DE3043158A1 - Imidazoazolalkensaeureamide, neue zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln - Google Patents

Imidazoazolalkensaeureamide, neue zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

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DE3043158A1 DE19803043158 DE3043158A DE3043158A1 DE 3043158 A1 DE3043158 A1 DE 3043158A1 DE 19803043158 DE19803043158 DE 19803043158 DE 3043158 A DE3043158 A DE 3043158A DE 3043158 A1 DE3043158 A1 DE 3043158A1
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Harald Dipl.-Chem. Dr. 5800 Hagen Horstmann
Horst Dipl.-Chem. Dr. 5600 Wuppertal Meyer
Eike Dipl.-Chem. Dr. 5600 Wuppertal Möller
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Description

  • Imidazoazolalkensäureamide, neue Zwischenprodukte
  • zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazoazolalkensäureamide, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung, neue Zwischenprodukte, die bei ihrer Herstellung eingesetzt werden, und die Verwendung von Imidazo-alkensäureamiden in Arzneimitteln, insbesondere in Antihypertensiva, Diuretika und Uricosurica.
  • Es ist bereits bekannt geworden, daß bestimmte Imidazothiadiazole biologische Wirkungen, insbesondere antithrombotische und antimikrobielle Eigenschaften besitzen (vgl. DE-OS 2 823 682).
  • Weiterhin ist bekannt, daß bestimmte Imidazo-thiadiazole und Imidazo-thiazolsulfonamide zerebrale Wirkungen besitzen (J. med. Chem. 1980, 117, I.C. Barnisch et al.).
  • Die Erfindung betrifft Imidazoazolalkensäureamide der allgemeinen Formel (I) in welcher X für N oder CH steht, Y für S, O, NH oder N-Alkyl steht, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, geradkttiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Alkeny] oder Alkinyl, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl, Cyano, Hydroxyl oder Halogen stehen, wobei die Kohlenstoffkette des Alkylrestes gegebenenfalls unterbrochen ist durch 0, S, NH, N-Alkyl oder durch N-Aralkyl, oder für einen Phenyl-, Naphthyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl- oder Pyridylring stehen, der gegebenenfalls substituiert ist durch 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder SOn-Alkyl (n = 0 bis 2) oder für eine SOn-Alkylgruppe stehen, wobei ll ein£ ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, oder für den Rest stehen, wobei R' und t" gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Aralkyl, Aryl oder Alkyl stehen, wobei die Alkylreste ihrerseits durch 0, S, Nil oder N-Alkyl unterbrochen sein kön- nn oder wobei R' und R" gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der seinerseits gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe 0, S oder NH enthält, wobei der Stickstoff durch Alkyl, Aryl oder Aralkyl substituiert sein kann, oder für den Rest COR"' stehen, wobei R"' Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkenoxy, Alkinyl, Aralkoxy, Aryloxy oder bedeutet, und wobei R' und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen R³ für Wasserstoff, Trifluormethyl oder Alkyl steht, R4 für Wasserstoff, Cyano, Halogen, Nitro oder SOn-Alkyl steht, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet; oder für Alkoxy oder für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl steht, wobei die Kohlenstoffkette des Alkylrestes gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen oder Cyano und gegebenenfalls unterbrochen ist durch 0, S, NH, N-Alkyl, N-Aryl oder N-Aralkyl oder für den Rest COR"' steht, wobei R"' die oben in der Definition von R1 und R2 angegebene Bedeutung hat und mit dieser identisch oder verschieden sein kann und R für eine Aminogruppe der Formel in welcher steht, a) R6 Wasserstoff, Aryl oder einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der gegebenenfalls durch 0, S, N, N-Alkyl, NH, N-Aryl oder N-Aralkyl unterbrochen ist und der gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl, Halogen, Phenyl, Alkoxycarbonyl oder Dialkylamino, wobei die beiden Alkylreste gegebenenfalls gemeinsam mit dem N-Atom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Heteroatom aus der Gruppe o, S, NH oder N-Alkyl unterbrochen ist, und wobei diese vorgenannten Alkyl- und Phenylreste ihrerseits gegebenenfalls substituiert sind durch Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxy, Alkylmercapto oder S02-Alkyl, oder b) R6 gemeinsam mit R7 mit dem Stickstoffatom einen 3-bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält, wobei der Stickstoff gegebenenfalls durch Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl substituiert ist, wobei dieser 3- bis 8-gliedrige Ring durch 1 bis 4 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Halogen, Aryl, Aralkyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder wobei dieser Ring mit einem gegebenenfalls substituierten aromatischen Ring kondensiert sein kann, c) R7 die unter a) angegebene Bedeutung von R6 besitzt, wobei R7 und R6 gleich oder verschieden sein können oder d) einer der beiden Reste R6 oder R7 für die Gruppe steht, wobei die ReSte R6 und R7 die unter a) und b) angegebene Bedeutung von R6 und R7 haben (Hydrazine) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze, sowie ihre stereoisomeren Formen in Form von Enantiomeren, Diastereomeren und Z/E-Isomeren.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Imidazo-alkensäureamide der allgemeinen Formel (I) erfolgt, indem man a) Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher X, Y, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Phosphonatverbindungen der allgemeinen Formel (III) in welcher R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, und R8 und R9 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aralkyl stehen,.
  • in Gegenwart von starken Basen und inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen -200C und +400C umsetzt oder b) Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Acetatmidderivaten der allgemeinen Formel (IV) R4-CH2-COR5 (IV) in welcher R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von sauren oder basischen Katalysatoren und gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 2000C umsetzt oder c) Alkensäuren der allgemeinen Formel (V) in welcher X,Y,R1 ,R3 und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Aminen der allgemeinen Formel (VI) in welcher R und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Aktivierung der Carboxylgruppe über das entsprechende Säurehalogenid in üblicher Weise, gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C amidiert.
  • Je nach Wahl der Ausgangssubstanzen können die erfindungsgemäßen Verbindungen in stereoisomeren Formen existieren, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Sowohl die Antipoden als auch die Racemformen als auch die Diastereomerengemische sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen (vgl. z.B. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
  • Darüber hinaus werden die durch die Doppelbindung der Seitenkette möglichen Z/E-Isomeren beansprucht, die nach bekannten Verfahren hergestellt oder nach bekannten Verfahren ineinander übergeführt werden können.
  • Die als Ausgangsverbindungen einsetzbaren Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel (II) sind bisher nicht bekannt, können aber in analoger Weise nach folgenden bekannten Methoden hergestellt werden: Methode a) L. Pentimalli et al, Boll.Sci.Fac.Chim.Ind. Bologna 23, 181 (1965); s. Chem. Abstr. 63, 17848 e (1965).
  • Methode b) D. Bower et al; J.Chem.Soc. 1955, 2834.
  • Methode c) A. Hetzheim et al, Chem. Ber. 103, 3533 (1970).
  • Methode d) H. Beyer et al, Z. Chem. 2, 152 (1962).
  • Methode e) S. Kano, Yakugku Zasski 92, 935 (1972).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch neue Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher X, Y, R1, R2 und R3 die Bedeutungen haben, die für diese Substituenten für Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegeben sind.
  • Die als Ausgangsverbindungen einsetzbaren Alkensäuren der allgemeinen Formel (V) sind neu. Sie können nach bekannten Methoden hergestellt werden, indem man a) Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher X, Y, R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, mit Phosphonatverbindungen der allgemeinen Formel (VII) in welcher R4 ,R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R' für gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aralkyl steht, zu Alkensäureestern umsetzt und diese dann in Gegenwart von Basen zu den entsprechenden Alkensäuren der allgemeinen Formel (V) verseift (vgl. W.S.
  • Wadsworth et al, JACS 83, 1733 (1961)) oder b) für den Fall, daß R3 Wasserstoff bedeutet1 Aldehyde der allgmeinen Formel (VIII) in welcher X, Y, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, mit Malonsäuren der allgemeinen Formel (IX) in welcher R4 die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von inerten organischen-Lösungsmitteln und gegebenenfalls in Gegenwart von Kondensations- mitteln kondensiert (vgl. G. Jones, Org. Reactions, Vol. 15, S. 204 ff).
  • Von den erfindungsgemäßen Verbindungen seien vorzugsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) genannt, in welcher X für N oder CH steht, Y für S, O, NH oder N-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls substituiert ist durch Phenyl, Cyano, Hydroxyl, Fluor, Chlor oder Brom, stehen, wobei die Kohlenstoffkette des Alkylrestes gegebenenfalls unterbrochen ist durch 0, S, NH, N-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch N-Benzyl, stehen oder für einen Phenyl-, Naphthyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-oder Pyridylring stehen, der gegebenenfalls substituiert ist durch 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, Alkoxy oder SO -Alkyl (n = 0, 1 oder 2), wobei die genannten Alkyl- und Alkoxyreste jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, oder für eine SOn-Alkylgruppe stehen, wobei n und Alkyl die oben angegebene Bedeutung haben oder für den Rest stehen, wobei R' und R" gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkylreste ihrerseits durch 0, S oder N-Alkyl (1-4 C-Atome) unterbrochen sein können oder wobei R' oder R" gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der seinerseits 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann, wobei der Stickstoff gegebenenfalls durch Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl substituiert ist, oder für den Rest COR"' stehen, wobei R"' Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 C-Ato£:en, Phenoxy, Benzyloxy, Alkenoxy mit bis zu 4 C-Atomen, oder den Rest bedeutet, wobei R' und R" die oben angegebene Bedeutung haben, R3 für Wasserstoff, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, R4 fpr Wasserstoff, Cyano, Nitro, Fluor, Chlor, Brom oder SOn-Alkyl (1-4 C-Atome; n = 0, 1 oder 2) steht, oder für Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen steht, oder für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 6 C-Atomen steht, wobei der Alkylrest gegebenenfalls substitu- iert ist durch Fluor, Chlor, Brom oder Cyano und gegebenenfalls unterbrochen ist durch 0, S, NH, N-Benzyl oder N-Alkyl (1-4 C-Atome) oder für den Rest COR"' steht, wobei R"' die oben in der Definition von R1 und R2 angegebene Bedeutung besitzt, oder und mit diesem identisch oder verschieden sein kann, und R5 für eine Aminogruppe der Formel steht, in welcher a) R6 Wasserstoff, Phenyl oder einen geradkettigen, verzweigten, cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, der gegebenenfalls durch 0, S, N, N-Alkyl (1-4 C-Atome), NH, N-Phenyl oder N-Benzyl unterbrochen ist und der gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Alkoxycarbonyl oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen in den Alkyl- und Alkoxyresten, wobei die beiden Alkylreste gegebenenfalls mit dem N-Atom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls durch 0, S, NH oder N-Alkyl (1 bis 4 C-Atome) unterbrochen ist, und wobei die vorgenannten Alkyl- und Phenylreste ihrerseits gegebenenfalls substituiert sind durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Phenyl, Benzyl, Alkyl, Alkoxy oder 502-Alkyl, mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen in den Alkyl- und Alkoxyresten oder b) R6 gemeinsam mit R7 mit dem Stickstoffatom einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält, wobei der Stickstoff gegebenenfalls durch Wasserstoff, Alkyl (1-4 C-Atome), Phenyl oder Benzyl substituiert ist und wobei dieser 4-bis 7-gliedrige Ring durch 1 bis 4 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Phenyl, Benzyl, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Alkcxycarbonyl mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen in den Alkyl- und Alkoxyresten substituiert sein kann, oder wobei dieser Ring mit einem gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder Hydroxy substituierten aromatischen Ring kondensiert sein kann, c) R7 die unter a) angegebene Bedeutung von R6 besitzt, wobei R7 und R6 gleich oder verschieden sein können, oder d) einer der beiden Reste R6 oder R7 für die Gruppe steht, wobei die Reste R und R die unter a) und b) angegebene Bedeutung von R6 und R7 haben (Hydrazine) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze sowie ihre stereoisomeren Formen.
  • Von besonderem Interesse sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher X für N oder CH steht, Y für S, 0 oder NH steht, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor, Hydroxyl, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, oder für Pyridyl, Thienyl, Furyl, Naphthyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Chinolyl oder Isochinolyl stehen, oder für den Rest stehen, wobei R' und R" gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, Phenyl oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkylreste ihrerseits durch 0, S oder N-Alkyl (1-2 C-Atome) unterbrochen sein können oder wobei R' oder R" gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der seinerseits 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann, wobei der Stickstoff gegebenenfalls durch Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl substituiert ist, oder für den Rest COR"' stehen, wobei R"' Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlen- stoffatomen, Phenoxy, Benzyloxy oder den Rest bedeutet, wobei R' und R" die oben angegebene Bedeutung haben, R3 für Wasserstoff, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, R4 für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls unterbrochen durch Sauerstoff und gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor oder Cyano steht oder für Cyano, Nitro oder für den Rest COR"' steht, wobei R"' die oben in der Definition von R1 und R2 angegebene Bedeutung besitzt, oder für SOn-Alkyl (n = 0 oder 2) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, und R5 für eine Aminogruppe der Formel steht, in welcher a) R6 Wasserstoff, Phenyl oder einen geradkettigen, verzweigten, cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, der gegebenenfalls durch 0, S, N, NH, N-Phenyl oder N-Benzyl unterbrochen ist und der gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Alkoxycarbonyl oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen, in den Alkyl- und Alkoxyresten, wobei die beiden Alkylreste gegebenenfalls mit dem N-Atom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls durch O, S oder NH unterbrochen ist, und wobei die vorgenannten Alkyl- und Phenylreste ihrerseits gegebenenfalls substituiert sind durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy oder SO2-Alkyl, mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen in den Alkyl- und Alkoxyresten, oder b) R6 gemeinsam mit R7 mit dem Stickstoffatom einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält, wobei der Stickstoff gegebenenfalls durch Wasserstoff, Alkyl (1-2 C-Atome), Phenyl oder Benzyl substituiert ist und wobei dieser 4- bis 7-gliedrige Ring durch 1 bis 4 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen in den Alkyl- und Alkoxyresten substi tuiert sein kann, oder wobei dieser Ring mit einem gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro oder Hydroxy substituierten aromatischen Ring kondensiert sein kann, c) R7 die unter a) angegebene Bedeutung von R6 besitzt, wobei R7 und R6 gleich oder verschieden sein können oder d) einer der beiden Reste R6 oder R7 für die Gruppe steht, wobei die Reste R6' und R7 die unter a) und b) angegebene Bedeutung von R6 und R7 haben (Hydrazine) 7 und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze, sowie ihre stereoisomeren Formen.
  • Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich überraschenderweise durch starke biologische Wirkungen aus, Insbesondere besitzen sie ausgeprägte diuretische und saluretische Wirkungen und können daher als Diuretika, Saluretika und Antihypertensiva verwendet werden. Bei Tierversuchen an Mäusen, Ratten bzw. Hunden zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Applikation bereits bei Dosierungen unter 10 mg/kg eine ausgeprägte diuretische und saluretische Wirkung bei gleichzeitiger guter Verträglichkeit besitzen. Bei Kenntnis des Standes der Technik konnten diese vorteilhaften Eigenschaften nicht erwartet werden.
  • Die überraschenden und vorteilhaften Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach den folgenden Testmethoden ermitteln: A) Antihypertensive Wirkung an Ratten Die Blutdruckwirkung wird ermittelt an Goldblatthochdruckratten nach Breuninger, H.: Methode zur unblutigen Messung des Blutdruckes an Kleintieren, Arzneimittelforsch. 6, 222-225 (1965).
  • B) Diuretische Wirkung an Ratten Nüchterne männliche Ratten im Gewicht von 150 bis 250 g (SPF, Wistar, je n = 4 Paare) werden mit 10 ml/kg p.o. Tylose-Suspension (0,5 %) als Kontrollen bzw. mit 100 mg/kg p.o. Prüfsubstanz in 10 ml/kg p.o. Tylose-Suspension mittels Schlundsonde behandelt. Die Tiere werden in Stoffwechselkäfige verbracht und die Harn und Elektrolytausscheidung über 6 Stunden bestimmt (Na+ und K Bestimmung: IL-Flammenphotometer).
  • C) Diuretische Wirkung an Hunden Bei nüchternen, wachen weiblichen Beagle-Hunden wird die Harnblase katheterisiert und die Harn- und Elektrolytausscheidung über 180 Minuten (fraktioniert über jeweils 30 Minuten) bestimmt.
  • Die Tiere erhalten während dieser Zeit über eine Daueinfusion eine Elektrolytlösung intravenös und am Beginn des Versuches die Prüfsubstanz in 1 ml/kg Tylose-Suspension (0,5 %) oral zugeführt.
  • Der Harn wird auf Na , K , Chlor, Bicarbonat und pH analysiert.
  • D) Diuretische Wirkung an Mäusen Nüchterne männliche SPF-Mäuse im Gewicht von 20 bis 25 g (n = 6x3 Tiere/Käfig) erhalten 100 ml/kg Tylose-Suspension (0,5 %) als Kontrollen, bzw. 100 mg/kg Prüfsubstanz in Tylose-Suspension oral zugeführt.
  • Die Ausscheidung von Harn, Na + und K bzw. Harnsäure wird über 2 und 4 Stunden in Stoffwechselkäfigen bestimmt.
  • E) Phenolrot-Retentionstest an Ratten Zum Nachweis von uricosurischer Wirksamkeit wird an wachen, nüchternen männlichen Ratten (SPF-Wistar, Gewicht 180 bis 250 g) der Einfluß von erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Phenolrot-Blutspiegel dargestellt. Nach der Methode von Kreppel, E. (Med. exp.
  • 1 (1959), 285-289) erhalten je 8 Tiere 75 mg/kg Phenolrot in 5 ml/kg Kochsalzlösung intraperitoneal, nachdem ihnen 30 Minuten vorher entweder 10 mg/kg Tylose-Suspension (0,5 %) als Kontrollen oder 100 mg/kg Prüfsubstanz in Tylose-Suspension verabreicht worden war. Plasma wird durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus 30, 60 und 120 Minuten nach Gabe von Phenolrot, bzw. 60, 90 und 150 Minuten nach Substanzgabe gewonnen, mit NaOH versetzt und die Extinktion bei 546 nm im Photometer (Eppendorf) bestimmt.
  • Eine potentielle uricosurische Wirksamkeit liegt vor, wenn die Extinktionswerte signifikant höher als in der Kontrollgruppe sind.
  • Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie bewirken bei oraler oder parenteraler Anwendung eine Steigerung der Wasser- und Salzausscheidung und können daher zur Behandlung oedematöser und hypertoner Zustände und zur Ausschwemmung toxischer Substanzen dienen.
  • trüber hinaus können die Verbindungen bei akutem ierenversagen eingesetzt werden. Insbesondere zeien sie auch eine vorteilhafte uricosurische Wirkung.
  • Die neuen Verbindungen können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägersubstanzen oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
  • Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
  • Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z.B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Ethylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol,-Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B.
  • Lignin, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
  • Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral.
  • Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden.
  • Im Falle wäBriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den o.g. Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
  • Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Als besonders vorteilhaft für den Fall der parenteralen Anwendung hat sich die Tatsache herausgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in Wasser gut lösliche Salze zu bilden vermögen. Diese Salze werden erhalten, wenn man die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem geeigP neten Lösungsmittel mit der äquimolaren Menge einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Base vereinigt. Als Beispiele seien genannt: Natronlauge, Kalilauge, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Amino-tris-hydroxymethyl-methan, Glucosamin, N-Methylglucosamin. Derartige Salze können auch für die orale Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen eine erhöhte Bedeutung besitzen, indem sie die Resorption je nach Wunsch beschleunigen oder verzögern. Als Jeispiele seien außer den oben bereits erwähnten Salzen genannt: Magnesiumsalze, Calciumsalze, Aluminiumsalze und Eisensalze.
  • Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,05 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in wenigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß.
  • Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
  • Diese Angaben gelten sowohl für die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.
  • Die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens eingesetzten Phosphonatverbindungen der allgemeinen Formel (III) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl.
  • I. Shahak et al. Isr. J. Chem. 7, 585 (1969)).
  • Als starke Basen zur Verwendung bei der DurchfUhrung der Verfahrensvariante a) seien beispielhaft genannt: Alkalihydride, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumhydrid und Alkalialkoholate wie Natriumethylat, Kaliumethylat oder Kaliummethylat oder Alkalimetallalkyle wie Methyllithium oder Butyllithium.
  • Die bei der Durchführung der Verfahrensvariante b) eins gesetzten Acetamidderivate der allgemeinen Formel (IV) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl. a) Brit. Pat. 715 89-6 (1954); C.A. 49, 13290d (1955); b) DBP 1 142 859 (1960); C.A.
  • 59, 7377c (1963)).
  • Bei dieser Verfahrensvariante b) werden vorzugsweise saure oder basische Katalysatoren eingesetzt, von denen beispielhaft genannt seien: basische Amine wie Dialkylamine, Piperidin oder Pyridin oder anorganische Säuren, insbesondere Salzsäure oder Kondensation~mittel wie Carbonsäureanhydride.
  • Die gemäß Verfahrensvariante c) eingesetzten Alkensäuren der allgemeinen Formel (V) sind bisher noch nicht bekannt geworden, lassen sich aber nach den oben angegebenen Verfahren in an sich bekannter Weise herstellen. Die für die Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel (VI) zweckmäßige Aktivierung der freien Carboxylgruppe erfolgt vorzugsweise über das entsprechende Säurehalogenid, insbesondere über das entsprechende Säurechlorid unter Verwendung von Halogenidbildnern, wie z.B. Thionylchlorid, Phosphortrichlorid und Phosphorpentachlorid.
  • Bei allen erfindungsgemäßen Verfahren können als Verdünnungsmittel die üblichen inerten organischen Lösungsmittel eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Ether wie Diethylether, Glykolether wie Glykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Benzylalkohol oder Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Basen wie Pyridin, Chinolin, Piccolin oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol sowie Dimethylformamid.
  • Bei der Herstellung der Alkensäuren der allgemeinen Formel (V) werden für die Verseifung der korrespondierenden Ester als Basen vorzugsweise benutzt: Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxid wie Bariumhydroxid oder Calciumhydroxid.
  • Bei der Herstellung über die Aldehyde der allgemeinen Formel (VIII) mit Malonsäuren der allgemeinen Formel (IX) werden als Kondensationsmittel vorzugsweise verwendet: Pyridin, substituierte Pyridinderivate wie Dialkylaminopyridine, Chinolin, Isochinolin, Dialkylamine wie Dimethylamin, Dibutylamin, Pyrrolidin, Piperidin und ähnliche stickstoffhaltige organische Basen.
  • Die nachfolgenden Beispiele Nr. 1 bis 17 k erläutern die Herstellung der erfindungsgemäß als Ausgangssubstanzen verwendeten Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel (II) (Tabelle 1).
  • Die Beispiele 18 bis 33 m erläutern die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Alkencarbonsäuren der allgemeinen Formel (V) (Tabelle 2).
  • Die dann folgenden Beispiele ab Nr. 34 erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Imidazoazolalkensäureamide der allgemeinen Formel (I) (Tabelle 3).
  • Beispiele für die Herstellung von Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel (II).
  • Beispiel 1 2-Methyl-6-phenyl-imidazoL; 7-1t3,4-thiadiazol-5-carbaldehyd Unter Kühlung werden zu 180 ml Dimethylformamid 60 ml Phosphoroxichlorid zugetropft. Dann gibt man weitere 400 ml Dimethylformamid und 130 g (0,6 Mol) 2-Methyl-6-phenyl-imidazoLZ,1-iz7-1,3,4-thiadiazo zu und erwärmt 2 Stunden auf 1000C. Der Ansatz wird auf 3 kg Eis gegeben, mit 410 g 40 %iger Natronlauge versetzt und schnell auf 900C erhitzt. Nach 5 Minuten wird abgekühlt und abgesaugt. Ausbeute 132 g (90 % der Theorie) vom Fp. 152 bis 153"C.
  • In analoger Weise wurden die Beispiele der folgenden Tabelle 1 durch Umsetzung jeweils äquivalenter Mengen der Reaktionspartner hergestellt.
  • Tabelle 1
    Bei- X Y R¹ R² R³ Fp. °C Aubeute
    spiel- % d.Th.
    Nr.
    2 CH S H C6H5 H 128-9 25
    3 N S CF3 C6H5 H 186-8 32
    4 N S C2H5 C6H5 H 101-2 28
    5 N S CH2# C6H5 H 140-2 40
    6 N S CH=CH-CH3 C6H5 H 164-5 33
    7 N S H3C C6H5 H 149 29
    #
    8 N S H C6H5 H 234-38 34
    9 N O CH3 C6H5 H 165 38
    10 N NH CH3 C6H5 H 270 36
    Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ Fp. °C Ausbeute
    spiel- % d.Th.
    Nr.
    11 N S CH3 H3C# H 109-11 56
    12 N S CH3 #CH3 H 139-41 64
    13 N S CH3 # H 120-22 48
    Cl
    14 N S CH3 #Cl H 175-77 71
    15 N S CH3 #Cl H 203-05 69
    Cl
    16 N S CH3 #F H 168-70 66
    17 N S CH3 #OCH3 H 160-62 65
    Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ Fp. °C Ausbeute
    spiel- % d.Th.
    Nr.
    17a N S SO2CH3 C6H5 H 250 52
    17b N S (CH2)2-O-C2H5 C6H5 H 57 40
    17c N S (CH2)2-S-CH3 C6H5 H 83 66
    17d N S CO2n-C4H9 C6H5 H 74 85
    17e N S -N#O C6H5 H 180-82 83
    17f N S -N# C6H5 H 200-02 95
    17g N S -N-# C6H5 H 142-44 87
    #
    CH3
    #CH3
    17h N S -N C6H5 H 167-69 96
    #CH3
    Tabelle 1 (fortsetzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ Fp.°C Ausbeute
    spiel- % d.Th.
    Nr.
    H3C CH3
    \/
    CH
    17i N S N C6H5 H 128-30 91
    CH
    /\
    H3C CH3
    \
    17j N S -CH3 # H 184-86 73
    17k N S -CH3 # H 181-83 95
    Beispiele für die Herstellung von Alkensäuren der allgemeinen Formel (V).
  • Beispiel 18 90 g 2-Methyl-6-phenyl-imidazoL7,1- Q -1,3,4-thiBdizol-5-carbaldehyd werden mit 60 g Malonsäure und 3 ml Piperidin in 95 ml Pyridin 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man kühlt auf 50C ab, rührt 2 Stunden bei dieser Temperatur und saugt ab. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 92 g (84 % der Theorie) der B-(2-Methyl-6rphenyl-imidazot7,1r b]-1,3,4-thiadiazol-5-yl-propensäure vom Schmelzpunkt 278-2800C (Zersetzung).
  • In analoger Weise wurden die Beispiele der folgenden Tabelle durch Umsetzung jeweils äquivalenter Mengen der Reaktionspartner hergestellt.
  • Tabelle 2
    Bei- X Y R¹ R² R³ R4 Lösungs- Fp.°C Ausbeute
    spiel- mittel (für % d.Th.
    Nr. Umkrist.)
    19 CH S H C6H5 H H DMF 260-1 45
    20 N S CF3 C6H5 H H Ethanol DMF 340-2 77
    21 N S C2H5 C6H5 H H Ethanol DMF 270-2 81
    22 N S CH2-# C6H5 H H Ethanol DMF 274-6 66
    23 N S CH=CH-CH3 C6H5 H H Ethanol DMF 278-80 24
    H3C
    \
    24 N S -# C6H5 H H Ethanol DMF 297-300 53
    25 N S H C6H5 H H Ethanol DMF 272-3 46
    26 N S CH3 C6H5 H H Ethanol DMF 298-300 79,5
    27 N S CH3 C6H5 H H Ethanol DMF 251-53 49
    28 N S CH3 C6H5 H H Ethanol DMF 260-62 58
    Tabelle 2 (Fortsetzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ R4 Lösungs- Fp. °C Ausbeute
    spiel- mittel (für %d. Th.
    Nr. Umkrist.)
    29 N S CH3 -# H H Ethanol DMF 235-37 63
    Cl
    30 N S CH3 -#CL H H Ethanol DMF 272-74 75
    31 N S CH3 -#-Cl H H Ethanol DMF 255-57 81
    #CL
    32 N S CH3 -#-F H H Ethanol DMF 273-75 58
    33 N S CH3 -#-OCH3 H H Ethanol DMF 279-81 62
    Tabelle 2 (Fortsetuzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ R4 Lösungs- Fp.°C Ausbeute
    spiel- mittel (für % d.Th.
    Nr. Umkrist.
    33a N S -# C6H5 H H Ethanol,DMF 272-74 85
    33b N S -# C6H5 H H Ethanol,DMF >280 73
    33c N S -N# C6H5 H H Ethanol,DMF 230-32 81
    CH3
    CH3
    /
    33d N S -N C6H5 H H Ethanol,DMF 288-90 80
    \
    CH3
    CH3
    33e N S -CH3 -C H H Ethanol,DMF 245-47 20
    CH3
    C2H5
    /
    33f N S -N C6H5 H H Ethanol,DMF 225-27 60
    \
    C2H5
    33g N S -N-# C6H5 H H Ethanol,DMF 248-50 58
    Tabelle 2 (Fortsestzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ R4 Lösungs- Fp.°C Ausbeute
    spiel- mittel (für % d.Th.
    Nr. Umkrist.
    CH3
    /
    33h N S -N C6H5 H H Ethanol,DMF 243-45 57
    \
    CH3
    H3C CH3
    \/
    CH
    33i N S -N C6H5 H H Ethanol,DMF 225-27 93
    CH
    /\
    H3C CH3
    33j N S -CH3 -CH3 H H Ethanol,DMF 260-62 50
    \
    33d N S -CH3 # H H Ethanol,DMF >280 78
    33l N S -CH3 # H H Ethanol,DMF >280 73
    /
    33m N S -CH3 C6H5 H H Ethanol,DMF 328 50
    Die Verbindung des Tabellenbeispiels 26 wird erhalten, indem man 15 g α-Methyl-ß-(2-methyl-6-phenylimidazo-[2,1-b]-1,3,4-thiadiazol-5-yl-propensäureethylester in 2,8 g Kaliumhydroxid, in 200 ml Ethanol und 20 ml Wasser 1 Stunde unter Rückfluß kocht. Man kühlt ab und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 300 ml Wasser gelöst und filtriert. Das Filtrat säurert man mit konzentrierter Salzsäure an, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert aus Dimethylformamid um. Nach dem Trocknen erhält man α-Methyl-ß-(2-methyl-6-phenylimidazo[2,1-b]-1,3,4-thiadiazol-5-yl-propensäure vom Schmelzpunkt 298 bis 3000C (Ausbeute: 79,5 % der Theorie) Beispiel 34 (Verf. b) 0,03 Mol 2-Methyl-6-phenylimidazot7,1-bi7-1,3,4-thiadiazol-5-carbaldehyd werden in 0,1 Mol (13,0 g) Acetessigsäuredimethylamid und 0,6 ml Piperidin 4 Stunden auf 1200C erhitzt. Anschließend kühlt man ab und kristallisiert den entstandenen Niederschlag aus 30 ml Essigsäureethylester um. Nach dem Trocknen erhält man Acetyl-B-(2-methyl-6-phenyl-imidazot7,1-b-1,3,4-thiadiazol-5-yl-propensäuredimethylamid vom Schmelzpunkt 185 bis 1870C.
  • Ausbeute: 43 % der Theorie.
  • Beispiel 35 N-z3-(2-Methyl-6-phenyl-imidazo7!1-b-1,3,4-thiadiazol-5-yl-propenoyt7-2-ethyl-piperidin 143 g (0,5 Mol) ß-(2-Methyl-6-phenyl-imidazo[2,14-b]-1,3,4-thiadiazol-5-yl-propensäure werden in 1,5 1 abs.
  • Toluol bei 60 bis 700C suspendiert. Man tropft 50 ml Thionylchlorid zu, wobei eine klare Lösung resultiert.
  • Dann erhitzt man 2 Stunden unter Rückfluß und kühlt danach auf Raumtemperatur. Nun werden 220 ml (1,5 Mol) 2-Ethylpiperidin zugetropft und eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Der gekühlte Ansatz wird abfiltriert (Rückstand wird verworfen), das Filtrat wird zweimal mit 300 ml Wasser extrahiert. Die Toluolphase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und destillativ eingeengt. Den Rückstand kristallisiert man eus 400 ml Essigsäureethylester um. Ausbeute 115 g (60 % der Theorie) vom Fp. 143 bis 1440C.
  • Beispiel 36 N-z5-(2-Methyl-6-phenylimidazoE b-1,3,4-thiadiazol-5-yl )2propenoylpyrrol idin Zu 30 ml abs. Benzol werden0,6 g Natriumhydrid (80 % in öl) gegeben. Dann tropft man 5,5 g Diethylphosphonoessigsäurepyrrolidid zu, wobei die Temperatur bei 200C gehalten wird Nachdem der Ansatz 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde, gibt man weitere 40 ml ab.
  • Benzol und portionsweise 4,8 g 2-Methyl-6-phenylimidazo[2,1-b]-1,3,4-thiadiazol-5-carbaldehyd zu und kohct 1 Stunde unter Rückfluß. Dann kühlt man ab und versetzt den Kristallbrei mit Wasser. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Propanol-2 umkristallisiert.
  • Ausbeute 48 % der Theorie; Fp 210 bis 2110C Tabelle 3
    Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp.°C Ausbeute analog
    spiel- mittel (für % d.Th. Beispiel
    Nr. Krist.)
    37 N S CH3 C6H5 H H # Essigester 188-91 62 35
    38 N S CH3 C6H5 H H # Essigester 217-19 54 36
    39 N S CH3 C6H5 H H NH-# Essigester 242-43 46 35
    C2H5
    /
    40 N S CH3 C6H5 H H N Essigester 154-5 57 35
    \
    C2H5
    41 N S CH3 C6H5 H H NH-CH2-# Essigester 194-6 49 35
    42 N S CH3 C6H5 H H #-# Essigester 196-7 54 35
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp.°C Ausbeute analog
    spiel- mittel (für % d.Th. Beispiel
    Nr. Krist.)
    43 N S CH3 C6H5 H H -# Essigester 148-50 49 35
    44 N S CH3 C6H5 H H #CH3 Essigester 206 58 35
    CH3
    H3C
    \
    45 N S CH3 C6H5 H H # Essigester 151 59 35
    /
    H3C
    CH3
    /
    46 N S CH3 C6H5 H H #-CH3 Propanol-2 258-9 28 35
    \ CH3
    CH3
    CH3
    47 N S CH3 C6H5 H H #-CH3 Essigester 138-40 61 35
    48 N S CH3 C6H5 H H #-CH3 Propanol-2 238-40 64 35
    \CH3
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp.°C Ausbeute analog
    spiel- mittel (für % d.Th. Beispiel
    Nr. Krist.)
    H3C
    49 N S CH3 C6H5 H H # Essigester 170-11 46 36
    50 CH S H C6H5 H H # Essigester 175-6 49 35
    51 N S CF3 C6H5 H H # Essigester 202-4 68 35
    52 N S CF3 C6H5 H H # Essigester 248-51 62 35
    53 N S CF3 C6H5 H H N-C2H5 Propanol-2 144-7 55 36
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp.°C Ausbeute analog
    spiel- mittel (für % d.Th. Beispiel
    Nr. Krist.)
    CH2-CH2-OH
    /
    54 N S CH3 C6H5 H H N Essigester 187-8 47 35
    \
    CH3
    CH2-CH2-OH
    /
    55 N S CH3 C6H5 H H N Essigester 179-80 49 35
    \
    CH2-CH2-OH
    CH-(CH3)2
    /
    56 N S CH3 C6H5 H H N Essigester 194-6 58 35
    \
    CH-(CH3)2
    CH2-CH2-CH3
    /
    57 N S CH3 C6H5 H H N Essigester 168-71 61 35
    \
    CH2-CH2-CH3
    58 N S CH3 C6H5 H H # Essigester 203-4 62 35
    #
    59 N S CH3 C6H5 H H ## Ethanol 155-60 49 35
    60 N S C2H5 C6H5 H H # Essigester 181-2 54 36
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp.°C Ausbeute analog
    spiel- mittel (für % d.Th. Beispiel
    Nr. Krist.)
    61 N S C2H5 C6H5 H H # Essigester 180-2 54 36
    H5C2
    62 N S C2H5 C6H5 H H # Essigester 100-4 62 35
    CH2-CH2-CH3
    \
    63 N S CH3 C6H5 H H # Essigester Oel 24 35
    64 N S CH3 C6H5 H H # Essigester 218-9 52 35
    C2H5
    65 N S CH3 C6H5 H H N-# Essigester 237-9 65 35
    66 N S CH2- C6H5 H H # Essigester 155 24 36
    67 N S CH2- C6H5 H H # Essigester 160-3 42 36
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp.°C Ausbeute analog
    spiel- mittel (für % d.Th. Beispiel
    Nr. Krist.)
    C2H5
    /
    68 N S CH2- C6H5 H H N Essigester 124-5 48 36
    \
    C2H5
    69 N S H C6H5 H H # Essigester 183-5 61 36
    70 N S - C6H5 H H # Essigester 228-30 52 36
    71 N S CH=CH-CH3 C6H5 H H # Essigester 216-8 54 36
    72 N S H C6H5 H H # Essigester 222-3 61 36
    H5C2
    \
    73 N S H C6H5 H H # Essigester 160-1 42 35
    74 N S ~ C6H5 H H # Essigester 235-6 42 36
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp.°C Ausbeute analog
    spiel- mittel (für % d.Th. Beispiel
    Nr. Krist.)
    H3C H5C2
    \ \
    75 N S -# C6H5 H H # Essigester 84-8 55 35
    76 N S CH=CH-CH3 C6H5 H H # Essigester 217-19 54 36
    H5C2
    \
    77 N S CH3 C6H5 H CH3 # Essigester 109-10 29 35
    C2H5
    /
    78 N S CH3 C6H5 H H N Essigester 129-30 49 35
    \
    C2H5
    79 N S CH3 C6H5 H H # Essigester 135-8 49 35
    80 N S CH3 -#-OCH3 H H # Essigester 190-92 52 35
    81 N S CH3 -#-OCH3 H H # Essigester 210-12 42 35
    82 N S CH3 -#-OCH3 H H # Essigester 135-37 53 35
    CH3
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog
    spiel- mittel (für %d. Th. Beispiel
    Nr. Umkrist.)
    83 N S CH3 -#-OCH3 H H N# Essigester 83-85 49 35
    #
    C2H5
    84 N S CH3 -#-OCH3 H H N#N-CH3 Essigester 166-68 52 35
    85 N S CH3 -#-OCH3 H H N# Tolul 223-25 67 35
    N#
    86 N S CH3 -#-F H H N#O Essigester 171-73 25 36
    87 N S CH3 -#-F H H N# Essigester 173-75 48 36
    88 N S CH3 -#-F H H N# Essigester 155-57 51 35
    #
    CH3
    89 N S CH3 -#-F H H N# Essigester 135-37 63 36
    #
    C2H5
    90 N S CH3 -#-F H H -N#N-CH3 Essigester 171-73 45 35
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog
    spiel- mittel (für %d. Th. Beispiel
    Nr. Umkrist.)
    91 N S CH3 -#-F H H N# Essigester 195-97 58 35
    #N
    92 N S CH3 -#-Cl H H N#O Essigester 197-99 62 35
    #Cl
    93 N S CH3 -#-Cl H H N# Essigester 155-57 51 36
    #Cl
    94 N S CH3 -#-Cl H H N# Essigester 158-60 46 35
    #Cl CH3#
    95 N S CH3 -#-Cl H H N# Essigester 117-19 49 35
    #Cl C2H5#
    96 N S CH3 -#-Cl H H N#O Essigester 176-78 49 35
    97 N S CH3 -#-Cl H H N# Essigester 180-82 57 36
    98 N S CH3 -#-Cl H H N#O Essigester 140-42 54 35
    #CH3
    Tabelle 3 (Forsetzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog
    spiel- mittel(für %d. Th. Beispiel
    Nr. Umkrist.)
    99 N S CH3 -#-Cl H H N# Essigester 125-27 48 35
    #C2H5
    100 N S CH3 -#-Cl H H N#N-CH3 Essigester 128-30 55 35
    101 N S CH3 -#-Cl H H N# Essigester 238-40 29 35
    N#
    102 N S CH3 -# H H N#O Essigester 210-12 25 36
    #Cl
    103 N S CH3 -# H H N# Essigester 160-62 29 36
    #Cl CH3#
    104 N S CH3 -# H H N# Essigester 138-40 31 35
    Cl# CH3#
    105 N S CH3 -# H H N# Essigester 145-47 48 35
    Cl# C2H5
    106 N S CH3 -# H H N#O Essigester 189-91 49 36
    H3C#
    107 N S CH3 -# H H N# Essigester 178-80 44 36
    H3C-#
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog
    spiel- mittel(für %d. Th. Beispiel
    Nr. Umkrist.)
    108 N S CH3 -# H H N# Essigester 136-38 54 35
    H3C# H3C#
    109 N S CH3 -# H H N# Essigester 77-80 59 35
    H3C# C2H5#
    110 N S CH3 -# H H N#N-CH3 Essigester 143-44 53 35
    H3C#
    111 N S CH3 -# H H N# Essigester 180-82 61 35
    H3C# N#
    112 N S CH3 -#-CH3 H H N#O Essigester 160-62 64 36
    113 N S CH3 -#-CH3 H H N# Essigester 178-80 50 36
    114 N S CH3 -#-CH3 H H N# Essigester 118-21 61 35
    #CH3
    115 N S CH3 -#-CH3 H H N# Essigester 125-27 42 35
    #C2H5
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog
    spiel- mittel(für %d. Th. Beispiel
    Nr. Umkrist.)
    116 N S CH3 C6H5 H H NHC4H9 Essigester 126 52 35
    #CH2-CH=CH2
    117 N S CH3 C6H5 H H N Essigester 135 60 35
    #CH2-CH=CH2
    #CH3
    118 N S CH3 C6H5 H H NH-CH Essigester 200 71 35
    #C2H5
    #CH3
    119 N S CH3 C6H5 H H NH-N Essigester 201 47 35
    #CH3
    120 N S CH3 C6H5 H H NH2 Essigester 260-1 47 35
    121 N S CH3 C6H5 H H NH2 Essigester 195-8 80 34
    #CH3
    122 N S CH3 C6H5 H H N Essigester 999-201 65 34
    #CH3
    H3C#
    123 N S CH3 C6H5 H H N# Essigester 185 32 35
    #
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog
    spiel- mittel (für % d. Th. Beispiel
    Nr. Krist.)
    124 N S CH3 C6H5 H CN N# Essigester 237-8 75 34
    C2H5
    #
    125 N S CH3 C6H5 H H N-# Essigester 170-1 45 35
    CH3
    126 N S CH3 C6H5 H H N/ Essigester 215 54 35
    \CH3
    CH2CN
    #
    127 N S CH3 C6H5 H H N# Essigester 210 39 35
    COOC2H5
    #
    128 N S CH3 C6H5 H H N# Essigester 166 28 35
    CH2-C=CH
    129 N S CH3 C6H5 H H N/ Essigester 277 55 35
    \ CH2-C=CH
    CH2CH2-OH
    #
    130 N S CH3 C6H5 H H N# Essigester 219 43 35
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog
    spiel- mittel (für % d. Th. Beispiel
    Nr. Krist.)
    CH3
    131 N S CH3 C6H5 H H N/ Essigester 230-31 61 35
    \
    CH2-C=CH
    132 N S CH3 C6H5 H H NH-C2H4-N#O Essigester 110 29 35
    C2H5
    133 N O CH3 C6H5 H H N/ Essigester 168-70 41 36
    \
    C2H5
    C2H5
    134 N NH CH3 C6H5 H H N/ Dimethyl- 270-72 18 36
    \ formamid
    C2H5
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog
    spiel- mittel (für % d. Th. Beispiel
    Nr. Krist.)
    135 N S -N#O C6H5 H H -N#O Isopropanol 203-05 66 35
    136 N S -N# C6H5 H H -N#O Isopropanol 288-90 83 35
    137 N S -N-# C6H5 H H -N#O Isopropanol 163-65 61 35
    #
    CH3
    138 N S -CH3 -CH3 H H -N#O Isopropanol 130-32 19 35
    CH3
    139 N S -N/ C6H5 H H -N#O Isopropanol 233-35 79 35
    \
    CH3
    C2H5
    140 N S -N/ C6H5 H H -N#O Isopropanol 133-35 70 35
    \
    C2H5
    141 N S -N-#H C6H5 H H -N#O Isopropanol 125-27 71 35
    #
    CH3
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog
    spiel- mittel (für % d. Th. Beispiel
    Nr. Krist.)
    CH3
    142 N S -N/ C6H5 H H -N#O Isopropanol 133-35 80 35
    \
    CH3
    H3C CH3
    \ /
    #
    143 N S -N C6H5 H H -N#O Isopropanol 188-90 54 35
    #
    CH
    / \
    H3C CH3
    CH3
    #
    144 N S -CH3 -C H H -N#O Isopropanol 240-42 58 35
    #
    CH3
    145 N S -CH3 S H H -N#O Isopropanol 185-87 70 35
    \#
    146 N S -CH3 -CH3 H H -N# Isopropanol 100-02 26 35
    CH3
    #
    147 N S -CH3 -C H H -N# Isopropanol 135-37 19 35
    #
    CH3
    148 N S -CH3 S H H -N# Isopropanol 185-87 48 35
    \#
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog
    spiel- mittel (für % d. Th. Beispiel
    Nr. Krist.)
    149 N S -N#O C6H5 H H -N# Isopropanol 205-07 22 35
    150 N S -N# C6H5 H H -N# Isopropanol 275-77 75 35
    151 N S -N#O C6H5 H H -N# Isopropanol 143-45 54 35
    #
    CH3
    CH3
    152 N S -N/ C6H5 H H -N# Isopropanol 198-200 85 35
    \
    CH3
    C2H5
    153 N S -N/ C6H5 H H -N# Isopropanol 113-15 63 35
    \
    C4H9
    154 N S -N-H# C6H5 H H -N# Isopropanol 170-72 23 35
    #
    CH3
    CH3
    155 N S -N/ C6H5 H H -N# Isopropanol 123-25 88 35
    \
    C4H9
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog
    spiel- mittel (für % d. Th. Beispiel
    Nr. Krist.)
    H3C CH3
    \ /
    156 N S -N C6H5 H H -N# Isopropanol 170-72 84 35
    #
    CH
    / \
    H3C CH3
    157 N S -CH3 S H H -N# Isopropanol 140-42 74 35
    # /
    C2H5
    158 N S -N# C6H5 H H -N# Isopropanol 165-67 76 35
    /
    C2H5
    159 N S -N#O C6H5 H H -N# Isopropanol 175-77 56 35
    /
    C2H5
    160 N S -N-# C6H5 H H -N# Isopropanol 155-57 85 35
    # /
    C2H5
    161 N S -N/ C6H5 H H -N# Isopropanol 143-45 86 35
    # /
    C2H5
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog
    spiel- mittel (für % d. Th. Beispiel
    Nr. Krist.)
    CH3
    162 N S -N/ C6H5 H H -N# Isopropanol 118-20 56 35
    \ /
    C4H9 C2H5
    163 N S -CH3 S H H -N# Isopropanol 130-32 67 35
    # /
    C2H5
    164 N S -CH3 S H H -N# Isopropanol 166-68 75 35
    # /
    CH3
    164 N S -CH3 S H H -N# Isopropanol 168-70 26 35
    # /
    CH3
    166 N S -N#O C6H5 H H -N# Isopropanol 168-70 35 35
    /
    CH3
    167 N S -N# C6H5 H H -N# Isopropanol 210-12 16 35
    /
    CH3
    168 N S -N/ C6H5 H H -N# Isopropanol 160-62 37 35
    \ /
    CH3 CH3
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog
    spiel- mittel (für % d. Th. Beispiel
    Nr. Krist.)
    CH3
    169 N S -N/ C6H5 H H -N# Isopropanol 138-40 95 35
    \ /
    CH3 CH3
    170 N S -N C6H5 H H -N# Isopropanol 148-50 81 35
    # /
    CH CH3
    / \
    H3C CH3
    171 N S -N#O C6H5 H H -N#N-CH3 Isopropanol 203-05 34 35
    172 N S -N# C6H5 H H -N#N-CH3 Isopropanol 213-15 60 35
    173 N S -N-# C6H5 H H -N#N-CH3 Isopropanol 165-67 84 35
    #
    CH3
    CH3
    174 N S -N/ C6H5 H H -N#N-CH3 Isopropanol 205-07 44 35
    \
    CH3
    C2H5
    175 N S -N/ C6H5 H H -N#N-CH3 Isopropanol 127-29 77 35
    \
    C4H3
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog
    spiel- mittel (für % d. Th. Beispiel
    Nr. Krist.)
    176 N S -N-H C6H5 H H -N#N-CH3 Isopropanol 148-50 83 35
    #
    CH3
    CH3
    177 N S -N/ C6H5 H H -N#N-CH3 Isopropanol 125-27 93 35
    \
    CH3
    H3C CH3
    \ /
    CH
    #
    178 N S -N C6H5 H H -N#N-CH3 Isopropanol 187-89 77 35
    #
    CH
    / \
    H3C CH3
    CH3
    #
    179 N S -CH3 -C-CH3 H H -N#N-CH3 Isopropanol 147-49 69 35
    #
    CH3
    \
    180 N S -CH3 S# H H -N#N-CH3 Isopropanol 160-62 60 35
    181 N S -CH3 S# H H -N# Isopropanol 203-05 87 35
    \
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog
    spiel- mittel (für % d. Th. Beispiel
    Nr. Krist.)
    CH2-CH3
    182 N S -N/ C6H5 H H -N# Isopropanol 146 45 35
    \ /
    CH2-CH3 CH2-CH3
    183 N S -N# C6H5 H H -N# Isopropanol 185 30 35
    /
    CH2-CH3
    184 N S -CO2nC4H9 C6H5 H H -N# Essigester 120 50 36
    /
    C2H5
    185 N S -COOH C6H5 H H -N# Essigester 160 80 36
    186 N S -COOH C6H5 H H -N# Essigester 148 80 36
    /
    CH2-CH3
    187 N S -CH2OH C6H5 H H -N# Essigester 163 50 36
    /
    CH2-CH3
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog
    spiel- mittel (für % d. Th. Beispiel
    Nr. Krist.)
    189 N S -N#O C6H5 H H -N# Essigester 230 60 36
    CH2-CH3
    190 N S -N/ C6H5 H H -N# Essigester 170 65 36
    \
    CH2-CH3
    191 N S -N# C6H5 H H -N# Essigester 220 60 36
    CH3
    H #
    192 N S -CH3 C6H5 H H -N-C-CH3 Toluol 253 31 35
    #
    CH3
    193 N S -CH3 C6H5 H OC2H5 -N# Isopropanol 178 25 36
    194 N S -CO2CH3 C6H5 H H -N# Essigester 160 55 36
    195 N S -CO2CH3 C6H5 H H -N# Essigester 142 50 36
    /
    C2H5
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog
    spiel- mittel (für % d. Th. Beispiel
    Nr. Krist.)
    196 N S -CO2nC4H9 C6H5 H H -N# Essigester 114 60 36
    197 N S -CO2C2H5 C6H5 H H -N# Essigester 146 80 36
    198 N S -CO2CH(CH3)2 C6H5 H H -N# Essigester 135 90 36
    CH2CH2
    199 N S -CH3 C6H5 H H -N/ Cyclohexan 140 55 35
    \
    CH2CH2CH2CH3
    CH2CH
    200 N S -CH3 C6H5 H H -N/ Toluol 152 65 35
    \
    CH2CH2CH3
    CH3
    201 N S -CH3 C6H5 H H -N/ Toluol 180 45 35
    \
    CH2CF3
    H
    202 N S -CH3 C6H5 H H -N-N# Toluol 230 50 35
    H
    203 N S -CH3 C6H5 H H -N-N# Toluol 200 70 35
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog
    spiel- mittel (für % d. Th. Beispiel
    Nr. Krist.)
    H
    204 N S -CH3 C6H5 H H -N-CH2CH2CH3 Toluol 190 30 35
    CH3
    H /
    205 N S -CH3 C6H5 H H -N-CH2CH Toluol 165 33 35
    \
    CH3
    206 N S -(CH2)2SCH3 C6H5 H H -N# Isopropanol 96 15 36
    /
    CH2-CH3
    CH3
    207 N S -CH3 C6H5 H H -N/ Toluol 156 51 35
    \
    CH2CH2CH3
    CH3
    /
    208 N S -CH3 C6H5 H H -N Toluol 128 60 35
    \
    CH2CH2CH2CH3
    CH3
    /
    209 N S -CH3 C6H5 H H -N Toluol 190 55 35
    \
    CH2CH3
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog
    spiel- mittel (für % d. Th. Beispiel
    Nr. Krist.)
    210 N S -CH3 C6H5 H F -N# Isopropanol 130 34 35
    /
    CH2-CH3
    CH3
    /
    211 N S -CH3 C6H5 H H -N CH3 Toluol 131 50 35
    \ /
    CH2-CH
    \
    CH3
    CH3
    /
    212 N S -CH3 C6H5 H H -N CH3 Toluol 131 55 35
    \/
    CH
    \
    CH2-CH3
    CH3
    /
    213 N S -CH3 C6H5 H H -N CH3 Toluol 160 40 35
    \/
    CH
    \
    CH3
    CH3
    /
    214 N S -CH3 C6H5 H H -N Isopropanol 215 80 35
    \
    CH3
    215 N S -CH3 C6H5 H F -NH-CH2CH2OCH3 Isopro- 95 67 35
    panol
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp. °C Ausbeute analog
    spiel- mittel (für % d. Th. Beispiel
    Nr. Krist.)
    216 N S -CH3 C6H5 H H -NH-C4H6-H#O Isopropanol 153 50 35
    217 N S -CH3 C6H5 H H -NH-(CH2)5-CH3 Ethanol 112 75 35
    218 N S -CH3 C6H5 H H -N#N-CH3 Isopropanol 167 65 35
    219 N S -CH3 C6H5 H CN -N#O Ethanol 239 78 34
    220 N NH -CH3 C6H5 H H -N# DMF #280 25 36
    221 N NH -CH3 C6H5 H H -N#O DMF #280 30 36
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp.°C Ausbeute analog
    spiel- mittel (für % d.Th. Beispiel
    Nr. Umkrist.)
    222 N S -CH3 -CH3 H H -# Isopropanol 149-51 18 35
    /
    CH3 x HCl
    CH3
    223 N S -CH3 -C-CH3 H H -# Isopropanol 173-75 23 35
    CH3 /
    CH3 x HCl
    CH3
    224 N S -CH3 -C-CH3 H H -# Isopropanol 180-82 37 35
    CH3 /
    C2H5 x HCl
    225 N S -CH3 -CH3 H H -# Isopropanol 139-41 42 35
    /
    C2H5 x HCl
    H3C CH3
    \/
    CH
    226 N S N -C6H5 H H -# Isopropanol 133-35 52 35
    CH /
    /\ C2H5 x HCl
    H3C CH3
    227 N S -CH3 -CH3 H H -#-CH3 Isopropanol 300-02 37 35
    x HCl
    Tabelle 3 (Forsetzung)
    Bei- X Y R¹ R² R³ R4 R5 Lösungs- Fp.°C Ausbeute analog
    spiel- mittel (für % d.Th. Beispiel
    Nr. Umkrist.)
    228 N S -N-# C6H5 H H -# Isopropanol 158-60 47 35
    CH3 / x HCl
    CH3
    Beispiel 229 (-)-R-trans-N-[ß-(2-methyl-6-phenyl-imidazo[2,1-b]-1, 3, 4 -thiadiazol- 5-yl ) -propenoyl7-2-ethyl-piperidin 5,7 g trans-B- ( 2-Methyl-6 -phenyl-lmidazot; b- 1, 3, 4 -thiadiazol-5-yl)-propensäure (Beispiel 18) werden in 60 ml Toluol mit 2 ml Thionylchlorid (Tropftrichter) bei 650C versetzt. Man kocht 2 Stunden unter Rückfluß (klare Lösung). Dann tropft man bei 400C 8 ml (-)-R-2-Ethylpiperidin (H. Frese, Ber.Dtsch.Chem.Ges. 33, 3483 (1900); H.C. Beyerman et al., Rec.Trac.Chim. Pays-Bas 90, 755 (1971)) zu und kocht weitere 60 Minuten unter Rückfluß.
  • Man kühlt auf Raumtemperatur, saugt vom Niederschlag ab und extrahiert das Filtrat zweimal mit 30 ml Wasser.
  • Die toluolische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand (8,0 g) wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elution mit Chloroform). Die Fraktionen werden nach der Dünnschichtchromatographie zusammengefaßt und aus Cyclohexan umkristallisiert.
  • Ausbeute: 7,2 g (94 % der Theorie) vom Fp. 113-40C; spez.
  • Drehung (in CHCl3) [α]58920 = -34,89°.
  • 589 C21H24N40S (380.15) Ber. C 66,3 H 6,4 N 14,7 S 8,4 Gef. C 66,0 G 6,4 N 14,6 S 8,7 Beispiel 230 (+)-S-trans-N-[ß-(2-methyl-6-phenyl-imidazo[2,1-b]-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-propenoyl]-2-ethyl-piperidin 8,7 g trans-B- (2-Methyl-6-phenyl-imidazo t2, 1 -bl -1, 3, 4-thiadiazol-5-yl)-propensäure (Beispiel 18) werden in 90 ml Toluol mit 3 ml Thionylchlorid (Tropftrichter) bei 650C versetzt. Man kocht 2 Std. unter Rückfluß (klare Lösung). Dann tropft man bei 400C 12 g (+)-S-2-Ethylpiperidin (H.Frese, Ber.Dtsch.Chem.Ges. 33, 3483 (1900); H.C.Beyerman et al., Rec.Trac.Chim. Pays-Bas 90, 755 (1971)) zu und kocht weitere 60 Min. unter Rückfluß. Man kühlt auf Raumtemperatur, saugt vom Niederschlag ab und extrahiert das Filtrat dreimal mit 30 ml Wasser. Die toluolische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert.
  • Ausbeute 5,0 g (44% d.Th.) vom Fp. 112-3°C; spez. Drehung (in CHCl3) 20 20 = +33,020.
  • 589 C21H24N40S (380.15) Ber. C 66,3 H 6,4 N 14,7 S 8,4 Gef. C 65,9 H 6,3 N 14,7 S 8,6

Claims (11)

  1. Patentansprüche (1)) 3tmidazoazolalkensäureamide der allgemeinen Formel in welcher X für N.oder CH steht, Y für S, O, NH oder N-Alkyl steht, R1 und R² gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl, Cyano, Hydroxyl oder Halogen stehen, wobei die Kohlenstoffkette des Alkylrestes gegebenenfalls unterbrochen ist durch 0, S, NH, N-Alkyl oder durch N-Aralkyl, oder für einen Phenyl-, Naphthyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl- oder Pyridylring stehen, der gegebenenfalls substituiert ist durch 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkox, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder SOn -Alkyl (n = 0 bis 2) oder für eine SOn-Alkylgruppe stehen, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, oder für den Rest stehen, wobei R' und R" gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Aralkyl, Aryl oder Alkyl stehen, wobei die Alkylreste ihrerseits durch 0, S, NH oder N-Alkyl unterbrochen sein können oder wobei R' und R" gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der seinerseits gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe O, S oder NH enthält, wobei der Stickstoff durch Alkyl, Aryl, oder Aralkyl substituiert sein kann, oder für den Rest COR"' stehen, wobei R"' Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkenoxy, Alkinyl, Aralkoxy, Aryloxy oder bedeutet, und wobei R' und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R3 für Wasserstoff, Trifluormethyl oder Alkyl steht, 4 R für Wasserstoff, Cyano, Halogen, Nitro oder SOn~ Alkyl steht, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet; oder für Alkoxy oder für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl steht, wobei die Kohlenstoffkette des Alkylrestes gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen oder Cyano und gegebenenfalls unterbrochen ist durch Os S, NH, N-Alkyl, N-Aryl oder N-Aralkyl oder für den Rest COR"' steht, wobei R' die oben in der Definition von R1 und R2 angegebene Bedeutung hat und mit dieser identisch oder verschieden sein kann und R5 für eine Aminogruppe der Formel steht, in welcher a) R6 Wasserstoff, Aryl oder einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen KohlenwasserstofXrest bedeutet, der gegebenenfalls durch 0, S, N, N-Alkyl, NH, N-Aryl odr N-Aralkyl unterbrochen ist und åer gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl, Halogen, Phenyl, Alkoxycarbonyl oder Dialkylamino, wobei die beiden Alkylreste gegebenenfalls gemeinsam mit dem N-Atom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfals durch ein Heteroatom aus der Gruppe 0, S, NH oder N-Alkyl unterbrochen ist, und wobei diese vorgenannten Alkyl- und Phenylreste ihrerseits gegebenenfalls substituiert sind durch Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxy, Alkylmercapto oder S02-Alkyl, oder b) R6 gemeinsam mit R7 mit dem Stickstoffatom einen 3-bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält, wobei der Stickstoff gegebenenfalls durch Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl substituiert ist, wobei dieser 3- bis 8-gliedrige Ring durch 1 bis 4 gleiche oder versciedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Halogen, Aryl, Aralkyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder wobei dieser Ring mit einem gegebene: falls substituierten aromatischen Ring kondensiert sein kann, c) R7 die unter a) angegebene Bedeutung von R6 besitzt, wobei R7 und R6 gleich oder verschieden sein können oder d) einer der beiden Reste R6 oder R7 für die Gruppe steht, wobei die Reste R61 und R7 die unter a) und b) angegebene Bedeutung von R6 und R7 haben (EIydrazine) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze, sowie ihre stereoisomeren Formen in Form von Enantiomeren, Diastereomeren und Z/E-Isomeren.
  2. 2) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher X für N oder CH steht, Y für S, 0, NH oder N-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, R1 und R² gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls substituiert ist durch Phenyl, Cyano, Hydroxyl, Fluor, Chlor oder Brom, stehen, wobei die Kohlenstoffkette des Alkylrestes gegebenenfalls unterbrochen ist durch 0, S, NH, N-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch N-Benzyl, stehen oder für einen Phenyl-, Naphthyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-oder Pyridylring stehen, der gegebenenfalls substituiert ist durch 1, 2 oder 3 gleiche oder ver- schiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Trifluorm.ethyl, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, Alkoxy oder SOn-Alkyl (n = 0, 1 oder 2), wobei die genannten Alkyl- und Alkoxyreste jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, oder für eine SOn-Alkylgruppe stehen, wobei n und Alkyl die oben angegebene Bedeutung haben oder für den Rest stehen, wobei R' und R" gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkylreste ihrerseits durch 0, S oder N-Alkyl (1-4 C-Atome) unterbrochen sein können oder wobei R' oder R" gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der seinerseits 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Gruppe Sauerstosf, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann, wobei der Stickstoff gegebenenfalls durch Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl substituiert ist, oder für den Rest COR"' stehen, wobei R"' Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 C-Atomen Phenoxy, Benzyloxy, Alkenoxy mit bis zu 4 C-Atomen, oder den Rest bedeutet, wobei R' und R" die oben angegebene Bedeutung haben, R3 für Wasserstoff, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, R für Wasserstoff, Cyano, Nitro, Fluor, Chlor, Brom oder SOn-Alkyl (1-4 C-Atome; n = 0, 1 oder 2) steht, oder für Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen steht, oder für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 6 C-Atomen steht, wobei der Alkylrest gegebenenfalls substituiert ist durch Fluor, Chlor, Brom oder Cyano und gegebenenfalls unterbrochen ist durch 0, S, NH, N-Benzyl oder N-Alkyl (1-4 C-Atome) oder für den Rest COR"' steht, wobei R"' die oben in der Definition von R1 und R2 angegebene Bedeutung besitzt, oder und mit diesem identisch oder verschieden sein kann, !lnd R5 für eine Aminogruppe der Formel steht, in welcher a) R6 Wasserstoff, Phenyl oder einen geradkettigen, verzweigten, cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, der gegebenenfalls durch =, S, N, N-Alkyl (1-4 C-Atome), NH, N-Phenyl oder N-Benzyl unterbrochen ist und der gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Alkoxycarbonyl oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen in den Alkyl- und Alkoxyresten, wobei die beiden Alkylreste gegebenenfalls mit dem N-Atom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls durch =, S, NH oder N-Alkyl (1 bis 4 C-Atome) unterbrochen ist, und wobei die vorgenannten Alkyl- und Phenylreste ihrerseits gegebenenfalls substituiert sind durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Phenyl, Benzyl, Alkyl, Alkoxy oder S02-Alkyl, mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen in den Alkyl- und Alkoxyresten oder b) R6 gemeinsam mit R7 mit dem Stickstoffatom einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält, wobei der Stickstoff gegebenenfalls durch Wasserstoff, Alkyl (1-4 C-Atome), Phenyl oder Benzyl substituiert ist und wobei dieser 4-bis 7-gliedrìge Ring durch 1 bis 4 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Phenyl, Benzyl, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen in den Alkyl- und Alkoxyresten substituiert sein kann, oder wobei dieser Ring mit einem gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder Hydroxy substituierten aromatischen Ring kondensiert sein kann, c) R7 die unter a) angegebene Bedeutung von R6 besitzt, wobei R7 und R6 gleich oder verschieden sein können, oder d) einer der beiden Reste R6 oder R7 für die Gruppe steht, wobei die Reste R6 und R7( die unter a) und b) angegebene Bedeutung von R6 und R7 haben (Hydrazine) und ihre phramazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze sowie ihre stereoisomeren Formen.
  3. 3) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher X für N oder CH steht, Y für S, O oder NH steht, R1 und R² gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Trifluormethyl, Phenyl, Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor, Hydroxyl, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, oder für Pyridyl, Thienyl, Furyl, Naphthyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Chinolyl oder Isochinolyl stehen, oder für den Rest stehen, wobei Rl und R'l gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, Phenyl oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkylreste ihrerseits durch 0, S oder N-Alkyl (1-2 C-Atome) cinterbrochen sein können oder wobei R' oder R" gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der seinerseits 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann, wobei der Stickstoff gegebenenfalls durch Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl substituiert ist, oder für den Rest COR"' stehen, wobei R"' Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Benzyloxy oder den Rest bedeutet, wobei R' und R" die oben angegebene Bedeutung haben, R3 für Wasserstoff, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, R4 für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls unterbrochen durch Sauerstoff und gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor oder Cyano steht oder für Cyano, Nitro oder für den Rest COR"' steht, wobei R"' die oben in der Definition von R1 und R2 angegebene Bedeutung besitzt, oder für SOn-Alkyl (n = 0 oder 2) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, und R5 für eine Aminogruppe der Formel steht, in welcher a) R6 Wasserstoff, Phenyl oder einen geradkettigen, verzweigten, cyclischen, gesättigten oder upgesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, der gegebenenfalls durch 0, S, N, NH, N-Phenyl oder N-Benzyl unterbrochen ist und der gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Alkoxy, Fluor, qhlor, Brom, Phenyl, Alkoxycarbonyl oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen, in den Alkyl- und Alkoxyresten, wobei die beiden Alkylreste gegebenenfalls mit dem N-Atom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls durch 0, 5 oder NH unterbrochen ist, und wobei die vorgenannten Alkyl- und Phenylreste ihrerseits gegebenenfalls substituiert sind durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy oder S02-Alkyl, mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen in den Alkyl- und Alkoxyresten, oder b) R6 gemeinsam mit R7 mit dem Stickstoffatom einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält, wobei der Stickstoff gegebenenfalls durch Wasserstoff, Alkyl (1-2 Atome), Phenyl oder Benzyl substituiert ist und wobei dieser 4- bis 7-gliedrige Ring durch 1 bis 4 gleiche oder verschiede- ne Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen in den Alkyl- und Alkoxyresten substituiert sein kann, oder wobei dieser Ring mit einem gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro oder Hydroxy substituierten aromatischen Ring kondensiert sein kann, c) R7 die unter a) angegebene Bedeutung von R6 besitzt, wobei R7 und R6 gleich oder verschieden sein können oder d) einer der beiden Reste R6 oder R7 für die Gruppe steht, wobei die Reste R6 und R7 die unter a) und b) angegebene Bedeutung von R6 und R7 haben (Hydrazine) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditions-Salze, sowie ihre stereoisomeren Formen.
  4. 4) Verfahren zur Herstqllung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher X, Y, R1, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, mit Phosphonatverbindungen der allgemeinen Formel (III) in welcher R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, und R8 und R9 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aralkyl stehen, in Gegenwart von starken Basen und inerten organischen Lösungsmittela bei Temperaturen zwischen -200C und +400C umsetzt oder b) Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Acetamidderivaten der allgemeinen Formel (IV) R4-CH2-COR5 (IV) in welcher R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von sauren oder basischen Katalysatoren und gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C umsetzt oder c) Alkensäuren der allgemeinen Formel (V) in welcher X, Y, R1, R , R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Aminen der allgemeinen Formel (VI) in welcher R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Aktivierung der Carboxylgruppe über das entsprechende Säurehalogenid in üblicher Weise, gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C amidiert.
  5. 5) Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel (in) in welcher X,Y,R1 ,R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
  6. 6) Alkensäuren der allgemeinen Formel (V) in welcher X,Y,R1 ,R2 ,R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
  7. 7) Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1.
  8. 8) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Erkrankungen.
  9. 9) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls unter Verwendung von üblichen Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.
  10. 10) Verfahren zur Herstellung von Alkensäuren der allgemeinen Formel (V) in welcher X,Y,R1 ,R2,R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher X,?,R1 ,R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Phosphonatverbindungen der allgemeinen Formel (VII) in welcher R4,R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R' für gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aralkyl steht, zu Alkensäureestern umsetzt und diese dann in Gegenwart von Basen zu den entsprechenden Alkensäuren der allgemeinen Formel (V) verseift (vgl. W.S.
    Wadsworth et al, JACS 83, 1733 (1961)) oder b) für den Fall, daß R³ Wasserstoff bedeutet, Aldehyde der allgemeinen Formel (VIII) in welcher X, Y, R1, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, mit Malonsäuren der allgemeinen Formel (IX) in welcher -4 die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln und gegebenenfalls in Gegenwart von Kondensationsmitteln kondensiert.
  11. 11) Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Erkrankungen.
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