52,2, 40,7, 23,1.

Příprava 1-methyl-3,4-dihydroizochinolinů obecného vzorce VI

3) 1-Methyl-4,6-dimethoxy-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinolin

2,91 g (10 mmol) N-acetyl-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propylaminu se míchá ve 4,46 cm³ (7,67 g, 50 mmol) oxychloridu fosforečného při 85 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a vlije se do 40 ledové vody. pH se upraví na 11 koncentrovaným vodným amoniakem a roztok se extrahuje třikrát vždy za použití 30 cm³ ethylacetátu. Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Surová báze se rekrystalizuje z aceonitrilu. Tak se získá 2,22 g (81 %) bezbarvé sloučeniny uvedené v názvu.

• · · · · · · · · ·

t.t.: 203 až 204 °C (acetonitril).

Analýza: pro C13H14F3NO2 (273,25) vypočteno: C 57,14 %, H 5,16 %, N 5,13 %;

nalezeno: C 57,27 %, H 5,26 %, N 5,11 %.

IČ (KBr, cm^-1): 1609, 1247, 1178.

¹H-NMR (CDCI3 250 MHz) 5: 7,56 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,19 (1H, dd, J=2,6 Hz, J=0,8 Hz), 7,00 (1H, dd, J=8,7 Hz, J=2,6 Hz), 4,12 (1H, dq, J=17,5 Hz, J=1,5 Hz), 4,02 (1H, dq, J=17,5 Hz, J=1,5 Hz), 3,88 (3H, s), 3,27 (3H, s), 2,39 (3H, t, J=1,7 Hz). ¹³C-NMR(CDCI3 62,9 MHz) δ: 162,7, 161,5, 131,2, 127,8, 125,1 (q, ¹JCF=287,2 Hz), 123,2, 114,7, 112,4, 74,9 (q, ²JCF=27,9 Hz), 55,3, 52,1, 48,9, 23,0 .

4) 1-Methyl-6,7-methylendioxy-4-methoxy-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinolin

Podle postupu popsaného v přípravě výchozí sloučeniny 3) se získá sloučenina uvedená v názvu, která se rekrystalizuje z acetonitrilu. Výtěžek: 75 %. t.t.: 203 až 204 °C (acetonitril).

Analýza: pro C13H12F3NO3 (287,23) vypočteno: C 54,36 %, H 4,21 %, N 4,88 %;

nalezeno: C 54,19 %, H 4,27 %, N 4,79 %.

IČ (KBr, cm'¹): 1606, 1286, 1173.

¹H-NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 7,13 (1H, q, J=0,9 Hz), 7,07 (1H, s), 6,06 (1H, d, J=0,9 Hz), 6,06 (1H, d, J=1,3 Hz), 4,01 (1H, ddd, J=16,8 Hz, J=3,0 Hz, J=1,5 Hz), 4,00 (1H, dd, J=16,8 Hz, J=1,5 Hz), 3,24 (3H, s), 2,37 (3H, t, J=1,7 Hz).

¹³C-NMR (CDCI3 100,6 MHz) δ: 162,4, 149,8, 148,9, 125,2, (q, ¹J_CF=287,3 Hz),

125,1, 107,3 (q, ³JCF=1,9 Hz), 106,4, 102,0, 75,2 (q, ²JCF=27,6 Hz), 52,1, 49,1,23,6 .

Příprava 1-methylizochinolinů obecného vzorce II:

5) 1 -Methyl-6-methoxy-4-trifluormethylizochinolin

K roztoku 2,73 g (10 mmol) 1-methyl-4,6-dimethoxy-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinolinu v 20 cm³ 2-propanolu se přidá 0,84 g (15 mmol) práškového hydroxidu draselného. Reakční směs se míchá při 50 °C po dobu 2 hodin a potom se odpaří.

4 · ·< 4444 4·

4444 4> 4 4

Zbytek se rozetře s 10 cm³ vody a filtruje se. Krystaly se promyjí 5 cm³ vody. Surový produkt se rekrystaluje z petroletheru (t. varu 80 až 100 °C). Tak se získá 2,05 g (85

%) bezbarvé sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 95 až 96 °C (petrolether).

Analýza: pro C12H10F3NO (241,21) vypočteno: C 59,75 %, H 4,18 %, N 5,81 %;

nalezeno: C 59,57 %, H 4,13 %, N 5,76 %.

IČ (KBr, cm'¹): 1624, 1256, 1165, 1126.

¹H-NMR (CDCI₃ 250 MHz) δ: 8,64 (1H, d, 0,7 Hz), 8,10 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,35-7,20 (2H, m), 3,98 (3H, s), 2,96 (3H, s).

¹³C-NMR (CDCb 62,9 MHz) δ: 162,7, 161,5, 140,8 (q, ³JCf=6,7 Hz), 133,7, 128,0, 124,7 (q, ¹JCF=272,4 Hz), 122,6, 120,2, 118,0 (q, ²J_CF=28,9 Hz), 102,1,55,4, 22,8.

6) 1 -Methyl-6,7methylendioxy-4-trifluormethylizochinolin

Podle postupu popsaného v přípravě výchozí sloučeniny 5) se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá pevná látka. Výtěžek 90 %. t.t.: 139 až 141 °C (petrolether, teplota varu 80 až 100 °C).

Analýza: pro Ci₂H8F₃NO₂ (255,196) vypočteno: C 56,48 %, H 3,16 %, N 5,49 %;

nalezeno: C 56,33 %, H 3,14 %, N 5,45 %.

IČ (KBr, cm'¹): 1477, 1167, 1112.

¹H-NMR (CDCI3 200 MHz) δ: 8,58 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,40 (1H, q, J=1,8 Hz), 6,17 (2H, s), 2,91 (3H, s).

¹³C-NMR (CDCI3100,6 MHz) δ: 161,1, 151,8, 148,6, 139,3 (q, ³JCF=6,5 Hz), 130,1, 124,7 (q, ¹Jcf=273,1 Hz), 124,6, 118,6 (q, ²JCf=30,5 Hz), 102,2, 100,6, 23,3 .

Příprava amidů kyseliny obecného vzorce Vlil:

7) N-Cinnamoyl-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propylamin

K suspenzi 12,46 g (50 mmol) 3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propionitrilu, 30 cm³ diethyletheru, 50,30 g (50 mmol) uhličitanu sodného a 50 cm³ ··« · ♦ 4 vody se přidá při teplotě 0 °C po kapkách roztok 8,33 g (50 mmol) cinnamoylchloridu v 50 ml diethyletheru a reakční směs se míchá 2 hodiny. Vysrážené krystaly se filtrují a promyjí se 20 cm³ diethyletheru. Tak se získá 16,39 g (90 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 72 až 73 °C (2-propanol, voda).

Analýza: pro C20H20F3NO3 (379,38) vypočteno: C 63,32 %, H 5,31 %, N 3,69 %;

nalezeno: C 63,12 %, H 5,27 %, N 3,76 %.

IČ (KBr, cm'¹): 1662, 1630, 1179.

¹H-NMR (CDCI3 250 MHz) δ: 7,63 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,55-7,45 (2H, m), 7,40-7,30 (4H, m), 7,10-7,05 (2H, m), 6,99-6,90 (1H, m), 6,39 (1H, d, J=15,6 Hz), 5,89 (1H, bs), 4,27 (1H, dd, J=15,0 Hz, J=5,4 Hz), 4,08 (1H, dd, J=15,0 Hz, J=5,4 Hz), 3,83 (3H, s), 3,39 (3H, q, J=0,8 Hz).

¹³C-NMR (CDCI3 50,3 MHz) δ: 165,7, 159,8, 141,7, 135,0, 134,6, 129,8, 129,7,

128,8, 127,8, 124,9 (q, ¹JCF=288,4 Hz), 120,1, 119,5, 114,5, 113,6, 80,6 (q, ²JCf=26,3 Hz), 55,3, 52,6, 40,9.

8) N-(4-Fluorcinnamoyl)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propylamin

Podle postupu popsaného v přípravě výchozí sloučeniny 7) se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá pevná látka. Výtěžek: 75 %. t.t.: 100 až 101 °C (2-propanol, voda).

Analýza: pro C20H19F4NO3 (397,37) vypočteno: C 60,45 %, H 4,82 %, N 3,52 %;

nalezeno: C 60,31 %, H 4,80 %, N 3,55 %.

IČ (KBr, cm'¹): 3293, 1661, 1628, 1227, 1149.

¹H-NMR (CDCI3 250 MHz) δ: 7,59 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,51-7,44 (2H, m), 7,40-7,30 (1H, m), 7,10-7,00 (4H, m), 7,00-6,91 (1H, m), 6,31 (1H, d, J=15,6 Hz), 5,88 (1H, bs), 4,27 (1H, dd, J=14,9 Hz, J=5,4 Hz), 4,06 (1H, ddd, J=14,9 Hz, J=5,4 Hz, J=1,3 Hz), 3,83 (3H, s), 3,39 (3H, s).

¹³C-NMR (CDCI3 62,9 MHz) δ: 163,5 (d, ¹JCF=249,2 Hz), 159,7, 140,4, 134,8, 130,7, 119,6 (d, ²Jcf=8,8 Hz), 129,3 (q, ¹ JCF=289,1 Hz), 122,4, 119,6, 119,4, 117,8, 115,8 (d, ²Jcf=22,6 Hz), 114,3, 113,5, 80,5 (q, ²J_Cf=27,2 Hz), 55,2, 52,5, 40,9.

·· «••0 00 0 0 000 000 00 0 40 000 0 000 0 0

04 »040 000

0000 04 00 ·0 00 0000

9) N-(4-TrifluormethylcÍnnamoyl)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propylamin

Podle postupu popsaného v přípravě výchozí sloučeniny 7) se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá pevná látka. Výtěžek: 72 %. t.t.: 85 až 86 °C (2-propanol, voda).

Analýza: pro C21H19F6NO3 (447,38) vypočteno: C 56,38 %, H 4,28 %, N 3,13 %;

nalezeno: C 56,45 %, H 4,32 %, N 3,18 %.

IČ (KBr, cm'¹): 3436, 1672, 1324, 1133.

¹H-NMR (CDCI₃ 400 MHz) δ: 7,64 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,64-7,60 (4H, m), 7,35 (1H, t, J=8,2 Hz), 7,10-7,06 (2H, m), 6,97-6,92 (1H, m), 6,46 (1H, d, J=15,6 Hz), 5,92 (1Ή, bs), 4,27 (1H, dd, J=14,9 Hz, J=5,4 Hz), 4,05 (1H, ddq, J=14,9 Hz, J=5,4 Hz, J=1,1 Hz), 3,83 (3H, s), 3,40 (3H, s).

¹³C-NMR (CDCI3 100,6 MHz) δ: 165,0, 159,9, 140,1, 138,1, 134,9, 131,4 (q, ²Jcf=32,8 Hz), 129,8, 128,0, 126,5 (q, ¹ JCf=278,9 Hz), 125,8 (q, ³JCf=3,8 Hz), 124,8 (q, ¹Jcf=288,0 Hz), 122,5, 119,5, 114,5, 113,6, 80,7 (q, ²J_CF=26,7 Hz), 55,4, 52,7, 41,2.

10) N-(4-Nitrocinnamoyl)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propylamin

Podle postupu popsaného v přípravě výchozí sloučeniny 7) se získá sloučenina uvedená v názvu jako světle žlutá pevná látka. Výtěžek: 64 %. t.t.: 80 až 81 °C (2-propanol, voda).

Analýza: pro C20H19F3N2O5 (424,38) vypočteno: C 56,61 %, H 4,51 %, N 6,60 %;

nalezeno: C 56,36 %, H 4,52 %, N 6,60 %.

IČ (KBr, cm'¹): 1659, 1515, 1345, 1168, 1120.

¹H-NMR (CDCI₃ 200 MHz) δ: 8,23 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,67 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,65 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,37 (1H, t, J=8,2 Hz), 7,15-7,03 (2H, m), 7,00-6,90 (1H, m), 6,55 (1H, d, J=15,6 Hz), 6,02 (1H, t, J-5,2 Hz), 4,30 (1H, dd, J=15,0 Hz, J=5,5 Hz), 4,04 (1H, ddq, J=15,0 Hz, J=5,5 Hz, J=1,6 Hz), 3,84 (3H, s), 3,40 (3H, s).

·· ··· · ¹³C-NMR (CDCIs 50,3 MHz) δ: 164,7, 159,9, 148,3, 140,9, 139,2, 134,8, 129,9,

128,5, 124,9 (q, ¹JCf=288,8 Hz), 124,3, 124,2, 119,5, 114,5, 113,6, 80,7 (q, ²JCf=26,3

Hz), 55,3, 52,7, 41,3.

11) Podle postupu popsaného v přípravě výchozí sloučeniny 7) se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá pevná látka. Výtěžek: 85 %. t.t.: 104 až 106 °C (2-propanol, voda).

Analýza: pro C21H17F6NO4 (461,36) vypočteno: C 54,67 %, H 3,71 %, N 3,04 %;

nalezeno: C 54,46 %, H 3,70 %, N 3,05 %.

IČ (KBr, cm'¹): 3310, 1665, 1630, 1326, 1170, 1125.

¹H-NMR (CDCIs 200 MHz) δ: 7,66 (1H, d, J=15,4 Hz), 7,61 (4H, m), 7,05-6,95 (2H, m), 6,85 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,48 (1H, d, J=15,4 Hz), 6,01 (2H, s), 5,96 (1H, bs), 4,24 (1H, dd, J=14,9 Hz, J=5,1 Hz), 4,04 (1H, dd, J=14,9 Hz, J=5,1 Hz), 3,36 (3H, s). ¹³C-NMR (CDCIs 100,6 MHz) δ: 165,1, 148,4, 148,2, 140,1, 138,0 (q, ⁴JCF=1,5 Hz), 131,3 (q, ²Jcf=32,4 Hz), 128,0, 126,8, 125,7 (q, ³Jcf=3,8 Hz), 124,8 (q, ¹JCf=288,0 Hz), 123,8 (q, ¹JCf=274,3 Hz), 122,5, 121,2, 108,3, 107,9, 101,48, 80,4 (q, ²JCf=26,7 Hz), 52,4, 41,0.

12) N-[2-(3,4-Methylendioxyfenyl)ethyl]-4-trifluormethylcinnamamid

Roztok 4,6 g (0,023 mol) (3,4-methylendioxyfenyl)ethylaminchlorhydrátu v 50 cm³ etheru se přidá po kapkách při teplotě 5 až 10 °C a za míchání k roztoku 4,1 g (0,2 mol) hydroxidu sodného v 30 cm³ vody. Potom se přidá ke směsi po kapkách během 35 minut roztok 4,2 g (0,02 mol) 4-trifluormethylcinnamoylchloridu ve 20 cm³ etheru a směs se míchá 0,5 hodiny při teplotě 5 °C. Vysrážený amid kyseliny karboxylové se filtruje a suší. Tak se získá 4,3 g (63 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 206 až 208 °C.

13) N-[2-(3,4-Methylendioxyfenyl)ethyl]-4-fluorcinnamamid

Směs 4,84 g (0,029 mol) (3,4-methylendioxyfenyl)ethylaminu, 4,98 g (0,03 mol) 4fluorskořicové kyseliny a 10 cm³ dekalinu se míchá při 180 °C po dobu 1 hodiny.

444·

44

4444 ·· · 44··

444 4 4 4 44 ·

4 4 4 4 4 444 4 4

4 44 4444 444

444444 44 44 444444

K ochlazené směsi se přidá chloroform a směs se míchá při 5 až 10 °C dokud nekrystalizuje amid karboxylové kyseliny. Vysrážené krystaly se filtrují a rekrystalizují se z ethanolu. Tak se získá 4,9 g (53 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 160 až 162 °C.

14) N-[3-(4-T rifluormethylfenyl)propanol]-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propylamin

Suspenze 1,25 g (5 mmol) 3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propylaminu a 1,09 g (5 mmol) 3-(4-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny reaguje při 150 °C 4 hodiny. Surový produkt rekrystalizuje z vodného ethanolu. Tak se získá 1,55 g (69 %) bezbarvé sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 58 až 59 °C (ethanol-voda)

Analýza: pro C21H21F6NO3 (449,40) vypočteno: C 56,13 %, H 4,71 %, N 3,12 %;

nalezeno: C 56,16 %, H 4,74 %, N 3,09 %.

IČ (KBr, cm'¹): 3309, 1650, 1338, 1279.

¹H-NMR (CDCI3 200 MHz) δ: 7,52 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,35-7,25 (3H, m), 7,04-6,88 (3H, m), 5,62 (1H, bs), 4,10 (1H, dd, J=14,9 Hz, J=5,3 Hz), 3,85 (1H, dd, J=4,4 Hz),

3,82 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,00 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,50 (2H, t, J=7,3 Hz).

¹³C-NMR (CDCI3 100,6 MHz) δ: 171,7, 159,8, 144,7, 134,7, 129,7, 128,7, 128,6 (q, ²JCF=32,3 Hz), 125,4 (q, ³JCF=3,7 Hz), 124,7 (q, ¹JCF=288,6 Hz), 124,2 (q, ¹ JCF=271,9 Hz), 119,4, 114,3, 113,5, 80,5 (q, ²J_CF=26,4 Hz), 55,3, 52,5, 41,0, 37,6, 31,0.

15) N-[3-(4-Fluorfenylpropanoyl)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propylamin

Podle postupu popsaného v přípravě výchozí sloučeniny 14) se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá pevná látka. Výtěžek: 79 %.

t.t.: 59 až 61 °C (ethanol-voda).

Analýza: pro C20H21F4NO3 (399,39) vypočteno: C 60,15 %, H 5,30 %, N 3,51 %;

nalezeno: C 59,93 %, H 5,28 %, N 3,52 %.

φφ φφφφ ·Φ· φφφ φφ φ φφ φφφ φ φφφ φ φ φ φφ φφφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφφφ

IČ (KBr, cm'¹): 3305, 1649, 1511, 1280.

¹H-NMR (CDCI₃ 200 MHz) δ: 7,38-7,25 (1 Η, m), 7,18-7,06 (2Η, m), 7,05-6,87 (5Η,

m), 5,60 (1H, bs), 4,09 (1H, dd, J=14,8 Hz, J=5,1 Hz), 3,86 (1H, dd, J=14,8 Hz, J=4,0

Hz), 3,82 (3H, s), 3,26 (3H, s), 2,90 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,46 (2H, t, J=7,5 Hz).

¹³C-NMR (CDCI3 100,6 MHz) δ: 171,7, 161,5 (d, ¹JCf=244,2 Hz), 159,8, 136,2 (d, ⁴Jcf=3,4 Hz), 134,8, 129,7 (d, ³JCF=8,0 Hz), 129,7, 124,8 (q, ¹J_CF=288,6 Hz), 119,4,

115,2 (d, ²Jcf=21,0 Hz), 114,4, 113,5 (q, ⁴JCF=1,1 Hz), 80,5 (q, ²JCf=26,3 Hz), 55,3, 52,5, 40,8, 38,2, 30,5.

16) N-[3-(4-T rifluormethylfenyl)propanoyl]-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3,4methylendioxyfenyl)propylamin

Podle postupu popsaného v přípravě výchozí sloučeniny 14) se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá pevná látka. Výtěžek: 84 %. t.t.: 75 až 76 °C (ethanol-voda).

Analýza: pro C21H19F6NO4 (463,38) vypočteno: C 54,43 %, H 4,13 %, N 3,02 %;

nalezeno: C 54,52 %, H 4,19 %, N 3,05 %.

IČ (KBr, cm’¹): 3317, 1620, 1334, 1247.

¹H-NMR (CDCI3 200 MHz) δ: 7,53 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,30 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,006,80 (3H, m), 6,00 (2H, s), 4,06 (1H, dd, J=14,9 Hz, J=5,1 Hz), 3,84 (1H, dd, J=14,9 Hz, J=5,1 Hz), 3,21 (3H, s), 3,01 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,51 (2H, t, J=7,5 Hz).

¹³C-NMR (CDCI3 100,6 MHz) δ: 171,4, 148,3, 148,1, 144,7, 128,7 (q, ²J_Cf=32,4 Hz),

128,7, 126,8, 125,4 (q, ³JCF=3,7 Hz), 124,7 (q, ¹ JCf=288,4 Hz), 124,2 (q, ¹ JCf=271 ,7 Hz), 121,1, 108,2, 107,8, 101,5, 80,3 (q, ²JCF=26,4 Hz), 52,2, 40,7, 37,7, 31,1.

17) N-[3-(4-Fluorfenyl)propanoyl]-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3,4-methylendioxyfenyl)propylamin

Podle postupu popsaného v přípravě výchozí sloučeniny 14) se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá pevná látka. Výtěžek: 83 % t.t.: 92 až 94 °C (ethanol-voda).

Analýza: pro C20H19F4NO4 (413,37)

M»t

9

99 • 9 9 • ·· 999 94 9

999 9 999 9 4

ΛΑ · · 4 9444 994 ' 9999 99 49 99 99 9499 vypočteno: C 58,11 %, Η 4,63 %, Ν 3,39 %;

nalezeno: C 58,29 %, Η 4,67 %, Ν 3,41 %.

IČ (KBr, cm'¹): 3325. 1658, 1510, 1217.

¹H-NMR (CDCIs 200 MHz) δ: 7,18-7,10 (2H, m), 7,02-6,75 (5H, m), 6,00 (2H, s), 5,61 (1H, bs), 4,06 (1H, dd, J=14,7 Hz, J=5,9 Hz), 3,85 (1H, dd, J=14,7 Hz, J=4,2 Hz),

3,23 (3H, q, J=0,7 Hz), 2,92 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,51 (2H, t, J=7,5 Hz).

¹³C-NMR (CDCIs 50,3 MHz) 5: 171,7, 161,6 (d, ²JCF=244,1 Hz), 148,3, 148,1, 136,2 (d, \JCF=3,4 Hz), 129,7 (d, ⁴JCf=3,4 Hz), 129,7 (d, ³Jcf=7,6 Hz), 126,8, 124,7 (q, ¹Jcf—288,4 Hz), 121,2, 115,2 (d, ²Jcf=21,4 Hz), 108,2, 107,8, 101,5, 80,3 (q, ²J_cf=26,5 Hz), 52,2. 40,6, 38,2, 30,5.

18) N-[2-(3,4-Metylendioxyfenyl)ethyl]-4-trifluormethylcinnamamid

Roztok 4,6 g (0,023 mol) 3,4-methylendioxyfenyl)ethylaminchlorhydrátu v 50 cm³ etheru se přidá po kapkách, při teplotě 5 až 10 °C a za míchání k roztoku 4,1 g (0,2 mol) hydroxidu sodného ve 30 cm³ vody. Potom se přidá k reakční směsi během 35 minut po kapkách roztok 4,2 g (0,02 mol) 4-trifluormethylcinnamoylchloridu ve 20 cm³ etheru a reakční směs se míchá 0,5 hodiny při 5 °C. Vysrážený amid karboxylové kyseliny se filtruje a suší. Tak se získá 4,3 g (63 %) sloučeniny uvedené v názvu. t.t.

206 až 208 °C.

19) N-[2-(3,4-Methylendioxyfenyl)ethyl]cinnamamid

K roztoku 8,5 g (0,037 mol) (3,4-methylendioxyfenyl)ethylaminu v 50 cm³ dichlormethanu se přidá 5 g hydrogenuhličitanu sodného a potom se během 0,5 hodiny přidá roztok 6,2 g (0,037 mol) cinnamoylchloridu v 20 cm³ dichlormethanu.

Reakční směs se míchá při 40 °C 2 hodiny, filtruje se a dichlormethan se odpaří. Tak se získá 10,6 g (96 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje.

20) N-[2-(3,4-Ethylendioxyfenyl)ethyl]-3-(4-trifluormethylfenyl)propionylamid

14,3 g (0,08 mol) (3,4-ethylendioxyfenyl)ethylaminu a 18,4 g (0,08 mol) 3-(4-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny se zahřívá v 20 cm³ dekalinu na 160 až 170 °C a

Φ· ·»»·

Φ* Φ· e φ · φ φ φ φφ φ φ φ φφφ φφφφ φ »·φ φ φ reakční směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Vzniklá voda se oddestiluje.

Směs se ochladí na 60 °C a za intenzivního míchání se přidá 50 cm³ ethanolu.

Suspenze se ochladí na 10 °C, filtruje se a promyje se studeným ethanolem. Tak se získá 17,2 g (56 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě surového produktu,

t.t.: 161 až 163 °C.

φ φ φφφφ φ φ φ · φ φ φφφφ φ φφφ φφφ φφ φφ φφφφ

21) N-[2-(3,4-Methylendioxyfenyl)ethyl]-4-fluorcinnamamid

Směs 4,84 g (0,029 mol) (3,4-methylendioxyfenyl)ethylaminu, 4,98 g (0,03 mol) 4fluorskořicové kyseliny a 10 cm³ dekalinu se míchá při 180 °C po dobu 1 hodiny. Ke studené směsi se přidá chloroform a směs se míchá při 5 až 10 °C dokud nekrystalizuje amid karboxylové kyseliny. Vysrážené krystaly se filtrují a rekrystalizují se z ethanolu. Tak se získá 4,9 g (53 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 160 až 162 °C.

22) N-[2-(4-Ohlorfenylethyl)-3-(4-trifluormethylfenyl)propionylamid

7,8 g (0,05 mol) (4-chlorfenyl)ethylaminu a 10,5 g (0,05 mol) kyseliny 4-trifluormethylskořicové se zahřívá v 25 cm³ dekalinu na 180 °C a při této teplotě se míchá 14 hodin. Ke směsi ochlazené na teplotu místnosti se přidá po částech 50 cm³ diethyletheru. Krystalický amid karboxylové kyseliny se filtruje a promyje se etherem. Tak se získá 14 g (79 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě surového produktu, t.t.: 167 až 168 °C.

23) N-[2-(3,4-Ethylendioxyfenyl)-2-propylethyl]-3-(4-trifluormethylfenyl)propionylamid

11,0 g (0,05 mol) 2-(3,4-ethylendioxyfenyl)-2-propylethylaminu a 10,9 g (0,05 mol) 3(4-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny se zahřívá na 160 °C a získaná tavenina se míchá při této teplotě 4 hodiny. Vzniklá voda se oddestiluje. Směs se ochladí na 0 až 5°C a vysrážené krystaly se filtrují. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií.Tak se získá 10 g (47 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pryskyřice.

A* «»»1 • · · ·

9 9 9

9 9 9 9

9*99 9 »0 »t>

** ·· • · · « * ·<

• · · • A · • ••A A A '· »»· • · · • · • A • · • A AA A

24) N-[2-(3,4-Methylendioxyfenyl)ethyl]-3-(4-trifluormethylfenyl)propionylamid

Roztok 3,63 g N“[2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethyl]-4-trifluormethylcinnamamidu ve 100 cm³ kyseliny octové se hydrogenuje v přítomnosti 1 g katalyzátoru palladium/uhlí při atmosférickém tlaku do spotřeby vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se odpaří do sucha. Surový produkt se rekrystaluje z acetonu.

25) N-[2-(3,4-Ethylendioxyfenyl)-2-propylethyl]-4-(trifluormethyl)cinnamamid

12,3 g (55 mmol) 2-(3,4-ethylendioxyfenyl)-2-propylethylaminu a 12,0 g (55 mmol) 4trifluormethylskořicové kyseliny se zahřívá ve 100 cm³ dekalinu na 160 až 165 °G. Směs se míchá při shora uvedené teplotě 2 hodiny a potom se ochladí na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní dekantací, zbytek 50 cm³ toluenu se oddestiluje a nahnědlý surový produkt se čistí sloupcovou chromatografii. Tak se získá 12,1 g (52 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě hustého oleje, který stáním tuhne.

Příprava výchozích sloučenin obecného vzorce XII:

26) 6,7-Ethylendioxy-1~[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroizochinolin

14,2 g (0,037 mol) 2-(3,4-ethylendioxyfenyl)ethyl-N-[3-(4-trifluormethylfenyl)propionylamidu se rozpustí v 80 cm³ toluenu. K získanému roztoku se přidá po kapkách 12 cm³ oxychloridu fosforečného a reakční směs se zahřívá a míchá při této teplotě po dobu 2,5 hodiny. Vysrážený krystalický dihydrochinolin se filtruje a rekrystaluje z ethanolu. Získaný produkt (12 g) se rozpustí v 90 cm³ methanolu, alkalizuje se na pH 9 přidáním 20% vodného roztoku hydroxidu sodného, vysrážená látka se odfiltruje, promyje se vodným methanolem (5:1) a rekrystalizuje se ze směsi ethanolu a vody. Tak se získá 1,44 g (41 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 85 °C

Analýza: pro C20H18NO2 (361,37) vypočteno: C 66,48 %, H 5,02 %, N 3,88 %;

nalezeno: C 66,34 %, H 5,04 %, N 3,90 %.

φφ φφ «φ φφφφ »· φφ φφφ* φφ φ φφφφ φ φ* φφφ φφ φ φφ φφφ · φφφ I» φ φ φφ φφφφ φφφ φφφφ φφ φφ ·* «φ φφφφ ¹H-NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 7,61 (2Η, d, J=8,0 Hz), 7,47 (2H, d, J=8.0 Hz), 7,10 (1H, s), 6,74 (1H, s), 4,24 (4H, m), 3,48 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,96 (4H, m), 2,47 (2H, t,

J=7,1 Hz).

27) 1 -(2-Fenylethyl)-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinolin

Roztok 10 g (0,033 mol) N-[2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethyl]-3-fenylpropionylamidu a 30 cm³ oxychloridu fosforečného v 70 cm³ absolutního benzenu se vaří 1,5 hodiny a poté se ochladí na 50 °C a vysrážené krystaly se filtrují. Surový hydrochlorid se rozpustí ve směsi 200 cm³ vody a 200 cm³ methanolu a hodnota pH roztoku se upraví na 13 přidáním 20% vodného roztoku hydroxidu sodného. Vysrážená bílá krystalická báze se filtruje, promyje se vodou, suší a rekrystalizuje se ze směsi ethanolu a vody. Tak se získá 5,3 g (58 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 112 až 115 °C.

Příprava výchozích sloučenin obecného vzorce XVI:

28) α,α-Τ rifluor-3-methoxyacetofenon

K roztoku 35,52 g (0,25 mmol) ethyltrifluoracetátu ve 100 cm³ tetrahydrofuranu se přidá pomalu po kapkách při teplotě -70 °C roztok 3methoxyfenylmagnesiumbromidu (připraven obvyklým způsobem z 46,76 g (0,25 mol) 3-bromanisolu, 6,32 g (0,26 mol) hořčíku a 200 cm³ tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá při -70 °C 1 hodinu a poté se ohřeje na 0 °C. Potom se přidá k reakční směsi pomalu po kapkách 100 cm³ 2N kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá půl hodiny a dvě fáze se oddělí. Tetrahydrofuranová fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se rozdělí za sníženého tlaku. Sebere se frakce při tlaku 1600 Pa a teplotě 83 až 85 °C. Tak se získá 39,81 g (78 %) sloučeniny uvedené v názvu.

¹H-NMR (CDCI3, 250 MHz) δ: 7,70-7,20 (4H, m), 3,88 (3H, s), údaje z literatury: ¹HNMR δ: 7,72-7,16 (4H, m), 3,81 (3H, s).

29) α,α,α-Τ rifluor-3,4-methylendioxyacetofenon

Podle postupu popsaného v přípravě výchozí sloučeniny 28) se získá sloučenina uvedená v názvu. Surový produkt se rozdělí do frakcí za sníženého tlaku. Frakce při

373 Pa a při teplotě 84 až 85 °C se oddělí. Výtěžek: 63 %.

Analýza: pro C9H5F3O3 (218,134) vypočteno: C 49,56 %, H 2,31 %;

nalezeno: C 49,43 %, H 2,20 %.

IČ (KBr, cm'¹): 1702, 1614, 1364.

¹H-NMR (CDCI_3i 250 MHz) δ: 7,68 (1H, dd, J=8,3 Hz, J=1,2 Hz), 7,45 (1H, d, J=1,2 Hz), 6,90 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,10 (2H, s).

Příprava výchozí sloučeniny obecného vzorce XV:

30) 3,3,3-T rifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propionitril

Suspenze 61,25 g (0,3 mol) a,a,a-trifluor-3-methoxyacetofenonu, 150 cm³1,2dimethoxyethanu a 32,65 g (0,50 mol) kyanidu draselného se míchá při teplotě místnosti 15 minut. K reakční směsi se přidá po kapkách 50,45 g (38,0 cm³, 0,40 mol) dimethylsulfidu a směs se míchá při 60 °C 5 minut a potom se nechá stát přes noc. Směs se filtruje a z matečného louhu se rozpouštědlo oddestiluje. Surový produkt se rozdělí do frakcí za sníženého tlaku. Oddělí se frakce při 933 Pa a teplotě 80 až 82 °C. Tak se získá 60,0 g (82 %) sloučeniny uvedené v názvu.

Analýza: pro C11H10F3NO2 (245,20) vypočteno: C 53,88 %, H 4,11 %, N 5,71 %;

nalezeno: C 53,50 %, H 4,10 %, N 5,51 %.

IČ (film, cm'¹): 2850, 2250, 1190.

¹H-NMR (CDCI3, 250 MHz) 5: 7,41 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,30-7,00 (3H, m), 3,83 (3H, s), 3,49 (3H, s).

31) 3,3,3-Trifluor-2-methoxy-2-(3,4-methylendioxyfenyl)propionitril

32,72 g (0,15 mol) a,a,a-trifluor-3,4-methylendioxyacetofenonu se rozpustí v 330 cm³ 1,2-dimethoxyethanu a roztok se míchá se 14,70 g (0,30 mol) kyanidu sodného 15 minut. Ke vzniklé suspenzi se přidá 20,73 g (0,15 mol) uhličitanu draselného a k reakční směsi se přidá po kapkách 42,7 cm³ (56,76 g, 0,45 mol) dimethylsulfátu a směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Potom se směs ochladí na 0 °C a přidá se po kapkách 42 cm³ vodného amoniaku. Směs se zředí 330 cm³ vody a extrahuje se dvakrát vždy 160 cm³ ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát vždy za použití 160 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje. Jelikož zbytek obsahuje okolo 20 % výchozího ketonu, shora uvedené stupně se opakují za použití identických množství látek, aby došlo k úplnější konverzi. Surový produkt se čistí frakcionací za sníženého tlaku za použití Vigreuxovy kolony. Sebere se frakce při tlaku 40 Pa a teplotě mezi 78 až 88 °C. Tak se získá 27,60 g (71 %) sloučeniny uvedené v názvu.

Analýza: pro CnH₈F₃NO₃ (259,19) vypočteno: C 50,98 %, H 3,11 %, N 5,40 %;

nalezeno: C 50,75 %, H 3,17 %, N 5,45 %.

IČ (film, cm'¹): 2909, 2248, 1492, 1254, 1189.

¹H-NMR (CDCb, 200 MHz) Ó: 7,17 (1H, dd, J=8,1 Hz, J=1,8 Hz), 7,05 (1H, d, J=1,8 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,05 (2H, s), 3,48 (3H, s).

Příprava výchozích sloučenin obecného vzorce X:

32) 3,3,3-Trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propylamin

K suspenzi 24,52 g (0,10 mol) 3,3,3-trifluor-2-(3-methoxyfenyl)propionitrilu, 23,78 g (0,10 mol) hexahydrátu chloridu kobaltnatého a 250 cm³ methanolu se přidá v několika dávkách a při teplotě 0 °C 3,78 g (0,10 mol) tetrahydroboritanu sodného. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti a nechá se stát přes noc. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se suspenduje v 500 cm³ vody. Nezreagovaný tetrahydroboritan sodný se hydrolyzuje 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Potom se uraví pH na 13 pomocí 20% vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se extrahuje třikrát, vždy za použití 300 cm³ dichlormethanu. Spojené organické fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí • · • · •

v <

β * * do frakcí za sníženého tlaku. Sebere se frakce při 533 Pa a teplotě 103 až 104 °C.

Tak se získá 15,20 g (61 %) sloučeniny uvedené v názvu.

Analýza: pro C11H14F3NO2 (249,23) vypočteno: C 53,01 %, H 5,66 %, N 5,62 %;

nalezeno: C 52,65 %, H 5,53 %, N 5,78 %.

IČ (film, cm’¹): 2800. 1174, 1119.

¹H-NMR (CDCI3, 250 MHz) δ: 7,33 (1H, t, J=8,2 Hz), 7,05 (2H, m), 6,90 (1H, ddd, J=8,2 Hz, J=2,5 Hz. J=0,8 Hz), 3,82 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,36 (1H, d, J=14,6 Hz), 3,13 (1H, d, J=14,6 Hz), 1,20 (2H, s).

¹³C-NMR (CDCI3, 62,9 MHz) δ: 159,7, 135,8, 129,4, 125,4 (q, ¹JCf=289,6 Hz), 119,2, 113,5, 82,2 (q, ²JCf=24,8 Hz), 54,9, 52,5, 45,7.

Příprava hydrochloridu

12,46 g (50 mmol) bázického 3,3,3 -trifluor-2-(3-methoxyfenyl)propylaminu se rozpustí ve 125 cm³ diethyletheru a k takto získanému roztoku se přidá po kapkách 8,63 cm³ 2-propanolu obsahujícímu (60 mmol, 25,3 g /100 cm³) chlorovodíku. Vysrážené krystaly se filtrují a promyjí se 30 cm³ diethyletheru. Tak se získá hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu (12,28 g, 86 %).

t.t.: 219 až 220 °C (2-propanol, diethylether).

Analýza: pro CHH15CIF3NO2 (285,69) vypočteno: C 46,25 %, Η 5,29 %, Cl 12,41 %, N 4,90 %;

nalezeno: C 45,92 %, Η 5,15 %, Cl 12,72 %, N 4,98 %.

IČ (film, cm'¹): 2945, 1502, 1130.

¹H-NMR (DMSO-de. 250 MHz) δ: 8,47 (3Η, s), 7,44 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,10 (3H, m), 3,96 (1H, t, J=14,8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,61 (1H, t, J=14,8 Hz), 3,30 (3H, s).

33) 3,3,3-Trifluor-2-methoxy-2-(3,4-methylendioxyfenyl)propylamin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným způsobem jako výchozí sloučenina pod 32). Surový produkt se rozdělí do frakcí za sníženého tlaku. Sebere se frakce při tlaku 147 Pa a teplotě od 114 do 116 °C. Výtěžek 68 %. Sloučenina uvedená v názvu je bezbarvý olej.

fl « ·«··«· «··«

Analýza: pro C11H12F3NO3 (263,22) vypočteno: C 50,19 %, H 4,60 %, N 5,32 %;

nalezeno: C 49,96 %, H 4,58 %, N 5,34 %.

IČ (film, cm'¹): 2951, 1492, 1167.

¹H-NMR (CDCIs, 200 MHz) δ: 6,97 (1H, m), 6,93 (1H, ddd, J=8,2 Hz, J=1,8 Hz, J=0,4 Hz), 6,83 (1H, dd, J=8,2 Hz, J=0,4 Hz), 5,97 (2H, s), 3,39 (3H, q, J=1,2 Hz), 3,36 (1H, d, J=14,6 Hz), 3,12 (1H, dq, J=14,6 Hz, J=1,6 Hz), 1,28 (2H, bs).

¹³C-NMR (CDCb, 100,6 MHz) δ: 147,9, 147,7, 127,8, 125,3 (q, ¹JCf=289,5 Hz), 120,8 (q, J=1,5 Hz), 108,0, 107,7 (q, J=1,5 Hz), 101,2, 82,0 (q, ²JCF=24,8 Hz), 52,3 (q, J=289,6 Hz), 45,3 (q, ³J_CF=1,1 Hz).

Příprava hydrochloridu

Postupuje se podle postupu popsaného v přípravě hydrochloridu uvedeném pod bodem 32). Výtěžek: 81 %. t.t.: 248 až 249 °C.

Analýza: pro C11H13CIF3NO3 (299,68) vypočteno: C 44,09 %, H 4,37 %, Cl 11,83 %, N 4,67 %;

nalezeno: C 44,31 %, H 4,40 %, Cl 11,81 %, N 4,65 %.

IČ (film, cm'¹): 2925, 1449, 1112, 1076.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 8,55 (3H, bs), 7,1 (1H, s), 7,05-7,02 (2H, m), 6,10 (2H, s), 3,90 (1H, d, J=14,9 Hz), 3,57 (1H, d, J=14,9 Hz), 3,29 (3H, s).

Příklad 1

6-Methoxy-1-styryl-4-trifluormethylizochinolin

Metoda A)

K roztoku 1,19 g (3 mmol) 4,6-dimethoxy-1-styryl-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinolinium chloridu v 10 cm³ methanolu se přidá při teplotě 0 °C 0,42 g (7,5 mmol) práškového hydroxidu draselného a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny Směs se odpaří a zbytek se rozetře s 10 cm³ vody a filtruje se.

Krystaly se promyjí 5 cm³ vody a poté vždy dvakrát vždy 3 cm³ ethanolu. Tak se získá 0,94 g (95 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle žlutá látka,

t.t.: 202 až 203 °C (chloroform).

Metoda B)

Suspenze 2,73 g (10 mmol) 1-methyl.4,6-dimethoxy-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinolinu, 1,17 g (11 mmol)benzaldehydu a 1,33 g (13 mmol) anhydridu kyseliny octové se nechá reagovat při 100 °C po dobu 16 hodin. Vysrážené krystaly se filtrují a promyjí se při 0 °C dvakrát vždy 5 cm³ ethanolu. Tak se získá 2,14 g (65 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 202 až 203 °C (chloroform).

Metoda C)

Suspenze 2,41 g (10 mmol) 1-methyl-6-methoxy-4-trifluormethylizochinolinu, 1,17 g (11 mmol) benzaldehydu a 1,33 g (13 mmol) anhydridu kyseliny octové se nechá reagovat při 100 °C 16 hodin. Vysrážené krystaly se filtrují a promyjí se při dvakrát vždy 0 °C 5 cm³ ethanolu. Tak se získá 1,98 g (60 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 202 až 203 °C (chloroform).

Analýza: pro C19H14F3NO (329,32) vypočteno: C 69,20 %, H 4,28 %, N 4,25 %;

nalezeno: C 69,02 %, H 4,25 %, N 4,20 %.

IČ (KBr, cm’¹): 1619, 1411, 1318, 1221, 1100.

¹H-NMR (CDCIs, 200 MHz) 5: 8,79 (1H, s), 8,36 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,07 (1H, d,

J=15,8 Hz), 7,92 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,75-7,65 (2H, m), 7,45-7,30 (5H, m), 3,99 (3H, s)· ¹³C-NMR (CDCb, 50,3 MHz) 5: 161,7, 157,8, 141,1 (q, ³JCf=6,5 Hz), 138,7, 136,3, 135,0, 129,3, 128,9, 127,7, 127,1, 124,8 (q, ¹JCF=273,1 Hz), 121,8, 120,5, 117,8 (q, ²Jcf-30,1 Hz), 102,1,55,6.

MS (m/z, %): 329 (37), 328 (100), 314 (7), 310 (3), 298 (8), 286 (10), 285 (37), 252 (7).

6-Methoxy-1-styryl-4-trifluormethylizochinoliniumchlorid • « · · · · ► * · » · 9

I · · · · 9 Φ · I

0,99 g (3 mmol) shora uvedené báze se nechá reagovat s 0,5 cm³ 2-propanolu obsahujícím 3,6 mmol (25,3 g/100 cm³) chlorovodíku. Tak se získá 0,74 g (67 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.

t.t.: 189 až 190 °C (ethanol, diizopropylether, rozklad).

Analýza: pro C19H15CIF3NO (365,78) vypočteno: C 62,39 %, H 4,13 %, Cl 9,69 %, N 3,83 %;

nalezeno: C 62,21 %, H 4,17 %, Cl 9,60 %, N 3,86 %.

IČ (film, cm'¹): 1618, 1240.

¹H-NMR (DMSO-ds, 250 MHz) δ: 8,92 (1H, d, J=9,4 Hz), 8,76 (1H, s), 8,28 (1H, d, J=15,7 Hz), 8,15 (1H, d, J=15,7 Hz), 7,93-7,89 (2H, m), 7,58 (1H, d, J=9,4 Hz), 7,507,40 (3H, m), 7,32 (1H,s), 4,00 (3H, s).

Příklad 2

1-(4-Fluorstyryl)-6-methoxy-4-trifluormethylizochinolin

Metoda A)

1,14 g (3 mmol) 1-(4-fluorstyryl)-4,6-dimethoxy-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinolinu se rozpustí ve směsi 20 cm³ toluenu a 10 cm³ methanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá při 0 °C 0,25 g (4,5 mmol) práškového hydroxidu draselného, reakční směs se míchá při teplotě místnosti a poté se odpaří. Zbytek se rozetře s 10 cm³ vody a filtruje se. Krystaly se promyjí 5 cm³ vody a poté při 0 °C dvakrát vždy 3 cm³ ethanolu. Tak se získá 0,92 g (93 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté látky.

t.t.: 187 až 188 °C (chloroform).

Metoda B)

Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 1, metoda B).

Výtěžek: 64 %.

t.t.: 188 až 189 °C (chloroform).

Metoda C)

Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 1, metoda C).

Výtěžek: 63 %.

t.t.: 188 až 189 °C (chloroform).

Analýza: pro C19H13F4NO (347,32) vypočteno: C 65,71 %, H 3,77 %, N 4,03 %;

nalezeno: C 65,84 %, H 3,79 %, N 4,08 %.

IČ (KBr, cm'¹): 1618, 1510, 1321, 1275, 1130.

¹H-NMR (CDCI3, 250 MHz) δ: 8,77 (1H, s), 8,31 (1H, d, J=9,1 Hz), 8,01 (1H, d,

J=15,5 Hz), 7,81 (1H, d, J=15,5 Hz), 7,70-7,63 (2H, m), 7,35-7,29 (2H, m), 7,11 (2H, t, J=8,7 Hz), 3,98 (3H, s).

¹³C-NMR (CDCI3 62,9 MHz) δ: 165,2, 161,5, 159,5 (d, ¹JCF=221,5 Hz), 141,3 (q, ³Jcf=6,6 Hz), 136,9, 134,8, 132,6, 129,3, 129,2, 126,8, 124,8 (q, ¹JCF=273,6 Hz), 121,8, 120,3, 117,7 (q, ²JCF=29,3 Hz), 115,8 (d, ²JCf=21 ,0 Hz), 102,1,55,4.

MS (m/z, %): 347 (34), 346 (100), 332 (10), 328 (4), 316 (9), 304 (10), 303 (34), 252 (8).

1-(4-Fluorstyryl)-6-methoxy-4-trifluormethylizochinoliniumchlorid

1,04 g (3 mmol) shora uvedené báze se nechá reagovat s 0,5 cm³ 2-propanolu obsahujícímu 3,6 mmol (25,3 g/100 cm³) chlorovodíku. Tak se získá 0,63 g (72 %) hydrochloridu sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 189 až 190 °C (ethanol, rozklad).

Analýza: pro C19H14CIF4NO (383,77) vypočteno: C 59,46 %, H 3,68 %, Cl 9,24 %, N 3,65 %;

nalezeno: C 59,19 %, H 3,72 %, Cl 9,10 %, N 3,58 %.

IČ (film, cm’¹): 3437, 1615, 1228, 1162.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 250 MHz) δ: 8,95 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,77 (1H, s), 8,29 (1H, d, J=15,6 Hz), 8,18 (1H, d, J=15,6 Hz), 8,04 (1H, d, J=5,6 Hz), 8,00 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,56 (1H, dd, J=9,4 Hz, J=2,4 Hz), 7,33 (2H, t, J=8,8 Hz), 7,29 (1H, s), 4,02 (3H, s).

Příklad 3

6-Methoxy-4-trifluormethyl-1-(4-trifluormethylstyryl)izochinolin • · ··· · ·· • · • ·· » «·

Metoda A)

Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 1, metoda A) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako světle žlutá pevná látka. Výtěžek: 90 %. t.t.: 160 až 161 °C (chloroform).

Metoda B)

Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 1, metoda B) a získá se sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 62 % t.t.: 160 až 161 °C (chloroform).

Metoda C)

Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 1, metoda C) a získá se sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 70 %. t.t.: 160 až 161 °C (chloroform).

Analýza: pro C₂oHi3F₆NO (397,32) vypočteno: C 60,46 %, H 3,30 %, N 3,53 %; nalezeno: C 60,70 %, H 3,27 %, N 3,63 %.

IČ (KBr, cm'¹): 1620, 1409, 1324, 1121.

¹H-NMR (CDCb, 250 MHz) δ: 8,80 (1H, s), 8,34 (1H, d, J=9,7 Hz), 8,08 (1H, d,

J=15,6 Hz), 7,98 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,78 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,68 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,37 (1H, s), 7,35 (1H, dd, J=9,7 Hz, J=2,5 Hz), 4,00 (3H, s).

¹³C-NMR (CDCb 62,9 MHz) δ: 161,7, 157,2, 141,4 (q, ³JCF=6,5 Hz), 139,8, 136,5, 135,0, 130,1 (q, ²JCF=32,5 Hz), 127,8, 126,8, 125,8 (q, ³J_CF=4,6 Hz), 124,8 (q, ¹ Jcf=271 ,8 Hz), 124,5, 124,2 (q, ¹ JCF=271,0 Hz), 122,6, 120,8, 118,5 (q, ²JCF=27,8 Hz), 102,1, 55,6.

MS (m/z, %): 397 (57), 396 (100), 382 (11), 378 (9), 366 (12), 354 (10), 353 (36), 328 (6), 285 (11), 252 (16), 69 (8).

6-Methoxy-4-trifluormethyl-1-(4-trifluormethylstyryl)izochinolinium chlorid

1,19 g (3 mmol) shora uvedené báze se nechá reagovat s 0,5 cm³ 2-propanolu obsahující 3,6 mmol (25,3 g/100 cm³) chlorovodíku. Tak se získá 0,72 g (66 %) hydrochloridu sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté látky.

·♦»·

t.t.: 189 až 190 °C (ethanol, rozklad).

Analýza: pro C2oHi₄CIF₆NO (433,78) vypočteno: C 55,38 %, H 3,25 %, Cl 8,17 %, N 3,23 %;

nalezeno: C 55,62 %, H 3,37 %, Cl 8,29 %, N 3,19 %.

IČ (film, cm'¹): 3433. 1613, 1319, 1132.

¹H-NMR (DMSO-de. 250 MHz) 5: 8,92 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,83 (1H, s), 8,47 (1H, d,

J=15,5 Hz), 8,20-8.13 (3H, s), 7,81 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,54 (1H, dd, J=9,5 Hz, J=2,4 Hz), 7,29 (1H, s), 4.00 (3H, s).

2-Methyl~6-methoxy-4-trifluormethyl-1-(4-trifluormethylstyryl)izochinolinium jodid

Směs 1,00 g (2,5 mmol) shora uvedené báze a 10 cm³ methyljodidu se zahřívá k varu po dobu 40 hodin. Vysrážené krystaly se filtrují a surový produkt se rekrystalizuje z ethanolu. Tak se získá 0,78 g (58 %) kvartérní soli uvedené v názvu ve formě oranžově žluté pevné látky.

t.t.: 213 až 215 °C (ethanol).

Analýza: pro C2iHi₆F₆INO (539,26) vypočteno: C 46,77 %, H 2,99 %, N 2,60 %;

nalezeno: C 46,55 %, H 2,97 %, N 2,64 %.

IČ (KBr, cm'¹): 3035, 1616, 1324, 1249, 1170, 1130.

¹H-NMR (DMSO-d_6! 400 MHz) δ: 9,29 (1H, s), 8,69 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,12 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,94 (1H. d, J=16,4 Hz), 7,92 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,78 (1H, dd, J=9,5 Hz, J=2,9 Hz), 7,47 (1H, d, J=16,4 Hz), 7,46 (1H, s), 4,36 (3H, s), 4,14 (3H, s).

¹³C-NMR (DMSO-de 100,6 MHz) δ: 166,5, 160,0, 144,7, 138,5 (q), 137,5 (q, ³JCF=6,9 Hz), 135,3, 134,5, 130,4 (q, ²JCf=31 ,9 Hz), 129,3, 126,0 (q, ³JCf=3,8 Hz), 124,1 (q, ¹Jcf-272,1 Hz), 123,5, 122,9 (q, ¹JCF=273,7 Hz), 122,7, 119,8, 119,4 (q, ²J_Cf=32,8 Hz), 103,0, 57,1,46,6.

MS (m/z, %): 397 (48), 396 (74), 382 (18), 378 (10), 366 (18), 354 (12), 353 (33), 328 (4), 285 (10), 252 (15), 142 (100), 127 (39), 69 (5).

Příklad 4

6-Methoxy-1-(4-nitrostyryl)-4-trifluormethylizochinolin • φ

Metoda A)

Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 1, metoda A) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako citronově-žlutá pevná látka. Výtěžek: 92 %.

t.t.: 223 až 224 °C (chloroform).

Metoda B)

Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 1, metoda B) a získá se sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 74 %. t.t.: 222 až 223 °C (chloroform).

Metoda C

Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 1, metoda C) a získá se sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 73 %. t.t.: 222 až 223 °C (chloroform)

Analýza: pro C19H13F3N2O3 (374,32) vypočteno: C 60,97 %, H 3,50 %, N 7,48 %; nalezeno: C 60,78 %, H 3,46 %, N 7,46 %.

IČ (KBr, cm·¹): 1619, 1327, 1106.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 8,92 (1H, d, J=9,3 Hz), 8,87 (1H, s), 8,56 (1H, d, J=15,3 Hz), 8,29 (2H, d, J=8,7 Hz), 8,21 (2H, d, J=8,7 Hz), 8,18 (1H, d, J=15,3 Hz), 7,55 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,30 (1H, s), 4,00 (1H, s).

¹³C-NMR (CDCI3 50,3 MHz) δ: 161,9, 157,4, 147,5, 142,8, 135,7, 134,2, 129,3,

128.7, 127,0, 126,2 (q, ¹Jcf=274,3 Hz), 124,1, 121,8, 120,7, 116,4 (q, ²J_Cf=32,7 Hz),

101.7, 55,9.

MS (m/z, %): 374 (100), 373 (99), 359 (12), 355 (7), 344 (12), 343 (28), 328 (27), 327 (68), 326 (15), 313 (15), 285 (29), 284 (23), 283 (16), 252 (26), 216 (12), 215 (19).

6-Methoxy-1-(4-nitrostyryl)-4-trifluormethylizochinoliniumchlorid ·« 4 4·· ·· • · 1 · · * ♦ · ·

4 4

4···

1,12 g (3 mmol) shora uvedené báze se nechá reagovat s 0,5 cm³ 2-propanolu, obsahujícím 3,6 mmol (25,3 g/100 cm³) chlorovodíku. Tak se získá 0,86 g (70 %) hydrochloridu sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky, t.t.: nad 250 °C (ethanol).

Analýza: pro C19H14CIF3N2O3 (410,78) vypočteno: C 55,56 %, H 3,44 %, Cl 8,63 %, N 6,82 %;

nalezeno: C 55,87 %, H 3,29 %, Cl 8,56 %, N 6,84 %.

IČ (film, cm’¹): 2440, 1646, 1345, 1262.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 8,96 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,86 (1H, s), 8,57 (1Η, d, J=15,4 Hz), 8,36-8,14 (5H, m), 7,57 (1H, dd, J=9,5 Hz, J=2,2 Hz), 7,30 (1H, s), 3,85 (3H, s).

Příklad 5

6,7-Methylendioxy-4-trifluormethyl-1-(4-trifluormethylstyryl)izochinolin

Metoda A)

Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 1, metoda A) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako světle žlutá pevná látka. Výtěžek: 92 %. t.t.: 180 až 182 °C (chloroform).

Metoda B)

Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 1, metoda B) a získá se sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 64 %. t.t.: 180 až 182 °C (chloroform).

Metoda C)

Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 1, metoda C) a získá se sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 68 %. t.t.: 180 až 182 °C (chloroform).

Analýza: pro C20H11F6NO2 (411,30) vypočteno: C 58,40 %, H 2,70 %, N 3,41 %; nalezeno: C 58,22 %, H 2,73 %, N 3,35 %.

9999 ·« 99

99

9 9 9 9

9 9

IČ (KBr, cm’¹): 1615, 1478, 1324, 1104.

¹H-NMR (CDCIs, 200 MHz) δ: 8,72 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=15,4 Hz), 7,84 (1H, d,

J=15,4 Hz), 7,76 (2H, s), 7,69 (2H, s), 7,66 (1H, s), 7,43 (1H, q, J=1,8 Hz), 6,20 (2H,

s)· ¹³C-NMR (CDCIs 100,6 MHz) δ: 155,8, 152,0, 149,0, 139,8 (q, ⁴JCF=1,5 Hz), 136,7, 136,2, 131,5, 130,6 (q, ²JCF=32,8 Hz), 127,7, 125,8 (q, ³JCF=3,8 Hz), 124,6 (q, ¹JCF=273,1 Hz), 124,0 (q, ¹JCF=272,0 Hz), 124,0, 102,4, 101,1, 100,5 (q, ³JCF=2,7 Hz).

MS (m/z, %): 411 (37), 410 (100), 392 (10), 382 (13), 382 (2), 380 (2), 353 (11), 352 (7), 284 (7), 283 (7), 266 (28), 240 (3), 171 (16).

6,7-Methylendioxy-4-trifluormethyl-1-(4-trifluormethylstyryl)izochinolinium chlorid

1,23 g (3 mmol) shora uvedené báze se nechá reagovat s 0,5 cm³ 2-propanolu obsahujícímu 3,6 mmol (25,3 g/100 cm³) chlorovodíku. Tak se získá 1,03 g (77 %) hydrochloridu ve formě světle žluté pevné látky.

t.t.: 259 až 260 °C (methanol, diizopropylether, rozklad).

Analýza: pro C20H12CIF6NO2 (447,77) vypočteno: C 53,65 %, H 2,70 %, Cl 7,92 %, N 3,13 %;

nalezeno: C 53,82 %, H 2,63 %, Cl 7,87 %, N 3,16 %.

IČ (film, cm'¹): 1630, 1482, 1320, 1180, 1134.

¹H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 8,73 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,38 (1H, d, J=15,4 Hz), 8,16 (2H, d, J=8,2 Hz), 8,11 (1H, d, J=15,4 Hz), 7,80 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,34 (1H, q, J=1,4 Hz), 6,36 (2H, s).

Příklad 6

1-[2-(4-Trifluormethylfenyl)ethyl]-6,7-ethylendioxychinolin

5,5 g (0,015 mol) 1-(4-trifluormethylstyryl)~6,7-ethylendioxyizochinolinu se rozpustí ve 100 cm³ methanolu. Získaný roztok se hydrogenuje v přítomnosti 1 g palladia na uhlí jako katalyzátoru při tlaku 1,515 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a ke zbytku se přidá koncentrovaný vodný amoniak dokud pH nedosáhne hodnoty 9. Vysrážená • Β ··»«

9 Β

9 0

Β ♦

Β Β · Β • Β ΒΒ

Β· ΒΒ • 4 4 ·

9 4

ΒΒΒ ΒΒΒ

ΒΒΒΒ krystalická látka se filtruje a krystaluje z ethanolu. Tak se získá 2,4 g (44 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 110 až 111 °C.

Analýza: pro C₂oHi₆F₃N0₂ (359,35) vypočteno: C 66,85 %, H 4,49 %, N 3,90 %; nalezeno: C 66,34 %, H 4,42 %, N 4,03 %.

IČ (KBr, cm’¹): 1509, 1292, 1168, 1096, 1065.

¹H-NMR (CDCb, 400 MHz) δ: 8,27 (1H, d, J=5,8 Hz), 7,53 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,47 (1H, s), 7,36 (3H, m), 7,21 (1H, s), 4,37 (4H, m), 3,46 (2H, dd, J-,=7,6 Hz, J₂=8,6 Hz), 3,25 (2H, dd, 1=7,6 Hz, J=8,6 Hz).

Příklad 7

1-[2-(4-Trifluormethylfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-ethylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinfumarát

2,2 g (0,004 mol) 1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-ethylendioxy-3,4dihydroizochinoliniumjodidu se rozpustí ve 150 cm³ methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá za míchání 1 g tetrahydroboritanu sodného. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a potom se odpaří. Ke zbytku se přidá 100 cm³ vody, vodná fáze extrahuje dichlormethanem, suší se nad bezvodým síranem sodným a odpaří se. Zbylá olejovitá látka se rozpustí vak roztoku se přidá ekvimolární množství kyseliny fumarové rozpuštěné ethanolu. Vysrážené krystaly se filtrují a rekrystalizují se z vodného acetonu, tak se získá 1,33 g (67 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 192 až 194 °C

Analýza: pro C25H26F3NO2 (493,48) vypočteno: C 60,85 %, H 5,31 %, N 2,84 %;

nalezeno: C 60,12 %, H 5,28 %, N 2,82 %.

¹H-NMR (DMSO-de. 400 MHz) δ: 7,60 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,1 Hz), 6,64 (1H, s), 6,61 (2H, s), 6,56 (1H, s), 4,18 (4H, bs), 3,40 (1H, t, J=5,2 Hz), 3,06 (1H, m), 2.80-2,50 (5H, m), 2,39 (3H, s), 2,00 (2H, m).

9199 19

9 9 · 9 9 9

1 9 9 9 1

111 111

11 99 1111 ·» ·· • 9 9 1

Příklad 8

Hydrochlorid 1 -[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-ethylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinu

5,0 g (12 mmol) 1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-ethylendioxy-3,4-dihydroizochínoliniumjodidu se rozpustí v 370 cm³ methanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá 1 g (24 mmol) tetrahydroboritanu sodného za chlazení ledem a potom se reakční směs míchá při teplotě místnosti 3 hodiny, odpaří se na polovinu původního objemu a přidá se 200 cm³ vody. Zbylý methanol se oddestiluje a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Organický roztok se suší a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v diethyletheru, pH se upraví na 1 přidáním 2-propanolu obsahujícím chlorovodík. Vysrážený hydrochlorid se odfiltruje a rekrystalizuje z 2-propanolu. Tak se získá 3,6 g (82 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 175 až 177 °C

Analýza: pro C20H23CIFNO2 (363,86) vypočteno: C 66,02 %, H 6,37 %, N 3,85 %;

nalezeno: C 65,45 %, H 6,35 %, N 3,95 %.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 11,36 (1H, bs), 7,29 (2H, dd, Ji =5,9 Hz, J₂=8,2 Hz), 7,10 (2H, t, J=8,8 Hz), 6,76 (1H, s), 6,74 (1H, s), 4,30 (1H, m), 4,23 (4H, m), 3,653,15 (2H, m), 2,98 (2H, m), 2,79 (5H, m), 2,44 (1H, m), 2,05 (1H, m).

Příklad 9

Hydrochlorid 1 -[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinu

5,94 g (0,02 mol) 1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinolinu se rozpustí v 50 cm³ acetonu. Ke vzniklému roztoku se přidá 14,1 g methyljodidu a reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti 24 hodin. Vysrážená kvartémí izochinoliniová sůl se odfiltruje, rozpustí se ve 150 cm³ methanolu a po částech a při teplotě 25 až 30 °C se přidá 3,5 g tetrahydroboritanu sodného. Reakční směs se míchá 2 hodiny a potom se odpaří do sucha. Ke zbytku se přidá 200 cm³ vody a

9999 ·· ·· • · · · • · · ·· ··

9 9 9

9 9

9 9

9 9

9 999 9 roztok se extrahuje s dichlormethanem. Organický roztok se suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří se do sucha. Zbytek se rekrystalizuje z ethanolu. Tak se získá 3,7 g (52 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 208 až 211 °C.

Analýza: pro C19H21CIFNO2 (349,83) vypočteno: C 65,23 %, H 6,05 %, N 4,00 %;

nalezeno: C 64,80 %, H 6,00 %, N 4,07 %.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 11,53 (1H, bs), 7,31 (2H, dd, Ji=6,0 Hz, J₂=8,1 Hz),

7,1 (2H, t, J=8,8 Hz), 6,83 (2H, s), 6,2 (2H, s), 4,43 (2H, t, J=5,6 Hz), 3,49 (1H, m), 3,24 (1H, m), 2,7-3,1 (3H, m), 2,78 (3H, s), 2,45 (1H, m), 2,8 (1H, m).

Příklad 10

1-[2-(4~Trifluormethylfenyl)ethyl]-2-methyl-4-propyl-6,7-ethylendioxyizochinolinium jodid

4,0 g (0,1 mol) 1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-2-methyl-4-propyl-6,7-ethylendioxyizochinolinu se rozpustí ve 100 cm³ nitromethanu. Ke vzniklému roztoku se přidá 14,1 g methyljodidu a reakční směs se zahřívá k varu 3 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti a krystalická izochinoliniová sůl se filtruje. Surový produkt se rekrystalizuje ze směsi acetonitrilu a etheru. Tak se získá 2,7 g (49 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 214 až 216 °C.

Analýza; pro C24H25F3INO2 (543,37) vypočteno: C 53,05 %, H 4,64 %, N 2,58 %;

nalezeno: C 52,83 %, H 4,69 %, N 2,60 %.

¹H-NMR (DMSO-de. 400 MHz) δ: 8,29 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,53 (2H, m), 7,42 (2H, m), 4.5 (4H, m), 4,38 (3H, s), 3,87 (2H, t, J=7,8 Hz), 3,26 (2H, t, J=7,8 Hz), 3,4 (2H, t, J=7,8 Hz), 1,8 (2H, m), 1,7 (3H, t, J=7,4 Hz).

Příklad 11

1-(4-Trifluormethylstyryl)-4-propyl-6,7-ethylendioxyizochinoliniumchlorid φφ φφφφ *Φ *4 • Φ Φ Φ

Φ ΦΦ ΦΦΦ

ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ

Φ Φ Φ

ΦΦΦ Φ Φ Φ

Φ Φ Φ ·

ΦΦ ΦΦ

Φφ ΦΦ

Φ Φ Φ Φ

Φ Φ Φ

ΦΦΦ Φ ΦΦΦ

ΦΦ ΦΦΦΦ

6,2 g (0,015 mol) N-[2-(3,4-ethylendioxyfenyl)ethyl]-4-trlfluormethylcinnamamidu se rozpustí v 90 cm³ absolutního benzenu. Ke vzniklému roztoku se přidá 25 cm³ oxychloridu fosforečného a reakční směs se zahřívá k varu 4 hodiny. K ještě horkému roztoku se přidá 100 cm³ methanolu a roztok se odpaří do sucha. Přidá se další methanol a odpaření se opakuje třikrát, vždy za použití 50 cm³ methanolu. Methanolový roztok izochinolinhydrochloridu se převede přes měnič aniontů Amberlist 46 a produkt se sráží diizopropyletherem. Tak se získá 1,3 g (31 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 188 až 190 °C.

Analýza: pro C23H21CIF3NO2 (435,87) vypočteno: C 63,38 %, H 4,86 %, N 3,21 %;

nalezeno: C 63,39 %, H 4,85 %, N 3,19 %.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 8,48 (1H, s), 8,22 (1H, d, J=16,2 Hz), 8,16 (4H, m), 7,86 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,71 (1H, s), 4,56 (2H, m), 4,52 (2H, m), 3,05 (2H, d, t, J=7,6 Hz), 1,7 (2H, hx, J=7,4 Hz), 0,99 (3H, t, J=7,3 Hz).

Příklad 12

1-[2-(4-Trifluormethylfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin

4,89 g (0,01 mol) 1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-methylendioxy-3,4dihydroizochinoliniumjodidu se rozpustí v 80 cm³ methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá po částech 2,1 g tetrahydroboritanu sodného. Roztok se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny a potom se odpaří do sucha. Ke zbytku se přidá 150 cm³ vody a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se suší nad bezvodým síranem sodným, odpaří se za sníženého tlaku a zbylá pevná bílá látka se rekrystalizuje z ethanolu Tak se získá 2,8 g (77 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 51 až 52 °C.

Analýza: pro C20H20F3NO2 (363,3) vypočteno: C 66,11 %, H 5,55 %, N 3,85 %;

nalezeno: C 66,08 %, H 5,53 %, N 3,86 %.

•9 9··· ¹H-NMR (CDCIs, 400 MHz) δ: 7,5 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,54 (1H,

s), 6,53 (1H, s), 5,88 (2H, s), 3,38 (1H, t, J=5,4 Hz), 3,1 (1H, m), 2,55-2,84 (5H, m),

2,45 (3H, s), 2,3 (2H, m).

*· • · · • ·

» • ·* · • · · • · · • · · • · · » ·· ·· ·· • » « «· • · · • · · • · · •9 ·»··

Příklad 13

1-(4-Trifluormethylstyryl)-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin

3,4 g (0,01 mol) 1-(4-trifluormethylstyryl)-3,4-dihydroizochinoliu se rozpustí ve 150 cm³ methanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá po částech a za míchání 1,4 g tetrahydroboritanu sodného a roztok se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Směs se odpaří na jednu čtvrtinu původního objemu a ke zbytku se přidá 200 cm³ vody, přítomný methanol se oddestiluje, pevná látka se odfiltruje a promyje se vodou do neutrální reakce. Produkt se rekrystalizuje z ethanolu. Tak se získá 2,6 g (74 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 124 až 125 °C.

Analýza: pro Ci9Hi₆F₃NO2 (347,34) vypočteno: C 65,70 %, H 4,64 %, N 4,03 %;

nalezeno: C 65,90 %, H 4,67 %, N 4,06 %.

¹H-NMR (CDCIs, 200 MHz) δ: 7,56 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,61 (1H, d, J=15,8 Hz), 6,6 (1H, s), 6,58 (1H, s), 6,4 (1H, d, J=15,8 Hz), 5,89 (2H, s), 4,58 (1H, d, J=7,7 Hz), 3,3-3,0 (2H, m), 2,9-2,6 (2H, m).

Příklad 14

1-[2-(4-Trifluormethylfenyl)ethyl]-2,2-dimethyl-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliniumjodid

5,1 g (0,01 mol) 1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-methylendioxy-1,2,3,4tetrahydroizochinolinu se rozpustí v 60 cm³ acetonu. Ke vzniklému roztoku se přidá 8 cm³ methyljodidu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin.

Vysrážená látka se filtruje a rekrystalizuje se z ethanolu. Tak se získá 4,2 g (83 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 229 až 231 °C.

A

A ·

AA

AA A· • # A * • ··

A A A

AAA >··· M

AA

A · * A

A ·

A A A

A· • A »* • A A ·

A A A

A A · AAA « A AAAA

Analýza: pro C21H23F3INO2 (505,32) vypočteno: C 49,92 %, H 4,59 %, N 2,77 %;

nalezeno: C 49,01 %, H 4,61 %, N 2,73 %.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 7,66 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,89 (1H, s), 6,82 (1H, s), 6,06 (2H, s), 4,55 (1H, m), 3,77 (2H, m), 3,62 (2H, m), 3,33 (2H, s), 3,29 (3H, s), 3,09-3,05 (2H, m), 2,88-2,86 (1H, m), 2,69-2,68 (1H, m).

Příklad 15

1-(4-Trifluormethylstyryl)-2,2-dimethyl-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliniumjodid

Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 14 a získá se sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 59 %. t.t.: 256 až 258 °C.

Analýza: pro C21H21FINO2 (503,30) vypočteno: C 50,31 %, H 4,21 %, N 2,78 %; nalezeno: C 49,88 %, H 4,25 %, N 2,87 %.

Příklad 16

-[2-(4-Fluorfenyl)ethyl]-2,2-dimethyl-6,7-methylendioxy-1,2,3,44etrahydroizochinoliniumjodid

2,93 g (6,5 mmol) 1-[2-(4-trifluorfenyl)ethyl]-2,2-dimethyl-6,7-methylendioxy-1,2,3,4tetrahydroizochinolinu a 2,8 cm³ methyljodidu se zahřívá k varu v 40 cm³ nitromethanu za míchání po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a potom se nechá stát v mrazáku. Krystalická látka se filtruje, promyje se studeným acetonem a rekrystaluje z ethanolu. Tak se získá 1,3 g (43 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 213 až 215 °C.

Analýza: pro C20H23FINO2 (455,31) vypočteno: C 52,76 %, H 5,09 %, N 3,08 %;

nalezeno: C 53,11 %, H 5,21 %, N 3,15 %.

¹H-NMR (CDCb, 400 MHz) δ: 7,28 (2H, m), 6,99 (2H, m), 6,78 (1H, s), 6,7 (1H, s),

6,02 (2H, s), 4,85 (1H, m), 3,83 (2H, m), 3,45 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,15-3,1 (2H, m),

2,86-2,61 (2H, m), 2,52-2,0 (2H, m).

Příklad 17

1-[2-(4-Fluorfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-methylendioxyizochinolinium jodid

Roztok 5,9 g (0,02 mol) 1-[2-(4-trifluorfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-methylendioxyizochinolinu a 6,1 cm³ methyljodidu v 250 cm³ acetonu se nechá stát při teplotě místnosti 20 hodin. Získaná suspenze se ochladí na 0 °C, promyje se acetonem a produkt se rekrystalizuje z methanolu. Tak se získá 4,7 g (54 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 224 až 227 °C.

Analýza: pro C19H17FINO2 (437,25) vypočteno: C 52,19 %, H 3,92 %, N 3,20 %;

nalezeno: C 52,24 %, H 3,99 %, N 3,29 %.

IČ (KBr, cm'¹): 1031, 932.

¹H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 8,58 (1H, d, J=6,8 Hz), 8,19 (1H, d, J=6,8 Hz), 8,05 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,41 (2H, dd, ^=8,5 Hz, J₂=5,7 Hz), 7,14 (2H, t, J=8,5 Hz), 6,46 (2H, s), 4,38 (3H, s), 3,78 (2H, t, J=8,1 Hz), 3,04 (2H, t, J=8,1 Hz).

Příklad 18

1-[2-(4-Fluorfenyl)ethyl]-2,3-dimethyl-6,7-methylendioxyizochinoliniumjodid

3,0 g (0,0097 mol) 1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-2,3-dimethyl-6,7-methylendioxyizochinolinu a 3,2 cm³ methyljodidu se rozpustí v 25 cm³ nitromethanu. Reakční směs se zahřívá k varu 1,5 hodiny, přidá se 1,6 cm³ methyljodidu a reakční směs se zahřívá k varu další hodinu. Směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 50 cm³ diethyletheru, směs se míchá 2 hodiny a filtruje se. Produkt se rekrystaluje z dimethylformamidu. Tak se získá 2,19 g (50 %) sloučeniny uvedené v názvu.

• · ·

t.t.: 271 až 273 °C.

Analýza: pro C20H19FINO2 (451,28) vypočteno: C 53,23 %, H 4,24 %, N 3,10 %;

nalezeno: C 53,28 %, H 4,12 %, N 3,14 %.

¹H-NMR (DMSO-de. 400 MHz) δ: 8,09 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,40 (2H, m), 7,13 (2H, m), 6.40 (2H, s), 4,22 (3H, s), 3,83 (2H, t, J=8,0 Hz), 3,00 (2H, t, J=8,0 Hz), 2,80 (3H, s).

Příklad 19

1-(4-Fluorstyryl)-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin

K roztoku 4,4 g (0,015 mmol) 1-(4-fluorstyryl)-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinolinu v 200 cm³ methanolu se přidá ve třech částech a za míchání 1,6 g tetrahydroboritanu sodného. Reakční směs se míchá při 25 až 30 °C po dobu 2 hodin (TLC benzen:methanol 8:2, Rf=0,46 UV), potom se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 150 cm³ vody a směs se extrahuje třikrát s dichlormethanem. Spojené organické fáze se suší nad bezvodým síranem sodným, odpaří se a zbytek se krystalizuje z diethyletheru. Produkt se filtruje a rekrystalizuje z ethanolu. Tak se získá 2,7 g (82 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t. 112 až 113 °C.

Analýza: pro CisHi₆FNO2 (217,33) vypočteno: C 72,71 %, H 5,42 %, N 4,71 %;

nalezeno: C 72,37 %, H 5,41 %, N 4,51 %.

¹H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ: 7,32 (2H, m), 6,96 (2H, m), 6,93 (1H, s), 6,55 (1H, s), 6,53 (1H, s), 6,47 (1H, d, J=15,8 Hz), 6,18 (1H, dd, Ji = 15,8 Hz, J₂=8,0 Hz), 5,8 (2H, s), 4,51-4,48 (1H, m), 3,24-3,17 (1H, m), 3,02-2,99 (1H, m), 2,99-2,68 (2H, m).

Příklad 20

1-[2-(4-Trifluormethylfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-methylendioxyizochinoliniumjodid «··* ·» · »··· ··· .»· ·· » • · ' · · · ··· · · CQ »·.·······

JO «··· ·· ·· ·· ·· ····

5,1 g (0,015 mol) 1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-methylendioxyizochinolinu a 5 cm³ methyljodidu se zahřívá k varu v 25 cm³ nitromethanu 30 minut a potom se směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do 250 cm³ acetonu a míchá se. Vysrážená krystalická pevná látka se filtruje, promyje se studeným acetonem a surová izochinolinová sůl se rekrystalizuje ze směsi hexanu a ethanolu v poměru 4:1. Tak se získá 5,4 g (75 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 258 až 260 °C.

Analýza: pro C20H17F3INO2 (487,26) vypočteno: C 49,30 %, H 3,52 %, N 2,87 %;

nalezeno: C 48,62 %, H 3,44 %, N 2,93 %.

¹H-NMR (DMSO-d₆. 200 MHz) δ: 8,61 (2H, d, J=6,8 Hz), 8,20 (2H, d, J=6,8 Hz), 8,05 (2H, s), 7,71-7,61 (2H, m), 6,44 (2H, s), 4,43 (3H, s), 3,83 (2H, t, J=8,0 Hz), 3,14 (2H, t, J=8,0 Hz).

Příklad 21

1-(4-Trifluormethylstyryl)-2-methyl-6,7-methylendioxyizochinoliniumjodid

6,8 g (0,02 mol) 1-(4-trifluormethylstyryl)-2-methyl-6,7-methylendioxyizochinolinu se rozpustí ve 40 cm³ dichlormethanu a ke vzniklému roztoku se přidá 9,95 g (0,065 mol) methyljodidu. Reakční směs se zahřívá k varu 1,5 hodiny, potom se odpaří do sucha, zbytek se míchá s diethyletherem, ochladí se na 5 °C, filtruje se, promyje se studeným etherem a rekrystalizuje se z methanolu. Tak se získá 5,9 g (61 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 233 až 235 °C.

Analýza: pro C20H15F3INO2 (485,25) vypočteno: C 49,51 %, H 3,12 %, N 2,89 %;

nalezeno: C 49,05 %, H 3,18 %, N 2,82 %.

¹H-NMR (CDCb, 400 MHz) δ: 8,77 (1H, d, J=11 Hz), 8,12 (1H, d, J=11,0 Hz), 7,80 (3H, m), 7,63 (2H, d, J = 13,2 Hz), 7,58 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,31 (1H, m), 6,29 (2H, s), 4,62 (3H, s).

Příklad 22

1-(4-Trifluormethylstyryl)-2-methyl-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin

5,6 g (0,012 mol) 1-(4-trifluormethylstyryl)-2-methyl-6,7-methylendioxyizochinolinium jodidu se rozpustí ve 110 cm³ methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá ve dvou dávkách 0,8 g tetrahydridoboritanu sodného. Roztok se míchá 1 hodinu a potom se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 110 cm³ vody a směs se extrahuje třikrát vždy za použití 50 cm³ dichlormethanu. Organická fáze se suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří se do sucha. Zbytek se rekrystalizuje z ethanolu. Tak se získá 2,5 g (57 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 85 až 88 °C.

Analýza: pro C20H18F3NO2 (361,37) vypočteno: C 66,48 %, H 5,02 %, N 3,88 %;

nalezeno: C 66,60 %, H 5,13 %, N 3,91 %.

IČ (KBr, cm'¹): 2844, 1166, 1121,957.

¹ H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 7,69 (4H, m), 6,78 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,69 (1H, s), 6,56 (1H, s), 6,34 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,93 (2H, m), 3,86 (1H, m), 3,29 (3H, s), 3,1-2,9 (4H, m).

Příklad 23

1-(4-Fluorstyryl)-2-methyl-6,7-methylendioxyizochinoliniumjodid

38,1 g (0,13 mol) 1-(4-fluorstyryl)-2-methyl-6,7-methylendioxyizochinolinu se rozpustí v 200 cm³ nitromethanu. Ke vzniklému roztoku se přidá 98,4 g methyljodidu. Reakční směs se míchá při 120 °C po dobu 1,5 hodiny. Vysrážené pevné krystaly se filtrují a získá se 12 g surového produktu, který se rekrystalizuje ze 70 ml methanolu. Tak se získá 7,4 g (62 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 228 až 230 °C.

Analýza: pro C19H15FINO2 (435,25) vypočteno: C 52,43 %, H 3,47 %, N 3,22 %;

nalezeno: C 52,05 %, H 3,38 %, N 3,25 %.

¹H-NMR (DMSO-d₆ 200 MHz) δ: 8,62 (1H, d, J=6,0 Hz), 8,21 (1H, d, J=6,0 Hz), 7,93 (2H, m), 7,80 (1H, s), 7,75 (1H, m), 7,62 (1H, d, J=12,4 Hz), 7,38-7,32 (3H, m), 6,44 (2H, s),4,34 (3H, s).

Příklad 24

1-(4-Fluorstyryl)-2-methyl-6₎7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliniumchlorid g (0,07 mol) 1-(4-fluorstyryl)-2-methyl-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinium jodidu se rozpustí v 1200 cm³ methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá po částech při 20 °C 4,7 g tetrahydroboritanu sodného. Roztok se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a potom se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 500 cm³ vody. Vodný roztok se extrahuje 440 cm³ dichlormethanu. Organická fáze se suší nad bezvodým síranem sodným. Po přidání 20 cm³ ethanolu obsahující chlorovodík se roztok odpaří do sucha, zbytek se krystalizuje z benzenu a získá se 18,7 g surového produktu, který se rekrystalizuje ze 110 cm³ 2-propanolu. Tak se získá 16,3 g (76 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 210 až 213 °C.

Analýza: pro CigHi9CIFNO2 (347,33) vypočteno: C 65,61 %, H 5,51 %, N 4,03 %;

nalezeno: C 65,68 %, H 5,59 %, N 3,98 %.

¹H-NMR (CDCIs, 200 MHz) δ: 12,1 (1H, bs), 7,36 (2H, m), 6,98 (2H, m), 6,59-6,52 (3H, m), 6,02 (1H, m), 5,85 (2x1 H, 2xs), 3,78-3,75 (1H, m), 3,01 -2,4 (4H, m), 3,45 (3H, s).

Příklad 25

1-(4-Trifluormethylstyryl)-2-ethyl-6,7-methylendioxyizochinoliniumjodid

2,0 g (5,8 mmol) 1-(4-trifluormethylstyryl)-2-ethyl-6,7-methylendioxyizochinolinu se rozpustí v 15 cm³ nitromethanu a ke vzniklému roztoku se přidá 4,7 cm³ ethyljodidu. Roztok se míchá při 120 °C 4 hodiny a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek

se krystalizuje z diethyletheru a surový produkt se rekrystalizuje z acetonu. Tak se získá 1,9 g (65 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 234 až 236 °C.

Analýza: pro C21H17F3INO2 (499,27) vypočteno: C 50,52 %, H 3,43 %, N 2,81 %;

nalezeno: C 50,34 %, H 3,40 %, N 2,81 %.

IČ (KBr, cm'¹): 1439, 1462, 1328.

¹H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 8,68 (1H, d, J=6,9 Hz), 8,28 (1H, d, J=6,9 Hz), 8,06 (2H, d, J=8,2 Hz), 7.89 (2H, d, J-8,2 Hz), 7,86 (1H, d, J=16,7 Hz), 7,8 (1H, s), 7,76 (1H, s), 7,40 (1H, d. J=16,7 Hz), 6,44 (2H, s), 4,70 (2H, q, J=7,2 Hz), 1,49 (3H, t, J=7,2 Hz).

Příklad 26

1-(4-Kyanostyryl)-2-methyl-6,7,8-trimethoxyizochinoliniumjodid

1,8 g (55 mmol) 1-(4-kyanostyryl)-2-methyl-6,7,8-trimethoxyizochinolinu se rozpustí v 15 cm³ nitromethanu. Ke vzniklému roztoku se přidá 3,7 g methyljodidu a reakční směs se míchá při 120 °C 4 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se rekrystalizuje z diethyletheru. Krystaly se rozpustí ve 40 cm³ dichlormethanu a produkt se sráží přidáním 10 ml cyklohexanu. Tak se získá 1 g (40 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 130 až 133 °C.

Analýza: pro C23H23IN2O3 (502,35) vypočteno: N 5,58 %;

nalezeno: N 5,38 %.

IČ (KBr, cm'¹): 3438, 2225, 1406.

¹H-NMR (DMSO-de, 200 MHz) δ: 8,15 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=16,9 Hz), 7,91 (4H, m), 7,45 (1H, s), 6,95 (1H, d, J=16,8 Hz), 4,14 (3H, s), 4,06 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,68 (3H, s), 2,80 (3H, s).

Příklad 27

1-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-dimethoxyizochinoliniumjodid • flfl • fl • flflfl flfl

7,2 g (0,02 mol) 1-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6,7-dimethoxyizochinolinu se rozpustí v 60 cm³ nitromethanu. Ke vzniklému roztoku se přidá 14,2 g methyljodidu a reakční směs se míchá při 120 °C 4 hodiny. Potom se směs ochladí a k vysrážení produktu do krystalické formy se přidá 100 cm³ diethyletheru. Krystaly se filtrují a získá se 8,7 g surového produktu. 5,7 g surového produktu se rekrystalizuje ze směsi vody a ethanolu. Tak se získá 4,8 g (71 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 188 až 190 °C.

Analýza: pro C22H28INO5 (513,37) vypočteno: N 2,73 %;

nalezeno: N 2,63 %.

Příklad 28

1-[2-(3,4~Dimethoxyfenyl)ethyl]-6,7-dimethoxyizochinolin

3,51 g (0,01 mol) 1-(3,4-dimethoxystyryl)-6,7-dimethoxyizochinolinu se rozpustí ve 100 cm³ kyseliny octové. Ke vzniklému roztoku se přidá 0,5 g Pd/C katalyzátoru a směs se hydrogenuje při teplotě místnosti a tlaku 1,01 MPa, dokud nedojde ke spotřebě vodíku. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 50 cm³ methanolu a báze se připraví přidáním okolo 50 g drceného ledu a 10 cm³ 25% vodného amoniaku. Vysrážený krystalický produkt se filtruje a promyje se studenou vodou. Tak se získá 1,5 g (43 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t : 146 až 147 °C.

Analýza: pro C21H23NO4 (353,422) vypočteno: C 71,37 %, H 6,56 %, N 3,96 %;

nalezeno: C 71,04 %, H 6,54 %, N 3,89 %.

IČ (KBr, cm’¹): 1516, 1234, 1158.

¹H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 8,35 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,39 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,22 (1H, s), 7,05 (1H, s), 6,81 (2H, s), 6,74 (1H, s), 4,01 (3H, s), 3,96 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,48 (2H, t, J=7,8 Hz), 3,15 (2H, t, J=7 8 Hz).

• · · fc fc * fc · > · fc * ·

Příklad 29

1-[2-(3,4-Dimethoxytenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin fumarát

K roztoku 3,0 g (0,006 mol) 1-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-dimethoxy1,2,3,4-tetrahydroizochinoliniumjodidu v 200 cm³ methanolu se přidá při teplotě místnosti a za míchání 0,45 g tetrahydroboritanu sodného. Reakční směs se míchá 2 hodiny a potom se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 200 cm³ vody a vodný roztok se extrahuje třikrát vždy 60 cm³ dichlormethanu. Spojené organické fáze se suší nad bezvodým síranem sodným a odpařením za sníženého tlaku se získají 2 g surového produktu, který se rozpustí v 20 cm³ ethanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá roztok 0,62 g kyseliny fumarové v 40 cm³ ethanolu. Vysrážená krystalická fumarátová sůl se filtruje a promyje se studeným ethanolem. Tak se získá

1,1 g (34 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 84 až 85 °C.

IČ (KBr, cm’¹): 3430, 2540, 1713, 1518, 1257.

¹H-NMR (DMSO-d_6l 400 MHz) δ: 6,83 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,76 (1H, d, J=1,5 Hz), 6,69 (1H, dd, Ji=1,6 Hz, J₂=8,1 Hz), 6,67 (1H, s), 6,65 (1H, s), 6,60 (2H, s), 3,72 (3H, s), 3,70 (3H,.s), 3,70 (3H, s), 3,49 (1H, m), 3,15 (1H, m), 2,70 (2H, m), 2,60 (2H, m),

2,45 (3H, s), 2,44 (1H, m), 2,00 (2H, m).

Příklad 30

1-[2-(4-Trifluormethylfenyl)ethyl]-4-propyl-6,7-ethylendioxyizochinolin

4,8 g (0,012 mol) 1-(4-trifluormethylstyryl)-4-propyl-6,7-ethylendioxyizochinolinu se rozpustí v 200 cm³ kyseliny octové a roztok se hydrogenuje v přítomnosti 1 g Pd/C katalyzátoru při teplotě místnosti a tlaku 1,01 MPa, dokud nedojde ke spotřebě vodíku. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodném methanolu a k přípravě volné báze se přidá koncentrovaný vodný amoniak. Tak se získá 3,9 g (81 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 89 až 90 °C.

Φ ·

4

9449 * φ

Analýza: pro C23H22F3NO2 (401,432) vypočteno: C 68,82 %, H 5,52 %, N 3,49 %;

nalezeno: C 68,19 %, H 5,51 %, N 3,46 %.

IČ (KBr, cm'¹): 1512, 1331, 1109, 1069.

¹H-NMR (CDCl_3l 200 MHz) δ: 8,11 (1Η, s), 7,54 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,50 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,39 (2H, d. J=6,0 Hz), 4,40 (4H, m), 3,50 (2H, m), 3,25 (2H, m), 2,88 (2H, t, J=7,7 Hz), 1,75 (2H, hx, J=7,6 Hz), 1,02 (3H, t, J=7,3 Hz).

Příklad 31

1-(4-Trifluormethylstyryl)-4-propyl-6,7-ethylendioxyizochinoliniumchlorid

0,9 g (3,7 mmol) 1-methyl-6,7-ethylendioxyizochinolinu, 0,7 g (4,1 mmol) 4-trifluormethylbenzaldehydu a 3 cm³ anhydridu kyseliny octové se míchá při teplotě 150 až 160 °C po dobu 3 hodin a směs se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 1,3 g surového produktu, který se rozpustí v 25 cm³ acetonu. Ke vzniklému roztoku se přidá 2-propanol obsahující chlorovodík a vysrážená hydrochloridová sůl se filtruje a promyje se studeným acetonem. Tak se získá 0,6 g (37 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 203 až 210 °C.

Analýza: pro C23H21CIF3NO2 (435,87) vypočteno: C 63,38 %, H 4,86 %, N 3,21 %;

nalezeno: C 63,39 %, H 4,85 %, N 3,19 %.

IČ (KBr, cm'¹): 3420, 2526, 1326, 1067.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 8,48 (1H, s), 8,32 (1H, d, J=16,2 Hz), 8,16 (4H, m), 7,86 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,71 (1H, s), 4,56 (2H, m), 4,52 (2H, m), 3,05 (2H, d, t, J=7,6 Hz), 1,70 (2H, hx, J=7,4 Hz), 0,99 (3H, t, J=7,3 Hz).

Příklad 32

1-(3,4-Dimethoxystyryl)-6,7-ethylendioxyizochinolin • · · · · ·

• · · · • · ·

111 1 · • 111 ii 1111

5,9 g (29 mmol) 1-methyl-6,7-ethylendioxyizochinolinu a 5,2 g (31 mmol) 3,4-dimethoxybenzaldehydu se míchá ve 4 cm³ anhydridu kyseliny octové při teplotě 160 °C po dobu 3 hodin Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbylý olej se čistí sloupcovou chromatografií. Získaný surový produkt se rekrystalizuje dvakrát z 2-propanolu. Tak se získá 5,1 g (50 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 141 až 143 °C.

Analýza: pro C21H19NO4 (349,39) vypočteno: C 72,19 %, H 5,48 %, N 4,01 %;

nalezeno: C 71,56 %, H 5,60 %, N 3,98 %.

IČ (KBr, cm'¹): 3420, 1505, 1271, 1137.

¹H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ: 8,35 (1H, d, J=5,39 Hz), 7,94 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,79 (1H, s), 7,67 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,37 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,28 (1H, m), 7,23 (2H, m), 6,91 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,40 (4H, s), 3,98 (3H, s), 3,93 (3H, s).

Příklad 33

1-(4-Trifluormethylstyryl)-4-propyl-6,7-methylendioxyizochinolin

3,5 g (15 mmol) 1-methyl-4-propyl-6,7-methylendioxyizochinolinu a 4,0 g (22,6 mmol) 4-trifluormethylbenzaldehydu se míchá v 35 cm³ anhydridu kyseliny octové při 160 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje z diethyletheru. 2,17 h získaného surového produktu se rekrystalizuje z absolutního ethanolu. Tak se získá 1,6 g (28 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 156 až 158 °C.

Analýza: pro C22H18F3NO2 (385,389) vypočteno: C 68,57 %, H 4,71 %, N 3,63 %;

nalezeno: C 68,43 %, H 4,76 %, N 3,55 %.

IČ (KBr, cm'¹): 1470, 1328, 1234, 1120.

¹H-NMR (CDCIs, 400 MHz) δ: 8,28 (1H, s), 7,93 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,83 (1H, d,

J=15,6 Hz), 7,74 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,63 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,60 (1H, s), 7,26 (1H, s), 6,13 (2H, s), 2,90 (2H, t, J=7,6 Hz), 1,75 (2H, hx, J=7_:5 Hz), 1,03 (3H, t, J=7,4 Hz).

Příklad 34 φ φ • φφφ • · «· * • φ φ · φ · φ · · · φ · φ φ · φ φφ ·· φφφ·

-(4-Fluorstyryl)-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinoliniumchlorid

12,5 g (0,04 mol) N-[2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethyl]-4-fluorcinnamamidu se rozpustí ve 100 cm³ a ke vzniklému roztoku se přidá 25 ml oxychloridu fosforečného. Směs se zahřívá k varu 1,5 hodiny a poté se ochladí na 10 °C a při této teplotě se míchá 1 hodinu. Krystalický produkt se odfiltruje, promyje se malým množstvím benzenu při teplotě 10 °C a rekrystalizuje se z 400 cm³ 2-propanolu. Tak se získá 7,1 g (53,7 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 219 až 221 °C.

Příklad 35

1-(4-Trifluormethylstyryl)-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinoliniumjodid g (0,055 mol) 2-(3,4-methylendioxyfenyl)-N-4-trifluormethylcinnamamidu se zahřívá k varu v 70 cm³ benzenu v přítomnosti 20 cm³ oxychloridu fosforečného 3,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na 20 °C, vysrážená sůl se promyje hexanem a rekrystalizuje se ze 110 cm³ ethanolu. Tak se získá 7,2 g (72 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 208 až 212 °C.

Analýza: pro C19H15CIF3NO2 (381,70) vypočteno: C 59,78 %, H 3,96 %, Cl 9,29 %, N 3,67 %;

nalezeno: C 59,78 %, H 3,94 %, Cl 9,32 %, N 3,61 %.

Příklad 36

A) 4,6-Dimethoxy-1-styryl-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinoliniummaleát

3,79 g (10 mmol) N-cinnamoyl-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propylaminu se míchá v 4,46 cm³ (7,67 g, 50 mmol) oxychloridu fosforečného při teplotě 85 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a vlije se do 40 cm³ ledové vody. Koncentrovaným amoniakem se upraví pH směsi na ·· • · · • · • · ····

hodnotu 11. Roztok se extrahuje třikrát vždy 30 cm³ ethylacetátu, spojené organické fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Surová báze se rozpustí v 10 cm³ methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 1,16 g (10 mmol) kyseliny maleinové v 10 cm³ methanolu a poté se po kapkách přidá 40 cm³ diizopropyletheru. Vysrážené krystaly se filtrují a promyjí se 10 cm³ diizopropyletheru. Tak se získá 2,54 g (53 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 149 až 151 °C (ethanol-diizopropylether).

Analýza: pro C24H12F3NO6 (477,44) vypočteno: C 60,38 %, H 4,64 %, N 2,93 %;

nalezeno: C 60,50 %, H 4,56 %, N 3,03 %.

IČ (film, cm’¹): 1600, 1493, 1252, 1177.

¹H-NMR (DMSO-ds. 400 MHz) δ: 8,14 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,86 (2H, dd, J=8,7 Hz, J=5,7 Hz), 7,57 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,50-7,40 (3H, m), 7,13 (1H, d, J=3,0 Hz), 6,21 (2H, s), 4,24 (2H, s), 3,92 (3H, s), 3,30 (3H, s).

B) 4,6-Dimethoxy-1-styryl-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinoliniumchlorid

3,61 g (10 mmol) surové báze se rozpustí v 40 cm³ diizopropyletheru a ke vzniklému roztoku se přidá po kapkách 1,73 cm³ 2-propanolu obsahujícího 12 mmol (25,3 g/100 cm³) chlorovodíku. Vysrážené krystaly se filtrují a promyjí se 10 cm³ diiztopropyletheru. Tak se získá 2,11 g (53 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 188 °C (ethanol).

Analýza: pro C20H19CIF3NO2 (397,82) vypočteno: C 60,38 %, H 4,81 %, Cl 8,91 %, N 3,54 %;

nalezeno: C 60,24 %, H 4,84 %, Cl 8,92 %, N 3,49 %.

IČ (film, cm'¹): 3435, 1508, 1477.

¹H-NMR (DMSO-d₆ + CDCI₃, 400 MHz) δ: 8,49 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,22 (1H, m), 7,88 (2H, dd, J=7,6 Hz, J=1,8 Hz), 7,73 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,53 (3H, m), 7,35 (1H, dd, J=8,9 Hz, J=2,6 Hz), 7,29 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,60 (1H, bs), 4,42 (1H, d, J=16,0 Hz), 4,26 (1H, d, J=16,0 Hz), 4,04 (3H, s), 3,42 (3H, s).

¹³C-NMR (DMSO-d₅ + CDCI_3l 100,6 MHz) δ: 166,9, 166,6, 149,6, 135,7, 134,2,

133,7, 132,3, 129,8. 129,3, 124,4 (q, ¹J_CF=287,5 Hz), 119,0, 115,9, 115,8, 114,7,

75,0 (²J_Cf=28,5 Hz), 55,8, 53,3, 42,2.

9999 ·· 99

9 9 9

9 9

9 9

9 9

9· 9

99

99

9 9 9

9 9

9 9

9 9

9999

Příklad 37

1-[2-(4-Fluorfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-ethylendioxy-3,4-dihydroizochinoliniumbromid

2,33 g (0,0075 mol) 1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-ethylendioxy-1,2,3,4tetrahydroizochinolinu se rozpustí ve 100 cm³ dichlormethanu. Roztok se ochladí na 0 až 5 °C a v několika dávkách se přidá během 15 minut 1,6 g (0,009 mol) Nbronsukcinimidu. Směs se míchá při této teplotě 1 hodinu a potom při teplotě místnosti 2 hodiny. Vysrážené krystaly se filtrují, filtrát se odpaří a vzniklá pevná látka se rekrystalizuje z acetonu. Tak se získá 1,76 g (58 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 177 až 180 °C.

Analýza: pro C2oH2iBrFN02 (406,30) vypočteno: H 5,21 %, N 3,45 %;

nalezeno: H 5,43 %, N 3,29 %.

IČ (KBr, cm’¹): 1735, 1301, 1219.

¹H-NMR (DMSO-de, 200 MHz) δ: 7,61 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,99 (s,

1H), 4,35 (m, 4H), 3,95 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 2,94 (m, 4H).

Příklad 38

1-[2-(4-Trifluormethylfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-ethylendioxy-3,4-dihydroizochinoliniumjodid

2,8 g (0,0075 mol) 1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-ethylendioxy-3,4dihydroizochinolinu se rozpustí ve 120 cm³ acetonu. Ke vzniklému roztoku se přidá 5 cm³ methyljodidu. Směs se zahřívá k varu 1 hodinu a potom se ochladí ledovou vodou na 0 až 5 °C a při této teplotě se míchá 2 až 3 hodiny. Po krystalizací se krystaly filtrují, promyjí se studeným acetonem a rekrystalizují se z acetonu. Tak se získá 2,2 g (58 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 205 až 207 °C.

Analýza: pro C21H21F3INO2 (503,30) vypočteno: C 50,12 %, H 4,21 %, N 2,78 %;

• fl ·· ···· nalezeno: C 49,10 %, H 4,11 %, N 2,71 %.

¹H-NMR (CDCb, 400 MHz) 5: 7,56 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,37 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,18 (1H, s), 6,78 (1H, s), 4,36 (2H, m), 4,27 (2H, m), 4,12 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,90 (3H, s),

3,53 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,18 (4H, m).

Příklad 39

6,7-Ethylendioxy-1 -[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroizochinolin

14,2 g (0,037 mol) 2-(3,4-ethylendioxyfenyl)ethyl-N-3-(4-trifluormethylfenyl)propionylamidu se rozpustí v 80 cm³ toluenu. K získanému roztoku se přidá po kapkách 12 cm³ oxychloridu fosforečného a reakční směs se zahřívá na 80 °C po dobu 2,5 hodin. Vysrážený krystalický dihydroizochinolin se filtruje a rekrystalizuje se z ethanolu. Získaný produkt (12 g) se rozpustí v 90 cm³ methanolu, alkalizuje se na pH 9 přidáním 20% vodného roztoku hydroxidu sodného, sraženina se filtruje, promyje se vodným methanolem (5:1) a rekrystalizuje se ze směsi ethanolu a vody. Tak se získá 1,44 g (41 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 85 °C

Analýza: pro C20H18NO2 (361,37) vypočteno: C 66,48 %, H 5,02 %, N 3,88 %;

nalezeno: C 66,34 %, H 5,04 %, N 3,90 %.

¹H-NMR (DMSO-d₆. 400 MHz) δ: 7,61 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,10 (1H, s), 6,74 (1H, s), 4,24 (4H, m), 3,48 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,96 (4H, m), 2,47 (2H, t, J=7,1 Hz).

Příklad 40

7-Chlor-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]~3,4-dihydroizochinolinhydrochlorid

10,0 g (0,028 mol) N-[2-(4-chlorfenyl)ethyl]-3-(4-trifluormethylfenyl)propionylamidu se rozpustí v 80 cm³ xylenu. K míchané směsi se přidá 12 g oxidu fosforečného a reakční směs se míchá při teplotě 110 až 120 °C 5 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a xylen se odstraní od vysrážených pevných látek dekantací. Přidá se 100 ·· ···· »« · ·

9 1 · · · « ·· 19 9

9 119 · • 11 19 1

1199 99 11 11

19

9 9 1

9 1

9 1

9 1

1991 cm³ methanolu, krystaly se odfiltrují, pH se upraví na hodnotu 8 přidáním koncentrovaného hydroxidu amonného, potom se přidá 150 cm³ vody a methanol se oddestiluje. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (3x50 cm³). Spojené organické fáze se suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří se do sucha. Získá se 10,6 g olejovité báze, která se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi toluenu a methanolu v poměru 8:2. 1,4 g získané báze se převede na adiční sůl s kyselinou ve směsi 10 cm³ ethylacetátu a 5 cm³ etheru za použití izopropanolu obsahujícího chlorovodík. Sůl se filtruje a promyje se malým množstvím studeného etheru. Tak se získá 1,35 g (87 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 173 až 175 °C.

Analýza: pro Ci8Hi₆CI₂F₃N (374,23) vypočteno: C 57,77 %, H 4,31 %, N 3,74 %, Cl 18,95 %;

nalezeno: C 57,30 %, H 4,30 %, N 3,69 %, Cl 18,80 %.

¹H-NMR (CDCIs, 400 MHz) δ: 15,81 (1H, bs), 7,67 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,65 (1H, s), 7,53 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,37 (1H, d, J=8,3 Hz), 3,94 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,68 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,26 (2H, t, J=8,0 Hz), 3,01 (2H, t, J=8,0 Hz).

Příklad 41

1-(4-Fluorstyryl)-4-methyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinolinhydrochlorid

K roztoku 3,27 g (0,01 mol) N-[2-methyl(3,4-methylendioxyfenyl)ethyl]-4-fluorcinnamamidu v 50 cm³ absolutního toluenu se přidá za míchání 4,66 g (0,05 mol) oxychloridu fosforečného a reakční směs se míchá při 120 °C pod atmosférou argonu až do skončení reakce. Potom se přidá po kapkách k horkému roztoku 50 cm³ methanolu a směs se odpaří. Zbytek se rozpustí v methanolu a opět se odpaří. Tento postup se opakuje 5 až 6x a potom se methanolický roztok produktu vlije na měnič iontů, pryskyřici Amberlist 46. Roztok se odpaří a přidá se diethylether. Vysrážené krystaly se filtrují. Tak se získá 2,38 g (69 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: rozklad nad 200 °C.

¹H-NMR (DMSO-de + CDCI₃, 400 MHz) δ: 14,02 (1H, bs), 8,44 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,85 (2H, m), 7,51 (1H, s), 7,43 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,15 (2H, m), 6,97 (1H, s), 6,20 ·· • · · · • » · • · · • * · ···< ·· • · · • · * • · · · • · * · ·· ··

9999 »♦ ·· • · · ♦ • · · • · · » · · ·· ··4 · (2Η, s), 3,89 (1 Η, ddd, J₁=14,5 Hz, J₂=5,5 Hz, J₃=3,50 Hz), 3,71 (1H, ddd, J₁=14,5 Hz, J₂=7,2 Hz, J₃=4,1 Hz), 3,19 (1H, hx, J=8,9 Hz), 1,32 (3H, d, J=7,1 Hz).

Příklad 42

Hydrochlorid 1-(4-fluorstyryl)-6,7-methylendioxy-4-propyl-3,4-dihydroizochinolinu

Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 74 %. t.t.: 184 až 185 °C.

¹H-NMR (CDCI₃, 400 MHz) δ: 14,24 (1H, bs), 8,42 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,79 (2H, m), 7,35 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,32 (1H, s), 7,14 (2H, m), 6,87 (1H, s), 6,17 (2H, s), 4,04 (1H, ddd, J₁₌14,8 Hz, J₂=5,5 Hz, J₃=1 Hz), 3,78 (1H, ddd, Ji=14,8 Hz, J₂=3,6 Hz, J₃=2,6 Hz), 2,94 (1H, m), 1,25-1,60 (4H, m), 0,93 (3H, t, J=7,6 Hz).

Příklad 43

Hydrochlorid 4-butyl-1-(4-fluorstyryl)-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinolinu

Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 67 %. t.t.: 163 až 166 °C.

¹H-NMR(DMSO-d₆ + CDCI₃, 400 MHz) δ: 13,98 (1H, bs), 7,50 (1H, s), 8,45 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,85 (2H, m), 7,42 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,15 (2H, m), 6,91 (1H, s), 6,20 (2H, s), 4,00 (1H, dd, ^=14,8 Hz, J₂=5,3 Hz), 3,79 (1H, dd, Ji=14,8 Hz, J₂=3,3 Hz), 2,95 (1H, m), 1,25-1,60 (6H, m), 0,90 (3H, t, J=7,6 Hz).

Příklad 44

Hydrochlorid 4-ethyl-6,7-methylendioxy-1-(4-trifluormethylstyryl)-3,4-dihydroizochinolinu <4 ·»»* »« 4» • · · • ·9 • · • ·

4444 4» »·

4 4 ·

4 · » ·

4 4

44··

Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 60 %. t.t.: 162 až 165 °C.

¹H-NMR (DMSO-d₆ + CDCI₃, 400 MHz) δ: 14,10 (1H, bs), 8,47 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,98 (2H, d, J=14,7 Hz), 7,70 (2H, d, J=14,7 Hz), 7,62 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,58 (1H, s), 6,94 (1H, s), 6,20 (2H, s), 4,05 (1H, brdd, J,=14,9 Hz, J₂=5,5 Hz), 3,83 (1H, d, J₁₌14,9 Hz, J₂=3,50 Hz), 2,93 (1H, m), 1,63 (2H, m), 1,01 (3H, t, J=7,6 Hz).

Příklad 45

Hydrochlorid 4-butyl-6,7-methylendioxy-1-(4-trifluormethylstyryl)-3,4-dihydroizochinolinu

Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 71 %. t.t.: 191 až 193 °C.

¹H-NMR (DMSO-d₆ + CDCI₃, 400 MHz) δ: 14,10 (1H, bs), 8,50 (1H, d, J=16,2 Hz), 7,95 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,59 (1H, d, J=16,2 Hz), 7,50 (1H, s), 6,91 (1H, s), 6,20 (2H, s), 4,04 (1H, ddd, Ji=15,0 Hz, J₂=5,5 Hz, J₃= nad 1 Hz), 3,82 (1H, ddd, Ji=15,0 Hz, J₂=3,5 Hz, J₃=3,4 Hz), 2,97 (1H, m), 1,2 + 1,60 (6H, m), 0,9 (3H, J=7,6 Hz).

Příklad 46

Hydrochlorid 6,7-methylendioxy-1-(4-methoxystyryl)-4-propyl-3,4-dihydroizochinolinu

Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 63 %. t.t.: 200 až 202 °C.

¹H-NMR (CDCb, 400 MHz) δ: 14,02 (1H, bs), 8,47 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,74 (2H, m), 7,32 (1H, s), 7,25 (1H, d, J=16,0 Hz), 6,95 (2H, m), 6,84 (1H, s), 6,16 (2H, s), 4,01 (1H, ddd, J₁=14,8 Hz, J₂=5,3 Hz, J₃=2,6 Hz), 3,87 (3H, s), 3,75 (1H, ddd, J₁=14,8 Hz, J₂=3,6 Hz, J₃=4,9 Hz), 2,91 (1H, m), 1,25 + 1,60 (4H, m), 0,92 (3H, t, 7,6 Hz).

·· «

• φ ··

Příklad 47

Hydrochlorid 6,7-methylendioxy-4-propyl-1-(4-trifluormethylstyryl)-3,4~dihydroizochinolinu ·«

I · ·

Ί3 • · · »1·· ·Φ «·«· 9 · · • · · ♦ · · • β · · ·* ·· • φ • * 9 ·

• · • ·

9999

Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 70 %. t.t.: 201 až 204 °C.

¹ H-NMR (CDCb, 400 MHz) δ: 14,53 (1H, bs), 8,45 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,88 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,69 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,50 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,32 (1H, s), 6,88 (1H, s), 6,18 (2H, s), 4,05 (1H, dd, Ji=15,0 Hz, J₂=3,6 Hz), 3,81 (1H, dd, J=15,0 Hz, J₃,₄=5,6 Hz), 2,96 (1H, m), 1,25 + 1,60 (4H, m), 0,93 (3H, t, J=7,6 Hz).

Příklad 48

Hydrochlorid 4-methyl-6,7-methylendioxy-1-(4-methoxystyryl)-3,4-dihydroizochinolinu

Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 66 %. t.t.: 227 až230°C.

¹ H-NMR (CDCb, 400 MHz) δ: 14,08 (1H, bs), 8,47 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,74 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,25 (1H, d, J=16,0 Hz), 6,95 (2H, m), 6,90 (1H, s), 6,16 (2H, s), 3,88 (1H, dd, J₁=14,6 Hz, J₂=7,6 Hz, J₃=4,0 Hz), 3,87 (3H, s), 3,68 (1H, dd, ^=14,6 Hz, J₂=5,5 Hz, J₃=3,6 Hz), 3,12 (1H, m), 1,30 (3H, d, J=7,0 Hz).

Příklad 49

Hydrochlorid 4-butyl-1-(3,4-dimethoxystyryl)-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinolinu

Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 58 %.

·· ·· 9 9 9

9

I9 9999

t.t.: 206 až 208 °C.

¹H-NMR (CDCIs, 400 MHz) δ: 13,98 (1H, bs), 8,40 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,39 (1H, dd,

Ji=8,3 Hz, J₂=2,0 Hz), 7,36 (1H, s), 7,33 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,30 (1H, d, J=2,0 Hz),

6,91 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,85 (1H, s), 6,17 (2H, s), 3,99 (1H, dd, Ji=15,0 Hz, J₂=5,4

Hz, J₃=2,4 Hz), 3,98 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,75 (1H, ^=15,0 Hz, J₂=3,9 Hz, J₃=4,6

Hz), 2,88 (1H, m), 1,20 + 1,60 (6H, m), 0,89 (3H, t, J=7,6 Hz).

Příklad 50

Hydrochlorid 4-ethyl-1-(4-fluorstyryl-)6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinolinu

Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 79 %. t.t.: 186 až 188 °C.

¹H-NMR (CDCIs, 400 MHz) δ: 13,72 (1H, bs), 8,40 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,88 (2H, m),

7,60 (1H, s), 7,46 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,17 (2H, m), 6,95 (1H, s), 6,21 (2H, s), 4,01 (1H, dd, J₁=14,8 Hz, J₂=5,54 Hz), 3,80 (1H, dd, J₁₌14,8 Hz, J₂=3,3 Hz), 2,92 (1H, m), 1,62 (2H, m), 1,00 (3H, t, J=7,6 Hz).

Příklad 51

Hydrochlorid 4-ethyl-6,7-methylendioxy-1-(4-methoxystyryl)-3,4-dihydroizochinolinu

Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 61 %. t.t.: 182 až 185 °C.

¹H-NMR (CDCIs, 400 MHz) δ: 13,89 (1H, bs), 7,33 (1H, s), 8,44 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,75 (2H, m), 7,25 (1H, d, J=15,8 Hz), 6,95 (2H, m), 6,87 (1H, s), 6,16 (2H, s), 4,03 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,76 (1H, m), 2,82 (1H, m), 1,63 (2H), 1,00 (3H, t, J=7,6 Hz).

Příklad 52

Hydrochlorid 1-(4-fluorstyryl)-4-hexyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinolinu φ· ·· • · · β · φ φ φ φφφ · · φ φ · φ • φ φ · φ φ · <

Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 71 % t.t.: 158 až 160 °C.

¹H-NMR (DMSO-d₆ + CDCI₃, 400 MHz) δ: 14,18 (1H, bs), 8,43 (1H, d, J=16,2 Hz), 7,82 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,38 (1H, d, J=16,2 Hz), 7,14 (2H, m), 6,88 (1H, s), 6,19 (2H, s), 4,00 (1H, brdd, Ji=1,8 Hz, J₂=5,5 Hz), 3,79 (1H, brdd, J₁=14,8 Hz, J₂=3,5 Hz), 2,94 (1H, m), 1,20 + 1,60 (1 OH, m), 0,87 (3H, t, J-7,6 Hz).

Příklad 53

Hydrochlorid 4-hexyl-6,7-methylendioxy-1-(4-trifluormethylstyryl)-3,4-dihydroizochinolinu

Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 80 %. t.t.: 171 až 173 °C.

¹H-NMR(DMSO-d₆ + CDCI₃, 400 MHz) δ: 14,46 (1H, bs), 8,48 (1H, d, J=16,2 Hz), 7,92 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,55 (1H, d, J=16,2 Hz), 7,40 (1H, s), 6,89 (1H, s), 6,20 (2H, s), 4,04 (1H, brdd, Ji=14,9 Hz, J₂=3,8 Hz), 3,82 (1H, brdd, Ji=14,9 Hz, J₂=5,5 Hz), 2,95 (1H, m), 1,20 + 1,66 (10H, m), 0,88 (3H, t, J=7,6 Hz).

Příklad 54

Hydrochlorid 4-hexyl-6,7-methylendioxy-1-(4-methoxystyryl)-3,4-dihydroizochinolinu

Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 74 %. t.t.: 129 až 131 °C.

¹H-NMR (CDCI_3| 400 MHz) δ: 14,02 (1H, bs), 8,47 (1H, d, J=15,7 Hz), 7,32 (1H, s), 7,75 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,25 (1H, d, J=15,7 Hz), 6,95 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,84 (1H, s), 6,16 (2H, s), 3,87 (3H, s), 3,99 (1H, m), 3,75 (1H, m), 2,88 (1H, m), 1,20 + 1,60 (1 OH, m), 0,88 (3H, t, J=7,6 Hz).

I • ·

Příklad 55

Hydrochlorid 4-butyl-6,7-methylendioxy-1-(4-methoxystyryl)-3,4-dihydroizochinolinu

Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 67 %. t.t.: 140 až 142 °C.

¹H-NMR (CDCI₃, 400 MHz) δ: 13,95 (1H, bs), 8,45 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,74 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,32 (1H, s), 7,25 (1H, d, J=15,8 Hz), 6,95 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,85 (1H, s), 6,16 (2H, s), 3,87 (3H, s), 4,00 (1H, brdd, Ji=14,8 Hz, J₂=3,8 Hz), 3,76 (1H, brdd, Ji=14,8 Hz, J₂=5,2 Hz), 2,89 (1H, m), 1,20 + 1,60 (6H, m), 0,89 (3H, t, J=7,6 Hz).

Příklad 56

Hydrochlorid 1-(3,4-dimethoxystyryl)-4-hexyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinolinu

Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 81 %. t.t.: 183 až 185 °C.

¹H-NMR (DMSO-d₆ + CDCb, 400 MHz) δ: 13,25 (1H, bs), 8,37 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,71 (1H, s), 7,45 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,43 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,41 (1H, dd, Ji=8,2 Hz, J₂=2,0 Hz), 6,96 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,93 (1H, s), 6,22 (1H, d, J=1,0 Hz), 6,21 (1H, d, J=1,0 Hz), 3,96 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,94 (1H, dd, Ji=14,9 Hz, J₂=3,3 Hz), 3,76 (1H, dd, Ji = 14,9 Hz, J₂=3,3 Hz), 3,76 (1H, dd, J₁₌14,9 Hz, J₂=5,5 Hz), 2,98 (1H, m), 1,201,60 (1 OH, m), 0,87 (3H, t, J=7,6 Hz).

Příklad 57

Hydrochlorid 1-(3,4-dimethoxystyryl)-6,7-methylendioxy-4-propyl-3,4-dihydroizochinolinu

Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu.

Výtěžek: 70 %.

t.t.: 212 až215 °C.

¹H-NMR (CDCb, 400 MHz) δ: 12,86 (1H, s), 8,25 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,89 (1H, s), 7,56 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,52 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,38 (1H, dd, Ji=16 Hz, J₂=6,0 Hz), 7,08 (1H, s), 7,04 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,25 (1H, s), 6,24 (1H, s), 3,92 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,86 (1H, brdd, Ji=14,8 Hz, J₂=5,3 Hz), 3,77 (1H, brdd, J₁=14,8 Hz, J₂=2,8 Hz), 3,06 (1H, m), 1,25 + 1,55 (4H, m), 0,9 (3H, t, J=7,6 Hz).

Příklad 58

Hydrochlorid 1-(3,4-dimethoxystyryl)-4-ethyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinolinu

Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 77 %. t.t.: 209 až 211 °C.

¹H-NMR (CDCb, 400 MHz) δ: 13,87 (1H, bs), 8,37 (1H, d, J=15,9 Hz), 7,39 (1H, dd, Ji=8,3 Hz, J₂=2,0 Hz), 7,38 (1H, s), 7,33 (1H, d, J=15,9 Hz), 7,30 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,86 (1H, s), 6,17 (2H, s), 4,02 (1H, ddd, Ji=15,0 Hz, J₂=5,4 Hz, J₃=2,3 Hz), 3,98 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,75 (1H, ddd, J₁₌15,0 Hz, J₂=4,2 Hz, J₃=4,2 Hz), 2,82 (1H, m), 1,61 (2H, m), 1,00 (3H, t, J=7,6 Hz).

Příklad 59

Hydrochlorid 1-(3,4-dimethoxystyryl)-4-methyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinolinu

Podle postupu popsaného v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 63 %. t.t.: 201 až 203 °C.

¹H-NMR (CDCb, 400 MHz) 5: 13,91 (1H, bs), 8,37 (1H. d, J=15,8 Hz), 7,39 (1H, dd,

J=8,4 Hz, J=2,0 Hz). 7,38 (1H, s), 7,32 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,30 (1H, d, J=2,0 Hz),

6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 6,16 (2H, s), 3,98 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,87 (1H, ddd, J₁₌14,8 Hz, J₂=7,5 Hz, J₃=2,5 Hz), 3,67 (1H, ddd, ^=14,8 Hz, J₂=5,2 Hz, J₃=1,8

Hz), 3,12 (1H, m), 1,30 (3H, d, J=7,0 Hz).

Příklad 60

Hydrochlorid 4-methyl-6,7-methylendioxy-1-(4-trifluormethylstyryl)-3,4-dihydroizochinolinu

Podle postupu popsaném v příkladu 41 se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 61 %. t.t . 216 až 218 °C.

¹H-NMR (DMSO-de + CDCb, 400 MHz) δ: 14,18 (1H, bs), 8,48 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,98 (2H, s), 7,70 (2H, s), 7,63 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,59 (1H, s), 6,99 (1H, s), 6,21 (2H, s), 3,93 (1H, dd, J₁₌14,6 Hz, J₂=5,7 Hz), 3,74 (1H, dd, J₁₌14,6 Hz, J₂=5,2 Hz), 3,22 (1H, m), 1,34 (3H, d, J=7,0 Hz).

Příklad 61

Hydrochlorid 1-(4-fluorstyryl)-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinolinu

12,5 g N-[2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethyl]fluorcinnamamidu se rozpustí ve 100 cm³ benzenu a k získanému roztoku se přidá 25 cm³ oxychloridu fosforečného. Reakční směs se zahřívá k varu 1,5 hodiny, potom se ochladí na 10 °C a při této teplotě se míchá 1 hodinu. Krystalický produkt se odfiltruje, promyje se malým množstvím benzenu, ochladí se na 10 °C a rekrystalizuje se ze 400 cm³ 2-propanolu. Tak se získá 7,1 g (53,7 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 219 až 221 °C.

¹H-NMR (DMSO-dg. 200 MHz) δ: 12,55 (1H, bs), 8,3 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,96 (2H, m), 7,87 (1H, s), 7,60 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,37 (2H, t, J=9 Hz), 7,17 (1H, s), 6,25 (2H, s), 3,79 (2H, t, J=8.0 Hz), 3,04 (2H, t, J=8,0 Hz).

4 9 4

• 4

Příklad 62

Hydrochlorid 1-(4-trifluormethylstyryl)-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinolinu g (0,055 mol) 2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethyl-N-(4-trifluormethyl)cinnamamidu se zahřívá k varu v 70 cm³ benzenu v přítomnosti 20 cm³ oxychloridu fosforečného 3,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na 20 °C, sražená sůl se promyje hexanem a rekrystalizuje se ze 110 cm³ ethanolu. Tak se získá 7,2 g (72 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 208 až 212 °C.

Analýza: pro C19H15CIF3NO2 (381,70) vypočteno: C 59,78 %, H 3,96 %, Cl 9,29 %, N 3,67 %;

nalezeno: C 59,74 %, H 3,94 %, Cl 9,22 %, N 3,61 %.

¹H-NMR (DMSO-dg. 200 MHz) δ: 12,56 (1H, bs), 8,23 (1H,d, J=16,1 Hz), 8,09 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,89 (1H, s), 7,88 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,78 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,2 (1H, s), 6,26 (2H, s), 3,82 (2H, t, J=8,1 Hz), 3,09 (2H, d, J=8,1 Hz).

Příklad 63

Oxalát 6,7-ethylendioxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-4-propyl-3,4-dihydroizochinolinu

K roztoku 7,5 g (0,017 mol) N-(2-(3,4-ethylendioxyfenyl)ethyl]-3-(4-trifluormethylfenyl)propionylamidu ve 100 cm³ absolutního benzenu se přidá 6 cm³ oxychloridu fosforečného. Reakční směs se zahřívá k varu 3 hodiny a potom se odpaří za sníženého tlaku. Ze zbytku se oddestiluje 3 x 75 cm³ methanolu a 75 cm³ benzenu. Surový produkt se rozpustí v 200 cm³ dichlormethanu a k získanému roztoku se přidá za míchání drcený led a hydroxid sodný do hodnoty pH vodné fáze 10 až 11. Po půl hodinovém míchání se fáze oddělí. Vodná fáze se extrahuje dvakrát za použití vždy 80 cm³ dichlormethanu. Spojené organické fáze se suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří se do sucha. Zbylý surový produkt se čistí • fc • · • · · • · fcfcfcfc sloupcovou chromatografií a získá se 4,8 g báze, která se konvertuje na oxalátovou sůl v absolutním dietheru. Tak se získá 5,7 g (69 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 122 až 125 °C.

¹H-NMR (DMSO-de + CDCI₃, 400 MHz) δ: 7,63 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,54 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=8,1 Hz), 6,88 (1H, s), 4,37 (2H, m), 4,30 (2H, m), 3,69 (1H, dd, ^=3,1 Hz, J₂=15,4 Hz), 3,58 (1H, dd, J!=5,3 Hz, J₂=14,9 Hz), 3,43 (1H, m), 3,14 (2H, m), 3,01 (1H, m), 2,75 (1H, m), 1,23 (1H, m), 1,11 (3H, m), 0,79 (3H, t, J=6,6 Hz).

IČ (KBr, cm¹): 3420, 2700, 1750, 1648, 1328.

Příklad 64

Oxalát 6,7-ethylendioxy-1-[(4-trifluormethyl)styryl]-4-propyl-3,4-dihydroizochinolinu

K roztoku 6,8 g (0,016 mol) N-[2-propyl-2-(3,4-ethylendioxyfenyl)ethyl]-4-trifluorcinnamamidu v 70 cm³ absolutního benzenu se přidá 6 cm³ oxychloridu fosforečného. Reakční směs se zahřívá k varu 2 hodiny a potom se odpaří. Ze zbytku se oddestiluje 3 x 60 cm³ methanolu, přidá se 100 cm³ etheru, směs se zahřívá k varu 15 minut, potom se odstraní ether dekantací a tento postup se opakuke dvakrát. Surový produkt se rozpustí v dichlormethanu a k získanému roztoku se přidá za míchání drcený led a hydroxid sodný do hodnoty pH 10 až 11. Oddělená vodná fáze se extrahuje dvakrát za použití vždy 50 cm³ dichlormethanu. Spojené organické fáze se suší nad bezvodým síranem sodným, a po odpaření se získá 2,9 g (45 %) olejovitého produktu. Surový produkt se rozpustí v absolutním etheru a k roztoku se přidá ekvimolární množství kyseliny šťavelové. Krystalická sůl se filtruje. Tak se získá 3,22 g (41 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 140 až 143 °C.

Příklad 65

7-Hydroxy-1-[2~(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-6-methoxy-3,4-dihydroizochinolinu

Roztok 30 g (0,082 mol) 1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroizochinolinu v 250 cm³ koncentrované kyseliny chlorovodíkové se míchá pod • · • · proudem dusíku v olejové lázni teploty 120 °C 50 hodin. Roztok se ochladí v ledové vodě, krystalická látka se odfiltruje a rozpustí se v 300 cm³ methanolu. Přidáním 100 cm³ koncentrovaného amoniaku se uvolní báze. Z vysrážené gumové látky se odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rekrystalizuje z acetonitrilu. Tak se získá 11,7 g (33

%) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 129 až 132 °C.

Příklad 66

1-(2-Fenylethyl)-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinolin

Roztok 10 g (0,033 mol) N-[2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethyl]-3-fenylpropionylamidu a 30 cm³ oxychloridu fosforečného v 70 cm³ absolutního benzenu se zahřívá k vatu 1,5 hodiny a poté se ochladí na 50 °C a vysrážené krystaly se odfiltrují. Surový hydrochlorid se rozpustí ve směsi 200 cm³ vody a 200 cm³ methanolu a pH roztoku se upraví přidáním 20% vodného roztoku hydroxidu sodného na hodnotu 13. Vysrážená bílá krystalická báze se filtruje, promyje se studenou vodou, suší se a rekrystalizuje se ze směsi ethanolu a vody. Tak se získá 5,3 g (58 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 112 až 115 °C.

Příklad 67

a) 4,6-Dimethoxy-1 -styryl-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinoliniummaleát

Směs 3,79 (10 mmol) N-cinnamoyl-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propylaminu a 4,46 cm³ (7,67 g, 50 mmol) oxychloridu fosforečného se míchá při 85 °C 16 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a vlije se do 40 cm³ vody. Potom se upraví pH na hodnotu 11 přidáním koncentrovaného vodného amoniaku. Směs se extrahuje třikrát, vždy za použití 30 cm³ ethylacetátu. Spojené organické fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Surová báze rozpustí v 10 cm³ methanolu a k získanému roztoku se přidá po kapkách 1,6 g (10 mmol) kyseliny maleinové v 10 cm³ methanolu a poté 40 cm³ diizopropyletheru. Vysrážené « 4 ·· «· ·· ♦··· • •4« · · · · • ·· · « * · • · · A · · ···

ΟΩ · 4« · · · · ·

ΟΧ· <····· ···· krystaly se filtrují a promyjí 10 cm³ diizopropyletheru. Tak se získá 2,54 g (53 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 149 až 151 °C (ethanol-diizopropylether).

Analýza: pro C24H12F3NO6 (477,4) vypočteno: C 60,38 %, H 4,64 %, N 2,93 %; nalezeno: C 60,50 %, H 4,56 %, N 3,03 %.

IČ (film, cm’¹): 1600, 1493, 1252, 1177.

¹H-NMR (DMSO-dg. 400 MHz) δ: 8,14 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,86 (2H, dd, 1=8,7 Hz, J=5,7 Hz), 7,57 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,50-7,40 (3H, m), 7,13 (1H, d, J=3,0 Hz), 6,21 (2H, s), 4,24 (2H, s), 3,92 (3H, s), 3,30 (3H, s).

B) 4,6-Dimethoxy-1-styryl-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinoliniumchlorid

3,61 g surové báze se rozpustí ve 40 cm³ diizopropyletheru a potom se přidá po kapkách 1,73 cm³ izopropanolu obsahujícího 25,3 g/100 cm³ chlorovodíku (12 mmol). Vysrážené krystaly se filtrují a promyjí se 10 cm³ diizopropyletheru. Tak se získá 2,11 g (53 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 188 °C (ethanol).

Analýza: pro C20H19CIF3NO2 (397,82) vypočteno: C 60,38 %, H 4,81 %, Cl 8,91 %, N 3,54 %;

nalezeno: C 60,24 %, H 4,84 %, Cl 8,92 %, N 3,49 %.

IČ (film, cm’¹): 3435, 1508, 1477.

¹H-NMR (DMSO-d₆ + CDCI3, 400 MHz) δ: 8,49 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,22 (1H, m), 7,88 (2H, dd, J=7,6 Hz, J=1,8 Hz), 7,73 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,53 (3H, m), 7,35 (1H, dd, J=8,9 Hz, J=2,6 Hz), 7,29 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,60 (1H, bs), 4,42 (1H, d, J=16,0 Hz), 4,26 (1H, d, J=16,0 Hz), 4,04 (3H, s), 3,42 (3H, s).

¹³C-NMR (DMSO-dg + CDCI3, 100,6 MHz) δ: 166,9, 166,6, 149,6, 135,7, 134,2,

133,7, 132,3, 129,8, 129,3, 124,4 (q, ¹J_CF=287,5 Hz), 119,0, 115,9, 115,8, 114,7,

75,0 (q, ²J_cf=28,5 Hz), 55,8, 53,3, 42,2.

Příklad 68

A) 1-(4-Fluorstyryl)-4,6-dimethoxy-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinoliniummaleát φ φ

ΦΦ φφ • φ φ φ φ φφ φ φ φ « φφφ φ φφ φ φ φ φφφφ φ · φ φ

3,97 g (10 mmol) N-(4-fluorcinnamoyl)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyljpropylaminu se nechá reagovat s 4,46 cm³ (7,67 g, 50 mmol) oxychloridu fosforečného způsobem, který je popsán v příkladu 67, sekci A). Získaná surová báze se rekrystalizuje z hexanu. Tak se získá 2,54 g (67 %) šedohnědě zbarveného 1-(4-fluorstyryl)-4,6-dimethoxy-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinolinu. t.t.: 92 až 93 °C (hexan).

Analýza: pro C20H17F4NO2 (379,35) vypočteno: C 63,32 %, H 4,52 %, N 3,69 %;

nalezeno: C 63,05 %, H 4,48 %, N 3,61 %.

IČ (KBr, cm’¹): 2959, 1646, 1510, 1180.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 7,70 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,53 (2H, m), 7,42 (1H, d, J=15,9 Hz), 7,24 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,14 (1H, d, J=15,9 Hz), 7,10-7,02 (3H, m), 4,26 (1H, d, J=17,2 Hz), 4,17 (1H, d, J=17,2 Hz), 3,90 (3H, s), 3,32 (3H, s).

¹³C-NMR (CDCb, 100,6 MHz) δ: 163,1 (d, ¹ J_CF=249,1 Hz), 161,8, 161,6, 135,5,

132.6, 132,4, 129,0 (d, ³JCF=8,4 Hz), 128,1, 125,2 (q, ¹ JCF=286,1 Hz), 123,6 (d, ⁴Jcf=2,3 Hz), 123,0, 115,8 (d, ²JCF=22,1 Hz), 114,8, 112,8, 75,1 (q, ²J_CF=27,5 Hz),

55.6, 52,6, 49,4.

1,90 g (5 mmol) získané báze se rozpustí v 7 cm³ methanolu. K získanému roztoku se přidá po kapkách roztok 0,58 g (5 mmol) kyseliny maleinové v 7 cm³ methanolu a poté 20 cm³ diizopropyletheru. Vysrážené krystaly se filtrují a promyjí se 7 cm³ diizopropyletheru. Tak se získá 1,66 g (67 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.

t.t.: 139-140 °C (ethanol-diizopropylether).

Analýza: pro C24H21F4NO6 (495,43) vypočteno: C 58,19 %, H 4,27 %, N 2,83 %;

nalezeno: C 57,91 %, H 4,28 %, N 2,87 %.

IČ (KBr, cm'¹): 1600, 1350, 1253, 1179.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 8,16 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,90-7,80 (2H, m), 7,58 (2H, s), 7,40-7,20 (3H, m), 7,20-7,10 (1H, m), 6,21 (2H, s), 4,25 (2H, s), 3,93 (3H, s), 3,31 (3H, s).

99 • · · « · ·

99 · ·

9 · « 9 ·

9 · · · •••9 99 *· «· • 9 9 * ♦

9 9 ·

9 9 · ·

9 9 9 · • 9 99 9999 ·♦··

Β) 1 -(4-Fluorstyryl)-4,6-dimethoxy-4-trifluormethyl-3,3-dihydroizochinoliniumchlorid

1,14 g (3 mmol) 1-(4-fluorstyryl)-4,6-dimethoxy-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinolinu reaguje s 0,5 cm³ 2-propanolu obsahujícího 3,6 mmol (25,3 g/100 cm³) chlorovodíku způsobem, který je popsán v příkladu 67, sekce B). Tak se získá 0,94 g (75 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky, t.t.: 213 až 214 °C.

Analýza: pro C20H18CIF4NO2 (415,81) vypočteno: C 57,77 %, H 4,36 %, Cl 8,53 %, N 3,37 %;

nalezeno: C 57,54 %, H 4,31 %, Cl 8,57 %, N 3,40 %.

IČ (film, cm’¹): 2541, 1599, 1241.

¹H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 8,51 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,16 (1H, d, J=15,8 Hz), 8,05-7,96 (2H, m), 7,77 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,50-7,30 (3H, m), 7,25 (1H, s), 4,49 (1H, d, J=16,1 Hz), 4,25 (1H, d, J=16,1 Hz), 4,02 (3H, s), 3,39 (3H, s).

Příklad 69

A) 4,6-Dimethoxy-4-(trifluormethyl)-1 -(4-trifluormethylstyryl)-3,4-dihydroizochinoliniummaleát

Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 67, sekci A), vycházeje z 4,47 g (10 mmol) N-(trifluormethylcinnamoyl)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propy,aminu. Surová báze se rekrystalizuje z hexanu. Tak se získá 3,09 g (72 %) šedohnědě zbarveného 4,6-dimethoxy-4-(trifluormethyl)-1-(4-trifluormethylstyryl)3,4-dihydroizochinolinu.

t.t.: 87 až 88 °C.

Analýza: pro C21H17F6NO2 (429,36) vypočteno: C 58,75 %, H 3,99 %, N 3,26 %;

nalezeno: C 58,58 %, H 3,95 %, N 3,30 %.

IČ (KBr, cm'¹): 1608, 1325, 1166.

¹H-NMR (CDCIs, 400 MHz) δ: 7,69 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,67-7,61 (4H, m), 7,48 (1H, d, J=15,9 Hz), 7,30 (1H, d, J=15,9 Hz), 7,25 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,04 (1H, dd, J=8,7 Hz, ♦ · ·♦ · · ·

44 · · · ·

4··· ··

4 4 4··

J=2,4 Hz), 4,28 (1H. d, J=17,5 Hz), 4,18 (1H, d, J=17,5 Hz), 3,91 (3H, s), 3,33 (3H, s)· ¹³C-NMR (CDCIs, 100,6 MHz) δ: 161,9, 161,4, 139,7, 135,1, 132,8, 130,5 (q, ²Jcf=32,4 Hz), 128.0, 127,5, 126,3, 125,4 (q, ¹JCF=293,8 Hz), 125,8 (q, ³JCF=3,8 Hz), 124,0 (q, ¹ Jcf=272.0 Hz), 122,8, 114,9, 112,9, 75,1 (q, ²Jcf=27,8 Hz), 55,6, 52,6,

49,6.

2,15 g (5 mmol) získané báze se konvertuje na maleát způsobem, který je popsán v příkladu 68. Tak se získá 1,96 g (72 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté látky.

t.t.: 139 až 140 °C (ethanol-diizopropylether).

Analýza: pro C25H₂iF₆NO6 (545,44) vypočteno: C 55,05 %, H 3,88 %, N 2,57 %;

nalezeno: C 55,18 %, H 3,80 %, N 2,69 %.

IČ (KBr, cm¹): 1605, 1335, 1252, 1168.

¹H-NMR (CDCIs, 400 MHz) δ: 8,14 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,04 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,60 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,35-7,20 (1H, m), 7,14 (1H, s), 6,25 (2H, s), 4,26 (2H, s), 3,92 (3H, s), 3,30 (3H, s).

B) 4,6-Dimethoxy-4-(trifluormethyl)-1-(4-trifluormethylstyryl)-3,4-dihydroizochinoliniumchlorid

1,29 g (3 mmol) báze získané jak je popsáno v sekci A) se nechá reagovat s 0,5 cm³ 2-propanolu obsahujícího 25,3 g/100 cm³ (3,6 mmol) chlorovodíku způsobem popsaným v příkladu 67, sekci B). Získá se 0,86 g (72 %) světle žluté sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 234 až 235 °C (ethanol, rozklad).

Analýza: pro C21H13CIF6NO2 vypočteno: C 54,15 %, H 3,89 %, Cl 7,61 %, N 3,01 %;

nalezeno: C 53,94 %, H 3,86 %, Cl 7,57 %, N 2,99 %.

IČ (film, cm’¹): 1599, 1423, 1252.

¹H-NMR (DMSO-d_e. 200 MHz) δ: 8,56 (1H. d, J=8,9 Hz), 8,31 (1H, d, J=16,1 Hz),

8,13 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,94 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,90 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,43 (1H, dd, fl « ·· flflfl·

J=8,9 Hz, J=2,4 Hz), 7,26 (1H, bs), 4,54 (1H, d, J=16,5 Hz), 4,27 (1H, d, J=16,5 Hz), 4,03 (3H, s), 3,4 (3H, s).

Příklad 70

A) 4,6-Dimethoxy-1-(4-nitrostyryl)-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinoliniummaleát

Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 67, sekci A), vycházeje z 4,24 g (10 mmol) N-4-nitrocinnamoyl-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propylaminu. Surová báze se rekrystalizuje z hexanu. Tak se získá 2,58 g (63 %) šedohnědě zbarveného 4,6-dimethoxy-1 -(4-nitrostyryI)-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinolinu.

t.t.: 146 až 147 °C (hexan).

Analýza: pro C20H12F3N2O4 (406,36) vypočteno: C 59,11 %, H 4,22 %, N 6,89 %;

nalezeno: C 58,87 %, H 4,24 %, N 6,83 %.

IČ (KBr, cm·¹): 1612, 1514, 1313, 1178.

¹H-NMR (CDCb, 200 MHz) δ: 8,24 (2H, dd, J=8,8 Hz, J=1,9 Hz), 7,75-7,65 (3H, m), 7,53 (1H, d, J=15,9 Hz), 7,37 (1H, d, J=15,9 Hz), 7,25 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,06 (1H, dd, J=8,3 Hz, J=2,6 Hz), 4,32 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,18 (1H, d, J=17,7 Hz), 3,92 (3H, s), 3,34 (3H, s).

2,03 g (5 mmol) získané báze se konvertuje na maleátovou sůl způsobem popsaným v příkladu 68. Tak se získá 1,65 g (63 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté látky.

t.t.: 168 až 170 °C (ethanol-diizopropylether).

Analýza: pro C24H21F3N2O8 (522,44) vypočteno: C 55,18 %, H 4,05 %, N 5,36 %;

nalezeno: C 55,32 %, H 4,07 %, N 5,26 %.

IČ (KBr, cm'¹): 1599, 1251, 1176.

¹H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ: 8,32 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,97 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,86 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,58 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,40-7,37 (1H, m), 7,27 (1H, m), 7,257,15 (1H, m), 6,37 (2H, s), 4,33 (2H, d, J=7,4 Hz), 4,03 (3H, s), 3,45 (3H, s).

• · • · • · ·· ·♦··

B) 4,6-Dimethoxy-1 -(4-nitrostyryl)-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinoliniumchlorid

1,22 g (3 mmol) báze získané jak je popsáno v sekci A) se nechá reagovat s 0,5 cm³ 2-propanolu obsahující 25,3 g/100 cm³ (3,6 mmol) chlorovodíku způsobem, který je popsán v příkladu 67, sekce B). Tak se získá 0,90 g (68 %) světle žluté světle žluté sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 245 až 246 °C (ethanol, rozklad).

Analýza: pro C20H18CIF3N2O4 (442,82) vypočteno: C 54,25 %, H 4,10 %, Cl 8,01 %, N 6,33 %;

nalezeno: C 54,14 %, H 4,08 %, Cl 8,07 %, N 6,23 %.

IČ (film, cm’¹): 1599, 1345, 1250, 1181.

¹H-NMR (DMSO-ds, 200 MHz) δ: 8,48 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,36 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,24-8,06 (4H, m), 7,97 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,40 (1H, dd, J=8,8 Hz, J=2,2 Hz), 7,25 (1H, s), 4,51 (1H, d, J=16,5 Hz), 4,02 (1H, d, J=16,5 Hz), 4,02 (3H, s), 3,38 (3H, s).

Příklad 71

6,7-Methylendioxy-4-methoxy-4-trifluormethyl-1-(4-trifluormethylstyryl)-3,4-dihydroizochinoliniumchlorid

Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 67, sekci A), vycházeje z 4,61 g (10 mmol) N-(4-trifluormethylcinnamoyl)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3,4-methylendioxyfenyl)propylaminu. Surová báze se rekrystalizuje z hexanu. Tak se získá 2,44 g (55 %) šedohnědě zbarveného 6,7-methylendioxy-4-methoxy-4-trifluormethyl-1-(4trifluormethylstyryl)-3,4-dihydroizochinolinu.

t.t.: 87 až 88 °C (hexan).

Analýza: pro C₂iHi₅F₆NO3 (443,35) vypočteno: C 56,89 %, H 3,41 %, N 3,16 %;

nalezeno: C 56,71 %, H 3,39 %, N 3,22 %.

IČ (KBr, cm'¹): 1579, 1389, 1167.

Μ ·· • · · · • ·· • · · • · » ···· ·<

• · · • · · · ·· ·* ♦ · ·· • · * · • 4 4 • 44 • 44

4494 ¹H-NMR (CDCb, 400 MHz) δ: 7,70-7,60 (4H, m), 7,46 (1H, d, J=15,9 Hz), 7,24 (1H, d, J=15,9 Hz), 7,19 (1H, s), 7,18 (1H, s), 6,15 (1H, d, J=1,3 Hz), 6,09 (1H, d, J=1,3 Hz), 4,26 (1H, d, J=17,7 Hz), 4,16 (1H, d, J=17,7 Hz), 3,30 (3H, s).

¹³C-NMR (CDCb, 100,6 MHz) δ: 161,0, 150,1, 148,9, 139,5, 135,4, 130,6 (q, ²Jcf=32,4 Hz), 127,5, 126,1, 125,7 (q, ³JCF=5,4 Hz), 125,6, 125,3 (q, ¹JCF=287,3 Hz), 124,5, 124,0 (q, ¹JCf=272,0 Hz), 107,6, 106,4, 102,1, 75,2 (q, ²JCf=27,5 Hz), 52,4,

49,6.

1,33 g (3 mmol) báze získané shora se nechá reagovat s 0,5 cm³ 2-propanolu obsahující 25,3 g/100 cm³ (3,6 mmol) chlorovodíku. Tak se získá 1,05 g (73 %) světle žluté sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 248 až 250 °C (aceton, diizopropylether, rozklad).

Analýza: pro C21H16CIF8NO3 (479,81) vypočteno: C 52,57 %, H 3,36 %, Cl 7,39 %, N 2,92 %;

nalezeno: C 52,61 %, H 3,38 %, Cl 7,38 %, N 2,94 %.

IČ (film, cm’¹): 1623, 1514, 1394, 1325, 1171, 1126.

¹H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 8,15-8,05 (4H, m), 7,90-7,80 (3H, m), 7,32 (1H, m), 6,37 (1H, d, J=0,9 Hz), 6,34 (1H, d, J=0,9 Hz), 4,45 (1H, d, J=17,0 Hz), 4,24 (1H, d, J=17,0 Hz), 3,60 (ÍH, bs), 3,35 (3H, s).

Příklad 72

4,6-Dimethoxy-4-trifluormethyl-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroxyizochinoliniumchlorid

Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 67, sekci A), vycházeje z 1,12 g (2,5 mmol) N-[3-(4-trifluormethylfenyl)propanoyl]-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propylaminu a 2,0 cm³ (3,36 g, 22 mmol) oxychloridu fosforečného. Surová báze se rozpustí v 10 cm³ diizopropyletheru a ke vzniklému roztoku se přidá po kapkách 0,4 cm³ 2-propanolu, obsahující 25,3 g/100 cm³ (3 mmol) chlorovodíku. Tak se získá 0,96 g (82 %) bezbarvé sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 185 až 187 °C (rozklad, ethanol).

Analýza: pro C21H20CIF6NO2 (467,84)

19 • · · * • ·» • · * • · ·

1111 91 · ♦ • · · 11 · 1 · · « ·* ··

11 • 11 i 11 · • · · • · ·

1111 vypočteno: C 53,91 %, H 4,31 %, Cl 7,58 %, N 2,99 %;

nalezeno: C 53,72 %, H 4,30 %, Cl 7,56 %, N 2,97 %.

IČ (film, cm'¹): 2494, 1666, 1328, 1252.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 8,38 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,66 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,36 (1H, dd, J=8,8 Hz, J=2,4 Hz), 7,20 (1H, s), 4,42 (1H, d,

J=16,3 Hz), 4,19 (1H, d, J=16,3 Hz), 3,99 (3H, s), 3,75-3,40 (2H, m), 3,31 (3H, s), 3,20-3,00 (2H, m).

¹³C-NMR (DMSO-d6, 50,3 MHz) δ: 175,0, 166,0, 144,1, 134,8, 132,8, 129,6, 127,5 (q, ²Jcf=31,7 Hz), 125,3 (q, ³JCF=3,8 Hz), 124,5 (q, ¹JCF=270,2 Hz), 124,3 (q, ¹JCF=287,4 Hz), 118,6, 116,0, 114,2, 74,8 (q, ²J_CF=28,2 Hz), 56,7, 52,9, 42,4, 33,4, 33,0.

Příklad 73

1-[2-(4-Fluorfenyl)ethyl]-4,6-dimethoxy-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizochinoliniumchlorid

Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 67, sekci A), vycházeje z 1,00 g (2,5 mmol) N-[3-(4-trifluorfenyl)propanoyl]-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-(3-methoxyfenyl)propylaminu a 2,0 cm³ oxychloridu fosforečného. Surová báze se rozpustí v 10 cm³ diizopropyletheru a ke vzniklému roztoku se přidá po kapkách 0,4 cm³ 2-propanolu, obsahujícího 25,3 g/100 cm³ (3 mmol) chlorovodíku. Tak se získá 0,86 g (82 %) bezbarvé sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 190 až 191 °C (rozklad, ethanol).

Analýza: pro C20H20CIF4NO2 (417,84) vypočteno: C 57,49 %, H 4,82 %, Cl 8,48 %, N 3,35 %;

nalezeno: C 57,44 %, H 4,83 %, Cl 8,58 %, N 3,42 %.

IČ (film, cm’¹): 1602, 1512, 1254, 1177.

¹H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 8,37 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,40-7,35 (3H, m), 7,20 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,14 (2H, t, J=8,8 Hz), 4,41 (1H, d, J=16,7 Hz), 4,20 (1H, d, J=16,7 Hz), 4,00 (3H, s), 3,70-3,30 (2H, m), 3,31 (3H, s), 3,00-2,85 (2H, m).

¹³C-NMR (DMSO-de, 50,3 MHz) δ: 175,6, 166,2, 161,2 (d, ¹JCF=241,9 Hz), 135,3, 135,0, 132,8, 130,6 (d, ³JCF=8,0 Hz), 124,3 (q, ¹JCF=287,6 Hz), 118,5, 116,1, 115,3 (d, ²Jcf=21,4 Hz), 114,3, 74,8 (q, ²JCF=28,0 Hz), 56,8, 53,0, 42,1, 33,5, 33,2.

• · · * ♦ ΦΦ

Φ Φ · · • · Φ

ΦΦ

ΦΦ *

Φ· Φ· • β • ·

Φ Φ · » Φ · • Φ

Φ» ·Φ Φ Φ · · « Ο · « « φ φφφ φφ φφφφ

Příklad 74

6,7-Methylendioxy-4-methoxy-4-trifluormethyl-1 -[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4dihydroizochinoliniumchiorid

Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 67, sekci A) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka. Výtěžek: 75 % t.t.: 196 až 197 °C (ethanol, rozklad).

Analýza: pro C2iHi₈CIF₆NO3 (481,83) vypočteno: C 52,35 %, H 3,77 %, Cl 7,36 %, N 2,91 %;

nalezeno: C 52,16 %, H 3,79 %, Cl 7,33 %, N 2,90 %.

IČ (film, cm'¹): 2494, 1666, 1328, 1252.

¹H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz) δ: 7,95 (1H, s), 7,67 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,28 (1H, s), 6,34 (2H, d, J=14,9 Hz), 4,36 (1H, d, J=16,8 Hz), 4,16 (1H, d, J=16,8 Hz), 3,80-3,35 (2H, m), 3,27 (3H, s), 3,15-2,90 (2H, m).

Příklad 75

1-[2-(4-Fluorfenyl)ethyl]-6,7-methylendioxy-4-methoxy-4-trifluormethyl-3,4-dihydroizichinoliniumchlorid

Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 67, sekci A) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka. Výtěžek: 80 %. t.t.: 195 až 196 °C (ethanol, rozklad).

Analýza: pro C20H18CIF4NO3 (431,82) vypočteno: C 55,63 %, H 4,20 %, Cl 8,21 %, N 3,24 %;

nalezeno: C 55,36 %, H 4,24 %, Cl 8,20 %, N 3,27 %.

IČ (film, cm'¹): 1671, 1608, 1512, 1300, 1179.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 8,07 (1H, s), 7,45-7,35 (2H, m), 7,32 (1H, s), 7,14 (2H, t, J=8,8 Hz), 6,37 (2H, d, J=3,7 Hz), 4,44 (1H, d, J=17,1 Hz), 4,15 (1H, d, J=17,1 Hz), 3,70-3,30 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,05-2,95 (2H, m).

• · • ·

¹³C-NMR (DMSO-de, 100,6 MHz) δ: 175,8, 161,2 (d, ¹J_Cf=242,2 Hz), 155,0, 150,1,

135.2 (d, ⁴Jcf=3,1 Hz), 130,7 (d, ³JCf=8,0 Hz), 130,6, 127,6, 124,2 (q, ¹JCF=287,6 Hz), 115,2 (d, ²JCf=21 ,0 Hz), 110,8, 104,2, 75,1 (q, ²J_CF=28,6 Hz), 52,8, 41,8, 33,8, 33,0.

Příklad 76

1-[2-(4-Trifluormethylfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinoliniumbromid g (0,0125 mol) 1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-methylendioxy-3,4dihydroizochinolinu se nechá reagovat s N-bromsukcinimidem při teplotě 0 °C v dichlormethanu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se nechá stát 24 hodin a odpaří se. Ke zbytku se přidá diethylether, vysrážené krystaly se odfiltrují a rekrystalizují se ze směsi hexanu a acetonitrilu. Tak se získá 1,5 g (30 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 244 až 245 °C

Analýza: pro C2oHigBrF3N02 (392,27) vypočteno: C 54,31 %, H 4,33 %, Br 18,70 %, N 3,17 %;

nalezeno: C 53,65 %, H 4,35 %, Br 18,21 %, N 3,28 %.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 7,67 (1H, s), 7,64 (2H, d, J=8 Hz), 7,54 (2H, d, J=8 Hz), 7,11 (11H, s), 6,21 (2H, s), 3,95 (2H, t, J=8 Hz), 3,69 (3H, s), 3,49 (2H, t, J=8 Hz), 2,96 (4H, m).

Příklad 77

1-(2-Fenylethyl)-2-methyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinoliniumjodid

3.2 g (0,011 mol) 1-(2-fenyletyhyl)-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinolinu se rozpustí v 30 cm³ acetonu. Ke vzniklému roztoku se přidají 4 cm³ methyljodidu a reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Vysrážená krystalická látka se odfiltruje, promyje se studeným acetonem a rekrystalizuje se z acetonu. Tak se získá 3,5 g (76 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 180 °C.

Analýza: pro Ci9H₂₃INO₂ (431,28) vypočteno: N 3,32 %;

nalezeno: N 3,25 %.

¹H-NMR (DMSO-de. 200 MHz) δ: 7,69 (1H, s), 7,28 (5H, m), 7,11 (1H, s), 6,23 (2H, s), 3,92 (2H, t, J=7.6 Hz), 3,61 (3H, s), 3,47 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,94 (4H, m).

Příklad 78

Dihydrát 1-(4-trifluormethylstyryl)-2-methyl-4-propyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinoliniumjodidu

7,2 g (0,019 mol) 1-(4-trifluormethylstyryl)-4-propyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroízochinolinu se rozpustí ve 150 cm³ acetonu. Ke vzniklému roztoku se přidá 10 cm³ methyljodidu a reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Potom se směs odpaří do sucha a olejovitý produkt se krystalizuje ze směsi diizopropyletheru a diethyletheru. Krystalický surový produkt se rozpustí v 90 cm³ acetonu, vysráží se přidáním 300 cm³ diizopropyletheru a filtruje se. Tak se získá 1,7 g (16 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 203 až 205 °C.

Analýza: pro C23H23F3INO2 (565,38) vypočteno: C 48,86 %, H 4,81 %, N 2,48 %;

nalezeno: C 49,08 %, H 4,73 %, N 2,63 %.

¹H-NMR (DMSO-d₆. 200 MHz) δ: 7,94 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,84 (1H, d, J=16,5 Hz),

7,72 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,25 (1H, d, J=16,5 Hz), 7,18 (1H, s), 6,85 (1H, s), 6,15 (2H, s), 4,40 (1H, dd, J, =4,8 Hz, J₂=14,7 Hz), 4,02 (3H, s), 3,90 (1H, dd, J₁ =4,0 Hz,

J₂=14,7 Hz), 3,10 (1H, m), 1,58 (2H, m), 1,44 (2H, m), 0,98 (3H, t, J=7,0 Hz).

Příklad 79

1-[2-(4-Trifluormethylfenyl)ethyl-2-methyl-7-chlor-3,4-dihydroizochinoliniumjodid

1,7 g (0,005 mol) 1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl-7-chlor-3,4-dihydroizochinolinu se rozpustí v 30 cm³ acetonu. Ke vzniklému roztoku se přidají 3 cm³ methyljodidu a reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti 24 hodin. Směs se ochladí na 0 °C, filtruje se a promyje se acetonem. Tak se získá 1,5 g (62 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 224 až 227 °C.

Analýza: pro CigHigClFsIN (479,71) vypočteno: C 47,57 %, H 3,78 %, Cl 7,93 %, N 2,92 %;

nalezeno: C 47,26 %, H 3,75 %, Cl 7,11 %, N 2,93 %.

¹H-NMR (DMSO-de. 400 MHz) δ: 8,02 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,75 (1H, dd, J₁=2,2 Hz, J₂=8,1 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,48 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,06 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,81 (3H, s), 3,65 (2H, t, J=7,8 Hz), 3,11 (2H, t, J=7,6 Hz),

3,06 (2H, t, J=7,8 Hz).

Příklad 80

1-[2-(4-Fluorfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-ethylendioxy-3,4-dihydroizochinoliniumbromid

8,85 g (27 mmol) 1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-ethylendioxy-3,4-dihydroizochinolinu se rozpustí v 200 cm³ dichlormethanu. K vzniklému roztoku se přidá při 0 °C 5,34 g (30 mmol) N-bromsukcinimidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny, potom se koncentruje na polovinu původního objemu za sníženého tlaku. Ze zbytku se vysráží surový produkt přidáním cyklohexanu a produkt se rekrystalizuje z 20 cm³ izopropanolu. Tak se získá 4,23 g (38 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 177 až 180 °C.

Analýza: pro C₂oH₂₁BrFN0₂ (406,30) vypočteno: N 3,45 %;

nalezeno: N 3,29 %.

¹H-NMR (DMSO-de. 200 MHz) δ: 7,61 (1H, s), 7,31 (2H, m), 7,11 (2H, m), 6,99 (1H, s), 4,35 (4H, m), 3,95 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,66 (3H, s), 3,47 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,94 (4H, m).

• *

4 4 4 4

4 4 4

4444 44

Příklad 81

1-[2-(4-Trifluormethylfenyl)ethyl]-2-methyl-6-methoxy-7-hydroxy-3,4-dihydroizochinoliniumjodid

2,0 g (6 mmol) 1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-6-methoxy-7-hydroxy-3,4-dihydroizochinolinu se rozpustí v 30 cm³ acetonu a ke vzniklému roztoku se přidá 5 cm³ methyljodidu. Vysrážené krystaly se filtrují, promyjí se studeným etherem, rozpustí se v 350 cm³ acetonu a vysráží se přidáním etheru. Tak se získá 1,87 g (63 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 210 až213 °C.

Analýza: pro C20H21F3INO2 (491,29) vypočteno: C 48,90 %, H 4,31 %, N 2,85 %;

nalezeno: C 48,56 %, H 4,42 %, N 2,96 %.

¹H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 9,55 (1H, bs), 7,67 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,56 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,40 (1H, s), 7,09 (1H, s), 3,97 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,92 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,41 (2H, t, J=8,0 Hz), 3,02 (4H, t, J=8,0 Hz).

Příklad 82

1-[2-(4-Trifluormethylfenyl)ethyl]-2-methyl-4-propyl-6,7-ethylendioxy-3,4-dihydroizochinoliniumjodid

4,0 g (0,01 mol) 1 -[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-4-propyl-6,7-ethylendioxy-3,4-dihydroizochinolinu se rozpustí v 80 cm³ acetonu. Poté se přidá 9 g methyljodidu a reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti 24 hodin. Vysrážená kvartémí sůl se filtruje a rekrystalizuje se z acetonu. Tak se získá 3,1 g (56 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 177 až 180 °C.

Analýza: pro C24H27F3INO2 (545,38) vypočteno: C 52,86 %, H 4,99 %, N 2,57 %;

nalezeno: C 52,73 %, H 5,04 %, N 2,62 %.

· · ¹H-NMR (CDCb, 400 MHz) δ: 7,55 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,29 (1H, s), 6,77 (1H, s). 4,38 (2H, m), 4,34 (1H, dd, J!=5,4 Hz, J₂=14,1 Hz), 4,29 (2H,

m), 3,83 (3H, s), 3,74 (1H, dd, Ji=4,8 Hz, J₂=14,4 Hz), 3,64 (2H, m), 3,22 (1H, m),

3,13 (1H, m), 3,01 (1H, m), 1,5-1,2 (4H, m), 0,95 (3H, t, J=7,1 Hz).

Příklad 83

1-[2-(4-Trifluormethylfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-ethylendioxy-3,4-dihydroizochinoliniumjodid

2,8 g (0,0075 mol) 1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-6,7-ethylendioxy-3,4-dihydroizochinolinu se rozpustí ve 120 cm³ acetonu. Ke vzniklému roztoku se přidá 5 cm³ methyljodidu. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu a potom se ochladí ledovou vodou na 0 až 5 °C a při této teplotě se míchá 2 až 3 hodiny. Po krystalizaci se krystaly odfiltrují, promyjí se studeným acetonem a rekrystalizují se z acetonu. Tak se získá 2,2 g (58 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 205 až 207 °C.

Analýza: pro C₂iH₂:F₃INO₂ (503,30) vypočteno: C 50,12 %, H 4,21 %, N 2,78 %;

nalezeno: C 49,61 %, H 4,25 %, N 2,82 %.

¹H-NMR (DMSO-d₆. 200 MHz) δ: 7,64 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,58 (1H, s), 7,52 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,96 (1H, s), 4,33 (2H, m), 3,95 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,69 (3H, s), 3,49 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,99 (4H, m).

Příklad 84

1-[2-(4~Fluorfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinoliniumbromid

2,9 g (9 mmol) 1 -[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-methylendioxy~3,4-dihydroizochinolinu se rozpustí v 70 cm³ dichlorethanu a ke vzniklému roztoku se přidá 1,7 g (0,01 mol) N-bromsukcinimidu za míchání. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C 3 hodiny a potom se odpaří za sníženého tlaku. K olejovitému zbytku se přidá ether, směs se míchá při O °C a vysrážené krystaly se odfiltrují. Tak se získá 1,9 g (53 %) sloučeniny uvedené v názvu,

t.t.: 191 až 193 °C.

Analýza: pro CigHigBrFNO2 (392,27) vypočteno: C 58,18 %, H 4,88 %, Br 20,37 %, N 3,57 %;

nalezeno: C 57,94 %, H 5,13 %, Br 20,59 %, N 3,69 %.

¹H-NMR (DMSO-d₆. 400 MHz) δ: 7,68 (1H, s), 7,31 (2H, m), 7,11 (2H, m), 7,11 (1H, s), 6,22 (2H, s), 3,93 (2H, t, J=7,7 Hz), 3,64 (3H, s), 3,46 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,98 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,91 (2H, t, J=7,7 Hz).

Příklad 85

1-(4-Fluorstyryl)-2-methyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinoliniumbromid

K roztoku 4,39 g (0,0125 mol) 1-(4-fluorstyryl)-2-methyl-6,7-methylendioxy-1,2,3,4tetrahydroizochinolinu ve 100 cm³ dichlormethanu se přidá při 0 °C 4,6 g (0,025 mol) N-bromsukcinimidu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Potom se směs odpaří do sucha za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá acetonitril. Krystalická látka se filtruje a rekrystalizuje se z acetonitrilu. Tak se získá 3,1 g (63 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 215 až 218 °C.

Analýza: pro CigHizBrFNCb (390,27) vypočteno: C 58,48 %, H 4,39 %, Br 20,48 %, N 4,39 %;

nalezeno: C 57,70 %, H 4,36 %, Br 20,12 %, N 4,60 %, ¹H-NMR (CDCb, 250 MHz) δ: 7,8-7,9 (2H, m), 7,65 (1H, d, J=16,3 Hz), 7,18 (1H, d, J=16,3 Hz), 7,08-7.15 (3H, m), 6,88 (1H, s), 6,13 (2H, s), 4,14 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,07 (3H, s), 3,25 (2H, t. J=7,5 Hz).

Příklad 86

1-(4-Trifluormethylstyryl)-2-methyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinoliniumbromid • » ·· ·*♦·

4,8 g (0,0135 mol) 2-(4-trifluormethylstyryl)-2-methyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinolinu se rozpustí ve 100 cm³ dichlormethanu. K roztoku ochlazenému na 100 °C se přidá za míchání 2,5 g (0,0141 mol) N-bromsukcinimidu. Reakční směs se míchá při 0 °C 1 hodinu a při teplotě místnosti další 2 hodiny. Vysrážené krystaly se filtrují a promyjí se dichlormethanem. Surový produkt se rekrystalizuje ze směsi (1:1) etheru a ethanolu. Tak se získá 2,4 g (41 %) sloučeniny uvedené v názvu, t.t.: 213 °C.

Analýza: pro C₂oHi-BrFsN03 (440,26) vypočteno: C 54,56 %, H 3,39 %, Br 17,76 %, N 3,18 %;

nalezeno: C 54,20 %, H 4,00 %, Br 17,70 %, N 3,11 %.

¹H-NMR (CDCU 250 MHz) δ: 7,95 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,83 (1H, d, J=16,4 Hz), 7,69 (2H, d, J=8,2 Hz), 7.23 (1H, d, J=16,4 Hz), 7,11 (1H, s), 6,87 (1H, s), 6,13 (2H, s), 4,22 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,08 (3H, s), 3,27 (2H, t, J=7,5 Hz).

Příklad 87

1-[2-(4-Fluorfenyl)ethyl]-2-methyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydroizochinoliniumjodid

3,12 g (0,01 mol) 1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-6,7-methylendsioxy-3,4-dihydroizochinolinu se rozpustí v 30 cm³ nitromethanu. Ke vzniklému roztoku se přidá 7,76 g methyljodidu a reakční směs se míchá při 120 °C 4 hodiny a potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 50 cm³ etheru, čímž dojde k vysrážení produktu. Krystaly se odfiltrují, promyjí se etherem a rekrystalizují se z acetonu. Tak se získá 3,6 g (82 %) sloučeniny uvedené v názvu.

t.t.: 197 až 198 °C.

Analýza: pro Ci₉Hi₅FINO₂ (439,272) vypočteno: C 51,95 %, H 4,36 %, N 3,19 %;

nalezeno: C 51,66 %, H 4,32 %, N 3,09 %.

¹H-NMR (DMSO-d₆. 400 MHz) δ: 7,68 (1H, s), 7,32 (2H, m), 7,12 (2H, m), 7,11 (1H, s), 6,23 (2H, s), 3,94 (2H, t, J=7,7 Hz), 3,64 (3H, s), 3,46 (2H, t, J=7,8 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,8 Hz), 2,91 (2H, t, J=7,8 Hz).

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. 3,4-Dihydroizochinolinový derivát obecného vzorce kde

   Ri tvoří s R₂ methylendioxyskupinu,

   R₄ znamená C1-6 alkylovou skupinu,

   Rs znamená atom vodíku nebo trifluormethylovou skupinu,

   R₃, R₆ a R₇ znamenají nezávisle atom vodíku,

   Rs tvoří s Rg valenční vazbu,

   X1 tvoří s X₂ valenční vazbu,

   R10 a Rn nezávisle znamenají atom vodíku, methoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, dále jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinami a kvartérní derivát obecného vzorce I' φφ • φ φ ♦ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ · · φφφ · φ φ φφφ φ φ φφφφ kde

   Ri a R₂ nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo C1.4 alkoxyskupinu nebo

   Ri tvoří s R₂ methyiendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,

   R₄ znamená atom vodíku nebo C1-6 alkylovou skupinu,

   R₃, Rs, R6 a R7 znamenají nezávisle atom vodíku,

   Rs tvoří s R₉ valenční vazbu,

   R's znamená C1.4 alkylovou skupinu

   R10 a Rn nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, Ci-₄ alkoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

   X! a X₂ znamenají nezávisle atom vodíku nebo X1 tvoří s X₂ valenční vazbu,

   A znamená zbytek anorganické nebo organické kyseliny vzorce HA.
2. 2. 3,4-Dihydroizochinolinový derivát obecného vzorce XIV podle nároku 1, kde

   R1 tvoří s R₂ methyiendioxyskupinu,

   R₄ znamená C1-6 alkylovou skupinu,

   Rs znamená atom vodíku nebo trifluormethylovou skupinu,

   R10 a R11 nezávisle znamenají atom vodíku, methoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

   X1 tvoří s X₂ valenční vazbu, dále jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.

   ·· ··*· podle nároku 1, kde

   Ri a R₂ znamená nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, nebo C1-4 alkoxyskupinu, nebo

   R1 tvoří s R₂ methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,

   R4 znamená atom vodíku nebo C1-6 alkylovou skupinu,

   R's znamená C1.4 alkylovou skupinu,

   R10 a Rn nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, C1.4 alkoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

   X1 a X₂ znamenají nezávisle atom vodíku nebo X1 tvoří s X₂ valenční vazbu,

   A znamená zbytek anorganické nebo organické kyseliny vzorce HA.

   4. 3,4-Dihydroizochinolinium derivát obecného vzorce XI podle nároku 3, kde R1 a R₂ znamená nezávisle hydroxyskupinu, atom chloru nebo methoxyskupinu, nebo

   R1 tvoří s R₂ methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,

   R₄ znamená atom vodíku nebo C1.3 alkylovou skupinu,

   R's znamená methylovou skupinu,

   R₁₀ a Rn nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu,

   Xi, X₂ a A mají význam uvedený v nároku 3.
3. 3,4-Dihydroizochinolinium derivát obecného vzorce XI podle nároku 4, kde

   Ri tvoří s R₂ methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,

   R10 a Rii nezávisle znamenají atom vodíku, atom fluoru nebo trifluormethylovou skupinu,

   R₄, R'_e, Xi, X₂ a A mají význam uvedený v nároku 4.

   101 • fc *· • fc <

   • fcfc • fc ··«·
4. 6. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se t í m, že obsahuje jako aktivní složku 3,4-dihydroizochinolinový derivát obecného vzorce I, kde R₄, R₂, R₃, R₄, Rs, R6, R7, Rs, Rg, R10, Ru, X1 a X₂ mají význam definovaný v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo kvartérní derivát obecného vzorce I', kde R_1; R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R_g, R₁₀, Ru, X1 a X₂ mají význam uvedený shora, R_s a A mají význam definovaný v nároku 1, a jeden nebo více běžných nosičů.
5. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku 3,4-dihydroizochinolinový derivát obecného vzorce XIV, kde R1, R₂, R₄, R₅. Rw, Ru, X1 a X₂ mají význam definovaný v nároku 2, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
6. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se t í m, že obsahuje jako aktivní složku 3,4-dihydroizochinolinium derivát obecného vzorce XI, kde R1, R₂, R₄, R'_s, Rw, Ru, X1, X₂ a A mají význam definovaný v nároku 3.
7. 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku 3,4-dihydroizochinolinium derivát obecného vzorce XI, kde R1, R₂, R₄, R'_s, Rw, R11, X1, X₂ a A mají význam definovaný v nároku 4.
8. 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m, že obsahuje jako aktivní složku 3,4-dihydroizochinolinium derivát obecného vzorce XI, kde R1, R₂, R_4i R'č, Rw, R11, X1, X₂ a A mají význam definovaný v nároku 5.
9. 11. Způsob léčby, v y z n a č u j í c í se t í m, že se pacient, trpící úzkostí ošetří netoxickou dávkou 3,4-dihydroizochinolinového derivátu obecného vzorce I, kde R1, R₂, R₃, R₄. R₅, R_6i R7, Rs, Rg, Rw, Ru, X1 a X₂ mají význam definovaný v nároku 1, nebo nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo 3,4φ« ·* » · · « • ti • · « • · « • Φ · · · *

   102 φ* »«Α· • A • A AA • A » A

   A · · • * A · • A · •A AAAA dihydroizochinolinium derivátu obecného vzorce I', kde R-ι, R₂, R₃, R4, R5, R₆, R₇, Rs, Rg, R10, R11, X1 a X₂ mají význam definovaný shora, R₈ a A mají význam definovaný v nároku 1.
10. 12. Použití 3,4-dihydroizochinolinového derivátu obecného vzorce I, kde R1, R₂, R₃, R_4i Rs, R6, R7, Rs, R9, R10, R11, X1 a X₂ mají význam definovaný v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo nebo 3,4-dihydroizochinolinium derivátu obecného vzorce Γ, kde R_1t R₂, R₃, R_4l Rs, Re, R7, Rs, R9, R₁₀, R11, X1 a X₂ mají význam definovaný shora, R₈ a A mají význam definovaný v nároku 1, pro přípravu farmaceutického prostředku majícího anxiolytický účinek.