CH633792A5 - Thenoylindanderivate. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Indan-derivate, die als Antipyretika, Analgetika, entzündungshemmende Mittel und andere Arzneimittel wertvoll sind, und zwar auf Thenoylindanderivate der Formel:

Hinterpfote von Ratten und bei einer Dosis von 0,39 mg/kg oder mehr eine analgetische Wirkung gegen das durch Phe-nylchinon hervorgerufene Krümmungssyndrom bei Mäusen.

Für die Verwendung als Arzneimittel können die erfin-s dungsgemässen Verbindungen oral verabreicht werden, gewöhnlich bei einer Dosierung von ca. 10 bis 100 mg täglich pro erwachsenem Menschen, und zwar entweder als solche oder in verschiedenen Darreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Granulate, Flüssigkeiten usw., die mit pharmakolo-io gisch unbedenklichen inerten Trägern formuliert werden können. Die Verbindungen können auch auf andere Weise verabreicht werden, und zwar in verschiedenen Darreichungsformen, wie Injektionslösungen, Salben, Suppositorien usw., die ebenfalls mit pharmakologisch unbedenklichen inerten 15 Trägern formuliert werden können. In den zuletzt genannten Fällen kann die Dosierung im Bereich von ca. 5 bis ca. 500 mg täglich pro erwachsenem Menschen liegen.

Die erfindungsgemässen Indanderivate der Formel I sind alle neue Verbindungen und können beispielsweise fol-20 gendermassen hergestellt werden: In der ersten Stufe wird eine Verbindung der Formel:

COOH

25

30

II

35

oder ein reaktionsfähiges Derivat davon hinsichtlich der Carboxylfunktion mit einer Verbindung der Formel:

R

J

III

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umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel:

COR

worin R Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Amino bedeutet und R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.

Beispiele von durch R dargestellten Alkoxygruppen in der obigen Formel I sind Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Iso-propoxy, Butoxy, Isobutoxy usw. Beispiele von durch R1 dargestellten Alkylgruppen in der Formel I sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl usw. R1 kann sich in jeder beliebigen Stellung am Thiophenring befinden.

Es folgt eine Liste von Beispielen von erfindungsgemässen Verbindungen:

(1) 4-(2-Thienylcarbonyl)-l-indancarbonsäure

(2) 4-(2-Thienylcarbonyl)- 1-indancarboxamid

(3) 4-(2-ThienyIcarbonyl)-l-indancarbonsäuremethylester

(4) 4-(5-Methyl-2-thienylcarbonyl)-l-idancarbonsäure

(5) 4-(4-Methyl-2-thienylcarbonyl)-l-indancarbonsäure. Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I

zeigen bei Laboratoriumstieren, wie Ratten und Mäusen, entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkung. Z.B. zeigen diese Verbindungen bei einer Dosis von 0,75 mg/kg oder mehr eine entzündungshemmende Wirkung gegen das durch Carraghenin hervorgerufene Ödem an der

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50

IV

55 erhalten wird, worauf die Verbindung der Formel IV in Stufe 2 zu einem Indanderivat der Formel I solvolysiert wird.

Dieses Herstellungsverfahren wird weiter unten im einzelnen beschrieben.

In Stufe I kann die Verbindung der Formel II als solche 60 oder nach Überführung in ein reaktionsfähiges Derivat hinsichtlich der Carboxylfunktion verwendet werden. Im allgemeinen kann die Reaktion mit grösserer Leichtigkeit ausgeführt werden, wenn ein solches reaktionsfähiges Derivat verwendet wird. Beispiele der genanten reaktionsfähigen De-65 rivate sind das Säureanhydrid und die Säurehalogenide, z.B. das Säurechlorid, das Säurebromid usw. Im allgemeinen kann die Reaktion mit Vorteil in Gegenwart eines Katalysators und eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Nor

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malerweise wird ein für Friedel-Crafts-Reaktionen geeigneter Katalysator verwendet. Typische Beispiele solcher Katalysatoren sind Metallhalogenide, z.B. Aluminiumchlorid, Alu-miniumbromid, Eisenchlorid, Eisenbromid, Zinnchlorid, Zinn-bromid, Zinkchlorid, Zinkbromid, Antimonchlorid, Antimon-bromid usw. Obgleich ein beliebiges, in bezug auf die Reaktion inertes Lösungsmittel verwendet werden kann, werden für technische Zwecke Schwefelkohlenstoff, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylenchlorid, Tetra-chloräthan usw. besonders bevorzugt. Die Reaktion kann auch unter Verwendung einer grösseren Menge der Ausgangsverbindung der Formel III anstelle der Verwendung eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Die Menge des Katalysators kann ca. 1 bis 1,5 Moläquivalente, vorzugsweise ca. 1 bis 1,1 Moläquivalente, pro Mol der Carbonsäure der Formel II oder des reaktionsfähigen Derivates davon betragen. Die Reaktion kann unter Kühlen oder Erhitzen ausgeführt werden, d.h. bei einer geeigneten Temperatur von —20°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen — 15°C und +50°C.

Obgleich die Reaktionsdauer von dem verwendeten Katalysator und/oder von dem verwendeten Lösungsmittel abhängt, liegt sie normalerweise im Bereich von 0,5 bis 30 Stunden. Die resultierende Verbindung der Formel IV kann nach an sich bekannten Verfahren, wie durch Destillation, Säulenchromatographie usw., abgetrennt und gereinigt werden.

Die Solvolyse von Stufe 2 kann z.B. durch Hydrolyse mit Wasser oder durch Alkoholyse mit einem Alkohol erfolgen. Die Solvolyse wird vorteilhaft in Gegenwart eines Katalysators ausgeführt. Beispiele solcher Katalysatoren sind Halogenwasserstoffe, z.B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff usw., Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure usw., organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure usw., Lewissäuren, wie Bortrifluorid, Titantetrachlorid usw., und Alkalimetallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd usw. Diese Katalysatoren können entweder allein oder in Form einer Kombination von 2 oder mehr derselben verwendet werden. Im allgemeinen kann die Reaktion unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen ausgeführt werden, wobei eine geeignete Temperatur aus dem Bereich von 0 bis 200°C gewählt werden kann, wie sie bei gewöhnlichen Solvolysereaktionen angewendet wird. Obgleich keine spezielle Beschränkung hinsichtlich der Reaktionsdauer besteht, wird die Reaktion normalerweise 0,5 bis 70 Stunden lang ausgeführt.

Wenn die obige Solvolysereaktion der Verbindung der Formel IV mit einem Alkohol ausgeführt wird, wird die Verbindung der Formel I in Form eines Esters erhalten, bei dem R dem verwendeten Alkohol entspricht. Die Solvolyse einer Verbindung der Formel IV mit Hilfe von Wasser liefert unter milden Bedingungen eine Verbindung der Formel I, worin R eine Aminogruppe bedeutet, und unter stärkeren Bedingungen eine Verbindung der Formel I, worin R eine Hydroxylgruppe bedeutet, da das Amid weiter hydroly-siert wird. Im letzteren Falle ist es natürlich möglich, das Amid zu isolieren und danach die Hydrolyse weiter auszuführen, bis die freie Carbonsäure erhalten wird. Z.B. wird das Amid bei Verwendung von z.B. Schwefelsäure als Katalysator in der Kälte, bei Verwendung von Polyphosphorsäure als Katalysator in der Hitze oder bei Verwendung von Bortrifluorid bei Raumtemperatur erhalten. Wenn Schwefelsäure, ein Alkalimetallhydroxyd oder ein Halogenwasserstoff in der Hitze verwendet werden, wird die Carbonsäure erhalten, worin R Hydroxyl bedeutet.

Die resultierenden Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls nach an sich bekannten Verfahren in andere Verbidungen übergeführt werden, worin R Hydroxyl, Alkoxy bzw. Amino bedeutet.

Beispiele von Verfahren zur Überführung von freien Carbonsäuren in die entsprechenden Amide sind die Amidie-5 rung durch Reaktion mit einem Amin oder die Amidierung durch Reaktion mit einem Amin nach Überführung in das Säurechlorid. Die Überführung der freien Carbonsäure in einen Ester kann z.B. durch Umsetzung mit einem Alkohol in Gegenwart von Säure erfolgen.

io Die Überführung eines Säureamids in einen Ester kann z.B. durch Alkoholyse unter Verwendung einer Säure als Katalysator erfolgen.

Die Überführung eines solchen Esters in die freie Carbonsäure kann z.B. durch Hydrolyse in Gegenwart von Alkali 15 oder Säure erfolgen.

Die Überführung eines Esters in ein Säureamid kann durch Amidierung durch Umsetzung des Esters mit einem Amin erfolgen.

20 Die resultierenden erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können durch Routinetrennverfahren, wie Umkri-stallisation, Destillation, Chromatographie usw., gereinigt werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I ent-25 halten in der 1-Stellung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher in optische Isomere, d.h. die dextro-und laevo-Formen, aufgespalten werden. So kann eine race-mische freie Säure zu einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Aceton, Benzol, Hexan, Äther, Me-30 thanol, Äthanol, Acetonitril oder Wasser, gegeben und mit einer optisch aktiven Base umgesetzt werden, worauf das resultierende Salz oder Amid unter Ausnützung der verschiedenen Löslichkeiten der Diastereomeren in die Diastereo-meren aufgetrennt werden kann. Danach können die op-35 tisch aktiven freien Carbonsäuren durch Behandlung mit einer Säure erhalten werden. Die racemische freie Säure kann aber auch mit einem geeigneten optisch aktiven Alkohol umgesetzt werden, um einen Ester herzustellen, der darauf in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umkristalli-40 sation, Destillation, Chromatographie usw., in die Diastereomeren getrennt werden kann. Die Ester können dann in Gegenwart einer Säure oder einer Base hydrolysiert werden. Auch in dieser Weise können die optisch aktiven freien Carbonsäuren isoliert werden. Die für diesen Zweck verwen-45 dete optisch aktive Base kann z.B. ein Amin, wie Chinin, Brucin, Cinchonidin, Cinchonin, Dehydroabietylamin, Methylamin, Morphin, a-Phenyläthylamin, Phenyloxynaphthyl-amin, Chinidin, Strychnin oder dergleichen, eine basische Aminosäure, wie Lysin, Arginin oder dergleichen, oder ein so Aminosäureester sein. Der optisch aktive Alkohol kann z.B. Borneol, Menthol, 2-Octanol oder dergleichen sein. Die durch die oben erwähnte Aufspaltung in die optischen Antipoden erhaltenen Verbindungen der Formel I können durch die oben angegebenen, an sich bekannten Verfahren in op-55 tisch aktive Derivate bezüglich der Carboxylfunktion übergeführt werden.

Referenzbeispiel 1 60 2,5 g 1 -Cyano-4-indancarbonsäure werden mit 40 ml Chloroform zusammen mit 25 g Thionylchlorid versetzt, worauf das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Chloroform und das überschüssige Thionylchlorid werden unter vermindertem Druck bei ca. 30°C abdestilliert. 65 T)er Rückstand wird mit ca. 50 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt und dann unter vermindertem Druck destilliert;

dieses Verfahren wird 4mal wiederholt. Das Säurechlorid wird als Rückstand erhalten.

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15 ml Methylenchlorid werden mit 1,15 g Thiophen versetzt; während das Gemisch bei — 15°C gerührt wird, werden 3,5 g Zinntetrachlorid zugesetzt. Dann wird eine Lösung des obigen Säurechlorides in 10 ml Methylenchlorid zugetropft. Während des Zutropfens wird die Reaktionstemperatur unter — 10°C gehalten. Nach Beendigung des Zutropfens wird das Gemisch 90 Minuten lang bei —10 bis — 15°C und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zersetzung des Komplexes durch Zugabe von Eis/Salzsäure wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (250 g Kieselgel; Eluieren mit einem Gemisch aus Benzol und Äthyl-acetat im Verhältnis 100 : 1) gereinigt. Durch die obige Verfahrensweise wird 4-(2-Thienylcarbonyl)-l-indancarbonitril als Öl erhalten.

Infrarotabsorptionsspektrum:

2230 cm-1, der Nitrilgruppe zuzuschreibende Absorption

1630 cm-1, der Carbonylgruppe zuzuschreibende Absorption.

Beispiel 1

2,5 g 4-(2-Thienylcarbonyl)-l-indancarbonitril werden mit 20 ml 60 c,t iger Schwefelsäure zusammen mit 10 ml Essigsäure versetzt. Das Gemisch wird in Argongas 2,5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und das Gemisch dann mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen und mit einer 5% igen wässrigen Kalium-carbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzsäure angesäuert und der Niederschlag mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Aktivkohle entfärbt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus einem Gemisch aus Benzol und Cyclohexan (1:2) kristallisiert. Durch die obige Verfahrensweise wird 4-(2-ThienyI-carbonyl)-l-indancarbonsäure in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 121,5 bis 123,5°C erhalten.

Elementaranalyse für C15H1203S Berechnet: C 66,15 H 4,44 Gefunden: C 66,36 H 4,40

5 Beispiel 2

3,0 g 4-(2-Thienylcarbonyl)-l-indancarbonitril werden in 50 ml trockenem Methanol gelöst, worauf man Chlorwasserstoff in die Lösung perlen lässt. Nachdem genügend Chlorwasserstoff absorbiert worden ist, lässt man das Gelo misch über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abde-15 stilliert wird. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Eluierungsmittel: ein Gemisch aus Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 95 : 5) gereinigt. Durch die obige Verfahrensweise wird 4-(2-Thienylcarbonyl)-l-indan-carbonsäuremethylester als Öl erhalten. 20 Elementaranalyse für c16HMo3s Berechnet: C 67,12 H 4,93 Gefunden: C 67,38 H 5,02 Infrarotabsorptionsspektrum:

1720 cm-1: Ester 25 1640 cm-1: Keton

Beispiel 3

2,5 g 4-(2-Thienylcarbonyl)-l-indancarbonitril werden mit 50 g Polyphosphorsäure versetzt, worauf das Gemisch 30 unter gelegentlichem Rühren 2,5 Stunden lang auf 80°C erhitzt wird. Die Polyphosphorsäure wird durch Zusatz von Wasser zersetzt, worauf das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem 35 Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Durch die obige Verfahrensweise wird 4-(2-ThienylcarbonyI)-l-indancarboxamid in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 164 bis 166°C erhalten. Elementaranalyse für C15H13N02S 40 Berechnet: C 66,41 H 4.83 N 5,16 Gefunden: C 66,27 H 4,79 N 5,07

v

Claims (5)

1. 633792
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Wasserstoff bedeutet.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel':

   COR

   worin R Hydroxyl, Amino oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
3. 3. 4-(2-Thienylcarbonyl)-l-indancarbonsäure nach Anspruch 1.
4. 4. 4-(2-Thienylcarbonyl)-1 -indancarbonsäuremethylester nach Anspruch 1.
5. 5. 4-(2-Thienylcarbonyl)-l-indancarboxamid nach Anspruch 1.