NO171499B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5,6-dihydro-4h-cyklo-penta(b)tiofen-6-karboksylsyre-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5,6-dihydro-4h-cyklo-penta(b)tiofen-6-karboksylsyre-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO171499B NO171499B NO852741A NO852741A NO171499B NO 171499 B NO171499 B NO 171499B NO 852741 A NO852741 A NO 852741A NO 852741 A NO852741 A NO 852741A NO 171499 B NO171499 B NO 171499B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dihydro
- thiophene
- cyclopenta
- methyl
- mol
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 64
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 34
- -1 aluminum chloride Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 4
- HOHLIDPOMPVXNX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(thiophene-2-carbonyl)-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophene-6-carboxylic acid Chemical compound CC=1SC=2C(C(O)=O)CCC=2C=1C(=O)C1=CC=CS1 HOHLIDPOMPVXNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BHXMVTDMDHGONG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorobenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophene-6-carboxylic acid Chemical compound CC=1SC=2C(C(O)=O)CCC=2C=1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BHXMVTDMDHGONG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BXLGTJKHLPBWOC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(dimethylamino)benzoyl]-2-methyl-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophene-6-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(=O)C1=C(C)SC2=C1CCC2C(O)=O BXLGTJKHLPBWOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YRMLJIHDPINGDB-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophene-6-carboxylic acid Chemical class C1=CSC2=C1CCC2C(=O)O YRMLJIHDPINGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 14
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- OCCHJENURXSHPV-UHFFFAOYSA-N 3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophene-6-carboxylic acid Chemical compound CC=1SC=2C(C(O)=O)CCC=2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 OCCHJENURXSHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SSLAOCXGKPBGQY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-oxo-5,6-dihydrocyclopenta[b]thiophene-6-carboxylic acid Chemical compound O=C1CC(C(O)=O)C2=C1C=C(C)S2 SSLAOCXGKPBGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- GTJXZNZIJGGMKR-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-methylpropyl)thiophen-2-yl]butanedioic acid Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(CC(O)=O)C(O)=O)S1 GTJXZNZIJGGMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAAKQOVJUYCGW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophene-6-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(O)=O)C2=C1C=C(C)S2 DGAAKQOVJUYCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXPYIRHLFRPCCU-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methylthiophen-2-yl)oxolane-2,5-dione Chemical compound S1C(C)=CC=C1C1C(=O)OC(=O)C1 KXPYIRHLFRPCCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 4
- ADTIVABFSTUJJG-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylthiophen-2-yl)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(CC(O)=O)C(O)=O)S1 ADTIVABFSTUJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VJPWNLISIYAKQY-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(2-methylpropyl)thiophen-2-yl]oxolane-2,5-dione Chemical compound S1C(CC(C)C)=CC=C1C1C(=O)OC(=O)C1 VJPWNLISIYAKQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPSCCPFCLPEIPT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropyl)-4-oxo-5,6-dihydrocyclopenta[b]thiophene-6-carboxylic acid Chemical compound O=C1CC(C(O)=O)C2=C1C=C(CC(C)C)S2 KPSCCPFCLPEIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKYMMXFAWFNXJC-UHFFFAOYSA-N 2-(5-ethylthiophen-2-yl)butanedioic acid Chemical compound CCC1=CC=C(C(CC(O)=O)C(O)=O)S1 IKYMMXFAWFNXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHYCNCVALAOFEO-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-oxo-5,6-dihydrocyclopenta[b]thiophene-6-carboxylic acid Chemical compound O=C1CC(C(O)=O)C2=C1C=C(CC)S2 QHYCNCVALAOFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPAAMBJOFCZRJV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(4-nitrobenzoyl)-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophene-6-carboxylic acid Chemical compound CC=1SC=2C(C(O)=O)CCC=2C=1C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PPAAMBJOFCZRJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZEKWSWNCFUCDM-UHFFFAOYSA-N 3-(5-ethylthiophen-2-yl)oxolane-2,5-dione Chemical compound S1C(CC)=CC=C1C1C(=O)OC(=O)C1 ZZEKWSWNCFUCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOGHRKNCEXFWNI-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophene-4-carboxylic acid Chemical compound S1C=CC2=C1CCC2C(=O)O UOGHRKNCEXFWNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 2
- NWTSCIHBSMPLFW-UHFFFAOYSA-N C1(CC(=O)OC(C=2SC(=C(C=2CC)CC)CC(C)C)O1)=O Chemical compound C1(CC(=O)OC(C=2SC(=C(C=2CC)CC)CC(C)C)O1)=O NWTSCIHBSMPLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical group [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLJQJCLFSKQKSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropyl)-3-(thiophene-2-carbonyl)-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophene-6-carboxylic acid Chemical compound CC(C)CC=1SC=2C(C(O)=O)CCC=2C=1C(=O)C1=CC=CS1 HLJQJCLFSKQKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCNDHRIPLZCBCB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropyl)-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophene-4-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1CCC2=C1C=C(CC(C)C)S2 MCNDHRIPLZCBCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIGONMGLFLHWHT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropyl)-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophene-6-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(O)=O)C2=C1C=C(CC(C)C)S2 GIGONMGLFLHWHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWRAKCWZSQNJPZ-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]thiophene-6-carboxylate Chemical compound C(C)N(CCOC(=O)C1CCC2=C1SC(=C2C(C1=CC=CC=C1)=O)C)CC OWRAKCWZSQNJPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl(diethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCCl RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPZWAAAPLGJDPG-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophene-6-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(O)=O)C2=C1C=C(CC)S2 YPZWAAAPLGJDPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHHZVGRCERPHLU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(2-methylbenzoyl)-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophene-6-carboxylic acid Chemical compound CC=1SC=2C(C(O)=O)CCC=2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1C IHHZVGRCERPHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRICFAIOMMKPMH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(5-methylthiophene-2-carbonyl)-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophene-6-carboxylic acid Chemical compound S1C(C)=CC=C1C(=O)C1=C(C)SC2=C1CCC2C(O)=O SRICFAIOMMKPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(Cl)=O GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYPFLTRRHDKUPY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorobenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]thiophene-6-carboxylic acid Chemical compound CC=1SC=2C(C(O)=O)CCC=2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl BYPFLTRRHDKUPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFMJOWRFVNXHNF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxybenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]thiophene-6-carboxylic acid Chemical compound CC=1SC=2C(C(O)=O)CCC=2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1O OFMJOWRFVNXHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INZNSVUQBVMKKD-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorobenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]thiophene-6-carboxylic acid Chemical compound CC=1SC=2C(C(O)=O)CCC=2C=1C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 INZNSVUQBVMKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQMGBJUITXHUQR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophene-6-carboxylic acid Chemical compound CC=1SC=2C(C(O)=O)CCC=2C=1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZQMGBJUITXHUQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGGGZOWWKJJGEF-UHFFFAOYSA-N 3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophene-4-carboxylic acid Chemical compound CC=1SC=2CCC(C(O)=O)C=2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 OGGGZOWWKJJGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDPPMNLVFLDABC-UHFFFAOYSA-N 3-benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophene-6-carboxamide Chemical compound CC=1SC=2C(C(N)=O)CCC=2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 YDPPMNLVFLDABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHOYYHYBFSYOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 YHOYYHYBFSYOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWHUUTRXFJQXOB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylpropyl)thiophene-2-carbaldehyde Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C=O)S1 WWHUUTRXFJQXOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAUMDUIUEPIGHM-UHFFFAOYSA-N 5-Methyl-2-thiophenecarboxaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)S1 VAUMDUIUEPIGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMPDCQVRKDNUAP-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 BMPDCQVRKDNUAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXCKPKNOBOYBFE-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophene-6-carboxylic acid Chemical compound C1=CSC2=C1CC(CC)C2C(O)=O OXCKPKNOBOYBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLQXZICUPGZTPE-UHFFFAOYSA-N 5-ethylthiophene-2-carbaldehyde Chemical compound CCC1=CC=C(C=O)S1 CLQXZICUPGZTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJCGIWVUKCNCAT-UHFFFAOYSA-N 5-methylthiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)S1 DJCGIWVUKCNCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- FUNLJCXFQWERNB-UHFFFAOYSA-N C1(CC(=O)OC(C=2SC(=C(C=2CC)CC)CC)O1)=O Chemical compound C1(CC(=O)OC(C=2SC(=C(C=2CC)CC)CC)O1)=O FUNLJCXFQWERNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 230000006750 UV protection Effects 0.000 description 1
- IAFPEXIKOIOYFN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl.CC(O)=O IAFPEXIKOIOYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCLSQRQRWNDNLV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl.CC(O)=O ZCLSQRQRWNDNLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- OKIZKXGTNREFBK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-methylpropyl)-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophene-6-carboxylate Chemical compound C1=C(CC(C)C)SC2=C1CCC2C(=O)OCC OKIZKXGTNREFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDUYODWXYFKKTN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophene-6-carboxylate Chemical compound C1=C(C)SC2=C1CCC2C(=O)OCC BDUYODWXYFKKTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KUPDIEGEFKMXES-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophene-6-carboxylate Chemical compound C1=C(C)SC2=C1CCC2C(=O)OC KUPDIEGEFKMXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCYSTZCURQLFKU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-benzoyl-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophene-6-carboxylate Chemical compound C=1SC=2C(C(=O)OC)CCC=2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 WCYSTZCURQLFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b}tiofen-6-karboksylsyrer med. formelen:. hvor Ar er en fenyl- eller tienylgruppe, eventuelt substituert,. eller en furylgruppe; og R er et lavere alkylradikal, og salter,. estere og amider derav.Forbindelsene har smertestillende og anti-inflammatoriske egenskaper.Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av 3-aroyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-karboksylsyrer, og estere, amider og salter derav, som kan anvendes for terapeutiske formål.
Man har i de siste 20 år funnet frem til mange ikke-stereoide anti-inflammatoriske produkter. Man er imidlertid fortsatt på leting efter forbindelser som er mer effektive og som godtas bedre sammenlignet med de nuværende produkter, og ut-vikling av slike forbindelser er fortsatt en hovedoppgave innen terapeutisk forskning.
A. Ermili og L. Salamon har beskrevet noen 5,6-dihydro-6-alkyl-2-aryl-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-karboksylsyrer og 5,6-dihydro-6-alkyl-2-aryl-4H-cyklopenta[b]tiofen-4-karboksylsyrer [Ann-.. Chim. (Rome) 1969, 59, 375]. Tysk patent 2 443 086 angår 2-aryl-hydroksy- eller 3-alkoksy-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-4-karboksylsyrer. I spansk patent nr. 468 064 nevnes 5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-4-karboksylsyre. 5,6-dihydro-4H-cyklopentaCb]tiofen-4-karboksylsyrer som kan bære en benzoyl-gruppe i 2- eller 3-stilling, er beskrevet som anti-inflammatoriske midler i spansk patent 487 841, og det foretrukne produkt er 2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-4-karboksylsyre. Endelig er fremstilling av 5-etyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboksylsyre beskrevet i spansk patent 468 129.
En ny serie av meget effektive og godt aksepterte forbindelser, som kan anvendes ved behandling av inflammasjon, smerte og feber, er nu funnet.
Syreforbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har den generelle formel I hvor Ar er fenyl, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller med en C^- C^ alkyl-, C^- C,, alkoksy-, hydroksy-, nitro- eller dimetylaminogruppe; tienyl eventuelt substituert med et halogenatom eller en C^- C,, alkylgruppe ; eller furyl; og R er et Ci-C* alkylradikal; og et farmasøytisk godtagbar salt derav.
Farmasøytisk godtagbare salter og forbindelser som kan avledes ved omdannelse av karboksylgruppen, såsom estere eller amider, kan også fremstilles.
Saltene kan være salter av alkalimetaller såsom natrium eller kalium, av jordalkalimetaller såsom kalsium eller magnesim, eller av metaller såsom aluminium. De kan være ammoniumsalter eller"-salter avledet fra organiske baser såsom mono-, di- eller trialkylaminer med lav molekylvekt, etanolamin, trometamin, lysin, arginin eller glukosamin.
Forbindelsene med formel I med unntagelse av de hvor Ar er en fenylring substituert med en dimetylaminogruppe, fremstilles i henhold til følgende reaksjoner.
hvor R og Ar har de ovenfor angitte betydninger.
I første trinn blir en 2-alkyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboksylsyre med den generelle formel II forestret for å danne derivatet med formel III hvor Alk betyr en C1-C4-alkylgruppe, fortrinnsvis en metyl- eller etylgruppe. Omsetningen foretas i henhold til standard metoder, for eksempel ved behandling av syrene II med metanol eller etanol i nærvær av en syrekatalysator såsom svovelsyre, saltsyre eller paratoluen-sulfonsyre.
Estrene med formel III behandles derefter med et aroylhalogenid med den generelle formel IV
Ar-CO-X IV
hvor X betyr et halogenatom, for å danne derivatene med den generelle formel V. Denne reaksjon av Friedel-Crafts-typen kan foretaes med eller uten oppløsningsmiddel, men fortrinnsvis med oppløsningsmiddel, i nærvær av en Lewis-katalysator. Oppløsningsmidlene som er mest egnet for utførelse av denne omsetning, er metylenklorid, 1,2-dikloretan, tetrakloretan, klor-benzen, diklorbenzen, karbondisulfid eller nitrobenzen. De anvendte Lewis-katalysatorer. er de som tradisjonelt anvendes med denne type omsetning. Således kan nevnes aluminiumklorid, aluminiumbromid, titanklorid, jernklorid, tinnklorid, borklorid. Aluminiumklorid er en særlig foretrukket katalysator.
Reagensene kan anvendes i støkiometriske mengder eller i overskudd. Det er ofte fordelaktig å arbeide med et overskudd av aroylhalogenid som kan gå opp til 200 %, og med et overskudd av katalysator som kan gå opp til 400 %. Reaksjonstemperaturen er mellom omgivelsestemperatur og oppløsningsmidlets koketemperatur. Reaksjonstiden kan variere fra 1 time til 12 timer. Avhengig av tilfellet er det mulig enten å sette katalysator til en opp-løsning av aroylklorid og esteren med formel III, eller å sette aroylkloridet til en blanding av katalysator og ester med formel III i det valgte oppløsningsmiddel.
Når Ar er en fenylring substituert i orto-stilling med en metoksygruppe, dannes under Friedel-Crafts-reaksjonen en eter-fraksjon som fører til en tilsvarende hydroksyl-analog som derefter må foretres med metyljodid. Det er da fordelaktig å arbeide i et keton-oppløsningsmiddel såsom aceton eller metyl-etylketon i nærvær av et alkalisk karbonat.
Estrene med formel V hydrolyseres endelig til syrene med formel I. Hydrolysen kan utføres enten i et syremedium med uorganiske syrer såsom saltsyre eller svovelsyre, eller fortrinnsvis i et alkalisk medium. De anvendte baser er hydroksyder eller karbonater av alkalimetall, for eksempel natronlut, kalilut, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat. Omsetningen foretas i oppløsning i en blanding av vann og lavmolekylær alkohol såsom metanol eller etanol, ved en temperatur mellom omgivelsestemperatur og tilbakeløpstemperatur, i en periode mellom 1 time og 12 timer. Fortrinnsvis foretas denne hydrolyse ved anvendelse av natrium- eller kaliumkarbonat i vandig etanol under tilbakeløpskjøling.
Forbindelsene med formel I hvor Ar er en fenylring substituert med en dimetylaminogruppe, kan fremstilles i henhold til den nedenstående reaksjonsserie, hvor R og Alk har de ovenfor angitte betydninger:
Katalytisk hydrogenering i nærvær av formaldehyd, av estrene med formel Va fører til derivater med formel Vb. Den foretrukne katalysator er Raney-nikkel. Gode resultater er oppnådd ved å arbeide med en vandig oppløsning av formaldehyd og i nærvær av en katalytisk mengde propionsyre. Estrene med formel Vb hydrolyseres deretter i henhold til den generelle metode som er beskrevet for overføring av estere med den generelle formel V til syrer med formel I.
2-alkyl-5 , 6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-karboksylsyrer med den generelle formel II kan fremstilles på følgende måte:
a) Et 5-alkyltiofen-2-karboksaldehyd med formel VI:
hvor R betyr en lavere-alkylgruppe, behandles med et alkylmalonat
med formel VII
hvor R^ betyr en lavere-alkylgruppe, fortrinnsvis en metyl- eller etylgruppe, for å danne diestere med den generelle formel VIII
Omsetningen foretaes med azeotropisk eliminering av vann i nærvær av eddiksyre og piperidin, i henhold til den teknikk som er beskrevet av C.F.H. Allen og F.W. Spangler COrganic Syntheses, Coll. Vol. III, 377].
b) Diestere med formel VIII omdannes til ravsyrer med formel IX i henhold til følgende reaksjonsforløp:
Syntese av substituerte ravsyrer ved denne metode foretaes i henhold til C.F.H. Allen og H.B. Johnson, Organic Synthesis, Coll.' Vol. IV, 804 og K. Petterson, Arkiv for Kemi 1954, 7, 39. Detaljer vedrørende fremgangsmåten er gitt i den eksperimentelle del. c) Ravsyrer med formel IX ringsluttes for å danne forbindelser med den generelle formel X: Denne ringdannelse kan foretaes på flere forskjellige måter. I henhold til en metode kan disyren IX oppvarmes i en blanding av polyfosforsyre og et inert oppløsningsmiddel. De foretrukne opp-løsningsmidler er aromatiske hydrokarboner såsom benzen, toluen og xylen. Omsetningen foretaes ved en temperatur mellom 60°C og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur. Reaksjonstiden er mellom 30 minutter og 5 timer. Gode resultater oppnåes ved å arbeide i xylen ved 100°C. En annen foretrukket metode består av å arbeide i to trinn. Disyren IX ringsluttes først til et anhydrid XI:
Ringdannelsen foretaes for eksempel ved oppvarmning av disyren IX i eddiksyreanhydrid eller fortrinnsvis acetylklorid. I annet trinn ringsluttes anhydridet XI ved å arbeide under Friedel-Crafts-betingelser, dvs. i nærvær av en Lewis syre som katalysator. De anvendte Lewis-syrer er for eksempel aluminiumklorid, aluminiumbromid, titanklorid, tinnklorid, borklorid. De mest egnede oppløsningsmidler er halogenerte hydrokarboner, karbondisulfid, dimetylformamid eller nitrobenzen. Særlig fordelaktige resultater oppnåes ved anvendelse av aluminiumklorid og ved å arbeide i nitrobenzen.
Reaksjonstemperaturen er mellom omgivelsestemperatur og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur. Reaksjonstiden kan variere fra 15 minutter til 5 timer.
d) Ketosyrer med formel X reduseres derefter til 2-alkyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-karboksylsyrer med den
generelle formel II. Denne reduksjon av Clemmensen-typen foretaes med sinkamalgam i et syremedium. Detaljer er gitt i den eksperimentelle del. Estrene og amidene som oppnåes ved omdannelse av karboksylgruppen i forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, fremstilles på vanlig måte. Således kan estrene oppnåes ved behandling av syrer med formel I med alkohol i nærvær av en syrekatalysator eller et halogenid i nærvær av en base. Amidene kan fremstilles ved behandling av syrer med formel I med et halogeneringsmiddel såsom tionylklorid og derefter omsetning av det resulterende syreklorid med et amin.
Forbindelsene med formel I har bemerkelsesverdige smertestillende og anti-inflammatoriske egenskaper som gjør dem nyttige innen human-medisinen.
Den smertestillende virkning ble bestemt på rotter ved Randall og Selitto-metoden (Arch. Int. Pharmacodyn. 1957, 111, 409). Unge hannrotter i grupper på 10 ble behandlet oralt med prøveforbindelsene i 10 % gummioppløsning, 1 time og umiddelbart før subplantar injeksjon av 0,1 ml bryggerigjær i suspensjon i 20 % apyrogent fysiologisk serum. Den smertestillende virkning ble bedømt 3 timer efter injeksjonen av bryggerigjæret ved å utøve et regelmessig økende trykk på overflaten av den betente pote og nedtegne terskelverdien som forårsaker en smertereaksjon hos dyrene. Den dose som hever smerteterskelen med 50 % (ED 50) ble beregnet for hvert undersøkt produkt.
Den anti-inflammatoriske aktivitet ble bestemt ved karrageenan-ødem-prøven i henhold til Winter et al. (Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, 111, 544). Ødem i en bakpote ble fremkalt hos hannrotter ved subplantar injeksjon av en 1 % suspensjon av karrageenan i en apyrogen, fysiologisk oppløsning. Måling av ødemet ved pletysmografi fant sted 3 timer senere. De undersøkte produkter ble administrert oralt 1 time fær karrageenan-injeksjonen. Beskyttelse oppnådd ved behandlingen ble bestemt ved å beregne ED 30 (dose som reduserte ødemet 30 % i forhold til ubehandlede dyr).
Beskyttelsesvirkningen for tidlig inflammasjon ble bestemt på marsvin i henhold til Winter et al.-metoden (Arch. Int. Pharmacodyn. 1958, 116, 261). Hvite marsvin som hadde nylig fått ryggen barbert, ble bestrålt individuelt ved å bli utsatt for stråling fra en UV-lampe anbrakt 25 cm over dyrets rygg i 1 minutt og 30 sekunder. Sonen som skulle bestråles på hvert dyr, ble avgrenset av et dekke som var gjennomhullet med sirku-lære hull. Erytemet ble visuelt markert 2 timer efter bestrålingen. Marsvinene ble behandlet oralt med prøveforbindelsen 1 time efter UV-bestrålingen. Den dose som reduserte intensi-teten av erytemet med 50 % (ED 50) for hvert produkt, ble bestemt.
Tabell I viser resultatene oppnådd i hver av de ovenfor beskrevne prøver for noen produkter med formel I og de som ble oppnådd med indometacin [1-(4-klorbenzoyl)-5-metoksy-2-metyl-3-indolyl-eddiksyre] som ble tatt som standard.
Produktet beskrevet i eksempel 7 nedenfor (3-benzoyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-karboksylsyre) viser således særlig fordelaktige egenskaper. Dets aktivitet, som er høyere enn for indometacin, er betraktelig høyere enn for de isomere 5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-4-karboksylsyrer, som vist i tabell II, hvor resultatene oppnådd for karrageenan-ødem, UV-beskyttelse og Randall og Selitto-prøver er angitt for noen av disse syrer, for produktet ifølge eksempel "X og for dens isomere 3-benzoyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-4-karboksylsyre.
Produktene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppviser bare en liten toksisitet. Dødelige doser 50 (LD 50) ble bestemt ved oral administrering i sveitsiske mus. Dødelighet ble nedtegnet 2 uker senere. Resultatene oppnådd for noen av de mest aktive derivater er gjengitt i tabell III.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. I data for kjernemagnetisk resonans (NMR), er de følgende forkortelser anvendt: s for singlett, d for dublett, t for triplett og m for multiplett.
Eksemplene 1, 28 og 34 illustrerer fremstilling av mellomprodukter.
Eksempel 1: ( 5- metvl- 2— tienyl) ravsvre
a) dietvl-( 5- metvl- 2- tienyl) metylenmalonat: (C13<H>1<g0>4<S>)<.>
219 g (1,37 mol) etylmalonat ble satt til en blanding av
135 g (1,07 mol) 5-metyl-tiofen-2-karboksaldehyd, 33 ml eddiksyre,-33 ml piperidin og 1150 ml benzen. Reaksjonsmediet ble tilbakeløpsbehandlet i 5 timer mens alt det resulterende vann ble fjernet med et Dean-Stark-apparat, hvorefter reaksjonsmediet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble opptatt i metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket på natriumsulfat og konsentrert. Destillering av overskudd av etylmalonat ga 263,6 g (utbytte 91,5 %) dietyl-(5-metyl-2-tienyl)-metylenmalonat i form av et gult, fast residuum som derefter ble anvendt uten ytterligere rensning. En analyttisk prøve ble oppnådd ved omkrystallisering i pentan. Smp. = 60-62°C.
b) ( 5- metvl- 2- tienvl) ravsvre: (CgH1Q04S).
En oppløsning av 120,8 g (1,86 mol) kaliumcyanid i 800 ml
vann ble satt til en oppløsning av 255,3 g (0,95 mol) dietyl-(5-metyl-2-tienyl)metylenmalonat i 4 liter etanol. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer. Derefter ble en oppløsning av 45 g (1,13 mol) soda i 800 ml vann tilsatt og tilbakeløpsbe-
handlet i 1 time. Etanolen ble fjernet ved destillasjon mens reaksjonsmediets volum ble valgt konstant ved samtidig tilsetning av vann. Efter avkjøling til 40°C ble saltsyre tilsatt til pH 1, og blandingen ble igjen tilbakeløpsbehandlet i 1 time. Efter at omgivelsestemperatur igjen var nådd, ble bunnfallet filtrert, vasket med vann og tørket. 161,8 g (utbytte 79,5 %) (5-metyl-2-tienyl)ravsyre ble oppnådd i form av et fast stoff som smeltet ved 180-182°C, og det ble anvendt derefter uten ytterligere rensning. En analyttisk prøve ble oppnådd ved omkrystallisering i en heksan-etylacetat-blanding. Smp. = 186-188°C.
Eksempel 2: 2- metyl- 4- okso- 5. 6- dihvdro- 4H- cyklopentaCb] tiofen- 6-karboksylsyre: (CgHgO^S).
23,5 g (5-metyl-2-tienyl)ravsyre ble satt til en blanding av 1,2 kg polyfosforsyre og 200 ml xylen, på forhånd oppvarmet til 100°C, og oppvarmet ved 3 timer ved denne temperatur. Efter avkjøling til 80°C ble reaksjonsblandingen hellet i 4 liter vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket på natriumsulfat og derefter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på en silikagel-kolonne (suksessive elueringsmidler: 1/1 heksan-etylacetat, derefter 9/0,9/0,1 metylenklorid-etanol-eddiksyre). 5,7 g (utbytte 26 %) 2-metyl-4-okso-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-karboksylsyre ble oppnådd og renset ved omkrystallisering i en heksan-etylacetat-blanding. Smp. = 140-143°C.
5 = 2,5" (s, 3H); 3,1-3,4 (m, 2H); 4,2-4,5 (m, 1H); 6,3 (s, 1H); 9,8-10,3 (bred topp, 1H, utskiftbar med CF3C00D).
Eksempel 3: 2- metvl- 4- okso- 5. 6- dihydro- 4H- cvklopenta[ b] tiofen- 6-karboks<y>lsvre
a) ( 5- metyl- 2- tienyl) ravsyre- anhydrid: (CgHg03S).
15,8 g (5-metyl-2-tienyl)ravsyre ble satt til 75 ml acetylklorid, og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time og 30 minutter. Overskudd av acetylklorid ble avdampet under redusert trykk. Destillering av residuet ga 10 g (utbytte =
69 %) (5-metyl-2-tienyl)ravsyre-anhydrid. Kp.1 = 155-160°C.
b) 2- metyl- 4- okso- 5. 6- dihvdro- 4H- cyklopenta[ b] tiofen- 6-karboksylsyre
21,1 g (0,16 mol) aluminiumklorid ble raskt satt til 50 ml nitrobenzen ved omgivelsestemperatur. Derefter ble en oppløsning av 11,3 g (0,058 mol) (5-metyl-2-tienyl)ravsyre-anhydrid i 30 ml nitrobenzen tilsatt dråpevis i løpet av 1 time og 30 minutter. Blandingen ble omrørt i 5 timer ved omgivelsestemperatur og derefter hellet i en is-saltsyreblanding og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble separert og ekstrahert med en vandig oppløsning av natriumkarbonat. Den vandige fase ble surgjort med fortynnet saltsyre og derefter ekstrahert med etylacetat. Den organiske oppløsning ble vasket med vann, tørket på natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. 7,7 g (utbytte = 68 %) 2-metyl-4-okso-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboksylsyre med smeltepunkt 137-139°C ble oppnådd. Ved omkrystallisering i en heksan-etylacetat-blanding fikk man et produkt med smeltepunkt 140-143°C, identisk i alle henseender med det som ble oppnådd i eksempel 2.
Eksempel 4: 2- metyl- 4- okso- 5, 6- dihydro- 4H- cyklopenta[ b] tiofen- 6-karboks<y>lsvre
En oppløsning av 11,3 g (0,058 mol) (5-metyl-2-tienyl)ravsyre-anhydrid i 30 ml metylenklorid ble satt dråpevis til en blanding av 21,1 g (0,16 mol) aluminiumklorid og 50 ml metylenklorid avkjølt til 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer ved omgivelsestemperatur og derefter hellet i en is-saltsyre-blanding og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble separert og derefter ekstrahert med en vandig natriumbikarbonat-oppløsning. Den vandige fase ble surgort og, efter frafiltrering av uoppløselig stoff, igjen ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket, tørket på natriumsulfat og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Omkrystallisering av residuet ga 3,2 g (utbytte = 28 %) 2-metyl-4-okso-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-karboksylsyre (smp. = 140-143°C), identisk i alle henseender til det som ble oppnådd i eksempel 2.
Eksempel 5: 2- metyl- 5, 6- dihydro- 4H- cyklopenta[ b] tiofen- 6-karboksylsyre: (CgH10<02S>)<.>
6,5 ml eddiksyre ble satt til en suspensjon av 64,1 g
(0,98 g.at.) sinkpulver og 6,4 g (0,024 mol) kvikksølv(II)klorid i 65 ml vann, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Derefter ble en oppløsning av 14 g (0,076 mol) 2-metyl-4-okso-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-karboksylsyre i 140 ml toluen, og så
60 ml 10N saltsyre tilsatt suksessivt. Blandingen ble tilbake-løpsbehandlet i 5 timer og derefter dekantert efter avkjøling til omgivelsestemperatur. Den organiske fase ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med toluen. De organiske oppløs-ninger ble oppsamlet, vasket med vann og tørket på natriumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ga 9,8 g (utbytte = 71 %) 2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-karboksylsyre (smp. = 105-107°C) som ble anvendt videre uten ytterligere rensning. En analyttisk prøve ble oppnådd ved omkrystallisering i en heksan-etylacetat-blanding. Smp.= 107-109°C.
Eksempel 6: 2- metyl- 5. 6- dihvdro- 4H- cvklopenta[ b] tiofen- 6- etvl-karboksvlat: (C11<H>14<0>2S).
En oppløsning av 19,3 g 2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta-[b]tiofen-6-karboksylsyre og 10 ml svovelsyre i 500 ml etanol ble tilbakeløpsbehandlet i 8 timer og derefter konsentrert under redusert trykk til et volum på 100 ml. Residuet ble fortynnet med etylacetat og omrørt med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat. Den organiske fase ble separert, vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Efter avdampning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble residuet destillert. 18,2 g (utbytte = 81 %) etyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-karboksylat ble oppnådd. Kp.Q 7 = 90°C.
Eksempel 7: 3- benzovl- 2- metyl- 5, 6- dihvdro- 4H- cvklopenta[ b] tiofen- 6- karboksylsyre a) 3- benzoyl- 2- metyl- 5. 6- dihvdro- 4H- cyklopentaCb] tiofen- 6-etvlkarboksvlat: (Cia<H>18<0>3S). 85 g (0,64 mol) aluminiumklorid ble satt til en oppløsning, holdt ved 20°C, av 47,5 g (0,226 mol) 2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat og 42 g (0,30 mol) benzoylklorid i 500 ml metylenklorid. Blandingen ble tilbakeløps-behandlet i 7 timer. Efter avkjøling ved omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen hellet i en is-saltsyreblanding. Den organiske fase ble fraskilt. Den vandige fase ble ekstrahert med metylenklorid. De organiske oppløsninger ble oppsamlet, vasket med vann og tørket på natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet og residuet destillert. 59,7 g (utbytte = 84 %) 3-benzoyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat ble oppnådd. Kp.1 = 178-183°C. b) 3- benzovl- 2- metvl- 5. 6- dihvdro- 4H- cyklopenta[ b] tiofen- 6-karboksvlsvr<e:> (C^H^O^S).
En oppløsning av 9,5 g (0,031 mol) 3-benzoyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat i 250 ml etanol ble satt til en oppløsning av 6,6 g (0,062 mol) natriumkarbonat i 150 ml vann. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer og derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble opptatt i vann. Oppløsningen ble vasket med etylacetat og derefter surgjort med fortynnet saltsyre. 3-benzoyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-karboksylsyre ble utskilt. Den ble filtrert, vasket med vann, tørket og omkrystallisert i en heksan-etylacetat-blanding. Smp. = 145-147°C. Utbytte = 5 g (59 %).
Eksempel 8: 2- metvl- 5, 6- dihydro- 4H- cyklopenta[ b] tiofen- 6- metyl-karboks<y>la<t:> (<C>1QH12<0>2<S>).
En oppløsning av 9,4 g (0,051 mol) 2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-karboksylsyre og 0,4 g paratoluensulfon-syre-monohydrat i 400 ml metanol ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer og derefter konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble opptatt i etylacetat. Den resulterende oppløsning ble vasket med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat og derefter vann. Den ble tørket på natrium-sulf at. Efter avdampning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble residuet destillert. 7,5 g (utbytte = 74 %) metyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-karboksylat ble oppnådd. Kp.» , = 107°C.
Eksempel 9: 3- benzovl- 2- metvl- 5■ 6- dihvdro- 4H- cvklopenta[ b]-tiofen- 6- karboksylsyre a) 3- benzovl- 2- metyl- 5, 6- dihvdro- 4H- cyklopenta[ b] tiofen- 6-metylkarboksyla<t:> (<C>^H^<O>^<S>).
Til en suspensjon av 43,1 g (0,32 mol) aluminiumklorid i 260 ml metylenklorid som ble holdt ved 5°C, ble satt suksessivt en oppløsning av 16 g (0,081 mol) 2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentaCb]tiofen-6-metylkarboksylat i 10 ml metylenklorid og derefter 21,3 g (0,15 ml) benzoylklorid. Blandingen ble tilbake-løpsbehandlet i 4 timer. Efter avkjøling til omgivelsestemperatur ble reaksjonsmediet hellet i en is-saltsyreblanding. Den organiske fase ble fraskilt. Den vandige fase ble ekstrahert med metylenklorid. De organiske oppløsninger ble oppsamlet, vasket med vann og tørket på natriumsulfat. Avdampning av oppløsnings-midlet under redusert trykk ga et residuum som fikk størkne i litt heksan. 22,2 g (utbytte = 90 %) 3-benzoyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-metylkarboksylat, med smeltepunkt 70-74°C, ble oppnådd.
En analyttisk prøve ble oppnådd ved omkrystallisering i en heksan-etylacetat-blanding. Smp. = 78-80°C. b) 3- benzovl- 2- metvl- 5, 6- dihvdro- 4H- cvklopenta[ b] tiofen- 6-karboksvlsvre: (C16<H>1<40>3S).
En oppløsning av 22 g (0,073 mol) 3-benzoyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-metylkarboksylat i 130 ml etanol ble satt til en oppløsning av 15,6 g (0,148 mol) natriumkarbonat i 270 ml vann. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer og derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble opptatt i vann. Oppløsningen ble vasket med eter og derefter surgjort med fortynnet saltsyre. Det utskilte, faste stoff ble filtrert, vasket med vann, tørket og omkrystallisert i toluen. 7 g (utbytte = 80 %) 3-benzoyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta-[b]tiofen-6-karboksylsyre (smp. = 145-147°C) ble oppnådd, og var identisk i alle henseender med det som ble oppnådd i eksempel 7.
Eksempel 10: 2- metvl- 3-( 2- tenovl)- 5. 6- dihvdro- 4H- cvklopenta[ b3-tiofen- 6- karboksvlsvre: ^ c-| 4H-| 2°3S2 ^ "
Ved å arbeide som i eksempel 7 og startet med 10 g
(0,048 mol) 2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat, 16 g (0,12 mol) aluminiumklorid og 12,6 g (0,085 mol) 2-tenoylklorid, fikk man 9,5 g (utbytte = 62 %) 2-metyl-3-(2-tenoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat. Forsepning av 9,5 g av denne ester under betingelsene ifølge eksempel 7 ga 5,8 g (utbytte = 66 %) av den Ønskede syre. Smp. = 128-130°C (heksan-etylacetat).
Eksempel 11: 3-( 4- klorbenzovl)- 2- metvl- 5, 6- dihvdro- 4H- cvklopenta[ b] tiofen- 6- karboksvlsvre: (C1gH13C103S).
Ved å arbeide som i eksempel 7 idet man startet med 7 g (0,033 mol) 2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat, 10,8 g (0,062 mol) 4-klorbenzoylklorid og 17,7 g (0,133 mol) aluminiumklorid, fikk man 9,9 g (utbytte = 85 %) 3-(4-klorbenzoyl)-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat. Kp.1 = 198-202°C. Forsepning av denne ester under betingelsene ifølge eksempel 7 ga 5,8 g (utbytte = 64 %) av den ønskede syre. Smp. = 139-141°C (heksan-etylacetat).
Eksempel 12: 3-( 2- klorbenzoyl)- 2- metvl- 5. 6- dihvdro- 4H- cvklopenta[ b] tiofen- 6- karboksvlsvre: (C1gH13C103S).
Ved å arbeide som i eksempel 7 idet man startet med 7 g (0,033 mol) 2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat, 10,8 (0,062 mol) 2-klorbenzoylklorid og 17,7 g (0,133 mol) aluminiumklorid, fikk man 8,6 g (utbytte = 74 %) 3-(2-klorbenzoyl)-2-mety1-2-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat. Kp.^ = 193-197°C. Forsepning av denne ester under betingelsene i eksempel 7 ga 2,5 g (utbytte = 32 %) av den ønskede syre. Smp. = 113-115°C (heksan-etylacetat).
Eksempel 13: 2- metvl- 3-( 4- metvlbenzovl)- 5. 6- dihvdro- 4H- cvklopenta[ b3tiofen- 6- karboksvlsvre: (C17H1g<0>3<S>)<.>
Ved å arbeide som i eksempel 7 idet man startet fra 7 g (0,033 mol) 2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[bJtiofen-6-etylkarboksylat, 9,5 g (0,062 mol) 4-metylbenzoylklorid og 17,7 g (0,133 mol) aluminiumklorid, fikk man 10,3 g (utbytte = 97 %) 2-metyl-3-(4-metylbenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat. Kp.1 = 194-198°C. Forsepning av denne ester under betingelsene i eksempel 7 ga 6,1 g (utbytte = 65 %) av den ønskede syre. Smp. = 150-152°C (heksan-etylacetat).
Eksempel 14: 3-( 2- furovl)- 2- metvl- 5. 6- dihvdro- 4H- cvklopenta[ b]-tiofen- 6- karboksylsvre: (<C>14H12<0>4<S>).
Ved å arbeide som i eksempel 7 idet man startet fra 5,5 g (0,026 mol) 2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat, 6,6 g (0,051 mol) 2-furoylklorid og 14,4 g (0,108 mol) aluminiumklorid, fikk man 2,5 g (utbytte = 32 %) etyl-3-(2-furoyl)-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat. Forsepning av denne ester under betingelsene i eksempel 7 ga 1,2 g (utbytte = 5 3 %) av den ønskede syre. Smp. = 120-122°C (heksan-etylacetat).
Eksempel 15: 2- metvl- 3-( 3- metvlbenzovl)- 5, 6- dihvdro- 4H- cvklopentaCb] tiof en- 6- karboksvlsvre : (C^H^O^S).
Ved å arbeide som i eksempel 7 idet man startet fra 9,1 g (0,043 mol) 2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat, 12,4 g (0,081 mol) 3-metylbenzoylklorid og 23 g (0,173 mol) aluminiumklorid, fikk man 12 g (utbytte = 84 %) 2-metyl-3-(3-metylbenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat. Kp.1 = 190-195°C. Forsepning av denne ester under betingelsene i eksempel 7 ga 7,8 g (utbytte = 71 %) av den ønskede syre. Smp. = 98-100°C (heksan-etylacetat).
Eksempel 16: 3-( 4- metoksvbenzovl)- 2- metvl- 5, 6- dihvdro- 4H- cvklopenta[ b3tiofen- 6- karboksvlsvre: (C^H^gO^S).
Ved å arbeide som i eksempel 7 idet man startet fra 9,1 g (0,043 moil) 2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat, 13,7 g (0,081 mol) 4-metoksybenzoylklorid og 23 g (0,173 mol) aluminiumklorid, fikk man 11 g (utbytte = 74 %) 3-(4-metoksybenzoyl)-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat. Kp.^ = 203-207°C. Forsepning av denne ester under betingelsene i eksempel 7 ga 7 g (utbytte = 69 %) av den ønskede syre. Smp. = 120-122°C (heksan-etylacetat).
Eksempel 17: 3-( 3- klorbenzoyl)- 2- metyl- 5. 6- dihvdro- 4H- cyklopenta[ b] tiofen- 6- karboksvlsvre: (C1gH13C103S).
Ved å arbeide som i eksempel 7 idet man startet fra 9,1 g (0,043 mol) 2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat, 14 g (0,081 mol) 3-klorbenzoylklorid og 23 g (0,173 mol) aluminiumklorid, fikk man 12,1 g (utbytte = 80 %) 3-(3-klorbenzoyl)-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat. Kp.1 = 205-209°C. Forsepning av denne ester under betingelsene i eksempel 7 ga 6,2 g (utbytte = 57 %) av den ønskede syre. Smp. = 100-102°C (heksan-etylacetat).
Eksempel 18: 2- metvl- 3-( 2- metvlbenzovl)- 5. 6- dihvdro- 4H- cvklopenta[ b] tiofen- 6- karboksylsvre: (C17H1g03S).
Ved å arbeide som i eksempel 7 idet man startet fra 9,1 g (0,043 mol) 2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat, 12,4 g (0,081 mol) 2-metylbenzoylklorid og 23 g (0,173 mol) aluminiumklorid, fikk man 11,2 g (utbytte = 79 %) 2-metyl-3-(2-metylbenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat. Kp^ = 200-205°C. Forsepning av denne ester under betingelsene i eksempel 7 ga 6 g (utbytte = 58 %) av den ønskede syre. Smp. = 110-112°C (heksan-etylacetat).
Eksempel 19: 2- metvl- 3-( 5- metvl- 2- tenoyl)- 5, 6- dihvdro- 4H- cvklopenta[ b] tiofen- 6- karboksvlsvre: ^ c-| 5H1 4°3S2 ^ •
Ved å arbeide som i eksempel 9 idet man startet fra 7 g (0,032 mol) 2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat, 10 g (0,062 mol) 5-metyl-2-tenoylklorid og 17,7 g (0,133 mol) aluminiumklorid, fikk man 9,1 g (utbytte = 84 % 2-metyl-3-(5-metyl-2-tenoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat. Kp.-. , = 180°C. Forsepning av denne ester
U, b
under betingelsen i eksempel 9 ga 6 g (utbytte = 72 %) av den ønskede syre. Smp. = 158-160°C (heksan-etylacetat).
Eksempel 20: 3-( 5- klor- 2- tenovl)- 2- metvl- 5. 6- dihvdro- 4H- cvklopenta[ b] tiof en- 6- karboksvlsvre: (Cj 4H.j .| C103S2 ) .
Ved å arbeide som i eksempel 9 idet man startet fra 8,3 g (0,042 mol) 2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-metyl-karboksylat, 12 g (0,08 mol) 5-klor-2-tenoylklorid og 23,2 g (0,174 mol) aluminiumklorid, fikk man 11,5 g (utbytte = 80 %) 3-(5-klor-2-tenoyl)-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-metylkarboksylat. Forsepning av denne ester under betingelsene i eksempel 9 ga, efter filtrering på en silikagel-kolonne (3/2 heksan-aceton som elueringsmiddel) og omkrystallisering i en heksan-etylacetat-blanding, 7,7 g (utbytte = 70 %) av den Ønskede syre. Smp. = 128-130°C.
Eksempel 21: 3-( 4- fluorbenzoyl)- 2- metvl- 5. 6- dihydro- 4H- cvklopenta Cb] tiof en- 6- karboksyl svre: (C cYi. -,F0-,S) .
16 13 i
Ved å arbeide som i eksempel 9 idet man startet fra 7 g (0,032 mol) 2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat, 9,8 g (0,062 mol) 4-fluorbenzoylklorid og 17,7 g (0,133 mol) aluminiumklorid, fikk man 10,3 g (utbytte = 95 %) 3-(4-fluorbenzoyl)-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat. Kp.Q g = 185°C. Forsepning av denne ester under betingelsene i eksempel 9 ga 6,5 g (utbytte = 69 %) av den ønskede syre. Smp. = 100-102°C (heksan-etylacetat).
Eksempel 22: 3-( 3- metoksvbenzovl)- 2- metvl- 5. 6- dihvdro- 4H- cvklo-pentaLb] tiof en- 6- karboksvlsvre: (C^H^O^S).
Ved å arbeide som i eksempel 9 idet man startet fra 7 g (0,032 mol) 2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat, 10,5 g (0,061 mol) 3-metoksybenzoylklorid og 17,7 g (0,133 mol) aluminiumklorid, fikk man 10,2 g (utbytte = 92 %) 3-(3-metoksy-benzoyl)-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat. kP-q g = 195°C. Forsepning av denne ester under betingelsene i eksempel 9 ga 7,3 g (utbytte = 79 %) av den ønskede syre. Smp. = 121-123°C (heksan-etylacetat).
Eksempel 23: 3-( 3. 4- diklorbenzoyl)- 2- metvl- 5. 6- dihvdro- 4H- cyklopentaCb] tiofen- 6- karboksylsvre: (C^gH^2C1203S)-
Ved å arbeide som i eksempel 9 idet man startet fra 8,5 g (0,04 mol) 2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat, 15,9 g (0,076 mol) 3,4-diklorbenzoylklorid og 21,6 g (0,162 mol) aluminiumklorid, fikk man 8,8 g (utbytte = 57 %) 3-(3,4-diklor-benzoyl)-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-etylkarboksylat. Kp.Q g = 206°C. Forsepning av denne ester under betingelsene i eksempel 9 ga 3,5 g (utbytte = 44 %) av den ønskede syre. Smp. = 119-121°C (heksan-etylacetat).
Eksempel 24: 2- metvl- 3-( 4- nitrobenzovl)- 5. 6- dihydro- 4H- cvklopenta[ b] tiofen- 6- karboksylsyre: a) 2- metyl- 3-( 4- nitrobenzovl)- 5. 6- dihydro- 4H- cyklopenta-
[ b] tiofen- 6- metylkarboksylat. (C1?H1gNOgS).
Ved å arbeide som i eksempel 9 idet man startet fra 11,4 g (0,058 mol) 2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-metyl-karboksylat, 20,6 g (0,111 mol) 4-nitrobenzoylklorid og 31,9 g
(0,24 mol) aluminiumklorid, fikk man, efter filtrering på silikagel (4/1 heksan-etylacetat som elueringsmiddel), 15,6 g (utbytte = 78 %) 2-metyl-3-(4-nitrobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-metylkarboksylat (smp. = 98-100°C) som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
En analyttisk prøve ble oppnådd ved omkrystallisering i en heksan-etylacetat-blanding. Smp. = 105-108°C. b) 2- metyl- 3-( 4- nitrobenzovl)- 5, 6- dihydro- 4H- cyklopenta-
[ b] tiofen- 6- karboksylsyre: (C^gH13N05S).
En blanding av 3,9 g (0,011 mol) 2-metyl-3-(4-nitrobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-metylkarboksylat og 260 ml 10N saltsyre ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer. Efter avkjøling til omgivelsestemperatur ble reaksjonsmediet hellet i en is-saltsyre-blanding og ekstrahert med eter. Eterfasen ble vasket med vann, tørket på natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble filtrert på en silikagel-kolonne (3/2 heksan-aceton som elueringsmiddel) og derefter omkrystallisert i en heksan-etylacetat-blanding. 3,4 g (utbytte 63 %) 2-metyl-3-
(4-nitro-benzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-karboksylsyre ble oppnådd. Smp. = 156-158°C.
Eksempel 25: 3-( 2- hvdroksvbenzoyl)- 2- metvl- 5, 6- dihvdro- 4H- cyklopenta[ b] tiofen- 6- karboksylsyre: (CjgH^O^S) .
Ved å arbeide som i eksempel 9, idet man startet med 10 g (0,051 mol) 2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-metyl-karboksylat, 16,6 g (0,097 mol) 2-metoksybenzoylklorid og 28 g (0,21 mol) aluminiumklorid, fikk man 13,8 g
3-(2-hydroksybenzoyl)-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-metylkarboksylat. Forsepning av denne råester under betingelsene i eksempel 9 ga den ønskede syre som ble renset ved filtrering på en silikagel-kolonne (3/2 heksan-aceton som elueringsmiddel) og derefter ved omkrystallisering i en heksan-etylacetat-blanding. Utbytte = 4,1 g (31 %). Smp. = 117-120°C.
Eksempel 26: 3-( 2- metoksybenzoyl)- 2- metyl- 5, 6- dihvdro- 4H- cyklopentaCb] tiofen- 6- karboksylsyre: (C17H1g04S).
En blanding av 10,4 g (0,034 mol) 3-(2-hydroksybenzoyl)-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-metylkarboksylat, 21 g (0,152 mol) kaliumkarbonat og 100 ml metyletyl-keton ble tilbake-løpsbehandlet i 5 minutter og derefter avkjølt til omgivelsestemperatur. 13,3 g (0,094 mol) metyljodid ble tilsatt, og blandingen ble igjen tilbakeløpsbehandlet i 1 time. Reaksjonsmediet ble filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat, og oppløsningen ble vasket med 1N sodaoppløsning og derefter tørket på natriumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet ga 10,6 g 3-(2-metoksybenzoyl)-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-metylkarboksylat som ble oppløst i 60 ml etanol. Denne oppløsning ble satt til en oppløsning av 7,4 g (0,07 mol) natriumkarbonat i 120 ml vann. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer og derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble opptatt i vann. Oppløsningen ble vasket med eter og derefter surgjort med fortynnet saltsyre. Det utskilte, faste stoff ble renset ved filtrering på silikagel (3/2 heksan-aceton som elueringsmiddel) og derefter omkrystallisert i en heksan-etylacetat-blanding. Utbytte = 7,5 g (76 %). Smp. = 126-128°C.
Eksempel 27: 3-( 4- dimetvlaminobenzoyl)- 2- metvl- 5. 6- dihvdro- 4H-cyklopenta Cb] tiofen- 6- karboksvisvre a) 3-( 4- dimetylaminobenzoyl)- 2- metyl- 5. 6- dihydro- 4H- cvklopenta[ b] tiofen- 6- metylkarboksylat: (CjgH^NO^) .
En blanding av 4,2 g (0,012 mol) 2-metyl-3-(4-nitrobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-metylkarboksylat, 60 ml metanol, 5 ml 40 %ig vandig formaldehyd-oppløsning, 0,4 ml propionsyre og 0,6 g Raney-nikkel ble hydrogenert ved 50°C under 100 atm. i 6 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat, og den resulterende oppløsning ble vasket med en vandig natriumbikarbonat-oppløsning og derefter vann. Den ble tørket på natriumsulfat. Efter avdampning av opp-løsningsmidlet under redusert trykk fikk man 4 g (utbytte = 97 %) 3-(4-dimetylaminobenzoyl)-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-metylkarboksylat som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
IR (c=o) = 1730 cm<-1>
NMR (CDC13)
6 = 2,4 (s, 3H); 2,5-2,8 (m, 4H) ; 3,0 (s, 6H); 3,6-3,8 (m, 4H) ; 6,6 (d, 2H); 7,7 (d, 2H). b) 3-( 4- dimetvlaminobenzovl)-2-metyl-5. 6- dihydro- 4H- cvklopenta[ bltiofen- 6- karboksvlsvre: (C^gH1gNO^S).
En oppløsning av 4 g (0,012 mol) av esteren oppnådd ovenfor i 30 ml etanol ble satt til en oppløsning av 2,4 g (0,023 mol) natriumkarbonat i 40 ml vann. Blandingen ble tilbakeløpsbe-handlet i 2 timer og derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i vann. Oppløsningen ble vasket i eter og derefter surgjort til pH 5 ved fortynnet eddiksyre. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble separert, tørket på natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Omkrystallisering av residuet i en heksan-etylacetat-blanding ga 1,8 g (utbytte = 46 %) av den ønskede syre. Smp. = 171-173°C.
Eksempel 28: ( 5- isobutvl- 2- tienvl)- ravsvre:
a) dietyl-( 5- isobutvl- 2- tienvl) metylenmalonat: (<C>^<g>H22<0>4<s>) 295 g (1,84 mol) etylmalonat ble satt til en blanding av 242 g (1,44 mol) 5-isobutyl-2-tiofenkarboksaldehyd (oppnådd ved fremgangsmåten beskrevet av N.P. Buu-Hoi et al., J. Chem. Soc. 1951, 4590), 45 ml eddiksyre, 45 ml piperidin og 1550 ml benzen. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer mens det resulterende vann ble fjernet ved hjelp av et Dean-Stark-apparat, og derefter ble den konsentrert under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket på natriumsulfat og konsentrert. Destillasjon av residuet ga 417,2 g (utbytte = 93 %) dietyl-(5-isobutyl-2-tienyl)-metylenmalonat. Kp^ = 163-167°C. 5 = 1,0 (d, 6H); 1,2-2,3 (m, 7H); 2,7 (d, 2H); 4,1-4,7 (m, 4H); 6,8 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,8 (s, 1H).
b) ( 5- isobutvl- 2- tienvl)- ravsvre: (C12<H>1<g0>4<S>)<.>
En oppløsning av 169 g (2,60 mol) kaliumcyanid i 580 ml vann
ble satt til en oppløsning av 415 g (1,33 mol) dietyl-(5-isobutyl-2-tienyl)metylenmalonat i 2300 ml etanol. Blandingen ble derefter tilbakeløpsbehandlet i 3 timer. Derefter ble en oppløsning av 63 g (1,57 mol) natriumhydroksyd i 580 ml vann tilsatt og tilbakeløpsbehandlet i 1 time. Etanolen ble fjernet ved destillasjon, mens reaksjonsblandingens volum ble holdt konstant ved samtidig tilsetning av vann. Efter avkjøling til omgivelsestemperatur ble saltsyre tilsatt til pH 1, og tilbake-løpsbéhandling ble igjen foretatt i 45 minutter. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske oppløsning ble ekstrahert i en vandig kaliumkarbonat-oppløsning. Den vandige fase ble fraskilt og surgjort med fortynnet saltsyre. Bunnfallet ble filtrert, vasket med vann og tørket. Det ble renset ved omkrystallisering i en heksan-etylacetat-blanding; 250,2 g (utbytte = 73 %) (5-isobutyl-2-tienyl)-ravsyre ble oppnådd. Smp. = 106-108°C.
Eksempel 29: 2- isobutvl- 4- okso- 5. 6- dihvdro- 4H- cyklopentatb]-tiofen- 6- karboksvisvre a) ( 5- isobutyl- 2- tienyl)- ravsvreanhydrid: (<C>12<H>14<0>3<S>). 10 g (5-isobutyl-2-tienyl)-ravsyre ble satt til 40 ml acetylklorid og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time og 30 minutter. Overskudd av acetylklorid ble avdampet under redusert trykk. Destillasjon av residuet ga 7,9 g (utbytte = 85 %) (5-isobutyl-2-tienyl)-ravsyreanhydrid. Kp.Q 4 = 155°C. b) 2- isobutyl- 4- okso- 5. 6- dihvdro- 4H- cyklopentaCb] tiofen- 6-karboks<y>lsvre: (C12<H>14<0>3S).
En oppløsning av 5,2 g (0,022 mol) (5-isobutyl-2-tienyl)-ravsyreanhydrid i 20 ml nitrobenzen ble satt dråpevis til en opp-løsning av 8 g (0,06 mol) aluminiumklorid i 40 ml nitrobenzen. Blandingen ble brakt til 40°C i 1 time. Efter avkjøling til omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen hellet i en is-saltsyre-blanding og derefter ekstrahert med metylenklorid. Den organiske oppløsning ble ekstrahert med en vandig natriumkarbonat-oppløsning. Den vandige fase ble surgjort med fortynnet saltsyre. Den utskilte olje ble ekstrahert med etylacetat. Efter fjernelse av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble residuet renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (9/1/0,05 metylenklorid-metanol-eddiksyre som elueringsmiddel). 2,3 g (utbytte = 44 %) 2-isobutyl-4-okso-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-karboksylsyre med smeltepunkt 80°C ble oppnådd og anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. En analyttisk prøve ble oppnådd ved omkrystallisering i en heksan-etylacetat-blanding. Smp. 88-90°C.
Eksempel 30: 2- isobutvl- 5. 6- dihydro- 4H- cvklopentarbltiofen- 6-karboksv lsvre: (<C>12<H>1g<0>2<S>).
Oppnådd ved å arbeide som i eksempel 5 ved reduksjon av 20 g (0,084 mol) 2-isobutyl-4-okso-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-karboksylsyre med et sinkamalgam fremstilt av 56,1 g (0,86 g.at.) sinkpulver og 5,6 g (0,021 mol) kvikksølv(II)klorid. Utbytte = 14,2 g (75 %). En analyttisk prøve ble oppnådd ved omkrystallisering i heptan. Smp. = 50-51°C.
Eksempel 31: etvl- 2- isobutvl- 5, 6- dihvdro- 4H- cvklopenta[ b] tiofen-6- karboksylat: (<C>14<H>2Q<0>2<S>).
Oppnådd ved å arbeide som i eksempel 6 og startet med 14,2 g (0,063 mol) 2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-karboksylsyre, 6 ml svovelsyre og 300 ml etanol. Utbytte =
10,5 g (66 %). Kp.Q g = 103-107°C.
Eksempel 32: 3- benzoyl- 2- isobutvl- 5. 6- dihvdro- 4H- cyklopentaCb]-tiofen- 6- karboksylsyre: a) 3- benzoyl- 2- isobutvl- 5. 6- dihydro- 4H- cvklopenta[ b] tiofen-6- etylkarboksvlat: (C21<H2>4<0>3<S>)<.>
Til en suspensjon av 19,8 g (0,15 mol) aluminiumklorid i 120 ml metylenklorid ble satt suksessivt dråpevis 9,4 g (0,037 mol) 2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat, derefter 9,8 g (0,070 mol) benzoylklorid. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandleet i 6 timer. Efter avkjøling ble den hellet i en is-saltsyre-blanding. Den organiske fase ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert med metylenklorid. De organiske oppløsninger ble oppsamlet, vasket med vann og tørket på natriumsulfat. Oppløsningsmidlet og overskudd av benzoylklorid ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (elueringsmiddel: 4/1 heksan-etylacetat).
11,8 g (utbytte = 89 %) 3-benzoyl-2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopentaCb]tiofen-6-etylkarboksylat ble oppnådd i form av en olje som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. En analyttisk prøve ble oppnådd ved destillasjon. Kp.Q g = 185°C.
b) 3- benzovl- 2- isobutvl- 5, 6- dihvdro- 4H- cvklopentaCb] tiofen-6- karboksylsyre: ( C^^ H^ qO^ S).
En oppløsning av 7,7 g (0,073 mol) natriumkarbonat i 300 ml vann ble satt til en oppløsning av 11,3 g (0,037 mol) 3-benzoyl-2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat i 85 ml etanol. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time. 4 g benkull ble tilsatt, og tilbakeløpsbehandlingen ble fortsatt i ytterligere 1 time, og filtrering ble foretatt. Filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i vann, oppløsningen ble vasket med eter og derefter surgjort med fortynnet saltsyre. 3-benzoyl-2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta-[b]tiofen-6-etylkarboksylsyre ble utfelt. Den ble filtrert, vasket med vann, tørket og omkrystallisert i en heksan-etylacetat-blanding. Utbytte = 7,3 g (61 %). Smp. = 106-108°C. 5 = 0,9 (d, 6H); 1,3-2,2 (m, 1H); 2,3-2,9 (kompleks multiplett, 6H); 3,9-4,3 (m, 1H); 7,3-8,0 (kompleks multiplett, 5H); 11,0-11,3 (bred topp, 1H utskiftbar med CF3C00D).
Eksempel 33: 2- isobutvl- 3-( 2- tenovl)- 5. 6- dihydro- 4H- cyklopenta-[ b] tiofen- 6- karboksylsyre: a) etyl- 2- isobutyl- 3-( 2- tenoyl)- 5. 6- dihydro- 4H- cyklopentaCb] tiofen- 6- karboksylat: (C19H22°3<S>2^'
Ved å arbeide som i eksempel 32 idet man startet med 9,4 g (0,037 mol) 2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat, 19,8 g (0,15 mol) aluminiumklorid og 10,2 g (0,070 mol) 2-tenoylklorid, fikk man efter rensning på en silikagel-kolonne 12,4 g (utbytte = 92 %) 2-isobutyl-3-(2-tenoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat i form av en olje som ble anvendt senere uten ytterligere rensning. En analyttisk prøve ble oppnådd ved destillasjon. Kp^ = 160°C.
b) 2- isobutvl- 3-( 2- tenoyl)- 5, 6- dihydro- 4H- cvklopentaCb3-tiofen- 6- karboksylsvre: ^ c-| 7H1 8°3S2 ^ "
Ved å arbeide som i eksempel 32 idet man startet med 10,9 g (0,033 mol) av den ovenstående ester og 6,4 g (0,06 mol) natriumkarbonat, fikk man 6,4 g (utbytte = 58 %) av den ønskede syre. Smp. = 129-131°C (heksan-etylacetat).
Eksempel 34: ( 5- etyl- 2- tienyl)- ravsvre
a) dietvl-( 5- etvl- 2- tienyl) metylenmalonat
Oppnådd ved å arbeide som i eksempel 28 idet man startet med
194,5 g (1,38 mol) 5-etyl-2-tiofenkarboksaldehyd [fremstilt i henhold til W.J. King og F.K. Noro, J. Org. Chem. 1948, 13, 635]
og 31o 8,2 g (2 mol) etylmalonat. Utbytte = 372 g (95 %) . Kp ',. = 155°C.
b) ( 5- etvl- 2- tienvl)- ravsvre: (C1Q<H>12<04S>)<.>
Oppnådd ved å arbeide som i eksempel 28 idet man startet med
362,2 g (1,28 mol) dietyl-(5-etyl-2-tienyl)-metylenmalonat og 163,1 g (2,50 mol) kaliumcyanid. Utbytte = 189,4 g (65 %). Smp. = 165-166°C (heksan-etylacetat).
Eksempel 35: 2- etyl- 4- okso- 5. 6- dihydro- 4H- cvklopenta[ b3tiofen-6- karboksvlsyre a) ( 5- etvl- 2- tienvl)- ravsvreanhydrid: (C10H^Q<0>3<S>)<. >Ringslutning av 20 g (0,088 mol) (5-etyl-2-tienyl)-ravsyre med 90 ml acetylklorid, utført under betingelsene ifølge eksempel 3, ga 14,4 g (utbytte = 78 %) (5-etyl-2-tienyl)-ravsyreanhydrid. Kp.0 4 = 145-148°C. b) 2- etvl- 4- okso- 5, 6- dihydro- 4H- cyklopenta[ b] tiofen- 6-karboksylsyre: (C10H1Q03S).
Ved å starte med 11,7 g (0,056 mol) av det ovennevnte anhydrid og 20,1 g (0,15 mol) aluminiumklorid fikk man, ved å arbeide som i eksempel 29 men ved oppvarmning av reaksjonsmediet i 30 minutter ved 80°C, 8,8 g (utbytte 75 %) av den Ønskede syre (smp. = 128-132°C), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. En analyttisk prøve ble oppnådd ved omkrystalliserning i en heksan-etylacetat-blanding. Smp. = 143-145°C.
Eksempel 36: 2- etvl- 5. 6- dihydro- 4H- cyklopenta[ b] tiofen- 6-karboksylsyre: (C^0<H>12<0>2<S>)<.>
Ved å arbeide som i eksempel 5 idet man startet med 10 g (0,048 mol) 2-etyl-4-okso-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-karboksylsyre, 40 g (0,61 g.at.) sinkpulver og 4 g (0,015 mol) kvikksølvdl )klorid, fikk man 4,7 g (utbytte = 50 %) av den ønskede syre. Smp. = 81-82°C (heksan-etylacetat).
Eksempel 37: 2- etyl- 5. 6- dihydro- 4H- cvklopenta[ b] tiofen- 6- etylkarboksylat: (C^H^gO^).
Forestring av 40 g (0,20 mol) 2-etyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-karboksylsyre ble foretatt under betingelsene ifølge eksempel 6 for å gi den ønskede ester. Råproduktet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (4/1 heksan-etylacetat som elueringsmiddel). Det ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. Utbytte = 39,9 g (89 %). En analyttisk prøve ble oppnådd ved destillasjon. Kp.~ c = 98-101°C.
U, b
—E ksempel 38: 3- benzovl- 2- etyl- 5, 6- dihvdro- 4H- cvklopentaCb1-tiofen- 6- karboksvlsvre: a) 3- benzoyl- 2- etvl- 5, 6- dihydro- 4H- cvklopenta[ b] tiofen- 6-etvlkarboksvlat: (CigH2()<0>3<S>)<. >Ved å arbeide som i eksempel 32, idet man startet fra 5 g (0,022 mol) 2-etyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat, 6,1 g (0,043 mol) benzoylklorid og 12,2 g (0,092 mol) aluminiumklorid, fikk man efter rensning på en silikagel-kolonne (4/1 heksan-etylacetat som elueringsmiddel) 4,9 g (utbytte = 68 %) av den ønskede ester. En analyttisk prøve ble oppnådd ved destillasjon. Kp.2 = 172-176°C. b) 3- benzoyl- 2- etyl- 5, 6- dihydro- 4H- cvklopentaCb] tiofen- 6-karboksvlsvre: (C17H16<0>3S).
Forsepning av 14,9 g (0,046 mol) av den ovenstående ester under betingelsene beskrevet i eksempel 32 ga 5 g (utbytte = 36 %) av den Ønskede syre. Smp. = 123-124°C (cykloheksan).
Eksempel 39: 3-( 4- klorbenzovl)- 2- etvl- 5. 6- dihvdro- 4H- cvklopentaCb] tiofen- 6- karboksylsyre: (<C>17<H>15C103S).
Ved å arbeide som i eksempel 32 idet man startet med 6,6 g
(0,029 mol) 2-etyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat, 9,6 g (0,055 mol) 4-klorbenzoylklorid og 15,8 g (0,118 mol) aluminiumklorid, fikk man efter filtrering på en
silikagel-kolonne (4/1 heksan-etylacetat som elueringsmiddel) og derefter destillasjon, 9,4 g (utbytte = 89 %) 3-(4-klorbenzoyl)-2-etyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat. Kp.q j = 196-200°C. Forsepning av denne ester under betingelsene beskrevet i eksempel 32 ga 4,5 g (utbytte = 52 %) av den ønskede syre. Smp. = 136-138°C (heksan-etylacetat).
Eksempel 40: 2- ety1- 3-( 2- tenoyl)- 5, 6- dihydro- 4H- cyklopentaCb1-tiofen- 6- karboksylsyre: ^C15<H>14°<3>S2^"
Ved å arbeide som i eksempel 32, idet man startet med 15 g (0,067 mol) 2-etyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat, 14,6 g (0,1 mol) 2-tenoylklorid og 35,8 g (0,268 mol) aluminiumklorid, fikk man efter filtrering på en silikagel-kolonne og derefter destillering, 17,2 g (utbytte = 77 %) 2-etyl-3-(2-tenoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-etylkarboksylat. Kp.q q = 188-192°C. Forsepning av 5,7 g av denne ester under betingelsene beskrevet i eksempel 32 ga 2,5 g (utbytte = 48 %) av den ønskede syre. Smp. = 82-85°C (heksan-benzen).
Eksempel 41: 3- benzoyl- 2- metyl- 5. 6- dihydro- 4H- cyklopenta Ihl - tiofen- 6- karboksamid: (C^gH^^N02S).
5,6 g (0,047 mol) tionylklorid ble satt til en blanding av 5,4 g (0,019 mol) 3-benzoyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboksylsyre og 80 ml benzen. Blandingen ble tilbake-løpsbehandlet i 2 timer og derefter konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 100 ml benzen. Oppløs-ningen ble avkjølt til 15°C og behandlet med en ammoniakkstrøm i 20 minutter. Det resulterende bunnfall ble filtrert, vasket med vann og tørket. Efter omkrystallisering i etylacetat fikk man
3,7 g (utbytte = 68 %) 3-benzoyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-karboksamid. Smp. 165-168°C.
Eksempel 42: metyl- 3- benzoyl- 5, 6- dihvdro- 4H- cyklopenta[ b] tiofen-6- karboksylat: (<C>17H1<g0>3<S>).
En svak bobling av hydrogengass ble opprettholdt i 8 timer i en under tilbakeløpskjøling kokende oppløsning av 17,7 g (0,062 mol) 3-benzoyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-karboksylsyre i 300 ml metanol. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, og residuet ble opptatt i vann og ekstrahert med eter. Eter-oppløsningen ble vasket med en natriumkarbonat-oppløsning og derefter med vann og tørket på natrium-sulf at. Efter fjernelse av oppløsningsmidlet ble residuet omkrystallisert i en heksan-etylacetat-blanding. Utbytte = 9 g (48 %). Smp. = 78-80°C.
Eksempel 43: 3- benzoyl- 2- metvl- 5. 6- dihvdro- 4H- cyklopenta[ b]-tiofen- 6-( 2- dietylamino) etvlkarboksvlat. oksalat: (C24H2gN07S).
En blanding av 6,9 g (0,024 mol) 3-benzoyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-karboksylsyre, 8,3 g (0,048 mol) 2-dietylaminokloretan-hydroklorid, 7,9 g (0,057 mol) kaliumkarbonat og 100 ml aceton ble tilbakeløpsbehandlet i 16 timer. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert. Filtratet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble opptatt i 0,1N saltsyre og ekstrahert med eter. Den vandige fase ble separert og gjort basisk med 4N natronlut. Den utskilte olje ble ekstrahert med eter. Eter-oppløsningen ble vasket med vann, tørket på natriumsulfat og konsentrert til tørrhet. Destillasjon av residuet ga 6,3 g (utbytte = 68 %) 2-dietylaminoetyl-3-benzoyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-karboksylat (kp.Q^6 = 205-208°C). Oksalater ble fremstilt som følger: en oppløsning av 4,9 g av basen i 15 ml aceton ble behandlet med en oppløsning av 1,5 g oksalsyre i 20 ml aceton. Oksalat-bunnfallet ble filtrert og omkrystallisert i en isopropanol-etylacetat-blanding. Smp. = 93-95°C.
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-karboksylsyrer med formelen
hvor Ar er fenyl, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller med en lavere alkyl-, lavere alkoksy-, hydroksy-, nitro- eller dimetylaminogruppe; tienyl eventuelt substituert med et halogenatom eller en lavere alkylgruppe; eller furyl; og R er et lavere alkylradikal; og et farmasøytisk godtagbart salt, ester eller amid derav, karakterisert ved at a) en ester med den generelle formel
hvor Ar og R har de ovenfor angitte betydninger, og Alk er en lavere alkylgruppe, hydrolyseres i et surt eller alkalisk medium, fortrinnsvis med et alkalisk karbonat, eller b) for fremstilling av en forbindelse med formelen
hvor Ar, R og Alk har de ovenfor angitte betydninger, med unntagelse av de hvor Ar er en fenylgruppe substituert med en dimetylaminogruppe, behandles en ester med formelen med en forbindelse med formelen Ar-CO-X, hvor X er et halogenatom, idet omsetningen finner sted i nærvær av en Lewis syre, såsom aluminiumklorid, i et inert oppløsningsmiddel, eller c) for fremstilling av en ester med formelen
hvor R og Alk har de ovenfor angitte betydninger, hydrogeneres et nitroderivat med formelen d) en syre med formel I omsettes med et halogeneringsmiddel, så som tionylklorid, hvorefter den resulterende forbindelse omsettes med et amin eller ammoniakk.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstiling av 2-metyl-3-(2-tenoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-karboksylsyre,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3-(4-fluorbenzoyl)-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3-(4-dimetylaminobenzoyl)-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-6-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3-benzoyl-2rmetyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-e-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8410861A FR2567125B1 (fr) | 1984-07-09 | 1984-07-09 | Acides dihydro-5,6-4h-cyclopenta (b) thiophenecarboxylique-6, procedes de preparation et medicaments les contenant |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO852741L NO852741L (no) | 1986-01-10 |
NO171499B true NO171499B (no) | 1992-12-14 |
NO171499C NO171499C (no) | 1993-03-24 |
Family
ID=9305925
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO852741A NO171499C (no) | 1984-07-09 | 1985-07-08 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5,6-dihydro-4h-cyklo-penta(b)tiofen-6-karboksylsyre-derivater |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4649153A (no) |
EP (1) | EP0172041B1 (no) |
JP (1) | JPH072733B2 (no) |
AR (1) | AR242381A1 (no) |
AT (1) | ATE36329T1 (no) |
AU (1) | AU573147B2 (no) |
CA (1) | CA1249834A (no) |
CS (1) | CS255887B2 (no) |
DD (1) | DD235454A5 (no) |
DE (1) | DE3564268D1 (no) |
DK (1) | DK161321C (no) |
ES (1) | ES8604550A1 (no) |
FR (1) | FR2567125B1 (no) |
GR (1) | GR851609B (no) |
HU (1) | HU202519B (no) |
IE (1) | IE58362B1 (no) |
IL (1) | IL75527A (no) |
IN (1) | IN166471B (no) |
MA (1) | MA20481A1 (no) |
MX (1) | MX162258A (no) |
NO (1) | NO171499C (no) |
NZ (1) | NZ212619A (no) |
OA (1) | OA08076A (no) |
SU (1) | SU1402261A3 (no) |
YU (1) | YU113885A (no) |
ZA (1) | ZA854519B (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4692460A (en) * | 1986-12-24 | 1987-09-08 | Mcneilab, Inc. | Cyclopenta[b]thiophenes having anti-inflammatory activity similar to steroids |
IL103106A (en) * | 1991-09-25 | 1998-06-15 | Sanofi Elf | Sites of tynocyclopentanone oximes, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
WO2009158380A1 (en) * | 2008-06-24 | 2009-12-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopentathiophene modulators of the glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa b activity and use thereof |
RU2661151C1 (ru) * | 2017-12-14 | 2018-07-12 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Селективные ингибиторы глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы микобактерий |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2167334A1 (en) * | 1972-01-13 | 1973-08-24 | Roussel Uclaf | 4-aroyl-5-alkylthiophene-2-acetic acids - with analgesic and antiinflammatory activity |
NO743135L (no) * | 1973-09-11 | 1975-04-07 | Sandoz Ag |
-
1984
- 1984-07-09 FR FR8410861A patent/FR2567125B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-06-11 DE DE8585401139T patent/DE3564268D1/de not_active Expired
- 1985-06-11 AT AT85401139T patent/ATE36329T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-11 EP EP85401139A patent/EP0172041B1/fr not_active Expired
- 1985-06-13 AU AU43625/85A patent/AU573147B2/en not_active Ceased
- 1985-06-14 ZA ZA854519A patent/ZA854519B/xx unknown
- 1985-06-14 IL IL75527A patent/IL75527A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-14 IE IE148685A patent/IE58362B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 US US06/746,785 patent/US4649153A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-27 CA CA000485580A patent/CA1249834A/fr not_active Expired
- 1985-07-01 GR GR851609A patent/GR851609B/el unknown
- 1985-07-02 NZ NZ212619A patent/NZ212619A/en unknown
- 1985-07-04 MA MA20706A patent/MA20481A1/fr unknown
- 1985-07-05 MX MX8652A patent/MX162258A/es unknown
- 1985-07-05 AR AR85300926A patent/AR242381A1/es active
- 1985-07-08 CS CS855107A patent/CS255887B2/cs unknown
- 1985-07-08 NO NO852741A patent/NO171499C/no unknown
- 1985-07-08 SU SU853917559A patent/SU1402261A3/ru active
- 1985-07-08 DK DK310685A patent/DK161321C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-07-08 HU HU852639A patent/HU202519B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-07-08 ES ES544961A patent/ES8604550A1/es not_active Expired
- 1985-07-08 OA OA58634A patent/OA08076A/xx unknown
- 1985-07-08 JP JP60148462A patent/JPH072733B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-09 DD DD85278415A patent/DD235454A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-09 YU YU01138/85A patent/YU113885A/xx unknown
- 1985-08-02 IN IN630/DEL/85A patent/IN166471B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4110337A (en) | Triazolobenzodiazepines | |
US3484445A (en) | Derivatives of chromone-2-carboxylic acid | |
EP1216221A2 (en) | Rxr modulators with improved pharmacologic profile | |
US4247706A (en) | Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same | |
EP0591046B1 (fr) | Dérivés chromeniques à chaíne triénique, utilisables dans le traitement de l'ostéoporose et des affections inflammatoires | |
US4057641A (en) | Method of treating inflammation with 2-(2,3-dihydro-2-isopropyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)propionic acid | |
CZ280084B6 (cs) | Deriváty 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanů způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití | |
NO171499B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5,6-dihydro-4h-cyklo-penta(b)tiofen-6-karboksylsyre-derivater | |
US5189055A (en) | Phenylpyrrolic compounds used as drugs, their preparation and application | |
US4151179A (en) | 2-(4H-1-Benzopyran-6-yl)propionic acids | |
US6255498B1 (en) | Method for synthesizing diaryl-substituted heterocyclic compounds, including tetrahydrofurans | |
US3963758A (en) | 2-(Benzofuroyl)phenyl acetic acids | |
US2993891A (en) | Butyrolactone derivatives | |
CA1088943A (en) | Preparation of a 5-substituted indane-2 carboxylic acid and functional derivatives | |
US2797227A (en) | Basic esters of 2-norcamphanecarboxylic acid and of bicyclo [2. 2. 2]-octane-2-carboxic acids, their salts, and nuclearly alkylated substitution products thereof | |
EP0090275A2 (en) | Isoxazole (5,4-b) pyridines | |
CA2032421A1 (en) | Pyrrolealdehyde derivative | |
Perrine et al. | SYNTHESIS OF 6-DIMETHYLAMINO-4, 4-DIPHENYLHEPTANE AND OTHER COMPOUNDS RELATED TO METHADONE | |
Bachmann et al. | REACTIONS OF 1, 2, 3, 4-TETRAHYDROPHENANTHRENE AND DERIVATIVES. IV. ALKYL DERIVATIVES AND ANTIMALARIAL DRUGS1, 2 | |
US3342860A (en) | N-substituted cinnamamides | |
NO115333B (no) | ||
US3418336A (en) | gem - cyclohexane - 1,1 - diacetic and-1-carboxy-1-acetic acids and their anhydrides | |
SU873871A3 (ru) | Способ получени производных фенилуксусной кислоты | |
NO132199B (no) | ||
JPS6051465B2 (ja) | 3−メチル−3−〔4−(1−オキソ−2−イソインドリニル)フェニル〕ピルビン酸エステル類 |