CS236489B2 - Method of aminopropanol derivatives production - Google Patents

Method of aminopropanol derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS236489B2
CS236489B2 CS826668A CS666882A CS236489B2 CS 236489 B2 CS236489 B2 CS 236489B2 CS 826668 A CS826668 A CS 826668A CS 666882 A CS666882 A CS 666882A CS 236489 B2 CS236489 B2 CS 236489B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
hydroxy
carbon atoms
group
beta
alkyl
Prior art date
Application number
CS826668A
Other languages
English (en)
Inventor
Albrecht Franke
Josef Mueller
Helmut Lietz
Walter-Wielant Wiersdorf
Hans-Guenther Hege
Claus D Mueller
Josef Gries
Dieter Lenke
Philipsborn Gerda Von
Manfred Raschack
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Priority to CS837127A priority Critical patent/CS236500B2/cs
Publication of CS236489B2 publication Critical patent/CS236489B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/73—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Nyin · bylo zjištěno, íe aminopropanolové deriváty 2-hydroxr-beta-ťenylproplQfenonů obecného vzorce I
„ ·
O-CH2-CH-CH2~NR1R2
OH v němž
R1 a R® jsou stejné nebo různé e znarnenaaí atomy vodíky alkyJové cykloвlkylové, alkenylové, alkinylové nebo hydroxTalkylové zbytky vždy s aí 6 atomy uth.íku, elkoxyelkýlové zbytky, alkyltial]gιiové zbytky nebo dialkylmlnialkylivé . zbytky vždy s aí
23489 eto^y uhlíku nebo fenylalkylové zbytky nebo fenoxyalkylové zbytky 8 až 6 atomy uhlíku v alkylu a popřípadě substituované ve fenylovém zbytku alkylovou nebo slkoxylovou skupinou vždy s až 3 atomy uhlíku nebo
R а К společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří >- až 7-členný nasycený heterocyklický kruh, který je popřípadě substituován jednou nebo dvěma fenylovými skupinami nebo/a hydroxyskupinemi a popřípadě může obsahovat jako dalěí heteroatom v kruhu atom kyslíku nebo atom dusíku, přičemž přídavný atom dusíku je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s až 3 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinu nebo talkoxyskupinu s až 6 atomy uhlíku, гЛ zněměná atom vodíku, alkylovou skupinu s až 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, alkoxyskupinu s až 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce NR^Rb, kde К5 a Rb jsou stejné nebo různé a znamenají alkylové ztytky s až 6 atomy uhlíku nebo představují společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, heterocyklický kruh, přičemž věak zbytky R^, R^ ь R^ nesmí současně o znamenat atomy vodíku, jestliže R znamená alkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku e n znamená číslo 1, 2 nebo 3>
a jejich fyziologicky použitelné adiční soli s kyselinami mají cenné farmakologické vlastnosti·
Ze sloučenin obecného vzorce I nutno zvláěl zdůraznit ty sloučeniny, ve kterých R^ znamená vodík a n znamená číslo 1 nebo 2· Skupina NR^R2 znamená výhodně piperidinoskupinu, piperazinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, morfolinoskupinu nebo diisopropylaminoskupi1 2 · nu· Dále znamenají zbytky R a R výhodně propylovou skupinu, butylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu a hydroxyalkylovou skupinu, jako n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terč«butylovou skupinu, metoxymstylovou skupinu, metoxyetylovou skupinu a hydroxymetylovou skupinu a hydroxyetylovou skupinu· znamená výhodně atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dimetylaminoskupinu nebo dietylaminoskupinu·
Kromě sloučenin uvedených v příkladech, lze jmenovat například následující sloučeniny:
2- f2 '-hydroxy-3 '-(2-hydroxyetylamino)propoxyj-beta-fenylpropiofenon,
2-f2'-hydroxy-3'-(2-etoxyetylamino)propoxyj-beta-fenylpropiofenon,
2- £2 '-hydroxy-3 '-(2-n-propoxy-1 -metyletylamino)propoxjrJ -beta-fenylpropiofenon,
2- £2'-hydroxy-3'-propargylaminopropoxy)-beta-fenylpropiofenon,
2-(2 '-hydroxy-3 '-(4-hydroxybutylamino)propoxyj-beta-fenylpropiofenon,
2-(2 '-hydroxy-3 '-di-n-propylaminopropoxy)-beta-fenylpropiofenon,
2-f2 *-hydroxy-3 '-(N-metyl-N-propylamino)propoxyJ-beta-fenylpropiofenon,
2-(2'-hydroxy-3'-pyrrolidinopropoxy)-beta-fenylpropiofenon,
2-(2 '-hydroxy-3 '-cyklobutyleminopropoxy)-beta-fenylpropiofenon,
2-(2 '-hydroxy-3 '-cyklopentylaminopropoxy)-beta-fenylpropiofenon,
2- {2 '-hydroxy-31-metyl-2-fenyletylamino)propoxyJ -beta-fenylpropiofenon,
2-f2 '-hydroxy-3 '-(2-dietylaminoetylamino)propoxy)-beta-fenylpropiofenon,
2-[2 *-hydroxy-3 *-(3-dietylamtnopropylamino)propoxy]-beta-fenylpropiofenon,
2-(2'-hydroxy-3 '-(2-piperidinoetylamino)propoxyJ-beta-fenylpropiofenon,
2-f2 '-hydroxy-3 '-(2-morfolinoetylamino)propoxy]-beta-f enylpropiof enon,
2- (2 '-hydroxy-3 (4-ety1-1-piperazino)propoxy]-beta-fenylpropiofenon,
2- C2 '-hydroxy-3 '- (2-mety leminoe tylamino) propoxy]-beta-f enylpropiof enon,
2-(2 '-hydroxy·3 '-(3-hydroxypiperldlno)propoxy)-beta-fenylpropiofenon,
2-{2 '-hydroxy-3 '-(4-fenylpiperidino)propoxyj-beta-fenylpropiofenon,
2-^2 '-hydroxy-3 *-(4-hydroxy-4-p-chlorfenylpiperidino)propoxyJ-beta-fenylpropiofenon,
2-(2'-hydroxy-3'-n-propylamlnopropoxy)-5-mety1-be ta-fenylpropiofenon,
2-(2 z-hydroxy-3'-n-butylminopropo2QO~5--etyl-bet6-.fenylpropiofeoro,
2-(2z-hydroxy-3*-isopropylacinopropoxy)-5-.metyk-beta-betykpropi.ofeooo,
2-(2 '-h^t^i^ť^ayy- *-terc. butllamiopoopooχy )-5-mθtyabbe0a-feoykprooiobenrní 2-{2 ^1^14)^-3 --(2-metoxletya8wino)propo:χl-5-*eeyl-bet8»:fenlkpropiofenon,
2-(2 '-^hydroxy-3 z-(4-^ψdroxlbut-2-yaamino)proooχyJ-5-meeyl·-beta-fenllpгopiofenon,
2-(2 z-^hydroxy-3 '-^-l^roxy-^-^tyl^^ridinoprc^o^J-^-meeyk-tieta-f etyljro^ofenonj
2-(2 Z-hldгo:φlЗz-oipeгidinopгopoxy)-5-*eetl-beta-fenikpropiofenon9
2-(2 Z-hidroxy-3z-n-propylaminopropoxi)-4-metyk-beta-fenikpropiofenon,
2-(2 Z-^hydroxy-3 Z-n-butlla*inopoopox;y)--~metyl“bbea--feillprooiofenonr
2-(2-hydroxy-3 Z-isopropikaninoproppoyl^-meyl-bbtB-fenikpropiofenon,
2- (2 Z-hydroxy-3'-teoc.butlleminoorooo:Xl)-4-metyl-beta-fenylpropiofenon,
2-(2 --tydroxy-3 Z-(2-meto3iyetyamino)pxo>poxi J-4·bчeeyl-beta-feoykprppiofenonl
2-[2'-lydroxy-3Z-(4-tydroxybut«2-ykamino)proppoyl--4-etylibbt8-fenilpropiofenon,
2-[2--^)droχl-3z-(4htydroxl-4-fetykpOperiiino)opropoэyJ-4“aetll~beta-fenllorooiofenon,
2-(2'-hydrp:jq)-3Z-piperidonppropoxy)-4-meeyk-beta.fenylpropiobenoo,
2-ф z.hldrQ;χl-зZ-n-proplkθmiiopгopoзχl45--»eetxylbb·ttafetykprΌpiofenon,
2-(2 Z-hldroty-3Z-n-bαtlkaminoρropooy)-5-*etoxyl-bet-fenlkprooiofenon,
2-(2 Z-hydroxy-3 Z-^:ls<^i^i^c^f^il^e^minop]^c^|^c^xy)-^í^-^j^®toxyit^bte^“ fetykpropiofenon ,
2-(2 Z-hldro;χ-ЗZ-·tere,bulykвm:lnopropo:χl)-5-meto:χ)-beta-feillpropiofenon9
2- Í2 Z-hydroxy-3 Z-^metoxyetykamino^ropo^ j~5-*etoxyibbtt-fenikpropio.fenon,
2-(2 /bhydroxyb3 (4bhydroxybut-2byaewino)oropo:χy J-S-roetopyi^ea-jTeny^ro^Lol* eoon,
2-[2 Z-hydroxy-3 Z-(4-tydroχyb4-fenllLoioeгdiino)propoxyJ--5-meOoxl-beOa-fenlkpropiofenon^
2-(2 '-hydroxy^ Zb.piperi.dinoproooχl'i-5-meto:χ)'·-beta-fenylpropiofenoní
2-(2 Z-hydroxyb3 -onorpopyla*inppooooχl)—5-fkuPo-beta-fetykprPoiobeooo,
2-(2 --tydrrxy-3 '-n-buOyka*iooppooop;y)-b“f auor-beOabfenlkprppipf eorn,
2-(2 Zb-ydroxyb3 Zb.igopropllaminoppoooχy)-b“bauor-beta-fenllorooiofenon,
2-(2 Z-^hydrox^-3 Z-terc.bαlyaaminoprooo>y)b5-fauor-betafferlykpгopiofθnon3
2-[2 '-tydrooty-l '-(2-mee<rxie°)lamno)ppooppxJ-5‘-fliLOPrbeta-fenylprrpirfeoioo^
2-(2--1^^3)--3--(4-lwOrPiybu--2iykaTn0..pp)opppo3ir7-5bflцρr-bet-afforlι0prr>oipfenρo,
2- [2 Z--ldro2ylЗz-(4-hldro2q)-4-fenykoioel'idino)propoэχJ-5-fluor-beta-fe^ykprΌoiofenon,
2-(2 Z--ldroэχrlbz-piperidinooropoxy)-5-flцor-beta-f enlaprooio.fenonJ
2-(2 Z-hydrojiqy^ Z-o-propykaminoppooo:p) x-44-fuor-beta-fe0llporoiofenoo,
2-(2 z~lyrdroxyb3z..o-bu0yaвminopгoppoy)-b4fkuor-beta-feoylprpoipfenon,
2-(2 z-tydroxi-3 Z-i8Ppoppllaminopoopopy)-44bkuor-b¢··tabfenllpoppiofeoooí
2-(2 Zb-^ydooxyb3 Z-tθrc♦butyaaπinopropopχ)-·44fluor-beOabfeolaoropiobenon,
2- [2 '--^грэу-З Zb(2bmetρχyeOykamiop)ooPOPXyJ -4-bluor-betafboryrOprPoiofenrn,
2- r2Zb-ydrppχr-ЗZ-(4.—ydooxybut-2-ylamnoppoooopyJ ~4-ffuop-beta·bfeoyl.propiofenpn,
2- .'2 Z-hidorxy-3 Z-(4-lydroxy-4-beoyapiperid0po)propoxiJ -4-fk uor-beta-fetykpropiofeorn,
2-(2 Z-hydrPrqi^Z-piperidOnpprrprxi)-4-flurr-betaffory-kprrpiof enrn,
2- (2 * b-ldopχy-3Z-nopropykaminopooooχy) -4-chlro-beta-botylpropiobeoon,
2-(2 Z-hydгprχ)-3ZbO-butyleminppoooopy)--4-Ιι-ρρο^«}ta-feoykproplpf enrn,
2-(2 '--^00x1-3 Z-iSopгopykaminopгopopy)--4chkaг-beOa~feoylprppiofeopo,
2-(2 z-tydroxy-3Z-ter¢.bulykminoooopρpy )-4-c-kro-beOa-beoykpoooiofenoo,
2- (2 '-•-^rpry-k^^-metrtyetyl.a^inoX-prapppyl^-chlor-^ta-fexy^rp^i.ofenoo,
2-[2 'b.hldro2ς)-3Zb(4-lyrdrpχlbut-2-llamino)prooopy]-b4bhlor-beta-f enylpropirfenon,
2- (2 *--ydгo:ιqrlЗz-(4-hld:oorqr-4-fetykoioeoidino)prooorχl-4-chkor-beOa-benlkorooiobenont
2-(2 Z--ydro2xri3z-piperidiorpropooy )-4^-chkor-beOa-benykprooiobβoon,
2-(2 Zb-ydooχyb3 Zb.o-ρrppykaminoporpppy)-b-nopIo>pppyl-bto-feollpropiofenρn,
2-(2 Z-hldгo:Jςl-3Z-o~butyla*inppoopPPy)-5-n-pгopopχl-bto-feolkoropiofeopo,
2-(2 Z-.-idooxi-3 z-ioprpppyl8minppopooχy) - 5“-n-oroppэχrlbbt8-feoy kprr piofenm,
2-(2 z~tydrpχy-3z-toгc,bolyka*0np)pгppoχl)-5-n-prppoχybbeta-ferlrkpгopiofenon,
2-[2'--1(1го]Ч)-3 Zb(2bmeto:χyatylamioo)ooopopQ-l5-n-prapppyybbto-feolkprppiofэooo,
2- [2 Zb.-ydrp:χl-3Z-(4hllddгoxlbuO~2-ykaminp)boooporχl-5-n-oгoppoylbbt8~fenllpoooiPf eooo,
2- [2 Zb.hldrorχr-3Zb(4-hldroχy-4-fe0lloaperidOno)propoχy/-5-Obpooo<rrχ-bbtв--fenykproρiofeorn,
236489 4
2-(2*-hydro:xp-3 z-piperidinoprcpoxy)-5-n-propoxy-betB-:fenylpropiof enon,
2-(2 '-hydrozxy-3'-n-propyleminoproppxy)-~-n-ppooyl-bee8-fenylpropiofenon.
2«(2 'phydooxy-3 *pnpeutyleminoproooxy)-p-n-ppooy)lbeta-fenylpoopiofenon,
2-(2 'phydooxyp3 'pisopгopylemlnopropoxχ)-5--n-ppopyl-Peeв-fenylpoopiofenon,
2-(2 'phydooxyp3 'pterCebutylmi-opoopoэyУ-5·---propo--betepf e--lpropiofθ-o-,
2-^2 '-h^rox^3 'p(2-™et,oxyetylEmino)propoxyy-5-n-pгoppl-beta-fenylpoopiofenon,
2-(2 'phydrODX-3Zp(4-hydooxybut-2-ylamino)proooxxy-p-p-proopl-PeeB-fenylpoopiofenon,
2- [2 'phydooxy-3 'p(4-^ydooχy-4pfe-yloioeгid-no)propoχyJ po-npproppl-bθta-fe-ylpoooiofenon,
2-(2 *-^yгdoóxyp3'-piperid-nopoooo:χ))-5p-ppooppl-betepfβ-ylpoooiofe-o->
2-(2 'phydro:χ)-2'pnppoopplamin-OPOoo:oX-4-n-Pbtpl·lbbea-fenylpoopiofe-onl
2-(2 --hydooxyp3 z-n-butplaminopropoxp)-4-n-betpl-betepí‘enylpoooiofeno-l
2-(2 'phydooxy-3 'pi80prooylam-opooooxp)-P“P-Pbtpl-beta-f enylpoopiofenon,
2-(2 zphydooxy-3 'pterc.butylв^inopropoxy)-4-b-butyl-betapfe-ylooooiofenon,
2-(2 'phydooxyp3 'p(2-metoχyetylemino)oropoxpJ-P-p-pbtpI-beta-fe-ylooooiofe-on,
2-[2Zphydooxyp3 Zp(4-h—droχybet-2-yll™eil-)pprpooyJ-4-P-Pety-lbetθ-fe—-lpoopiofenon,
2-[2 'phydooxyp3 z-(4ph)ddOxχ-P-feInrlpioβridi-o)propoxyJ-P-n-bbty).-betθ-fe-ylpoopiofenon,
2«(2 '· hydroox-3zp piperidi-opropoxy)-4-n-butyl-betapfe-yloropiofe-o-,
2->2 'phydroxyp3 'p-pbutylaminopropρχy)-4-h)ddOoχ-Pbea-fe-ylpoopiofe-on,
2p(2z-hydroxyp3 z-i8oooρ-ylθπi-opoooo)q—---hydroxy-bee8-fen-lpoooiofe-o-,
2-(2 zphydroxy-3 'ptedCebц-ylвтеi-oooopo)χf )--phydro)yr-bete-Oe--looooiofe-o-, 2p[2z-lyydroD-r-Зz-22-τeβOo-pe-ylari-no)oropoJ—] p-phydroay-beea-fe—yLp^<^]^io:fь-o-, 2p [2 '-hydro:χr-3Zp(4-í—dooxybutp2p-lamino)propoэQ-p4-h)dro)χr-bbtθ-fe-ylpoooiofenon, 2- [2 'phydro)χ-Зzp(4-h-dro:χ)-4-fe-ylpipeoid-no)proooχ-] -4phydroJχ-bbee-fe-ylpoopiofeno-,
2-(2'phydooxyp3 zppipeoidinopoopoχ-)p-ph-dro)χF-bete-ft--lprooiofe-o-,
2~(2 'phydooxy-3 ZpnpbutyLLвmlnoproppχy)-5-h)dгrxχ-bbta-fe-ylpoopiof e-on,
2p(2 'phydroxyp3 zpi5oprooylθmi-oproppoχ)-5ph-ddooy-bbea-f bi—irlpropiofe-on, 2p(2-'phyddoxyp2 'ptercebu-ylednopropoxy )p5ph-droэyy·beta-fe-ylooooiof e-o-,
2p[2 'phydroxyp3 'p(2-eetoxyttyliwi-o)propO)гy)-5-hydrooy-bet8-fenylpropiofeno-,
2p [2 zph-dro:χι)pЗ/p(4-h-dooχ-but-2p-l·0mino)odOpoэχι--5-hyidrxy-.bbta-fenylpoopiofeno-t
2- — z-h)dгoxy-p z*(4-lh)drrxy-p-fβ-y).pioeoidi-LO)ooooo:χ—-5Ph-dro)χF-beta-fe--looooiofβ-onl
2- Ež zphydooxyp3 zpoi·Otгid-nopoopox-)-5ph-droxy-bete-fe--looopiofβno-,
2- (2 'phydooxyp3 'pnppoopyllwin-oooooχy)-pp(2-mβty-:feI-r).)ooooiof erio-,
2-(2 'phydooxyp3 zpn-butyle*inopoooo:y))pbttlp(2-e<et-lo't--LL)prooiofe-o-,
2-(2 Zphydro:y)-3 z-isoodOpylminopoopoxy)pbetap(2pmeeylfen-1)odOpiofe-o-,
2-(2 'phydooxyp3 'pterCebu-ylaw>inopoopoχ-)pbttlp(2peЦt-li'e--l)prooiofθ-o-l,
2-[2 'ph-dooχ-p3 'p(2-eetoxyetyl8eino)propo'xyj pbetep(2pett-l·fe-yl)pr)>oi)oteno-,
2~[2 Zphydoo:χ)-3z-(4-—^гох—but-2--ll8wino)propox-] pbetlp(3-wtoJ-ďθ--l)pгooiofe-o-,
2-(2-. 'phydro:x-3(-phydroxy-p-fei—-pipQridi-o) propooy)-betir (3p™etoxy fe—-) propiofenon,
2-(2 'ph-droxy-Зzpoioeoidinoooopoxy)-bβtap(3-mθtoxyfe-yl)-oooρiofeno-,
2p(2 z—lyrdroxyp3 z-noprop-lamí-opropoxy)-bbte- (3 ,-pe etylendioxy fe-yDpoopiof eno-,
2-(2 'ph-dooχ-p3 Zp-pbutyl8wi-10oropoχ-)pbttt-(3,4-ett-’lendiox-fe--l)orooiofe-o-,
2-(2 'ph-dгo)y-Зzpiзooroρ-llwinoporpoxy)-Pbeal(3,-pmeyle-dioxyfe-yl)poopiofenon,
2-(2 'phydroxy-3 '-te^ . butyLLlei-oprooo:χp) pbeta- (3, --meeylendioxyfe—l) propiofenon,
2- [2 zphydooχ)-3z-(2-eet<x—βtyeGнino)proooχ- pb^’te-(3,4pm^t^;^iLe-^iox;^:fe-^l)pro^^oí^e^-^o-,
2-(2 Zphydoox--3z-(4-yddrojyrbut-2-ylem-no)propoxy pbetOp(3,4.eet-le-dioxyOt-yl)ooooiOp feno-,
2p[2 'ph-drOJy-p3-(--h-drroχ-P-P,ern^lpe^di-o^rcpo»-] pbeti-(3,-pwetylendioxyfe-y1)p propiofenon,
2-(2 'phydroaxyp3 zppiperidinopropoxy)pbeti·(3, --mtylendioxyfen-1) propiofenon,
2-(2 zphydooxyp3 'pnpprooylвei-o)oroooxy ^Ь^ЕрО^-^сНЗсгО e—)l)propioOt-o-,
2-(2. 'phydroxyp3 Zpn-bцtyl8einooooooχ-) pbeti .(3, --dichloof e-yl) propiofe-on,
2-(2zph-droxyp3 Zpioppropyeeeinooгopoxy )pbeti-(3»--dichloof e-yl) propi ofmc-,
236409
2-(2 '-hydroxy-3 '-terč. buty laminopropoxy-beta-( 3,4-dichlorf sny 1) propiofenon,
2- [2 '-hydroxy-3'-(2-metoxyetylamino) propoxy] -beta-(3,4-dichlorfenyl)propiofenon,
2-[2'-hydroxy-3'-(4-hydroxybut-2-yl8mino)propoxy] -beta-(3,4-dichlorfenyl)propiofenon,
2-[2'-hydroxy-3'-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)propoxy] -beta-(3,4-dichlorfenyl)propiofenon,
2-(2 '-hydroxy-3'-piperidinopropoxy)-beta-(3 , 4-dichlorfeny1)propiofenon,
2-(2'-hydroxy-3'-n-propylaminopropoxy)-beta-(3-hydroxyfenyl)propiofenon,
2-(2'-hydroxy-3'-n-butylaminopropoxy)-beta-(3-hy droxyfeny 1)propiofenon,
2-( 2'-hydroxy-3'-isopropylaminopгороху)-beta-(3-hydroxyfeny1)propiofenon,
2-(2 '-hydroxy-3 '-terč.butylaminopropoxy)-beta-(3-hydroxyfeny1)propiofenon,
2-[2 '-hydroxy-3 '-(2-metoxyetylamino)propoxy] -beta-(3-hydroxyfenyl)propiofenon,
2-[2 '-hydroxy-3'-(4-hydroxybut-2-ylamino)propoxy] -beta-(3-hydroxyfenyl)propiofenon,
2-[2'-hydroxy-3'-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)propoxy] -beta-(3-hydroxyfenyl)propiofenon,
2-(2'-hydroxy-3 '-piperidinopropoxy)-beta-(3-hydroxyfeny 1)pripiofenon,
2-(2 '-hydroxy-3 '-n-propylaminopropoxy)-beta-(4-hydroxyfenyl)propiofenon,
2-(2'-hydroxy-3 *-n-butylaminopropoxy)-beta.(4-hydroxyfenyl)propiofenon,
2-(2'-hydroxy.3'-isopropylaminopropoxy)-beta-(4-hydroxyfenyl)propiofenon,
2-(2 '-hydroxy-3 '-terč·butylaminopropoxy)-beta-(4-hydroxyfenyl)propiofenon,
2-[2 '-hydroxy-3 '-(2-metoxyetylamino)propoxy]-beta-(4-hydroxyfenyl)propiofenon,
2-[2 '-hydroxy-3 '-(4-hydroxybut-2-ylamino)propoxy] -beta-(4-hydroxyfenyl)propiofenon,
2- [2 '-hydroxy-3'-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)propoxy] -beta-(4-hydroxyfenyl)propiofenon,
2-(2'-hydroxy'-piperidinopropoxy)-beta-(4-hydroxyfenyl)propiofenon, . 2-(2 '-hydroxy-3'-n-propylaminopropoxy)-beta-(2-dimetylaminofenyl)propiofenon,
2-(2'-hydroxy-3 '-piperidinopropoxy)-beta-(2-dimetylamlnofeny1)propiofenon,
2-(2'-hydroxy-3 '-n-propylaminopropoxy)-beta-(3-dimetylaminofenyl)propiofenon,t
2-^2 *-hydroxy-3'-(N,N-diisopropylamino)propoxy}-beta-(3-dietylamlnofenylvpiofenon,
2-(2 '-hydroxy-3 '-morfolinopropoxy)-beta-(2-piperidinof enyl).px‘opiofenon,
2-(2 '-hydroxy-3 '-n-propylaminopropoxy)-b®tev(4-pip®ridinofenyl)propiofenon,
2-(2 '-hydroxy-3 '-n-propylaminopropoxy)-beta<» (4-diisopropylaminofenyl)propiofenon,
2-(2'-hydroxy-3'-n-propylaminopropoxy)-beta-(4-piperadinofeny1)propiofenon,
2-(2'-hydroxy-3'-n-propylaminopropoxy)-5-hydroxy-beta-(4-dimetylamlnofenyl)propiofenon,
2-(2'-hydroxy-3'-n-propylaminopropoxy )-5-metoxy-beta-(4-dietylamlnofenyl)propiofenon,
2-(2 '-hydroxy-3 '-piperidinopropoxy)-5-metoxy-beta-(4-piperidinofeny1)propiofenon.
Podle tohoto vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I připravují tím, že se ne sloučeninu obecného vzorce II v němž
A znamená skupinu vzorce -
(II)
A
CH - CH2 nukleofugní odStěpitelnou skupinu nebo skupinu vzorce -CH-CHg-B, a kde В znamená #4 0 n shora uvedené významy, působí aminem obecného vzorce III hnh’ Я2 (III) ·
230489 v němž i 2
R- . a R - sbore uvedené významy, a popřípadě se takto získané sloučeniny převedou na své fyziologicky snáŠitelné adiční soli s kyselinami.
Odáěěpitelnou skupinu B představuje výhodně atom halogenu, zejména atom chloru, atom bromu nebo atom jodu. Dále přicházejí jeko nukleofugní odětěpitelné skupiny v úvahu například zbytky arommaických nebo alifatčelých sulfonových kyselin^Jako je například zbytek p-toluensulfonové kyseliny nebo mmtansulfonové kyseliny.
Reakce se provádí při teplotách nebo při vyšších teplotách, účelně při teplotách od 50 do 120 °C. Reakce se mohou provádět ze atmooférického tlaku nebo v uzavřené nádobě za zvýšeného tlak^popřípadě za zahřívání na uvedený rozsah teplot.
Výchozí sloučeniny se mohou uvádět v reakci přímo, tj. bez přídavku ředidla nebo rozpouštědla. Účelně se vSak reakce provádějí v přítomnnoti inertního ředidla nebo rozpouštědla, například nižšího alkoholu s 1 až 4 atomy - uhlíku, jako mmtainlu, etanolu nebo propanolu, výhodně - isopropanolu nebo etanolu, nižSího nasyceného dialkyléteru, dial^^lykoléteru nebo cyklického éteru jako ěiatylétaгš, 1,2-dimetoxyetanu, tetřely droiuir8nu nebo dioxanu, benzenu nebo nižšího alkylbenzenu, jako, toluenu nebo xylenu, nebo alifatického uhlovodíku, jako hexanu, heptanu nebo oktanu, nižšího alifatikkého ketonu, jako acetonu, mmeyletylketonu nebo mieylisobštylketvnš, dialkylfrmamidu, jako dimetylfomamidu, nebo dietyformamidu, ěimityl8šlfvxiěš nebo v přítomnnoti vody nebo ve směěích uvedených Jako rozp^L^Ž^tědlo nebo ředidlo je vodné také nadbytečné mnnoství používaného
2 aminu obecného vzorce NHR’R*. ·
Výhodnými rozpouštědly při reakci sloučenin vzorce II, v němž R znamená skupinu vzorce -CH - s aminem o^cného vzorce nhr1r2 jaou nižší 81koholy, zejména etanol neto isopropannl, přičemž se reakce provádí výhodně při teplotách od 50 do 120 °C a při atmosférickém tlaku.
Úplná konverze z^\^3Li^:í na reakční teplotě a obecně je reakce ukončena během 2 až 15 hodin. ReekSnf produkt se může získávat o sobě obvyklým způsobem, například filtrací nebo o^<^<^{jti.l<^^^t^ním ředidla nebo rozpouštědla z reakční směi. Čištění získané sloučeniny se provádí obvyklým způsobem, například překrystalovéniím z rozpouutědla, převedením na ediční sloučeninu s kyselinou nebo sloupcovou ihrome8oo'gθalí.» sloučeniny obecného vzorce II jsou zčásti zně^nebc se mohou vyrábět následujícím způsobem: Příslušně substituoval acetofenon se kondenzuje s benzaldehyde* za vzniku alfa^bete*nenasycených ketonů metodami známými z literatury, jeko jsou popsány například v Org. Reeations, sv. 16, str. 1 a deeší, John Wiley Verlag, New York, 1968, V Houben-Wryy, Methoden der organischen Chemie, sv. 7/2b, str· 1 457 a deaší, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1976 nebo v Chem. Ber. .94, 26 (1961). Tyto ketony se katalyticky hydrogenuuí na odpovíídajcí 2-hydrolιqг-bet8-fanylpropiofenony rovněž metodami známými z literatury, jek je popsáno například v pubbikaci R. N. Rrlendera, Caataytic HúdOgenation over Pt-Meals, str. 282, Academie Press 1967.
Převedení těchto 2-hydгo:χs-bet8-fenylpropiofenonů ne propiofenony vzorce II se provádí alkylácí epihal ogeihydrddern nebo 1 il-dihalogen^-propanolm o sobě známými postupy.
Jako epihelogenhydriny přicházejí v úvahu eoichloohydrin, epi bromid rin a epijodhyěrin a jako 1,3-ěihelogβn-2-povpanoly p^icházee^ v úvahu zejména 1,3-ěichlor-2-prop8nvl a 1,3-ěibyvm-2-pyopι8nol.
Reakce 2-hydro3qr-bete-fenylpropiofenonů za účelem výroby sloučenin vzorce II se pro· vádčjí při teplotách od 50 do 80 °C a za atmoo^rrokéto tlaku nebo za zvýSených tlaků v inertním ředidle nebo rozpouštědle, jako je - například aceton, metanol nebo dbeeyb formamid v přítomnosti Mze, jako je uhliči-tan - jako čii^la vázajícího kyselinu.
2-hydrO2$r-beta~fenylprOpiofenony a výchozí sloučeniny vzorce II se mohou zčásti použít bez předchhzejícího čištění v následujících reakčních stupních.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu msejí na atom uhlíku v poloze 3 alifatického postranního řetězce střed chirality a získávají se - jako racemáty, které ss mohou rozdělit známými ^^todam”, například tvorbou diastereomerních solí s opticky at^ními pomocnými kyselinami, jako dibenzoylviurnou kyselinu, kafr-l0-sulfonovou kyselinou, ditoluylvniniou kyselinou, nebo 3-bromkcfr-8-sulfonovou kyselinou, ne opticky aktivní antipody.
Popřípadě se získané sloučeniny podle vynálezu převáddlí na ediční sůl s fyziologicky snáčitelnými kyselinami. Jako obvyklé fyziologicky snášitelné organické nebo anorganické kyseliny přicházej v úvahu například: chlorovodíková kyselina» bromovodíková kyselina, fosforečná kyselina nebo sírová kyselina, a jako organické kyseliny například: štavelová kyselina, maaeinová kyselina, fujarová kyselina, mléčná kyselina, vinná kyselina, citrónová kyselina, salicylovl kyselina, adipová kyselina nebo benzoová kyselina nebo kyseliny uvedené v publikaci Pootsechitte der Arznojmittelforschuog, sv. 10. str. 224 až 225, Birkhauser Verlag, Baael e Stittgjrt, 1966.
Adiční soli s kyselinami se získávají zpravidla o sobě známým způsobem smísení” volné báze nebo jejích roztoků s příslušnou kyselinou nebo a JejzímL roztoky v organické” rozpoujtйcilj» například v nižším alkoholu, jako met^anolu nebo propanolu, nebo v nižším ketonu, jako acetonu, mejyletylk'jlnJu nebo me'eyliaolutylketonu, nebo v éteru, jako d^ty^te™, tetrahydrofuranu nebo dio-xanu. K lepšímu oddělení krystalů se mohou používat také smi! uvedených ttzpouitědel. Kromě -toho se mohou vyrábět farmaceuticky u^c^o^í^í^I^I.telné vodné roztoky adičních sloučenin s kyselinami emilnop:rop8nolovýcb derivátů vzorce I rozpuštěním volných bází ve vodném roztoku - kyseliny.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich fyziologicky anášitjloé ediční soli s kyselinami jsou s ohledem na své antiarytmické, letα-syop8eotytické a Ca-8n0θgoolstické vlastnosti vhodné zejména k fαroaekttraaii poruch srdečního rytmu a k profylaxi náhlé srdeční - smrti, jakož - i k léčení koronární nemoci srdce.
Anniax’ytmická účinnost sloučeniny podle vynálezu se určuje na izolovaných levých předsíních - samčích exemplářů ο^^^Μ (kmen: Pirto^-gm whhte, hmootnst 350 až 450 g).
Předsíně suspendované v orgánové lázni (objem 125 ml) s Tyrodeho roztokem nasycený” oxidem uhličitým (pH 7,4; te^ota 32 °C se přjdblžnl za tíží hmotnutí 1 ,0 g a vysMví se pravoúhlým impulsům 1 Hz základního rytmu a dvojnásobný” prahovým hodnotám podráždění (Reobáze: 0,2 ež 1,4 V; chronaxie: 0,3 až 0,5 m).
Jako kritérium antierytoické účinnooti se au”tom^^icky kontinuálním zvyšování”- - frekvence určuje ta frekvence v Hz, při které na každé podráždění následuje jednak kontrakce (MFF = шох1го01п£ frekvence, po které následuje kontrakce). Z lineárního vztahu oozí log koncentrace (m^D účinné látky a relαtVvn0m poklesem ooatOlní frekvence, po které následuje kontrakce (& %) se vypočte ta hodnota koncentrace, která způsobuje pokles MFF o 50 % (EC 50 %.
Kromě toho se určuje anti-arytmická účinnost - nových sloučenin na samcích krys (kmen: Sprague DaaWey, hoo0ϊюtt: 200 až 230 g) po orálním nebo í^o^í^]^í^5^<^o^o^ž^ií:^o podánní..„45 minut po podání testovaných sloučenin se zvířata oarkktizují sodnou solí nislitjljrbitjli (100 m^kg i.p.). Jako látka, která vyvolává arytoie, slouží jkolntio, který se 60 minut po aplikaci testované sloučeniny zavádí i.v. infuzí (rychlost dávkování: 0,005 ™g/kg za 1 řinutu). U neošetřených zvířat (n - 52 í se po 2,74 - 0,07 ™in vyskytují v EKG arytmie, jejichž výskyt lze působení™ antiarytmik v závislosti na aplikované dávce oddálit.
lineárního vztahu mezi log dávky (mg/kg) testované sloučeniny a relativní.™ prodloužením doby infuze akonitinu ( A %) se určí ta dávka, která prodlužuje dobu trvání infuge o 50 % (ED 50 %).
Jako srovnávací látka slouží známé anciarytrikům Propafenon, tj. 2-(2-hydroxy-3- i -propyleminopropoxy)- 3-fenyloropiofenon-hydroehlorid.
Na izolované předsíni morčete (srov. tabulku 1) způsobují sloučeniny podle vynálezu pokles MFF, který překračuje účinnost Propafenonu až trojnásobně. Také na modelu erytmie vyvolené akonitine™ na kryse se ukazuje ve srovnání s Propafenone™ silný až veli silný entierytmický účinek (srov. tabulku 2). Snášitelnost sloučenin podle vynálezu v tomto testu je dobrá. Z toho vyplývá značný rozdíl ™ezi entieryt™icky účinnou .dávkou a toxickou dávkou.
Tabulka 1
Antiarytmický účinek na izolované předsíni morčete
Sloučenina z př. číslo
1 1,90
2 0,874
3 1,51
6 1,71
7 1,66
9 0,757
10 1,13
12 1,25
14 2,17
15 0,728
18 1 ,30
22 1,21
23 1 ,64
24 2,65
25 1,01
29 1,71
33 2,05
34 1,72
35 1,65
46 0,778
47 1 ,45
48 0,923
49 1 ,82
55 0,854
57 2,04
56 1 ,92
60 1 ,82
64 1,36
67 0,658
ifenon 2,02
koncentrace (mg/1), která způsobuje 50% pokles max. frekvence, po které následuje kontrakce
Tabulka 2
Antiarytmický účinek na arytmii vyvolanou akonitinem na kryse (perirální aplikace)
Sloučenina z př· číslo
Propafenon
46,4
38.2
46,4
46.4
31,6
25.4
11.2
24.5 ,5 ,99
6,92
46.4
21.5
46.4
31.6
5,70
3,40
1,73
2,33
21.5
3,25
1,90
3,03
21,5
21.5
2,15
46,4
31.6
0,510
58.7
0,724 2) dávka (mg/kg), která způsobuje prodloužení doby infuze ekonitinu o 50 % intrevenózní aplikace
I
Nové sloučeniny se mohou aplikovat obvyklým způsobem orálně nebo ingravenózně. Dávka závisí na stáří, stavu a hootoooti pacientazjakož i ns způsobu aplikace. Děrní dávka účinné látky činí zpravidla mefci · asi 5 u 75 m^kg tělesné hmonooti při perorální aplikaci a mezi asi. | a 10 -g/kg tělesné hmotnost při parenterální aplikaci.
«
Nové sloučeniny se mohou pouUívat ve formě upotřebitelných galenických aplikačních forem v pevné nebo kapalném stavu, například ve formě tablet, tablet opatřených vrstvou fimu, · kapsU, práSků, granulátů, dražé, čípků nebo roztoků. Tyto přípravky se vyrábějí obvyklým způsobem, Účinné látky se přitom mohou zpracovávat s běžnými galeniclýoi pomocnými prostředky, jako jsou pooidla pro tablety, plniHa, konzervační prostředky, prostředky umožňuujcí rozpad tablet, prostředky k regulaci tekutoosi, změkČovadla, sm^áe^c^dB, dispergátory, uoougátory, rozpouutědla, retardační prostředky nebo/a a^tioxi^dační prostředky (srov. H. Sucker a dalěí: Phajrmazuutschi Technnlogie, Thiioo-Verlag, Stuttgart, 1978). Získané aplikační formy obsáhlí účinnou látku obvykli v omoožtví od 1 do 99 % hmolnoltních.
Následuujcí příklady ooaí předložený vynález blíže objasnit.
A) Výroba výchozích sloučenin
Píle Iq d I .
3-oxo-l-feny1-3-(2 '-hydroxy-?'-chlorfenyl)propen
Ku sOsI 180 ml vody a 37 g 50% hydroxidu sodného se při teplotě m0stnooti přidá 34,1'g 5-chlor-2-hydroxyicitofenonu a 22 g benzyldihydu. Reakci směs se za dobrého Oícliání zahřeje na 55 až 60 °C a míchá se asi 1 hodinu při' této teplotě. Ze dobrého mOchání se potom reakční sO^S slabě otyyslí 25% sírovou kyselinou (asi 100 O); sraženina se oddiltruji, dobře se promyje vodou a překiyssaiuje se zi sOai oot.anolu a acetonu (9:1). Izoluje se 38,7 g 3-ooo-1-řeni1-3-(2 '-tyďrooty-S^ctolorfextyOpoopanu o teplotě ttoí 88 až 90 °C.
Analogickým způsobem se vyrobí rááliduuící sloučeniny:
3-oxo-( -(4*-motoxyf8^1)-3-^ 'htyčlroxyfe^l)propen, teplota tání 91 až 92 °C, 3-lXl-1-·('2',4/-dichlorfeiyl)зЗ-(2'hhddrosyfenyipprcpen, teplote tání 169 ež 172 °G, ^oxo-1 --(2,-0 6^:)^611^)-3-(2 “-tydroxyíé^l^ropen, tlpllte tání 110 až И2 °C, 3-oxo-1 -^'^'^ioitoxyfin1 l)-3-(2 '—hydro°ifinyl^jrro^n, ·tlpllte tání 111 až 116 °C, 3-oxo-1-(3 Wi^-trimeto^rfeny^-З-^'тк^гюхуfenyteplota toní 152 už X3 °C 3-oxo-l-(4 ,-(11.0017^^11^6^^-3-^2 '-h^roxy^nyl^r^en, to.ptoto tání 174 už W °C, .l-oxo-l-(V-chlorfertyl^-^-tydooj^feítyDpropii, teploto tání 149 až 150°C,
3-lxol(-(4,-moey1f1nг1)-3-(2,-h1Uro:χ1fen1l)prop1n, teplota tání 118 až 120°C, 3-oxc-1-~(4'-fUooruiIy)l(зЗ-(2,-1d''d.ooyyuinyl)pгop1i,· teplota táli И5 až 1H9°C,
3-oxoo(1(3 ^'-^i^Xlfin1^3“^2 (·“h1urlχ1-5z-mo1ylf1i1l)prlp1n, toploto toní 142 už 145 °C,_ 3-oxo-1-(4 '-cMorfiny ^-3-^ '-ty^o^-^-motylfe^Dpropen, teplote tání 151 až 156 °C,
3-oxo-(-(4 '-ooeo·lχ161n1)-3-(2,-hyUrlχ1--5,-chllrf teplota tání 108 bž 111 °C
3-oxoo(-(4 '-fluorf 1^^-3-(2 '-h^roo^y^-^lorfen^propen, teplota toní 183 až 185 °C, 3-o^<^—1-(4 '-^itylaminof 61^)-3-(2 '-h^iOotyfezyyOpropen, tiplota toní 117 až 119 °C 3-oxo-1-(4 ,-Ui™otyle™0iileun1)-3“(2'-h1Ur(0:015,-chllrfliiDpropin, teplota tání 159 až 162 °C,
3-lxo-1-(4(udim1t1ltJoinof1lnl)-3-(2(h1ydrooy-5(-o1t1l:Uгryl)prop1n, teplota tání 125 až
129 °C.
Příklad IV
2-(2' ,3' g (0,265 mol) 2-hydrojxr-5-chlorbeta-fenylpropiofenonu se dobře promíchá s 125,4 g (0,915 mol) epibrcmhlrinu, 70 ml dimetylfojmamidu a 48,7 g (0,353 mol) bezvodého uhličitanu. draselného během 5 hodin při teplotě 60 °C. po ochlezení se přidá 250 ™1 vody a organická fáze se destilací za sníženého tleku zbaví nadbytečného .epibrcmhy dřinu. Zbytek se překrystaluje ze směěi cyklohexanu a metyl-terc.butyléteru. Výtěžek: 67 g (79 % teorie). Teplota tání 46 až 47 ?C.
Analogickým způsobem se vyrobí:
2-(2',3 z-epoxypropo:χs)-5-chlor-bδt8‘((4diimetylmincfenyl)prcpicfencn, teplota tání 93 ež 95 °C.
Analogickým způsobem byly vyrobeny i věechny ostatní výchozí látky, které však byly použity k reakci bez dalšího čištění.
B) Výroba sloučenin podle vynálezu:
Přikladl
2-[2 '-h^roxy-3 '-Uhtychox^u^-ylamino^rofíox1] -bete^fferyflpropiffenon-lsdrcchlorid g 2-(2',3 d’-epoyypгopcxs)-bet8ffelyflpropiffelconu e 1 ,55 g 4-hydroxsbut-2-slaminu se rozpustí ve 100 ml isopropanolu a tento roztok se zahřívá 8 hodin · na vodbí lázni k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozpouštědlo odddesiluje ze sníženého tleku. Zbude 5,5 g dejovi-tého zbytku.· Surový produkt se čistí přes sloupec silikagelu (eluční Činidlo: smšs toluenu a metanolu 70:30) a čisté frakce se převedou na hydrochlorid. Výtěžek: 2,9 g (40,5 % teorie). Teplota tání 88,5 °C (ze směsi acetonu 8 éteru).
Příklad 2
2-[2 '-hydгc:χs-3z((3™etoxyprcp-2-yl0mino)p.rcpocyS-beta-feщlprcpicfencn-hydrochlcrid g 2-(2',3/-epcxypropoxy ))»bete“fenylpropiofenons e 16 g 3-metoxyprop-2-ylFminu se rozpustí ve 150 . ml isopropanolu a směs se zahřívá 6 hodin na vodní lázni k varu pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo cdddsStluje za sníženého tlaku. Z olejovatého zbytku 12,85 g) se pomocí éterického chlorovodíku vyrobí hydrochlorid a překxrstaluje se ze smés-i. .acetonů a éteru. Výtěžek: 9,8 g (68 % teorie). Teplota tání II9 °C.
Analogickým způsobem se vyrobí následující sloučeniny:
3. 2-(2 '-yydroxy-3 *cSkkCopoopylaminoprcpo::χs)^beta-fenylpropiof enon-hydrochlorid, teplota tání 153 °C
4. 2-(2 '-hydroxs-3 *-cyklohexylaminopгoooxys·^)-eta-fenslpropicfenon-hydrocϊh-orid, teplota tání 162 °C 5. 2-(2 /-^hydroxy-3 '-alsyaaminopropo:χs)-eeta-fenylpropiofenon-—^roch^rid, “teplota tání 153 .°C
6. 2-[.2 '-^droxy-O *-(1 -butín^^lamino^ropox1] -eeta-fenslpropiofenon--ydrcchlcrid, teplota tání 133 °C
Příklad И
a) 2-hydro2x-5-chlor-beta-fenylpropiofenon g 3-oxo-1-feny1-3-(2'-hydroox~7'-chlorfenyl)propenu (0,097 mol) se rozpustí ve
200 m tetrahydrofuranu a v přítcmnnoti 1,5 g katalyzátoru (0,5% Pd na oxidu hlinitém) se provádí hydrogenace při atmosférickém tlaku a při teplotě 40 ež 50 °C« Po 2 až 3 hodinách je spotřebovávání vodíku ukončeno (2 100 m). Potom se katalyzátor odfiltruje a filtrát se destilací ze sníženého tlaku zbaví rozpouštědlaZtytek se překryytaluje z metanolu. Výtěžek: 19,9 g, teplota tání 56 až 57 °C.
Analogiclým způsobem se vyrobí nááledujjcí sloučeniny:
2“hydro3X-bbta-(4-meto:xpfenyl)propiofenon, teplota ' tání 51 až 54 . °C, 2-hydroox-beeaa(2,4-dichlorfenyl)propiofenon, teplota tání 106 °C, 2-hydiroxybeta‘-(4-dimetylaminofeinpl)propiofenon, tepota tání 69 ež 71 °C, 2bhydro?qrybeea-(3,4-dimetoxyfenyl)propiofenon, teplota tání 84 až 87 °C, 2bhydro3qy-beta-(4bdimetylaminofenyl)propiofenon, teplota tání 62 °C, 2bhydro:xy-beta- (4bdietya&minofQnyljipropiofenon, teplota tání 49 až 51 °C ě-hydíroxTyS-metyl-beta-^-dimetylaminofen/Dpropiofenon, teplota tání 90 ež 92 °C, 2bhydi4oxy5-chlorbbetab(4-dimetylaminofenyDpropiofenon, teplota tání 99 °C, 2bhydrojxr-be ta- (é-chlorfeity 1) propiofenon,
C15H13C1O2 (nolekulová hmmonnot 260,72); olejovitý produkt vypočteno: 6900 % 0 5,03 % H, 13,60 % Cl;
* nalezeno: 695 % 0 5,4 % H, 13,2 % Cl
2bhydro2xybeSs-(Žbmetoxyfenyl)propiofenon C16H16% (molekulová hmmtnost 256,30); olejovitý produkt
vypočteno : 74,98 % C, 6.29 % Hj
nalezeno: 74,7 . % C, 64 % H.
DatŠí propiofenony byly použity bez dalšího čištění.
P ř í k 1 t d III
2bhydro2qry4-metttyybetayfenylprtpiofenon
16,6 g (100 mmo) 2~hydroaχy4“metotχrlcettftnonu a 10,6 g (100 mmol) btnzeldthydu st rozpuutí vt 300 ml a k tomuto roztoku st přikape 8 g (200 m^mo) hydroxidu sodného, který byl rozpuštěn vt 30 ml vody. Roztok se zbyrví do žluté. Reakční produkt st míchá 72 hodin při teplotě mítacoti. Potomst zředí 200 ml eetanolž t přidají st tsi 2 g paladit na uhlí (5%. Tento žlutý roztok st hydrogenuu©. Spotřeba vodíku činí 1 800. ml. Suspenze se zfiltruje t matečný louh st upraví tsi 10 ml koncentrované octové kyseliny ne pH 5. Vyloučí st krystaly, které st tdfiltržží. Výtěžek 18 g, tj. 70,2 % teorie. Teplota tání 100 °C.
lamino }pr°pQ>yj . 2-02 '-hydroxy-3 '·- í J->etyI~1 -butin chlorid,
8. 2-[2 '-hy-doOxy-3 * b(3-yddoo2y^J(((m<iylbцtyla™irю)pгrppχ;yy--betэ~ťolyl·pb·Qoio0ei]orie -hydrochlorid, teplota tání 145 sž :46 °C8
9. 2~[2 '-tydroxy-j * *(2~metoxye-tyiavdno^ro^xyjbbeΛ8-»fe2)lpropio:eθnon-hydrochlGridl teplota tání 112 až ‘13 °C, 10. '((3“ti.<metoxyprop“-2-(ylamino)-propO3xy-(beta--0enylpropio0enon-hyd^rx^řU^i^teplota tání 1 Š 9 °С, . 2~[2'bhydroxy~(3'b(2ofel yгet)y lamini^ propoxy]bbetaofeχy/lprop:0ofenorehydrochloгid, teptota tání 137 ež 158 °C 12. 2-^2 '-hydгooyy33~(2yfeΩolyrapyiio)p0)prop)χeb^’‘»Ъato«f)ϊlplpoч)poofeolObUydrochlor:iά, teplota t,ání 152 °C
13. 2-[2'-hydroxy-3*”(1-^^1^^^18^1^0)1 ^офоху]-toto-fenyl^ro^ofenon-hydrociaorid toptoto tání 119 až 120 °C 1 4. 2^2 '-h^rox1-3· 'b(2-(3,bddi™t0o:yofiyyl7eyylDτiio)))poopoxy’]-ibbt8-(0eiylpropio00enone -hydrochlo]rLd, teplota tání 129 °C 15. 2 £2 '-^íiroxy--3 -Nbrnetyl-iM-iíS-Cljb-vHmetoxyfenyíiJe^límino^ propooy^btt-fenylproρ).o0enon-(lh)droohlorid, teplota tání 121 °C ‘ó. 2~0 2 '-^уагоху-3 '-(Ž-di^etylemlnoetylamino)propoxχJ-beta·«0enylo:oopioo’enon*bisbhydгαchlorid, tohoto tání 136 až 137 °C 17 2j2 '-hydrox^3 e(2bdimetylGm.noρoroolйwino0ppoooxoXybbtte(0enylp:roρío0 en<^o^n-bi^-hydrochlorid teplota tání 350 až 151 °C ‘B. 2-[2 'bhydrooχ-зZ“(N,Nbdimetyl8mino0ρrcoooχ)ybbta“-0enylpropio:0enonehydr(ochloori.ds teplota tání 154 °C 2-[2 '-iiydrox^3 Ze(N,N·edi-soProop)L18wino)proopo:χyJ-(betebfeiylprooio>:eeno>i:-ehydroe.' teplota tání ‘31 °C
2- (2 'bhydгooχ)-3Zbpiperidinopropo>χ))-bΘtSbfβϊylor'ooí0f snon-hydrochlorid, teplota ež 156 °C
2-(2Z(-hydro:χ-3'emcгfolinopropoxχ ))(bet8eOenylpropio.fenonbhydrochlorids teplota °C 2^2 * -‘hydrox^3 'b(3o:eeyLOpyгг0iidioю)po:Όoo:ιy(r]·'“b¢ttno:eeryL0prGp0ofe:oon~hydгochlorid, teplota tání 128 až 130 °C 23. 2·-^'-!11^:0)-.1^(b-^ťíroo^pipezří.-dino) poo^xij-be £^1^0^ ř te^oto tání I?0 až 152 °C 24. 2-[2 '-hydrox^3 '-(4-hydooχ)-4-0enylpiperidino)propo:χ))·ebete-fenylpropiofenon-bydrocíUorid te^ota tání 107 ež ‘08 °C
25. 2-·£2 '-‘^droxy- 3'-(4-mey)4“oioemin)Зor^pP0χ)46te4enlpгop).o0enG0l·‘eb.з·e ~hydroch1orid, teplota tání Γ52 až 153 °C
26. 2-/2'-hydroxy-34-(2-^eeoaxryenn 1))-1-pipe^esiny! ·[proppoχ/-bete“0enylorooiofenói, tepote tání )) 9 až 120 °C .
27. ^-^'-^ιάΓΟοχ-Ι ^ e-(e-floooeei.yrl----piper8zinyl -prop<oϊχ/-bete-fenylorooiofenon, te^ota ' tání 93 °C
28. 2-/2 '-^droxy--3 2-(2-metylfeIyl)propy18minoJ«eo:oopPoχy-b0tabfenylpo·oρiofenon.
bhydrochlorid, teplota átání 140 ež 141 °C
2-(2 '-11^00X1-3 '-n(ΌΓooylθminooropoχ1) -b®ta-(2metoxy0enyl) propiofenon-hydroteplota tání )23 °C
2—í (z~^y41Oχye3'-n-propylaminoproppoχ)·bbte- 4-^810X108^)1 oropio0enonbhydroe teplota . tání )59 °C
2—(2 '-1)000X1-3 '-n-propylaminooooopχy)-bbta-(4'-chlor0enyl)poo>oicofinor-·lydr0b teplota tání ‘57 °C 2-((Zehydroxy-3=en-ooΌOyl8minoooΌoo:χ))(·bet8-(2s4edichlor0®ny1)oropio0enon-
19. .chlorid,
20. tání 155 . tání 153
22.
29.
chlorid,
30.
chlorid,
31.
chlorid8
32.
-hydroohtorid teplote tání 119 ež 123 °C
33. 2-(2 *-hydroox-3'Tn-propyl6mnoopropxy)-beeee(4-fluorťenyl)propioferon-hydro“ chlorid teplota tání 144 °C
34. 2-(2 'ehydroxy-3 *cn-propyleminopropox;y)bbete-»£4bmetylfeny 1]propio^non-hydro- chlorid, teplo'te tání 148 ež 149 °C
23ь4$9 14
35. 2-(2 '-hydroxy-3 '-n-propyleminopropoxy^beta-^-di^etyleminofeiwD.propiofenon-hydrochlorid, teplota tání 165 ež 166 °C
3o. 2-(2 '-hydroxy-3 '-n-^opylG^inořjpopoxy)--bet-(3,4-dietyloxyfenyl)>ropiofenon-hydrochhorid, teplota tání· 185 ež 186 °C
37. 2-(2 'ihyčlroxy-^ z-nppгooylDminooropopy)·»>-¢hhoг-beta-fθnyIooopíofenρn-hyd:oρchlorid, teplota tání 163 ež . 164 °C
3e. [2- 2 '-tydroxy-d '-(3-metoχypгcpo2-ylamnc)ppopop/J---chhlPobbtθ-fenylpoooiofenon-hydrochlorid, te^otá tání 105 ež 106 °C
39. 2-(2 '«-hdroxy-3 z-cyklPooPoylainoopoePPy)-5-ch].oг-bete-f e^цrOprcpPfeepon-lydop~ chlPoidJ tepote tání 1 52 °C
40. 2-(2Z-hydrcpχyЗz-oipeoidinoooopcxy)-5-chlcг-beta-fenylpoppiofenon, teplota tání 91 ež 92 °C
41. 2-[2 '-b^roxy-3 '-(2-(3,4ddimetoxyfenyl1eyylainopoppopyy-5-chlopobbee-feInfУ- teplota tání 137 až 141 °C
42. 2-p '-tydroxy-3 '-/N-oeeyy-N-2-(3,4-dimetoxyfenyl)etylainρ]oOPpoэχy5-chlor-beta-fenylooooiofenpn-hydгochlprid, tepote, tání 135 °C
43. 2-[2 'htydrox^3 z-(4-hydro:χy-4-fenyloioeridino)orooopyy-5-chlor-'bet8-feцyloropiofenon-hydroph-orid, teplote tání 214 ež 216 °C
44. 2-(2 '-hydroxy-3 '-n-prooylaminPorPOPxy )-5-chlor-beta-(4~’1etoxyfenfУ)prppiofenon-1у!юэсН1ог±!, tepote tání 165 ež I67 °C
45. 2-(2 z-hydrcxy-3z-n-orpoyleminρppooopy)-55-mtyУ-bbea-(44chloгfenřl)propiρfenon-hyd.opchlorid, te^otá tání 134 ež 13> °C
46. 2-(2 '^hydroxy-3 '-di-n-pгppyla^inoppooopy)-5--etyУ-Ьbeθ-(4“ChУoгfeцyУ)poopiofenon-h^rocHorid teplotá tání И9 ež 123 °C
47. 2-(2 z--ydroxy-3'-di~npprppylawinoppopo:py)-5-ch-lPo-bet-(o-fl·цorfenyl)poρpiofenon-tydroplrtorid, tepote tání H9 ež 144 °C
48. 2-(2 '-hydroxy-3 '-n-propylaminoppopppχУ-5-5etyУybeta-(3,4-di«eeoэχfelnУ)propio- fenonτhydгooh-oгid, “tepote tání 132 ež 133 °C ' *'’*’
49. 2-(2'hkydroxy-3'-n-ρropyУaminopoopopy)--bet-(3,4,5-tгimetoxyfenyl)propipfenpn, teplote tání · · 197 ež 198 °C ’
50. 2-£ z-hydroзχr-3*-(2-hydooxyθtylamino)propopy]-5-ch-or-bete-f*enylorppiofβnon, teplote tání 99 ež 103 °C .
51. 2-(2z-lyfdooxy-3 *-eminooropopy)-Ьbe8-fenyУpгopiofenon-oxθlát,· teplote tání 149 ež >1 °C
52. 2-(2 '-hydroxy-3 '-metyУeminoppopo:py)--betefenгУpropiofenon-—ydroρh-orid, teplote tání 141 až 143 °C
53. 2-(2 '-hydroxy^ z-etylami.nppгopopχ)-bbta-fenylprppiofenon--ydгpch-pгid, teplote tání 162 až 164 °C >
54. 2-(2 '-hydroxy-3 '-n-ρropyleinoppopopy)-4-*eeopy-bbe8-feцyУoropiofenpn--ydro- dl^d, tání 174 ež 177 °C
Příklad 55
2-(2 z-hydroxy-3z-piperidinopropoxy)-beta-(4-dimetylaminofenyl)propiofenon g 2-(2z,3'-epoxypropoxy)-bety-(4-dimetyl8minofenyl)propiofenonu a 20 ml piperidinu se rozpustí ve 100 ml isopropanolu a tento roztok se udržuje po dobu 6 hodin na vodní lázni. Po tor* se rozpouštědlo a nadbytečný amin oddestilují za sníženého tlaku. Zbude 9 g olejovitého zbytku, který vykrystaluje z malého množství absolutního etanolu za přídavku aktivného uhlí. Výtěžek činí 3,15 g (tj. 31 % teorie). Teplota tání 113 až 115 °C.
Příklad 56
2-(2*-hydroxy-3 '-isppropylaminopropoxy)-bete-(4-dimetylaminofenyl)propiofenon-hydrochlorid \ g 2-(2' ,3 z-epoxypropoxy)-beta-(4-dimetylaminofenyl)propiofenonu e 13 ”Ί isopropyla»«inu v isopropylalkoholu se nechá reagovat analogickým způsobe*^ jako je popsán v příkladu 55. Ke zbytku se po obvyklém zpracování přidá 150 ml acetonu e к získanému roztoku se potom přidá 4,6 ml éterického chlorovodíku (asi 5N roztok). Krystaly se odfiltrují a znovu se překrystalují z acetonu. Výtěžek: 3,8 g (36,5 % teorie). Teplota tání 149 °C.
Analogickým způsobem se vyrobí následující sloučeniny:
57. 2-(2'-hydroxy-3'-cyklopropylaminopropoxy)-beta-(4-dimetylaminofenyl)propiofenon-
-hydrochlorid, teplota tání 128 ež 133 °C
58. 2-(2 *-hyd.roxy-3 z-n-butyla^inopropoxy)-beta-(4-dimetylaminofenyl)propiofenon-hydrochlorid, teplota tání 161 eí 163 °C
59. 2-^2 z-hydroxy-3z-(2-hydroxyetylamino)propoxy]-beta-(dimetylaminofenyl)propiofenon-hydrogenoxalát, teplota tání 138 °C
60. 2-[2 z-hydroxy-3z-(3-metoxyprop-2-ylamino)propoxyj-beta-(4-dimetylaminofenyl)propiofenon-hydrochlorid, teplota tání 134 až 135 °C
61. 2-(2 z-hydroxy-3z-n-propylaminopropoxy)-beta-(4-dietylaminofenyl)propiofenon-hydrochlorid, teplota tání 154 až 155 °C
62. 2-(2 z-hydroxy-3z-n-propylaminopropoxy)-5-chlor-beta-(4-dimetylaminofenyl)propiofenon-hbydrochlorid, teplota tání 166 až 167 °C
63. 2-(2 z-hydroxy-3z-n-propylaminopropoxyУ»5-™etyl-beta-(4-dimetylaminofenyl)propiofenon-hydrochlorid, teplota tání 161 až 162 °C
64. ^2- 2z-hydroxy-3 z-(N,N-diisopropylamino)propoxy]-beta-(4-dimetylaminofenyl)propio- fenon-hydrochlorid, teplota tání 143 ež 144 °C «
65. 2-[2 z-hydroxy-3z-(N,Nvdiisopropylamino)propoxy] -5-metyl-beta-(4-di»etylaminofenyl)- . propiofenon-hydrochlorid, teplots tání 143 až 145 °C
66. 2-p z-hydroxy-3 z-(N,N-diisopropylamlno)propoxyj-5-chlor-beta-(4-dimetylaminofenyl)propiofenon-hydrochlorid, teplota tání 148 až 150 °C
67. 2-^2 z-hydroxy-3 -(4-metyl-l-piperazinyl)propoxy]-bete-(4-dimetylaminofenyl)propiofenon-hydrochlorid, teplota tání 129 °C
68. 2-[2 *-hydroxy-3 *-(4-metyl-1 -piperazinyl)propoxy]-5-metyl-bet8-(4-dimetylawinofenyl)propiofenon-hydrochlorid, teplota tání 169 až 170 °C
69. 2-^2 z-hydroxy-3 z-(3-metoxyprop-2-ylamino)propoxy]-5-metyl-beta-(4-dimetylaminofenyl)propiofenon-hydrochlorid, teplota tání 121 až 124 °C
70. 2-(2 -hydroxy-3z-n-propylaminopropoxy)-4-hydroxy-beta-fenylpropiofenon-hydrochlorid, teplota tání 146 až 148 °C
71. 2-(2 ',bhyeooχy-3'-n-propylaiinopropρoy)-:>-hhddOoχ-'bettaf ejtyl^opio^non-h/droohl-or^, teplota tání 220 až 221 °C.

Claims (5)

1. Způsob ovroby deróvátů aainnopoopanou obecného vvooce I
OH (I)
V němž
1 2
R a R joou stejné nebo oůoné a onamnnaí atomy vodíku, alkylové, cykloalkylové, alkenylové, alkinyllové nebo hydrooQralkylové obytky vždy o ež . . 6 atomy uhlíku, elkoxyalkylové obytty,. alkyltioalkylové obytky nebo dialkyltminoalkylové obytky vždy o až 9 atomy uhlíku nebo fenylalkylové obytky nebo fenoxyalkylové obytky o až 6 atomy uhlíku v alkylu.a popřípadě substituované ve fenylové obytku alkylovou nebo alkoxylovou skupinou vždy o až 3 atomy uhlíku nebo
12R a R opolečně o atomem dusíku, na kteoý joou váoány, tvoří 5- ež 7-členný naoycený heterocyklický kouh, kteoý je popřípadě.oubstituován jednou nebo dvěma fenylovými okupinami nebo/e hyd:ooxyskupinaii a popřípadě «úže obsahovat jako dalSí heteooatom v kouhu atom kyslíku nebo atom dusíku, přičemž přídavný atom dusíku je popřípadě oubstituován alkylovou okupinou o 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou okupinou, r3 snamená 4 atom vodík^ altylovou okupiniu o ež 3 atomy ^^1^^ atom fluory chloou nebo boomu, hydroxyokupinu nebo alkoxyokupinu o až 6 atomy uhlíku,
R. R oněměná atom vodíku, alkylovou okupinu o až 3 atomy uhlíku, atom fluoru, etom chloou nebo atom boomu, alkoxyokupinu o až 3 .atomy uhlíku nebo okupinu voooce NR3R®, kde r3 a R” joou ot-ejné nebo oůoné a onemn^í alkylové otytky o až 6 atomy uhlíku nebo piFedďtavuj opolečně o atomem dusíku, na kteoý joou váoány, heteoocyklický ko'uh,
1 3 4 2 při.čemž však otytky R , r3 e ° neomí ooučaoně onamenat ato^ vodíku, jeoHiže R 2namená alkylovou okupinu oe 3 až 4 atomy uhlíku, a n onamená číalo 1, 2 nebo 3, akož i jejl.ch íýo^logicky ^ub^ný^ e^^ní^ oolí o tysaHnami, vyonnííu jící oe tím, že oe na oloučeninž obecného voooce II
O v němž
A oněměná akupinu voooce -CH - CHg (II)
17 236489 nebo skupinu vzorce OH ve které
B znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu, a .л
R, Ηθη mejí shora uvedené významy, působí amine* obecného vzorce III
HNr’r2(III) v ně*ž i2
R a R mají shora uvedené významy, načež se takto získané sloučeniny popřípadě převedou na své fyziologicky snááitelné ediční soli s kyselinami.
Г
2. Způsob podle todu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látly použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II a III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v ně*ž r1 znamená atom vodíku, metylovou skulinu, etylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu ee 3 až 6 eto-y uhlíku v kruhu, alkenylovou, alkinylovou nebo hydroxyalkylovou skupinu vždy se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou, alkyltioalkylovou nebo dialkylaminoalkylovou skupinu vždy se 2 až 6 atomy uhlíku v základní alkylové čisti a vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxy-, elkyltio- nebo dielkylamino- skupině, nebo fenylslkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu a popřípadě substituovanou ve fenylové čisti alkylovou nebo Dlkoxylovou skupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku, fenoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a popřípadě ve fenylovém zbytku su^^tiu^^i^í^no^u alkylem nebo alko:xylem vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v případě, že
R znamená vodík nebo metylovou skupinu, dále pak .· a R které jsou stejné nebo vzájemně rozdílné, mohou, znamenat přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo
R ' a R tvoří společně s atome* dusíku, na který jsou vázány, 5- ež 7-členný nasycený heterocyklický kruh, který je popřípadě jednou nebo dvakrát substituován fenylovou skupinou nebo hydroxyskupinou a popřípadě obsahuje jako dalái heteroetom v kruhu atom kyslíku nebo atom dusíku, přičemž přídavný atom dusíku je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 ež 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou,
R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, a
RA znEíměná ato* vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhl^u, atom fluory atom chloru nebo atom bromu, dialkylminoskupinu nebo alkoxyskupinu vždy s 1 ež 3 atomy uhlíku v alkylech, ' n znamená celé číslo od 1 do 3, a
A a 2 1 e v. pří^dě, · ze rA nebo/e rA neznamenej atomy vojku a r2 znamená atom vodíku, znamená rI popřípadě nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 . ež 6 atomy uhlíku, zejména n-propyl.ovou skupinu, n-butylovou skupinu, isopropylovou skupinu, isobutylovou skupinu,, terč.butylovou skupinu, n-pentylovou ekupinu nebo isopentylovou skupinu, a jejich fyziologicty ^ouži-telrých edičních soH s kyselil^*!·
230489
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se ti™, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny, obecných vzorců II в III, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v n컞 zněmená ato·*· vodíku a ostatní symboly ™ají význa™ uvedený v bodě 1 ·
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, Že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II e III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v n왞 n znamená číslo 1 nebo 2 a ostatní symboly ™ají význa™ uvedený v bodě 1 ·
5o Způsob podle bodu 1, vyznačující se tí™, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II а III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I,
1 2 v němž skupina NR R je představována piperidinoskupinou, piperezinoskupinou, N-™etylpipex*Qzinoskupinou, ™orfolinoskupinou nebo diisopropylaminoskupinou, a ostatní symboly □jí význa™ uvedený v bodě 1.
o. Způsob podle bodu 1 , vyznačující se ti-, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II а III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v ně-ž
1 2
R а к znamenají společně s ato-e- dusíku, na který J&#u vázány, piperidinoskupinu, piperazinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, -orfolinoskupinu nebo diisopropylaminoskupinu, xP znamená ato™ vodíku a n znamená číslo I nebo 2 a má význam uvedený v bodě 1.
CS826668A 1981-09-18 1982-09-16 Method of aminopropanol derivatives production CS236489B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS837127A CS236500B2 (en) 1981-09-18 1983-09-29 Method of aminopropanol derivatives production

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3137178 1981-09-18
DE19823226863 DE3226863A1 (de) 1981-09-18 1982-07-17 Aminopropanolderivate von 2-hydroxy-ss-phenyl-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS236489B2 true CS236489B2 (en) 1985-05-15

Family

ID=25796145

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS826668A CS236489B2 (en) 1981-09-18 1982-09-16 Method of aminopropanol derivatives production

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4571409A (cs)
EP (1) EP0075207B1 (cs)
CA (1) CA1175831A (cs)
CS (1) CS236489B2 (cs)
DE (2) DE3226863A1 (cs)
DK (1) DK164699C (cs)
ES (1) ES515788A0 (cs)
FI (1) FI77224C (cs)
HU (1) HU186576B (cs)
IL (1) IL66783A0 (cs)
NO (1) NO155771C (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3309595A1 (de) * 1983-03-17 1984-09-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue aminopropanolderivate von 1-(2-hydroxy-phenyl)-3-phenyl-propanolen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
DE3348170C2 (cs) * 1983-07-21 1993-03-11 Helopharm W. Petrik Gmbh & Co Kg, 1000 Berlin, De
DE3343671A1 (de) * 1983-12-02 1985-06-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Aminopropanolderivate von substituierten 2-hydroxy-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
DE3424685A1 (de) * 1984-07-05 1986-02-06 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Neue substituierte phenylpiperazinyl-propanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
DE3429667A1 (de) * 1984-08-11 1986-02-20 Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von substituierten aryl-alkylketonen
ES2005525T3 (es) * 1987-03-26 1992-10-01 Helopharm W. Petrik Gmbh & Co.Kg. Procedimiento para la fabricacion de 5-hidroxi-diprafenona y sus sales con acidos.
ATE72562T1 (de) * 1987-06-23 1992-02-15 Helopharm Petrik Co Kg Aminopropanolderivate von 3-(2-hydroxyphenyl)-1- propanon-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
EP0296264A1 (de) * 1987-06-23 1988-12-28 Helopharm W. Petrik GmbH &amp; Co.KG. Aminopropanolderivate von 3-(2-Hydroxyphenyl)-1-propanonderivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0296265A1 (de) * 1987-06-23 1988-12-28 Helopharm W. Petrik GmbH &amp; Co.KG. Aminopropanolderivate von 3-(3-Hydroxyphenyl)-1-propanon-derivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3725273A1 (de) * 1987-07-30 1989-02-09 Basf Ag Verfahren zur synthese von enantiomeren des propafenons sowie diese enthaltende therapeutische mittel
DE3834132A1 (de) * 1988-10-07 1990-04-12 Knoll Ag Hydroxypropafenonglyceride
DE4000213A1 (de) * 1990-01-05 1991-07-11 Helopharm Petrik Co Kg O-hydroxy-ss-(1-naphthyl)-propiophenonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CA2155759A1 (en) * 1993-03-29 1994-10-13 Bernd Janssen 1-amino-3-phenoxy propane derivatives as modulators of multi-drug resistance
AT401726B (de) * 1993-05-17 1996-11-25 Gerhard Dr Ecker O-acylaryloxypropanolamine mit tertiärem oder quartärem stickstoff als reversionsmodulatoren für p-glykoprotein mediierte multidrug-resistenz
CN104262178A (zh) * 2014-09-28 2015-01-07 常州瑞明药业有限公司 盐酸普罗帕酮的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3812129A (en) * 1966-06-24 1974-05-21 Hoffmann La Roche Piperazinyl substituted alkoxy benzophenones
DE2001431C3 (de) * 1970-01-06 1974-12-12 Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin 2-(2'-Hydroxy-3'-alkylaminopropoxy)-Omega-phenyl-propiophenone und Verfahren zur Herstellung derselben
DE3133814C2 (de) * 1981-08-25 1983-12-22 Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-&beta;-phenylpropiophenon, seine Säureadditionssalze und Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
NO155771B (no) 1987-02-16
EP0075207A2 (de) 1983-03-30
FI823217A0 (fi) 1982-09-17
DE3268963D1 (en) 1986-03-20
HU186576B (en) 1985-08-28
FI823217L (fi) 1983-03-19
US4571409A (en) 1986-02-18
ES8305684A1 (es) 1983-05-01
NO823161L (no) 1983-03-21
FI77224C (fi) 1989-02-10
IL66783A0 (en) 1982-12-31
DE3226863A1 (de) 1983-04-07
EP0075207A3 (en) 1984-05-16
NO155771C (no) 1987-05-27
DK164699B (da) 1992-08-03
FI77224B (fi) 1988-10-31
DK416082A (da) 1983-03-19
CA1175831A (en) 1984-10-09
ES515788A0 (es) 1983-05-01
DK164699C (da) 1992-12-21
EP0075207B1 (de) 1986-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS236489B2 (en) Method of aminopropanol derivatives production
AU630345B2 (en) Substituted flavanoid compounds, their salts, their manufacture and medicines containing these materials
IE47592B1 (en) Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture
WO2006011669A1 (ja) 新規桂皮酸関連化合物
NO154554B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av armeringsfibre for mineralske byggematerialer.
FI70900B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazotia- och imidazooxadia zolalkenkarboxyn- syraamider
DK143552B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede phenyleddikesyrederivater
US4540697A (en) Aminopropanol derivatives of 2-hydroxy-β-phenyl-propiophenones, pharmaceutical compositions and use
US3227716A (en) Therapeutically-active dibenzocycloheptane derivatives
NO773300L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye eddiksyrederivater
US20040097731A1 (en) Hallogenated aminobenzophenones and aminobenzoylpyridines as inhibitors of il-1and tnf
Gray et al. Bis Ammonium Salts. Derivatives of Some Carboline and Related Heterocyclic Bases1
EP0036718B1 (en) 7-chloro-3-substituted aryl-3,4-dihydro-1,9(2h,10h) and 10-hydroxy acridinedioneimines, processes for producing the acridinedioneimines, and pharmaceutical compositions containing the acridinedioneimines
DK152044B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller stereoisomere 3-amino-1-benzoxepin-derivater eller syreadditionssalte deraf
EP0168181B1 (en) Cyclic amides
RU2022965C1 (ru) Производные дигидропиримидотиазина или их терапевтически приемлемые соли присоединения кислоты, обладающие противоангинной и антивоспалительной активностью
EP0173497B1 (en) Tetracyclic spiro-hydantoin aldose reductase inhibitors
EP0037062B1 (de) Substituierte 3-Aryl-2-cycloalken-1-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US5238954A (en) Fluorinated flavone acetic acid
NO122657B (cs)
US4029699A (en) 3,(2,4,5-Trisubstituted benzoyl)-propionic acid and the salts thereof
US4182896A (en) Indane derivatives
US4312887A (en) 2-Hydroxylaminomethyl phenols
PL81224B1 (cs)
US3822322A (en) Intermediates for tricyclic amines