FI70900B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazotia- och imidazooxadia zolalkenkarboxyn- syraamider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazotia- och imidazooxadia zolalkenkarboxyn- syraamider Download PDFInfo
- Publication number
- FI70900B FI70900B FI811630A FI811630A FI70900B FI 70900 B FI70900 B FI 70900B FI 811630 A FI811630 A FI 811630A FI 811630 A FI811630 A FI 811630A FI 70900 B FI70900 B FI 70900B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- general formula
- methyl
- phenyl
- hydroxyalkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
x 70900
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatsotia-ja imidatso-oksadiatsolialkeenikarboksyylihappoamidien valmistamiseksi 5 On jo tullut tunnetuksi, että tietyillä imidatso- tiadiatsoleilla on biologisia vaikutuksia, erikoisesti antitromboottisia ja antimikrobisia ominaisuuksia (vrt. DE-OS 2 823 686).
Edelleen on tunnettua, että tietyillä imidatso-10 tiadiatsoleilla ja imidatso-tiatsolisulfonamideilla on aivovaikutuksia (J. Med. Chem. 1980, 117, I.C. Barnisch et ai.).
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatsotia- ja imidatso-oksadiatsoli-15 alkeenikarboksyylihappoamidien valmistamiseksi, joiden kaava on (I) 3
H R
11 4 5
N--N -,— C=C-CONR R
lj\ /-L 2 (I) jossa Y on rikki- tai happiatomi, R^ on vety, alkyyli, tri- fluorimetyyli, alkenyyli, fenyyli, tolyyli, dialkyyliami- no, N-fenyyli-N-metyyliamino, N-sykloheksyyli-N-metyyli- 25 amino, piperidino, pyrrolidinyyli, morfolino, hydroksi- alkyyli, karboksyyli, alkoksikarbonyyli tai alkyylitio-2 alkyyli, R on fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, alkyylillä tai alkoksilla, tienyyli, tai alkyy- 3 li, R on vety, alkyyli, alkoksi, asetyyli, syano, tai 4 30 fluori, R on vety, C^_^-alkyyli, C^_4~hydroksialkyyli, C2_4_alkenyyli, C1_4-alkoksi-C^_4~alkyyli, trifluorimetyy-li-C^_4~alkyyli, morfolino-C^_4~alkyyli, di-C^^-alkyyli-amino, fenyyli, bentsyyli, piperidyyli tai heksahydro-lH-atsepin-l-yyli ja R,. on vety, C, ^-alkyyli, C2_4~alkenyyli 35 tai C^_4~hydroksialkyyli, tai R ja R^ muodostavat yhdessä sen typpiatanin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, piperidinon, joka voi 70900 2 olla substituoitu alkyylillä, hydroksialkyylillä tai alk-oksikarbonyylillä, morfolinon, morfolinoalkyylin piperatsi-nyylin, joka 4-aseitassa voi olla substituoitu fenyylillä tai metyylillä, 1,2,3,4-tetrahydrokinolinyylin, 1,2,3,4-tetrahydroiso-5 kinolinyylin, pyrrolidinyylin, joka voi olla substituoitu alkyylillä, pyratsolyylin, 2-metyyli-indolinyylin, dialkyy-liaminon, N-hydroksialkyyli-N-alkyyliaminon, dihydroksial-kyyliaminon, N-metyyli-N-propyyliaminon, dialkenyyliaminon, N-metyyli-N-trifluorietyyliaminon, jolloin alkyyli-, alkio oksi- ja alkenyyliosat tarkoittavat alempaa alkyyliä, alempaa alkoksia ja alempaa alkenyyliä ja alkyyliosat voivat lisäksi olla suoraketjuisia tai haarautuneita, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi-tiosuolojen sekä niiden stereoisomeeristen muotojen enantio-15 meerien, diastereomeerien ja Z/E-isomeerien valmistamista-miseksi.
Keksinnölle on tunnusomaista, että aldehydi, jonka yleinen kaava on (II)
CHO
2 0 N-N-S' I I I (II) 1 2 jossa Y, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä saatetaan 25 reagoimaan fosfonaattiyhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on (III) OR7 R60-P-CH-C0NR4R5 (III) 30 ^3
o R
3 4.5 6 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja R ja 7 R tarkoittavat mahdollisesti substituoitua alkyyli- tai 35 aralkyyliryhmää, vahvojen emäksen ja inertin orgaanisen 3 70900 liuottimen läsnäollessa lämpötilassa välillä -20°C ja +40°C tai b) yleisen kaavan (II) mukainen karbonyyliyhdis-te saatetaan reagoimaan asetamidijohdannaisen kanssa, 5 jonka yleinen kaava on (IV) r3-ch2-conr1r2 (IV) . 3 4 5
Dossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, happa-10 men tai emäksisen katalysaattorin läsnäollessa ja mahdollisesti inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa lämpötilassa 20 - 200°C tai c) alkeenihappo, jonka yleinen kaava on (V) 15 3
H R
I I
C=C-COOH N-N-S' 20 12 3 jossa Y, R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (VI) mukaisen amiinin kanssa amidiksi 25 4 s* HN (VI) 5 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, mahdollisesti sen jälkeen kun karboksyyliryhmä on aktivoitu vastaa-30 vaksi happohalogenidiksi sinänsä tunnetulla tavalla, mahdollisesti inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa lämpötilassa 20 - 150°C.
2
Aina lähtöaineiden valinnan mukaan voivat keksinnön mukaiset yhdisteet esiintyä stereoisomeerisissä muodois-35 sa, jotka käyttäytyvät kuten kuva ja peilikuva (enantio-meerit) tai eivät käyttäydy kuten kuva ja peilikuva (di 4 70900 astereomeerit). Sekä antipodit että raseemiset muodot samoin kuin diastereomeeriseokset ovat esillä olevan keksinnön kohteena. Raseemiset muodot samoin kuin di-astereomeerit on tunnetulla tavalla erotettavissa ste-5 reoisomeerisiksi yksikköosiksi (vrt. esim. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Tämän lisäksi kuuluvat vaatimuksiin sivuketjun kak-soissidoksen mahdollistamat Z/E-isomeerit, jotka valmistetaan tunnetuilla menetelmillä tai voidaan muuttaa toi-10 sikseen tunnettujen menetelmien mukaan.
Lähtöyhdisteinä käytetyt yleisen kaavan (II) mukaiset karbonyyliyhdisteet ovat tähän mennessä tuntemattomia, mutta ne voidaan valmistaa analogisella tavalla seuraa- vien tunnettujen menetelmien mukaan: 15 Menetelmä a) L. Pentimalli et ai. Boll. Sei. Fac. Chim. Ind. Bologna 23, 131 (1965); katso Chem. Abstr. 63, 17949 e (1965) .
Menetelmä b) 20 D. Bower et ai; J. Chem. Soc. 1955, 2834.
Menetelmä c) A. Hetzheim et ai, Chem. Ber. 103, 3533 (1970). Menetelmä d) H. Beyer et ai, Z. Chem. 2, 152 (1962).
25 Menetelmä e) S. Kano, Yakagky Zasski 92, 935 (1972).
Esillä oleva keksintö käsittelee siten myös uusia yleisen kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joissa X, Y, K1, 2 . 3 R ja R tarkoittavat samaa, kuin yleisen kaavan (I) mu-30 kaisille yhdisteille annetut näiden substituenttien merkitykset.
Lähtöyhdisteinä käyttökelpoiset yleisen kaavan (V) mukaiset yhdisteet ovat uusia. Ne voidaan valmistaa yleisten menetelmien mukaan seuraavalla tavalla: 35 a) yleisen kaavan (II) mukainen aldehydi 5 70900
CHO
N-N--s'
I I j (ID
5 1 2 jossa Y, R ja R tarkoittavat samaa kuin yllä, konden-soidaan malonihapon kanssa, jonka yleinen kaava on (VIII) 10 HOOC-CH-COOH (VIII) l3
R
3 jossa R tarkoittaa samaa kuin yllä, inertin orgaanisen 15 liuottimen kanssa ja mahdollisesti kondensointiaineen läsnäollessa (vrt. G. Jones, Org. Reactions, Voi. 15, s.
204 ja seuraavat sivut).
Uusille keksinnön mukaisille yhdisteille ovat tunnusomaisia yllättävästi voimakkaat biologiset vaikutuk-20 set. Erikoisesti niillä on selviä diureettisia ja salu-reettisia vaikutuksia ja niitä voidaan sen tähden käyttää diuretikoina, saluretikoina ja antihypertensiiveinä. Eläinkokeissa hiirillä, rotilla tai koirilla osoittautuu, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä suullisessa annossa on jo 25 annostuksissa alle 10 mg/kg selvä diureettinen ja salu-reettinen vaikutus soveltuvuuden ollessa samanaikaisesti hyvä. Tekniikan nykytilan tieto ei voinut odottaa näitä edullisia ominaisuuksia.
6 70900
Keksinnön mukaisten yhdisteiden yllättävät ja edulliset vaikutukset on ilmaistavissa seuraavien koemenetelmien mukaan: A) Antihypertensiivinen vaikutus rottiin 5 Verenpainevaikutus ilmoitetaan Cioldblattkorkeapai- nerotilla julkaisun Breuniger, li. : Methode zur unblutigen Messung des Blutdruckes an Kleintieren, Arzneimittelforscn 6, 222-225 (1965).
B) biureettinen vaikutus rottiin 10 Syömättömät urosrotat painoltaan 150-250 g (SPF,
Wistar, aina n = 4 paria) käsitellään 10 ml/kg suun kautta tyloosisuspensiolla (0,5 %) vertailuina tai 100 mg/kg suun kautta kokeiltavalla aineella 10 ml/kg suun kautta tyloo-sisuspensiossa kurkkusondin avulla. Eläimet sijoitetaan 15 aineenvaihduntahäkkeihin ja virtsan- ja elektrolyyttieri- tys määritetään 6 tunnin ajan (Na+ ja K+-määritys: IL-Iiek-kifotometri).
C) Diureettlnen vaikutus koiriin Syöttämättömien, hereillä olevien Englannin pieni 20 jäniskoiranaaraitten virtsarakko katetroidaan ja virtsan- ja elektrolyyttieritys määritetään 180 minuutin ajan (fraktioiden kulloinkin 30 minuutin välein).
Eläimet saavat tänä aikana laskimoon kestoinfuusio-na elektrolyyttiliuosta ja kokeen alussa kokeiltavaa ai-25 netta 1 ml/kg tyloosisuspensiossa (0,5 %) suuhun vietynä.
Virtsasta analysoidaan Na+, K+, kloori, bikarbo-naatti ja pH.
D) Diureettinen vaikutus hiiriin
Syömättömät SPF-hiiriurokset painoltaan 20-25 g 30 (n = 6 x 3 eläin/häkki) saavat 100 m.l/kg tyloosisuspensio-ta (0,5 %) vertailuina tai 100 mg/kg kokeiltavaa ainetta tyloosisuspensiossa suuhun vietynä.
Virtsan, Na+ ja K+ tai virtsahapon eritys määritetään 2 ja 4 tunnin ajan aineenvainduntahäkeissä.
35 E) Fenolipuna-retentiokoe rottiin
Urikosurisen vaikutuksen osoittamiseksi esitetään 7 70900 hereillä oleviin syömättömiin urosrottiin (SPF-Wistar, paino 1S0-250 g) keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus fenolipuna-verenkuvaan. Julkaisun Kreppel E. (Medl exp. 1 (1959), 285-289) menetelmän mukaan saavat kukin 8 eläintä 5 75 mg/kg fenolipunaista 5 rnl/kg ruokasuolaliuoksessa int- raperitoneaalisesti, sen jälkeen kun niille oli annettu 30 minuuttia aikaisemmin 10 mg/kg tyloosisuspensiota (0,5 %) vertailuna tai 100 mg/kg kokeiltavaa ainetta tyloosisus-pensiossa. Plasma otetaan retro-orbitaalilaskimoverkon 10 punktiossa 30, 60 ja 120 minuuttia fenolipunaisen annon jälkeen tai 60, 90 ja 150 minuuttia aineen annon jälkeen, siihen lisätään NaOH ja ekstinktio määritetään 546 nm:11a fotometrillä (Eppendorf).
Tehokas urikosurinen vaikutus on olemassa, kun eks-15 tinktioarvot ovat merkitsevästi korkeammat kuin vertailuryhmällä .
Uudet keksinnön mukaiset yhdisteet ovat lääkkeinä käyttökelpoisia aineita. Ne vaikuttavat oraalisesti tai parenteraalisesti käytettäessä veden ja suolan eritystä 20 lisäävästi ja niitä voidaan käyttää sen vuoksi ödeema- ja hypertoniatilojen käsittelyyn ja myrkyllisten aineitten pois huuhtomiseen. Sen lisäksi yhdisteitä voidaan käyttää akuutissa munuaisten toiminnan pysähtymisessä. Erikoisesti niillä on myös edullinen urikosurinen vaikutus.
2 3 Ta riaako log is et kokeet
Diureettinen vaikutus rotilla
Koiraspuolisille rotille (SPF, Wistar, kulloinkin 4 paria), joiden paino oli 150-250 g, annettiin oraalisesti kurkkusondilla tyhjään vatsaan 10 ml/kg "tylose"-suspensiota 30 (0,5-%:inen) (kontrollieläimet) ja 100 mg/kg tutkittavaa yh distettä 10 ml/kg:ssa "tylose"-suspensiota. Eläimet pantiin aineenvaihduntahäkkeihin ja mitattiin 6 tunnin kuluttua virtsan ja elektrolyytin eritys (Na+ ja K+ määritys: lL-liekki- fotometri). Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 35 erityksen lisääntymisenä kontrollieläimiin verrattuna.
8 70900
Yhdiste Virtsa (ml) Na+ K+ esimerkistä (umol/kg) (umol/kg) 35 + 10,6 + 1027 + 372 52 + 7,8 + 1167 + 285 61 + 7,5 + 1220 + 736 73 + 7,8 + 645 + 73 88 + 6,8 + 795 + 103 127 + 5,8 + 436 + 69 128 + 3,6 + 586 + 88 141 + 13,8 + 1520 + 291 80 + 7,9 + 1574 + 385 91 + 7,3 + 570 + 74 97 + 4,5 + 2080 + 662 100 + 14,3 + 2118 + 671 108 + 7,5 + 1050 + 405 109 + 11,7 + 1459 + 527 114 + 19,6 + 1837 + 455 116 + 6,3 + 1104 + 421 119 + 7,5 + 1008 + 173 121 + 4,2 + 695 126 + 11,3 + 1433 + 587 129 + 17,0 + 2729 + 658 135 + 16,4 + 2269 + 695 137 + 14,2 + 1609 + 425 138 + 19,8 + 2593 + 490 139 + 15,8 + 1626 + 460 141 + 22,7 + 2519 + 426 9 70900
Keksinnön mukaisesti valmistettujen imidatso /2,l-b/-l,3,4-oksadiatsoliyhdisteiden diureettisen vaikutuksen osoittamiseksi tutkittiin vastaavalla tavalla esimerkin 133 yhdiste, jonka kaava on
5 H
XCH=C-C-N
n 'v^CTHc o .-11- W -11 C.Hp 3 6 5 10
Saatiin seuraavat tulokset:
Yhdiste Annos Virtsa Na+ K+ esimerkistä mg/kg p.o. ml/kg/6 h ^umol/kg/6 h ^umol/kg/6h 15 133 100 +0 + 600 + 300
Keksinnön mukaista valmistusmenetelmää suoritettaessa käytetyt yleisen kaavan (III) mukaiset fosfonaatti-20 yhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaan (vrt. I. Shahak et ai. Isr.
J. Chem. 7, 585 (1969)).
Vahvoina emäksinä käytettäväksi menetelmävaihto-ehdon a) suorituksessa mainittakoon esimerkin luonteises-25 ti: alkalihydridit, kuten natriumhydridi, kaliumhydridi, litiuxnhydridi ja alkalialkoholaatit kuten natriummetylaat-ti, kaliummetylaatti tai kaliumetylaatti tai alkalimetalli-alkyylit kuten metyylilitium tai butyylilitiuni.
Menetelmävaihtoehdon b) suorituksessa käytetyt 30 yleisen kaavan (IV) mukaiset asetamidijohdannaiset ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaan (vrt. a) Brit. Pat. 715 896 (1954); C. A. 49, 13290d (1955); b) D3P 1 142 859 (1960); C. A. 59, 7377c (1963)).
35 Tässä menetelmävaihtoehdossa b) käytetään edulli sesti happamia tai emäksisiä katalysaattoreita, joista 10 70900 mainittakoon esimerkin luonteisesti: emäksiset amiinit kuten dialkyyliamiinit, piperidiini tai pyridiini tai epäorgaaniset hapot, erikoisesti suolahappo tai kondensointi-aineet kuten karboksyylihappoanhydridit.
5 Menetelmävaihtoehdon c) mukaan käytetyt yleisen kaa van (V) mukaiset alkeenihapot ovat toistaiseksi tuntemattomia, mutta ne on yllä annetun menetelmän mukaan valmistettavissa. Yleisen kaavan (VI) mukaisten amiinien reaktioon tarvittava vapaiden karboksyyliryhmien aktivointi 10 tapahtuu edullisesti vastaavan happohalogenidin kautta, erikoisesti vastaavan happokloridin kautta käyttämällä halogenidin muodostajia, kuten tionyylikloridia, fosfori-trikloridia ja fosforipentakloridia.
Kaikissa keksinnön mukaisissa menetelmissä voidaan la laimentimena käyttää tavallisia inerttejä orgaanisia liuottimia. Näihin kuuluvat edullisesti eetterit, kuten di-etyylieetteri, glykolieetterit kuten glykolidimetyylieet-teri, dioksaani, tetrahydrofuraani tai alkoholit kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli, bentsyylialkoholi 20 tai sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi, emäkset kuten pyridiini, kinoliini, pikoliini tai hiilivedyt, kuten bents-eeni, tolueeni, ksyleeni samoin kuin dimetyyliformamidi.
Yleisen kaavan (V) mukaisia alkeenihappoja valmistettaessa käytetään vastaavien estereiden saippuoimiseen 25 edullisesti emäksinä: alkalimetallihydroksideja kuten nat-riumhydroksidia, kaliumhydroksidia, maa-alkalihydroksidia kuten bariumhydroksidia tai kalsiumhydroksidia.
Yleisen kaavan (II) mukaisten aldehydien kautta yleisen kaavan (VIII) mukaisten malonihappojen kanssa valmis-30 tettaessa käytetään kondensointiaineina edullisesti: py-ridiiniä, substituoituja pyridiinijohdannaisia kuten di-alkyyliaminopyridiiniä, kinoliinia, isokinoliinia, di-alkyyliamiineita kuten dimetyyliamiinia, dibutyy1iamiinia, pyrrolidiinia, piperidiinia ja vastaavia typpipitoisia 35 orgaanisia emäksiä.
u 70900
Seuraavat esimerkit nro 1- 27 kuvaavat keksinnön mukaisesti lähtöaineina käytettyjen yleisen kaavan (II) mukaisten karbonyyliyhdisteiden (taulukko 1) valmistusta.
Esimerkin 28-33 m kuvaavat keksinnön mukaisesti käy-5 tettyjen yleisen kaavan (V) mukaisten alkeenikarboksyyli-happojen (taulukko 2) valmistusta.
Sen jälkeen seuraavat esimerkit alkaen numerosta 34 kuvaavat keksinnön mukaisten yleisen kaavan (I) esittämien imidatsoatsolialkeenihappoamidien (taulukko 3) valmistusta.
10 Esimerkkejä yleisen kaavan (II) mukaisten aldehydi- yhdisteiden valmistamiseksi.
Esimerkki 1
___/ CHO
15 ! r~jf H3C Xo) 2-metyyli-6-fenyyli-imidatso/2,,3,4-tiadi- 20 atsoli-5-karbaldehydi 180 ml:aan dimetyyliformamidia tiputetaan jäähdyttäen 60 mo fosforioksikloridia. Sitten lisätään edelleen 400 ml dimetyyliformamidia ja 130 g (0,6 moolia) 2-metyy-li-6-fenyyli-imidatso/2,lb/-l,3,4-tiadiatsolia ja lämmi- 25 tetään 2 tunnin ajan 100°C:ssa. Erä siirretään sitten 3 kg: lie jäitä, siihen lisätään 410 g 40 % natronlipeää ja se kuumennetaan nopeasti 90°C:een. 5 minuutin kuluttua jäähdytetään ja suodatetaan imulla. Saanto 132 g (90 % teoreettisesta) sp. 152-153°C.
30 Analogisella tavalla valmistettiin seuraavan taulu kon esimerkit saattamalla kulloinkin ekvivalentit määrät reagoivia osapuolia reagoimaan keskenään.
12 70900
•H
•P
-U
<u o u p 0 m
C <D 4J
« 4J B CN 00 O fn CT\ _ „ , _ ™ 0) oocn” £ S £ g $ 0° T77 » 7 o. roo§ S 3 S to ® Ή 0 λ; Λί 1 § ^
£ U\_/ Ν aj" χ2 κ° K10 vF ^ aT
fe 05 ο υ ο° υ° υ° υ° υ° υ° ζ-ζ 1 >· m *-< (fl) ? β _ s jf)
Ö <rs 5 i«V = S S
** W3Wcn en en en o §
•H
λ;
-V
P
O
e •HO hj m ^ u, e/j p 1 co σ\
W G
13 70900 I- O -P -P U) S $ Ί ® r- σϊ tn
iiJ.pj ^ ^ ^ Ρ- VO VO VO
W -P
f) r- r- (N r~ m O (N
_ o 7 γ 7 7 o p* vo •β η, 2555θιηηοόό Ο (Λ On<NP-oSvo ^ ' *“ P" *- <— <N r- ,—
-P
(Ö n
>—t O
3 , ftiwg'oQ
X
_ p"1 pi ro m ro m m ssgssss ** WCOWCOWWC/) «
ii 3 ~ 2 7 3 ΰ S
14 70900
<#p I
° · I £ ο « «Λ »n «η ΐ— 0
C Ρ j ^ ^ =° co σ, co S
(Ö o
nJ φ Ui 4-J
u o ™ (N TT CT,
Ui Λ
00 O TT VO
*- CN T- ,_ (Ö
O
Ai
-P
fÖ ^ ™ X ~ ~ ^ " J? Jf _I l«M ,_ MN *—'
O ° ° u o υ a U J
Ai
Ai 3
r—I
3 3 ΙΛ H K m
" X
j: o o r— ΰ o w x - Π £ j:
« o ·. *. j r°] i—i Vx CN G
- 3 - - y y i.s y
·—I X M
o <J o w w u ^^VlUJCOCOcn Ui £
•H O
Mr r-ooaNO^HfM ro ^
M Ή Ή rH CM CM CM CM CM
is 70900 O r- CO m P · cr> σι
CM
(0 O
Q)
CO -P
U
0 o VO m * 7 co oo
U4 III
W CO rr Λ ΓΊ CO 00 r- ”(? 0
M
-P< m •n in ^ ^ I—I r~* w * '
^ » to CO
Si υ >= M
M
CJ
c'
Ifl H ! ·** n
U S
- s/ « u-z-u s a / I V o u c/ \, 1 ^ r>
X X
·* CO CO CO
ε MO m vo γ·~
Sc " ™ 16 70900
Esimerkkejä yleisen kaavan (V) mukaisten alkeeni-happojen valmistamiseksi.
Esimerkki 28
5 ^ CH=CH-COOH
N—N-\ H3C XOj 10 90 g 2-metyyli-6-fenyyli-imidatso/2,l-b/-l,3,4-tiadiatsoli-5-karbaldehydiä keitetään 60 g malonihapon ja 3 ml piperidiinin kanssa 95 ralrssa pyridiiniä 10 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähdytetään 5°C:een, sekoite- 15 taan 2 tunnin ajan tässä lämpötilassa ja suodatetaan imulla. Jäännös pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 92 g (84 % teoreettisesta) β-(2-metyyli-6-fenyyli-imidat-so/2,l-b/-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli-propeenihappoa sulamispisteeltään 278-280°C (hajoaa).
20 Analogisella tavalla valmistettiin seuraavan taulu kon esimerkit saattamalla kulloinkin ekvivalentit määrän reagoivia osapuolia reagoimaan keskenään.
17 70900 i> 3 φ Cfl
-M (U
in m +j +J t ^ ^ <ό to σ> σ\ co C-(Jo\o ^ ® O N in Γ-» «a< m <3 φ m φ to ¢5
0 tN<Nvp§ ^ m rn in S
I I I I I III I
• o o CO S (N CO *— O
& saas a a a a a II sill llaQ 1
•S .¾ ‘H
φ ”§ ! ä 11 # = = m ^rn 01 KXffiK = s G ' s s ΖΠ ^ 00 u - OS II ΓΊ κ 0! rn V< ^ i
M ^ 3-5» 3* 5» 3° 3»3»sXU
k f# r»
“ ifr^S 0<kJ
b 0s s" 5 X s" s" s’
IN
0 ** to CO CO to cocotoco CO
I—I 3 <0 t-> ·§ 0 1¾¾ ^!2r-,r'1 00 -ττιΟιη ^ c iNnnro ro mmm m 18 7090 0 2* 3 S £ S 3 m ^ Π3 m
CO -P
0U £ Ξ f- in 7 7 7 7 00 Q< en m σι m m r» p'-
CN (N CM (N CM
| -Ji ^ m a „ 333 S · o 0
M
M
3
rH
3 3 *
K = = K K K
u <*"> /s. r^N CJ I—i U-ι § ~- ορ^φφ -f1 ,_P JT· <*> rn
« S 5 a 5 S
3" CO CO CO to LO
m2 00 ^ ° Ή CN
U C 00 'S' ^ rr 70900 19 <#> iG £2 o o o oo
O qj -P ® 00 00 ™ SS
-P $ m c H φ § o w Φ -rl
CO -P -P
O 'T CN O (" γ-~ Cl 0 ^ co ^ cm in
-i ^ o O CO LO LO CO
-Ut1 CO ΙΊ 00 TJ· CS^T
>~0 <N 04 OJ (N 04 oj Oi Λ <e q en Ai -P Φ fr -j ηΐ n 1-1 0 (öOmmc=s - - ._ •n^O-Pra " “ "·
- -H 3 -H -P
CM
0 a;
^05 ΓΠΚΧ x x XX
H
»n10 -V"1 -V^ in «n ro m m T« S- 3° 3° 3» 5-v-s 3» 3» - Qc?$rV f
X CO CO x CO w COCO
ε •H O , ro ^ m ’Ό r- 00 cr, g ^ ^ 20 7 0 9 0 0
-P (0 O <1> -P
4J fl) [Λ Γ**· rn ä __ c p a> 10 en (0 O trt i m
(0 (D -H M +) 4J
U
o
• 1/1 Γ'' (M
(¾ f (N vo
W I I I
5 £ g 0 ° oo " s 8 S s Pi
§ Λ A
λ; -p as ^ -5 Jj ,
+1 H {J rH
o 0 a> s 0 3 51S £ = =
3 J2S S
3 (ti
Eh m
°* * * tc SC K X
in in ro ___ _ ,,-, 3» 3· ? gq 5- ΓΟ m
aT ap g W
δ S u\= ai3 «- \ / - Ο “ Z - G ^ ro en ro co “ T £ ? ? ? w to to to to to 6
•H O
yjpo rH csiro^in y g m in :n n m n 21 70900
Taulukkoesimerkin 35 yhdiste saadaan keittämällä 15 g ck-metyyli-|i> - (2-metyyli-6-fenyyli-imidatso-/2,1-b/- 1.3.4- tiadiatsol-5-yyli-propeenihappoetyyliesteriä 2,8 g kaliumhydroksidissa, 200 ml etanolissa ja 20 ml vedessä 5 1 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähdytetään ja haih dutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotetaan 300 ml:aan vettä ja suodatetaan. Suodos tehdään happameksi väkevällä suolahapolla, suodatetaan sakka imulla ja kiteytetään di-me tyyli f oirmami öistä uudelleen .Kuivaamisen jälkeen saadaan 10 -metyyli- β -(2-metyyli-6-fenyyli-iraidatso/2,lb/-l,3,4- tiadiatsol-5-yyli-propeenihappoa sulamispisteeltään 298-300°C (saanto: 79,5 % teoreettisesta).
Esimerkki 56 (Menetelmä b) 15 N— n-f" CH=C-C0iiC^ 3 A jL^-\C°CH CH3
HjC s N (O) 20 0,03 moolia 2-metyyli-6-fenyyli-imidatso/2,1-b/- 1.3.4- tiadiatsol-5-karbaldehydiä kuumennetaan 0,1 moolis sa (13,0 g) asetetikkahappodimetyyliamidissa ja 0,6 ml:ssa piperidiiniä 4 tunnin ajan 120°C:ssa. Seuraavaksi jäähdytetään ja kiteytetään muodostunut sakka 30 ml:sta etikka-hapon etyyliesteriä uudelleen. Kuivaamisen jälkeen saadaan -asetyyli-jÖ - (2-metyyli-6-fenyyli-imidatso/2,1-b/- 1.3.4- tiadiatsol-5-yyli-propeenihappodimetyyliamidia sulamispisteeltään 185-187°C. Saanto: 43 % teoreettisesta.
Esimerkki 57 30 -- ^ COX \ CH3 35 22 70900 N-//Ö “ (2-metyyli-6-fenyyli-imidatso/2 , l-b/-l, 3,4-_ tiadiatsol-5-yyli-propenoyyli/-2-etyyli-piperidiini.
143 g (0,5 moolia) β-(2-metyyli-6-fenyyli-imidat-so/2,l-b/-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli-propeenihappoa suspen-5 doidaan 1,5 l:aan abs.tolueenia 60-70°C:ssa. Tiputetaan 50 ml tionyylikloridia sekaan, jolloin saadaan kirkas liuos. Sitten kuumennetaan 2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen ja jäähdytetään sitten huoneen lämpötilaan. Nyt lisätään tiputtaen 220 ml (1,5 moolia) 2-etyylipiperi-10 diiniä ja keitetään tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähtynyt erä suodatetaan (jäännös heitetään pois), suodos uutetaan kahdesti 300 ml:11a vettä. Tolueenifaasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tislaamalla. Jäännös kiteytetään uudelleen 400 ml:ssa etik-15 kahapon etyyliesteriä. Saanto 115 g (60 % teoreettisesta) sp. 14 3-14 4°C.
Esimerkki 58 CON^ 20 N- M— \_
AsJCXX
ch3 Toj 25 „ N-//5 -(2-metyyli-6-fenyyli-imidatso/2,1,b/-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli/propenoyylipyrrolidiini 30 ml:aan abs.bentseeniä lisätään 0,6 g natrium-hydridiä (80 % öljyssä). Sitten lisätään tiputtaen 5,5 g ^ dietyylifosfonoetikkahappopyrrolididiä, jolloin lämpötila pidetään 20°C:ssa. Kun erää oli sekoitettu 1 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisätään edellään 40 ml abs. bentseeniä ja annoksittain 4,8 g 2-metyyli-6-fenyyli-imidatso-/2,l-b/-l,3,4-tiadiatsol-5-karbaldehydiä ja keitetään 1 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Sitten jäähdytetään ja lisätään kidepuuroon vettä. Sakka suodatetaan imulla ja kiteytetään uudelleen propanoli-2:sta. Saanto 48 % teoreettisesta; sp. 210-211°C.
23 70900 L· 8m r- to r- r* r- r- H S ^ ^ tj· rj>
nj -H
c w «3 cu S% 3 S 3 £ 3 ;?; si <o CO rt0 *- σν ro r i <Ti »— tt in io r-~ 0U I I I 111 υ. oo i" cn tt rr co # ® n S £ ? 2 C 3 δ 1e U) (0 C·^, +{ m -H jj1 & « +> £, r3 s = -
n V=° « r^s m mV [J
- :.s> -. ο γ·/ϊ X
s H 's “ ä ä 0 § Tv r- 05 KKKECKffi
OS
cn jn in m m _. ® a: x s k ac ni co co cd co co vo
« U CJ CJ U U CJ
_ oo po ro ro ro ro * s s s g s s >* w co cn co co cn 6
H O
UJM WOfHCNro·^ b] ff n co co co o co 24 7090 0 • ·
rH P
C W IP Γ" r- r- r-' O ft 5 vn ?! cn G 3
|S
CO <#>
SJ
0 · ° _ ° o a, 7 T Y ^ ^ OD VO t— 00 00 00 o en vn ro ro -p- T- CN T- CN r- cn 31 ^
W -P , <N
S g ί z I i if g - O ®3J § IS 3 I §s §* £ ^ a; 4J ä M ro m
·~· ^ ro ro ro rrp: o-te Q K
S ^ s3 apsT tf? V
ί ¢^¾¾ Ö ro ro
ro S X
O
λ;
D
—I
3 S m
H 05 = XXX IE X
^ X° βΤ x^ X10 ^ « U° ϋ° υ° u° 5° d° ro ro n ro /-n —.
S δ S δ S S
* w w tn co co co 9 la s s s s s g 70900 • · Ή 6 <0 ·3 οο [— αο 1¾ S ^ ^ ·Ί" ·*τ Ο ^ £ ca (N m ^ ο -a· νο \ο un ifl W c#>
cP
% 7 τ 7 7 s S 5 5 i·—· »“ (N (S T-
+J
2 7 3» f · 1
~ s* s I
s g l
I) M
Π3 •n _ .
^ _ in in O. O S s O Q "7 λ; kj z z 2 Λί
3 K
r-H 3 (0 En m
05 Ä S S X
' JP Jp m (N “\o S i z: ai r 1° . W KO yo K o u u o r- aT1 , ^ , n , ro «s b b & * w www g
H O
W H H .N m ^ WC r- r- r- 26 70900 c ύ a! 5 5 S 5 5 5 5
ä S
2¾ S 5 SR S S S £ §3 f* ? T T ? T S <ν °. ® £ £ § 3 w ' '
— S <D
S H -H H H $ I *3, 3 = S = O 3 il Is i s §1 ^ X, W+J ω w ω jj O m1 ►_ „ _ ro m « ? ? _ = > S5<X)Q0 ro « \/\/\/\/ S Z 2 z 2 O Λ! λ; 3
rH
2 f·*,
ÄKKKK SK
«° sT χ"1 x"1 330 2^ jjT
« u u° U° u° U° U° u° r- nT ro jo ro ro x' Ä S 5 δ δ B B u1
* WUJ
ε •HO OVOr^COCTi Ο1-4 r~ r- r-· r- oooo
M G
70900 27 • t rH ε π3 ·3 co r~ r~ r-~ Γ' co οο
| S
o 00 C ΰ S 3 S 3 S S 3 ou ά 7 T TT ? w oorHoor^mo
00 O <1) r- ro LO VO
O ^ O (N CN3 r- r-
c ^ +J
H >ι I -U
o% 3 S
3 fl fc3 = H -H -p1 $ 7? ^ Ä M *3 (o O m 2 5 •n» m O sf* ^T\ q ; OrtOÖ-Poö
0 z * V^T 'V V
X ui
1 K
Ή 3 «S En m K KKKKKa33: ^ >n in in tn m 3* 3» 3· 3» 3· 3» 3» in tn I .
- E(N Kcm af1 af -f af -f
Ä CJOÖÖD0D
* WWWWMWcn g m 2 f 2? ^ m v£> (-, c-,
y g 00 CO CO 00 0O CO
28 7 0 900 γη ύ 2 ·Η 00 CO ro TD 00 Γ~ no O M r~~ onj tj* ,— ai —j § -u C/3 <#> ou 7 7 ? ? ? 7 ^ i. ~ s § - s § £ to r~’-CN0N(Ni-oj
Xl ftJ -ι-l .^j
o +j A
3 §jsl ^ * 5si s •n (J O ^
: :- ^OOOOOO
* « 2 2T V* V«6z^ V
3 if) I—I ffi 3 <β
Eh n K Ä«actCKKa: m m m in in m m 0° 3» 3· 3“ 3°- 3“ 3° oo ? ? 05 δ a I 0 s as i
* w W CO W CO W CO
r* 5—«
•HO σι O rH CN 00 rf LO
w jo σι σ σι σ σ σ
Cl] G
29 , 70900
G
ω
M
II
r3g oo t" t" r~- γ~· i— r- g '55 ^ rr tt •'d' rr τ* *r < 0) S rj g (U U") ΓΝ1 ΟΛ C7N (Tl (N (N ro
jä-p LO rf CN rr *J· LT) *3« lD
CO <#> U g g g <n nj r- O. <o?7?°P?7? n 'oocntnmooin 3 a . — Ό ti I c -u •H >1 53 0) s 3·Γΐϋ ·Η
di< >i fH
d 41 I
—, M in m
(0 _ CO _ EX O O
i pv p f o g o a»- •γη ^ ^ ^ ® m m
_ z C K
<0 ro ro ro o ® zeSöScsieec Λί
Ai 3
r—I
3
rO
H
^CO m ro »n m m m m JL i
°βί ύ° 5° 3° 5° 5° v y V
m 9 Π i "« iV S δ" δ" δ” δ" δ" δ"
K
^ wcococncncocnco ♦ ε •’ΊΟ ό r~ οο <Τι ο ,η cn ro en M Tl (Tl (Ti (Tv O O O o W 3 '—I r-ι ,h 70900 30 • · Ή § cj’tn ^ w ro Γ'Γ' r~ O * 4-) · §8 o'iCNr'-inoor-r-iLn φ vo <n rr vn vo ^
o“ ? ? 7 ? f ? ? P
& ssalSiSg I d i, « •3 £ 3 ..
+J (1) -» QJ -H U
Q 4-> C ω 3 I Jj 338 3 = § 3S s ^ K d, Ξ § p ss I ΐ Οί6ο0θα=ο;0 ro o
A
3 s η*
Oh 32 n*« h-, * ΦΦφθφΟΘρ δ" s’ s" s’ s’ 6" s" s” * WwwwcocnWtn
6 'rinvor-coovOiH
'3 H OOO OOO i—I i—I
pq2 r—IrHf-H I—I I—I I—I c—II—I
31 70900 • · jl m t" Γ' oo I r-' i^· oo r- äJdJ ττ «τ ·ί· 0 *
g ύ S 3 S S 5 5 3 S
rd CU Ui -P
CJ
O [Ι'^'Γ'οσ^οοίΝΓΜ
ά TTTTTTTT
Ui r^ LO co Γ' \χ> o o σι σι in m t— γ·~ oo «· ^ i—
3J
-U
<3
5i,S S
jj 0) φ g 01 M (O = s = = = = =
O -H M -H
w 1 ί t>0 O Qp£> 0 Cur ro K ÄKKKKKffiffi iv fi , ri rj Ti m ih m
•f ϊί)ϊυΪ0νΗΥ V V
•ν' T- hT1 -T° ^T1 ,_P rn m m n * S55Ö5SS5 X ^^iUiUiUiUiUiUi »HO (ΝΙΓΟ^ίΠ^ΟΓ^ΟΟ^Ν
(ftjj r-|pHrHrHiHr-H rHr-H
{jlj G rHr-Hi-Hr—IrHfHi-HrH
32 7 0 9 0 0 c'l £ ^ r- *3 το r- r- coco rf| φ rrrj.
ο ^ i a* SS ® ur στ in στ *— oo στ *τ
$ $ •^UTCMCvICsIm^TTTT
ί 7?!t?tS;:3 3
3^| I
§38 8 = = = = = 33ä -s M +j r-i % u
f o-fj ¢3 0 O 0^-0-¾ O
ro r-4 r-4 .
^ θρΟφφφααα
β < T | H ΤΓ rt τ''-· TT r-t CjS·^ V
<-> O U u ' ro ' ro
X X
t- ?T E1 Χ° af1 PO ro ro « öSSSdööSo * Wwwwwcncncncn •§0 ΟγΗινοοτϊ· m vo t^ co
W H CTl θα CN cs| ΓΜ OJ CM CN
WC rHiHrH.—IrH iH r-t γΗ γΗ 70900 • « g i t— r^nooor^i^- ^ Ιβ "* ^ ^ TT *J· -O' *? tj.
3^ 51 S'S? S S S S Q! 8$ 88 fj CO "fl· (N (N o I—
o <T>OrrCOvOa3(N<N
I Op I I 1 I | I
q. l ro o o ao co in (ff <ΟΓ»«ΤαΟΙΟΓ^τ-ΓΜ T-f^*— i— r- r— r— T— 5§ 1 i 3iu as SS S SS = a S s ö 1 n —. 3j ^ I ^ o^o^ö ζΐοο ς^το^ s u ro 0 ^ m 04 BSKSSKKXx f f f f ~ Q4Xj0j0jÖ 0 0 0
* Or V V
_ -f1 _fp> ro ro (O n m * σδδδδδδδ * wWC0Cnyi03Wv3
.§ o OTOr-l CNrOrj" LTIVO
0)u 04 ro ro rororo roro
WC '“l'-r—IHlH (HrH
70900 » ·
Ή E
c'w£ £ ^ ^ r'U? VO r~ s" SSPS-sss 1¾ in ou 5
• in 7 ? ^ 'P
* S 5 I S % S I s _. 4 3
Ih |j. .
il g % Ö 1 <N (N = ? 5 „ 9,? “« ®j* S δ” ? 'f ? *3 g" g" HTo] S ^ 1 \' V V sf f \Z/C=^ S i i = •n " "K = = = = =55 = 3 sf* ^ in vn m o* o» 3» 3· 3· 3» 3» 5° b" S" θ’ g" g" g" g" g" * ^^woiuicncflio 3Ö H ^ ^ 2 3 35 70900 fll ϊ 5 5 5 5 5 5 m m rr <n co m m m m (n m § 8 &»
00 ΤΟ I I
O f'-oinovor'-oi • m r·* T- r- io r> *-
a m *- <n m τ- <\i <N
w Λ *
I -P
m ii......
PaT _P I? l5 ? VSCSO kfio
ϋ V
ro ro ^ ^ B B B B a a
O
ιΗ l! Ϊ1 a1"1 a10 a^ a10 -1° "« o° o° 3° .3° 3° 3° ,_ -Τ' «,Γ* «1° JT1 m <*> m * S S ο δ ο δ δ wwwwwcncn •So £ ^ « 2 ^ ° ^ >i| C r-i ι-l r-l C-I rW H ^ 36 7 0 9 0 0 ή" s G « El n- oo ao < Q) ^ ^ n- 8* s S 5 <5 i|
W -P
°U Γη g (N
• I Γ* r- ^ S g s έ ΙΛ* «— r- rs) q4 13 4¾ |L fj Sf §ss 5* * = li asi »’ g s s ,5 j\ I « Q . «
*·« 5 s * & O04 =cn =CN
- g "/ =: \/ UN/U
| z V z V
rH
D
EH
en Ä * B K s rr^ -jn JP m ^ o» 3» 5» 3» s” s’ s" s" >1 U) w o § •So nj ro ^
0¾ 2 S S S
37 70900 « · r- r- r- r- 5 8 ^ * * O ** iHss - £ s g p W $ cP § § S <n w in r-
• I 7 f 7 9 ^ S
* § ä 2 S g s A
Sg I
a Si· g W $
u M
ro I
«-CJ
n m 5 "jg „* ^ fO>. ro>, ^o>,
I / I V V V 0 ^ 0 U
1 I 1 I I I y L< L/ \ '-ci sirs — _
Ci “ — — s s M J? JT Ji7 Ά 1Λ U υ o V J CJ o (°) Ο *?-- - $ β Si Θ.
§ 2 2 ^-u y ^ \γ ±-ö 3 wtntn ww cn w n o d Η Λ ^> n- oo wo r-< cn
Sj wS^i!7 mu> o id E-l W G ^ ^ ^ l-t l-i rH j—) 38 70900 * · Ή £ 2 'Ε ^ ^ r I— ÖP O «< M - S . ” >" S°S2» is ou T T T $ S £ £ ci ro § § £> o in Λ CO *— r- S?®00® ft, 1 SS S 8- = .....
Ή jjj ΕΛ 1 ΐ Φ Φ Φ Φ Q Q 9 ro
O
I—( 3 E-ι ro Ä * x *33X3:3:
af sf -P -P ,/=Ί ro ro m ,—I
u° CJ° δ-y-S § Ö-y-S
ro n pr, S S S af \ / \a* « _0 ro ro ro ro ro f o-5'T-SCo ? ? ? ? ?
tO PO > i I
X x
* w W WCOCOCOCO
6_.ro o· uo cor^oo σι
-HCJi£> VO VO VO VO Ό VO
mg'-1 ,—I f-! I—I rH 1—I rH
39 70900 !
• · I
1 r* r— Γ' c tn i ^ ^ ^ ** 's- rr -v < Φ j dp j Q 1 «N m «r in m rn cs £ · I ™ 1 ^ co S S § § 3
M
o m JP J> o m (N m X-' o Γ- T- CM T- r« ΓΊ 0 . 'll I I l Ί CL CO-^IO Λ # S £ Ξ ™
iti I
sag ; sw •H -H $ I in o —· m M tn h c s
p Q Q Q O Q O Q
0 as* s s s s m m m m u* .« ^ as s s s s s
u o u u U U CJ
a [°Ί Π Q_. ö" g" j j 0o65
V Ύ i-° Y y ±-o Y
totnw www w
•So O^HCN m ^ ld VD
w X Γ- Γ' r- Γ' Γ' r~ we rHMrH H »-H ί-ί £ 40 70900 • · "in.S f" t~~ r~ r~ r-~
g 10 ^ ^ ^ TT
1¾ 0) sm.
c y $ § s £ is <£} vo to -P * r- in oo oo V T ? 7 7 γ ft S S S £ £ 3 i 8 q % ft
~ Iff I
O W M ® M
! > Q Q^# O# Qi Q#
0 » 1 T < I T
Ή
= « = B8 B K
# G # $ # # δ" f _r> Q CD 0" S\/ ^ ο-θ-?·δς? SJ V Tb v
EC X
* OT w W CO CO CO
.5 n ^ oo σ> o rH rs toy ^ Γ" r~ oo oo oo
WC 1-1 rHrH rH rH rH
41 70900 A e ro -h r~ t-' r~ r·^ r- p» r- CJ <Λ ry ry ry ry ry rr rr o 09
C M
igo^o p» in vo m vo p~ $ m io n· m m <- m
u ???°7vS
°0i5S§ss°s
Ui *- fM f-
•H
•5 § I
+j lii-p S t e s g g S
33S 8· •H -h $ 3)
Λ 3 J* 8) H
s r“ Qlz- ζΐδ- ζΧιΓ Ρ'δ"ζ1θ"ζ1δ'"ζ1δ" o h 33 35 s κ re sc a 3
S
* K ® a k a K K
i f a g g # ί s σι m re K rr O m m sw° δ- pr rf· o n Bx/s
? 9 9 9 V kY Y
* '"WWWWtow E ro ry tn r". oo σ SH » co oo X) co oo co
[ή q yI Ή Ή rH rH H rH
42 70900 §Ί 5 5 555 H g ^ m ·3 c w < 1) S oö J2J S S ^ r- ϋ I w rn vo co r-
SS
Ui 4-> 2 O LO LO f^. _ ou 1 2 ? T ? ? 7
d, 2 ^ o22 S
' 8 3 & s = .
B B c & *
g dg S H
•Ä c s s 1 r^j n . t l s ? 9 I V* CpXs g O Cp O o - » = b B a = = “ ^ ® BBa X ~ υ υ ΰ υ ΰ ο ο
- ηοη η Γι, ^ JT
a ι sws θνχ J5 cd n V- ° s 5 5
! f S^s, V V r° Y Y
Im ri
X X
W OT W U) CO Ui Ui j m 8 2 ^ fN m nr un x> ΓχΐΡ ^ ^ ^ CTi CJ> CTi CJ\ ή rH pH r—I ι-H nH r—1 43 70900 S' έ i ^ r*· r- γ-~ 7α S ^ ^ ^ ^ ^ rr k df>
O
4-) · ro f") r~~ rr, ,-, gg ° ^ ° S o
CO JS
O ! f 7 § f SS
ft i S S g s §s l i s
3lL| I
sss g, > = •H -H φ a m x m ui •—' L_l i - i i i ? ? 5 \ V Φ o o o o ro 2 I I I I T f
O
rH ί g - tr* .
I 3 ** * k ax ! 'l, ! *> « „ _ /
; § 5 ft a v ί Fl O
! u u w o-y-u j 1 r—'ί — i I x " ·** n - ; V-" 3 3 3vx aj5 ,
t ° Ψ V VV
V, U
* w ^ = w Κ CO coco
Is SS S § s s
H C Ό ^ <H (NJ (N (M
44 7 0 9 0 0
S H I
f g I
Il ! 5 5 5 3 5 5 5 c w <! a) H.’ ^ m § 2 S9 CM ^ tn
<0 O (0 φ U) -M
U
o in O O ro ö* ^ ® ™ i£ Z S3
H "rO
L g 5
.3 S- i S
aft- i §· 2 S3 S I ä * 3, = .
agsU g j? —. j H w I '· oi oi as o ai o a?
•—I
S
EH tn ä = . « '= te S s - z, ί X s x -r O1 ! J u <-> o o u o | n n
| U L) X
=5 S p r^j 9. § 5 δ ö N- WP 8 8 £ - i f V VV yö N w c/i wto « ·§ O | ^ ^ m .o r~> m σ\ .¾ b O ° O oo oo WCjtN ΓΜ (N fN N ΓΊΓΜ 45 70900 ! ^ I 00 co co r~ oo oo oo cj ui J ^J· 'S' 'T 'S· rr 'S'^r *, ! |g I s s S S 8 £ ?
« I
» g ° ° 3 £ 3 £ &, CN -- CN Csl r- )Ξ. -
CO
r-1 S * I nj -n m
q§ «I -d O B
3 tU 8 PI 8 §|jC ·Η _ Φ cl ni
•rd -H ¢) >ι I—I M iH
β 5 £ 84 £
o W co -P
% HU
" 0 0 0 G-^-u Π r^l f^> tn O 1 1 T> ί n > ^ > S—*
« KZ 2 Z N CN
3 I I I u 3 ^ u-..
*Η Oh "t- "r* m »-4 2 8 ~ = * * “os x i ^ 8 -? j? « « <·> ^ ^ a * * * xx U <-> u u u J υ i n -, ' V ? I ~ U _? ^ c i Γ°Ί εi S f] - - 9 9,
T r r V v r V
^4 tOCOC/)c/3 C/l coco § to y Sz! 3 3 ^ m Λ WC. r-Hr-C <—I I—I ,-1 _l .
M ^ CVCN -N £ ^ 46 70900 • · •H g nj ·η C W 00 03 03 Γ" Γ- r- ^ ^ < Φ ^ ^ ^ ^ $ ς £ ΟΡ S^ ^raotn o £ g °
co -S
U
°. ^^ΟΙΛΟ (N o _ & - ?i2s2i§§ * t λ s 1 P- 1 I 1 s a s .g s s 1 3a s ' ' *1 *, ' '
| ** p Q Q S | | | £ g- O Q
3 z 1 ' i o u G u Ky r t 3 ? ax az £ r> “ ! ~ ~ Ä 33 a a X s * = a a i £ j? * ° ° υ u u u u o
IIN
O
I J? 3 - “ a? υ a * = CJ Cj n ^ ^ ^ <N »JT ^ ^ r> ? . ? ? ^ 9 9 9 9 N totncoco CO CO co m w 8 } 2 2 S ^ ^ ^ ^ - 70900 47 m 2 p* P* co p* p* p~ ÖM ^r*q· tt li
cAP
3 .
CM o m in i- o m (o O ro co r— m o m tn 3
U
O
•
Cu o m vo vo co o co o o c\ m (n o r- — i— i—
•H
rH
lii 1 I Is
Hl s a s n S D a s υ i | J C„Ö =? ö ^ m u "ö" £ n % J g
•n MM Γ5 »· n> j-r -J
ττ Γ1 x~j T CJ U m m χ z* ro α V V Γ I ~ π S i·' '-> o * κ? =? NsAS f u^>» V/
H
m x X as χ χ — 05 “* j: jt j? « „ 5 3 3 3 5 3 05 ro
^ tN
* V V af ^ J? j
? V V V
jh w tn tn en tn tn §n in vo p- ro σ' o OJU PJ PJ cn pj pj m
Wc PJ PJ PJ PJ PJ pj 48 70900 * t H g Γ' r- r- r~ r-· ^ ** ^ rr ^ c#>
O
SH'2’ ° $ ? roo S i ou «
Dj C *“ «“ O ιλ in w '-n n n Co £1 £
— r- r- CM
λ § -a g •st I | , m l I = §4
§ 33* 3 H S pT
$ "> x £ V ö ~ ;ηα f*'') ^ - '’/ = 5 o jj 5 „5 s - ®<ί
" “ V'ö 5 5 c. β' c ;5' 5 5 B
| 1 r t f § H " 3« ·*- X = — _ _
<ΰ — — X
£h " X a? JO >r in
r~* V3 ^3 *“ XX
rj r i β λ CO
^ u U U U u ~ ~ j? j: pf* V 9 V v 5 > » i <
* W w Μ V) W W
* •I o rH rsi ro τι· m md WM ro ro ro ro roro
WC 04 OI CM CM CM CM
49 70900 01 ^ Γ» t'- Γ" VO ποοο O v-ι rr rr ^•§ _
3 $ s iC S S S S
HP
O
| u
tn -U Γ' σ\ O O
-o vo ro oo co
*“ *“ «- ΓΜ r\i fN
V a a * * en o o
Id Id M Q U 0 r-4 & £ B* £ &, C >i tn-pÄ-p S2 3*U w S H w ÖÖ O ffc
3 4J S /O . <O
dgi IJ ? ΐ jr I - * g" ? •t £ Ϊ ? Γ2) r°] i i r°o
~ 2 f | W W
ro 0 | "« = «κδ * * a:10 a1 af* 40 Jf m
<N VO VO “‘Ls K S
« υ u° u° o° e/5 ?T pT* sf1 aT nP ai*1 "* ? ? ? ? ? ? >h en tn w tn 2 g
§ n r- oo σν o h (N
"m H ro n ro «a·
(jqg N (NfNfN (N CN
50 70900 • « «J £ <" t" r- r- r- S 8
dP
|i 2 S - s S K
u oU £ rH £ ^ g . - _ m w d. ^ a λ « 2 3 1¾ 7 a ? a
w Ϊ X £ x 2x s S * §S
3 ' ä §t i BSS 8·
3 S3* S
I i i i Q'3 P'5 04 Q4 ζΐ5 cp
»H
3 * a ϊ X X
~ JT
= ~ V ~ E i -n -r a
v o-y-0 O-y-0 V V V
^ M _ ·*· 2 ~ a = -? ^ uv o - V V 9 Ϋ )0-^-0 ' ? S> o r-ι m *T" kw< **· Ni.
* ΓΛ 00 w w tn w
•S O 2 2 10 « r" CO
aa - - s s s s 70900 a s 33 Q- - -P · n w* o O —i
U I !J
O CO X
. UO
CU — X
CO
H
I 0 C § 8 I 8* 8 3 § & a 32 8 8
^ M
m
I z G
(0 •n co 0 ,χ r*
3 »V M
H *— 3 e £
SO
u p_.
z- G
i
> CO
X z c <*
So S
in 9 w Ξ 52 70900
Esimerkki 250 ϊ-ϊ-τΤ^^Ρ CH3 Xg] 2 5 (-)-R-trans-N-//S -(2-metyyli-6-fenyyli-lmidatso-10 /2,l-b/-l,3,4-tladiatsol-5-yyli)-propenoyyli/-2- etyyli-piperidiini 5,7 g: aan trans-$ - (2-metyyli-6-fenyyli-imidatso-/2,l-b/-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli)-propeenihappoa (esimerkki 18) lisätään 60 mlrssa tolueenia 2 ml tionyylikloridia 15 (tiputussuppilo) 65°C:ssa. Keitetään 2 tunnin ajan palautus jäähdyttäen (kirkas liuos) . Sitten lisätään tiputtaen 40°C:ssa 8 ml (-)-R-2-etyylipiperidiiniä (H. Frese, Ber. Dtsch.Chem.Ges. 33, 3433 (1900); H.C. Beyerman et ai.,
Rec.Trac.Chim. Pays-Bas 90, 755 (1971)) ja keitetään edel-20 leen 60 minuutin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan, suodatetaan sakalta imulla ja uutetaan suodos kahdesti 30 ml:11a vettä. Tolueeniliuos kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kiertohaihdutti-messa. Jäännös (8,0 g) kromatografoidaan piihappogeelipyl-25 väällä (eluointi kloroformilla). Fraktiot kerätään yhteen ohutkerroskromatografian mukaan ja kiteytetään uudelleen sykloneksaanista. Saanto: 7,2 g (94 % teoreettisesti) sp.
113-4°C; ominaiskierto (CHCl^ssa) /^/539 “ -34,89°C.
Analyysi yhdisteelle C2iH24N4OS (380.15) 30 Laskettu: C 66,3, H 6,4, N 14,7, S 8,4
Saatu: C 66,0, H 6,4, H 14,6, S 8,7.
53 70900
Esimerkki 251 .CON > N — N \ / 5 CH,^sArl>0)H ^’H5 ( + )-S-trans-N-//S -(2-metyyli-6-fenyyli-imidatso-10 /2,l-b/-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli)-propenyyli/-2-etyyli- piperidiini 3,7 g:aan trans-(2-metyyli-6-fenyyli-imidatso-/2,l,b/-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli)-propeenihappoa (esimerkki 18) lisätään 90 ml:ssa tolueenia 3 ml tionyylikloridia ^ (tiputussuppilo) 65°C:ssa. Keitetään 2 tunnin ajan palautus jäähdyttäen (kirkas liuos). Sitten lisätään tiputtaen 40°C:ssa 12 g (+)-S-2-etyylipiperidiiniä (H. Frese, Ber. Dtsch.Chem.Ges. 33, 3483 (1900); H. C. Beyerman et ai., Rec.Trac.Chim. Pays-Bas 90 755 (1971)) ja keitetään edel-20 leen 60 minuutin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan, suodatetaan sakalta imulla ja uutetaan suodos kolmesti 30 ml:11a vettä. Tolueeniliuos kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kiertonaihdut-timessa. Jäännös kiteytetään uudelleen sykloheksaanista.
25 Saanto 5,0 g (44 % teoreettisesti) sp. 112-113°C; 2 0 ominaiskierto (CHCl3:ssa) /^/539 = +33,02
Analyysi yhdisteelle C2iH24N4OS (380.15)
Laskettu: C 66,3, H 6,4, N 14,7, S 3,4
Saatu: C 65,9, H 6,3, N 14,7, S 3,6 30
Claims (4)
1 I 45 N-N--— C=C-CONR R X X 2 (I) R^ x ^-R jossa Y on rikki- tai happiatomi, R^ on vety, alkyyli, trifluorimetyyli, alkenyyli, fenyyli, tolyyli, dialkyyli- 15 amino, N-fenyyli-N-metyyliamino, N-sykloheksyyli-N-metyy- liamino, piperidino, pyrrolidinyyli, morfolino, hydroksi- alkyyli, karboksyyli, alkoksikarbonyyli tai alkyylitio-2 alkyyli, R on fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, alkyylillä tai alkoksilla, tienyyli, tai alkyy- 3 20 li, R on vety, alkyyli, alkoksi, asetyyli, syano, tai 4 fluori, R on vety, C^^-alkyyli, C1_4-hydroksialkyyli, C2_4~alkenyyli, C^^-alkoksi-C^^-alkyyli, tr if luorimetyy-li-C^_4~alkyyli, morfolino-C^_4-alkyyli, di-C^_4~alkyyli-amino, fenyyli, bentsyyli, piperidyyli tai heksahydro-lH- 5 25 atsepin-l-yyli ja R on vety, C, .-alkyyli, C~ ,-alkenyy- 1-44 5 li tai C^_4-hydroksialkyyli, tai R ja R muodostavat yhdessä sen typpiatornin kanssa, johon ne ovat sitoutunet, piperidinon, joka voi olla substituoitu alkyylillä hydr-oksialkyylillä tai alkoksikarbonyylillä, morfolinon, mor-30 folinoalkyylin, piperatsinyylin, joka 4-asemassa voi olla substituoitu fenyylillä tai metyylillä, 1,2,3,4-tetrahydro-kinolinyylin, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyylin, pyrrol idinyyl in, joka voi olla substituoitu alkyylillä, pyratsolyylin, 2-metyy1i-indo1inyy-lin, dialkyyliaminon, N-hydroksialkyyli-N-alkyyliaminon, 35 dihydroksialkyyliaminon, N-metyyli-N-propynyyliaminon, dialkenyyliaminon, N-metyyli-N-trifluorietyyliaminon, 70900 jolloin alkyyli-, alkoksi- ja alkenyyliosat tarkoittavat alempaa alkyyliä, alempaa alkoksia ja alempaa alkenyyliä ja alkyyliosat voivat lisäksi olla suoraketjuisia tai haarautuneita, 5 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo- additiosuolojen sekä niiden stereoisomeeristen muotojen enantiomeerien, diastereomeerien ja Z/E-isomeerien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) karbonyyliyhdiste, jonka yleinen kaava on (li) 10 CHO N-N-S' I Π (II) 15 1 2 jossa Y, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fosfonaattiyhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on (III)
20 OR7 R60-P-CH-C0NR4R5 (III) Γ*3 3 4 5 6 jossa R , R4 ja R° tarkoittavat samaa kuin edellä ja R° 25 ja R7 tarkoittavat substituoitua tai substituoimatonta alkyyli- tai aralkyyliryhmää, vahvan emäksen ja inertin orgaanisen liuottimen läsänäollessa lämpötilassa välillä -20°C ja +40°C tai b) yleisen kaavan (II)mukainen karbonyyliyhdiste 30 saatetaan reagoimaan asetamidijohdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava on (IV) r3-ch2-conr4r5 (IV) 35 56 70900 3 4 5 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, happa-men tai emäksisen katalysaattorin läsnäollessa ja mahdollisesti inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa lämpötilassa 20 - 200°C tai 5 c) alkeenihappo, jonka yleinen kaava on (V) C=C-COOH N-N-S' ίο II I jl <v> 12 3 jossa Y, R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka yleinen kaava 15 on (VI) ^R1 NH , (VI) \r 5 20 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, mahdollisesti sen jälkeen kun karboksyyliryhmä on aktivoitu vastaavan happohalogenidin kautta amidiksi sinänsä tunnetulla tavalla, mahdollisesti inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa lämpötilassa 20 - 150°C.
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso/’2, l-b/-l, 3,4-tiadiatsolipropeenihappoamidien 5 ja imidatso/2,l-bZ-l,3,4-oksadiatsolipropeenihappoami-dien valmistamiseksi, joiden kaava on (I) H R3
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan N-//?-(2-metyyli-6-fenyyli-imidatso/3,l-b7~l,3,4-tiadiatsol-5-yylipropenoyy-li/-2-etyylipiperidiini.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan N-//7-(2-met- oksikarbonyyli-6-fenyyli-imidatso/2,l-b/-l,3,4-tiadiatsol- 5-yyli)propenoyyli7piperidiini. Patentkrav 70 9 0 0
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI831950A FI71745C (fi) | 1980-05-29 | 1983-05-31 | Foerfarande foer framstaellning av -(imidazo-/2,1-b/-1,3,4-tiadiazol-5-yl)-alkenkarboxylsyror, vilka aer mellanprodukter vid framstaellning av diuretiska imidazotiadiazolalken- karboxylsyraaminer. |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19803020421 DE3020421A1 (de) | 1980-05-29 | 1980-05-29 | Imidazoazolalkensaeureamide, neue zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
DE3020421 | 1980-05-29 | ||
DE19803043158 DE3043158A1 (de) | 1980-11-15 | 1980-11-15 | Imidazoazolalkensaeureamide, neue zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
DE3043158 | 1980-11-15 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI811630L FI811630L (fi) | 1981-11-30 |
FI70900B true FI70900B (fi) | 1986-07-18 |
FI70900C FI70900C (fi) | 1986-10-27 |
Family
ID=25785736
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI811630A FI70900C (fi) | 1980-05-29 | 1981-05-27 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazotia- och imidazooxadiazolalkenkarboxylsyraamider |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4444770A (fi) |
EP (1) | EP0041215B1 (fi) |
AU (1) | AU543307B2 (fi) |
CA (1) | CA1188690A (fi) |
DE (1) | DE3173607D1 (fi) |
DK (1) | DK233281A (fi) |
ES (1) | ES502573A0 (fi) |
FI (1) | FI70900C (fi) |
GR (1) | GR74557B (fi) |
HU (1) | HU186887B (fi) |
IL (1) | IL62960A (fi) |
NO (2) | NO811630L (fi) |
PT (1) | PT73058B (fi) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3208437A1 (de) * | 1982-03-09 | 1983-09-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Imidazothiadiazolalkencarbonsaeureamide, neue zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
DE3329621A1 (de) * | 1983-08-17 | 1985-02-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Aminoalkyl-imidazothiadiazol-alkencarbonsaeureamide, neue zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
IT1213175B (it) * | 1984-06-06 | 1989-12-14 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Derivati imidazotiazolmetilen-acetidrazidi, loro preparazione e composizioni farmaceutiche ad attivita'diuretica. |
DE3542661A1 (de) * | 1985-12-03 | 1987-06-04 | Bayer Ag | Imidazopyridazinalkensaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte zu ihrer herstellung |
DE3542662A1 (de) * | 1985-12-03 | 1987-06-04 | Bayer Ag | Imidazothiadiazinalkensaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von krankheiten |
TW438796B (en) * | 1996-05-15 | 2001-06-07 | Hoffmann La Roche | 2,4-diaminopyrimidine derivatives, the manufacture process thereof, and the antibiotically-active pharmaceutical composition containing the same |
CA2527903A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-23 | Aegera Therapeutics, Inc. | Imidazo[2,1-b]-1,3,4-thiadiazole sulfoxides and sulfones |
DE102005010215A1 (de) * | 2005-03-05 | 2006-09-07 | Bayer Cropscience Ag | Heterobicyclische Acrylamide |
US8563550B2 (en) | 2007-09-27 | 2013-10-22 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | Imidazolothiadiazoles for use as protein kinase inhibitors |
US8318928B2 (en) * | 2008-12-15 | 2012-11-27 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Fused imidazole carboxamides as TRPV3 modulators |
DK2414369T3 (en) | 2009-04-02 | 2015-09-21 | Fundacion Ct Nac Investigaciones Oncologicas Carlos Iii | Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazole derivatives |
EP2488533B1 (en) * | 2009-10-13 | 2014-07-23 | Council of Scientific & Industrial Research | Imidazothiazole-chalcone derivatives as potential anticancer agents and process for the preparation thereof |
CN102711765A (zh) | 2009-11-16 | 2012-10-03 | 加利福尼亚大学董事会 | 激酶抑制剂 |
US9518064B2 (en) | 2012-04-26 | 2016-12-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazothiadiazole and imidazopyridazine derivatives as protease activated receptor 4 (PAR4) inhibitors for treating platelet aggregation |
EP3632919B1 (en) | 2012-04-26 | 2022-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical compoisitions comprising imidazothiadiazole and imidazopyridazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation |
ES2625029T3 (es) | 2012-04-26 | 2017-07-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Derivados del imidazotiadiazol como inhibidores del receptor 4 activado por proteasa (Par4) para el tratamiento de la agregación de plaquetas |
JP7231414B2 (ja) | 2016-06-29 | 2023-03-01 | ユニヴェルシテ・ドゥ・モントリオール | ビアリールメチルヘテロサイクル |
CN114787167B (zh) | 2019-10-21 | 2024-06-21 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗寄生虫病的化合物及组合物 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3615639A (en) * | 1967-10-23 | 1971-10-26 | Eastman Kodak Co | Direct positive silver halide emulsions containing dyes as electron acceptors and spectral sensitizers |
US3804823A (en) * | 1972-02-15 | 1974-04-16 | Eastman Kodak Co | Heterocyclic containing monoazo compounds |
US4042583A (en) * | 1973-09-20 | 1977-08-16 | Pfizer Inc. | Imidazo[2,1-b]thiazole and thiazolo[3,2-a]-benzimidazole quaternary salts as hypoglycemic agents and growth promotants |
OA04806A (fr) * | 1973-12-10 | 1980-08-31 | Bayer Ag | Nouveaux esters triazolothiazolyliques d'acide (thiono)-phosphorique (phosphonique), leur procédé de préparation et leur application comme insecticides et acaricides. |
AT340414B (de) * | 1975-02-18 | 1977-12-12 | Plantex Ltd | Verfahren zur herstellung von neuen imidazo(2,1-b)thiazolderivaten und ihren salzen |
US4263311A (en) * | 1976-09-27 | 1981-04-21 | Smithkline Corporation | 5,6-Phenyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] thiazoles |
DE2823686A1 (de) * | 1978-05-31 | 1979-12-06 | Bayer Ag | Imidazo eckige klammer auf 2.1-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1.3.4 eckige klammer zu -thiadiazole |
DE2902763A1 (de) * | 1979-01-25 | 1980-08-07 | Basf Ag | Basische farbstoffe |
-
1981
- 1981-05-13 NO NO811630A patent/NO811630L/no unknown
- 1981-05-13 US US06/263,400 patent/US4444770A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-05-20 PT PT73058A patent/PT73058B/pt unknown
- 1981-05-21 AU AU70900/81A patent/AU543307B2/en not_active Ceased
- 1981-05-25 EP EP81104000A patent/EP0041215B1/de not_active Expired
- 1981-05-25 DE DE8181104000T patent/DE3173607D1/de not_active Expired
- 1981-05-26 IL IL62960A patent/IL62960A/xx unknown
- 1981-05-27 FI FI811630A patent/FI70900C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-05-27 GR GR65080A patent/GR74557B/el unknown
- 1981-05-27 DK DK233281A patent/DK233281A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-05-27 CA CA000378454A patent/CA1188690A/en not_active Expired
- 1981-05-28 HU HU811597A patent/HU186887B/hu unknown
- 1981-05-28 ES ES502573A patent/ES502573A0/es active Granted
-
1985
- 1985-11-22 NO NO854688A patent/NO854688L/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK233281A (da) | 1981-11-30 |
PT73058A (en) | 1981-06-01 |
US4444770A (en) | 1984-04-24 |
NO811630L (no) | 1981-11-30 |
EP0041215B1 (de) | 1986-01-29 |
IL62960A0 (en) | 1981-07-31 |
AU543307B2 (en) | 1985-04-18 |
HU186887B (en) | 1985-10-28 |
GR74557B (fi) | 1984-06-29 |
NO854688L (no) | 1981-11-30 |
FI811630L (fi) | 1981-11-30 |
FI70900C (fi) | 1986-10-27 |
ES8203897A1 (es) | 1982-04-01 |
IL62960A (en) | 1986-04-29 |
DE3173607D1 (en) | 1986-03-13 |
EP0041215A2 (de) | 1981-12-09 |
PT73058B (en) | 1982-07-01 |
ES502573A0 (es) | 1982-04-01 |
CA1188690A (en) | 1985-06-11 |
AU7090081A (en) | 1981-12-03 |
EP0041215A3 (en) | 1982-04-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI70900B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazotia- och imidazooxadia zolalkenkarboxyn- syraamider | |
DE69026980T2 (de) | Schwefel enthaltende kondensierte Pyrimidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
US3711489A (en) | Certain 8,9-dihydro(3,4,7,8)cycloocta(1,2-d)imidazoles | |
BG60936B2 (bg) | Нови производни на бициклични аминокиселини,методи за тяхното получаване,средства,които ги съдържати тяхното приложение,както и нови бициклични аминокиселини като междинни продукти и методи за тяхното получаване | |
JP2024525976A (ja) | ベンゾ[b]セレノフェン系STING調節剤、その製造方法及び使用 | |
PT89089B (pt) | Processo de preparacao de derivados de alquilaminas substituidas e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
EP1098891B1 (de) | Polycyclische thiazolidin-2-yliden amine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
CH495981A (fr) | Procédé de préparation de dérivés carboxyliques de l'indoline-2 one | |
EP0078241A2 (de) | Furane | |
PT749970E (pt) | Aminometilcromanos benzoisotiazolil-substituidos | |
GB1586655A (en) | Pyrido-indole transquilising agents | |
US3306909A (en) | 3-carbamoyl-1,5-diphenyl-2,4-pyrrolidinediones | |
Sato et al. | Studies on Uricosuric Diuretics. I.: Syntheses and Activities of Xanthonyloxyacetic Acids and Dihydrofuroxanthone-2-carboxylic Acids | |
JPS634544B2 (fi) | ||
Artico et al. | Non‐Steroidal antiinflammatory agents. 1. A novel synthesis of 1‐methyl‐5‐p‐tolylpyrrole‐2‐acetic acid (tolmetin) | |
DK172306B1 (da) | Naphthoxazinderivater, fremstilling af disse og naphthoxazinderivaterne til anvendelse som lægemidler, samt farmaceutiske præparater | |
GB2025397A (en) | Arylacetic acid derivatives | |
US3442890A (en) | Substituted 3-benzazocin-16-ones | |
EP0197533B1 (en) | Dioxolobenzisoxazole derivatives and process for preparing the same | |
US4663319A (en) | 3-(1,3-dithiol-2-ylidene)-2,4-dioxopyrrolidines, -piperidines, and -hexahydroazepines and use thereof against hepatic diseases | |
FR2660310A1 (fr) | Nouveaux derives de la 4h-pyrrolo[1,2a] thieno[2,3-f] diazepine[1,4], leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
EP0041630A1 (en) | New 3H-naphtho(1,2-d)imidazoles, the process for preparing them, the compounds for use as antiinflammatory agents and compositions containing them | |
NO171499B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5,6-dihydro-4h-cyklo-penta(b)tiofen-6-karboksylsyre-derivater | |
HU190969B (en) | Process for preparing aminoalkyl-imidazo-thidaiazolyl-alkane-carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions thereof as active substances | |
JPH054386B2 (fi) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |