DD235454A5

DD235454A5 - Verfahren zur herstellung von 5,6-dihydro-4h-cyclopenta(b)-6-thiophen-carbonsaeuren

Info

Publication number: DD235454A5
Application number: DD85278415A
Authority: DD
Inventors: Gerard Ferrand; Jacques Barbanton; Jean-Claude Depin
Original assignee: ��@��@��@��@��k��
Priority date: 1984-07-09
Filing date: 1985-07-09
Publication date: 1986-05-07
Also published as: DK310685A; DK310685D0; IN166471B; HU202519B; ES8604550A1; NO171499C; MX162258A; AU4362585A; NZ212619A; SU1402261A3; CS510785A2; OA08076A; GR851609B; EP0172041B1; NO171499B; ATE36329T1; HUT38331A; DE3564268D1; IL75527A; ZA854519B

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-4H-cyclopenta(b)-6-thiophencarbonsaeuren, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesse Verfahren werden 5,6-Dihydro-4H-cyclopenta(b)-6-thiophencarbonsaeuren der allgemeinen Formel, worin Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Thienylrest oder einen Furylrest und R eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, hergestellt.

Description

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten 5,6-Dihydro-4H-cyclopenta[b ] -6-thiophencarbonsäuren können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu analgetisch wirkenden und enzündungshemmenden Präparaten verarbeitet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Viele entzündungshemmende Nichtsteroidverbindungen wurden im Laufe der letzten zwanzig Jahre gefunden. Indessen wird die Suche nach gegenüber bekannten Produkten wirksameren und besser tolerierbaren Verbindungen fortgesetzt, und ihre

Entwicklung bleibt ein Hauptziel der therapeutischen Forschung. " . '

A. Ermili und L." Salamon haben einige 2-Aryl-6-alkyl -5, 6-dihydro-4H-cyclopenta [ b ] -5-thiophencarbonsäuren sowie 2-Aryl-6-alkyl -5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]-4-thiophencarbonsäuren beschrieben [ Anm. Chim. (Rome) 1969, 59, Seite 375]. Die deutsche Offenlegungsschrift 2 443 086 beschreibt 2-Aryl-3-hydroxy- oder -alkoxy-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b ]-4-thiophencarbonsäuren. In dem spanischen Patent 468 064 findet die 5,6-Dihydro-4H-cyclopenta[b]-4-thiophencarbonsäure Erwähnung. 5,6-Dihydro-4H-cyclopenta[b]-4-thiophencarbonsäuren, die in der Stellung 2 oder 3 eine Benzoylgruppe tragen können, sind als entzündungshemmende Mittel in dem spanisehen Patent 487 841 beschrieben, wobei das bevorzugte Produkt die 2-Isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]-4-thiophencarbonsaure ist. Schließlich findet sich die Herstellung der 5-Äthyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[ b]-6-thiophencarbonsäure in dem spanischen Patent 468 129.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer besserer Verbindungen mit entzündungshemmender Aktivität und analgeti- -scher Wirkung.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung vop Verbindungen mit entzündungshemmender und analgetischer Wirkung, die möglichst gut wirksam und verträglich sind.

Diese Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel I

COOH

worin Ar ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest oder Thienylrest oder ein Furylrest ist und R eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet.

Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen sehr wirksam sind und gut vertragen werden und zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Pyrexie verwendet werden können.

Wenn Ar einen Phenylrest bedeutet, können der oder die Substituenten irgendeine Stellung einnehmen und können ein Halogenatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine niedermolekulare Alkoxygruppe, eine Hydroxylgruppe, Nitrogruppe oder Dimethylaminogruppe sein.

Wenn Ar die Thienyl- oder Furylreste bedeutet, können diese über ihren Verknüpfungspunkt 2 oder 3 mit dem Rest des Moleküls verbunden sein. Der Thiophenkern kann durch eine niedermolekulareAlkoylgruppe oder durch ein Halogenatom substituiert sein.

Der auf eine Alkylgruppe oder Alkoxygruppe angewendete Ausdruck "niedermolekular" bedeutet, daß die Gruppe geradkettig oder verzweigt sein kann und 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthalten kann.

25

Die pharmazeutisch verträglichen Salze sowie die Verbindungen, die sich durch- die Umwandlung der Carboxylgruppe in die Ester oder Amide herleiten, bilden auch einen Bestandteil der Erfindung.

Die Salze können Salze der Alkalimetalle, wie Natrium und Kalium, der Erdalkalimetalle, wie Calcium oder Magnesium, oder von Metallen, wie Aluminium, sein. Sie können Ammoniumsalze oder sich von organischen Basen, wie Mono-, Di- oder Trialkoylaminen niedrigen Molekulargewichts, Äthanolamin, Tromethamin, Lysin, Arginin oder Glucosamin, herleitende Salze sein.

Die Derivate der Säuren I können Ester, wie aliphatische Ester, Arylester,. Benzylester, Aminoester, wie die Ester

. von Dialkylaminoarkylen, Amide, wie die gegebenenfalls, am Stickstoffatom,substituierten Carboxyamide, sein.

Die Verbindungen entsprechen der Formel I sowie deren Esterund Amidderivaten, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen und in der Form optischer Isomerenpaare vorliegen. Jedes optische Isomere wie auch ihr Gemisch bilden einen Teil der Erfindung. Die optischen Isomeren können durch Auftrennung mit Hilfe optisch aktiver Basen, wie Brucin, Cinchonidin und Strychnin, voneinander getrennt werden.

Die Verbindungen nach der Erfindung mit Ausnahme jener, für welche Ar ein durch eine Dimethylaminogruppe substituierter Phenylrest ist, werden nach der nachfolgenden Reaktionsfolge erhalten:

COOH

II

COOH

COOAIk

III

COOAIk

worin R und Ar die obige Bedeutung haben.

In. einer ersten Stufe wird eine 2- Alkyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b ]-6-thiophencarbonsäure der allgemeinen Formel II verestert, um zu einem Derivat der Formel III zu führen, worin Alk eine Alkylgruppe niedrigen Molekulargewichts, vorzugsweise die Methyl- oder Äthylgruppe, bedeutet. Die

Umsetzung erfolgt nach bekannten Methoden, wie beispielswei- se indem man die Säuren II mit Methanol oder Äthanol in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoff säure oder Paratoluolsulfonsäure, behandelt

.

Die Ester III werden dann mit Aroylhalogenid der allgemeinen Formel IV

Ar-CO-X · IV

behandelt, wobei X ein Halogenatom bezeichnet, um zu Derivaten der allgemeinen Formel V zu führen. Diese Reaktion vom Friedel-Crafts-Typ kann mit oder ohne Lösungsmittel, vorzugsweise aber mit Lösungsmittel, in Gegenwart eines Lewis-Katalysators durchgeführt werden. Die für diese Reaktion am besten passenden Losungsmittel sind Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan, Tetrachloräthan, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Schwefelkohlenstoff oder Nitrobenzol. Die benutzten Lewis-Katalysatoren sind die üblicherweise in dieser Reaktionsart verwendeten. So kann man Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Titanchlorid, Eisenchlorid, Zinnchlorid und Borchlorid erwähnen. Das Aluminiumchlorid ist ein besonders bevorzuger Katalysator. Die verwendeten Reaktionspartner können in stöchiometrischer Menge oder im Überschuß vorliegen. Es ist oftmals vorteilhaft, mit einem Überschuß an Aroylhalogenid zu arbeiten, der bis zu 200 % gehen kann, und mit einem Überschuß an Katalysator zu arbeiten, der bis zu 400 % gehen kann. Die Temperatur der Reaktion liegt zwischen der Umgebungstemperatur und der Siedetemperatur des benutzten Lösungsmittels. Die Reaktionszeit kann von 1 h bis bis zu 12 h variieren. Man kann fallweise den Katalysator zu einer Lösung von Aroylchlorid und des Esters III zusetzen oder das Aroylchlorid zu einem Gemisch des Katalysators und des Esters III in dem ausgewählten Lösungsmittel zugeben.

Wenn Ar ein in ortho-Stellung durch eine Methoxygruppe substituierter Phenylrest ist, bildet er sich bei der Friedel-Crafts-Reaktion, wobei eine Spaltung des Äthers zu dem ent-

sprechenden hydroxylierten Analogen führt, das dann mit Methyljodid veräthert werden muß. Es ist dann vorteilhaft, in einem Ketonlösungsmittel, wie Aceton oder Methyläthylketon, in Gegenwart,eines Alkalicarbonats zu arbeiten

5

Die Ester V werden dann zu Säuren I hydrolysiert. Diese Hydrolyse kann entweder in saurem Milieu mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder bevorzugt in alkalischem Milieu erfolgen. Die benutzten Basen sind Hydroxide oder Carbonate der Alkalimetalle, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Die Reaktion erfolgt in Lösung in einem Gemisch von Wasser und Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht, wie Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur während einer Zeitdauer zwischen 1 h und 12 h. Bevorzugt führt man diese Hydrolyse aus, indem man Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat in wäßrigem Äthanol unter Rückflußbedingungen verwendet.

Die Verbindungen der Formel I, in denen Ar ein durch eine Dimethylaminogruppe substituierter Phenylrest ist, können gemäß der nachfolgenden Reaktionsfolge hergestellt werden, in welcher R und Alk die oben angegebenen Bedeutungen haben:

30

Va

35

^H3^C

COOAIk

COOH

COOAIk

Die katalytische Hydrierung der Ester der Formel Va in Gegenwart von Formaldehyd liefert Derivate der Formel Vb. Der

bevorzugte Katalysator ist Raney-Nickel. Gute Ergebnisse bekam man beim. Arbeiten mit einer wäßrigen Formaldehydlösung und in Gegenwart einer katalytischen Menge von -Propionsäure. Die Ester Vb werden dann gemäß der allgemeinen Methode hydrolysiert, die für den Übergang von Estern der allgemeinen Formel V in Säuren der Formel I beschrieben, ist.

Die 2r Alkyl -5, 6-dihydro-4H-cyclopenta [b] -6-thiophencarbonsäuren der allgemeinen Formel II können auf folgende Weise erhalten werden.

a) Ein 5-. Alkyl-2-thiophencarboxaldehyd der Formel VI

15 30

R ^S CHQ-

worin R eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, wird mit einem Alkoylmalonat der Formel VII

20 .'

CH VII

^COOR₁

worin R₁ eine Alkylgruppe mit niedrigem Molekulargewicht, vorzugsweise die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, behandelt, um zu Diestern der allgemeinen Formel VIII

I i

,COOR.

R ^^S^^CH=CC ^X VIII

. zu gelangen. Die Reaktion erfolgt unter azeotroper Entfernung.von Wasser in Gegenwart von Essigsäure und Piperidin gemäß der Methode, die von C. F. H. Allen und F.

W. Spangler (Organic Syntheses, Coll. Vol. Ill, Seite

377) beschrieben ist.

-δb) Die Diester VIII werden gemäß der folgenden Reaktionsfolge in Bernsteinsäuren IX umgewandelt:

10

CN

S' "CH=C

COOR₁

HCl

COOH

IX

CH-CH₂-COOR CH

OH

I I R ^S

CN

15

Die Synthese von substituierten Bernsteinsäuren nach dieser Methode erfolgt, gemäß C. F. H. Allen und H. B. Johnson, Organic Synthesis, Coll. Vol. IV, Seite 804, und K. Petterson, Arki-v. för Kemi, 1954 , 7, Seite 39. Die Einzelheiten des Arbeitens sind im experimentellen Teil angegeben.

c) Die Bernsteinsäuren IX werden zyklisiert, um die'Verbindungen der allgemeinen Formel X zu ergeben.

25

COOH

Diese Zyklisierung kann nach mehreren unterschiedlichen Arten erfolgen. Nach einer Methode kann man die Disäure IX in einem Gemisch von Polyphosphorsäure und einem inerten Lösungsmittel erwärmen. Die bevorzugten Lösungsmittel sind die aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur zwischen 60 ⁰C und der Siedetemperatur des benutzten Lösungsmittels. Die Reaktionszeit liegt zwischen 30 min und 5 h. Gute Ergebnisse hat man beim Arbeiten in Xylol

bei 100 ⁰C erhalten. Eine andere bevorzugte Methode besteht im Arbeiten -in zwei Stufen. Die Disäure IX wird zunächst zu dem Anhydrid XI zyklisiert.

Die Zyklisierung erfolgt beispielsweise durch Erhitzen der Disäure IX in Ess ig säure anhydri-d- oder- bevorzugt-Aoetylchlorid. In einer zweiten Stufe wird das Anhydrid XI zyklisiert, indem man bei den Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion, d. . h. in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator arbeitet. Die benutzten Lewis-Säuren sind beispielsweise Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Titanchlorid, Zinnchlorid und Borchlorid. Die passendsten Lösungsmittel sind die ·halogenierten Kohlenwasserstoffe, Schwefelkohlenstoff, Dimethylformamid oder Nitrobenzol. Beson-," ders interessante Ergebnisse wurden bei Benutzung von Aluminiumchlorid und beim Arbeiten in Nitrobenzol erhalten . .

Die Reaktionstemperatur liegt zwischen der Umgebungstemperatur und der Siedetemperatur des benutzten Lösungsmittels. Die Reaktionszeit kann von 15 min bis zu 5 h variieren.

d) Die Ketosäuren X werden dann zu 2-Alkyl-5, 6-dihydro-4H-. cyclopenta[b]-6-thiophencarbonsäuren der allgemeinen Formel II reduziert. Diese Reduktion vom Clemmensen-Typ erfolgt mit Zinkamalgam in saurem Medium. Die Einzelheiten sind im experimentellen Teil angegeben.

Die sich aus der Umwandlung der Carboxylgruppe der Produkte nach der Erfindung herleitenden Ester und Amide werden nach üblichen Methoden hergestellt. So können die Ester durch Behandlung der Säuren I mit einem Alkohol in Gegenwart eines

-ΙΟΙ sauren Katalysators oder mit einem Halogen in Gegenwart einer Base erhalten werden. Die Amide können durch Behandlung der Säuren I mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, ' und anschließende Reaktion des gebildeten Säure-Chlorids mit einem Amin hergestellt werden.

Die Verbindungen nach der Erfindung, die durch die allgemeine Formel I wiedergegeben sind, besitzen -bemerkenswerte analgetische und entzündungshemmende Eigenschaften, die sie in der Humanmedizin brauchbar machen.

Die analgetische Aktivität wurde bei der Ratte nach der Methode von Randall und Selitte (Arch. Int. Pharmacodyn. 1957, 111, Seite 409) bestimmt. Junge männliche Ratten, die in Gruppen von 10 eingeteilt waren, wurden oral mit den Testprodukten in 10 %iger gummiartiger Lösung 1 h und unmittelbar vor der Injektion von 0,1 ml Bierhefe in 20 %iger Suspension in apyrogenem physiologischem Serum unter der Fußsohle behandelt. Die Analgesie wurde 3 h nach der Bierhefe-Injektion bewertet, indem man einen regelmäßig zunehmenden Druck auf die Fläche des ödembefallenen Fußes ausübte und den Schwellenwert notierte, der bei den Tieren eine Schmerzreaktion bestimmte. Man berechnet für jedes getestete Produkt die Dosis, die die Schmerzschwelle um 50 % anhebt

25 (ED₅₀).

Die entzündungshemmende Aktivität wurde nach dem Ödemtest mit Carraghenin nach Winter et al bestimmt (Pro. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, 111, Seite 544). Ein Ödem einer Hinterpfote wird bei der männlichen Ratte durch Injektion einer.1 %igen Carragheninsuspension in apyrogener physiologischer Lösung unter die Füßsohle hervorgerufen. Die Messung des Ödems durch Plethysmographie fand 3 h später stand. Die untersuchten Produkte werden oral 1 h vor dem Carraghenin verabreicht. Der durch die Behandlung erteilte Schutz wird durch Errechnung des ED₃₀ bestimmt (das Ödem um 30 % gegenüber nicht behandelten Tieren mäßigende Dosis).

Die gegenüber der Frühentzündung schützende Aktivität wurde beim Meerschweinchen nach der Methode von Winter et al bestimmt (Arch. Int. Pharmacodyn. 1958, 116, Seite 261). Albinomeerschweinchen _j mit frisch enthaartem Rücken werden einzein bestrahlt, indem man sie der Strahlung einer 25 cm oberhalb des Rückens des Tieres angeordneten UV-Lampe während 1 min und 30 see aussetzt. Die zu bestrahlende Zone wird mit einem jedes Tier einhüllenden, mit runden Löchern durchlochten Mantel umgrenzt. Das Erythem- wird visuell 2 h nach der Bestrahlung bewertet. Die Meerschweinchen werden mit den Testprodukten 1 h vor der UV-Bestrahlung oral behandelt. Man ermittelt für jedes Produkt die Dosis, die die Erythemintensität um 50 % vermindert (EDr_n).

In der Tabelle I sind. die an, jedem der obigen Versuche erhaltenen Ergebnisse für einige Produkte nach der Erfindung und jene, die mit Indomethacin [1-(4-Chlorbenzyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylessigsäure ] , das als Vergleichssubstanz genommen wurde, erhalten wurden, verzeichnet.

Tabelle I

	Carraghenin	Schutz gegen	Randall-Selitto
	ödem ED,„	UV, ED₅₀	ED_cn (mg/kg)
2 5 Produkte	(mg/kg)	(mg/kg)	2x4
Indomethacin	5	4,5	2 χ 0,7
Beispiel 7	0,7	0,4	2x8
Beispiel 10	3	0,2	2 χ 0,5
30 Beispiel 21	2,4	0,4	2 χ 0,6
Beispiel 27	1,3	0, 6	>2 χ 50
Beispiel 32	>50	>50	2x5
Beispiel 38	6	2

Das in Beispiel 7 der vorliegenden Erfindung beschriebene Produkt (3-Benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [b] 6-thiophencarbonsäure) zeigt also besonders interessante Eigenschaften. Seine Aktivität, die größer als jene von In-

domethacin ist, ist beachtlich größer als jene der 5,6-Dihydro-4H-cyclopenta [ b ] -4-thiophencarbonsäureisomeren, wie die Tabelle II zeigt, in welcher die in den Carragheninödemversuchen, UV-Schutzversuchen und Versuchen nach Randall und Selitto für einige dieser Säuren, für das Produkt des Beispiels 7 der vorliegenden Erfindung und für sein Isomeres, die 3-Benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [ b ] 4-thiophencarbonsäure,erhaltenen Ergebnisse aufgeführt sind

10

Tabelle II

Produkt

Formel

Carragheninödem, ED

30

(mg/kg)

UV-Schutz,

^ED50 (mg/kg)

Randall und Selitto, ED

(mg/kg)

2-Benzoyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]-4-thiophenc'arbonsäure

COOH

Il ι

30

Il 0

> 50

>2 X

2-Isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]-4-thiophencarbonsäure

H₃C. ^H3^C

CH-CH

I I

0OH

30

> 50

>2 X

3-Benzoyl-2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]-4-thiophenearbonsäure

H₃C H₃C

COOH

CH-CH

> 30

50

>2 X

3-Benzoyl-2-methyl-5, 6-dihydro-4H-cyclopenta [b ] 4-thiophenearbonsäure

COOH

30

^H3^C

>50

>2 X

3-Benzoyl-2-methyl-5, 6-dihydro-4H-cyclopenta[b ] 6-thiophenearbonsäure (Beispiel 7)

I I

H₃C S

0,7

COOH

0,4

2 X 0,7

Die Produkte nach der Erfindung zeigen eine geringe Toxizi- tat. Die lethalen Dosen 50 (LD₅₀) werden durch orale Verabreichung an Swiss-Mäuse bestimmt. Die Sterblichkeit wird 15 h später ermittelt. Die für einige der aktiveren Derivate erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.

Tabelle III

Produkt LD,_n P« 0· (mg/kg) 10

Indomethacin 25

Beispiel 7 275

Beispiel 10 275

Die Arzneimittel nach .der Erfindung, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I enthalten, als entzündungshemmendes, analgetisches und antipyrethisches Medikament können auf oralem Wege in der Form von Tabletten, dragierten Tabletten oder Kapseln oder auf rektalem Weg in der Form von Suppositorien verabreicht werden. Der Wirkstoff wird mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen vereinigt. Die täglichen Dosierungen können von 1 bis 100 mg des Wirkstoffes je nach dem Alter des Patienten und der Schwere der behandelten Erkrankung variiert werden. Nachfolgend sind beispielhalber und nicht als Beschränkung einige pharmazeutische Formulierungen angegeben:

Zusammensetzung einer Tablette von 100 mg, gegebenenfalls umhüllt:

Wirkstoff 5 mg

Lactose 41 mg

Getreidestärke 41 mg

Gelatine 2 mg

Alginsäure 5 mg

Talkum 5 mg

Magnesxumstearat I mg

10	5	mg
34	5	mg
25	mg
2,	mg
0,	mg

-15-Zusammensetzung einer Kapsel:

Wirkstoff Lactose

5 Getreidestärke Talkum Magnesiumstearat

Zusammensetzung eines Suppositoriums von 3 mg: 10

Wirkstoff . 10 mg

halbsynthetische Triglyceride qsp 3 g

Ausführungsbeispiele 15

Bei den Angaben der kernmagnetischen Resonanz (NMR) wurden die folgenden Abkürzungen verwendet: s für Singulett, d für Duplett, t für Triplett und m für Multiplett.

20 Beispiel 1

a) (.5-Methyl-2-thienyl)-methylenmalonsäurediäthylester: ^C13^H16°4^S

Man setzt 219 g (1,37 Mol) Äthylmalonat zu einem Gemisch von 135 g (1,07 Mol) 5-Methyl-2-thiophencarboxaldehyd, 33 cm³ Essigsäure, 33 cm³ Piperidin und 1150 cm³ Benzol zu. Das Reaktionsmedium wird 5 h auf Rückflußbedingungen gebracht, wobei man das gebildete Wasser mit Hilfe einer Dean-Stark-Apparatur entfernt, dann wird es unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rest wird mit Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Abdestillieren von überschüssigem Äthylmalonat ergab 263,6 g (Ausbeute 91,5 %) (5-Methyl-2-thienyl)-methylenmalonsäurediäthylester in der Form eines gelben

C	%	H	%	S	%
58,	18	6,	Ol	11,	95
58,	36	6,	11	11,	74

- -16-

festen Rückstandes, der ohne Reinigung weiter verwendet wurde. Eine.analytische Probe konnte durch Umkristallisation aus Pentan erhalten werden. F. = 60 bis 62 ⁰C.

Analyse

berechnet gefunden

10 IR υ (C=O) = 1715 cm"¹

NMR (CDCl₃) δ = 1,2 - 1,6 (m, 6H), 2,5 (s, 3H), 4,1 4,6 (m, 4H), 6,8 (d, IH), 7,2 (d, IH), 7,7 (s, IH).

b) (5-Methyl-2-thienyl)-bernsteinsäure: ^{15 C}9^H10°4^S

Man setzt eine Lösung von 120,.8 g (1,86 Mol) Kaliumcyanid in 800 cm³ Wasser zu einer Lösung von 255,3 g (0,95 Mol) (5-Methyl-2-thienyl)-methylenmalonsäurediäthylester in 4 1 Äthanol zu. Das Gemisch wird 3 h auf Rückflußbedingungen gebracht. Man setzt sodann eine Lösung von 45 g (1,13 Mol) Soda in 800 cm³ Wasser zu und bringt 1 h auf Rückflußbedingungen. Das Äthanol wird durch Destillation entfernt, wobei man das Volumen des Reaktionsmediums und gleichzeitige Wasserzugabe konstant hält. Nach dem Kühlen auf 40 ⁰C gibt man Chlorwasserstoff säure bis zu einem pH-Wert 1 zu und bringt erneut 1 h auf Rückflußbedingungen. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 161,8 g (Ausbeute 79,5 %) (5-Methyl-2-thienyl)-bernsteinsäure in der Form eines Feststoffes, der bei 180 bis 182 ⁰C schmilzt und nachfolgend ohne weitere Reinigung verwendet wird. Eine analytische Probe erhält man durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Hexan und Äthylacetat, F. = 186 bis 188 ⁰C.

Analyse

berechnet 5 gefunden

IR υ. (C=O) = 1710 und 1685 cm"¹

NMR (CDCl₃) δ = 2,3 - 3,4 (m, 5H), 4,0 - 4,4 (m, IH), 6,6 (d, IH), 6,8 (d, IH)

10

Beispiel 2

C	%	H	%	S	%
50,	45	4,	71	14,	97
50,	64	4,	67	14,	44

bonsäure - C H.O-S

15

Man setzt 23,5 g (5-Methyl-2-thienyl)-bernsteinsäure zu einem vorher auf 100 ⁰C erhitzten Gemisch von 1,2 kg Polyphosphorsäure und 200 cm³ Xylol zu und rührt 3 h bei dieser Temperatur. Nach dem Kühlen auf 80 ⁰C wird das Reaktionsmedium in 4 1 Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rest wird auf einer Kieselsäuresäule chromatographiert (Eluiermittel nacheinander Hexan-Äthylacetat 1/1, dann Methylenchlorid-Äthanol-Essigsäure 9/0,9/0,1). Man erhält 5,7 g (Ausbeute 26 %) 2-Methyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [ b ]-6-thiophencarbonsäure, die man durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Hexan und Äthylacetat reinigt. F. = 140 bis 143 ⁰C.

Analyse

C %

berechnet 55,09

gefunden 54,90

IR υ (C=O) = 1720 und 1660 cm"¹

NMR (CDCl₃) 6= 2,5 (s, 3H), 3,1 - 3,4 (m, 2H), 4,2 - 4,5 (m, IH), 6,8 (s, IH), 9,8 - 10,3 (verbreiterter Peak, IH,

H	%	S	%
4,	11	16,	34
3,	98	16,	09

-18-1 austauschbar durch CF-COOD).

Beispiel 3

2-MethYl-4-oxo-5_i6-dihYdro24H-CYclogenta_[_b_]_-6-thioghencar; bonsäure

a) (5TMethyl-2-thienyl)-bernsteinsäureanhydrid: 10

C₉H₈O₃S

C	%	H	%	S	%
55,	09	4,	11	16,	34
54,	95	4,	21	16,	12

Man setzt 15,8 g (5-Methyl-2-thienyl)-bernsteinsäure zu 75 cm³ Acetylchlorid zu und bringt das Gemisch 1 h 30 min auf Rückflußbedingungen. Das überschüssige Acetylchlorid wird unter vermindertem Druck verdampft. Die doppelte Destillation.des Rückstandes ergibt 10 g (Ausbeute 69 %) (5-Methyl-2-thienyl) -bernsteinsäureanhydrid. Kp.-, = 155 bis 160 ⁰C.

Analyse 20 berechnet gefunden

IR υ (C=O) = 1785 und Γ870 cm"¹ 25

b) 2-Methyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [b ] -6-thiophencarbonsäure

Man setzt bei Umgebungstemperatur rasch 21,1 g (0,16 Mol) Aluminiumchlorid zu 50 cm³ Nitrobenzol zu. Sodann setzt man Tropfen für Tropfen und während 1 h 30 min eine Lösung von 11,3 g (0,058 Mol) (5-Methyl-2-thienyl)-bernsteinsäureanhydrid in 30 cm³ Nitrobenzol zu. Das Gemisch wird 5 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in ein Gemisch von Eis und Chlorwasserstoffsäure gegossen und mit· Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und mit einer wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit verdünnter

Salzsäure angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhält 7,7 g (Ausbeute 68 %) 2-Methyl-4-OXO-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b ]-6-thiophencarbonsäure, die bei 137 bis 139 ⁰C schmilzt. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Hexan und Äthylacetat erhält man ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 143 ⁰C, wobei alle diese physikalischen Kennwerte mit denen identisch sind, die im Beispiel 2 erhalten wurden.

Beispiel 4

-4 ₌ oxo-5_i6-dihYdro-4H-cYClop_enta_[_bJ_-6-thiop_hencar-

15 bonsäure

Eine Lösung von 11,3 g (0,058 Mol) (5-Methyl-2-thienyl)-bernsteinsäureanhydrid in 30 cm³ Methylenchlorid wird Tropfen für Tropfen zu einem auf 0 ⁰C gekühlten Gemisch von 21,1 g (0,16 Mol) Aluminiumchlorid und 50 cm³ Methylenchlorid zugesetzt. Das Reaktionsmedium wird 5 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in ein Gemisch von Eis und Chlorwasserstoff säure gegossen und· mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und dann mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat extrahiert. Die wäßrige Phase wird sodann angesäuert und nach Abfiltrieren unlöslicher Stoffe erneut mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Die Umkristallisation des Rückstandes ergibt 3,2 g (Ausbeute 28' %) 2-Methyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]-6-thiophencarbonsäure (F. = 140 bis 143 ⁰C), wobei alle Kennwerte identisch mit jenen waren, die im Beispiel 2 erhalten wurden .

Beispiel 5

2-Methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]-6-thiophencarbonsäure

Man setzt 6,5 cm³ Essigsäure zu einer Suspension von 64,1 g (0,98 Grammatome) Zinkpulver und 6,4 g (0,024 Mol) Quecksilberchlorid in 65 cm³ Wasser zu und rührt das Gemisch während 30 min. Sodann gibt man nach und nach eine Lösung von 14 g (0,076 Mol) 2-Methyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyclopenta* [b ]-6-thiophencarbonsäure in 140 cm³ Toluol_und sodann 60 cm³ 10 N Salzsäure · zu. Das Gemisch wird 5 h auf Rückflußbedingungen gebracht und dann nach dem Kühlen auf Umgebungstemperatur dekantiert. Die organische Phase wird abgetrennt. Die wäßrige Phase wird in Toluol extrahiert. Die organischen Lösungen werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt 9,8 g (Ausbeute 71 %) 2-Methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [b] -6-thiophencarbonsäure (F. = 105 bis 107 ⁰C), die man anschließend ohne weitere Reinigung verwendet. Eine analytische Probe erhält man durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Hexan und Äthylacetat.

F. = 107 bis 109 ⁰C.

Analyse

berechnet 25 gefunden

IR υ (C=O) = 1700 cm"¹

NMR (CDCl₃) δ = 2,5 (s, 3H), 2,6 - 2,9 (m, 4H), 2,8 - 3,3 (komplexes Massiv IH), 6,5 (s, IH)

30

Beispiel 6

C	%	H	%	S	%
59,	31	5,	53	17,	59
59,	30	5,	46	17,	41

35

Eine Lösung von 19,3 g 2-Methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta-[b ]-6-thiophencarbonsäure und 10 cm³ Schwefelsäure in 500 cn·.³ Äthanol wird während 8 h auf Rückflußbedingungen ge-

bracht und dann unter vermindertem Druck bis zu einem Volumen von 100 cm³ konzentriert. Der Rückstand wird mit Äthylacetat verdünnt und mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gerührt._/ Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand destilliert. Man erhält 18,2 g (Ausbeute 81 % ). 2-Methyl-5, 6-dihydro-4H-cyclopenta [ b ]-6-thiophencarbonsäureäthylester. Kp._n._ = 90 ⁰C.

Analyse ·

berechnet gefunden

IR υ (C=O) = 1740 cm

C	%	6	H %	S	%
62,	82	6	,71	15,	25
63,	15	,73	14,	95

"¹

NMR (CDCl₃) δ = 1,3 (t, 3H),2,5 (s, 3H), 2,6 - 3,0 (komplexes Massiv, 4H), 3,5 - 4,5 (komplexes Massiv, 3H), 6,5 (s, IH).

Beispiel 7

3 0 35

a) 3-Benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [ b ] -6-thiophencarbonsäureäthylester:

^C18^H18°3^S

Man setzt 85 g (0,64 Mol) Aluminiumchlorid zu einer auf '20 ⁰C gehaltenen Lösung von 47,5 g (0,226 Mol) 2-Methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [ b]-6-thiophencarbonsäureäthylester und 42 g (0,30 Mol) Benzoylchlorid in 500 cm³ Methylenchlorid zu. Das Gemisch wird 7 h auf Rückflußbedingungen gebracht. Nach dem Kühlen auf Umgebungstemperatur wird das Reaktionsmedium in ein Gemisch von Eis und Chlorwasserstoffsäure eingegossen. Die organische Phase wird abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlo-

rid extrahiert. Die organischen Lösungen werden gesammelt, mit · Wasser gewaschen- und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand destilliert. Man erhält 59,7.g (Ausbeute 84 %) 3-Benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]-6-thiophencarbonsäureäthylester. Kp., = 178 bis 183 ⁰C.

Analyse

C	%	H	%	S	%
68,	76	5,	77	10,	20
68,	74	5,	77	10,	03

berechnet gefunden

IR υ (C=O) = 1735 und 1650 cm"

NMR (CDCl₃) δ = 1,3 (t, 3H), 2,3 - 2,9 (m, 7H), 3,5 4,5 (m, 3H),.7,2 -8,0 (komplexes Massiv, 5H).

b) 3-Benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [ b ] -6-thiophencarbonsäure: C₁₆H₁₄O₃S

Man setzt eine Lösung von 9,5 g (0,031 Mol) 3-Benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [ b ]-6-thiophencarbonsäureäthylester in 250 cm³ Äthanol zu einer Lösung von 6,6 g (0,062 Mol) Natriumcarbonat in 150 cm³ Wasser zu.

Das Gemisch wird 2 h auf Rückflußbedingungen gebracht und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen und dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die 3-Benzoyl-2-methyl-5,6-. dihydro-4H-cyclopenta [ b ] -6-thiophencarbonsäure trennt sich ab. Sie wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen,.getrocknet und aus einem Gemisch von Hexan und Äthylacetat umkristallisiert. F. = 145 bis 147 ⁰C, Ausbeute = 5 g (59 %) .

Analyse berechnet gefunden

C %	H	%	S	%
67,11	4,	93	11,	29
67,25	4,	93	11,	19

NMR (CDCl₃) δ = 2,4 - 3,0 (m, 7H), 3,9 - 4,4 (komplexes Massiv, IH), 7,3 - 8,0 (komplexes Massiv, 5H), 10,9 11,4 (verbreiterter Peak, IH, durch CF₃COOD austausch

bar) . 5

Beispiel 8

Π}§£ίϊΥΐ§5έ§Ξ ~ ^Cio^Hi2°2^S 10

Eine Lösung von 9,4 g (0,051 Mol) 2-Methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]-6-thiophencarbonsäure und 0,4 g Paratoluolsulfonsäuremonohydrat in 400 cm³ Methanol wird bei Umgebungstemperatur während 20 h gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene .eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Sie wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der- Rückstand -des-til-l-tert. Man erhält---7 ,-5 g (Ausbeute —7-4-%) 2-Methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [ b ] -6-thiophencarbonp.fchvl p.st.sr. Kp. _n ^- = 107 ⁰C.

C	%	H	%	S	%
61,	19	6,	17	16,	34
61,	06	5,	96	16,	24

Analyse 25

berechnet gefunden

IR υ (C=O) = 1740 cm"¹

NMR (CCl₄) δ = 1,4 (s, 3H), 2,5 - 2,9 (m, 4H), 3,6 (s, 3H), 3/5 - 4,2 (m, IH), 6,3 (s, IH).

Beispiel 9

]_-6-thiop_hen-

a) 3 -Benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [ b ] -6-thio-

phencarbonsauremethylester: ^C17^H16°3^S '

Zu einer auf 5 ⁰C gehaltenen Suspension von 43,1 g (0,32 Mol) Aluminiumchlorid in 260 cm³ Methylenchlorid setzt man nacheinander eine Lösung von 16 g (0,081 Mol) 2-Methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [b] -6-thiophencarbonsäuremethylester in 10 cm³ Methylenchlorid und dann 21,3 g (0,15 Mol) Benzoylchlorid zu. Das Gemisch wird 4 h auf Rückflußbedingungen gebracht. Nach dem Kühlen auf Umgebungstemperatur wird das Reaktionsmedium in ein Gemisch von Eis und Salzsäure gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Lösungen werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels zu vermindertem Druck führt zu einem Rückstand, den man in etwas Hexan fest werden läßt. Man erhält 22,2 g (Ausbeute 90 %) 3-Benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [b ]-6-thiophencarbon-

säuremethylester, der bei 70 bis 74 ⁰C schmilzt.

Eine analytische Probe erhält man durch Umkristalliation aus einem Gemisch von Hexan und Äthylacetat. F. = 78 bis 80 ⁰C

25

Analyse

berechnet gefunden 30

^?IR υ (C=O) = 1740 und 1660 cm"¹

b) 3-Benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [b ] -6-thiophencarbonsäure:

^{35 C}16^H14°3^S

Man setzt eine Lösung von 22 g (0,073 Mol) 3-Benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [b ]-6-thiophencarbonsäu-

C	·.:. %	H	%	S	%
67	,97	5,	37	10,	68
67	,83	5,	36	10,	89

remethylester in 130 cm³ Äthanol zu einer Lösung von 15,6 g (0,148 Mol) Natriumcarbonat in 270 cm³ Wasser zu. Das Gemisch wird 2 h auf Rückflußbedingungen gebracht und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mit Äther gewaschen und dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der sich abtrennende Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 7 g (Ausbeute 80 %) 3-Benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [b ] -6-thiophencarbonsäure (F. = 145 bis 147 ⁰C), wobei alle Kennwerte identisch mit denen sind, die man im Beispiel 7 erhielt.

Beispiel 10 15

~ ^ci4^Hi2°3^S2

Wenn man wie in Beispiel 7 arbeitet und dabei von 10 g (0,048 Mol) 2-Methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[ b]-6-thiophencarbonsäureäthylester, 16 g (0,12 Mol) Aluminiumchlorid und 12,6 g (0,085 Mol) 2-Thenoylchlorid ausgeht, erhält man 9,5 g (Ausbeute 62 %) 2-Methyl-3-(2-thenoyl)-5/6-dihydro-4H-cyclopenta [ b ]-6-thiophencarbonsäureäthylester. Die Verseifung von 9,5 g dieses Esters unter den Bedingungen des Beispiels 7 ergibt 5,8 g (Ausbeute 66 %) der gesuchten Säure. F. = 128' bis 130 ⁰C (Hexan-Äthylacetat).

Analyse 30

berechnet gefunden

Beispiel 11 35

C	%	H	%	S	%
57,	51	4,	14	'21,	93
57,	22	4,	02	21,	80

- C, _ßH, ClO-S

Beim Arbeiten wie im Beispiel 7, wobei man von 7 g (0,033 Mol) 2^Methyl-,5 ,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]-6-thiophencarbonsäureäthylester, 10,8 g (0,062 Mol) 4-Chlorbenzoylchlorid und 17,7 g (0,133 Mol) Aluminiumchlorid ausgeht, erhält man 9,9 g (Ausbeute 85 %) 3-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b j-6-thiophencarbonsäureäthylester. Kp., = 198 bis 202 ⁰C. Die Verseifung dieses Esters unter den Bedingungen des Beispiels 7 ergibt 5,8 g (Ausbeute 64 %) -der gesuchten Säure. F. = 139 bis 141 ⁰C (Hexan-Äthylacetat).

Analyse

C %

berechnet 59,90

gefunden 60,12

Beispiel 12

H	%	Cl	%	S	%
4,	08	11,	05	10,	00
3,	95	11,	09	9,	88

[ b ]_τ6-thioghencarbonsäure - C, ,H, ,C10-.S

20 ·

Beim Arbeiten wie in Beispiel 7, wobei man von 7 g (0,033 Mol)" 2-Methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[ b]-6-thiophencarbonsäureäthylester, 10,8g (0,062 Mol) 2-Chlorbenzoylchlorid und 17,7 g (0,133 Mol) Aluminiumchlorid ausgeht, erhält man 8,6 g (Ausbeute 74 %) 3-(2-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b ]-6-thiophencarbonsäureäthylester. Kp., = 193 bis 197 '⁰C. Die Verseifung dieses Esters unter den Bedingungen des Beispiels 7 ergibt 2,5 g (Ausbeute 32 %) der gesuchten. Säure. F. = 113 bis 115 ⁰C (Hexan-Äthylacetat).

Analyse .

p %.

berechnet 59,90

gefunden 60,02

Beispiel 13

l^I^ 4-methylbenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyclopenta

H	tiP	Cl	%	S	00
4,	08	11,	05	10,	85
4,	17	11,	16	9,

-27-6-thiophencarbonsäure - C₁-,H₁ ,0,S

Beim Arbeiten wie in Beispiel 7, indem man von 7 g (0,033 Mol) 2-Methyl-5,6rdihydro-4H-cyclopenta[b]-6-thiophencarbonsäureäthylester, 9,5 g (0,062 Mol) 4-Methylbenzoylchlorid und 17,7 g (0,133 Mol) Aluminiumchlorid ausgeht, erhält man 10,3 g (Ausbeute 97 %) 2-Methyl-3-(4-methylbenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [ b ] -e-thiophencarbonsäureäthylester, Kp., = 194 bis 198 ⁰C. Die Verseifung dieses Esters unter den Bedingungen des Beispiels 7 ergibt 6,1 g (Ausbeute 65 %) der gesuchten Säure. F. = 150 bis 152 °C (Hexan-Äthylacetat).

Analyse

. C % H % S %

berechnet 67,97 5,37 10,68

gefunden 67,81 5,29 10,69

Beispiel 14 20

~ ^Ci4^H12°4^S

Wenn man wie im Beispiel 7 arbeitet und dabei von 5,5 g (0,026 Mol) 2-Methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [ b] -6-thiophencarbonsäureäthylester, 6,6 g (0,051 Mol) 2-Furoylchlorid und 14,4 g (0,108 Mol) Aluminiumchlorid ausgeht, erhält man 2,5 g (Ausbeute 32 %) 3-(2-Furoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cycopenta[b]-6-thiophencarbonsäureäthylester. Die Verseifung dieses Esters unter den Bedingungen des Beispiels 7 ergibt 1,2 g (Ausbeute 53 %) der gesuchten Säure. F. = 120 bis 122 ⁰C (Hexan-Äthylacetat).

Analyse 35

berechnet gefunden

C	%	H	%	S	%
60,	85	4,	38	. 11'	60
60,	75 '	4,	35	11,	59

-28-Beispiel 15

Indem man wie in Beispiel 7 arbeitet und dabei von 9,1 g (0,043 Mol) 2-Methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [ b] -6-thio-

__ph_en.carbonsäureäthylester, 12,4 g (0,081 Mol) 3-Methylbenzoylchlorid und 23 g (0,173 Mol) Aluminiumchlorid ausgeht, erhält man 12 g (Ausbeute 84 %) 2-Methyl-3-(3-methylbenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]-6-thiophencarbonsäureäthyl- ester. Kp.-, = 190 bis 195 ⁰C. Die Verseifung dieses Esters unter den Bedingungen des Beispiels 7 ergibt 7,8 g (Ausbeute 71 %) der gesuchten Säure. F. = 98 bis .100 ⁰C (Hexan-Äthyl-

15 acetat).

Analyse .

berechnet 20 gefunden

Beispiel 16

3-jC4-MethoxYbenzoYl2-2-methYl-5_i6-dihYdro-4H-CYclop_enta_[_b]_ f^

67,	97	5,	37	10,	67
67,	70	5,	43	10,	61

Indem man wie in Beispiel 7 arbeitet und von 9,1 g (0,043 Mol) 2-Methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]-6-thiophencarbonsäureäthylester, 13,7 g (0,081 Mol) 4-Methoxybenzoylchlorid und 23 g (0,173 Mol) Aluminiumchlorid ausgeht, erhält man 11 g (Ausbeute 74 %) 3-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]-6-thiophencarbonsäureäthylester. Kp., = 203 bis 207 ⁰C. Die Verseifung dieses Esters unter den Bedingungen des Beispiels 7 ergibt 7 g (Ausbeute 69 %) der gesuchten Säure. F. = 120 bis 122 ⁰C (Hexan-Äthylacetat).

-29-Analyse

berechnet gefunden 5

Beispiel 17

64,	54	5,	10	10,	14
64,	36	5,	17	10,	27

10

Indem man wie in Beispiel 7 arbeitet und dabei von 9,1 g (0,043 Mol) 2-Methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [ b ]-6-thiophencarbonsäureäthylester, 14 g (0,081 Mol) 3-Chlorbenzoylchlorid und 23 g (0,173 Mol) Aluminiumchlorid ausgeht, erhält man 12,1 g (Ausbeute 80 %) 3-(3-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [ b ] -6-thiophencarbonsäureäthylester. Kp., = 205 bis 209 ⁰C. Die Verseifung dieses Esters unter den Bedingungen des Beispiels 7 ergibt 6,2 g (Ausbeute 57 %) der gesuchten Säure. F. = 100 bis 102 ⁰C (Hexan-Äthyl-

2 0 acetat).

Analyse

berechnet 2 5 gefunden

Beispiel 18

2-MethYl-3_- ( 2-methYlbenzoYl) -5, 6-dihYdro-4H-CYclogenta_[b_]-6-thioghencarbonsäure - C,_H,_fiO_S

Indem man wie im Beispiel 7 arbeitet und dabei von 9,1 g (0,043 Mol) 2-Methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [ b] -6-thiophencarbonsäureäthylester, 12,4 g (0,081 Mol) 2-Methylbenzoylchlorid und 23 g (0,173 Mol) Aluminiumchlorid ausgeht, erhält man 11,2 g (Ausbeute 79 %) 2-Methyl-3-(2-methylbenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]-6-thiophencarbonsäureäthylester. Kp^ = 200 bis 205 ⁰C. Die Verseifung dieses Esters

C	%	H	%	Cl	%	S	%
59,	90	4,	08	11,	05	9,	99
60,	09	4,	16	10,	99	9,	94

unter den Bedingungen des Beispiels 7 ergibt 6 g (Ausbeute 58 %) der gesuchten Säure. F. = 110 bis 112 ⁰C (Hekan-Äthylacetat).

5 Analyse

berechnet gefunden

10 Beispiel 19

67,	97	5,	37	10,	68
67,	88	5,	44	10,	51

IkJi6-thioghencarbonsäure ~ ^cis^Hi4°3^S2

Indem man wie in Beispiel 9 arbeitet und dabei von 7 g (0,032 Mol) 2-Methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [ b ]-6-thiophencarbonsäureäthylester, 10 g (0,062 Mol) 5-Methyl-2-thenoylchlorid und 17,7 g (0,133 Mol) Aluminiumchlorid ausgeht, erhält man 9,1 g (Ausbeute 84 %) 2-Methyl-3-(5-methyl-2-thenoyl) —5,-6-di-hydro—4Ή— cyclopenta-[--b- } -6-thiophencarbonsäureäthylester. Kp. _{n Λ} = 180 °C. Die Verseifung dieses Esters unter den Bedingungen des Beispiels 9 ergibt 6 g (Ausbeute 72 %) der gesuchten Säure. F. = 158 bis 160 ⁰C (Hexan-Äthylacetat).

25

Analyse

berechnet gefunden 30

Beispiel 20

58,	80	4,	61	20,	93
58,	90	4,	68	21,	20

6-thioghencarbonsäure - C, .H, , C1O-.S„ 35

Wenn man wie in Beispiel 9 arbeitet und dabei von 8,3 g (0,042 Mol) 2-Methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [ b ]-6-thiophencarbonsäuremethylester, 12 g (0,08 Mol) 5-Chlor-2-theno-

ylchlorid und 23,2 g (0,174 Mol) Aluminiumchlorid ausgeht, erhält man 11,5 g (Ausbeute 80 %) 3-(5-Chlor-2-thenoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b ]-6-thiophencarbonsäuremethylester. Die Verseifung dieses.Esters unter den Bedingungen des Beispiels 9 ergibt nach dem Filtrieren auf einer Kieselsäurekolonne (Eluiermittel Hexan-Aceton 3/2) und Umkristallisation aus einem Gemisch von Hexan und Äthylacetat 7,7 g.(Ausbeute 70 %) der gesuchten Säure. F. = 128 bis 130 ⁰C.

Analyse

C %

berechnet 51,45

gefunden 51,38

Beispiel 21

^liilFluorbenzoYll-g-methYl-S^e-dihYdro-^H-CYclopentaXJ^L- 6-ϊίϊίοΕίϊΞΰΕέΐ^οη säure ~ C-, ,-H,...FO-.S

H	%	Cl	%	S	%
3,	39	10,	85	19,	62
3,	21	11,	01	19,	66

Wenn man wie in Beispiel 9 arbeitet und dabei von 7 g (0,032 Mol) 2-Methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]-6-thiophencarbonsäureäthylester, 9,8 g (0,062 Mol) 4-Fluorbenzoylchlorid und 17,7 g (0,133 Mol) Aluminiumchlorid ausgeht, erhält man 10,3 g (Ausbeute 95 %) 3-(4-Fluorbenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b ]-6-thiophencarbonsäureäthylester. Kp._n , = 185 ⁰C. Die Verseifung dieses Esters unter den Bedingungen des Beispiels 9 ergibt 6,5 g (Ausbeute 69 %) der gesuchten Säure. F. = 100 bis 102 ⁰C (Hexan-Äthylacetat).

Analyse

berechnet gefunden 35

Beispiel 22

C	%	H	%	F	%	S	%
63,	14	4,	30	6,	24	10,	54
63,	28	4,	31	6,	22	10,	29

I.^' 6-dihydro-4H-cyclopenta [ b]-

Wenn man wie in Beispiel 9 arbeitet und abei von 7 g (0,032 Mol.) 2-Methyl-5, 6,-dihydro-4H-cyclopenta(b] -6-thiophencarbonsäureäthylester, 10,5 g (0,061 Mol) 3-Methoxybenzoylchlorid und 17,7 g (0,133 Mol) Aluminiumchlorid ausgeht, erhält man 10,2 g (Ausbeute 92 %) 3-(3-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [ b ] -e-thiophencarbonsäureäthylester.· Kp. _n r = 195 ⁰C. Die Verseifung dieses Esters unter den Bedingungen des Beispiels 9 ergibt 7,3 g (Ausbeute 79 %) der gesuchten Säure. F. = 121 bis 123 ⁰C (Hexan-Äthylacetat).

Analyse

15 berechnet gefunden

Beispiel 23

C	%	H	%	S	%
64,	54	5,	10	10,	14
64,	59	5,	06	9,	97

20 ^-^S^^

I^ll6ithiop_hencarbonsäure - C. ,H, _C1„O,S

Wenn man wie in Beispiel 9 arbeitet und dabei von 8,5 g (0,04 Mol) 2-Methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]-6-thiophencarbonsäureäthylester, 15,9 g (0,076 Mol) 3,4-Dichlorbenzoylchlorid und 21,6 g (0,162 Mol) Aluminiumchlorid ausgeht, erhält man 8,8 g (Ausbeute 57 %) 3-(3,4-Dichlorbenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [ b ] -6-thiophencarbonsäureäthylester. Kp. , = 206 ⁰C. Die Verseifung dieses Esters unter den Bedingungen des Beispiels 9 ergibt 3,5 g (Ausbeute 44' %) der gesuchten Säure. F. = 119 bis 121 ⁰C (Hexan-Äthylacetat) .

Analyse 35

berechnet gefunden

54,	09	3,	41	19,	96	9,	03
54,	00	3,	51	19,	80	9,	14

-33-Beispiel 24

a) 2-Methyl-3-(4-nitrobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]-6-thiophencarbonsäuremethylester: C₁₇H₁₅NO₅S

Beim Arbeiten wie in Beispiel 9 und ausgehend von 11,4 g (0,058 Mol) 2-Methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b ] -6-thiophencarbonsäuremethylester, 20,6 g (0,111 Mol) 4-Nitrobenzoylchlorid und 31,9 g (0,24 Mol) Aluminiumchlorid erhält man nach dem Filtrieren auf Kieselsäure (Eluiermittel Hexan-Äthylacetat 4/1) 15,6 g (Ausbeute 78 %) 2-Methy1-3-(4-nitrobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]-6-thiophencarbonsäuremethylester (F. = 98 bis 100 ⁰C), die in der folgenden Stufe ohne weitere Reinigung benutzt wird.

Eine Analysenprobe erhält man durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Hexan-Äthylacetat. F. = 105 bis 108 ⁰C.

Analyse

berechnet gefunden

b) 2-Methyl-3-(4-nitrobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]-'6-thiophencarbonsäure:

Man bringt ein Gemisch von 3,9 g (0,011 Mol) 2-Methyl-3-(4-nitrobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [ b ] -6-thiophencarbonsäuremethylester und 260 cm³ 10 N Salzsäure während 3 h auf Rückflußbedingungen. Nach dem Kühlen auf Umgebungstemperatur wird das Reaktionsmedium in ein Ge-

C	%	H	%	N	%	S	%
59,	12	4,	38	4,	06	9,	28
59,	05	4,	46	4,	14	9,	47

misch von Eis und Salzsäure gegossen und mit Äther extrahiert. Die, Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, per Rückstand wird auf einer Kieselsäure-

'5 säule (Eluiermittel Hexan-Aceton 3/2) filtriert, dann wird aus einem Gemisch von Hexan und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 3,4 g (Ausbeute 63 %) 2-Methyl-3-(4-nitrobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [ b ] -6-thiophencarbonsaure. F. = 156 bis 158 ⁰C

10

Analyse

- berechnet

gefunden 15

Beispiel 25

C	%	H	%	N	%	S	%
58,	OO	3,	95	4,	23	9,	68
57,	80	3,	68	4,	13	9,	73

, _fiH, ₄

20

Beim Arbeiten wie im Beispiel 9 und ausgehend von 10 g (0,051 Mol) 2-Methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [ b] -6-thiophencarbonsäuremethylester, 16,6 g (0,097 Mol) 2-Methoxybenzoylchlorid und 28 g (0,21 Mol) - Aluminiumchlorid erhält man 13,8 g 3-(2-Hydroxybenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [b ]-6-thiophencarbonsäuremethylester. Die Verseifung dieses rohen Esters unter den Bedingungen des Beispiels 9 ergibt die gesuchte Säure, die durch Filtration auf einer Kieselsäuresäule (Eluiermittel Hexan-Aceton 3/2) gereinigt und dann aus einem Gemisch von Hexan und Äthylacetat umkriställisiert wird. Ausbeute 3 4,1 g (31 %). F. = 117 bis 120 ⁰C.

Analyse 35 berechnet · gefunden

63,	56	4,	67	10,	61
63,	47	4,	51	10,	88

-35-Beispiel 26

- ^C17^H16°4^S

Ein Gemisch von 10,4 g (0,034 Mol) 3-(2-Hydroxybenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b ]-6-thiophencarbonsäuremethylester, 21 g (0,152 Mol) Kaliumcarbonat und 100 cm³ Methyläthylketon wird 5 min auf Rückflußbedingungen gebracht und dann auf Umgebungstemperatur gekühlt. Man setzt , 13,3 g (0,09 4 Mol) Methyljodid zu und bringt erneut 1 h auf Rückflußbedingungen. Das Reaktionsmedium wird filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit einer 1 N Sodalösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergibt 10,6 g 3-(2-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [ b]-6-thiophencarbonsäuremethylester, der in 60 cm³ Äthanol gelöst wird. Diese Lösung wird zu einer Lösung von 7,4 g (0,07 Mol) Natriumcarbonat in 120 cm³ Wasser zugegeben. Das Gemisch wird 2 h auf Rückflußbedingungen erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mit Äther gewaschen und dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der sich abtrennende Feststoff wird durch Filtration auf Kieselsäure (Eluiermittel Hexan-Aceton 3/2) gereinigt und dann aus einem Gemisch von Hexan und Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute = 7,5 g (76 %). F. = 126 bis 128 ⁰C.

30 Analyse

berechnet gefunden

35 Beispiel 27

3-£4-Dimethylaminobenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]-6-thiophencarbonsäure

64	,54	5,	10	10,	14
64	,18	5,	14	10,	17

a) 3-(4-Dimethylaminobenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclo penta[b]-6-rthiophencarbonsäuremethylester:

Ein Gemisch von 4,2 g (0,012 Mol) 2-Methyl-3-(4-nitrobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]-6-thiophencarbonsäuremethylester, 60 cm³ Methanol und 5 cm³ einer 40 %igen wäßrigen Formaldehydlösung, 0,4 cm³ Propionsäure und 0,6 g Raney-Nickel wird bei 50 ⁰C und bei 100 at während 6 h hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgelöst, und die erhaltene Lösung wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Sie wird, über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bekommt man 4 g (Ausbeute 97 %) 3-(4-Dimethylaminobenzoyl )-2-methyl-5, 6-dihydro-4H-cyclopenta [ b ] -6-thiophencarbonsäuremethylester, der ohne weitere Reinigung

20 in der folgenden—Stufe -verwendet wird.

IR υ (C=O) = 1730 cm"¹

NMR (CDCl₃) δ = 2,4 (s, 3H), 2,5 - 2,8 (m, 4H), 3,0 (s, 6H), 3,6 - 3,8 (m, 4H), 6,6 (d, 2H), 7,7 (d, 2H). * 25

b) 3-(4-Dimethylaminobenzoyl)-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]-6-thiophencarbonsäure:

Man setzt eine Lösung von 4 g (0,012 MpI) des oben erhaltenen Esters in 30 cm³ Äthanol zu einer Lösung von 2,4 g (0,023 Mol) Natriumcarbonat in 40 cm³ Wasser zu. Das Gemisch wird 2 h auf Rückflußbedingungen gebracht und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Äther gewaschen und dann auf *pE 5 mit Hilfe von verdünnter Essigsäure angesäuert. Die Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt,

über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Umkristallisation des Rückstandes aus einem Gemisch von Hexan und Äthyacetat ergibt 1,8 g (Ausbeute 46 %) der gesuchten Säure. F. = 171 bis

5 173 ⁰C.

Analyse

berechnet 10 gefunden

Beispiel 28

-I^zthienyl2-bernsteinsäure

C	%	H	%	N	%	S	%
65,	63	5,	81	4,	25	9,	73
65,	47	5,	83	4,	Ol	9,	69

.

a) (5-Isobutyl-2-thienyl)-methylenmalonsäurediäthylester:

Man gibt 295 g (1,84 Mol) Äthylmalonat zu einem Gemisch von 242- g- (1,44 Mol) ~5-Isobutyl--2--thiophencarboxaldehyd (erhalten nach dem von N. P. Buu-Hoi et al in J. Chem. Soc. 1951, Seite 4590) beschriebenen Verfahren, 45 cm³ Essigsäure, 45 cm³ Piperidin und 1550 cm³ Benzol. Das Reaktionsmedium wird 2 h auf Rückflußbedingungen gebracht, wobei das gebildete Wasser mit Hilfe einer Dean-Stark-Apparatur entfernt wird, und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Die Destillation des Rückstandes ergibt 417,2 g (Ausbeute 93 %) (5-Isobutyl-2-thienyl)-methylenmalonsäurediäthylester , Kp., = 163 bis 167 ⁰C.

Analyse 35

berechnet gefunden

C	%	H	%	S	%
61,	91	7,	15	10,	33
62,	18	7,	01	10,	26

1 IR υ (C=O) = 1730 cm"¹

NMR (CDCl₃) δ = 1,0 (d, 6H), 1,2 - 2,_3 (m, 7H), 2,7 (d, 2H), 4,1 - 4,7 (m, 4H), 6,8 (d, IH), 7,3 (d, IH), 7,8 (s, IH)

5

b) (5-Isobutyl-2-thienyl)-bernsteinsäure:

^C12^H16°4^S

Man setzt eine . Lösung von 169 g (2,60 Mol) Kaliumcyanid in 580 cm³ Wasser zu einer Lösung von 415 g (1,33 Mol) (5-Isobutyl-2-thienyl)-methylenmalonsäurediäthylester in 2300 cm³ Äthanol zu. Das Gemisch wird ,3 h auf Rückflußbedingen gebracht. Dann setzt man eine Lösung von 63 g (1,57 Mol) Soda in 580 cm³ Wasser zu und bringt 1 h auf Rückflußbedingungen. Das Äthanol wird durch Destillation entfernt, wobei man das -Volumen des Reaktionsmediums durch gleichzeitige Wasserzugabe konstant hält. Nach dem Kühlen auf Umgebungstemperatur setzt man Chlorwasserstoffsäure bis zu pH 1 zu und bringt aufs Neue 45 min auf Rückflußbedingungen. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Lösung selbst wird mit einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wi.rd filtriert, mit Wasser gewasehen und getrocknet. Er wird durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Hexan und Äthylacetat gereinigt. Man erhält 250,2 g (Ausbeute 73 %) (5-Isobutyl-2-thienyl)-bernsteinsäure. F. = 106 bis 108 ⁰C.

30 Analyse

berechnet 56,23 6,29 12,51

gefunden 56,18 . 6,57 12,50

35 IR υ (C=O) = 1700 cm"¹ (breit)

NMR (CDCl₃) δ = 1,0 (d, 6H), 1,5 - 2,2 (m, IH), 2,7 (d, 2H), 2,9 - 3,6 (m, 2H), 4,1 - 4,6 (m, IH), 6,7 (d, IH), 6,9 (d, IH).

-39-1 Beispiel 29

bonsäure 5

a) (5-Isobutyl-2-thienyl)-bernsteinsäureanhydrid:

C	%	H	%	S	%
60,	48	5,	92	13,	4 6
60,	28	6,	04	13,	25

Man setzt 10 g (5-Isobutyl-2-thienyl)-bernsteinsäure zu 40 cm³ Acetylchlorid zu und bringt das Gemisch 1 h und 30 min auf Rückflußbedingungen. Das überschüssige Acetylchlorid wird unter vermindertem Druck verdampft. Die Destillation des Rückstandes ergibt 7,9 g (Ausbeute 85 %) (5-Isobutyl-2-thienyl)-bernsteinsäureanhydrid. Kp . _n . =

15 155 ⁰C. Analyse

berechnet 20. gefunden

IR υ (C=O) = 1870 und 1790 cm

b) 2-Isobutyl-4-oxo-5, 6-di»hydro-4H-cyclopenta[b ] -6-thiophencarbonsäure:

Mein setzt Tropfen für Tropfen eine Lösung von 5,2 g (0,022 Mol) (5-Isobutyl-2-thienyi)-bernsteinsäureanhydrid in 20 cm³ Nitrobenzol zu einer Lösung von 8g (0,06 Mol) Aluminiumchlorid in -40 cm³ Nitrobenzol zu. Das Gemisch wird 1 h auf 40 ⁰C gebracht. Nach dem Kühlen auf Umgebungstemperatur wird das Reaktionsmedium in ein Gemisch von Eis und Salzsäure gegossen und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das sich abscheidende Öl wird mit Äthylacetat extrahiert. Nach Ent-

1 fernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand durch Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule eluiert (wobei man mit Methylenchlorid/Methanol/ Essigsäure 9/1/0,05 eluiert. Man erhält 2,3 g (Ausbeute 44 %) 2-Isobutyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [ b] -6-thiophencarbonsäure, die bei 80 ⁰C schmilzt und in der folgenden Stufe ohne weitere Reinigung benutzt wird. Eine analytische Probe wird durch Umkristallisation aus einem Gemich von Hexan und Äthylacetat erhalten. F. =88 bis

10 90 ⁰C.

Analyse

berechnet 15 gefunden

IR υ (C=O) = 1745 und 1660 cm"¹

NMR (CDCl₃) δ = 1,0 (d, 6H), 1,7 - 2,3 (m, IH) , 2,8 (d, 2H), 3,2 - 3,5 (m, 2H), 4,3 - 4,6 (m^lH), 6,9 (s, IH), 10,5 (s, IH austauschbar durch CF₃COOD). .

Beispiel 30

C	%	H	%	S	%
60,	48	5,	92	13,	45
60,	18	5,	85	13,	31

25 re - C,_H,,O„S — IZ Ib ζ

Man arbeitet wie im Beispiel 5 durch Reduktion von 20 g - (0,084 Mol) 2-Isobutyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[ b ]-6-thiophencarbonsäure mit einem Zinkamalgam, das aus 56,1 g (0,86 Grammatome) Zinkpulver und 5,6 g (0,021 Mol) Quecksilberchlorid hergestellt wurde. Ausbeute 14,2 (75 %). Eine analytische Probe wird durch Umkristallisation aus Heptan erhalten. F. = 50 bis 51 ⁰C.

35 Analyse

berechnet gefunden

64,	25	7,	19	14,	30
64,	46	7,	21	14,	16

IR υ (C=O) = 1690 cm"¹

NMR (CDCl₃) δ .= 0,9 (d, 6H), 1,4 - 2,3 (m, IH), 2,4 - '3,0 (komplexes Massiv, 6H), 3,8 - 4,3 (komplexes Massiv, IH), 10,3 - 10,8 (verbreiterter Peak, IH austauschbar durch

5 CF₃COOD).

Beispiel 31

2-IsobutYl-5_i6^dihYdro-4H-cYclop_entaJ[b2-6-thiop_hencarbonsäureäthYlester - ^ci4^H20°2^S

Man arbeitet wie im Beispiel 6 mit 14,2 g (0,063' Mol) 2-Isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [ b ] -6-thiophencarbonsäure, 6 cm³ Schwefelsäure und 300 cm³ Äthanol. Ausbeute 10,5 g (66 %). Kp._n , = 103 bis 107 ⁰C.

Analyse

berechnet 20 gefunden

IR υ (C=O) = 1735 cm"¹

Beispiel 32 25

C	%	H	%	S	%
66,	63	7,	99	12,	71
66,	81	8,	19	12,	68

ghencarbonsäure

a) 3-Benzoyl-2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]-6-thio phencarbonsäureäthylester:

Zu einer Suspension von 19,8 g (0,15 Mol) Aluminiumchlorid in 120 cm³ Methylenchlorid setzt man nacheinander Tropfen für Tropfen 9,4 g (0,037 Mol) 2-Isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [ b ] -ö-thiophencarbonsäureäthylester und dann 9,8 g (0,070 Mol) Benzoylchlorid zu. Das Reaktionsmedium wird 6 h auf Rückflußbedingungen gebracht. Nach

dem Kühlen wird es in ein Gemisch von Eis und Salzsäure gegossen. üie organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Lösungen werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel und das überschüssige Benzoylchlorid werden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt (Eluiermittel Hexan/Äthylacetat 4/1). Man erhält 11,8 g (Ausbeute 89 %) 3-Benzoyl-2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[ b]-ö-thiophencarbonsäureäthylester in der Form eines Öls, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung benutzt wird. Eine analytische Probe erhält man durch Destillation. Kp. _nQ = 185 ⁰C.

15

Analyse

berechnet gefunden 20"

IR υ (C=O) = 1735 und 1655 cm"¹

b) 3-Benzoyl-2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]-6-thiophencarbonsäure: C₁₉H₂₀O₃S

Man setzt eine Lösung von 7,7 g (0,073 Mol) Natriumcarbonat in 300 cm³ Wasser zu einer Lösung von 11,3 g (0,037 Mol) 3-Benzoyl-2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [ b]-6-thiophencarbonsäureäthylester in 85 cm³ Äthanol zu..Das Gemisch wird 1 h auf Rückflußbedingungen gebracht. Man setzt 4 g Tierkohle zu, setzt das Rückflußkochen eine weitere Stunde fort und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufge-5 nommen, die Lösung mit Äther gewaschen und dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die 3-Benzoyl-2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b] -6-thiophencarbonsäure fällt aus. Sie wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrock-

70,	75	6,	79	9,	00
70,	56	6,	93	8,	79

net und aus einem Gemisch von Hexan und Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 7,3 g (61 %). F. = 106 bis 108 ⁰C.

Analyse

berechnet gefunden

IR υ (C=O) = 1710 und 1635 cm"¹

NMR (CDCl₃) δ = 0,9 (d, 6H), 1,3 - 2,2 (m, IH), 2,3 2,9 (komplexes Massiv, 6H), 3,'9 - 4,3 (m, IH), 7,3 - 8,0 (komplexes Massiv, 5H), 11,0 - 11,3 (verbreiterter Peak, IH austauschbar durch CF₃COOD).

Beispiel 33

C	%	H	%	S	%
69,	48	6,	14	9,	75
69,	49	6,	05	9,	72

20 .:

a) 2-Isobutyl-3-(2-thenöyl)-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [b ] -6-. thiophencarbonsäureäthylester:

^C19^H22°3^S2

Beim Arbeiten wie im Beispiel 32 und ausgehend von 9,4 g

(0,037 Mol) 2-Isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [ b ] -6-

thiophencarbonsäureäthylester, 19,8 g (0,15 Mol) Aluminiumchlorid und 10,2 g (0,070 Mol) 2-Thenoylchlorid erhält man nach dem Reinigen auf einer Kieselsäuresäule 12,4 g (Ausbeute 92 %) 2-Isobutyl-3-(2-thenoyl)-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]-6-thiophencarbonsäureäthylester in der Form eines Öles, das in der folgenden Stufe ohne weitere Reinigung benutzt wird. Eine analytische Probe erhält man durch Destillation. Kp.-, = 160 ⁰C.

35

Analyse

berechnet gefunden

C	%	H	%	S	%
62,	95	6,	12	17,	69
63,	2 5	6,	13	17,	4 8

-44-IR υ (C=O) = 1740 und 1640 cm"¹

lro-4H-cyclopenta Γb 1 -6-

Beim Arbeiten wie im Beispiel 32 und ausgehend von 10,9 g (0,033 Mol) des obigen Esters und 6,4 g (0,06 Mol) Natriumcarbonat erhält man 6,4 g (Ausbeute 58 %) der gesuchten Säure. F. = 129 bis 131 ⁰C (Hexan-Äthylacetat)

"

Analyse

berechnet gefunden 15

Beispiel 34

C	%	H	%	S	%
61,	05	5,	42	!9/	18
60,	89.	5,	70	19,	13

a) (5-Äthyl-2-thienyl)-methylenmalonsäurediäthylester:

Man arbeitet wie im Beispiel 28 ausgehend von 194,5 g (1,38 Mol) 5-Äthyl-2-thiophencarboxaldehyd (hergestellt gemäß W. J. King und F. K. Noro, J. Org. Chem. 1948,' 13, Seite 635) und 318,2 g (2 Mol) Äthylmalonat. Ausbeute 372 g (95 %). Kp. _ = 155 ⁰C.

-L , D

b) (5-Äthyl-2-thienyl)-bernsteinsäure 30

C₁₀H₁₂O₄S

Man erhält sie beim Arbeiten gemäß Beispiel 28 mit 362,2 g (1,28 Mol) (5-Äthyl-2-thienyl)-methylenmalonsäurediäthylester und 163,1 g (2,50 Mol) Kaliumcyanid. Ausbeute 189,4 g (65 %). F. = 165 bis 166 ⁰C (Hexan-Äthylacetat). 35

Analyse

berechnet

gefunden

52,	61	5,	30	14,	05
52,	88	5,	26	13,	98

-45-Beispiel 35

2-ÄthYl-4-oxo-5, 6-dihYdro-4H-CYclop_enta|_bJ-6-thioghencarbonsäure '

a) (5-Äthyl-2-thienyl)-bernsteinsäureanhydrid:

^C10^H10°3^S

C	%	H	%	S	%
57,	12	4,	79	15,	25
57,	24	4,	65	15,	09

Die Zyklisierung von 20 g (0,088 Mol) (5-Äthyl-2-thienyl)-bernsteinsäure mit 90 cm³ Acetylchlorid, die unter den Bedingungen des Beispiels 3 durchgführt wird, führt zu 14,4 g (Ausbeute 78 %) (5-Äthyl-2-thienyl)-bernsteinsäureanhydrid. Kp._n . = 145 bis 148 ⁰C.

U , 4

Analyse

berechnet gefunden

IR- υ (C=O) = 1865 und .1790 cm"¹

b) 2-Äthyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]-6-thiophencarbonsäure:

^C10^H10°3^S 25

Aus 11,7 g (0,0 56 Mol) des obigen Anhydrids und 2 0,1 g (0,15 Mol) Aluminiumchlorid erhält man beim Arbeiten wie im Beispiel 29, aber unter 30minütigem Erwärmen des Reaktionsmediums auf 80 ⁰C, 8,8 g (Ausbeute 75 %) der gesuchten Säure (F. = 128 bis 132 ⁰C), die in der folgenden ^; Stufe ohne weitere Reinigung benutzt wird. Eine analytische Probe erhält man durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Hexan und Äthylacetat. F. = 143 bis 145 ⁰C.

Analyse

berechnet gefunden

C	%	H	%	S	4
57,	12	4,	79	15,	25
57,	39	4,	66	15,	26

1 IR υ (C=O) = 1720 und 1655 cm"¹

NMR (CDCl₃). δ = 1,3 (t, 3H), 2,6 - 3,4 (m, 4H), 4,3 4,6 (m, IH), 6,9 (s, IH), 10,1 (s, IH austauschbar durch CF₃COOD).

Beispiel 36

•2-Äthyl-5,6-dihydro-gH-cyclopenta \ b ] -6-thiophencarbonsäure ^C10^H12°2^S

Wenn man wie im Beispiel 5 arbeitet und von 10 g (0,048 Mol) 2-Äthyl-4-oxö-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]-6-thiophencarbonsäure, 40 g (0,61 Grammatome) Zinkpulver und 4 g (0,015 Mol) Quecksilberchlorid ausgeht, erhält man 4,7 g (Ausbeute 50 %) der gesuchten Säure. F. = 81 bis 82 ⁰C (Hexan-Äthylacetat). .,

Analyse

C	%	H	%	S	%
61,	19	6,	17	16,	34
60,	86	6,	23	16,	15

20 berechnet gefunden

IR υ "(C=O) = 1700 cm"¹

NMR (CDCl₃) δ = 1,3 (t, 3H), 2,5 - 3,3 (m, 6H), 3/9 - 4,4 (m, IH), 6,6 (s, IH), 10,8 - 11,1 (verbreiterter Peak, IH austauschbar durch CF-COOD). -

Beispiel 37 30 ^-Ä

" ^Ci2^H16°2^S

Die Veresterung von 40 g (0,20 Mol) 2-Äthyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]-6-thiophencarbonsäure erfolgt unter den Bedin-. gungen des Beispiels 6 und führt zu dem gesuchten Ester. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt (Eluiermittel Hexan/Äthylacetat 4/1). Es wird in der folgenden Stufe ohne zusätzliche Reinigung

verwendet. Ausbeute 39,9 g (89 %). Eine analytische Probe erhält man durch Destillation. Kp._ ₆ = 98 bis 101 ⁰C.

Analyse 5 berechnet gefunden

IR υ (C=O) =174 0 cm"¹ Beispiel 38

C	%	H	%	S	%
64,	25	7,	19	14,	29
63,	98	7,	05	14,	01

..

a) 3-Benzoyl-2-äthyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [b] -6-thiophencarbonsäureäthylester:

20. Beim Arbeiten gemäß Beispiel 32 unter Verwendung von 5 g (0,022 Mol) 2-Äthyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]-6-thio-

.phencarbonsäureäthylester, 6,1 g (0,043 Mol) Benzoylchlorid und 12,2 g (0,09 2 Mol) Aluminiumchlorid erhält man nach Reinigung auf einer Kieselsäuresäule (Eluiermittel Hexan/Äthylacetat 4/1) 4,9 g (Ausbeute 68 %) des gesuchten Esters. Eine analytische Probe wird durch Destillation erhalten. Kp.₂ = 172 bis 176 ⁰C.

Analyse 30

berechnet gefunden

IR υ (C=O) = 1740 und 1650 cm"¹ 35

b) 3-Benzoyl-2-äthyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [ b ] -6-thiophencarbonsäure:

^C17^H16°3^S

C	%	H	%	S	%
69,	48	6,	14	9,	76
69,	24	6,	11	9,	54

Die Verseifung von 14,9 g (0,046 Mol) des obigen Esters unter den im-Beispiel 32 beschriebenen Bedingungen ergibt 5 g (Ausbeute 36 %) der gesuchten Säure. F. = 123 bis 124 ⁰C (Cyclohexan).

Analyse

berechnet gefunden 10

C	%	H	%	S	%
67,	97	5,	37	10,	67
68,	10	5,	49	10,	52

IR υ (C=O) = 1695 und 1640 cm"¹

NMR (CDCl₃) δ = 1,3 (t, 3H), 2,5 - 3,2 (m, 6H), 3,9 4,3 (komplexes·Massiv, IH), 7,3 - 8,0 (m, 5H), 10,5 (verbreiterter Peak, IH austauschbar durch CF₃COOD).

15

Beispiel 39

thioghencarbonsäure - C,₇Η_η ^

20 ;

Beim Arbeiten wie in Beispiel 32 mit 6,6 g (0,029 Mol) 2-Äthyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [ b ] -6-thiophencarbonsäureäthylester, 9,6 g (0,055 Mol) 4-ChIorbenzoylchlorid und 15,8 g (0,118 Mol) Aluminiumchlorid bekommt man nach dem Filtrieren auf einer Kieselsäuresäule (Eluiermittel Hexan/Äthylacetat 4/1) und anschließender Destillation 9,4 g (Ausbeute 89 %) 3-(4-Chlorbenzoyl)-2-äthyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta-[b]-6-thiophencarbonsäureäthylester. Kp. _n _n = 196 bis 200

u, /

⁰C. Die Verseifung dieses Esters unter den im Beispiel 32 beschriebenen Bedingungen ergibt 4,5 g (Ausbeute 52 %) der gesuchten Säure. F.- = 136 bis 138 ⁰C (Hexan-Äthylacetat).

Analyse

35 berechnet gefunden

C	%	H	%	Cl	%	S	%
60,	98	4,	52	10,	59	9,	58
61,	01	4,	48	10,	89	9,	64

-49-Beispiel 40

Wenn man wie im Beispiel 32 arbeitet und dabei von 15 g (0,067 Mol) 2-Äthyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]-6-thiophencarbonsäureäthylester, 14,6 g (0,1 Mol) 2-Thenoylchlorid und 35,8 g (0,268 Mol) Aluminiumchlorid ausgeht, erhält man nach dem Filtrieren auf einer Kieselsäuresäule und anschließendem Destillieren 17,2 g (Ausbeute 77 %) 2-Äthyl-3-(2-thenoyl)-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [b ] -6-thiophencarbonsäureäthylester. Kp. _ö = 188 bis 192 ⁰C. Die Verseifung von 5,7

U , ο

g dieses Esters unter den im Beispiel 32 beschriebenen Be-

dingungen ergibt 2,5 g (Ausbeute 48 %) der gesuchten Säure. F. = 82 bis 85 ⁰C (Hexan-Benzol).

Analyse

20 berechnet gefunden

Beispiel 41

C	%	H	%	S	%
58,	80	4,	60	20,	93
58,	65	4,	48	21,	19

^-BenzoYl-g^methYl-Sie-dihYdrg-^H-j^cl^ S§E^25§^mi^ ~ C-i fi^i cNO-S

Man setzt 5,6 (0,047 Mol) Thionylchlorid zu einem Gemisch von 5,4 g (0,019 Mol) 3-Benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [ b ]-6-thiophencarbonsäure und 80"cm³ Benzol zu. Das Gemisch wird 2 h auf Rückflußbedingungen gebracht und dann unter vermindertem Druck bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird in 100 cm³ Benzol gelöst. Die Lösung wird auf 15 ⁰C gekühlt und mit einem Ammoniakstrom während 20 min behandelt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Umkristallisation aus Äthylacetat erhält man 3,7 g (Ausbeute 68 %) 3-Benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [b ]-6-thiophencarboxamid.

IF.= 165 bis 168 ⁰C

Analyse

5 berechnet gefunden

IR υ (C=O) = 1660 und 1650 cm"

C	%	H	% .	N	%	S	%
67,	34	5,	30	4,	91	11,	24
67,	52	5,	08	4,	90	10,	95

10 Beispiel 42

- C₁₇H₁₆O₃S

Während 8 h perlt man. Chlorwasserstoffgas mit mäßigem Strom in eine auf Rückflußbedingungen gebrachte Lösung von 17,7 g (0,062 Mol) 3-Benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]-6-thiophencarbonsäure in 300 cm³ Methanoll Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit einer Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand aus einem Gemisch von Hexan und Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 9 g (48 %). F. =.78 bis 80 ⁰C.

Analyse

berechnet 30 gefunden

IR υ (C=O) = 1740 und 1660 cm"¹

Beispiel 43 35

C	%	H	%	S	%
67,	97	5,	37	10,	68
67,	71	5,	32	10,	85

Ein Gemisch von 6,9 g (0,024 Mol) 3-Benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[ b ]-6-thiophencarbonsäure, 8,3 g (0,048 Mol) 2-Diäthylaminochloräthanchlorhydrat, 7,9 g (0,057 Mol) Kaliumcarbonat und 100 cm³ Aceton wird 16 h auf Rückflußbedingungen gebracht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsmedium filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird in 0,1 N Salzsäure, aufgenommen und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit 4 N Soda basisch gemacht. Das sich abtrennende Öl wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur- Trockene konzentriert. Die Destillation des Rückstandes ergibt 6,3 g (Ausbeute 68 %) 3-Benzoyl-2-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [ b ] -6-thiophencarbonsäure-2-diäthylaminoäthyläther. .Kp..' = 205 bis 208 ⁰C. Das Oxalat wird in folgender Weise hergestellt: Eine Lösung von 4,9 g der Base in 15 cm³ Aceton wird mit einer Lösung von 1,5 g Oxalsäure in 20 cm³ Aceton behandelt. Der Oxalatniederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Isopropanol und Äthylacetat umkristallisiert. F. = 93 bis 95 ⁰C.

Analyse

C % H% N% S%

berechnet . 60,61 6,15 2,94 6,74

gefunden 60,50 6,08 2,96 6,98

Claims

-si·

Erfindungsanspruch

10

1. Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-4H-cyclopenta-[b]-6-thiophenparbonsäuren der allgemeinen Formel

0OH

15 20

35

worin Ar einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder durch eine niedermolekulare Alkylgruppe, niedermolekulare Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Nitrogruppe oder Dimethylaminogruppe substituierten Phenylrest, einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe substituierten Thienyrest oder einen Furylrest bedeutet und R eine niedermolekulare Alkylgruppe ist, sowie ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, wie Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, andere Metallsalze, wie Aluminiumsalze, Ammoniumsalze oder sich von organischen Basen herleitenden Salze, wie Salze der Mono-, Di- oder Trialkylymi'ne mit niedrigem Molekulargewicht, Äthanolamin, Tromethamin, Lysin, Arginin oder Glucosamin, sowie der Derivate dieser Säuren, wie der Ester und Amide, gekennzeichnet dadurch, daß man in saurem oder alkalischem Milieu, vorzugsweise mit einem Alkalicarbonat, einen Ester der allgemeinen Formel

COOAIk

worin Ar und R die obige Bedeutung haben und Alk eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, hydrolysiert.

.-53- .
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

COOAlk

worin Ar, R und Alk die obige Bedeutung haben, ausgenomnen daß Ar nicht ein durch eine Dimethylaminogruppe substituierter Phenylrest ist, durch Behandlung eines Esters der allgemeinen Formel

COOAlk

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Ar-CO-X, worin X ein Halogenatom bedeutet, erhält, wobei die Umsetzung . in .Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen wird.
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Ester der allgemeinen Formel

COQAIk

worin Ar einen durch eine Dimethylaminogruppe substituierten Phenylrest bedeutet, wobei in dieser Formel R und Alk die obige Bedeutungen haben, durch Hydrieren eines Nitroderivates der allgemeinen Formel

COOAlk

in ,Gegenwart von Formaldehyd erhalten werden.