DE2814377A1 - Thenoylindanderivate - Google Patents

Thenoylindanderivate

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DE2814377A1
DE2814377A1 DE19782814377 DE2814377A DE2814377A1 DE 2814377 A1 DE2814377 A1 DE 2814377A1 DE 19782814377 DE19782814377 DE 19782814377 DE 2814377 A DE2814377 A DE 2814377A DE 2814377 A1 DE2814377 A1 DE 2814377A1
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DE
Germany
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acid
formula
thienylcarbonyl
chloride
reaction
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19782814377
Other languages
English (en)
Inventor
Tetsuya Aono
Yasuhiko Kawano
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description

VON KREISLER SCHÖNWALD MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING
28U377
PATENTANWÄLTE Dr.-!ng. von Kreisler + 1973
Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selting, Köln
5 KÖLN 1
DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF
3. April 1978 AvK/IM
Takeda Chemical Industries, Ltd.
Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka, Japan
Thenoylindand-erivate
809841/0946
Telefon: (0221) 234541 - 4 · Telex: 8882307 dopa d · Telegramm: Dompatent Köln
Z-
Thenoylindanderivate
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Indanderivate, die als Antipyretika, Analgetika, entzündungshemmende Mittel und andere Arzneimittel wertvoll sind, Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Thenoylindanderivate der Formel;
COR
worin R Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Amino bedeutet und R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 ■Kohlenstoffatomen darstellt.
Beispiele von durch R dargestellten Alkoxygrupnen in der obigen Formel I sind Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy usw. Beispiele von durch R dargestellten Alkylgruppen in der Formel I sind Methyl, Aethyl, Propylj Isopropyl, Butyl usw, R kann sich in jeder beliebigen Stellung am Thiophenring befinden,
Es folgt eine Liste von Beispielen von erfindungsgemässen Verbindungen;
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28K377
Cl) 4 -(2-Thienylcarbonyl)-1-indancarbonsäure
(2) 4- ( 2-Thienylcarbonyl)-1-indancarboxamid
(3) H-(2-Thienylcarbonyl)-l-indancarbonsäuremethylester (H) H„(5^Methyl-2-thienylcarbonyl)'-l-indancarbonsäure
(5) /!-(il-Methyl^-thienylcarbonyD-l-indancarbonsäure.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I zeigen bei Laboratoriumstieren, wie Ratten und Mäusen, entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkung. Z.B. zeigen diese Verbindungen bei einer Dosis von 0,75 mg/ kg oder mehr eine entzündungshemmende Wirkung gegen das durch Carraghenin hervorgerufene Oedem an der Hinterpfote von Ratten und bei einer Dosis von 0,39 mg/kg oder mehr eine analgetische Wirkung gegen das durch Phenylchinon hervorgerufene Krümmungssyndrom bei Mäusen.
pur die Verwendung als Arzneimittel können die erfindungsgemässen Verbindungen oral verabreicht werden, gewöhnlich bei einer Dosierung von ca. 10 bis 1000 mg täglich pro erwachsenem Menschen, und zwar entweder als solche oder in verschiedenen Darreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Granulate, Flüssigkeiten usw., die mit pharmakologisch unbedenklichen inerten Trägern formuliert werden können. Die Verbindungen können auch auf andere Weise verabreicht werden, und zwar in verschiedenen Darreichungsformen, wie Injektionslösungen, Salben, Suppositorien usw., die ebenfalls mit pharmakologisch unbedenklichen inerten Trägern formuliert v/erden können. In den zuletzt genannten Fällen kann die Dosierung im Bereich von ca. 5 bis ca. 500 mg täglich pro erwachsenem Menschen liegen.
Die erfindungsgemässen Indanderivate der Formel I sind alle neue Verbindungen und können beispielsweise fol-
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• s·
gendermassen hergestellt werden; In der ersten Stufe wird eine Verbindung der Formel:
COOH
II
oder ein reaktionsfähiges Derivat davon hinsichtlich der Carboxylfunktion mit einer Verbindung der Formel:
III
umgesetzt j wobei eine Verbindung derFormel:
IV
erhalten wird, worauf die Verbindung der Formel IV in Stufe
2 zu einem Indanderivat der Formel I solvolysiert wird^obgi R in den Formeln die oben angegebene Bedeutung hat.
Dieses Herstellungsverfahren wird weiter unten im einzelnen beschrieben,
In Stufe I kann die Verbindung der Formel II als solche oder nach Ueberführung in ein reaktionsfähiges Deri-
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28U377
vat hinsichtlich der Carboxylfunktion verwendet werden. Im allgemeinen kann die Reaktion mit grösserer Leichtigkeit ausgeführt werden, wenn ein solches reaktionsfähiges Derivat verwendet wird. Beispiele der genannten reaktionsfähigen Derivate sind das Säureanhydrid und die Säurehalogerdde, z.B. das Säurechlorid, das Säurebromid usw. Im allgemeinen kann die Reaktion mit Vorteil in Gegenwart eines Katalysators und eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Normalerweise wird ein für Friedel-Crafts-Reaktionen geeigneter Katalysator verwendet. Typische Beispiele solcher Katalysatoren sind Metallhalogenide, z.B. Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Eisenchlorid, Eisenbromid, Zinnchloridj Zinnbromid, Zinkchlorid, Zinkbromid, Antimonchlorid, Antimonbromid usw. Obgleich ein beliebiges, in bezug auf die Reaktion inertes Lösungsmittel verwendet werden kann, werden für technische Zwecke Schwefelkohlenstoff, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Aethylenchlorid, Tetrachloräthan usw. besonders bevorzugt. Die Reaktion kann auch unter Verwendung einer grösseren Menge der Ausgangsverbindung der Formel III anstelle der Verwendung eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Die Menge des Katalysators kann ca. 1 bis 1,5 Moläquivalente, vorzugsweise ca. 1 bis 1,1 Moläquivalente, pro Mol der Carbonsäure der Formel II oder des reaktionsfähigen Derivates davon betragen. Die Reaktion kann unter Kühlen oder Erhitzen ausgeführt werden, d.h. bei einer geeigneten Temperatur von -20 0C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen -15 0C und +50 0C.
Obgleich die Reaktionsdauer von dem verwendeten Katalysator und/oder von dem verwendeten Lösungsmittel abhängt, liegt sie normalerweise im Bereich von 0,5 bis 30 Stunden. Die resultierende Verbindung der Formel IV kann
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nach an sich bekannten Verfahren, wie durch Destillation, Säulenchromatographie usw., abgetrennt und gereinigt worden.
Die Solvolyse von Stufe 2 kann z.B. durch Hydrolyse mit Wasser oder durch Alkoholyse mit einem Alkohol erfolgen. Die Solvolyse wird vorteilhaft in Gegenwart eines Katalysators ausgeführt. Beispiele solcher Katalysatoren sind Halogenwasserstoffe, z.B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff usw., Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure usw., organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure usw., Lewissäuren, wie Bortrifluorid, Titantetrachlorid usw., und Alkalimetallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd usw. Diese Katalysatoren können entweder allein oder in Form einer Kombination von 2 oder mehr derselben verwendet werden. Im allgemeinen kann die Reaktion unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen ausgeführt werden, wobei eine geeignete Temperatur aus dem Bereich von 0 bis 200 0C gewählt werden kann, wie sie bei gewohnlichen Solvolysereaktionen angewendet wird. Obgleich keine spezielle Beschränkung hinsichtlich der Reaktionsdauer besteht, wird die Reaktion normalerweise 0,5 bis 70 Stunden lang ausgeführt.
Wenn die obige Solvolysereaktion der Verbindung der Formel IV mit einem Alkohol ausgeführt wird, wird die Verbindung der Formel I in Form eines Esters erhalten, bei dem R dem verwendeten Alkohol entspricht. Die Solvolyse einer Verbindung der Formel IV mit Hilfe von Wasser liefert unter milden Bedingungen eine Verbindung der Formel I, worin R eine Aminogruppe bedeutet, und unter stärkeren Bedingungen eine Verbindung der Formel I, worin R eine Hydroxyl-
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~r~ 28U377
gruppe bedeutet, da das Amid weiter hydrolysiert wird. Im letzteren Falle ist es natürlich möglich, das Amid zu isolieren und danach die Hydrolyse weiter auszuführen, bis die freie Carbonsäure erhalten wird. Z.B. wird das Amid bei Verwendung von z.B. Schwefelsäure als Katalysator in der Kälte, bei Verwendung von Polyphosphorsäure als Katalysator in der Hitze oder bei Verwendung von Bortrifluorid bei Raumtemperatur erhalten. Wenn Schwefelsäure, ein Alkalimetallhydroxyd oder ein Halogenwasserstoff in der Hitze verwendet werden, wird die Carbonsäure erhalten, worin R Hydroxyl bedeutet.
Die resultierenden Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls nach an sich bekannten Verfahren in andere Verbindungen übergeführt werden, worin R Hydroxyl, Alkoxy bzw. Amino bedeutet.
Beispiele von Verfahren zur Ueberführung von freien Carbonsäuren in die entsprechenden Amide sind die Amidierung durch Reaktion mit einem Amin oder die Amidierung durch Reaktion mit einem Amin nach Ueberführung in das Säurechlorid. Die Ueberführung der freien Carbonsäure in einen Ester kann z.B. durch Umsetzung mit einem Alkohol in Gegenwart von Säure erfolgen.
Die Ueberführung eines Säureamids in einen Ester kann z.B. durch Alkoholyse unter Verwendung einer Säure als Katalysator erfolgen.
Die Ueberführung eines solchen Esters in die freie Carbonsäure kann z.B. durch Hydrolyse in Gegenwart von Alkali oder Säure erfolgen.
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■ %■
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Die Ueberführung eines Esters in ein- Säureamid kann durch Amidierung durch Umsetzung des Esters mit einem Amin erfolgen.
Die resultierenden erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können durch Routinetrennverfahren, wie Umkristallisation, Destillation, Chromatographie usw., gereinigt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I enthalten in der 1-Stellung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher in optische Isomere, d.h. die dextro- und laevo-Formen, aufgespalten werden. So kann eine racemische freie Säure zu einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Aceton, Benzol, Hexan, Aether, Methanol, Aethanol, Acetonitril oder V/asser, gegeben und mit einer optisch aktiven Base umgesetzt werden, worauf das resultierende Salz oder Amid unter Ausnützung der verschiedenen
iso iso
Löslichkelten der Diastereomeren in die Diastereomeren aufgetrennt werden kann. Danach können die optisch aktiven freien Carbonsäuren durch Behandlung mit einer Säure erhalten werden. Die racemische freie Säure kann aber auch mit einem geeigneten optisch aktiven Alkohol umgesetzt werden, um einen Ester herzustellen, der darauf in an sich bekannter Weise, z.B, durch Umkristallisation, Destillation,
iso Chromatographie usw., in die Diastereomeren getrennt werden
kann. Die Ester können dann in Gegenwart einer Säure oder einer Base hydrolysiert werden. Auch in dieser Weise können die optisch aktiven freien Carbonsäuren isoliert werden. Die für diesen Zweck verwendete optisch aktive Base kann z.B. ein Amin, wie Chinin, Brucin, Cinchonidin, Cinchonin,
Dehydroabietylamin, Methylamin, Morphin, a-Phenyläthylamin, Phenyloxynaphthylamin, Chinidin,
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Strychnin oder dergleichen,·eine basische Aminosäure, wie Lysin, Arginin oder dergleichen, oder ein Aminosäureester sein. Der optisch aktive Alkohol kann z.B. Borneol, Menthol, 2-Octanol oder dergleichen sein. Die durch die oben erwähnte Aufspaltung in die optischen Antipoden erhaltenen Verbindungen der Formel I können durch die oben angegebenen, an sich bekannten Verfahren in optisch aktive Derivate bezüglich der Carboxylfunktion übergeführt werden.
Referenzbeispiel 1
2,5 g l-Cyano-^-indancarbonsäure werden mit 40 ml Chloroform zusammen mit 25 g Thionylchlorid versetzt, worauf das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Chloroform und das überschüssige Thionylchlorid werden unter vermindertem Druck bei ca. 30 0C abdestilliert. Der Rückstand wird mit ca. 50 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt und dann unter vermindertem Druck destilliert; dieses Verfahren wird JJmal wiederholt. Das Säurechlorid wird als Rückstand erhalten.
15 ml Methylenchlorid werden mit 1,15 g Thiophen versetzt; während das Gemisch bei -15 0C gerührt wird, werden 3,5 g Zinntetrachlorid zugesetzt. Dann wird eine Lösung des obigen Säurechlorides in 10 ml Methylenchlorid zugetropft, Während des Zutropfens wird die Reaktionstemperatur unter -10 0C gehalten. Nach Beendigung des Zutropfens wird das Gemisch 90 Minuten lang bei -10 bis -15 0C und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zersetzung des Komplexes durch Zugabe von Eis/Salzsäure wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Sau-
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lenchromatographie (250 g Kieselgel; Eluieren mit einem Gemisch aus Benzol und Aethylacetat im Verhältnis 100:1) gereinigt. Durch die obige Verfahrensweise wird 4-(2-Thienylcarbonyl)-l-indancarbonitril als OeI erhalten. Infrarotabsorptionsspektrum:
2230 cm , der Nitrilgruppe zuzuschreibende Absorption I63O cm , der Carbonylgruppe zuzuschreibende Absorption.
Beispiel 1
2,5 g 4-(2-Thienylcarbonyl)-l-indancarbonitril werden mit 20 ml 60 #-iger Schwefelsäure zusammen mit 10 ml Essigsäure versetzt. Das Gemisch wird in Argongas 2,5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und das Gemisch dann mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen und mit einer 5 $-igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzsäure angesäuert und der Niederschlag mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit V/asser gewaschen, getrocknet und mit Aktivkohle entfärbt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus einem Gemisch aus Benzol und Cyclohexan (1:2) kristallisiert. Durch die obige Verfahrensweise wird 4-(2-Thienylcarbonyl)-1-indancarbonsäure in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 121,5 bis 123,5 0C erhalten.
Elementaranalyse für C2_^±2O^S
Berechnet: C 66,15; H 4,44;
Gefunden ; C 66,36; H 4,40.
Beispiel 2
3,0 g 4-(2-Thienylcarbonyl)-l-indancarbonitril
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werden in 50 ml trockenem Methanol gelöst, worauf man Chlorwasserstoff in die Lösung perlen lässt. Nachdem genügend Chlorwasserstoff absorbiert worden ist, lässt man das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen, Das Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kie- ■ selgel; Eluierungsmittel: ein Gemisch aus Benzol und Aethylacetat im Verhältnis 95:5) gereinigt. Durch die obige Verfahrensweise wird 4-(2-Thienylcarbonyl)-1-indancarbonsäuremethylester als OeI erhalten.
Elementaranalyse für C ^Η^Ο,δ
Berechnet: C 67,12; H 4,93;
Gefunden : C 67,38; H 5,02.
Infrarotabsorptionsspektrum.·
1720 cm"1: Ester
l640 cm"1: Keton
Beispiel 3
2,5 g ii-(2-Thienylcarbonyl)-l-indancarbonitril werden mit 50 g Polyphosphorsäure versetzt, worauf das Gemisch unter gelegentlichem Rühren 2,5 Stunden lang auf 80 0C erhitzt wird. Die Polyphosphorsäure wird durch Zusatz von Wasser zersetzt, worauf das Gemisch mit Aethylacetat extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand aus Aethylacetat umkristallisiert. Durch die obige Verfahrensweise wird 4-(2-Thienylcarbonyl)-l-indancarboxamid in Form von Kristal" len vom Schmelzpunkt 164 bis 166 0C erhalten,
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28H377
Elementaranalyse für C^1-H1,NO2S Berechnet; C 66,41; H 4,83; N 5,16; Gefunden : C 66,27; H 4,79; N 5,07.
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Claims (5)

28H377 Patentansprüche
1) Verbindungen der Formel:
COR
worin R Hydroxyl, Amino oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt. ■
2) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff bedeutet.
3) 4-(2-Thienylcarbonyl)-l-indancarbonsäure nach Anspruch 1.
1O 4-(2-Thienylcarbonyl)-l-indancarbonsäuremethylester nach Anspruch 1.
5) ii-(2-Thienylcarbonyl)-l-indancarboxamid nach Anspruch 1.
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PECTED
DE19782814377 1977-04-06 1978-04-04 Thenoylindanderivate Withdrawn DE2814377A1 (de)

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GB (1) GB1601733A (de)
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GB1601733A (en) 1981-11-04
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CH633792A5 (de) 1982-12-31
FR2386541B1 (de) 1981-10-30
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