FI77224B - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi- -fenylpropiofenoner. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi- -fenylpropiofenoner. Download PDF

Info

Publication number
FI77224B
FI77224B FI823217A FI823217A FI77224B FI 77224 B FI77224 B FI 77224B FI 823217 A FI823217 A FI 823217A FI 823217 A FI823217 A FI 823217A FI 77224 B FI77224 B FI 77224B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
hydroxy
atoms
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
FI823217A
Other languages
English (en)
Other versions
FI823217L (fi
FI77224C (fi
FI823217A0 (fi
Inventor
Dieter Lenke
Manfred Raschack
Josef Gries
Philipsborn Gerda Von
Albrecht Franke
Claus D Mueller
Hans-Guenther Hege
Josef Mueller
Helmut Lietz
Walter-Wielant Wiersdorff
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of FI823217A0 publication Critical patent/FI823217A0/fi
Publication of FI823217L publication Critical patent/FI823217L/fi
Publication of FI77224B publication Critical patent/FI77224B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI77224C publication Critical patent/FI77224C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/73—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

77224
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-hydr-oksi-/3 - fenyyli-propiofenonien aminopropanolijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeut
tisesti käyttökelpoisten 2-hydroksi -fenyylipropiofeno-nien aminopropanolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
10 0 .-. (R4) ^_UH2.CE2-^Qy
r3HoT
15 0-CH2-CH-CH2NR1R2
OH
1 2 ]ossa R ja R ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät 20 vetyä; alkyyli-, sykloalkyyli-, alkenyyli-, alkinyyli- tai hydroksialkyyliryhmiä, joissa on C-atomeja 6 reen asti; alkoksialkyyli-, alkyylitioalkyyli- tai dialkyyliamino- alkyyliryhmiä, joissa on C-atomeja 9:ään asti; tai fenyy- lialkyyliryhmiä, joissa on C-atomeja 6reen asti alkyyli- 25 osassa ja joiden fenyyliosa on mahdollisesti substituoitu alkyylillä tai alkoksilla, joissa on C-atomeja 3 reen asti; 1 2 tai R ja R muodostavat yhdessä niitä sitovan typpiatomin kanssa pyrrolidiini- tai piperidiiniryhmän, joka on mahdollisesti substituoitu fenyyli- ja/tai hydroksiryhmällä, mor-30 foliiniryhmän tai piperatsiiniryhmän, jonka toinen typpi-atomi on mahdollisesti substituoitu alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 C-atomia, tai fenyyliryhmällä, joka on substituoitu fluoriatomilla tai alkoksiryhmällä, jossa on 1 - 3 C-atomia, 3 35 R on vetyatomi, alkyyli, jossa on C-atomeja 3 reen asti, klooriatomi, hydroksiryhmä tai alkoksiryhmä, jossa on C-atomeja 6 reen asti, 77224 4 2 35 R on vetyatomi, alkyyli, jossa on C-atomeja 3:een asti, fluori- tai klooriatomi, alkoksiryhmä, jossa on C-atomeja 3:een asti tai ryhmä NR5R , jossa R5 ja R6 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät alkyyliryhmiä, joissa on C-atome- 13 4 ja 6:een asti, jolloin kuitenkaan ryhmät R , R ja R ei- 2 vät samanaikaisesti saa olla vetyatomeja, kun R on alkyy-liryhmä, jossa on 3 - 5 C-atomia, ja n on luku 1, 2 tai 3, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi.
Näitä uusia yhdisteitä voidaan käyttää rytmihäiriö-lääkkeinä .
DE-hakemusjulkaisusta 20 01 431 on tunnettua, että 2-10 hydroksi-/*-fenyyli-propiofenonin n-propyyliamino-, n-butyy-liamino-, sek.-butyyliamino- ja tert.-butyyliamino-propano- li- johdannaisilla on rytmihäiriöitä vastustava vaikutus. Tämä pätee erityisesti 2-(2'-hydroksi-31-n-propyyliamino-pro-poksi)-/3-fenyylipropiofenoni-hydrokloridille , joka tunne-15 taan rytmihäiriölääkkeenä nimellä Propafenon. On kuitenkin ollut tarvetta löytää tähän verrattuna parannettuja rytmihäiriölääkkeitä.
Nyt on yllättäen havaittu, että kaavan I mukaisilla 2-hydroksi-(i-fenyyli-propiofenonien aminopropanoli-johdan-20 naisilla sekä niiden fysiologisesti siedettävillä happoaddi-tiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.
Kaavan I mukaisista yhdisteistä on erityisesti mainittava ne, joissa R^ on vety ja n on luku 1 tai 2. Ryhmä i ? NR R on edullisesti piperidimi-, piperatsuni-, N-metyyli-25 piperatsiini-, morfoliini- tai di-isopropyyliamino-ryhmä.
Lisämerkityksinä R :lle ja R :lle voidaan mainita propyyli-, butyyli-, alkoksialkyyli, ja hydroksialkyyliryhmät, kuten n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, tert.-butyyli, metoksimetyyli, metoksietyyli ja hydroksimetyyli sekä 30 hydroksietyyli. R^ on edullisesti vetyatomi tai C^^-älkok-si.
3 77224
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että
a) yhdiste, jolla on kaava II
0 0-CH2-A 11
10 Q OH
/ \ I
jossa A on ryhmä -CH-CH2 tai -CH-CH2~B, jossa B on nukleo-fuginen poistuva ryhmä, ja R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava III
15 HNR1R2 III
1.2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai
b) yhdiste, jolla on kaava IV
20 (R4)n <^>-C0-CH=CH — >--O .0}
0-CH_-CH-0H
25 X I
1 1 2 CH2-NR R
2 3 4.
2 jossa R , R , R , R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrataan katalyyttisesti, 30 ja haluttaessa näin saadut yhdisteet muutetaan happoaddi-tiosuoloikseen fysiologisesti hyväksyttävillä hapoilla.
4 77224
Menetelmän a) tapauksessa on poistuva ryhmä B edullisesti halogeeniatomi, erityisesti kloori-, bromi-tai jodiatomi. Edelleen tulevat nukleofugisina poistuvina ryhminä kysymykseen esimerkiksi aromaattiset 5 tai alifaattiset sulfonihappotähteet, kuten p-tolueeni-sulfonihappo- tai metaanisulfonihappotähde.
Reaktiot saatetaan tapahtumaan huoneen lämpötiloissa tai korotetuissa lämpötiloissa, edullisesti lämpötiloissa väliltä 50-120°C. Reaktiot voidaan saattaa 10 tapahtumaan ilmakehän paineessa tai suljetussa astiassa korotetussa paineessa, mahdollisesti esitetyllä lämpötila-alueella kuumentaen.
Lähtöaineet voidaan saattaa suoraan reagoimaan, ts. lisäämättä laimennusainetta tai liuotinta. Tarkoituk-15 senmukaisesti reaktiot saatetaan kuitenkin tapahtumaan inertin laimennusaineen tai liuottimen, esimerkiksi alemman alkoholin, jossa on 1-4 C-atomia, kuten metanolin, etanolin tai propanolin, edullisesti isopropanolin tai etanolin, alemman tyydytetyn dialkyylieetterin, dialkyyli-20 glykolieetterin tai syklisen eetterin, kuten dietyylieette-rin, 1,2-dimetoksietaanin, tetrahydrofuraanin tai dioksaa-nin, bentseenin tai alkyylibentseenin, kuten tolueenin tai ksyleenin, tai alifaattisen hiilivedyn, kuten heksaanin, heptaanin tai oktaanin, alemman alifaattisen ketonin, ku-25 ten asetonin, metyylietyyliketonin tai metyyli-isobutyyli-ketonin, dialkyyliformamidin, kuten dimetyyli- tai dietyy-liformamidin, dimetyylisulfoksidin läsnäollessa tai veden läsnäollessa tai mainittujen liuotinten seoksissa. Myös 1 2 ylimäärin käytetty amiini, jolla on yleinen kaava HNR R , 30 sopii tietyissä tapauksissa laimennusaineeksi tai liuotti-meksi. ^
Edullisia liuottimia yhdisteiden II (R = -Cif-CH5) 12 Ä reaktiossa amiinin HNR R kanssa ovat alemmat alkoholit, erityisesti etanoli tai isopropanoli, jolloin reaktio edul-
35 lisesci saatetaan tapahtumaan lämpötiloissa väliltä 50-120°C
ja normaalipaineessa.
5 77224 Täydelliseen reaktioon kuluva aika riippuu reaktio-lämpötilasta ja se on yleensä 2-15 h. Reaktiotuote voidaan ottaa talteen sinänsä tunnetulla tavalla, esim. suodattamalla tai tislaamalla laimennusaine tai liuotin reak-5 tioseoksesta. Saadun yhdisteen puhdistus tapahtuu tavalliseen tapaan, esimerkiksi kiteyttämällä uudelleen jostakin liuottimesta, muuttamalla happoadditioyhdisteeksi tai pylväskromatografisesti.
Yleisen kaavan II lähtöyhdisteet ovat osaksi tun-10 nettuja tai niitä voidaan valmistaa seuraavasti:
Vastaavasti substituoitu asetofenoni kondensoidaan bentsaldehydin kanssa ,β - tyydyttämättömiksi ketoneiksi kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin, jollaisia on kuvattu esimerkiksi julkaisuissa Org. Reactions, nide 16, s. 1-, 15 John Wiley'n kustannusyhtiö, New York, 1968, Houben-Weyl; Methoden der Organischen Chemie, nide 7/2b, s. 1457-, G. Tnieine Verlag, Stuttgart, 1976 tai Chem. Ber. 94, 26 (1961). Nämä ketonit hydrataan katalyyttisesti vastaaviksi 2-hydroksi-/£? -f enyyli-propiofenoneiksi samoin kir jallisuu-20 desta tunnetuin menetelmin, jollaisia on selostettu esimerkiksi julkaisussa R.N. Rylander: "Catalytic Hydrogenation over Pt-Metals", s. 282, Academic Press 1967.
Näiden 2-hydroksi-yS -fenyyli-propiofenonien muuttaminen kaavan II propiofenoneiksi tapahtuu alkyloimalla epi-25 halogeenihydriinillä tai 1,3-dihalogeeni-2-propanolilla si nänsä tunnetuin menetelmin.
Epihalogeenihydriineinä tulevat kysymykseen epikloori-hydriini, epibromihydriini ja epijodihydriini ja 1,3-dihalo-geeni-2-propanoleina erityisesti 1,3-dikloori-2-propanoli 30 ja 1,3-dibromi-2-propanoli.
2-hydroks i-A -fenyyli-propiofenonien reaktiot kaavan II yhdisteiden valmistamiseksi toteutetaan lämpötiloissa väliltä 50-80°C ja normaalipaineessa tai korotetussa paineessa inertissä laimennusaineessa tai liuottimessa, kuten 35 esim. asetonissa, metanolissa tai dimetyyliformamidissa, 6 77224 emäksen, kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa happoa sitovana aineena.
2-hydroksi-/$ -fenyyli-propiofenoneja ja lähtöyhdis-teitä II voidaan käyttää osaksi ilman edeltävää puhdistus-5 ta suoraan seuraavissa reaktiovaiheissa.
Menetelmä b) onnistuu hyvin alkoholipitoisessa liuoksessa. Katalyyteiksi sopivat erityisesti jalometalli-katalyytit kuten palladium, hiili kantimena.
Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on ali-10 faattisen sivuketjun hiiliatomilla 2 kiraali-keskus ja ne saadaan rasemaatteina, jotka voidaan tunnetuin menetelmin, esimerkiksi muodostamalla diastereomeerisiä suoloja opitisesti aktiivisten apuhappojen, kuten dibentsoyylivii-ninapon, kamferi-10-sulfonihapon, ditoluyyliviinihapon 15 tai 3-bromi-kamferi-8-sulfonihapon kanssa, erottaa optisesti aktiivisiksi antipodeiksi.
Saadut kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan mahdollisesti fysiologisesti siedettävän hapon happoadditio-suolaksi. Tavallisina fysiologisesti siedettävinä orgaa-20 nisinä tai epäorgaanisina happoina tulevat kysymykseen esimerkiksi: kloorivetyhappo, bromivetyhappo, fosforihappo tai rikkihappo, ja orgaanisina happoina esimerkiksi oksaali-nappo, maleiinihappo, fumaarihappo, maitohappo, viinihappo, omenahappo, sitruunahappo, salisyylihappo, adipiinihappo 25 tai bentsoehappo tai niitä löytyy julkaisusta Fortschritte der Arzneimittelforschung nide 10, sivut 224-225, Birkhäuser Verlag, Basel ja Stuttgart 1966.
Happoadditiosuolat saadaan yleensä sinänsä tunnetulla tavalla sekoittamalla vapaa emäs tai sen liuos vas-30 taavan hapon tai sen liuoksen kanssa orgaanisessa liuotti- messa, esimerkiksi alemmassa alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa tai propanolissa, tai alemmassa ketonissa, kuten asetonissa, metyylietyyliketonissa tai metyyli-isobutyyli-ketonissa, tai eetterissä, kuten dietyylieetterissä, tetra-35 hydrofuraanissa tai dioksaanissa. Parempaa kiteiden erit- 7 77224 tyrnistä varten voidaan käyttää myös mainittujen liuottimien seoksia. Lisäksi voidaan kaavan I aminopropanoli-johaannaisten happoadditioyhdisteiden farmaseuttisesti samanarvoisia vesipitoisia liuoksia valmistaa liuotta-5 liialla vapaat emäkset vesipitoiseen happoliuokseen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti siedettävät happoadditiosuolat ovat antiarrytmisten, /3 -sympatolyyttisten ja Ca-antagonististen ominaisuukseensa takia sopivia erityisesti sydänrytmihäiriöiden farma-10 koterapiaan ja äkillisen sydänkuoleman ehkäisyyn sekä sepelvaltimosydäntaudin hoitoon.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden antiarrytminen vaikutus määritettiin urospuolisten marsujen (kanta: Pirbright White, paino 350-450 g) eristetyillä vasemmilla eteisillä. 15 Elinkylvyssä (tilavuus 125 ml) ärsytettiin karbo- geeni-kyllästetyllä tyrodilla (pH 7,4, lämpötila 32°C) suspendoituja eteisiä, joita oli esikuormitettu 1,0 g :11a, suorakulmaimpulssilla, jonka perusrytmi oli 1 Hz, ja kaksinkertaisilla ärsytyskynnysarvoilla (ärsytystä aiheuttava 20 kynnysvirta: 0,2-1,4 V, kynnysaika: 0,3-0,5 ms).
Arvosteluperusteeksi antiarrytmiselle vaikutukselle määritettiin automaattisella jatkuvalla taajuuden kohottamisella taajuus (Hz), johon mennessä jokaisella ärsytyksellä tapahtuu supistuminen (maksimaalinen seuraustaajuus, 25 MFF). Suorasta suhteesta log väkevyyden (mg/1) ja maksi maalisen seuraustaajuuden suhteellisen vähentymän ( Δ%) välillä laskettiin väkevyys, joka saa aikaan maksimaalisen seuraustaajuuden vähenemisen 50%:11a (EC 50 %).
Lisäksi annettiin näitä uusia yhdisteitä antiarryt-30 misen vaikutuksen määrittämiseksi urospuolisille rotille (kanta: Spraque Dawley, paino 200 - 230 g) suun kautta tai laskimonsisäisesti. 45 mLnuuttia myöhemmin eläimet nukutettiin tiobutabarbitaalinatriumilla (100 mg/kg vatsaontelon sisäisesti). Arrytmiaa aiheuttavana aineena toimi 35 Aconitin, jota infusoitiin laskimonsisäisesti 60 minuuttia 8 77224 aineen antamisen jälkeen (annostusnopeus: 0,005 mg/kg x min). Käsittelemättömillä eläimillä (n = 52) esiintyi 2,74 - 0,07 minuutin kuluttua EKG:ssä rytmihäiriöitä, joiden alkamista voidaan viivyttää annoksesta riippuval-5 la tavalla antiarrytmisillä lääkkeillä.
Suorasta suhteesta testiaineiden log annoksen (mg/kg) ja Aconitin-infuusiokeston suhteellisen pidentymisen (Δ%) välillä määritettiin annos, joka pidentää infuusio-kestoa 50 % :11a (ED 50 %) .
10 Vertailuaineena käytettiin tunnettua rytmihäiriö- lääkeainetta Propafenon / 2-(2-hydroksi-3-propyyliamino-propoksi)-3-fenyyli-propiofenoni-hydrokloridi/.
Eristetyllä marsun eteisellä (taulukko 1) saavat kaavan I mukaiset yhdisteet aikaan MFF:n aleneman, joka 15 ylittää Propafenon'in tehokkuuden kolminkertaisesti. Myös rotan Aconitin-arrytmia-mallilla havaitaan Propafenon'iin verrattuna voimakkaasta erittäin voimakkaaseen antiarryt-minen vaikutus (taulukko 2). Kaavan I mukaisten yhdisteiden siedettävyys tässä testissä on hyvä. Tämän seurauk-20 sena on antiarrytmisesti tehokkaan ja tappavan annoksen välillä suuri etäisyys.
9 77224
Taulukko 1: Antiarrytminen vaikutus eristettyyn marsun eteiseen
Aine esimerkistä no. Maksimaalinen seuraustaajuus EC 50 % mg/1 1) 5 1 1,90 2 0,874 3 1,51 6 1,71 7 1,66 10 9 0,757 10 1,13 12 1,25 14 2,17 15 0,728 15 18 1,30 22 1,21 23 1,64 24 2,65 25 1,01 20 29 1,71 33 2,05 34 1,72 35 1,65 46 0,778 25 47 1,45 48 0,923 49 1,82 55 0,854 57 2,04 30 58 1,92 60 1,82 64 1,36 67 0,658
Propafenon 2,02 1) Väkevyys (mg/1), joka saa aikaan maksimaalisen seu-raustaajuuden 50-%sisen aleneman.
10 77224
Taulukko 2: Antiarrytminen vaikutus rotan Aconitin- arrytmiaan (annettu suun kautta)
Aine esimerkistä no. EC 50 % mg/kg 1) 1 ' 15 5 2 46,4 3 38,2 4 46,4 8 21 9 27 10 10 46,4 16 29 23 31,6 24 25,4 25 11,2 15 33 24,5 34 21,5 35 1,99 36 6,92 37 46,4 20 38 21,5 40 46,4 49 31,6 55 5,70 56 3,40 25 57 1,78 58 2,33 59 21,5 60 3,25 61 1,90 30 62 21,5 63 3,03 66 21,5 67 2,15 (jatkuu...) 11 77224
Aine esimerkistä no. EC 50 % mg/kg 1) 68 46,4 69 31,6 71 0,510 2) 5 Propafenon 58,7 0,724 2) 1) Annos (mg/kg), joka saa aikaan Aconitin-infuusiokeston 50-%:isen pidentymisen 2) Annettu laskimonsisäisesti.
10 Näitä uusia yhdisteitä voidaan antaa tavalliseen tapaan suun kautta tai laskimonsisäisesti. Annostus riippuu potilaan iästä, kunnosta ja painosta sekä antotavasta. Yleensä on päivittäinen vaikutusaineannos väliltä n. 5-75 mg/kg kehon painoa suun kautta annettaessa ja väliltä n.
15 1-10 mg/kg kehon painoa ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettaessa.
Näitä uusia yhdisteitä voidaan käyttää tavallisissa galeenisissa antomuodoissa kiinteinä tai juoksevina, esim. tabletteina, kalvotabletteina, kapseleina, pulvereina, ra-20 keina, sokerirakeina, peräpuikkoina tai liuoksina. Nämä valmistetaan tavalliseen tapaan. Vaikutusaineet voidaan tällöin muokata tavallisten galeenisten apuaineiden, kuten tabletti-sideaineiden, täyteaineiden, säilöntäaineiden, tablettien hajotusaineiden, virtaussäätöaineiden, pehmittimien, 25 kostutusaineiden, dispergoimisaineiden, emulgaattorien, liuottimien, hidastusaineiden ja/tai hapettumisen estoainei-den kanssa (vrt. H. Sucker et ai: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Näin saadut antomuodot sisältävät vaikutusainetta tavallisesti määrässä väliltä 1-99 pai-30 no-%.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä lähemmin.
A) Lähtöyhdisteiden valmistus
Esimerkki I
3-Okso-l-fenyyli-3-(2'-hydroksi-51-kloori-fenyyli)-propeeni 35 Seokseen jossa oli 180 ml H20 ja 37 g 50-%:ista NäOH:ta, 12 77224 lisättiin huoneen lämpötilassa 34,1 g 5-kloori-2-hydroksi-asetofenonia ja 22 g bentsaldehydiä. Reaktioseos kuumennettiin hyvin sekoittaen 55-60°C:seen ja sekoitettiin tässä lämpötilassa n. 1 tunti. Hyvän jäähdytyksen alaisena teh-5 tiin heikosti happameksi 25-%:sella H2S0^:llä (n. 100 ml); sakka imusuodatettiin, pestiin hyvin H20:lla ja kiteytettiin uudelleen metanoli/asetonista (9 : 1). Eristettiin 38,7 g 3-oksö-l-fenyyli-3-(2'-hydroksi-51-kloorifenyyli) -propeenia, jonka sp. oli 88-90°C.
10 Yhdenmukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3-okso-l-(41-metoksifenyyli)-3-(21-hydroksifenyyli)-pro-peeni, sp.: 91-92°C; 3-okso-l-(21,41-dikloorifenyyli)-3- (2'-hydroksifenyyli)-propeeni, sp.: 169-172°C; 15 3-okso-l-(2'-metoksifenyyli)-3-(2'-hydroksifenyyli)-propeeni, sp.: 110-112°C; 3-okso-l-(3',41-dimetoksifenyyli)-3-(21-hydroksifenyyli)-propeeni, sp.: 11-116°C; 3-okso-l-(3*,4*,5*-trimetoksifenyyli)-3-(2'-hydroksifenyyli) 20 -propeeni, sp.: 152-153°C; 3-okso-l-(4'-dimetyyliaminofenyyli)-3-(2'-hydroksifenyyli) -propeeni, sp.: 174-176°C; 3-okso-l-(4'-kloorifenyyli)-3-(21-hydroksifenyyli)-propeeni, sp.: 149-150°C; 25 3-okso-l-(41-metyylifenyyli)-3-(2'-hydroksifenyyli)-propeeni, sp.: 118-120°C; 3-okso-l-(4'-fluorifenyyli)-3-(21-hydroksifenyyli)-propeeni, sp.: 115-119°C; 3-okso-l-(3',4'-dimetoksifenyyli)-3-(2'-hydroksi-5'-metyyli-30 fenyyli)-propeeni, sp.: 142-145°C; 3-okso-l-(4’-kloorifenyyli)-3-(2'-hydroksi-5'-metyylifenyyli) -propeeni, sp.: 151-156°C; 3-okso-l-(4'-metoksifenyyli)-3-(2'-hydroksi-5'-kloorifenyyli) -propeeni, sp.: 108-111°C; 35 3-okso-l-(4'-fluorifenyyli)-3-(2'-hydroksi-5'-kloorifenyyli)- propeeni, sp.: 183-185°C; 13 77224 3-okso-l-(4'-dietyyliaminofenyyli)-3-(21-hydroksifenyyli) -propeeni, sp.: 117-119^C; 3-okso-l-(4'-dimetyyliaminofenyyli)-3-(2'-hydroksi-5'-kloorifenyyli)-propeeni, sp.: 159-162°C; 5 3-okso-l-(4'-dimetyyliaminofenyyli)—3—(2'-hydroksi-5'- metyylifenyyli)-propeeni, sp.: 125-129°C.
Esimerkki II
a) 2-Hydroksi-5-kloori-^ -fenyyli-propiofenoni 25 g 3-okso-l-fenyyli-3-(2'-hydroksi-5'-kloorife-10 nyyli)-propeenia (0,097 moolia) liuotettiin 200 ml:aan tetrahydrofuraania ja hydrattiin 1,5 g:n katalyyttiä (0,5 % Pd/Al20^) läsnäollessa normaalipaineessa 40-50°C:n lämpötilassa. 2-3 tunnin kuluttua oli vedyn vastaanotto päättynyt (2100 ml) . Senjälkeen katalyytti suodstettiin 15 pois ja liuotin poistettiin suodoksesta tislaamalla alen netussa paineessa. Jäljellejäänyt jäännös kiteytettiin uudelleen metanolista. Saalis: 19,9 g, sp.: 56-57°C.
Yhdenmukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet:
2-hydroksi-/^ -(4-metoksifenyyli)-propiofenoni, sp.: 51-54°C 20 2-hydroksi-^-(2,4-dikloorifenyyli)-propiofenoni, sp.: 106°C
2-hydroksi-/?-(4-dimetyyliaminofenyyli)-propiofenoni, sp.: 69-71°C
2-hydroksi-β -(3,4-dimetoksifenyyli)-propiofenoni, sp.: 84-87°C
25 2-hydroksi-β-(4-dimetyyliaminofenyyli)-propiofenoni, sp.:
62°C
2-hydroksi-/? -(4-dietyyliaminofenyyli)-propiofenoni, sp.: 49-51°C
2-hydroksi-5-metyyli-/5-(4-dimetyyliaminofenyyli)-propio-30 fenoni, sp.: 90-92°C
2-hydroksi-5-kloori-/J -(4-dimetyyliaminofenyyli)-propio-fenoni, sp.: 99°C
2-hydroksi-/J -(4-kloorifenyyli)-propiofenoni, C15H13CIO2 (260,72); öljymäinen 35 Laskettu: C 69,10 H 5,03 Cl 13,60 14 77224 Löydetty: C 69,5 H 5,4 Cl 13,2 2-hydroksi-yfi -(2-metoksifenyyli)-propiofenoni C"16H1603 (256,30); öljymäinen
Laskettu: C 74,98 H 6,29 5 Löydetty: C 74,7 H 6,4
Muut propiofenonit käytettiin ilman lisäpuhdistusta. Esimerkki III
2-Hydroksi-4-metoksi-># -fenyyli-propiofenoni 16,6 g (100 mmoolia) 2-hydroksi-4-metoksi-asetofe-10 nonia ja 10,6 g (100 mmoolia) bentsaldehydiä liuotettiin 300 ml:aan metanolia ja tiputtaen lisättiin 8 g (200 mmoolia) natriumhydroksidia, joka oli liuotettu 30 ml:aan 1^0. Liuos värjäytyi keltaisesksi. Reaktio-tuotetta sekoitettiin 72 tuntia huoneen lämpötilassa.
15 Senjälkeen laimennettiin 200 ml:11a metanolia ja lisät tiin n. 2 g Pd/C (5-%:sta). Keltainen liuos hydrattiin.
Vedyn vastaanotto oli 1800 ml. Suspensio suodatettiin ja emäliuos asetettiin pH 5:een n. 10 ml :11a väkevää etikka-happoa. Saostui kiteitä, jotka imusuodatettiin. Saalis 20 18 g (= 70,2 %); sp.: 100°C.
Esimerkki IV
2-(2',31-epoksipropoksi)-5-kloori-yÖ -fenyyli-propio- fenoni 69 g (0,265 moolia) 2-hydroksi-5-kloori-/i? -fenyyli-25 propiofenonia sekoitettiin 125,4 g:n (0,915 moolin) kanssa epibromihydriiniä, 70 ml:n kanssa dimetyyliformamidia ja 48,7 g:n (0,353 moolin) kanssa vedetöntä 5 h 60°C:ssa perusteellisesti. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 250 ml H2O ja ylimääräinen epibromihydriini poistettiin orgaanises-30 ta faasista tislaamalla alennetussa paineessa. Jäljellejää nyt jäännös kiteytettiin uudelleen sykloheksaani/metyyli-tert.-butyylieetteristä. Saalis: 67 g(= 79 %); sp.: 46-47°C. Yhdenmukaisesti valmistettiin: 2-(2',3'-epoksipropoksi)-5-kloori-^ -(4-dimetyyli-35 aminofenyyli)-propiofenoni, sp.: 93-95°C.
is 77224
Yhdenmukaisesti valmistettiin kaikki muut lähtöaineet, jotka kuitenkin saatettiin reagoimaan ilman lisä-puhdistusta .
Esimerkki V
5 3-0kso-l-f enyyli-3-^2 "-^2'-hydroksi-3 1 -n-propyyli- amino-propoksi)- 4"-bentsyylioksi-fenyyliy’-propeeni a) 2-Hydroksi-4-bentsyylioksi-asetofenoni 15,2 g(100 mmoolia) 2,4-dihydroksi-asetofenonia, 17,lg (100 mmoolia) bentsyylibromidia ja 13,8 g (100 10 mmoolia) kaliumkarbonaattia kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 8 tuntia 150 mlrssa asetonia (värin muutos violetista punaruskeaan). Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislattiin pois. Jäännös koottiin 100 ml:aan etik-kahappoetyyliesteriä ja ravisteltiin 100 ml:n kanssa 1 15 n NaOH. Faasit erotettiin. Orgaaninen faasi tehtiin hap- pameksi 110 ml:11a IN NCl ja erotettiin uudelleen. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla. Kuivausaine suodatettiin pois ja liuotin haihdutettiin pois (raaka-saalis 20,5 g). Raakatuote kiteytettiin uudelleen 180 20 ml:sta etanolia. Saalis: 17,5 g; sp.: 108-109°C.
b) 3-Okso-l-fenyyli-3-(2'-hydroksi-4-bentsyylioksi-fenyyli)-propeeni 17,63 g (72,6 mmoolia) 2-hydroksi-4-bentsyylioksi-asetofenonia, 17,60 g (165,8 mmoolia) bentsaldehydiä ja 25 35,20 g 50-%:sta NaOH sekoitettiin 3 päivää 200 ml:ssa etanolia. Reaktion aikana saostui kiteitä. Kidemassa tehtiin happameksi 100 ml :11a 5N kloorivetyhappoa ja sekoitettiin 10 minuuttia. Kiteet imusuodatettiin (40,0 g kosteita kiteitä). Raakatuote kiteytettiin uudelleen 800 ml:sta 30 etanolia. Saalis: 13,6 g; sp.: 116-118°C.
c) 3-Okso-l-fenyyli-3-/~2"-(2',3'-epoksipropoksi)-4"-bentsyylioksi-fenyyli/-propeeni 13,55 g (41,0 mmoolia) 3-okso-l-fenyyli-3- 2-hydroksi- 4 —bentsyylioksi-fenyyli)-propeenia kuumen-35 nettiin palautusjäähdyttäen 1,64 g:n (41,0 mmoolin) kanssa natriumhydroksidia 200 ml:ssa epikloorihydriiniä 4 tun- 16 77224 tia. Syntynyt reaktiovesi erotettiin kiehumisen aikana. Senjälkeen reaktiotuote jäähdytettiin ja muodostunut nat-riumkloridi imusuodatettiin. Suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös käytettiin puhdistamatta seuraavassa vai-5 heessa.
d) l-Okso-l-fenyyli-S-^"- (2'-hydroksi-3 '-n-propyy-liamino-propoksi) -4 "-bentsoyylioksi-fenyyliy'-propeeni 16,3 g (42,2 mmoolia) 3-okso-l-fenyyli-3-/~2'-(2', 3'-epoksi-propoksi)-4'-bentsyylioksi-fenyyli/-propeenia 10 kuumennettiin palautusjäähdyttäen 200 ml:ssa n-propyyli- amiinia 4 tuntia. Senjälkeen ylimääräinen amiini tislattiin pois. Näin saatu raakatuote käytetään suoraan puhdistamatta keksinnön mukaisen lopputuotteen valmistukseen. Yhdenmukaisesti valmistettiin: 15 3-okso-l-fenyyli-3-/2"-(2'-hydroksi-3'-n-propyyli- amino-propoksi) 5"-bentsyylioksi-fenyyliy^-propeeni B) Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistus: Esimerkki 1 2-/”2'-hydroksi-3(4-hydroksibut-2-yyli-amino)-20 propoksi/-^ -fenyyli-propiofenoni-hydrokloridi 5 g 2-(2 ' , 3 '-epoksipropoksi)-/$*-fenyyli-propiofeno-nia ja 1,55 g 4-hydroksi-but-2-yyli-amiinia liuotettiin 100 ml:aan isopropanolia ja kuumennettiin 8 tuntia palautus jäähdyttäen vesihauteella. Tämän jälkeen liuotin tis-25 lättiin pois alennetussa paineessa; jäljelle jäi 5,5 g öljymäistä jäännöstä. Raakatuote puhdistettiin piihappo-geelipylväällä (eluentti: tolueeni/metanoli 70:30) ja puhtaat jakeet muutettiin hydrokloridiksi. Saalis: 2,9 g (40,5%); sp.:88,5°C (asetoni/eetteri).
30 Esimerkki 2 2-/"2'-Hydroksi-3'-(3-metoksiprop-2-yyliamino)-pro-poksi7-^ -fenyyli-propiofenoni-hydrokloridi 10 g 2- (2',3'-epoksipropoksi)-/£-fenyyli-propiofe-nonia (0,035 moolia) ja 16 g 3-metoksiprop-2-yyli-amiinia 35 (0,18 moolia) liuotettiin 150 ml:aan isopropanolia ja seos ta kuumennettiin 6 tuntia vesihauteella palautusjäähdyttäen.
17 77224
Senjälkeen liuotin haihdutettiin pois alennetussa paineessa. Öljymäisestä jäännöksestä (12,85 G) valmistettiin eetteripitoisen kloorivetyhapon avulla hydrokloridi ja se kiteytettiin uudelleen asetoni/eetteristä. Saalis: 5 9,8 g (68%); sp.: 119°C.
Yhdenmukaisella tavalla valmistettiin:
3. 2-(2'-Hydroksi-3'-syklopropyyliamino-propoksi) -β -fenyyli-propiofenoni-hydrokloridi, sp.: 153°C
4. 2-(2'-hydroksi-3'-sykloheksyyliamino-propoksi) -β -
10 fenyyli-propiofenoni-hydrokloridi, sp.: 162°C
5. 2-(2'-hydroksi-3'-allyyliamino-propoksi) -β -fenyyli-propiofenoni-hydrokloridi, sp.: 153 C
6. 2-f 21-hydroksi-3'-(l-butin-3-yyliamino)-propoksi/
'β -fenyyli-propiofenoni-hydrokloridi, sp.: 133°C
15 7. 2-/2'-hydroksi-3'-(3-metyyli-l-butin-3-yyliamino)-
propoksi/-,# -fenyyli-propiofenoni-hydrokloridi, sp.: 131-132°C
8. 2-/21-hydroksi-31 -(3-hydroksi-3-metyyli-butyyliamino) -propoksi/-^ -fenyyli-propiofenoni-hydrokloridi, sp.:
20 145-146°C
9. 2-/2'-hydroksi-31-(2-metoksietyyliamino)-propoksi/-/3 -fenyyli-propiofenoni-hydrokloridi, sp.: 112-113°C
10. 2-/2 '-hydroksi-3'-(3-tiometoksiprop-2-yyliamino)-propoksi/-/?-f enyyli-propiofenoni-hydrokloridi, sp.: 119°C
25 11. 2-/2 ' -hydroksi-3 ' - (2-f enyylietyyliamino) -propoksi/
-β -fenyyli-propiofenoni-hydrokloridi, sp.:157-158°C
12. 2-/2 1-hydroksi-3'-(2-fenyylipropyyliamino)-propoksi/ -β -fenyyli-propiofenoni-hydrokloridi, sp.: 152°C
13. 2-/2 '-hydroksi-3'-(1-metyylibentsyyliamino)-propoksi/
30 -β -fenyyli-propiofenoni-hydroklorid, sp.: 119-120°C
14 . 2-/2 '-hydroksi-3'-(2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyli-
amino)-propoksi/-^ -fenyyli-propiofenoni-hydrokloridi, sp.: 129°C
15. 2-/2 '-hydroksi-3'-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksife- 3 5 nyyli) -etyyliamino)^/- propoksi-/? -f enyyli-propiof enoni-
hydrokloridi, sp.: 121°C
ie 77224
16. 2-/2 '-hydroksi-3(2-dimetyyliaminoetyyliamino)-propoksi/-/J -fenyyli-propiofenoni-bis-hydrokloridi, sp.: 136-137°C
17. 2-/2'-hydroksi-3'-(3-dimetyyliaminopropyyliamino)- 5 propoksi/-/J-fenyyli-propiofenoni-bis-hydrokloridi, sp.:
150-151°C
18. 2-f 2 '-hydroksi-3 '- (N,N-dimetyyliamino) -propoksi/
-/3-fenyyli-propiofenoni-hydrokloridi, sp.: 154°C
19. 2-f 2'-hydroksi-3'-(Ν,Ν-di-isopropyyliamino)-pro-
10 poksi/-/?-fenyyli-propiofenoni-hydrokloridi, sp.: 131°C
20. 2-(2’-hydroksi-3’-piperidiini-propoksi) -/J -fenyyli-propiof enoni-hydrokloridi, sp. 155-156°C
21. 2-(21-hydroksi-3'-morfoliini-propoksi)-/¾ -fenyyli-propiof enoni-hydrokloridi, sp.: 153°C
15 22. 2-/" 2'-hydroksi-3'-(3-fenyyli-pyrrolidiini)-propoksi/
-β -fenyyli-propiofenoni-hydrokloridi, sp.: 128-130°C
23. 2-/2 '-hydroksi-3'-(4-hydroksipiperidiini)-propoksi/ -β -fenyyli-propiofenoni-hydrokloridi, sp.: 150-152°C
24. 2-/21-hydroksi-3'-(4-hydroksi-4-fenyyli-piperidiini) 20 -propoksi/-/?-fenyyli-propiofenoni-hydrokloridi, sp.:
107-108°C
25. 2-/2 *-hydroksi-31-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-propoksi/-/}-fenyyli-propiof enoni-bis-hydroklor idi, sp. :
152-153°C
25 26. 2- A 2 '-hydroksi-34-(2-metoksifenyyli)-1-piperat-
sinyyli/-propoksi^-/§-fenyyli-propiofenoni, sp.: 119-120 C
27. 2-^2 '-hydroksi-3'-/4-(4-fluorifenyyli)-1-piperatsi-nyyli/-propoksiy-/e -fenyyli-propiofenoni, sp.: 93°C
28. 2-jj2 '-hydroksi-3'-/” 2-(2-metyylif enyyli)-propyyli- - 30 amino/-propoksi^-/}-fenyyli-propiofenoni-hydrokloridi,
sp.: 140-141°C
29. 2-(2'-hydroksi-3'-n-propyyliamino-propoksi)-β -(2- metoksifenyyli)-propiofenoni-hydrokloridi, sp.: 123°C 30 . 2- (2 '-hydroksi-3 '-n-propyyliamino-propoksi) -/8-(4-
35 metoksifenyyli)-propiofenoni-hydrokloridi, sp.: 159°C
19 77224
31. 2 — (2'-hydroksi-3'-n-propyyliamino-propoksi)-β -(4-kloorifenyyli)-propiofenoni-hydrokloridi, sp.: 157°C
32. 2-(2'-hydroksi-3'-n-propyyliamino-propoksi)-β -(2,4-dikloorifenyyli)-propiofenoni-hydrokloridi, sp.:
5 119-123°C
33. 2-(2'-hydroksi-3'-n-propyyliamino-propoksi)-/6 -(4-fluorifenyyli)-propiofenoni-hydrokloridi, sp.: 144°C
34. 2-(2'-hydroksi-3'-n-propyyliamino-propoksi)-/3 -(4-metyylifenyyli)-propiofenoni-hydrokloridi, sp.: 148-149°C
10 35. 2-(2'-hydroksi-3'-n-propyyliamino-propoksi)-/6-(4-
dimetyyliaminofenyyli)-propiofenoni-hydrokloridi, sp.: 165-166°C
36. 2-(2'-hydroksi-3'-n-propyyliamino-propoksi)-/} -(3,4-dimetoksifenyyli)-propiofenoni-hydrokloridi, sp.:
15 18 5-186°C
37. 2-(2'-hydroksi-3’-n-propyyliamino-propoksi)-5-kloori -β -fenyyli-propiofenoni-hydrokloridi, sp.: 163-164°C
38. 2-f 2'-hydroksi-3'-(3-metoksi-prop-2-yyli-amino)-propoksi7~5-kloori-^-fenyyli-propiofenoni-hydrokloridi,
20 sp.: 105-106°C
39. 2-(2'-hydroksi-31-syklopropyyliamino-propoksi)-5-kloori -fl -fenyyli-propiofenoni-hydrokloridi, sp.: 152°C
40. 2-(2'-hydroksi-3'-piperidiini-propoksi)-5-kloori -β -fenyyli-propiofenoni, sp.: 91-92°C
25 41. 2-f 2'-hydroksi-3'-(2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyli-
amino)-propoksi/-5-kloori-/3 -fenyyli-propiofenoni-hydro-kloridi, sp.: 137-141°C
42. 2-^2'-hydroksi-3'N-metyyli-N-2-(3,4-dimetoksife-nyyli) -etyyliamino7-propoksi-3-5-kloori-yS -fenyyli-pro-
30 piofenoni-hydrokloridi, sp.: 135°C
43. 2-£ 2 '-hydroksi-3'-(4-hydroksi-4-fenyyli-piperidiini) -propoksi/-5-kloori-^-fenyyli-propiofenoni-hydrokloridi, sp.: 214-216°C
44. 2-(2'-hydroksi-3'-n-propyyliamino-propoksi)-5-kloori 35 -β -(4-metoksi-fenyyli)-propiofenoni-hydrokloridi, sp.:
165-167°C
20 7 7 2 2 4
45. 2 — (2'-hydroksi-3'-n-propyyliamino-propoksi)-5-metyyli-/?-(4-kloorifenyyli)-propiofenoni-hydrokloridi, sp.: 134-135°C
46. 2- (2'-hydroksi-3'-di-n-propyyliamino-propoksi)-5- 5 metyyli-/? -(4-kloorifenyyli)-propiofenoni-hydrokloridi,
sp.: 119-123°C
47. 2-(21-hydroksi-3'-di-n-propyyliamino-propoksi)-5-kloori-/? -(p-fluorifenyyli)-propiofenoni-hydrokloridi, sp.: 139-144°C
10 48. 2-(2'-hydroksi-31-n-propyyliamino-propoksi)-5-me-
tyyli-yi -(3,4-dimetoksifenyyli)-propiofenoni-hydrokloridi, sp.: 132-133°C
49. 2-(2'-hydroksi-3'-n-propyyliaminopropoksi)-β -(3,4, 5-trimetoksifenyyli)-propiofenoni, sp.: 197-198°C 15 50. 2-/2'-hydroksi-3'-(2-hydroksietyyliamino)-propoksi/
O
-5-kloori-/^ -fenyyli-propiofenoni , sp.: 99-103 C
51. 2-(2’-hydroksi-3'-aminopropoksi) -β -fenyyli-propio-fenoni-oksalaatti, sp.: 149-151°C
52. 2-(2'-hydroksi-3'-metyyliaminopropoksi)-/3 -fenyyli-
20 propiofenoni-hydrokloridi, sp.: 141-143°C
53. 2-(2'-hydroksi-3'-etyyliamino-propoksi)-β -fenyyli-propiof enoni-hydrokloridi, sp.: 162-164°C
54. 2—(2 *-hydroksi-3'-n-propyyliamino-propoksi)-4-metoksi -β -fenyyli-propiofenoni-hydrokloridi, sp.: 174-177°C
25 Esimerkki 55 2-(21-hydroksi-31-piperidiini-propoksi)-β -(4-dime-tyyliaminofenyyli)-propiofenoni 8 g 2-(2',3'-epoksipropoksi) -β -(4-dimetyyliamino-fenyyli)-propiofenonia (0,025 moolia) ja 20 ml piperidii-30 niä liuotettiin 100 ml:aan isopropanolia ja seosta pidet
tiin 6 tuntia vesihauteella. Senjälkeen liuotin ja ylimääräinen amiini tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäljelle jäi 9 g öljymäistä jäännöstä, joka kiteytettiin pienestä määrästä absoluuttista etanolia aktiivihiiltä 35 lisäten. Saalis: 3,15 g(31%), sp.: 113-115°C
2i 77224
Esimerkki 56 2- (2'-hydroksi-3 ' -isopropyyliamino-propoksi) ~ft>~ (4-dimetyyliaminofenyyli)-propiofenoni-hydrokloridi 8 g 2-(2',3*-epoksipropoksi)-/3 -(4-dimetyyliamino-5 fenyyli)-propiofenonia ja 13 ml isopropyyliamiinia iso- propanolissa saatettiin reagoimaan yhdenmukaisesti esimerkin 55 kanssa. Jäljellejäänyt jäännös liuotettiin tavallisen valmiiksikäsittelyn jälkeen 150 ml:aan asetonia ja lisättiin 4,6 ml eetteripitoista HC1 (n. 5 N).
10 Kiteet imusuodatettiin ja kiteytettiin vielä uudelleen asetonista. Saalis: 3,8 g (36,5%), sp. : 149°C. Yhdenmukaisesti valmistettiin: 57. 2-(2'-hydroksi-3'-syklopropyyliamino-propoksi)-/5 -(4-dimetyyliaminofenyyli)-propiofenoni-hydrokloridi, sp.:
15 128-133°C
58. 2-(2 '-hydroksi-3 '-n-butyyliamino-propoksi)-/j$ -(4-dimetyyliaminofenyyli)-propiofenoni-hydrokloridi, sp.: 161-163°C
59. 2-£ 2'-hydroksi-3'-(2-hydroksietyyliamino)-propoksi/ 20 ~β -(dimetyyliaminofenyyli)-propiofenoni-vetyoksalaatti,
sp.: 138°C
60. 2-£ 2'-hydroksi-3'-(3-metoksi-prop-2-yyliamino)-propoksi/-β -(4-dimetyyliaminofenyyli)-propiofenoni-hydrokloridi , sp.: 134-135°C
25 61. 2-(2’-hydroksi-3'-n-propyyliamino-propoksi)-/^-(4-
dietyyliaminofenyyli)-propiofenoni-hydrokloridi, sp.: 154-155°C
62. 2-(2'-hydroksi-3'-n-propyyliamino-propoksi)-5-kloori -(4-dimetyyliaminofenyyli)-propiofenoni-hydrokloridi,
30 sp.: 166-167°C
63. 2-(2'-hydroksi-3'-n-propyyliamino-propoksi)-5-metyyli -β- (4-dimetyyliaminofenyyli) -propiofenoni-hydrokloridi, sp.: 161-162°C
64. 2 '-hydroksi-3'-(N,N-di-isopropyyliamino)-propoksi/ 35 -β -(4-dimetyyliaminofenyyli)-propiofenoni-hydrokloridi,
sp.: 143-144°C
22 7 7 2 2 4
65. 2-£ 2'-hydroksi-3'-(N,N-di-isopropyyliamino)-pro-poks47-5-metyy1i -fi -(4-dimetyyliaminofenyyli)-propio-fenoni-hydrokloridi, sp.: 143-145°C
66. 2-£ 2'-hydroksi-3'-(N,N-di-isopropyyliamino)-pro- 5 poksi7_5-kloori-y3 ”(4-dimetyyliaminofenyyli)-propiofeno
ni-hydrokloridi , sp.: 148-150°C
67. 2-£ 2'-hydroksi-3'-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-propoksi7~β ~ (4-dimetyyliaminofenyyli)-propiofenoni-hydrokloridi, sp.: 129°C
10 68. 2-/2'-hydroksi-31-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-pro
poksi/- 5-metyyli-/?-(4-dimetyyliaminofenyyli)-propio-fenoni-hydrokloridi,sp.: 169-170°C
69. 2-£ 2'-hydroksi-3'-(3-metoksi-prop-2-yyliamino)-
propoksi_7-5-metyyli -(4-dimetyyliaminofenyyli)-propio-15 fenoni-hydrokloridi, sp.: 121-124°C
Esimerkki 70 2-(2'-hydroksi-31-n-propyyliamino-propoksi)-4-hyd-roksi-^ -fenyyli-propiofenoni-hydrokloridi
Esimerkin V mukaisesti saatuun tuotteeseen lisättiin 20 1 g Pd/C (5-%:sta) ja liuotettiin 150 ml:aan metanolia.
Senjälkeen hydrattiin (vedyn vastaanotto 1830 ml). Vedyn vastaanoton päätyttyä katalyytti suodatettiin pois ja liuotin tislattiin pois. Saatiin 15,8 g punaista sitkeätä öljyä, jota kuumennettiin lh palautusjäähdyttäen 100 ml:n 25 kanssa 1 N kloorivetyhappoa. öljy, joka ei liuennut, ero tettiin. Jäähdyttämisen jälkeen muodostuneet kiteet imu-suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen 150 ml:sta etanoli/ asetonia (1 : 2) kahdesti. Saalis: 2,7 gj sp.: 146-148°C Yhdenmukaisesti valmistettiin: 30 71. 2-(2'-hydroksi-31-n-propyyliamino-propoksi)-5-hydrok- sl7* -fenyyli-propiofenoni-hydrokloridi, sp.: 220-221°C.

Claims (5)

  1. 23 77224 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-hydroksi-/i) -f enyylipropiofenonien aminopropanolijohdan-5 naisten valmistamiseksi, joilla on kaava I ^2-«2-/qV 10 r3—ί§Γ
  2. 0-CH2-CH-CH2NR1R2 OH 15 1 2 jossa R ja R ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä; alkyyli-, sykloalkyyli-, alkenyyli-, alkinyyli- tai hydroksialkyyliryhmiä, joissa on C-atomeja 6:een asti; alkoksialkyyli-, alkyylitioalkyyli- tai dialkyyliamino- 20 alkyyliryhmiä, joissa on C-atomeja 9 sään asti; tai fenyy- lialkyyliryhmiä, joissa on C-atomeja 6 seen asti alkyyli- osassa ja joiden fenyyliosa on mahdollisesti substituoitu alkyylillä tai alkoksilla, joissa on C-atomeja 3 seen asti; 1 2 tai R ja R muodostavat yhdessä niitä sitovan typpiatomin 25 kanssa pyrrolidiini- tai piperidiiniryhmän, joka on mahdollisesti substituoitu fenyyli- ja/tai hydroksiryhmällä, mor-foliiniryhmän tai piperatsiiniryhmän, jonka toinen typpi-atomi on mahdollisesti substituoitu alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 C-atomia, tai fenyyliryhmällä, joka on substitu-30 oitu fluoriatomilla tai alkoksiryhmällä, jossa on 1 - 3 C-atomia, 3 R on vetyatomi, alkyyli, jossa on C-atomeja 3seen asti, klooriatomi, hydroksiryhmä tai alkoksiryhmä, jossa on C-atomeja 6 seen asti, 4 35. on vetyatomi, alkyyli, jossa on C-atomeja 3seen asti, fluori- tai klooriatomi, alkoksiryhmä, jossa on C-atomeja 3seen asti tai ryhmä NR R , jossa R ja R ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät alkyyliryhmiä, joissa on C-atome- 13 4 ja 6 seen asti, jolloin kuitenkaan ryhmät R , R ja R ei- 24 7 7 2 2 4 .... 2 vat samanaikaisesti saa olla vetyatomeja, kun R on alkyy- liryhmä, jossa on 3 - 5 C-atomia, ja n on luku 1, 2 tai 3, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava II 5 0 *3-|)Γ^(κ,η II
  3. 0-CHo-A 10 2 O OH jossa A on ryhmä -CH-CH- tai -CH-CH--B, jossa B on nukleo- 2 3 4^ fuginen poistuva ryhmä, ja R , R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla 15 on kaava III HNR1R2 III 1 . 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jolla on kaava IV 20 4 {R ]n fX^X-CO-CH=CH — r34o To] M, IV 25 '
  4. 0-CHo-CH-0H 2 1 1 1 2 CH2-NR R 12 3 4 jossa R , R , R , R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, 30 hydrataan katalyyttisesti, ja haluttaessa näin saadut yhdisteet muutetaan happoaddi-tiosuoloikseen fysiologisesti hyväksyttävillä hapoilla. 77224 25 Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi-/7>-fenylpro-5 piofenoner med formeln I
  5. 0-CHo-CH-CH_NR1R2 2 j 2 OH 1 2 15 väri R och R är lika eller olika och betecknar väte; alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl-, alkinyl- eller hydroxialkyl- grupper med upp tili 6 C-atomer; alkoxialkyl-, alkyltioal- kyl- eller dialkylaminoalkylgrupper med upp tili 9 C-atomer; eller fenylalkylgrupper med upp tili 6 C-atomer i alkyl- 20 delen och eventuellt substituerade i fenyldelen med alkyl 1 2 eller alkoxi med upp tili 3 C-atomer; eller R och R bil-dar tillsammans med kväveatomen som binder dem en pyrroli-din- eller piperidingrupp, vilken eventuellt är substitue-rad med en fenyl- och/eller hydroxigrupp, en morfolino-25 grupp eller en piperazinylgrupp, väri en av kväveatomerna eventuellt är substituerad med en alkylgrupp med 1 - 3 C-atomer eller med en fenylgrupp som är substituerad med en fluoratom eller en alkoxigrupp med 1-3 C-atomer, 3 R är en väteatom, alkyl med upp tili 3 C-atomer, en klor-30 atom, en hydroxigrupp eller en alkoxigrupp med upp tili 6 C-atomer, 4 R är en väteatom, alkyl med upp tili 3 C-atomer, en fluor-eller kloratom, en alkoxigrupp med upp tili 3 C-atomer eller gruppen NR^R^, väri R^ och R^ är lika eller olika och 35 betecknar alkylgrupper med upp tili 6 C-atomer, varvid 13 4 dock grupperna R , R och R inte samtidigt fär vara väte-2 atomer, d& R är en alkylgrupp med 3-5 C-atomer, och n är talet 1, 2 eller 3,
FI823217A 1981-09-18 1982-09-17 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi- -fenylpropiofenoner. FI77224C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3137178 1981-09-18
DE3137178 1981-09-18
DE19823226863 DE3226863A1 (de) 1981-09-18 1982-07-17 Aminopropanolderivate von 2-hydroxy-ss-phenyl-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
DE3226863 1982-07-17

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI823217A0 FI823217A0 (fi) 1982-09-17
FI823217L FI823217L (fi) 1983-03-19
FI77224B true FI77224B (fi) 1988-10-31
FI77224C FI77224C (fi) 1989-02-10

Family

ID=25796145

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI823217A FI77224C (fi) 1981-09-18 1982-09-17 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi- -fenylpropiofenoner.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4571409A (fi)
EP (1) EP0075207B1 (fi)
CA (1) CA1175831A (fi)
CS (1) CS236489B2 (fi)
DE (2) DE3226863A1 (fi)
DK (1) DK164699C (fi)
ES (1) ES8305684A1 (fi)
FI (1) FI77224C (fi)
HU (1) HU186576B (fi)
IL (1) IL66783A0 (fi)
NO (1) NO155771C (fi)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3309595A1 (de) * 1983-03-17 1984-09-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue aminopropanolderivate von 1-(2-hydroxy-phenyl)-3-phenyl-propanolen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
DE3348170C2 (fi) * 1983-07-21 1993-03-11 Helopharm W. Petrik Gmbh & Co Kg, 1000 Berlin, De
DE3343671A1 (de) * 1983-12-02 1985-06-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Aminopropanolderivate von substituierten 2-hydroxy-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
DE3424685A1 (de) * 1984-07-05 1986-02-06 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Neue substituierte phenylpiperazinyl-propanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
DE3429667A1 (de) * 1984-08-11 1986-02-20 Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von substituierten aryl-alkylketonen
DE3773188D1 (de) * 1987-03-26 1991-10-24 Helopharm Petrik Co Kg Verfahren zur herstellung von 5-hydroxydiprafenon und seiner salze mit saeuren.
EP0296264A1 (de) * 1987-06-23 1988-12-28 Helopharm W. Petrik GmbH &amp; Co.KG. Aminopropanolderivate von 3-(2-Hydroxyphenyl)-1-propanonderivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
ATE72562T1 (de) * 1987-06-23 1992-02-15 Helopharm Petrik Co Kg Aminopropanolderivate von 3-(2-hydroxyphenyl)-1- propanon-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
EP0296265A1 (de) * 1987-06-23 1988-12-28 Helopharm W. Petrik GmbH &amp; Co.KG. Aminopropanolderivate von 3-(3-Hydroxyphenyl)-1-propanon-derivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3725273A1 (de) * 1987-07-30 1989-02-09 Basf Ag Verfahren zur synthese von enantiomeren des propafenons sowie diese enthaltende therapeutische mittel
DE3834132A1 (de) * 1988-10-07 1990-04-12 Knoll Ag Hydroxypropafenonglyceride
DE4000213A1 (de) * 1990-01-05 1991-07-11 Helopharm Petrik Co Kg O-hydroxy-ss-(1-naphthyl)-propiophenonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CA2155759A1 (en) * 1993-03-29 1994-10-13 Bernd Janssen 1-amino-3-phenoxy propane derivatives as modulators of multi-drug resistance
AT401726B (de) * 1993-05-17 1996-11-25 Gerhard Dr Ecker O-acylaryloxypropanolamine mit tertiärem oder quartärem stickstoff als reversionsmodulatoren für p-glykoprotein mediierte multidrug-resistenz
CN104262178A (zh) * 2014-09-28 2015-01-07 常州瑞明药业有限公司 盐酸普罗帕酮的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3812129A (en) * 1966-06-24 1974-05-21 Hoffmann La Roche Piperazinyl substituted alkoxy benzophenones
DE2001431C3 (de) * 1970-01-06 1974-12-12 Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin 2-(2'-Hydroxy-3'-alkylaminopropoxy)-Omega-phenyl-propiophenone und Verfahren zur Herstellung derselben
DE3133814C2 (de) * 1981-08-25 1983-12-22 Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-&beta;-phenylpropiophenon, seine Säureadditionssalze und Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
FI823217L (fi) 1983-03-19
NO823161L (no) 1983-03-21
CA1175831A (en) 1984-10-09
DE3226863A1 (de) 1983-04-07
FI77224C (fi) 1989-02-10
HU186576B (en) 1985-08-28
NO155771B (no) 1987-02-16
DK164699B (da) 1992-08-03
CS236489B2 (en) 1985-05-15
ES515788A0 (es) 1983-05-01
EP0075207A3 (en) 1984-05-16
US4571409A (en) 1986-02-18
EP0075207B1 (de) 1986-02-05
EP0075207A2 (de) 1983-03-30
DK416082A (da) 1983-03-19
DK164699C (da) 1992-12-21
ES8305684A1 (es) 1983-05-01
DE3268963D1 (en) 1986-03-20
NO155771C (no) 1987-05-27
IL66783A0 (en) 1982-12-31
FI823217A0 (fi) 1982-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI77224B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi- -fenylpropiofenoner.
US4730042A (en) Compounds 1 or 3-hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isopropylamino-butoxy)-1,3-dihydro[3,4-C]pyridine and 2-methyl-3-(4-isopropyl-aminobutoxy)-4-(1&#39;-morphilinomethyl)-5-hydroxymethyl-6-benzyl pyridine, useful for treating cardiac arrhythmias
DD263980A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen diphenyl-propylamin-derivaten
NZ239267A (en) 3-substituted piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5296596A (en) Hexahydroazepine derivatives, a process for their preparation
US4540697A (en) Aminopropanol derivatives of 2-hydroxy-β-phenyl-propiophenones, pharmaceutical compositions and use
EP0284914B1 (de) Benzofuranderivate und diese enthaltende therapeutische Mittel
EP0346367A1 (de) Aryl- und aryloxy-substituierte tert.-alkylenamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
US5118685A (en) Aminopropanol derivatives of substituted 2-hydroxy-propiophenones, and therapeutic agents containing these compounds
US3250767A (en) 1, 1, 2 triaryl ethanes, ethenes and ethanols
EP0303920A1 (de) Neue Benzofuranderivate und diese enthaltende therapeutische Mittel
US4206217A (en) 3-[4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazoles, their manufacture, and drugs containing these compounds
EP0352639B1 (de) p-Hydroxiphenon-Derivate und deren Anwendung
US4670446A (en) 1-(4-quinolyl)-2 or 3-(4-piperidyl)-ethanamine and -propanamine derivatives, and their use
US4237141A (en) Derivatives of α-methyl-β-aminopropiophenone and use thereof
DE2658938A1 (de) Neue basisch substituierte 0-propyloxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4259257A (en) 1-Phenyl-2-amino-1,3-propanediol-N-aryloxyalkyl derivatives
JPS59176235A (ja) １−（２−ヒドロキシフエニル）−３−フエニルプロパノ−ルの新規誘導体、その製法及び用途
JPH0350745B2 (fi)
KR840002104B1 (ko) 신규 이소퀴놀린 유도체의 제법
DE4112353A1 (de) 1,3,4-trisubstituierte piperidin-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE2704794C3 (de) Aminopropanolderivate des 4-Hydroxy-l^-benzisothiazols
CS236500B2 (en) Method of aminopropanol derivatives production

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BASF AKTIENGESELLSCHAFT