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Imidazoazolalkensäureamide, neue Zwischenprodukte
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zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazoazolalkensäureamide, mehrere Verfahren
zu ihrer Herstellung, neue Zwischenprodukte, die bei ihrer Herstellung eingesetzt
werden, und die Verwendung von Imidazo-alkensäureamiden in Arzneimitteln, insbesondere
in Antihypertensiva, Diuretika und Uricosurica.
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Es ist bereits bekannt geworden, daß bestimmte Imidazothiadiazole
biologische Wirkungen, insbesondere antithrombotische und antimikrobielle Eigenschaften
besitzen (vgl. DE-OS 2 823 682).
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Weiterhin ist bekannt, daß bestimmte Imidazo-thiadiazole und Imidazo-thiazolsulfonamide
zerebrale Wirkungen besitzen (J. med. Chem. 1980, 117, I.C. Barnisch et al.).
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Die Erfindung betrifft Imidazoazolalkensäureamide der allgemeinen
Formel (I)
in welcher X für N oder CH steht, Y für S, O, NH oder N-Alkyl steht, R1 und R2 gleich
oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, geradkttiges, verzweigtes oder
cyclisches Alkyl, Alkeny] oder Alkinyl, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl,
Cyano, Hydroxyl oder Halogen stehen, wobei die Kohlenstoffkette des Alkylrestes
gegebenenfalls unterbrochen ist durch 0, S, NH, N-Alkyl oder durch N-Aralkyl, oder
für einen Phenyl-, Naphthyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-,
Isochinolyl- oder Pyridylring stehen, der gegebenenfalls substituiert ist durch
1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy,
Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder SOn-Alkyl (n = 0 bis 2) oder für eine SOn-Alkylgruppe
stehen, wobei ll ein£ ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, oder für den Rest
stehen, wobei R' und t" gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff,
Aralkyl, Aryl oder Alkyl stehen, wobei die Alkylreste ihrerseits durch 0, S, Nil
oder N-Alkyl unterbrochen sein kön-
nn oder wobei R' und R" gemeinsam
mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der seinerseits
gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe 0, S oder NH enthält,
wobei der Stickstoff durch Alkyl, Aryl oder Aralkyl substituiert sein kann, oder
für den Rest COR"' stehen, wobei R"' Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl,
Alkenoxy, Alkinyl, Aralkoxy, Aryloxy oder
bedeutet, und wobei R' und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen R³ für Wasserstoff,
Trifluormethyl oder Alkyl steht, R4 für Wasserstoff, Cyano, Halogen, Nitro oder
SOn-Alkyl steht, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet; oder für Alkoxy oder
für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl steht,
wobei die Kohlenstoffkette des Alkylrestes gegebenenfalls substituiert ist durch
Halogen oder Cyano und gegebenenfalls unterbrochen ist durch 0, S, NH, N-Alkyl,
N-Aryl oder N-Aralkyl oder für den Rest COR"' steht, wobei R"' die oben in der Definition
von R1 und R2 angegebene Bedeutung hat und mit dieser identisch oder verschieden
sein kann und R für eine Aminogruppe der Formel in welcher
steht,
a) R6 Wasserstoff, Aryl oder einen geradkettigen, verzweigten
oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest
bedeutet, der gegebenenfalls durch 0, S, N, N-Alkyl, NH, N-Aryl oder N-Aralkyl unterbrochen
ist und der gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl,
Halogen, Phenyl, Alkoxycarbonyl oder Dialkylamino, wobei die beiden Alkylreste gegebenenfalls
gemeinsam mit dem N-Atom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls
durch ein Heteroatom aus der Gruppe o, S, NH oder N-Alkyl unterbrochen ist, und
wobei diese vorgenannten Alkyl- und Phenylreste ihrerseits gegebenenfalls substituiert
sind durch Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxy, Alkylmercapto
oder S02-Alkyl, oder b) R6 gemeinsam mit R7 mit dem Stickstoffatom einen 3-bis 8-gliedrigen
gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls 1 oder 2 weitere
Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält, wobei der
Stickstoff gegebenenfalls durch Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl substituiert
ist, wobei dieser 3- bis 8-gliedrige Ring durch 1 bis 4 gleiche oder verschiedene
Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Halogen, Aryl, Aralkyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxyalkyl,
Alkoxyalkyl oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder wobei dieser Ring
mit einem gegebenenfalls substituierten aromatischen Ring kondensiert sein kann,
c)
R7 die unter a) angegebene Bedeutung von R6 besitzt, wobei R7 und R6 gleich oder
verschieden sein können oder d) einer der beiden Reste R6 oder R7 für die Gruppe
steht, wobei die ReSte R6 und R7 die unter a) und b) angegebene Bedeutung von R6
und R7 haben (Hydrazine) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze,
sowie ihre stereoisomeren Formen in Form von Enantiomeren, Diastereomeren und Z/E-Isomeren.
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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Imidazo-alkensäureamide der
allgemeinen Formel (I) erfolgt, indem man a) Carbonylverbindungen der allgemeinen
Formel (II)
in welcher X, Y, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Phosphonatverbindungen
der allgemeinen Formel (III)
in welcher R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, und
R8 und R9 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aralkyl stehen,.
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in Gegenwart von starken Basen und inerten organischen Lösungsmitteln
bei Temperaturen zwischen -200C und +400C umsetzt oder b) Carbonylverbindungen der
allgemeinen Formel (II) mit Acetatmidderivaten der allgemeinen Formel (IV) R4-CH2-COR5
(IV) in welcher R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von
sauren oder basischen Katalysatoren und gegebenenfalls in Gegenwart von inerten
organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 2000C umsetzt oder c)
Alkensäuren der allgemeinen Formel (V) in welcher
X,Y,R1 ,R3 und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Aminen der allgemeinen
Formel (VI) in welcher
R und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach
Aktivierung der Carboxylgruppe über das entsprechende Säurehalogenid in üblicher
Weise, gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen
zwischen 20 und 1500C amidiert.
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Je nach Wahl der Ausgangssubstanzen können die erfindungsgemäßen Verbindungen
in stereoisomeren Formen existieren, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild
(Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten.
Sowohl die Antipoden als auch die Racemformen als auch die Diastereomerengemische
sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Racemformen lassen sich ebenso wie
die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile
trennen (vgl. z.B. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill,
1962).
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Darüber hinaus werden die durch die Doppelbindung der Seitenkette
möglichen Z/E-Isomeren beansprucht, die nach bekannten Verfahren hergestellt oder
nach bekannten Verfahren ineinander übergeführt werden können.
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Die als Ausgangsverbindungen einsetzbaren Carbonylverbindungen der
allgemeinen Formel (II) sind bisher nicht bekannt, können aber in analoger Weise
nach folgenden bekannten Methoden hergestellt werden: Methode a) L. Pentimalli et
al, Boll.Sci.Fac.Chim.Ind. Bologna 23, 181 (1965); s. Chem. Abstr. 63, 17848 e (1965).
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Methode b) D. Bower et al; J.Chem.Soc. 1955, 2834.
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Methode c) A. Hetzheim et al, Chem. Ber. 103, 3533 (1970).
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Methode d) H. Beyer et al, Z. Chem. 2, 152 (1962).
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Methode e) S. Kano, Yakugku Zasski 92, 935 (1972).
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Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch neue Verbindungen der
allgemeinen Formel (II) in welcher X, Y, R1, R2 und R3 die Bedeutungen haben, die
für diese Substituenten für Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegeben sind.
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Die als Ausgangsverbindungen einsetzbaren Alkensäuren der allgemeinen
Formel (V) sind neu. Sie können nach bekannten Methoden hergestellt werden, indem
man a) Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher X, Y, R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit
Phosphonatverbindungen der allgemeinen Formel (VII)
in welcher R4 ,R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R' für gegebenenfalls
substituiertes Alkyl oder Aralkyl steht, zu Alkensäureestern umsetzt und diese dann
in Gegenwart von Basen zu den entsprechenden Alkensäuren der allgemeinen Formel
(V) verseift (vgl. W.S.
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Wadsworth et al, JACS 83, 1733 (1961)) oder b) für den Fall, daß
R3 Wasserstoff bedeutet1 Aldehyde der allgmeinen Formel (VIII)
in welcher X, Y, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, mit Malonsäuren
der allgemeinen Formel (IX)
in welcher R4 die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von inerten organischen-Lösungsmitteln
und gegebenenfalls in Gegenwart von Kondensations-
mitteln kondensiert
(vgl. G. Jones, Org. Reactions, Vol. 15, S. 204 ff).
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Von den erfindungsgemäßen Verbindungen seien vorzugsweise die Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) genannt, in welcher X für N oder CH steht, Y für S, O,
NH oder N-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, R¹ und R² gleich oder verschieden
sind und jeweils für Wasserstoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl,
Alkenyl oder Alkinyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls substituiert
ist durch Phenyl, Cyano, Hydroxyl, Fluor, Chlor oder Brom, stehen, wobei die Kohlenstoffkette
des Alkylrestes gegebenenfalls unterbrochen ist durch 0, S, NH, N-Alkyl mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen oder durch N-Benzyl, stehen oder für einen Phenyl-, Naphthyl-,
Furyl-, Thienyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-oder Pyridylring
stehen, der gegebenenfalls substituiert ist durch 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene
Substituenten aus der Gruppe Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, Alkoxy
oder SO -Alkyl (n = 0, 1 oder 2), wobei die genannten Alkyl- und Alkoxyreste jeweils
1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, oder für eine SOn-Alkylgruppe stehen, wobei
n und Alkyl die oben angegebene Bedeutung haben oder
für den Rest
stehen, wobei R' und R" gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff,
Benzyl, Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkylreste
ihrerseits durch 0, S oder N-Alkyl (1-4 C-Atome) unterbrochen sein können oder wobei
R' oder R" gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden
können, der seinerseits 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Gruppe
Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann, wobei der Stickstoff gegebenenfalls
durch Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl substituiert
ist, oder für den Rest COR"' stehen, wobei R"' Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Alkoxy
mit jeweils 1 bis 6 C-Ato£:en, Phenoxy, Benzyloxy, Alkenoxy mit bis zu 4 C-Atomen,
oder den Rest
bedeutet, wobei R' und R" die oben angegebene Bedeutung haben, R3 für Wasserstoff,
Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, R4 fpr Wasserstoff,
Cyano, Nitro, Fluor, Chlor, Brom oder SOn-Alkyl (1-4 C-Atome; n = 0, 1 oder 2) steht,
oder für Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen steht, oder für geradkettiges, verzweigtes
oder cyclisches Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 6 C-Atomen steht,
wobei der Alkylrest gegebenenfalls substitu-
iert ist durch Fluor,
Chlor, Brom oder Cyano und gegebenenfalls unterbrochen ist durch 0, S, NH, N-Benzyl
oder N-Alkyl (1-4 C-Atome) oder für den Rest COR"' steht, wobei R"' die oben in
der Definition von R1 und R2 angegebene Bedeutung besitzt, oder und mit diesem identisch
oder verschieden sein kann, und R5 für eine Aminogruppe der Formel
steht, in welcher a) R6 Wasserstoff, Phenyl oder einen geradkettigen, verzweigten,
cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit
bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, der gegebenenfalls durch 0, S, N, N-Alkyl
(1-4 C-Atome), NH, N-Phenyl oder N-Benzyl unterbrochen ist und der gegebenenfalls
substituiert ist durch Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Alkoxycarbonyl
oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen in den Alkyl- und Alkoxyresten, wobei
die beiden Alkylreste gegebenenfalls mit dem N-Atom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring
bilden, der gegebenenfalls durch 0, S, NH oder N-Alkyl (1 bis 4 C-Atome) unterbrochen
ist, und wobei die vorgenannten Alkyl- und Phenylreste ihrerseits gegebenenfalls
substituiert sind durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Phenyl, Benzyl, Alkyl,
Alkoxy oder
502-Alkyl, mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen in den Alkyl-
und Alkoxyresten oder b) R6 gemeinsam mit R7 mit dem Stickstoffatom einen 4- bis
7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Heteroatome aus der
Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält, wobei der Stickstoff gegebenenfalls
durch Wasserstoff, Alkyl (1-4 C-Atome), Phenyl oder Benzyl substituiert ist und
wobei dieser 4-bis 7-gliedrige Ring durch 1 bis 4 gleiche oder verschiedene Substituenten
aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Phenyl, Benzyl, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl
oder Alkcxycarbonyl mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen in den Alkyl- und Alkoxyresten
substituiert sein kann, oder wobei dieser Ring mit einem gegebenenfalls durch Fluor,
Chlor, Brom, Nitro oder Hydroxy substituierten aromatischen Ring kondensiert sein
kann, c) R7 die unter a) angegebene Bedeutung von R6 besitzt, wobei R7 und R6 gleich
oder verschieden sein können, oder d) einer der beiden Reste R6 oder R7 für die
Gruppe
steht, wobei die Reste R und R die unter a) und b) angegebene Bedeutung von R6 und
R7 haben (Hydrazine) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze
sowie ihre stereoisomeren Formen.
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Von besonderem Interesse sind Verbindungen der allgemeinen Formel
(I), in welcher X für N oder CH steht, Y für S, 0 oder NH steht, R1 und R2 gleich
oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Alkyl
oder Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Fluor,
Chlor, Hydroxyl, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 2 Kohlenstoffatomen,
oder für Pyridyl, Thienyl, Furyl, Naphthyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Chinolyl oder
Isochinolyl stehen, oder für den Rest
stehen, wobei R' und R" gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff,
Benzyl, Phenyl oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu
6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkylreste ihrerseits durch 0, S oder N-Alkyl
(1-2 C-Atome) unterbrochen sein können oder wobei R' oder R" gemeinsam mit dem Stickstoffatom
einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der seinerseits 1 oder 2 gleiche oder verschiedene
Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann,
wobei der Stickstoff gegebenenfalls durch Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen,
Phenyl oder Benzyl substituiert ist, oder für den Rest COR"' stehen, wobei R"' Wasserstoff,
Hydroxyl, Alkyl, Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlen-
stoffatomen,
Phenoxy, Benzyloxy oder den Rest
bedeutet, wobei R' und R" die oben angegebene Bedeutung haben, R3 für Wasserstoff,
Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, R4 für Wasserstoff,
Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls unterbrochen
durch Sauerstoff und gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor oder Cyano steht
oder für Cyano, Nitro oder für den Rest COR"' steht, wobei R"' die oben in der Definition
von R1 und R2 angegebene Bedeutung besitzt, oder für SOn-Alkyl (n = 0 oder 2) mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, und R5 für eine Aminogruppe der Formel
steht, in welcher a) R6 Wasserstoff, Phenyl oder einen geradkettigen, verzweigten,
cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen
bedeutet, der gegebenenfalls durch 0, S, N, NH, N-Phenyl oder N-Benzyl unterbrochen
ist und der gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Alkoxy, Fluor, Chlor,
Brom, Phenyl, Alkoxycarbonyl oder Dialkylamino
mit jeweils 1 bis
4 C-Atomen, in den Alkyl- und Alkoxyresten, wobei die beiden Alkylreste gegebenenfalls
mit dem N-Atom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls durch
O, S oder NH unterbrochen ist, und wobei die vorgenannten Alkyl- und Phenylreste
ihrerseits gegebenenfalls substituiert sind durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl,
Alkyl, Alkoxy oder SO2-Alkyl, mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen in den Alkyl- und Alkoxyresten,
oder b) R6 gemeinsam mit R7 mit dem Stickstoffatom einen 4- bis 7-gliedrigen Ring
bilden, der gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff,
Schwefel oder Stickstoff enthält, wobei der Stickstoff gegebenenfalls durch Wasserstoff,
Alkyl (1-2 C-Atome), Phenyl oder Benzyl substituiert ist und wobei dieser 4- bis
7-gliedrige Ring durch 1 bis 4 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe
Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Alkoxycarbonyl
mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen in den Alkyl- und Alkoxyresten substi tuiert sein kann,
oder wobei dieser Ring mit einem gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro oder Hydroxy
substituierten aromatischen Ring kondensiert sein kann, c) R7 die unter a) angegebene
Bedeutung von R6 besitzt, wobei R7 und R6 gleich oder verschieden sein können oder
d)
einer der beiden Reste R6 oder R7 für die Gruppe
steht, wobei die Reste R6' und R7 die unter a) und b) angegebene Bedeutung von R6
und R7 haben (Hydrazine) 7 und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze,
sowie ihre stereoisomeren Formen.
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Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich überraschenderweise
durch starke biologische Wirkungen aus, Insbesondere besitzen sie ausgeprägte diuretische
und saluretische Wirkungen und können daher als Diuretika, Saluretika und Antihypertensiva
verwendet werden. Bei Tierversuchen an Mäusen, Ratten bzw. Hunden zeigt sich, daß
die erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Applikation bereits bei Dosierungen
unter 10 mg/kg eine ausgeprägte diuretische und saluretische Wirkung bei gleichzeitiger
guter Verträglichkeit besitzen. Bei Kenntnis des Standes der Technik konnten diese
vorteilhaften Eigenschaften nicht erwartet werden.
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Die überraschenden und vorteilhaften Wirkungen der erfindungsgemäßen
Verbindungen lassen sich nach den folgenden Testmethoden ermitteln: A) Antihypertensive
Wirkung an Ratten Die Blutdruckwirkung wird ermittelt an Goldblatthochdruckratten
nach Breuninger, H.: Methode zur unblutigen Messung des Blutdruckes an Kleintieren,
Arzneimittelforsch. 6, 222-225 (1965).
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B) Diuretische Wirkung an Ratten
Nüchterne männliche
Ratten im Gewicht von 150 bis 250 g (SPF, Wistar, je n = 4 Paare) werden mit 10
ml/kg p.o. Tylose-Suspension (0,5 %) als Kontrollen bzw. mit 100 mg/kg p.o. Prüfsubstanz
in 10 ml/kg p.o. Tylose-Suspension mittels Schlundsonde behandelt. Die Tiere werden
in Stoffwechselkäfige verbracht und die Harn und Elektrolytausscheidung über 6 Stunden
bestimmt (Na+ und K Bestimmung: IL-Flammenphotometer).
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C) Diuretische Wirkung an Hunden Bei nüchternen, wachen weiblichen
Beagle-Hunden wird die Harnblase katheterisiert und die Harn- und Elektrolytausscheidung
über 180 Minuten (fraktioniert über jeweils 30 Minuten) bestimmt.
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Die Tiere erhalten während dieser Zeit über eine Daueinfusion eine
Elektrolytlösung intravenös und am Beginn des Versuches die Prüfsubstanz in 1 ml/kg
Tylose-Suspension (0,5 %) oral zugeführt.
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Der Harn wird auf Na , K , Chlor, Bicarbonat und pH analysiert.
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D) Diuretische Wirkung an Mäusen Nüchterne männliche SPF-Mäuse im
Gewicht von 20 bis 25 g (n = 6x3 Tiere/Käfig) erhalten 100 ml/kg Tylose-Suspension
(0,5 %) als Kontrollen, bzw. 100 mg/kg Prüfsubstanz in Tylose-Suspension oral zugeführt.
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Die Ausscheidung von Harn, Na + und K bzw. Harnsäure wird über 2 und
4 Stunden in Stoffwechselkäfigen bestimmt.
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E) Phenolrot-Retentionstest an Ratten Zum Nachweis von uricosurischer
Wirksamkeit wird an wachen, nüchternen männlichen Ratten (SPF-Wistar, Gewicht 180
bis 250 g) der Einfluß von erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Phenolrot-Blutspiegel
dargestellt. Nach der Methode von Kreppel, E. (Med. exp.
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1 (1959), 285-289) erhalten je 8 Tiere 75 mg/kg Phenolrot in 5 ml/kg
Kochsalzlösung intraperitoneal, nachdem ihnen 30 Minuten vorher entweder 10 mg/kg
Tylose-Suspension (0,5 %) als Kontrollen oder 100 mg/kg Prüfsubstanz in Tylose-Suspension
verabreicht worden war. Plasma wird durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus
30, 60 und 120 Minuten nach Gabe von Phenolrot, bzw. 60, 90 und 150 Minuten nach
Substanzgabe gewonnen, mit NaOH versetzt und die Extinktion bei 546 nm im Photometer
(Eppendorf) bestimmt.
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Eine potentielle uricosurische Wirksamkeit liegt vor, wenn die Extinktionswerte
signifikant höher als in der Kontrollgruppe sind.
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Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare
Substanzen. Sie bewirken bei oraler oder parenteraler Anwendung eine Steigerung
der Wasser- und Salzausscheidung und können daher zur Behandlung oedematöser und
hypertoner Zustände und zur Ausschwemmung toxischer Substanzen dienen.
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trüber hinaus können die Verbindungen bei akutem ierenversagen eingesetzt
werden. Insbesondere zeien sie auch eine vorteilhafte uricosurische Wirkung.
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Die neuen Verbindungen können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen
übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Sirupe,
Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer,
pharmazeutisch geeigneter Trägersubstanzen oder Lösungsmittel. Hierbei soll die
therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis
90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind,
um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
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Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken
der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung
von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung
von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel
verwendet werden können.
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Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt: Wasser, nichttoxische
organische Lösungsmittel wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z.B.
Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Ethylalkohol,
Glycerin), Glykole
(z.B. Propylenglykol,-Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie z.B. natürliche
Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle
(z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker),
Emulgiermittel wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyethylen-Fettsäure-Ester,
Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel
(z.B.
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Lignin, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel
(z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
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Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder
parenteral.
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Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich
außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat
und Calciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise
Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel
wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet
werden.
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Im Falle wäBriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen
gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den o.g. Hilfsstoffen mit verschiedenen
Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
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Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe
unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Als besonders
vorteilhaft für den Fall der parenteralen Anwendung hat sich die Tatsache herausgestellt,
daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in Wasser gut lösliche Salze zu bilden vermögen.
Diese Salze werden erhalten, wenn man die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem
geeigP neten Lösungsmittel mit der äquimolaren Menge einer nichttoxischen anorganischen
oder organischen Base vereinigt. Als Beispiele seien genannt: Natronlauge, Kalilauge,
Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Amino-tris-hydroxymethyl-methan, Glucosamin,
N-Methylglucosamin. Derartige Salze können auch für die orale Anwendung der erfindungsgemäßen
Verbindungen eine erhöhte Bedeutung besitzen, indem sie die Resorption je nach Wunsch
beschleunigen oder verzögern. Als Jeispiele seien außer den oben bereits erwähnten
Salzen genannt: Magnesiumsalze, Calciumsalze, Aluminiumsalze und Eisensalze.
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Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler
Applikation Mengen von etwa 0,05 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg
Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei
oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 0,5
bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
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Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten
Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres
bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem
Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem
Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in wenigen
Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen,
während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß.
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Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein,
diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
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Diese Angaben gelten sowohl für die Anwendung der erfindungsgemäßen
Verbindungen in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.
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Die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens
eingesetzten Phosphonatverbindungen der allgemeinen Formel (III) sind bekannt oder
können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl.
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I. Shahak et al. Isr. J. Chem. 7, 585 (1969)).
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Als starke Basen zur Verwendung bei der DurchfUhrung der Verfahrensvariante
a) seien beispielhaft genannt:
Alkalihydride, wie Natriumhydrid,
Kaliumhydrid, Lithiumhydrid und Alkalialkoholate wie Natriumethylat, Kaliumethylat
oder Kaliummethylat oder Alkalimetallalkyle wie Methyllithium oder Butyllithium.
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Die bei der Durchführung der Verfahrensvariante b) eins gesetzten
Acetamidderivate der allgemeinen Formel (IV) sind bekannt oder können nach bekannten
Methoden hergestellt werden (vgl. a) Brit. Pat. 715 89-6 (1954); C.A. 49, 13290d
(1955); b) DBP 1 142 859 (1960); C.A.
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59, 7377c (1963)).
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Bei dieser Verfahrensvariante b) werden vorzugsweise saure oder basische
Katalysatoren eingesetzt, von denen beispielhaft genannt seien: basische Amine wie
Dialkylamine, Piperidin oder Pyridin oder anorganische Säuren, insbesondere Salzsäure
oder Kondensation~mittel wie Carbonsäureanhydride.
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Die gemäß Verfahrensvariante c) eingesetzten Alkensäuren der allgemeinen
Formel (V) sind bisher noch nicht bekannt geworden, lassen sich aber nach den oben
angegebenen Verfahren in an sich bekannter Weise herstellen. Die für die Umsetzung
mit Aminen der allgemeinen Formel (VI) zweckmäßige Aktivierung der freien Carboxylgruppe
erfolgt vorzugsweise über das entsprechende Säurehalogenid, insbesondere über das
entsprechende Säurechlorid unter Verwendung von Halogenidbildnern, wie z.B. Thionylchlorid,
Phosphortrichlorid und Phosphorpentachlorid.
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Bei allen erfindungsgemäßen Verfahren können als Verdünnungsmittel
die üblichen inerten organischen Lösungsmittel eingesetzt werden. Hierzu gehören
vorzugsweise Ether wie Diethylether, Glykolether wie Glykoldimethylether, Dioxan,
Tetrahydrofuran oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Benzylalkohol
oder Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Basen wie Pyridin, Chinolin, Piccolin oder
Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol sowie Dimethylformamid.
-
Bei der Herstellung der Alkensäuren der allgemeinen Formel (V) werden
für die Verseifung der korrespondierenden Ester als Basen vorzugsweise benutzt:
Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxid wie
Bariumhydroxid oder Calciumhydroxid.
-
Bei der Herstellung über die Aldehyde der allgemeinen Formel (VIII)
mit Malonsäuren der allgemeinen Formel (IX) werden als Kondensationsmittel vorzugsweise
verwendet: Pyridin, substituierte Pyridinderivate wie Dialkylaminopyridine, Chinolin,
Isochinolin, Dialkylamine wie Dimethylamin, Dibutylamin, Pyrrolidin, Piperidin und
ähnliche stickstoffhaltige organische Basen.
-
Die nachfolgenden Beispiele Nr. 1 bis 17 k erläutern die Herstellung
der erfindungsgemäß als Ausgangssubstanzen verwendeten Carbonylverbindungen der
allgemeinen Formel (II) (Tabelle 1).
-
Die Beispiele 18 bis 33 m erläutern die Herstellung der erfindungsgemäß
verwendeten Alkencarbonsäuren der allgemeinen Formel (V) (Tabelle 2).
-
Die dann folgenden Beispiele ab Nr. 34 erläutern die Herstellung der
erfindungsgemäßen Imidazoazolalkensäureamide der allgemeinen Formel (I) (Tabelle
3).
-
Beispiele für die Herstellung von Carbonylverbindungen der allgemeinen
Formel (II).
-
Beispiel 1
2-Methyl-6-phenyl-imidazoL; 7-1t3,4-thiadiazol-5-carbaldehyd Unter Kühlung werden
zu 180 ml Dimethylformamid 60 ml Phosphoroxichlorid zugetropft. Dann gibt man weitere
400 ml Dimethylformamid und 130 g (0,6 Mol) 2-Methyl-6-phenyl-imidazoLZ,1-iz7-1,3,4-thiadiazo
zu und erwärmt 2 Stunden auf 1000C. Der Ansatz wird auf 3 kg Eis gegeben, mit 410
g 40 %iger Natronlauge versetzt und schnell auf 900C erhitzt. Nach 5 Minuten wird
abgekühlt und abgesaugt. Ausbeute 132 g (90 % der Theorie) vom Fp. 152 bis 153"C.
-
In analoger Weise wurden die Beispiele der folgenden Tabelle 1 durch
Umsetzung jeweils äquivalenter Mengen der Reaktionspartner hergestellt.
-
Tabelle 1
Bei- X Y R¹ R² R³ Fp. °C Aubeute |
spiel- % d.Th. |
Nr. |
2 CH S H C6H5 H 128-9 25 |
3 N S CF3 C6H5 H 186-8 32 |
4 N S C2H5 C6H5 H 101-2 28 |
5 N S CH2# C6H5 H 140-2 40 |
6 N S CH=CH-CH3 C6H5 H 164-5 33 |
7 N S H3C C6H5 H 149 29 |
# |
8 N S H C6H5 H 234-38 34 |
9 N O CH3 C6H5 H 165 38 |
10 N NH CH3 C6H5 H 270 36 |
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ Fp. °C Ausbeute |
spiel- % d.Th. |
Nr. |
11 N S CH3 H3C# H 109-11 56 |
12 N S CH3 #CH3 H 139-41 64 |
13 N S CH3 # H 120-22 48 |
Cl |
14 N S CH3 #Cl H 175-77 71 |
15 N S CH3 #Cl H 203-05 69 |
Cl |
16 N S CH3 #F H 168-70 66 |
17 N S CH3 #OCH3 H 160-62 65 |
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ Fp. °C Ausbeute |
spiel- % d.Th. |
Nr. |
17a N S SO2CH3 C6H5 H 250 52 |
17b N S (CH2)2-O-C2H5 C6H5 H 57 40 |
17c N S (CH2)2-S-CH3 C6H5 H 83 66 |
17d N S CO2n-C4H9 C6H5 H 74 85 |
17e N S -N#O C6H5 H 180-82 83 |
17f N S -N# C6H5 H 200-02 95 |
17g N S -N-# C6H5 H 142-44 87 |
# |
CH3 |
#CH3 |
17h N S -N C6H5 H 167-69 96 |
#CH3 |
Tabelle 1 (fortsetzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ Fp.°C Ausbeute |
spiel- % d.Th. |
Nr. |
H3C CH3 |
\/ |
CH |
17i N S N C6H5 H 128-30 91 |
CH |
/\ |
H3C CH3 |
\ |
17j N S -CH3 # H 184-86 73 |
17k N S -CH3 # H 181-83 95 |
Beispiele für die Herstellung von Alkensäuren der allgemeinen
Formel (V).
-
Beispiel 18
90 g 2-Methyl-6-phenyl-imidazoL7,1- Q -1,3,4-thiBdizol-5-carbaldehyd werden mit
60 g Malonsäure und 3 ml Piperidin in 95 ml Pyridin 10 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Man kühlt auf 50C ab, rührt 2 Stunden bei dieser Temperatur und saugt ab. Der Rückstand
wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 92 g (84 % der Theorie) der
B-(2-Methyl-6rphenyl-imidazot7,1r b]-1,3,4-thiadiazol-5-yl-propensäure vom Schmelzpunkt
278-2800C (Zersetzung).
-
In analoger Weise wurden die Beispiele der folgenden Tabelle durch
Umsetzung jeweils äquivalenter Mengen der Reaktionspartner hergestellt.
-
Tabelle 2
Bei- X Y R¹ R² R³ R4 Lösungs- Fp.°C Ausbeute |
spiel- mittel (für % d.Th. |
Nr. Umkrist.) |
19 CH S H C6H5 H H DMF 260-1 45 |
20 N S CF3 C6H5 H H Ethanol DMF 340-2 77 |
21 N S C2H5 C6H5 H H Ethanol DMF 270-2 81 |
22 N S CH2-# C6H5 H H Ethanol DMF 274-6 66 |
23 N S CH=CH-CH3 C6H5 H H Ethanol DMF 278-80 24 |
H3C |
\ |
24 N S -# C6H5 H H Ethanol DMF 297-300 53 |
25 N S H C6H5 H H Ethanol DMF 272-3 46 |
26 N S CH3 C6H5 H H Ethanol DMF 298-300 79,5 |
27 N S CH3 C6H5 H H Ethanol DMF 251-53 49 |
28 N S CH3 C6H5 H H Ethanol DMF 260-62 58 |
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ R4 Lösungs- Fp. °C Ausbeute |
spiel- mittel (für %d. Th. |
Nr. Umkrist.) |
29 N S CH3 -# H H Ethanol DMF 235-37 63 |
Cl |
30 N S CH3 -#CL H H Ethanol DMF 272-74 75 |
31 N S CH3 -#-Cl H H Ethanol DMF 255-57 81 |
#CL |
32 N S CH3 -#-F H H Ethanol DMF 273-75 58 |
33 N S CH3 -#-OCH3 H H Ethanol DMF 279-81 62 |
Tabelle 2 (Fortsetuzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ R4 Lösungs- Fp.°C Ausbeute |
spiel- mittel (für % d.Th. |
Nr. Umkrist. |
33a N S -# C6H5 H H Ethanol,DMF 272-74 85 |
33b N S -# C6H5 H H Ethanol,DMF >280 73 |
33c N S -N# C6H5 H H Ethanol,DMF 230-32 81 |
CH3 |
CH3 |
/ |
33d N S -N C6H5 H H Ethanol,DMF 288-90 80 |
\ |
CH3 |
CH3 |
33e N S -CH3 -C H H Ethanol,DMF 245-47 20 |
CH3 |
C2H5 |
/ |
33f N S -N C6H5 H H Ethanol,DMF 225-27 60 |
\ |
C2H5 |
33g N S -N-# C6H5 H H Ethanol,DMF 248-50 58 |
Tabelle 2 (Fortsestzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ R4 Lösungs- Fp.°C Ausbeute |
spiel- mittel (für % d.Th. |
Nr. Umkrist. |
CH3 |
/ |
33h N S -N C6H5 H H Ethanol,DMF 243-45 57 |
\ |
CH3 |
H3C CH3 |
\/ |
CH |
33i N S -N C6H5 H H Ethanol,DMF 225-27 93 |
CH |
/\ |
H3C CH3 |
33j N S -CH3 -CH3 H H Ethanol,DMF 260-62 50 |
\ |
33d N S -CH3 # H H Ethanol,DMF >280 78 |
33l N S -CH3 # H H Ethanol,DMF >280 73 |
/ |
33m N S -CH3 C6H5 H H Ethanol,DMF 328 50 |
Die Verbindung des Tabellenbeispiels 26 wird erhalten, indem man
15 g α-Methyl-ß-(2-methyl-6-phenylimidazo-[2,1-b]-1,3,4-thiadiazol-5-yl-propensäureethylester
in 2,8 g Kaliumhydroxid, in 200 ml Ethanol und 20 ml Wasser 1 Stunde unter Rückfluß
kocht. Man kühlt ab und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 300 ml Wasser
gelöst und filtriert. Das Filtrat säurert man mit konzentrierter Salzsäure an, saugt
den Niederschlag ab und kristallisiert aus Dimethylformamid um. Nach dem Trocknen
erhält man α-Methyl-ß-(2-methyl-6-phenylimidazo[2,1-b]-1,3,4-thiadiazol-5-yl-propensäure
vom Schmelzpunkt 298 bis 3000C (Ausbeute: 79,5 % der Theorie)
Beispiel
34 (Verf. b)
0,03 Mol 2-Methyl-6-phenylimidazot7,1-bi7-1,3,4-thiadiazol-5-carbaldehyd werden
in 0,1 Mol (13,0 g) Acetessigsäuredimethylamid und 0,6 ml Piperidin 4 Stunden auf
1200C erhitzt. Anschließend kühlt man ab und kristallisiert den entstandenen Niederschlag
aus 30 ml Essigsäureethylester um. Nach dem Trocknen erhält man Acetyl-B-(2-methyl-6-phenyl-imidazot7,1-b-1,3,4-thiadiazol-5-yl-propensäuredimethylamid
vom Schmelzpunkt 185 bis 1870C.
-
Ausbeute: 43 % der Theorie.
-
Beispiel 35
N-z3-(2-Methyl-6-phenyl-imidazo7!1-b-1,3,4-thiadiazol-5-yl-propenoyt7-2-ethyl-piperidin
143 g (0,5 Mol) ß-(2-Methyl-6-phenyl-imidazo[2,14-b]-1,3,4-thiadiazol-5-yl-propensäure
werden in 1,5 1 abs.
-
Toluol bei 60 bis 700C suspendiert. Man tropft 50 ml Thionylchlorid
zu, wobei eine klare Lösung resultiert.
-
Dann erhitzt man 2 Stunden unter Rückfluß und kühlt danach auf Raumtemperatur.
Nun werden 220 ml (1,5 Mol) 2-Ethylpiperidin zugetropft und eine Stunde unter Rückfluß
gekocht. Der gekühlte Ansatz wird abfiltriert (Rückstand wird verworfen), das Filtrat
wird zweimal mit 300 ml Wasser extrahiert. Die Toluolphase wird über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und destillativ eingeengt. Den Rückstand kristallisiert man
eus 400 ml Essigsäureethylester um. Ausbeute 115 g (60 % der Theorie) vom Fp. 143
bis 1440C.
-
Beispiel 36
N-z5-(2-Methyl-6-phenylimidazoE b-1,3,4-thiadiazol-5-yl )2propenoylpyrrol idin Zu
30 ml abs. Benzol werden0,6 g Natriumhydrid (80 % in öl) gegeben. Dann tropft man
5,5 g Diethylphosphonoessigsäurepyrrolidid zu, wobei die Temperatur bei 200C gehalten
wird Nachdem der Ansatz 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde, gibt man weitere
40 ml ab.
-
Benzol und portionsweise 4,8 g 2-Methyl-6-phenylimidazo[2,1-b]-1,3,4-thiadiazol-5-carbaldehyd
zu und kohct 1 Stunde unter Rückfluß. Dann kühlt man ab und versetzt den Kristallbrei
mit Wasser. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Propanol-2 umkristallisiert.
-
Ausbeute 48 % der Theorie; Fp 210 bis 2110C
Tabelle
3
Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp.°C Ausbeute analog |
spiel- mittel (für % d.Th. Beispiel |
Nr. Krist.) |
37 N S CH3 C6H5 H H # Essigester 188-91 62 35 |
38 N S CH3 C6H5 H H # Essigester 217-19 54 36 |
39 N S CH3 C6H5 H H NH-# Essigester 242-43 46 35 |
C2H5 |
/ |
40 N S CH3 C6H5 H H N Essigester 154-5 57 35 |
\ |
C2H5 |
41 N S CH3 C6H5 H H NH-CH2-# Essigester 194-6 49 35 |
42 N S CH3 C6H5 H H #-# Essigester 196-7 54 35 |
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp.°C Ausbeute analog |
spiel- mittel (für % d.Th. Beispiel |
Nr. Krist.) |
43 N S CH3 C6H5 H H -# Essigester 148-50 49 35 |
44 N S CH3 C6H5 H H #CH3 Essigester 206 58 35 |
CH3 |
H3C |
\ |
45 N S CH3 C6H5 H H # Essigester 151 59 35 |
/ |
H3C |
CH3 |
/ |
46 N S CH3 C6H5 H H #-CH3 Propanol-2 258-9 28 35 |
\ CH3 |
CH3 |
CH3 |
47 N S CH3 C6H5 H H #-CH3 Essigester 138-40 61 35 |
48 N S CH3 C6H5 H H #-CH3 Propanol-2 238-40 64 35 |
\CH3 |
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp.°C Ausbeute analog |
spiel- mittel (für % d.Th. Beispiel |
Nr. Krist.) |
H3C |
49 N S CH3 C6H5 H H # Essigester 170-11 46 36 |
50 CH S H C6H5 H H # Essigester 175-6 49 35 |
51 N S CF3 C6H5 H H # Essigester 202-4 68 35 |
52 N S CF3 C6H5 H H # Essigester 248-51 62 35 |
53 N S CF3 C6H5 H H N-C2H5 Propanol-2 144-7 55 36 |
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp.°C Ausbeute analog |
spiel- mittel (für % d.Th. Beispiel |
Nr. Krist.) |
CH2-CH2-OH |
/ |
54 N S CH3 C6H5 H H N Essigester 187-8 47 35 |
\ |
CH3 |
CH2-CH2-OH |
/ |
55 N S CH3 C6H5 H H N Essigester 179-80 49 35 |
\ |
CH2-CH2-OH |
CH-(CH3)2 |
/ |
56 N S CH3 C6H5 H H N Essigester 194-6 58 35 |
\ |
CH-(CH3)2 |
CH2-CH2-CH3 |
/ |
57 N S CH3 C6H5 H H N Essigester 168-71 61 35 |
\ |
CH2-CH2-CH3 |
58 N S CH3 C6H5 H H # Essigester 203-4 62 35 |
# |
59 N S CH3 C6H5 H H ## Ethanol 155-60 49 35 |
60 N S C2H5 C6H5 H H # Essigester 181-2 54 36 |
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp.°C Ausbeute analog |
spiel- mittel (für % d.Th. Beispiel |
Nr. Krist.) |
61 N S C2H5 C6H5 H H # Essigester 180-2 54 36 |
H5C2 |
62 N S C2H5 C6H5 H H # Essigester 100-4 62 35 |
CH2-CH2-CH3 |
\ |
63 N S CH3 C6H5 H H # Essigester Oel 24 35 |
64 N S CH3 C6H5 H H # Essigester 218-9 52 35 |
C2H5 |
65 N S CH3 C6H5 H H N-# Essigester 237-9 65 35 |
66 N S CH2- C6H5 H H # Essigester 155 24 36 |
67 N S CH2- C6H5 H H # Essigester 160-3 42 36 |
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp.°C Ausbeute analog |
spiel- mittel (für % d.Th. Beispiel |
Nr. Krist.) |
C2H5 |
/ |
68 N S CH2- C6H5 H H N Essigester 124-5 48 36 |
\ |
C2H5 |
69 N S H C6H5 H H # Essigester 183-5 61 36 |
70 N S - C6H5 H H # Essigester 228-30 52 36 |
71 N S CH=CH-CH3 C6H5 H H # Essigester 216-8 54 36 |
72 N S H C6H5 H H # Essigester 222-3 61 36 |
H5C2 |
\ |
73 N S H C6H5 H H # Essigester 160-1 42 35 |
74 N S ~ C6H5 H H # Essigester 235-6 42 36 |
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp.°C Ausbeute analog |
spiel- mittel (für % d.Th. Beispiel |
Nr. Krist.) |
H3C H5C2 |
\ \ |
75 N S -# C6H5 H H # Essigester 84-8 55 35 |
76 N S CH=CH-CH3 C6H5 H H # Essigester 217-19 54 36 |
H5C2 |
\ |
77 N S CH3 C6H5 H CH3 # Essigester 109-10 29 35 |
C2H5 |
/ |
78 N S CH3 C6H5 H H N Essigester 129-30 49 35 |
\ |
C2H5 |
79 N S CH3 C6H5 H H # Essigester 135-8 49 35 |
80 N S CH3 -#-OCH3 H H # Essigester 190-92 52 35 |
81 N S CH3 -#-OCH3 H H # Essigester 210-12 42 35 |
82 N S CH3 -#-OCH3 H H # Essigester 135-37 53 35 |
CH3 |
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog |
spiel- mittel (für %d. Th. Beispiel |
Nr. Umkrist.) |
83 N S CH3 -#-OCH3 H H N# Essigester 83-85 49 35 |
# |
C2H5 |
84 N S CH3 -#-OCH3 H H N#N-CH3 Essigester 166-68 52 35 |
85 N S CH3 -#-OCH3 H H N# Tolul 223-25 67 35 |
N# |
86 N S CH3 -#-F H H N#O Essigester 171-73 25 36 |
87 N S CH3 -#-F H H N# Essigester 173-75 48 36 |
88 N S CH3 -#-F H H N# Essigester 155-57 51 35 |
# |
CH3 |
89 N S CH3 -#-F H H N# Essigester 135-37 63 36 |
# |
C2H5 |
90 N S CH3 -#-F H H -N#N-CH3 Essigester 171-73 45 35 |
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog |
spiel- mittel (für %d. Th. Beispiel |
Nr. Umkrist.) |
91 N S CH3 -#-F H H N# Essigester 195-97 58 35 |
#N |
92 N S CH3 -#-Cl H H N#O Essigester 197-99 62 35 |
#Cl |
93 N S CH3 -#-Cl H H N# Essigester 155-57 51 36 |
#Cl |
94 N S CH3 -#-Cl H H N# Essigester 158-60 46 35 |
#Cl CH3# |
95 N S CH3 -#-Cl H H N# Essigester 117-19 49 35 |
#Cl C2H5# |
96 N S CH3 -#-Cl H H N#O Essigester 176-78 49 35 |
97 N S CH3 -#-Cl H H N# Essigester 180-82 57 36 |
98 N S CH3 -#-Cl H H N#O Essigester 140-42 54 35 |
#CH3 |
Tabelle 3 (Forsetzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog |
spiel- mittel(für %d. Th. Beispiel |
Nr. Umkrist.) |
99 N S CH3 -#-Cl H H N# Essigester 125-27 48 35 |
#C2H5 |
100 N S CH3 -#-Cl H H N#N-CH3 Essigester 128-30 55 35 |
101 N S CH3 -#-Cl H H N# Essigester 238-40 29 35 |
N# |
102 N S CH3 -# H H N#O Essigester 210-12 25 36 |
#Cl |
103 N S CH3 -# H H N# Essigester 160-62 29 36 |
#Cl CH3# |
104 N S CH3 -# H H N# Essigester 138-40 31 35 |
Cl# CH3# |
105 N S CH3 -# H H N# Essigester 145-47 48 35 |
Cl# C2H5 |
106 N S CH3 -# H H N#O Essigester 189-91 49 36 |
H3C# |
107 N S CH3 -# H H N# Essigester 178-80 44 36 |
H3C-# |
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog |
spiel- mittel(für %d. Th. Beispiel |
Nr. Umkrist.) |
108 N S CH3 -# H H N# Essigester 136-38 54 35 |
H3C# H3C# |
109 N S CH3 -# H H N# Essigester 77-80 59 35 |
H3C# C2H5# |
110 N S CH3 -# H H N#N-CH3 Essigester 143-44 53 35 |
H3C# |
111 N S CH3 -# H H N# Essigester 180-82 61 35 |
H3C# N# |
112 N S CH3 -#-CH3 H H N#O Essigester 160-62 64 36 |
113 N S CH3 -#-CH3 H H N# Essigester 178-80 50 36 |
114 N S CH3 -#-CH3 H H N# Essigester 118-21 61 35 |
#CH3 |
115 N S CH3 -#-CH3 H H N# Essigester 125-27 42 35 |
#C2H5 |
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog |
spiel- mittel(für %d. Th. Beispiel |
Nr. Umkrist.) |
116 N S CH3 C6H5 H H NHC4H9 Essigester 126 52 35 |
#CH2-CH=CH2 |
117 N S CH3 C6H5 H H N Essigester 135 60 35 |
#CH2-CH=CH2 |
#CH3 |
118 N S CH3 C6H5 H H NH-CH Essigester 200 71 35 |
#C2H5 |
#CH3 |
119 N S CH3 C6H5 H H NH-N Essigester 201 47 35 |
#CH3 |
120 N S CH3 C6H5 H H NH2 Essigester 260-1 47 35 |
121 N S CH3 C6H5 H H NH2 Essigester 195-8 80 34 |
#CH3 |
122 N S CH3 C6H5 H H N Essigester 999-201 65 34 |
#CH3 |
H3C# |
123 N S CH3 C6H5 H H N# Essigester 185 32 35 |
# |
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog |
spiel- mittel (für % d. Th. Beispiel |
Nr. Krist.) |
124 N S CH3 C6H5 H CN N# Essigester 237-8 75 34 |
C2H5 |
# |
125 N S CH3 C6H5 H H N-# Essigester 170-1 45 35 |
CH3 |
126 N S CH3 C6H5 H H N/ Essigester 215 54 35 |
\CH3 |
CH2CN |
# |
127 N S CH3 C6H5 H H N# Essigester 210 39 35 |
COOC2H5 |
# |
128 N S CH3 C6H5 H H N# Essigester 166 28 35 |
CH2-C=CH |
129 N S CH3 C6H5 H H N/ Essigester 277 55 35 |
\ CH2-C=CH |
CH2CH2-OH |
# |
130 N S CH3 C6H5 H H N# Essigester 219 43 35 |
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog |
spiel- mittel (für % d. Th. Beispiel |
Nr. Krist.) |
CH3 |
131 N S CH3 C6H5 H H N/ Essigester 230-31 61 35 |
\ |
CH2-C=CH |
132 N S CH3 C6H5 H H NH-C2H4-N#O Essigester 110 29 35 |
C2H5 |
133 N O CH3 C6H5 H H N/ Essigester 168-70 41 36 |
\ |
C2H5 |
C2H5 |
134 N NH CH3 C6H5 H H N/ Dimethyl- 270-72 18 36 |
\ formamid |
C2H5 |
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog |
spiel- mittel (für % d. Th. Beispiel |
Nr. Krist.) |
135 N S -N#O C6H5 H H -N#O Isopropanol 203-05 66 35 |
136 N S -N# C6H5 H H -N#O Isopropanol 288-90 83 35 |
137 N S -N-# C6H5 H H -N#O Isopropanol 163-65 61 35 |
# |
CH3 |
138 N S -CH3 -CH3 H H -N#O Isopropanol 130-32 19 35 |
CH3 |
139 N S -N/ C6H5 H H -N#O Isopropanol 233-35 79 35 |
\ |
CH3 |
C2H5 |
140 N S -N/ C6H5 H H -N#O Isopropanol 133-35 70 35 |
\ |
C2H5 |
141 N S -N-#H C6H5 H H -N#O Isopropanol 125-27 71 35 |
# |
CH3 |
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog |
spiel- mittel (für % d. Th. Beispiel |
Nr. Krist.) |
CH3 |
142 N S -N/ C6H5 H H -N#O Isopropanol 133-35 80 35 |
\ |
CH3 |
H3C CH3 |
\ / |
# |
143 N S -N C6H5 H H -N#O Isopropanol 188-90 54 35 |
# |
CH |
/ \ |
H3C CH3 |
CH3 |
# |
144 N S -CH3 -C H H -N#O Isopropanol 240-42 58 35 |
# |
CH3 |
145 N S -CH3 S H H -N#O Isopropanol 185-87 70 35 |
\# |
146 N S -CH3 -CH3 H H -N# Isopropanol 100-02 26 35 |
CH3 |
# |
147 N S -CH3 -C H H -N# Isopropanol 135-37 19 35 |
# |
CH3 |
148 N S -CH3 S H H -N# Isopropanol 185-87 48 35 |
\# |
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog |
spiel- mittel (für % d. Th. Beispiel |
Nr. Krist.) |
149 N S -N#O C6H5 H H -N# Isopropanol 205-07 22 35 |
150 N S -N# C6H5 H H -N# Isopropanol 275-77 75 35 |
151 N S -N#O C6H5 H H -N# Isopropanol 143-45 54 35 |
# |
CH3 |
CH3 |
152 N S -N/ C6H5 H H -N# Isopropanol 198-200 85 35 |
\ |
CH3 |
C2H5 |
153 N S -N/ C6H5 H H -N# Isopropanol 113-15 63 35 |
\ |
C4H9 |
154 N S -N-H# C6H5 H H -N# Isopropanol 170-72 23 35 |
# |
CH3 |
CH3 |
155 N S -N/ C6H5 H H -N# Isopropanol 123-25 88 35 |
\ |
C4H9 |
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog |
spiel- mittel (für % d. Th. Beispiel |
Nr. Krist.) |
H3C CH3 |
\ / |
156 N S -N C6H5 H H -N# Isopropanol 170-72 84 35 |
# |
CH |
/ \ |
H3C CH3 |
157 N S -CH3 S H H -N# Isopropanol 140-42 74 35 |
# / |
C2H5 |
158 N S -N# C6H5 H H -N# Isopropanol 165-67 76 35 |
/ |
C2H5 |
159 N S -N#O C6H5 H H -N# Isopropanol 175-77 56 35 |
/ |
C2H5 |
160 N S -N-# C6H5 H H -N# Isopropanol 155-57 85 35 |
# / |
C2H5 |
161 N S -N/ C6H5 H H -N# Isopropanol 143-45 86 35 |
# / |
C2H5 |
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog |
spiel- mittel (für % d. Th. Beispiel |
Nr. Krist.) |
CH3 |
162 N S -N/ C6H5 H H -N# Isopropanol 118-20 56 35 |
\ / |
C4H9 C2H5 |
163 N S -CH3 S H H -N# Isopropanol 130-32 67 35 |
# / |
C2H5 |
164 N S -CH3 S H H -N# Isopropanol 166-68 75 35 |
# / |
CH3 |
164 N S -CH3 S H H -N# Isopropanol 168-70 26 35 |
# / |
CH3 |
166 N S -N#O C6H5 H H -N# Isopropanol 168-70 35 35 |
/ |
CH3 |
167 N S -N# C6H5 H H -N# Isopropanol 210-12 16 35 |
/ |
CH3 |
168 N S -N/ C6H5 H H -N# Isopropanol 160-62 37 35 |
\ / |
CH3 CH3 |
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog |
spiel- mittel (für % d. Th. Beispiel |
Nr. Krist.) |
CH3 |
169 N S -N/ C6H5 H H -N# Isopropanol 138-40 95 35 |
\ / |
CH3 CH3 |
170 N S -N C6H5 H H -N# Isopropanol 148-50 81 35 |
# / |
CH CH3 |
/ \ |
H3C CH3 |
171 N S -N#O C6H5 H H -N#N-CH3 Isopropanol 203-05 34 35 |
172 N S -N# C6H5 H H -N#N-CH3 Isopropanol 213-15 60 35 |
173 N S -N-# C6H5 H H -N#N-CH3 Isopropanol 165-67 84 35 |
# |
CH3 |
CH3 |
174 N S -N/ C6H5 H H -N#N-CH3 Isopropanol 205-07 44 35 |
\ |
CH3 |
C2H5 |
175 N S -N/ C6H5 H H -N#N-CH3 Isopropanol 127-29 77 35 |
\ |
C4H3 |
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog |
spiel- mittel (für % d. Th. Beispiel |
Nr. Krist.) |
176 N S -N-H C6H5 H H -N#N-CH3 Isopropanol 148-50 83 35 |
# |
CH3 |
CH3 |
177 N S -N/ C6H5 H H -N#N-CH3 Isopropanol 125-27 93 35 |
\ |
CH3 |
H3C CH3 |
\ / |
CH |
# |
178 N S -N C6H5 H H -N#N-CH3 Isopropanol 187-89 77 35 |
# |
CH |
/ \ |
H3C CH3 |
CH3 |
# |
179 N S -CH3 -C-CH3 H H -N#N-CH3 Isopropanol 147-49 69 35 |
# |
CH3 |
\ |
180 N S -CH3 S# H H -N#N-CH3 Isopropanol 160-62 60 35 |
181 N S -CH3 S# H H -N# Isopropanol 203-05 87 35 |
\ |
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog |
spiel- mittel (für % d. Th. Beispiel |
Nr. Krist.) |
CH2-CH3 |
182 N S -N/ C6H5 H H -N# Isopropanol 146 45 35 |
\ / |
CH2-CH3 CH2-CH3 |
183 N S -N# C6H5 H H -N# Isopropanol 185 30 35 |
/ |
CH2-CH3 |
184 N S -CO2nC4H9 C6H5 H H -N# Essigester 120 50 36 |
/ |
C2H5 |
185 N S -COOH C6H5 H H -N# Essigester 160 80 36 |
186 N S -COOH C6H5 H H -N# Essigester 148 80 36 |
/ |
CH2-CH3 |
187 N S -CH2OH C6H5 H H -N# Essigester 163 50 36 |
/ |
CH2-CH3 |
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog |
spiel- mittel (für % d. Th. Beispiel |
Nr. Krist.) |
189 N S -N#O C6H5 H H -N# Essigester 230 60 36 |
CH2-CH3 |
190 N S -N/ C6H5 H H -N# Essigester 170 65 36 |
\ |
CH2-CH3 |
191 N S -N# C6H5 H H -N# Essigester 220 60 36 |
CH3 |
H # |
192 N S -CH3 C6H5 H H -N-C-CH3 Toluol 253 31 35 |
# |
CH3 |
193 N S -CH3 C6H5 H OC2H5 -N# Isopropanol 178 25 36 |
194 N S -CO2CH3 C6H5 H H -N# Essigester 160 55 36 |
195 N S -CO2CH3 C6H5 H H -N# Essigester 142 50 36 |
/ |
C2H5 |
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog |
spiel- mittel (für % d. Th. Beispiel |
Nr. Krist.) |
196 N S -CO2nC4H9 C6H5 H H -N# Essigester 114 60 36 |
197 N S -CO2C2H5 C6H5 H H -N# Essigester 146 80 36 |
198 N S -CO2CH(CH3)2 C6H5 H H -N# Essigester 135 90 36 |
CH2CH2 |
199 N S -CH3 C6H5 H H -N/ Cyclohexan 140 55 35 |
\ |
CH2CH2CH2CH3 |
CH2CH |
200 N S -CH3 C6H5 H H -N/ Toluol 152 65 35 |
\ |
CH2CH2CH3 |
CH3 |
201 N S -CH3 C6H5 H H -N/ Toluol 180 45 35 |
\ |
CH2CF3 |
H |
202 N S -CH3 C6H5 H H -N-N# Toluol 230 50 35 |
H |
203 N S -CH3 C6H5 H H -N-N# Toluol 200 70 35 |
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog |
spiel- mittel (für % d. Th. Beispiel |
Nr. Krist.) |
H |
204 N S -CH3 C6H5 H H -N-CH2CH2CH3 Toluol 190 30 35 |
CH3 |
H / |
205 N S -CH3 C6H5 H H -N-CH2CH Toluol 165 33 35 |
\ |
CH3 |
206 N S -(CH2)2SCH3 C6H5 H H -N# Isopropanol 96 15 36 |
/ |
CH2-CH3 |
CH3 |
207 N S -CH3 C6H5 H H -N/ Toluol 156 51 35 |
\ |
CH2CH2CH3 |
CH3 |
/ |
208 N S -CH3 C6H5 H H -N Toluol 128 60 35 |
\ |
CH2CH2CH2CH3 |
CH3 |
/ |
209 N S -CH3 C6H5 H H -N Toluol 190 55 35 |
\ |
CH2CH3 |
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog |
spiel- mittel (für % d. Th. Beispiel |
Nr. Krist.) |
210 N S -CH3 C6H5 H F -N# Isopropanol 130 34 35 |
/ |
CH2-CH3 |
CH3 |
/ |
211 N S -CH3 C6H5 H H -N CH3 Toluol 131 50 35 |
\ / |
CH2-CH |
\ |
CH3 |
CH3 |
/ |
212 N S -CH3 C6H5 H H -N CH3 Toluol 131 55 35 |
\/ |
CH |
\ |
CH2-CH3 |
CH3 |
/ |
213 N S -CH3 C6H5 H H -N CH3 Toluol 160 40 35 |
\/ |
CH |
\ |
CH3 |
CH3 |
/ |
214 N S -CH3 C6H5 H H -N Isopropanol 215 80 35 |
\ |
CH3 |
215 N S -CH3 C6H5 H F -NH-CH2CH2OCH3 Isopro- 95 67 35 |
panol |
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog |
spiel- mittel (für % d. Th. Beispiel |
Nr. Krist.) |
216 N S -CH3 C6H5 H H -NH-C4H6-H#O Isopropanol 153 50 35 |
217 N S -CH3 C6H5 H H -NH-(CH2)5-CH3 Ethanol 112 75 35 |
218 N S -CH3 C6H5 H H -N#N-CH3 Isopropanol 167 65 35 |
219 N S -CH3 C6H5 H CN -N#O Ethanol 239 78 34 |
220 N NH -CH3 C6H5 H H -N# DMF #280 25 36 |
221 N NH -CH3 C6H5 H H -N#O DMF #280 30 36 |
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp.°C Ausbeute analog |
spiel- mittel (für % d.Th. Beispiel |
Nr. Umkrist.) |
222 N S -CH3 -CH3 H H -# Isopropanol 149-51 18 35 |
/ |
CH3 x HCl |
CH3 |
223 N S -CH3 -C-CH3 H H -# Isopropanol 173-75 23 35 |
CH3 / |
CH3 x HCl |
CH3 |
224 N S -CH3 -C-CH3 H H -# Isopropanol 180-82 37 35 |
CH3 / |
C2H5 x HCl |
225 N S -CH3 -CH3 H H -# Isopropanol 139-41 42 35 |
/ |
C2H5 x HCl |
H3C CH3 |
\/ |
CH |
226 N S N -C6H5 H H -# Isopropanol 133-35 52 35 |
CH / |
/\ C2H5 x HCl |
H3C CH3 |
227 N S -CH3 -CH3 H H -#-CH3 Isopropanol 300-02 37 35 |
x HCl |
Tabelle 3 (Forsetzung)
Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp.°C Ausbeute analog |
spiel- mittel (für % d.Th. Beispiel |
Nr. Umkrist.) |
228 N S -N-# C6H5 H H -# Isopropanol 158-60 47 35 |
CH3 / x HCl |
CH3 |
Beispiel 229
(-)-R-trans-N-[ß-(2-methyl-6-phenyl-imidazo[2,1-b]-1, 3, 4 -thiadiazol- 5-yl ) -propenoyl7-2-ethyl-piperidin
5,7 g trans-B- ( 2-Methyl-6 -phenyl-lmidazot; b- 1, 3, 4 -thiadiazol-5-yl)-propensäure
(Beispiel 18) werden in 60 ml Toluol mit 2 ml Thionylchlorid (Tropftrichter) bei
650C versetzt. Man kocht 2 Stunden unter Rückfluß (klare Lösung). Dann tropft man
bei 400C 8 ml (-)-R-2-Ethylpiperidin (H. Frese, Ber.Dtsch.Chem.Ges. 33, 3483 (1900);
H.C. Beyerman et al., Rec.Trac.Chim. Pays-Bas 90, 755 (1971)) zu und kocht weitere
60 Minuten unter Rückfluß.
-
Man kühlt auf Raumtemperatur, saugt vom Niederschlag ab und extrahiert
das Filtrat zweimal mit 30 ml Wasser.
-
Die toluolische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer
eingeengt. Der Rückstand (8,0 g) wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert
(Elution mit Chloroform). Die Fraktionen werden nach der Dünnschichtchromatographie
zusammengefaßt und aus Cyclohexan umkristallisiert.
-
Ausbeute: 7,2 g (94 % der Theorie) vom Fp. 113-40C; spez.
-
Drehung (in CHCl3) [α]58920 = -34,89°.
-
589 C21H24N40S (380.15) Ber. C 66,3 H 6,4 N 14,7 S 8,4 Gef. C 66,0
G 6,4 N 14,6 S 8,7
Beispiel 230
(+)-S-trans-N-[ß-(2-methyl-6-phenyl-imidazo[2,1-b]-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-propenoyl]-2-ethyl-piperidin
8,7 g trans-B- (2-Methyl-6-phenyl-imidazo t2, 1 -bl -1, 3, 4-thiadiazol-5-yl)-propensäure
(Beispiel 18) werden in 90 ml Toluol mit 3 ml Thionylchlorid (Tropftrichter) bei
650C versetzt. Man kocht 2 Std. unter Rückfluß (klare Lösung). Dann tropft man bei
400C 12 g (+)-S-2-Ethylpiperidin (H.Frese, Ber.Dtsch.Chem.Ges. 33, 3483 (1900);
H.C.Beyerman et al., Rec.Trac.Chim. Pays-Bas 90, 755 (1971)) zu und kocht weitere
60 Min. unter Rückfluß. Man kühlt auf Raumtemperatur, saugt vom Niederschlag ab
und extrahiert das Filtrat dreimal mit 30 ml Wasser. Die toluolische Lösung wird
über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand
wird aus Cyclohexan umkristallisiert.
-
Ausbeute 5,0 g (44% d.Th.) vom Fp. 112-3°C; spez. Drehung (in CHCl3)
20 20 = +33,020.
-
589 C21H24N40S (380.15) Ber. C 66,3 H 6,4 N 14,7 S 8,4 Gef. C 65,9
H 6,3 N 14,7 S 8,6