FI70900C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazotia- och imidazooxadiazolalkenkarboxylsyraamider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazotia- och imidazooxadiazolalkenkarboxylsyraamider Download PDFInfo
- Publication number
- FI70900C FI70900C FI811630A FI811630A FI70900C FI 70900 C FI70900 C FI 70900C FI 811630 A FI811630 A FI 811630A FI 811630 A FI811630 A FI 811630A FI 70900 C FI70900 C FI 70900C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- general formula
- methyl
- phenyl
- hydroxyalkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- -1 N-phenyl-N-methylamino Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N morpholin-3-one Chemical compound O=C1COCCN1 VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 4
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- SWHCLUFHBPLMLM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-phenylimidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole-5-carbaldehyde Chemical compound N1=C2SC(C)=NN2C(C=O)=C1C1=CC=CC=C1 SWHCLUFHBPLMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000003424 uricosuric effect Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 2h-imidazo[4,5-d][1,3]thiazole Chemical compound C1=NC2=NCSC2=N1 UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000713585 Homo sapiens Tubulin beta-4A chain Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036788 Tubulin beta-4A chain Human genes 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- QBBKKFZGCDJDQK-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-ethylpiperidine Chemical compound CC[C@@H]1CCCCN1 QBBKKFZGCDJDQK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPAQAXAZQUXBG-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-1-ylprop-2-en-1-one Chemical compound C=CC(=O)N1CCCC1 WLPAQAXAZQUXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRJXTDRRBLHDKX-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphoryl-1-pyrrolidin-1-ylethanone Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(=O)N1CCCC1 HRJXTDRRBLHDKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBBKKFZGCDJDQK-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCCCN1 QBBKKFZGCDJDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUMSBSZXHFWUTI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-phenylimidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(C)=NN2C=C1C1=CC=CC=C1 NUMSBSZXHFWUTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVTYQHASJXYMLQ-UHFFFAOYSA-N 2h-imidazo[4,5-d][1,3]thiazole-2-sulfonamide Chemical class C1=NC2=NC(S(=O)(=O)N)SC2=N1 OVTYQHASJXYMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMKRFLWOTGWWQJ-UHFFFAOYSA-N 2h-imidazo[4,5-d]oxadiazole Chemical compound N1OC2=NC=NC2=N1 DMKRFLWOTGWWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUAIVGSZAWNTRY-UHFFFAOYSA-N C=C(C1=NN=CS1)C(=O)O Chemical compound C=C(C1=NN=CS1)C(=O)O GUAIVGSZAWNTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOUXNLRFDCFEQG-UHFFFAOYSA-N CC1=NN2C(=C(N=C2S1)C3=CC=CC=C3)C(=C)C(=O)N(C)C Chemical compound CC1=NN2C(=C(N=C2S1)C3=CC=CC=C3)C(=C)C(=O)N(C)C OOUXNLRFDCFEQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCS(O)(=O)=O JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N OOOOOO Chemical compound OOOOOO DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVKAMDSUUSMZES-NZQWGLPYSA-N OS II Natural products CC(=O)N[C@H]1[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CO)O[C@H](CO)[C@H](O[C@H]2O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)[C@@H]1O[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O ZVKAMDSUUSMZES-NZQWGLPYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000022639 SchC6pf-Schulz-Passarge syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001364 Schopf-Schulz-Passarge syndrome Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 description 1
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- VRPQLIAGEMMGIB-UHFFFAOYSA-N [N].CC Chemical group [N].CC VRPQLIAGEMMGIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- JNWKCBBCMIYWHS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-methyl-6-phenylimidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-5-yl)prop-2-enoate Chemical compound C(C)OC(C(=C)C1=C(N=C2SC(=NN21)C)C1=CC=CC=C1)=O JNWKCBBCMIYWHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBUUCCZSWPBRJL-UHFFFAOYSA-N imidazo[2,1-b][1,3,4]oxadiazole Chemical class N1=COC2=NC=CN21 BBUUCCZSWPBRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- MHOZZUICEDXVGD-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-d]imidazole Chemical compound C1=NC2=CC=NC2=N1 MHOZZUICEDXVGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 description 1
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 description 1
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
x 70900
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatsotia-ja imidatso-oksadiatsolialkeenikarboksyylihappoamidien valmistamiseksi 5 On jo tullut tunnetuksi, että tietyillä imidatso- tiadiatsoleilla on biologisia vaikutuksia, erikoisesti antitromboottisia ja antimikrobisia ominaisuuksia (vrt. DE-OS 2 823 686).
Edelleen on tunnettua, että tietyillä imidatso-10 tiadiatsoleilla ja imidatso-tiatsolisulfonamideilla on aivovaikutuksia (J. Med. Chem. 1980, 117, I.C. Barnisch et ai.).
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatsotia- ja imidatso-oksadiatsoli-15 alkeenikarboksyylihappoamidien valmistamiseksi, joiden kaava on (I) 3
H R
11 4 5
N--N -,— C=C-CONR R
lj\ /-L 2 (I) jossa Y on rikki- tai happiatomi, R^ on vety, alkyyli, tri- fluorimetyyli, alkenyyli, fenyyli, tolyyli, dialkyyliami- no, N-fenyyli-N-metyyliamino, N-sykloheksyyli-N-metyyli- 25 amino, piperidino, pyrrolidinyyli, morfolino, hydroksi- alkyyli, karboksyyli, alkoksikarbonyyli tai alkyylitio-2 alkyyli, R on fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, alkyylillä tai alkoksilla, tienyyli, tai alkyy- 3 li, R on vety, alkyyli, alkoksi, asetyyli, syano, tai 4 30 fluori, R on vety, C^_^-alkyyli, C^_4~hydroksialkyyli, C2_4_alkenyyli, C1_4-alkoksi-C^_4~alkyyli, trifluorimetyy-li-C^_4~alkyyli, morfolino-C^_4~alkyyli, di-C^^-alkyyli-amino, fenyyli, bentsyyli, piperidyyli tai heksahydro-lH-atsepin-l-yyli ja R,. on vety, C, ^-alkyyli, C2_4~alkenyyli 35 tai C^_4~hydroksialkyyli, tai R ja R^ muodostavat yhdessä sen typpiatanin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, piperidinon, joka voi 70900 2 olla substituoitu alkyylillä, hydroksialkyylillä tai alk-oksikarbonyylillä, morfolinon, morfolinoalkyylin piperatsi-nyylin, joka 4-aseitassa voi olla substituoitu fenyylillä tai metyylillä, 1,2,3,4-tetrahydrokinolinyylin, 1,2,3,4-tetrahydroiso-5 kinolinyylin, pyrrolidinyylin, joka voi olla substituoitu alkyylillä, pyratsolyylin, 2-metyyli-indolinyylin, dialkyy-liaminon, N-hydroksialkyyli-N-alkyyliaminon, dihydroksial-kyyliaminon, N-metyyli-N-propyyliaminon, dialkenyyliaminon, N-metyyli-N-trifluorietyyliaminon, jolloin alkyyli-, alkio oksi- ja alkenyyliosat tarkoittavat alempaa alkyyliä, alempaa alkoksia ja alempaa alkenyyliä ja alkyyliosat voivat lisäksi olla suoraketjuisia tai haarautuneita, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi-tiosuolojen sekä niiden stereoisomeeristen muotojen enantio-15 meerien, diastereomeerien ja Z/E-isomeerien valmistamista-miseksi.
Keksinnölle on tunnusomaista, että aldehydi, jonka yleinen kaava on (II)
CHO
2 0 N-N-S' I I I (II) 1 2 jossa Y, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä saatetaan 25 reagoimaan fosfonaattiyhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on (III) OR7 R60-P-CH-C0NR4R5 (III) 30 ^3
o R
3 4.5 6 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja R ja 7 R tarkoittavat mahdollisesti substituoitua alkyyli- tai 35 aralkyyliryhmää, vahvojen emäksen ja inertin orgaanisen 3 70900 liuottimen läsnäollessa lämpötilassa välillä -20°C ja +40°C tai b) yleisen kaavan (II) mukainen karbonyyliyhdis-te saatetaan reagoimaan asetamidijohdannaisen kanssa, 5 jonka yleinen kaava on (IV) r3-ch2-conr1r2 (IV) . 3 4 5
Dossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, happa-10 men tai emäksisen katalysaattorin läsnäollessa ja mahdollisesti inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa lämpötilassa 20 - 200°C tai c) alkeenihappo, jonka yleinen kaava on (V) 15 3
H R
I I
C=C-COOH N-N-S' 20 12 3 jossa Y, R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (VI) mukaisen amiinin kanssa amidiksi 25 4 s* HN (VI) 5 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, mahdollisesti sen jälkeen kun karboksyyliryhmä on aktivoitu vastaa-30 vaksi happohalogenidiksi sinänsä tunnetulla tavalla, mahdollisesti inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa lämpötilassa 20 - 150°C.
2
Aina lähtöaineiden valinnan mukaan voivat keksinnön mukaiset yhdisteet esiintyä stereoisomeerisissä muodois-35 sa, jotka käyttäytyvät kuten kuva ja peilikuva (enantio-meerit) tai eivät käyttäydy kuten kuva ja peilikuva (di 4 70900 astereomeerit). Sekä antipodit että raseemiset muodot samoin kuin diastereomeeriseokset ovat esillä olevan keksinnön kohteena. Raseemiset muodot samoin kuin di-astereomeerit on tunnetulla tavalla erotettavissa ste-5 reoisomeerisiksi yksikköosiksi (vrt. esim. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Tämän lisäksi kuuluvat vaatimuksiin sivuketjun kak-soissidoksen mahdollistamat Z/E-isomeerit, jotka valmistetaan tunnetuilla menetelmillä tai voidaan muuttaa toi-10 sikseen tunnettujen menetelmien mukaan.
Lähtöyhdisteinä käytetyt yleisen kaavan (II) mukaiset karbonyyliyhdisteet ovat tähän mennessä tuntemattomia, mutta ne voidaan valmistaa analogisella tavalla seuraa- vien tunnettujen menetelmien mukaan: 15 Menetelmä a) L. Pentimalli et ai. Boll. Sei. Fac. Chim. Ind. Bologna 23, 131 (1965); katso Chem. Abstr. 63, 17949 e (1965) .
Menetelmä b) 20 D. Bower et ai; J. Chem. Soc. 1955, 2834.
Menetelmä c) A. Hetzheim et ai, Chem. Ber. 103, 3533 (1970). Menetelmä d) H. Beyer et ai, Z. Chem. 2, 152 (1962).
25 Menetelmä e) S. Kano, Yakagky Zasski 92, 935 (1972).
Esillä oleva keksintö käsittelee siten myös uusia yleisen kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joissa X, Y, K1, 2 . 3 R ja R tarkoittavat samaa, kuin yleisen kaavan (I) mu-30 kaisille yhdisteille annetut näiden substituenttien merkitykset.
Lähtöyhdisteinä käyttökelpoiset yleisen kaavan (V) mukaiset yhdisteet ovat uusia. Ne voidaan valmistaa yleisten menetelmien mukaan seuraavalla tavalla: 35 a) yleisen kaavan (II) mukainen aldehydi 5 70900
CHO
N-N--s'
I I j (ID
5 1 2 jossa Y, R ja R tarkoittavat samaa kuin yllä, konden-soidaan malonihapon kanssa, jonka yleinen kaava on (VIII) 10 HOOC-CH-COOH (VIII) l3
R
3 jossa R tarkoittaa samaa kuin yllä, inertin orgaanisen 15 liuottimen kanssa ja mahdollisesti kondensointiaineen läsnäollessa (vrt. G. Jones, Org. Reactions, Voi. 15, s.
204 ja seuraavat sivut).
Uusille keksinnön mukaisille yhdisteille ovat tunnusomaisia yllättävästi voimakkaat biologiset vaikutuk-20 set. Erikoisesti niillä on selviä diureettisia ja salu-reettisia vaikutuksia ja niitä voidaan sen tähden käyttää diuretikoina, saluretikoina ja antihypertensiiveinä. Eläinkokeissa hiirillä, rotilla tai koirilla osoittautuu, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä suullisessa annossa on jo 25 annostuksissa alle 10 mg/kg selvä diureettinen ja salu-reettinen vaikutus soveltuvuuden ollessa samanaikaisesti hyvä. Tekniikan nykytilan tieto ei voinut odottaa näitä edullisia ominaisuuksia.
6 70900
Keksinnön mukaisten yhdisteiden yllättävät ja edulliset vaikutukset on ilmaistavissa seuraavien koemenetelmien mukaan: A) Antihypertensiivinen vaikutus rottiin 5 Verenpainevaikutus ilmoitetaan Cioldblattkorkeapai- nerotilla julkaisun Breuniger, li. : Methode zur unblutigen Messung des Blutdruckes an Kleintieren, Arzneimittelforscn 6, 222-225 (1965).
B) biureettinen vaikutus rottiin 10 Syömättömät urosrotat painoltaan 150-250 g (SPF,
Wistar, aina n = 4 paria) käsitellään 10 ml/kg suun kautta tyloosisuspensiolla (0,5 %) vertailuina tai 100 mg/kg suun kautta kokeiltavalla aineella 10 ml/kg suun kautta tyloo-sisuspensiossa kurkkusondin avulla. Eläimet sijoitetaan 15 aineenvaihduntahäkkeihin ja virtsan- ja elektrolyyttieri- tys määritetään 6 tunnin ajan (Na+ ja K+-määritys: IL-Iiek-kifotometri).
C) Diureettlnen vaikutus koiriin Syöttämättömien, hereillä olevien Englannin pieni 20 jäniskoiranaaraitten virtsarakko katetroidaan ja virtsan- ja elektrolyyttieritys määritetään 180 minuutin ajan (fraktioiden kulloinkin 30 minuutin välein).
Eläimet saavat tänä aikana laskimoon kestoinfuusio-na elektrolyyttiliuosta ja kokeen alussa kokeiltavaa ai-25 netta 1 ml/kg tyloosisuspensiossa (0,5 %) suuhun vietynä.
Virtsasta analysoidaan Na+, K+, kloori, bikarbo-naatti ja pH.
D) Diureettinen vaikutus hiiriin
Syömättömät SPF-hiiriurokset painoltaan 20-25 g 30 (n = 6 x 3 eläin/häkki) saavat 100 m.l/kg tyloosisuspensio-ta (0,5 %) vertailuina tai 100 mg/kg kokeiltavaa ainetta tyloosisuspensiossa suuhun vietynä.
Virtsan, Na+ ja K+ tai virtsahapon eritys määritetään 2 ja 4 tunnin ajan aineenvainduntahäkeissä.
35 E) Fenolipuna-retentiokoe rottiin
Urikosurisen vaikutuksen osoittamiseksi esitetään 7 70900 hereillä oleviin syömättömiin urosrottiin (SPF-Wistar, paino 1S0-250 g) keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus fenolipuna-verenkuvaan. Julkaisun Kreppel E. (Medl exp. 1 (1959), 285-289) menetelmän mukaan saavat kukin 8 eläintä 5 75 mg/kg fenolipunaista 5 rnl/kg ruokasuolaliuoksessa int- raperitoneaalisesti, sen jälkeen kun niille oli annettu 30 minuuttia aikaisemmin 10 mg/kg tyloosisuspensiota (0,5 %) vertailuna tai 100 mg/kg kokeiltavaa ainetta tyloosisus-pensiossa. Plasma otetaan retro-orbitaalilaskimoverkon 10 punktiossa 30, 60 ja 120 minuuttia fenolipunaisen annon jälkeen tai 60, 90 ja 150 minuuttia aineen annon jälkeen, siihen lisätään NaOH ja ekstinktio määritetään 546 nm:11a fotometrillä (Eppendorf).
Tehokas urikosurinen vaikutus on olemassa, kun eks-15 tinktioarvot ovat merkitsevästi korkeammat kuin vertailuryhmällä .
Uudet keksinnön mukaiset yhdisteet ovat lääkkeinä käyttökelpoisia aineita. Ne vaikuttavat oraalisesti tai parenteraalisesti käytettäessä veden ja suolan eritystä 20 lisäävästi ja niitä voidaan käyttää sen vuoksi ödeema- ja hypertoniatilojen käsittelyyn ja myrkyllisten aineitten pois huuhtomiseen. Sen lisäksi yhdisteitä voidaan käyttää akuutissa munuaisten toiminnan pysähtymisessä. Erikoisesti niillä on myös edullinen urikosurinen vaikutus.
2 3 Ta riaako log is et kokeet
Diureettinen vaikutus rotilla
Koiraspuolisille rotille (SPF, Wistar, kulloinkin 4 paria), joiden paino oli 150-250 g, annettiin oraalisesti kurkkusondilla tyhjään vatsaan 10 ml/kg "tylose"-suspensiota 30 (0,5-%:inen) (kontrollieläimet) ja 100 mg/kg tutkittavaa yh distettä 10 ml/kg:ssa "tylose"-suspensiota. Eläimet pantiin aineenvaihduntahäkkeihin ja mitattiin 6 tunnin kuluttua virtsan ja elektrolyytin eritys (Na+ ja K+ määritys: lL-liekki- fotometri). Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 35 erityksen lisääntymisenä kontrollieläimiin verrattuna.
8 70900
Yhdiste Virtsa (ml) Na+ K+ esimerkistä (umol/kg) (umol/kg) 35 + 10,6 + 1027 + 372 52 + 7,8 + 1167 + 285 61 + 7,5 + 1220 + 736 73 + 7,8 + 645 + 73 88 + 6,8 + 795 + 103 127 + 5,8 + 436 + 69 128 + 3,6 + 586 + 88 141 + 13,8 + 1520 + 291 80 + 7,9 + 1574 + 385 91 + 7,3 + 570 + 74 97 + 4,5 + 2080 + 662 100 + 14,3 + 2118 + 671 108 + 7,5 + 1050 + 405 109 + 11,7 + 1459 + 527 114 + 19,6 + 1837 + 455 116 + 6,3 + 1104 + 421 119 + 7,5 + 1008 + 173 121 + 4,2 + 695 126 + 11,3 + 1433 + 587 129 + 17,0 + 2729 + 658 135 + 16,4 + 2269 + 695 137 + 14,2 + 1609 + 425 138 + 19,8 + 2593 + 490 139 + 15,8 + 1626 + 460 141 + 22,7 + 2519 + 426 9 70900
Keksinnön mukaisesti valmistettujen imidatso /2,l-b/-l,3,4-oksadiatsoliyhdisteiden diureettisen vaikutuksen osoittamiseksi tutkittiin vastaavalla tavalla esimerkin 133 yhdiste, jonka kaava on
5 H
XCH=C-C-N
n 'v^CTHc o .-11- W -11 C.Hp 3 6 5 10
Saatiin seuraavat tulokset:
Yhdiste Annos Virtsa Na+ K+ esimerkistä mg/kg p.o. ml/kg/6 h ^umol/kg/6 h ^umol/kg/6h 15 133 100 +0 + 600 + 300
Keksinnön mukaista valmistusmenetelmää suoritettaessa käytetyt yleisen kaavan (III) mukaiset fosfonaatti-20 yhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaan (vrt. I. Shahak et ai. Isr.
J. Chem. 7, 585 (1969)).
Vahvoina emäksinä käytettäväksi menetelmävaihto-ehdon a) suorituksessa mainittakoon esimerkin luonteises-25 ti: alkalihydridit, kuten natriumhydridi, kaliumhydridi, litiuxnhydridi ja alkalialkoholaatit kuten natriummetylaat-ti, kaliummetylaatti tai kaliumetylaatti tai alkalimetalli-alkyylit kuten metyylilitium tai butyylilitiuni.
Menetelmävaihtoehdon b) suorituksessa käytetyt 30 yleisen kaavan (IV) mukaiset asetamidijohdannaiset ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaan (vrt. a) Brit. Pat. 715 896 (1954); C. A. 49, 13290d (1955); b) D3P 1 142 859 (1960); C. A. 59, 7377c (1963)).
35 Tässä menetelmävaihtoehdossa b) käytetään edulli sesti happamia tai emäksisiä katalysaattoreita, joista 10 70900 mainittakoon esimerkin luonteisesti: emäksiset amiinit kuten dialkyyliamiinit, piperidiini tai pyridiini tai epäorgaaniset hapot, erikoisesti suolahappo tai kondensointi-aineet kuten karboksyylihappoanhydridit.
5 Menetelmävaihtoehdon c) mukaan käytetyt yleisen kaa van (V) mukaiset alkeenihapot ovat toistaiseksi tuntemattomia, mutta ne on yllä annetun menetelmän mukaan valmistettavissa. Yleisen kaavan (VI) mukaisten amiinien reaktioon tarvittava vapaiden karboksyyliryhmien aktivointi 10 tapahtuu edullisesti vastaavan happohalogenidin kautta, erikoisesti vastaavan happokloridin kautta käyttämällä halogenidin muodostajia, kuten tionyylikloridia, fosfori-trikloridia ja fosforipentakloridia.
Kaikissa keksinnön mukaisissa menetelmissä voidaan la laimentimena käyttää tavallisia inerttejä orgaanisia liuottimia. Näihin kuuluvat edullisesti eetterit, kuten di-etyylieetteri, glykolieetterit kuten glykolidimetyylieet-teri, dioksaani, tetrahydrofuraani tai alkoholit kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli, bentsyylialkoholi 20 tai sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi, emäkset kuten pyridiini, kinoliini, pikoliini tai hiilivedyt, kuten bents-eeni, tolueeni, ksyleeni samoin kuin dimetyyliformamidi.
Yleisen kaavan (V) mukaisia alkeenihappoja valmistettaessa käytetään vastaavien estereiden saippuoimiseen 25 edullisesti emäksinä: alkalimetallihydroksideja kuten nat-riumhydroksidia, kaliumhydroksidia, maa-alkalihydroksidia kuten bariumhydroksidia tai kalsiumhydroksidia.
Yleisen kaavan (II) mukaisten aldehydien kautta yleisen kaavan (VIII) mukaisten malonihappojen kanssa valmis-30 tettaessa käytetään kondensointiaineina edullisesti: py-ridiiniä, substituoituja pyridiinijohdannaisia kuten di-alkyyliaminopyridiiniä, kinoliinia, isokinoliinia, di-alkyyliamiineita kuten dimetyyliamiinia, dibutyy1iamiinia, pyrrolidiinia, piperidiinia ja vastaavia typpipitoisia 35 orgaanisia emäksiä.
u 70900
Seuraavat esimerkit nro 1- 27 kuvaavat keksinnön mukaisesti lähtöaineina käytettyjen yleisen kaavan (II) mukaisten karbonyyliyhdisteiden (taulukko 1) valmistusta.
Esimerkin 28-33 m kuvaavat keksinnön mukaisesti käy-5 tettyjen yleisen kaavan (V) mukaisten alkeenikarboksyyli-happojen (taulukko 2) valmistusta.
Sen jälkeen seuraavat esimerkit alkaen numerosta 34 kuvaavat keksinnön mukaisten yleisen kaavan (I) esittämien imidatsoatsolialkeenihappoamidien (taulukko 3) valmistusta.
10 Esimerkkejä yleisen kaavan (II) mukaisten aldehydi- yhdisteiden valmistamiseksi.
Esimerkki 1
___/ CHO
15 ! r~jf H3C Xo) 2-metyyli-6-fenyyli-imidatso/2,,3,4-tiadi- 20 atsoli-5-karbaldehydi 180 ml:aan dimetyyliformamidia tiputetaan jäähdyttäen 60 mo fosforioksikloridia. Sitten lisätään edelleen 400 ml dimetyyliformamidia ja 130 g (0,6 moolia) 2-metyy-li-6-fenyyli-imidatso/2,lb/-l,3,4-tiadiatsolia ja lämmi- 25 tetään 2 tunnin ajan 100°C:ssa. Erä siirretään sitten 3 kg: lie jäitä, siihen lisätään 410 g 40 % natronlipeää ja se kuumennetaan nopeasti 90°C:een. 5 minuutin kuluttua jäähdytetään ja suodatetaan imulla. Saanto 132 g (90 % teoreettisesta) sp. 152-153°C.
30 Analogisella tavalla valmistettiin seuraavan taulu kon esimerkit saattamalla kulloinkin ekvivalentit määrät reagoivia osapuolia reagoimaan keskenään.
12 70900
•H
•P
-U
<u o u p 0 m
C <D 4J
« 4J B CN 00 O fn CT\ _ „ , _ ™ 0) oocn” £ S £ g $ 0° T77 » 7 o. roo§ S 3 S to ® Ή 0 λ; Λί 1 § ^
£ U\_/ Ν aj" χ2 κ° K10 vF ^ aT
fe 05 ο υ ο° υ° υ° υ° υ° υ° ζ-ζ 1 >· m *-< (fl) ? β _ s jf)
Ö <rs 5 i«V = S S
** W3Wcn en en en o §
•H
λ;
-V
P
O
e •HO hj m ^ u, e/j p 1 co σ\
W G
13 70900 I- O -P -P U) S $ Ί ® r- σϊ tn
iiJ.pj ^ ^ ^ Ρ- VO VO VO
W -P
f) r- r- (N r~ m O (N
_ o 7 γ 7 7 o p* vo •β η, 2555θιηηοόό Ο (Λ On<NP-oSvo ^ ' *“ P" *- <— <N r- ,—
-P
(Ö n
>—t O
3 , ftiwg'oQ
X
_ p"1 pi ro m ro m m ssgssss ** WCOWCOWWC/) «
ii 3 ~ 2 7 3 ΰ S
14 70900
<#p I
° · I £ ο « «Λ »n «η ΐ— 0
C Ρ j ^ ^ =° co σ, co S
(Ö o
nJ φ Ui 4-J
u o ™ (N TT CT,
Ui Λ
00 O TT VO
*- CN T- ,_ (Ö
O
Ai
-P
fÖ ^ ™ X ~ ~ ^ " J? Jf _I l«M ,_ MN *—'
O ° ° u o υ a U J
Ai
Ai 3
r—I
3 3 ΙΛ H K m
" X
j: o o r— ΰ o w x - Π £ j:
« o ·. *. j r°] i—i Vx CN G
- 3 - - y y i.s y
·—I X M
o <J o w w u ^^VlUJCOCOcn Ui £
•H O
Mr r-ooaNO^HfM ro ^
M Ή Ή rH CM CM CM CM CM
is 70900 O r- CO m P · cr> σι
CM
(0 O
Q)
CO -P
U
0 o VO m * 7 co oo
U4 III
W CO rr Λ ΓΊ CO 00 r- ”(? 0
M
-P< m •n in ^ ^ I—I r~* w * '
^ » to CO
Si υ >= M
M
CJ
c'
Ifl H ! ·** n
U S
- s/ « u-z-u s a / I V o u c/ \, 1 ^ r>
X X
·* CO CO CO
ε MO m vo γ·~
Sc " ™ 16 70900
Esimerkkejä yleisen kaavan (V) mukaisten alkeeni-happojen valmistamiseksi.
Esimerkki 28
5 ^ CH=CH-COOH
N—N-\ H3C XOj 10 90 g 2-metyyli-6-fenyyli-imidatso/2,l-b/-l,3,4-tiadiatsoli-5-karbaldehydiä keitetään 60 g malonihapon ja 3 ml piperidiinin kanssa 95 ralrssa pyridiiniä 10 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähdytetään 5°C:een, sekoite- 15 taan 2 tunnin ajan tässä lämpötilassa ja suodatetaan imulla. Jäännös pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 92 g (84 % teoreettisesta) β-(2-metyyli-6-fenyyli-imidat-so/2,l-b/-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli-propeenihappoa sulamispisteeltään 278-280°C (hajoaa).
20 Analogisella tavalla valmistettiin seuraavan taulu kon esimerkit saattamalla kulloinkin ekvivalentit määrän reagoivia osapuolia reagoimaan keskenään.
17 70900 i> 3 φ Cfl
-M (U
in m +j +J t ^ ^ <ό to σ> σ\ co C-(Jo\o ^ ® O N in Γ-» «a< m <3 φ m φ to ¢5
0 tN<Nvp§ ^ m rn in S
I I I I I III I
• o o CO S (N CO *— O
& saas a a a a a II sill llaQ 1
•S .¾ ‘H
φ ”§ ! ä 11 # = = m ^rn 01 KXffiK = s G ' s s ΖΠ ^ 00 u - OS II ΓΊ κ 0! rn V< ^ i
M ^ 3-5» 3* 5» 3° 3»3»sXU
k f# r»
“ ifr^S 0<kJ
b 0s s" 5 X s" s" s’
IN
0 ** to CO CO to cocotoco CO
I—I 3 <0 t-> ·§ 0 1¾¾ ^!2r-,r'1 00 -ττιΟιη ^ c iNnnro ro mmm m 18 7090 0 2* 3 S £ S 3 m ^ Π3 m
CO -P
0U £ Ξ f- in 7 7 7 7 00 Q< en m σι m m r» p'-
CN (N CM (N CM
| -Ji ^ m a „ 333 S · o 0
M
M
3
rH
3 3 *
K = = K K K
u <*"> /s. r^N CJ I—i U-ι § ~- ορ^φφ -f1 ,_P JT· <*> rn
« S 5 a 5 S
3" CO CO CO to LO
m2 00 ^ ° Ή CN
U C 00 'S' ^ rr 70900 19 <#> iG £2 o o o oo
O qj -P ® 00 00 ™ SS
-P $ m c H φ § o w Φ -rl
CO -P -P
O 'T CN O (" γ-~ Cl 0 ^ co ^ cm in
-i ^ o O CO LO LO CO
-Ut1 CO ΙΊ 00 TJ· CS^T
>~0 <N 04 OJ (N 04 oj Oi Λ <e q en Ai -P Φ fr -j ηΐ n 1-1 0 (öOmmc=s - - ._ •n^O-Pra " “ "·
- -H 3 -H -P
CM
0 a;
^05 ΓΠΚΧ x x XX
H
»n10 -V"1 -V^ in «n ro m m T« S- 3° 3° 3» 5-v-s 3» 3» - Qc?$rV f
X CO CO x CO w COCO
ε •H O , ro ^ m ’Ό r- 00 cr, g ^ ^ 20 7 0 9 0 0
-P (0 O <1> -P
4J fl) [Λ Γ**· rn ä __ c p a> 10 en (0 O trt i m
(0 (D -H M +) 4J
U
o
• 1/1 Γ'' (M
(¾ f (N vo
W I I I
5 £ g 0 ° oo " s 8 S s Pi
§ Λ A
λ; -p as ^ -5 Jj ,
+1 H {J rH
o 0 a> s 0 3 51S £ = =
3 J2S S
3 (ti
Eh m
°* * * tc SC K X
in in ro ___ _ ,,-, 3» 3· ? gq 5- ΓΟ m
aT ap g W
δ S u\= ai3 «- \ / - Ο “ Z - G ^ ro en ro co “ T £ ? ? ? w to to to to to 6
•H O
yjpo rH csiro^in y g m in :n n m n 21 70900
Taulukkoesimerkin 35 yhdiste saadaan keittämällä 15 g ck-metyyli-|i> - (2-metyyli-6-fenyyli-imidatso-/2,1-b/- 1.3.4- tiadiatsol-5-yyli-propeenihappoetyyliesteriä 2,8 g kaliumhydroksidissa, 200 ml etanolissa ja 20 ml vedessä 5 1 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähdytetään ja haih dutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotetaan 300 ml:aan vettä ja suodatetaan. Suodos tehdään happameksi väkevällä suolahapolla, suodatetaan sakka imulla ja kiteytetään di-me tyyli f oirmami öistä uudelleen .Kuivaamisen jälkeen saadaan 10 -metyyli- β -(2-metyyli-6-fenyyli-iraidatso/2,lb/-l,3,4- tiadiatsol-5-yyli-propeenihappoa sulamispisteeltään 298-300°C (saanto: 79,5 % teoreettisesta).
Esimerkki 56 (Menetelmä b) 15 N— n-f" CH=C-C0iiC^ 3 A jL^-\C°CH CH3
HjC s N (O) 20 0,03 moolia 2-metyyli-6-fenyyli-imidatso/2,1-b/- 1.3.4- tiadiatsol-5-karbaldehydiä kuumennetaan 0,1 moolis sa (13,0 g) asetetikkahappodimetyyliamidissa ja 0,6 ml:ssa piperidiiniä 4 tunnin ajan 120°C:ssa. Seuraavaksi jäähdytetään ja kiteytetään muodostunut sakka 30 ml:sta etikka-hapon etyyliesteriä uudelleen. Kuivaamisen jälkeen saadaan -asetyyli-jÖ - (2-metyyli-6-fenyyli-imidatso/2,1-b/- 1.3.4- tiadiatsol-5-yyli-propeenihappodimetyyliamidia sulamispisteeltään 185-187°C. Saanto: 43 % teoreettisesta.
Esimerkki 57 30 -- ^ COX \ CH3 35 22 70900 N-//Ö “ (2-metyyli-6-fenyyli-imidatso/2 , l-b/-l, 3,4-_ tiadiatsol-5-yyli-propenoyyli/-2-etyyli-piperidiini.
143 g (0,5 moolia) β-(2-metyyli-6-fenyyli-imidat-so/2,l-b/-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli-propeenihappoa suspen-5 doidaan 1,5 l:aan abs.tolueenia 60-70°C:ssa. Tiputetaan 50 ml tionyylikloridia sekaan, jolloin saadaan kirkas liuos. Sitten kuumennetaan 2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen ja jäähdytetään sitten huoneen lämpötilaan. Nyt lisätään tiputtaen 220 ml (1,5 moolia) 2-etyylipiperi-10 diiniä ja keitetään tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähtynyt erä suodatetaan (jäännös heitetään pois), suodos uutetaan kahdesti 300 ml:11a vettä. Tolueenifaasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tislaamalla. Jäännös kiteytetään uudelleen 400 ml:ssa etik-15 kahapon etyyliesteriä. Saanto 115 g (60 % teoreettisesta) sp. 14 3-14 4°C.
Esimerkki 58 CON^ 20 N- M— \_
AsJCXX
ch3 Toj 25 „ N-//5 -(2-metyyli-6-fenyyli-imidatso/2,1,b/-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli/propenoyylipyrrolidiini 30 ml:aan abs.bentseeniä lisätään 0,6 g natrium-hydridiä (80 % öljyssä). Sitten lisätään tiputtaen 5,5 g ^ dietyylifosfonoetikkahappopyrrolididiä, jolloin lämpötila pidetään 20°C:ssa. Kun erää oli sekoitettu 1 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisätään edellään 40 ml abs. bentseeniä ja annoksittain 4,8 g 2-metyyli-6-fenyyli-imidatso-/2,l-b/-l,3,4-tiadiatsol-5-karbaldehydiä ja keitetään 1 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Sitten jäähdytetään ja lisätään kidepuuroon vettä. Sakka suodatetaan imulla ja kiteytetään uudelleen propanoli-2:sta. Saanto 48 % teoreettisesta; sp. 210-211°C.
23 70900 L· 8m r- to r- r* r- r- H S ^ ^ tj· rj>
nj -H
c w «3 cu S% 3 S 3 £ 3 ;?; si <o CO rt0 *- σν ro r i <Ti »— tt in io r-~ 0U I I I 111 υ. oo i" cn tt rr co # ® n S £ ? 2 C 3 δ 1e U) (0 C·^, +{ m -H jj1 & « +> £, r3 s = -
n V=° « r^s m mV [J
- :.s> -. ο γ·/ϊ X
s H 's “ ä ä 0 § Tv r- 05 KKKECKffi
OS
cn jn in m m _. ® a: x s k ac ni co co cd co co vo
« U CJ CJ U U CJ
_ oo po ro ro ro ro * s s s g s s >* w co cn co co cn 6
H O
UJM WOfHCNro·^ b] ff n co co co o co 24 7090 0 • ·
rH P
C W IP Γ" r- r- r-' O ft 5 vn ?! cn G 3
|S
CO <#>
SJ
0 · ° _ ° o a, 7 T Y ^ ^ OD VO t— 00 00 00 o en vn ro ro -p- T- CN T- CN r- cn 31 ^
W -P , <N
S g ί z I i if g - O ®3J § IS 3 I §s §* £ ^ a; 4J ä M ro m
·~· ^ ro ro ro rrp: o-te Q K
S ^ s3 apsT tf? V
ί ¢^¾¾ Ö ro ro
ro S X
O
λ;
D
—I
3 S m
H 05 = XXX IE X
^ X° βΤ x^ X10 ^ « U° ϋ° υ° u° 5° d° ro ro n ro /-n —.
S δ S δ S S
* w w tn co co co 9 la s s s s s g 70900 • · Ή 6 <0 ·3 οο [— αο 1¾ S ^ ^ ·Ί" ·*τ Ο ^ £ ca (N m ^ ο -a· νο \ο un ifl W c#>
cP
% 7 τ 7 7 s S 5 5 i·—· »“ (N (S T-
+J
2 7 3» f · 1
~ s* s I
s g l
I) M
Π3 •n _ .
^ _ in in O. O S s O Q "7 λ; kj z z 2 Λί
3 K
r-H 3 (0 En m
05 Ä S S X
' JP Jp m (N “\o S i z: ai r 1° . W KO yo K o u u o r- aT1 , ^ , n , ro «s b b & * w www g
H O
W H H .N m ^ WC r- r- r- 26 70900 c ύ a! 5 5 S 5 5 5 5
ä S
2¾ S 5 SR S S S £ §3 f* ? T T ? T S <ν °. ® £ £ § 3 w ' '
— S <D
S H -H H H $ I *3, 3 = S = O 3 il Is i s §1 ^ X, W+J ω w ω jj O m1 ►_ „ _ ro m « ? ? _ = > S5<X)Q0 ro « \/\/\/\/ S Z 2 z 2 O Λ! λ; 3
rH
2 f·*,
ÄKKKK SK
«° sT χ"1 x"1 330 2^ jjT
« u u° U° u° U° U° u° r- nT ro jo ro ro x' Ä S 5 δ δ B B u1
* WUJ
ε •HO OVOr^COCTi Ο1-4 r~ r- r-· r- oooo
M G
70900 27 • t rH ε π3 ·3 co r~ r~ r-~ Γ' co οο
| S
o 00 C ΰ S 3 S 3 S S 3 ou ά 7 T TT ? w oorHoor^mo
00 O <1) r- ro LO VO
O ^ O (N CN3 r- r-
c ^ +J
H >ι I -U
o% 3 S
3 fl fc3 = H -H -p1 $ 7? ^ Ä M *3 (o O m 2 5 •n» m O sf* ^T\ q ; OrtOÖ-Poö
0 z * V^T 'V V
X ui
1 K
Ή 3 «S En m K KKKKKa33: ^ >n in in tn m 3* 3» 3· 3» 3· 3» 3» in tn I .
- E(N Kcm af1 af -f af -f
Ä CJOÖÖD0D
* WWWWMWcn g m 2 f 2? ^ m v£> (-, c-,
y g 00 CO CO 00 0O CO
28 7 0 900 γη ύ 2 ·Η 00 CO ro TD 00 Γ~ no O M r~~ onj tj* ,— ai —j § -u C/3 <#> ou 7 7 ? ? ? 7 ^ i. ~ s § - s § £ to r~’-CN0N(Ni-oj
Xl ftJ -ι-l .^j
o +j A
3 §jsl ^ * 5si s •n (J O ^
: :- ^OOOOOO
* « 2 2T V* V«6z^ V
3 if) I—I ffi 3 <β
Eh n K Ä«actCKKa: m m m in in m m 0° 3» 3· 3“ 3°- 3“ 3° oo ? ? 05 δ a I 0 s as i
* w W CO W CO W CO
r* 5—«
•HO σι O rH CN 00 rf LO
w jo σι σ σι σ σ σ
Cl] G
29 , 70900
G
ω
M
II
r3g oo t" t" r~- γ~· i— r- g '55 ^ rr tt •'d' rr τ* *r < 0) S rj g (U U") ΓΝ1 ΟΛ C7N (Tl (N (N ro
jä-p LO rf CN rr *J· LT) *3« lD
CO <#> U g g g <n nj r- O. <o?7?°P?7? n 'oocntnmooin 3 a . — Ό ti I c -u •H >1 53 0) s 3·Γΐϋ ·Η
di< >i fH
d 41 I
—, M in m
(0 _ CO _ EX O O
i pv p f o g o a»- •γη ^ ^ ^ ® m m
_ z C K
<0 ro ro ro o ® zeSöScsieec Λί
Ai 3
r—I
3
rO
H
^CO m ro »n m m m m JL i
°βί ύ° 5° 3° 5° 5° v y V
m 9 Π i "« iV S δ" δ" δ” δ" δ" δ"
K
^ wcococncncocnco ♦ ε •’ΊΟ ό r~ οο <Τι ο ,η cn ro en M Tl (Tl (Ti (Tv O O O o W 3 '—I r-ι ,h 70900 30 • · Ή § cj’tn ^ w ro Γ'Γ' r~ O * 4-) · §8 o'iCNr'-inoor-r-iLn φ vo <n rr vn vo ^
o“ ? ? 7 ? f ? ? P
& ssalSiSg I d i, « •3 £ 3 ..
+J (1) -» QJ -H U
Q 4-> C ω 3 I Jj 338 3 = § 3S s ^ K d, Ξ § p ss I ΐ Οί6ο0θα=ο;0 ro o
A
3 s η*
Oh 32 n*« h-, * ΦΦφθφΟΘρ δ" s’ s" s’ s’ 6" s" s” * WwwwcocnWtn
6 'rinvor-coovOiH
'3 H OOO OOO i—I i—I
pq2 r—IrHf-H I—I I—I I—I c—II—I
31 70900 • · jl m t" Γ' oo I r-' i^· oo r- äJdJ ττ «τ ·ί· 0 *
g ύ S 3 S S 5 5 3 S
rd CU Ui -P
CJ
O [Ι'^'Γ'οσ^οοίΝΓΜ
ά TTTTTTTT
Ui r^ LO co Γ' \χ> o o σι σι in m t— γ·~ oo «· ^ i—
3J
-U
<3
5i,S S
jj 0) φ g 01 M (O = s = = = = =
O -H M -H
w 1 ί t>0 O Qp£> 0 Cur ro K ÄKKKKKffiffi iv fi , ri rj Ti m ih m
•f ϊί)ϊυΪ0νΗΥ V V
•ν' T- hT1 -T° ^T1 ,_P rn m m n * S55Ö5SS5 X ^^iUiUiUiUiUiUi »HO (ΝΙΓΟ^ίΠ^ΟΓ^ΟΟ^Ν
(ftjj r-|pHrHrHiHr-H rHr-H
{jlj G rHr-Hi-Hr—IrHfHi-HrH
32 7 0 9 0 0 c'l £ ^ r- *3 το r- r- coco rf| φ rrrj.
ο ^ i a* SS ® ur στ in στ *— oo στ *τ
$ $ •^UTCMCvICsIm^TTTT
ί 7?!t?tS;:3 3
3^| I
§38 8 = = = = = 33ä -s M +j r-i % u
f o-fj ¢3 0 O 0^-0-¾ O
ro r-4 r-4 .
^ θρΟφφφααα
β < T | H ΤΓ rt τ''-· TT r-t CjS·^ V
<-> O U u ' ro ' ro
X X
t- ?T E1 Χ° af1 PO ro ro « öSSSdööSo * Wwwwwcncncncn •§0 ΟγΗινοοτϊ· m vo t^ co
W H CTl θα CN cs| ΓΜ OJ CM CN
WC rHiHrH.—IrH iH r-t γΗ γΗ 70900 • « g i t— r^nooor^i^- ^ Ιβ "* ^ ^ TT *J· -O' *? tj.
3^ 51 S'S? S S S S Q! 8$ 88 fj CO "fl· (N (N o I—
o <T>OrrCOvOa3(N<N
I Op I I 1 I | I
q. l ro o o ao co in (ff <ΟΓ»«ΤαΟΙΟΓ^τ-ΓΜ T-f^*— i— r- r— r— T— 5§ 1 i 3iu as SS S SS = a S s ö 1 n —. 3j ^ I ^ o^o^ö ζΐοο ς^το^ s u ro 0 ^ m 04 BSKSSKKXx f f f f ~ Q4Xj0j0jÖ 0 0 0
* Or V V
_ -f1 _fp> ro ro (O n m * σδδδδδδδ * wWC0Cnyi03Wv3
.§ o OTOr-l CNrOrj" LTIVO
0)u 04 ro ro rororo roro
WC '“l'-r—IHlH (HrH
70900 » ·
Ή E
c'w£ £ ^ ^ r'U? VO r~ s" SSPS-sss 1¾ in ou 5
• in 7 ? ^ 'P
* S 5 I S % S I s _. 4 3
Ih |j. .
il g % Ö 1 <N (N = ? 5 „ 9,? “« ®j* S δ” ? 'f ? *3 g" g" HTo] S ^ 1 \' V V sf f \Z/C=^ S i i = •n " "K = = = = =55 = 3 sf* ^ in vn m o* o» 3» 3· 3· 3» 3» 5° b" S" θ’ g" g" g" g" g" * ^^woiuicncflio 3Ö H ^ ^ 2 3 35 70900 fll ϊ 5 5 5 5 5 5 m m rr <n co m m m m (n m § 8 &»
00 ΤΟ I I
O f'-oinovor'-oi • m r·* T- r- io r> *-
a m *- <n m τ- <\i <N
w Λ *
I -P
m ii......
PaT _P I? l5 ? VSCSO kfio
ϋ V
ro ro ^ ^ B B B B a a
O
ιΗ l! Ϊ1 a1"1 a10 a^ a10 -1° "« o° o° 3° .3° 3° 3° ,_ -Τ' «,Γ* «1° JT1 m <*> m * S S ο δ ο δ δ wwwwwcncn •So £ ^ « 2 ^ ° ^ >i| C r-i ι-l r-l C-I rW H ^ 36 7 0 9 0 0 ή" s G « El n- oo ao < Q) ^ ^ n- 8* s S 5 <5 i|
W -P
°U Γη g (N
• I Γ* r- ^ S g s έ ΙΛ* «— r- rs) q4 13 4¾ |L fj Sf §ss 5* * = li asi »’ g s s ,5 j\ I « Q . «
*·« 5 s * & O04 =cn =CN
- g "/ =: \/ UN/U
| z V z V
rH
D
EH
en Ä * B K s rr^ -jn JP m ^ o» 3» 5» 3» s” s’ s" s" >1 U) w o § •So nj ro ^
0¾ 2 S S S
37 70900 « · r- r- r- r- 5 8 ^ * * O ** iHss - £ s g p W $ cP § § S <n w in r-
• I 7 f 7 9 ^ S
* § ä 2 S g s A
Sg I
a Si· g W $
u M
ro I
«-CJ
n m 5 "jg „* ^ fO>. ro>, ^o>,
I / I V V V 0 ^ 0 U
1 I 1 I I I y L< L/ \ '-ci sirs — _
Ci “ — — s s M J? JT Ji7 Ά 1Λ U υ o V J CJ o (°) Ο *?-- - $ β Si Θ.
§ 2 2 ^-u y ^ \γ ±-ö 3 wtntn ww cn w n o d Η Λ ^> n- oo wo r-< cn
Sj wS^i!7 mu> o id E-l W G ^ ^ ^ l-t l-i rH j—) 38 70900 * · Ή £ 2 'Ε ^ ^ r I— ÖP O «< M - S . ” >" S°S2» is ou T T T $ S £ £ ci ro § § £> o in Λ CO *— r- S?®00® ft, 1 SS S 8- = .....
Ή jjj ΕΛ 1 ΐ Φ Φ Φ Φ Q Q 9 ro
O
I—( 3 E-ι ro Ä * x *33X3:3:
af sf -P -P ,/=Ί ro ro m ,—I
u° CJ° δ-y-S § Ö-y-S
ro n pr, S S S af \ / \a* « _0 ro ro ro ro ro f o-5'T-SCo ? ? ? ? ?
tO PO > i I
X x
* w W WCOCOCOCO
6_.ro o· uo cor^oo σι
-HCJi£> VO VO VO VO Ό VO
mg'-1 ,—I f-! I—I rH 1—I rH
39 70900 !
• · I
1 r* r— Γ' c tn i ^ ^ ^ ** 's- rr -v < Φ j dp j Q 1 «N m «r in m rn cs £ · I ™ 1 ^ co S S § § 3
M
o m JP J> o m (N m X-' o Γ- T- CM T- r« ΓΊ 0 . 'll I I l Ί CL CO-^IO Λ # S £ Ξ ™
iti I
sag ; sw •H -H $ I in o —· m M tn h c s
p Q Q Q O Q O Q
0 as* s s s s m m m m u* .« ^ as s s s s s
u o u u U U CJ
a [°Ί Π Q_. ö" g" j j 0o65
V Ύ i-° Y y ±-o Y
totnw www w
•So O^HCN m ^ ld VD
w X Γ- Γ' r- Γ' Γ' r~ we rHMrH H »-H ί-ί £ 40 70900 • · "in.S f" t~~ r~ r~ r-~
g 10 ^ ^ ^ TT
1¾ 0) sm.
c y $ § s £ is <£} vo to -P * r- in oo oo V T ? 7 7 γ ft S S S £ £ 3 i 8 q % ft
~ Iff I
O W M ® M
! > Q Q^# O# Qi Q#
0 » 1 T < I T
Ή
= « = B8 B K
# G # $ # # δ" f _r> Q CD 0" S\/ ^ ο-θ-?·δς? SJ V Tb v
EC X
* OT w W CO CO CO
.5 n ^ oo σ> o rH rs toy ^ Γ" r~ oo oo oo
WC 1-1 rHrH rH rH rH
41 70900 A e ro -h r~ t-' r~ r·^ r- p» r- CJ <Λ ry ry ry ry ry rr rr o 09
C M
igo^o p» in vo m vo p~ $ m io n· m m <- m
u ???°7vS
°0i5S§ss°s
Ui *- fM f-
•H
•5 § I
+j lii-p S t e s g g S
33S 8· •H -h $ 3)
Λ 3 J* 8) H
s r“ Qlz- ζΐδ- ζΧιΓ Ρ'δ"ζ1θ"ζ1δ'"ζ1δ" o h 33 35 s κ re sc a 3
S
* K ® a k a K K
i f a g g # ί s σι m re K rr O m m sw° δ- pr rf· o n Bx/s
? 9 9 9 V kY Y
* '"WWWWtow E ro ry tn r". oo σ SH » co oo X) co oo co
[ή q yI Ή Ή rH rH H rH
42 70900 §Ί 5 5 555 H g ^ m ·3 c w < 1) S oö J2J S S ^ r- ϋ I w rn vo co r-
SS
Ui 4-> 2 O LO LO f^. _ ou 1 2 ? T ? ? 7
d, 2 ^ o22 S
' 8 3 & s = .
B B c & *
g dg S H
•Ä c s s 1 r^j n . t l s ? 9 I V* CpXs g O Cp O o - » = b B a = = “ ^ ® BBa X ~ υ υ ΰ υ ΰ ο ο
- ηοη η Γι, ^ JT
a ι sws θνχ J5 cd n V- ° s 5 5
! f S^s, V V r° Y Y
Im ri
X X
W OT W U) CO Ui Ui j m 8 2 ^ fN m nr un x> ΓχΐΡ ^ ^ ^ CTi CJ> CTi CJ\ ή rH pH r—I ι-H nH r—1 43 70900 S' έ i ^ r*· r- γ-~ 7α S ^ ^ ^ ^ ^ rr k df>
O
4-) · ro f") r~~ rr, ,-, gg ° ^ ° S o
CO JS
O ! f 7 § f SS
ft i S S g s §s l i s
3lL| I
sss g, > = •H -H φ a m x m ui •—' L_l i - i i i ? ? 5 \ V Φ o o o o ro 2 I I I I T f
O
rH ί g - tr* .
I 3 ** * k ax ! 'l, ! *> « „ _ /
; § 5 ft a v ί Fl O
! u u w o-y-u j 1 r—'ί — i I x " ·** n - ; V-" 3 3 3vx aj5 ,
t ° Ψ V VV
V, U
* w ^ = w Κ CO coco
Is SS S § s s
H C Ό ^ <H (NJ (N (M
44 7 0 9 0 0
S H I
f g I
Il ! 5 5 5 3 5 5 5 c w <! a) H.’ ^ m § 2 S9 CM ^ tn
<0 O (0 φ U) -M
U
o in O O ro ö* ^ ® ™ i£ Z S3
H "rO
L g 5
.3 S- i S
aft- i §· 2 S3 S I ä * 3, = .
agsU g j? —. j H w I '· oi oi as o ai o a?
•—I
S
EH tn ä = . « '= te S s - z, ί X s x -r O1 ! J u <-> o o u o | n n
| U L) X
=5 S p r^j 9. § 5 δ ö N- WP 8 8 £ - i f V VV yö N w c/i wto « ·§ O | ^ ^ m .o r~> m σ\ .¾ b O ° O oo oo WCjtN ΓΜ (N fN N ΓΊΓΜ 45 70900 ! ^ I 00 co co r~ oo oo oo cj ui J ^J· 'S' 'T 'S· rr 'S'^r *, ! |g I s s S S 8 £ ?
« I
» g ° ° 3 £ 3 £ &, CN -- CN Csl r- )Ξ. -
CO
r-1 S * I nj -n m
q§ «I -d O B
3 tU 8 PI 8 §|jC ·Η _ Φ cl ni
•rd -H ¢) >ι I—I M iH
β 5 £ 84 £
o W co -P
% HU
" 0 0 0 G-^-u Π r^l f^> tn O 1 1 T> ί n > ^ > S—*
« KZ 2 Z N CN
3 I I I u 3 ^ u-..
*Η Oh "t- "r* m »-4 2 8 ~ = * * “os x i ^ 8 -? j? « « <·> ^ ^ a * * * xx U <-> u u u J υ i n -, ' V ? I ~ U _? ^ c i Γ°Ί εi S f] - - 9 9,
T r r V v r V
^4 tOCOC/)c/3 C/l coco § to y Sz! 3 3 ^ m Λ WC. r-Hr-C <—I I—I ,-1 _l .
M ^ CVCN -N £ ^ 46 70900 • · •H g nj ·η C W 00 03 03 Γ" Γ- r- ^ ^ < Φ ^ ^ ^ ^ $ ς £ ΟΡ S^ ^raotn o £ g °
co -S
U
°. ^^ΟΙΛΟ (N o _ & - ?i2s2i§§ * t λ s 1 P- 1 I 1 s a s .g s s 1 3a s ' ' *1 *, ' '
| ** p Q Q S | | | £ g- O Q
3 z 1 ' i o u G u Ky r t 3 ? ax az £ r> “ ! ~ ~ Ä 33 a a X s * = a a i £ j? * ° ° υ u u u u o
IIN
O
I J? 3 - “ a? υ a * = CJ Cj n ^ ^ ^ <N »JT ^ ^ r> ? . ? ? ^ 9 9 9 9 N totncoco CO CO co m w 8 } 2 2 S ^ ^ ^ ^ - 70900 47 m 2 p* P* co p* p* p~ ÖM ^r*q· tt li
cAP
3 .
CM o m in i- o m (o O ro co r— m o m tn 3
U
O
•
Cu o m vo vo co o co o o c\ m (n o r- — i— i—
•H
rH
lii 1 I Is
Hl s a s n S D a s υ i | J C„Ö =? ö ^ m u "ö" £ n % J g
•n MM Γ5 »· n> j-r -J
ττ Γ1 x~j T CJ U m m χ z* ro α V V Γ I ~ π S i·' '-> o * κ? =? NsAS f u^>» V/
H
m x X as χ χ — 05 “* j: jt j? « „ 5 3 3 3 5 3 05 ro
^ tN
* V V af ^ J? j
? V V V
jh w tn tn en tn tn §n in vo p- ro σ' o OJU PJ PJ cn pj pj m
Wc PJ PJ PJ PJ PJ pj 48 70900 * t H g Γ' r- r- r~ r-· ^ ** ^ rr ^ c#>
O
SH'2’ ° $ ? roo S i ou «
Dj C *“ «“ O ιλ in w '-n n n Co £1 £
— r- r- CM
λ § -a g •st I | , m l I = §4
§ 33* 3 H S pT
$ "> x £ V ö ~ ;ηα f*'') ^ - '’/ = 5 o jj 5 „5 s - ®<ί
" “ V'ö 5 5 c. β' c ;5' 5 5 B
| 1 r t f § H " 3« ·*- X = — _ _
<ΰ — — X
£h " X a? JO >r in
r~* V3 ^3 *“ XX
rj r i β λ CO
^ u U U U u ~ ~ j? j: pf* V 9 V v 5 > » i <
* W w Μ V) W W
* •I o rH rsi ro τι· m md WM ro ro ro ro roro
WC 04 OI CM CM CM CM
49 70900 01 ^ Γ» t'- Γ" VO ποοο O v-ι rr rr ^•§ _
3 $ s iC S S S S
HP
O
| u
tn -U Γ' σ\ O O
-o vo ro oo co
*“ *“ «- ΓΜ r\i fN
V a a * * en o o
Id Id M Q U 0 r-4 & £ B* £ &, C >i tn-pÄ-p S2 3*U w S H w ÖÖ O ffc
3 4J S /O . <O
dgi IJ ? ΐ jr I - * g" ? •t £ Ϊ ? Γ2) r°] i i r°o
~ 2 f | W W
ro 0 | "« = «κδ * * a:10 a1 af* 40 Jf m
<N VO VO “‘Ls K S
« υ u° u° o° e/5 ?T pT* sf1 aT nP ai*1 "* ? ? ? ? ? ? >h en tn w tn 2 g
§ n r- oo σν o h (N
"m H ro n ro «a·
(jqg N (NfNfN (N CN
50 70900 • « «J £ <" t" r- r- r- S 8
dP
|i 2 S - s S K
u oU £ rH £ ^ g . - _ m w d. ^ a λ « 2 3 1¾ 7 a ? a
w Ϊ X £ x 2x s S * §S
3 ' ä §t i BSS 8·
3 S3* S
I i i i Q'3 P'5 04 Q4 ζΐ5 cp
»H
3 * a ϊ X X
~ JT
= ~ V ~ E i -n -r a
v o-y-0 O-y-0 V V V
^ M _ ·*· 2 ~ a = -? ^ uv o - V V 9 Ϋ )0-^-0 ' ? S> o r-ι m *T" kw< **· Ni.
* ΓΛ 00 w w tn w
•S O 2 2 10 « r" CO
aa - - s s s s 70900 a s 33 Q- - -P · n w* o O —i
U I !J
O CO X
. UO
CU — X
CO
H
I 0 C § 8 I 8* 8 3 § & a 32 8 8
^ M
m
I z G
(0 •n co 0 ,χ r*
3 »V M
H *— 3 e £
SO
u p_.
z- G
i
> CO
X z c <*
So S
in 9 w Ξ 52 70900
Esimerkki 250 ϊ-ϊ-τΤ^^Ρ CH3 Xg] 2 5 (-)-R-trans-N-//S -(2-metyyli-6-fenyyli-lmidatso-10 /2,l-b/-l,3,4-tladiatsol-5-yyli)-propenoyyli/-2- etyyli-piperidiini 5,7 g: aan trans-$ - (2-metyyli-6-fenyyli-imidatso-/2,l-b/-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli)-propeenihappoa (esimerkki 18) lisätään 60 mlrssa tolueenia 2 ml tionyylikloridia 15 (tiputussuppilo) 65°C:ssa. Keitetään 2 tunnin ajan palautus jäähdyttäen (kirkas liuos) . Sitten lisätään tiputtaen 40°C:ssa 8 ml (-)-R-2-etyylipiperidiiniä (H. Frese, Ber. Dtsch.Chem.Ges. 33, 3433 (1900); H.C. Beyerman et ai.,
Rec.Trac.Chim. Pays-Bas 90, 755 (1971)) ja keitetään edel-20 leen 60 minuutin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan, suodatetaan sakalta imulla ja uutetaan suodos kahdesti 30 ml:11a vettä. Tolueeniliuos kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kiertohaihdutti-messa. Jäännös (8,0 g) kromatografoidaan piihappogeelipyl-25 väällä (eluointi kloroformilla). Fraktiot kerätään yhteen ohutkerroskromatografian mukaan ja kiteytetään uudelleen sykloneksaanista. Saanto: 7,2 g (94 % teoreettisesti) sp. 113-4°C; ominaiskierto (CHCl^ssa) /^/539 “ -34,89°C.
Analyysi yhdisteelle C2iH24N4OS (380.15) 30 Laskettu: C 66,3, H 6,4, N 14,7, S 8,4
Saatu: C 66,0, H 6,4, H 14,6, S 8,7.
53 70900
Esimerkki 251 .CON > N — N \ / 5 CH,^sArl>0)H ^’H5 ( + )-S-trans-N-//S -(2-metyyli-6-fenyyli-imidatso-10 /2,l-b/-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli)-propenyyli/-2-etyyli- piperidiini 3,7 g:aan trans-(2-metyyli-6-fenyyli-imidatso-/2,l,b/-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli)-propeenihappoa (esimerkki 18) lisätään 90 ml:ssa tolueenia 3 ml tionyylikloridia ^ (tiputussuppilo) 65°C:ssa. Keitetään 2 tunnin ajan palautus jäähdyttäen (kirkas liuos). Sitten lisätään tiputtaen 40°C:ssa 12 g (+)-S-2-etyylipiperidiiniä (H. Frese, Ber. Dtsch.Chem.Ges. 33, 3483 (1900); H. C. Beyerman et ai., Rec.Trac.Chim. Pays-Bas 90 755 (1971)) ja keitetään edel-20 leen 60 minuutin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan, suodatetaan sakalta imulla ja uutetaan suodos kolmesti 30 ml:11a vettä. Tolueeniliuos kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kiertonaihdut-timessa. Jäännös kiteytetään uudelleen sykloheksaanista.
25 Saanto 5,0 g (44 % teoreettisesti) sp. 112-113°C; 2 0 ominaiskierto (CHCl3:ssa) /^/539 = +33,02
Analyysi yhdisteelle C2iH24N4OS (380.15)
Laskettu: C 66,3, H 6,4, N 14,7, S 3,4
Saatu: C 65,9, H 6,3, N 14,7, S 3,6 30
Claims (4)
1 I 45 N-N--— C=C-CONR R X X 2 (I) R^ x ^-R jossa Y on rikki- tai happiatomi, R^ on vety, alkyyli, trifluorimetyyli, alkenyyli, fenyyli, tolyyli, dialkyyli- 15 amino, N-fenyyli-N-metyyliamino, N-sykloheksyyli-N-metyy- liamino, piperidino, pyrrolidinyyli, morfolino, hydroksi- alkyyli, karboksyyli, alkoksikarbonyyli tai alkyylitio-2 alkyyli, R on fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, alkyylillä tai alkoksilla, tienyyli, tai alkyy- 3 20 li, R on vety, alkyyli, alkoksi, asetyyli, syano, tai 4 fluori, R on vety, C^^-alkyyli, C1_4-hydroksialkyyli, C2_4~alkenyyli, C^^-alkoksi-C^^-alkyyli, tr if luorimetyy-li-C^_4~alkyyli, morfolino-C^_4-alkyyli, di-C^_4~alkyyli-amino, fenyyli, bentsyyli, piperidyyli tai heksahydro-lH- 5 25 atsepin-l-yyli ja R on vety, C, .-alkyyli, C~ ,-alkenyy- 1-44 5 li tai C^_4-hydroksialkyyli, tai R ja R muodostavat yhdessä sen typpiatornin kanssa, johon ne ovat sitoutunet, piperidinon, joka voi olla substituoitu alkyylillä hydr-oksialkyylillä tai alkoksikarbonyylillä, morfolinon, mor-30 folinoalkyylin, piperatsinyylin, joka 4-asemassa voi olla substituoitu fenyylillä tai metyylillä, 1,2,3,4-tetrahydro-kinolinyylin, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyylin, pyrrol idinyyl in, joka voi olla substituoitu alkyylillä, pyratsolyylin, 2-metyy1i-indo1inyy-lin, dialkyyliaminon, N-hydroksialkyyli-N-alkyyliaminon, 35 dihydroksialkyyliaminon, N-metyyli-N-propynyyliaminon, dialkenyyliaminon, N-metyyli-N-trifluorietyyliaminon, 70900 jolloin alkyyli-, alkoksi- ja alkenyyliosat tarkoittavat alempaa alkyyliä, alempaa alkoksia ja alempaa alkenyyliä ja alkyyliosat voivat lisäksi olla suoraketjuisia tai haarautuneita, 5 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo- additiosuolojen sekä niiden stereoisomeeristen muotojen enantiomeerien, diastereomeerien ja Z/E-isomeerien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) karbonyyliyhdiste, jonka yleinen kaava on (li) 10 CHO N-N-S' I Π (II) 15 1 2 jossa Y, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fosfonaattiyhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on (III)
20 OR7 R60-P-CH-C0NR4R5 (III) Γ*3 3 4 5 6 jossa R , R4 ja R° tarkoittavat samaa kuin edellä ja R° 25 ja R7 tarkoittavat substituoitua tai substituoimatonta alkyyli- tai aralkyyliryhmää, vahvan emäksen ja inertin orgaanisen liuottimen läsänäollessa lämpötilassa välillä -20°C ja +40°C tai b) yleisen kaavan (II)mukainen karbonyyliyhdiste 30 saatetaan reagoimaan asetamidijohdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava on (IV) r3-ch2-conr4r5 (IV) 35 56 70900 3 4 5 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, happa-men tai emäksisen katalysaattorin läsnäollessa ja mahdollisesti inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa lämpötilassa 20 - 200°C tai 5 c) alkeenihappo, jonka yleinen kaava on (V) C=C-COOH N-N-S' ίο II I jl <v> 12 3 jossa Y, R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka yleinen kaava 15 on (VI) ^R1 NH , (VI) \r 5 20 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, mahdollisesti sen jälkeen kun karboksyyliryhmä on aktivoitu vastaavan happohalogenidin kautta amidiksi sinänsä tunnetulla tavalla, mahdollisesti inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa lämpötilassa 20 - 150°C.
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso/’2, l-b/-l, 3,4-tiadiatsolipropeenihappoamidien 5 ja imidatso/2,l-bZ-l,3,4-oksadiatsolipropeenihappoami-dien valmistamiseksi, joiden kaava on (I) H R3
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan N-//?-(2-metyyli-6-fenyyli-imidatso/3,l-b7~l,3,4-tiadiatsol-5-yylipropenoyy-li/-2-etyylipiperidiini.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan N-//7-(2-met- oksikarbonyyli-6-fenyyli-imidatso/2,l-b/-l,3,4-tiadiatsol- 5-yyli)propenoyyli7piperidiini. Patentkrav 70 9 0 0
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI831950A FI71745C (fi) | 1980-05-29 | 1983-05-31 | Foerfarande foer framstaellning av -(imidazo-/2,1-b/-1,3,4-tiadiazol-5-yl)-alkenkarboxylsyror, vilka aer mellanprodukter vid framstaellning av diuretiska imidazotiadiazolalken- karboxylsyraaminer. |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803020421 DE3020421A1 (de) | 1980-05-29 | 1980-05-29 | Imidazoazolalkensaeureamide, neue zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3020421 | 1980-05-29 | ||
| DE19803043158 DE3043158A1 (de) | 1980-11-15 | 1980-11-15 | Imidazoazolalkensaeureamide, neue zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3043158 | 1980-11-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI811630L FI811630L (fi) | 1981-11-30 |
| FI70900B FI70900B (fi) | 1986-07-18 |
| FI70900C true FI70900C (fi) | 1986-10-27 |
Family
ID=25785736
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI811630A FI70900C (fi) | 1980-05-29 | 1981-05-27 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazotia- och imidazooxadiazolalkenkarboxylsyraamider |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4444770A (fi) |
| EP (1) | EP0041215B1 (fi) |
| AU (1) | AU543307B2 (fi) |
| CA (1) | CA1188690A (fi) |
| DE (1) | DE3173607D1 (fi) |
| DK (1) | DK233281A (fi) |
| ES (1) | ES8203897A1 (fi) |
| FI (1) | FI70900C (fi) |
| GR (1) | GR74557B (fi) |
| HU (1) | HU186887B (fi) |
| IL (1) | IL62960A (fi) |
| NO (2) | NO811630L (fi) |
| PT (1) | PT73058B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3208437A1 (de) * | 1982-03-09 | 1983-09-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Imidazothiadiazolalkencarbonsaeureamide, neue zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3329621A1 (de) * | 1983-08-17 | 1985-02-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Aminoalkyl-imidazothiadiazol-alkencarbonsaeureamide, neue zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| IT1213175B (it) * | 1984-06-06 | 1989-12-14 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Derivati imidazotiazolmetilen-acetidrazidi, loro preparazione e composizioni farmaceutiche ad attivita'diuretica. |
| DE3542662A1 (de) * | 1985-12-03 | 1987-06-04 | Bayer Ag | Imidazothiadiazinalkensaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von krankheiten |
| DE3542661A1 (de) * | 1985-12-03 | 1987-06-04 | Bayer Ag | Imidazopyridazinalkensaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte zu ihrer herstellung |
| TW438796B (en) * | 1996-05-15 | 2001-06-07 | Hoffmann La Roche | 2,4-diaminopyrimidine derivatives, the manufacture process thereof, and the antibiotically-active pharmaceutical composition containing the same |
| WO2004111060A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-23 | Aegera Therapeutics Inc. | IMIDAZO[2,1-b]-1,3,4-THIADIAZOLE SULFOXIDES AND SULFONES |
| DE102005010215A1 (de) * | 2005-03-05 | 2006-09-07 | Bayer Cropscience Ag | Heterobicyclische Acrylamide |
| CN101878219B (zh) | 2007-09-27 | 2014-04-02 | 西班牙国家癌症研究中心 | 用于作为蛋白激酶抑制剂使用的咪唑并噻二唑类 |
| US8318928B2 (en) * | 2008-12-15 | 2012-11-27 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Fused imidazole carboxamides as TRPV3 modulators |
| HUE027964T2 (en) | 2009-04-02 | 2016-11-28 | Fund Centro Nac De Investig Oncologicas Carlos Iii | Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazole derivatives |
| EP2488533B1 (en) * | 2009-10-13 | 2014-07-23 | Council of Scientific & Industrial Research | Imidazothiazole-chalcone derivatives as potential anticancer agents and process for the preparation thereof |
| JP2013510886A (ja) | 2009-11-16 | 2013-03-28 | ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・カリフオルニア | キナーゼ阻害剤 |
| EP2855489B1 (en) | 2012-04-26 | 2017-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazothiadiazole and imidazopyridazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation |
| EP2847200B1 (en) | 2012-04-26 | 2017-03-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazothiadiazole derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation |
| JP6073464B2 (ja) | 2012-04-26 | 2017-02-01 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | 血小板凝集を治療するためのプロテアーゼ活性化受容体４（ｐａｒ４）阻害剤としてのイミダゾチアジアゾールおよびイミダゾピラジン誘導体 |
| SG11201810837QA (en) | 2016-06-29 | 2018-12-28 | Univ Montreal | Biarylmethyl heterocycles |
| CN114787167B (zh) | 2019-10-21 | 2024-06-21 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗寄生虫病的化合物及组合物 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3615639A (en) * | 1967-10-23 | 1971-10-26 | Eastman Kodak Co | Direct positive silver halide emulsions containing dyes as electron acceptors and spectral sensitizers |
| US3804823A (en) * | 1972-02-15 | 1974-04-16 | Eastman Kodak Co | Heterocyclic containing monoazo compounds |
| US4042583A (en) * | 1973-09-20 | 1977-08-16 | Pfizer Inc. | Imidazo[2,1-b]thiazole and thiazolo[3,2-a]-benzimidazole quaternary salts as hypoglycemic agents and growth promotants |
| DE2361451C2 (de) * | 1973-12-10 | 1982-06-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Triazolothiazolyl-(thiono)-phosphor (phosphon)-säureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Bekämpfung von Insekten, Milben und Zecken |
| AT340414B (de) * | 1975-02-18 | 1977-12-12 | Plantex Ltd | Verfahren zur herstellung von neuen imidazo(2,1-b)thiazolderivaten und ihren salzen |
| US4263311A (en) * | 1976-09-27 | 1981-04-21 | Smithkline Corporation | 5,6-Phenyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] thiazoles |
| DE2823686A1 (de) * | 1978-05-31 | 1979-12-06 | Bayer Ag | Imidazo eckige klammer auf 2.1-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1.3.4 eckige klammer zu -thiadiazole |
| DE2902763A1 (de) * | 1979-01-25 | 1980-08-07 | Basf Ag | Basische farbstoffe |
-
1981
- 1981-05-13 NO NO811630A patent/NO811630L/no unknown
- 1981-05-13 US US06/263,400 patent/US4444770A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-05-20 PT PT73058A patent/PT73058B/pt unknown
- 1981-05-21 AU AU70900/81A patent/AU543307B2/en not_active Ceased
- 1981-05-25 DE DE8181104000T patent/DE3173607D1/de not_active Expired
- 1981-05-25 EP EP81104000A patent/EP0041215B1/de not_active Expired
- 1981-05-26 IL IL62960A patent/IL62960A/xx unknown
- 1981-05-27 DK DK233281A patent/DK233281A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-05-27 FI FI811630A patent/FI70900C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-05-27 CA CA000378454A patent/CA1188690A/en not_active Expired
- 1981-05-27 GR GR65080A patent/GR74557B/el unknown
- 1981-05-28 HU HU811597A patent/HU186887B/hu unknown
- 1981-05-28 ES ES502573A patent/ES8203897A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-11-22 NO NO854688A patent/NO854688L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO854688L (no) | 1981-11-30 |
| IL62960A (en) | 1986-04-29 |
| GR74557B (fi) | 1984-06-29 |
| EP0041215A3 (en) | 1982-04-14 |
| AU543307B2 (en) | 1985-04-18 |
| CA1188690A (en) | 1985-06-11 |
| DE3173607D1 (en) | 1986-03-13 |
| PT73058B (en) | 1982-07-01 |
| FI811630L (fi) | 1981-11-30 |
| EP0041215B1 (de) | 1986-01-29 |
| NO811630L (no) | 1981-11-30 |
| EP0041215A2 (de) | 1981-12-09 |
| IL62960A0 (en) | 1981-07-31 |
| US4444770A (en) | 1984-04-24 |
| FI70900B (fi) | 1986-07-18 |
| ES502573A0 (es) | 1982-04-01 |
| ES8203897A1 (es) | 1982-04-01 |
| HU186887B (en) | 1985-10-28 |
| DK233281A (da) | 1981-11-30 |
| PT73058A (en) | 1981-06-01 |
| AU7090081A (en) | 1981-12-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI70900C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazotia- och imidazooxadiazolalkenkarboxylsyraamider | |
| EP0404525B1 (en) | Sulfur-containing fused pyrimidine derivatives, their production and use | |
| AU2023274224B2 (en) | Process for preparing tapinarof | |
| US3711489A (en) | Certain 8,9-dihydro(3,4,7,8)cycloocta(1,2-d)imidazoles | |
| JP7720661B2 (ja) | ベンゾ［ｂ］セレノフェン系ＳＴＩＮＧ調節剤、その製造方法及び使用 | |
| CZ397598A3 (cs) | Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionu, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| PT89089B (pt) | Processo de preparacao de derivados de alquilaminas substituidas e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| EP1098891B1 (de) | Polycyclische thiazolidin-2-yliden amine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| Herz et al. | Sulfur analogs of isoquinolines. IV. The Pictet-Gams reaction and attempts to prepare analogs of papaverine1, 2 | |
| US3306909A (en) | 3-carbamoyl-1,5-diphenyl-2,4-pyrrolidinediones | |
| EP0078241A2 (de) | Furane | |
| PT749970E (pt) | Aminometilcromanos benzoisotiazolil-substituidos | |
| JPS634544B2 (fi) | ||
| Artico et al. | Non‐Steroidal antiinflammatory agents. 1. A novel synthesis of 1‐methyl‐5‐p‐tolylpyrrole‐2‐acetic acid (tolmetin) | |
| DK172306B1 (da) | Naphthoxazinderivater, fremstilling af disse og naphthoxazinderivaterne til anvendelse som lægemidler, samt farmaceutiske præparater | |
| GB2025397A (en) | Arylacetic acid derivatives | |
| US3442890A (en) | Substituted 3-benzazocin-16-ones | |
| NO171499B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5,6-dihydro-4h-cyklo-penta(b)tiofen-6-karboksylsyre-derivater | |
| EP0197533B1 (en) | Dioxolobenzisoxazole derivatives and process for preparing the same | |
| US4663319A (en) | 3-(1,3-dithiol-2-ylidene)-2,4-dioxopyrrolidines, -piperidines, and -hexahydroazepines and use thereof against hepatic diseases | |
| AU2014233555B2 (en) | Derivatives of fluorene, anthracene, xanthene, dibenzosuberone and acridine and uses thereof | |
| JP4011819B2 (ja) | インドール誘導体の製造法およびその中間体 | |
| EP0041630A1 (en) | New 3H-naphtho(1,2-d)imidazoles, the process for preparing them, the compounds for use as antiinflammatory agents and compositions containing them | |
| JPH054386B2 (fi) | ||
| CA2039114A1 (fr) | Derives de la 4h-pyrrolo[1,2-a]thieno[2,3-f]diazepine[1,4], leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |