DE2438380C2 - 4-Benzoylindan-1-carbonsäuren, 4-Benzylindan-1-carbonsäuren, 4-Benzoylindan-1-carbonitrile, 4-Benzoylindan-1-one, 1-Carbamoylindan-4-carbonsäure, 1-Cyano-indan-4-carbonsäure und funktionelle Derivate der Carbonsäuren - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel COR¹ " '

in der R¹ eine gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituierte Phenylgruppe ist und deren Carboxyamide, Ci- bis Gt-Alkylester, Hydroxamsäuren und physiologisch verträgliche Salze.

Es wurden umfangreiche Untersuchungen an einer Serie von Indanderivaten durchgeführt, welche zur Herstellung der neuen Verbindungen der oben angeführten Formel I führten. Diese Verbindungen erwiesen sich von bemerkenswerter antipyretischer, analgetischer und entzündungshemmender Wirkung.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen der Formel I, die als Arzneimittel, wie als Antipyretika, Analgetika und entzündungshemmendes Mittel verwendbar sind.

Die Alkylreste R¹ sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl.

Als Beispiele für Salze sind u. a. die Salze mit Alkalimetallen, z. B. Natrium und Kalium, mit Erdalkalimetallen, z. B. Calcium und Magnesium, und Metallen wie Aluminium, und die Ammoniumsalze zu nennen.

Die Substituenten an der Phenylgruppe sind z. B. bezüglich Ci — Ct-Alkyl Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, bezüglich Ci — Gt-AIkoxy Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy sowie bezüglich Halogen, Chlor, Brom und Fluor. Einer oder mehrere dieser Substituenten, welche gleich oder verschieden sein können, können in beliebigen Stellungen der Arylgruppe auftreten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen starke analgetische, antipyretische und entzündungshemmende Wirkungen. Sie sind von geringer Toxizität und verursachen nur geringe Nebenwirkungen. Unter Ausnutzung dieser Vorteile können die Verbindungen der Formel I ohne Gefahr als Analgetika, Antipyretika, entzündungshemmende Mittel und sonstige Arzneimittel eingesetzt werden. Wird eine Verbindung der Formel I als derartiges Arzneimittel eingesetzt, so kann sie, so wie sie ist oder vermischt mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermittel, einem Hilfsstoff und/oder einem Verdünnungsmittel, entweder peroral oder parenteral in verschiedenen Dosierungsformen wie Pulvern, Granulaten, Tabletten, Kapseln, Suppositorien und $q Injektionen verabreicht werden. Wird eine dieser Verbindungen zur Behandlung solcher Krankheiten wie chronischem Gelenkrheumatismus, Arthritis deformans, Spondylosis deformans, Gelenkschmerz und Hexenschuß verwendet, so wird diese peroral an Erwachsene in einer täglichen Dosis von etwa 10 bis 1000 mg oder nichtoral in Mengen von 5 bis 500 mg pro Dosis für den Erwachsenen verabreicht.

Die Verbindungen der Formel I können gemäß den verschiedenen, nachstehend angeführten Verfahrensschritten hergestellt werden.

In dem folgenden Formelschema bedeuten die Großbuchstaben neben den Pfeilen jeweils die Stufen des

10 15

\- CH₂- CH_Z— COOH

60 65

Ö (IH-a)

CH ^ CH ^ CH

I ^f I

COOH (ID I COOH (1) COOH (III-c)

In den oben angeführten Formeln (i),(III-a),(lll-b),(lll-c).(IV),(V),(VI)₁(VII)₁(VIlI), (IX) und (X) besitzt R¹ die oben angeführte Bedeutung. R³ und R⁴ in den Formeln (IX)₁ (IX'), (X) und (X') stehen jeweils für eine substituierte Mcrcaptogruppe; R³ und R⁴ können auch zusammen einen Ring bilden. Die substituierte Mercaptogiuppe kann /.. B. für geradkettige oder verzweigte Niederalkylmercaptogruppen, z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butylmercapto, für substituierte Niederalkylmercaptogruppen wie Mercaptoalkyl-, Aminoalkyl-mercapto, ferner für Arylmercaptogruppen wie Phenylmercapto, substituierte Arylmercaptogruppen wie p-Tolylmercapto stehen, außerdem für eine Aralkylmercaptogruppe wie Benzylmercapto. Die oben angeführten substituierten Mercaptogruppen können in Form von S-Oxiden vorliegen.

In den Formeln (VII) und (VII') ist X eine in einen reaktionsfähigen Ester umgewandelte Hydroxylgruppe. Beispiele für eine solche umgewandelte Hydroxylgruppe sind Halogenide wie Chlor, Brom oder Jod und die Reste von Alkyl-, substituierten Alkyl-, Aryl- und substituierten Arylsulfonsäureestern wie Methansulfonsäureester, Trichlormethansuifonsäureester, o-Toluolsulfonsäureester, p-Toluolsulfonsäureester, o-Nitrobenzolsulfonsäureester, p-Nitrobenzolsulfonsäureesier, o-Chlorbenzolsulfonsäureester, p-Chlorbenzolsulfonsäureester, ß-Naphthalinsulfonsäureester.

Der Verfahrensschritt A wird durchgeführt, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel IV oder ein hinsichtlich der Carboxylgruppe reaktionsfähiges Derivat derselben einer intramolekularen Ringschlußreaktion unterworfen wird.

Das reaktionsfähige Derivat der Caronsäure der Formel IV kann jedes beliebige, zur Erzielung der in diesem Verfahrensschritt gewünschten Wirkung geeignete sein. So z. B. sind Säurehaiogenide, Säureanhydride, Ester für diesen Zweck geeignet. Als Beispiele für Säurehaiogenide sind die entsprechenden Säurechloride, Säurebromide, Säurejodide und Säurefluoride zu nennen. Als Beispiele für ein Säureanhydrid seien das Anhydrid der Carbonsäure der Formel IV und die gemischten Anhydride der Carbonsäure der Formel IV und einer anderen Säure (wie z. B. einer organischen Säure wie Ameisen- und Essigsäure, einer anorganischen Säure wie Kiesel- und Borsäure) genannt. Als Ester kann z. B. der p-Nitrophenylester der Verbindung der Formel IV eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäße intramolekulare Ringschlußreaktion wird im allgemeinen vorteilhaft in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Im allgemeinen sind Friedel-Crafts-Katalysatoren dazu geeignet.

So kann z. B. eine Lewis-Säure (wie Aiuminiumchlorid, Aluminiuniiromid. Aluminiumfluorid. Eisenchlorid, Eisenbromid. Antimonchlorid, Antimonbromid, Titanchlorid, Zinnchlorid, Zinnbromid, Zinkchlorid, Zinkbromid, Wismutchlorid und Bortrifluorid), eine Mineralsäure wie Schwefel-, Phosphor- oder Polyphosphorsäure und Fluorwasserstoff verwendet werden. Wird eine Lewis-Säure als Katalysator eingesetzt, so kann ein Alkalimetallhalogenid (wie z. B. Kaliumchlorid, Natriumchlorid, Natriumbromid, Kaliumbromid, Natriumjodid oder Kaliumjodid) dem Reaktionssystem zugegeben werden. Die Menge an eingesetztem Katalysator ist beliebig, vorzugsweise jedoch 1 — 10 Mol Katalysator pro Mol Carbonsäure der Formel IV oder ihres reaktionsfähigen Derivates eingesetzt. Bei Einsatz einer Mineralsäure oder von Fluorwasserstoff als Katalysator sollte jedoch ein großer Überschuß an Katalysator eingesetzt werden, damit dieser gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Dieser Reakliönsschntt kann gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel sind inerte Lösungsmittel wie Nitrobenzol oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z. B. Methylenchlorid, Äthylenchlorid, 1,1,2.2-Tetrachloräthan, Chlorbenzol, Dichlorbenzol zu nennen. Die Reaktionsbedingungen einschließlich der Temperatur und Zeit können beliebig gewählt werden, der bevorzugte Temperaturbereich liegt jedoch in einem Bereich von Raumtemperatur bis etwa 200⁰C.

Die so hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel V kann leicht nach herkömmlichen Trenn- und Reinigungsverfahren wie Extraktion, Destillation, Umkristallisation, Chromatographie isoliert und gereinigt werden.

Der Verfahrensschritt B besteht darin, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel V reduziert wird.

Diese Reduktion kann nach jedem beliebigen Verfahren, das sich zur Reduktion einer Carbonylgruppe zu einem Alkohol eignet, durchgeführt werden. Es können verschiedene Reduktionsverfahren angewendet werden, z. B. ein solches unter Einsatz eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, die katalytische Reduktion unter Verwendung eines Metallkatalysators wie Palladium, Nickel, Platin, Eisen, Rhodium, Iridium, ein Reduktionsverfahren unter Einsatz eines Alkalimetalls wie Natrium, Lithium, Kalium zusammen mit einem Lösungsmittel, welches als Wasserstoffdonator dient, z. B. Alkohol und flüssiges Ammoniak, und ein Reduktionsverfahren unter Einsatz einer Metallkomplexverbindung eines Metalls wie Rhodium und Iridium. Obgleich jedes dieser Reduktionsverfahren im allgemeinen bei Temperaturen, die sich vom Kühlen bis zum Erhitzen erstrecken, durchgeführt wird und die Reaktionstemperatur und -zeit nicht kritisch sind, liegt der bevorzugte Temperaturbereich bei etwa — 35° C bis etwa 100° C.

Wird eine katalytische Reduktion vorgenommen, so wird bei normalem oder erhöhtem Druck Wasserstoff eingeleitet. Hinsichtlich des Wasserstoffdruckes bestehen keine Begrenzungen. Wird Lithiumaluminiumhydrid verwendet, so werden wasserfreie Lösungsmittel auf Basis von Äthern wie Äthyläther, Propyläther, Isopropyläther. Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglycol-dimethyläther und Äthylenglycol-diäthyläther bevorzugt, während flüssiges Ammoniak und trockene Alkohole wie z. B. Methanol, Äthanol, Propanoi, Isopropanol, Butanol und Isobutanol für die Verwendung bei Einsatz von Alkalimetallen geeignet sind. In anderen Fällen werden Wasser, Alkohole und Äther verwendet. Es kann jedes beliebige die Reduktion nicht behindernde Lösungsmittel eingesetzt werden. Die so hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel VI kann leicht nach an sich bekannten Verfahren wie Destillieren, Umkristallisieren und Säulenchromatographie isoliert und gereinigt werden.

Der Verfahrensschritt C besteht darin, daß είπε Verbindung der Formel VI einer Reaktion unterworfen wird, welche zur Bildung eines reaktionsfähigen Esters führt, um eine Verbindung der Formel VII zu erhalten.

Zur Herstellung eines reaktionsfähigen Esters kann man eine Halogenierung oder eine Reaktion zur Bildung von Sulfonsäureestern durchführen.

Die Halogenierungsreaktion kann ζ. B. darin bestehen, daß ein Halogenwasserstoff unter wasserfreien Bedingungen oder in einer wässerigen Lösung (z. B. Chlorwasserstoffgas, Bromwasserstoffgas, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure ein Thionylhalogenid (z. B. Thionylchlorid, Thionylbromid und Thionyljodid)ein Phosphorhalogenid(z. B. Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphortrijodid), Phosphoroxychlorid, roter Phosphor und ein Halogen wie Brom oder Jod; ein Alkalimetalljodid (z. B. Natriumjodid oder Kaliumiodid) und Phosphorsäure entweder allein oder zusammen mit der Verbindung der Formel VI umgesetzt wird (werden). Die Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden. Als Katalysator kann ein organisches Amin wie z. B. Pyridin, ein aromatisches Amin wie z. B. ,rVniethylanilin oder Diäthylanilin und ein aliphatisches Amin wie Triäthylamin verwendet werden,
ίο Die Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Zu diesem Zweck ist jedes beliebige inerte Lösungsmittel geeignet, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Hexan oder halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid oder 1,1,2,2-Tetrachloräthan). Obgleich die Reaktionstemperatur von den Reaktanten und den gegebenenfalls eingesetzten Lösungsmitteln abhängt, geht die Reaktion im allgemeinen innerhalb eines beliebigen Zeitraums bei Temperaturen, die durch Kühlen oder Erhitzenerreicht werden, vorzugsweise etwa von 0 bis etwa 100° C, vorsieh.

Wenn der Alkohol der allgemeinen Formel Vl in einen Sulfonsäureester umgewandelt werden soll, wird er einer Sulfonsäureveresterungsreaktion unterzogen. So z. B. wird eine Sulfonsäure oder ein Sulfonylchlorid entsprechend einem der Sulfonsäureester die in der Definition für X in der Formel VII angeführt sind, mit dem Alkohol der allgemeinen Formel VI umgesetzt. Obgleich die Reaktion ohne Katalysator durchgeführt werden kann, wird dsr Reaktionsveriaüf durch die Gegenwart eines Katalysators günstig beeinflußt. Zu diesem Zweck ist jeder basische Katalysator geeignet. Häufiger werden Dimethylformamid und Pyridin und aromatische und aliphatische Amine, welche bei der Halogenierung dieses Verfahrensschrittes angeführt wurden, eingesetzt. Solche basische Katalysatoren können in einem so großen Überschuß eingesetzt werden, daß sie auch als Lösungsmittel wirken. Es können auch inerte Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Hexan, halogenierte Kohlenwasserstoffe (wie Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid und 1,1,2,2-Tetrachloräthan) eingesetzt werden. Obgleich die Reaktionstemperatur und -zeit beliebig gewählt werden können, liegt der bevorzugte Temperaturbereich bei etwa 0 bis etwa 50° C.

Die so hergestellte Verbindung der Formel VII kann leicht nach an sich bekannten Trennungs- und Reinigungsverfahren wie Umkristallisieren, Destillieren und Chromatographie isoliert und gereinigt werden.
Der Verfahrensschritt D besteht darin, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel VII mit Cyanid umgesetzt wird.

Als das mit der Verbindung der Formel VII umzusetzende Cyanid sind die Salze der Metalle der 1. Gruppe des Periodischen Systems wie z. B. Natrium-, Kalium-, Kupfer- und Silbersalz zu nennen.

Die Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Als Beispiele für einen geeigneten Katalysator sind quaternäre Ammoniumhalogenide zu nennen. Die quaternären Ammoniumionen können durch Alkylgruppen mit etwa 1 —20 C-Atomen substituiert sein. Es können geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen wie z. B. Tetraalkylammonium, Alkylaralkylammonium, Tetraaralkylammonium eingesetzt werden. Beispielsweise sind Tetrabutylammonium. Triäthylhexadecylammonium und Triäthylbenzylammonium zu nennen. Beispiele für häufig verwendete Halogenidionen sind Chlorid und Bromid. Anstelle von Cyanid und dem Katalysator kann ein Ammoniumcyanid verwendet werden, wobei das Ammoniumion unter den oben angeführten Ammoniumionen ausgewählt werden kann.

Obgleich die Reaktionsbedingungen einschließlich Zeit und Temperatur nicht besonders kritisch sind, wird die Reaktion vorzugsweise innerhalb eines Temperaturbereichs von etwa 0 bis etwa 100° C durchgeführt. Wird die Reaktion ohne Katalysator durchgeführt, so empfiehlt es sich, ein Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, N₁N-Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Alkohole (wie Methanol, Äthanol, Propanol und Isopropanol). Aceton oder Wasser einzusetzen. Bei Verwendung von Ammoniumcyanid oder eines Katalysators empfiehlt es sich, als Lösungsmittel Wasser einzusetzen.

Die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel VIII kann nach an sich bekannten Verfahren wie Destillieren, Umkristallisieren und Chromatographie isoliert und gereinigt werden.

Der Verfahrensschritt E besteht darin, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII der Solvolyse unterzogen wird.

Die Solvolyse besteht im allgemeinen in einer Hydrolyse mit Wasser als Lösungsmittel oder einer Alkoholyse mit einem Alkohol als Lösungsmittel.

In manchen Fällen kann z. B. auch Phenol als Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Solvolyse wird im allgemeinen in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Beispiele für solche sind Halogenwasserstoffe (wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoff sowie jodwasserstoffsäure, sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Polyphosphorsäure; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, p-ToluolsuIfonsäure und/?-Naphthalinsulfonsäure; die in der Erläuterung des Verfahrensschrittes A angeführten Lewis-Säuren; Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Calciumhydroxid und Bariumhydroxid; Metallalkoholate, welche aus Cr bis GrAlkoholen (z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol und sec-Butanol, terL-Butanol) mit Alkalimetallen wie Natrium und Kalium bestehen; Wasserstoffperoxid, Persäuren wie z. B. Peressigsäure und Perbenzoesäure. Diese Katalysatoren werden entweder allein oder kombiniert eingesetzt.

Obgleich die Reaktionstemperatur vom eingesetzten Katalysator abhängt, wird die Reaktion im allgemeinen <>5 unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen, vorzugsweise jedoch innerhalb eines Temperaturbereiches von 0—100°C durchgeführt. Die Reaktionsdauer ist beliebig. Die Struktur des Produktes der Formel I hängt von den Reaktionsbedingungen ab, diese können entsprechend der gewünschten Verbindung gewählt werden.

Wird zum Beispiel als Lösungsmittel für die Verbindung der allgemeinen Formel VIII ein Alkohol und als Katalysator ein Halogenwasserstoff wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff od^r Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure eingesetzt, so erhält man eine Verbindung der Formel I, deren Carboxylgruppe in den dem eingeset/ten Alkohol entsprechenden Ester umgewandelt wird. Wird eine Verbindung der Formel VIII der Hydrolyse mit Wasser unterzogen, erhält man eine Verbindung der Formel I, deren Carboxylgruppe in eine Carbamoylgruppe ( —CONH2) umgewandelt wird, unter scharfen Bedingungen wird das Säureamid weiter hydrolysiert, wobei eine Verbindung I erhalten wird, deren Carboxylgruppe in der Form einer freien Säure vorliegt. Bei diesem Verfahren kann natürlich das anfallende Säureamid isoliert und dann durch Hydrolyse in die Carbonsäure übergeführt werden.

Das Säureamid wird erhalten, wenn unter Kühlung als Katalysator konzentrierte Schwefelsäure oder eine konzentrierte Lösung von Halogenwasserstoff und bei Erhitzen als Katalysator Polyphosphorsäure oder bei Raumtemperatur als Katalysator Bortrifluorid eingesetzt wird, um nur einige Beispiele zu nennen. Wird unter Erhitzen als Katalysator Schwefelsäure oder ein Alkalimetallhydroxid eingesetzt, so erhält man eine Verbindung der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe. Wird die Verbindung der Formel VIII mit einem anderen Lösungsmitlel als Wasser der Solvolyse unterworfen, so wird je nach den gewählten Reaktionsbedingungen die freie Säure direkt, ohne vorherige Bildung eines Säureamids, erhalten.

Die nach diesem Verfahrensschritt hergestellte Verbindung der Formel I kann nach an sich bekannten Verfahren wie Umkristallisieren, Destillieren und Chromatographie isoliert und gereinigt werden.

Ist die entstandene Verbindung eine freie Carbonsäure, so kann diese Verbindung nach an sich bekannten Verfahren in ihren Ci- bis Ci-Äikyiester, ihre iv-unsubstituierten Carboxamide und Hydroxamsäurederivate oder ihre physiologisch verträglichen Salze (nachstehend als an der Carboxylgruppe reaktionsfähige Derivate bezeichnet) übergeführt werden (z. B. die Bildung von Salzen durch Neutralisieren oder andere Verfahren, Veresterung mit einem Alkohol in Gegenwart einer Säure, Amidierung, welche durch Umsetzen der Verbindung mit Ammonium oder Hydroxylamin erzielt wird, oder Amidierung, welche in der Umwandlung der Verbindung in ein Säurehalogenid und darauffolgendes Umsetzen des letzteren mit Ammonium oder Hydroxylamin besteht). Umgekehrt kann ein hinsichtlich der Carboxylgruppe funktionelles Derivat dieser Verbindung nach an sich bekannten Verfahren (z. B. Hydrolyse in Gegenwart einer Säure oder Base) in die freie Carbonsäure umgewandelt werden. Die hinsichtlich der Carboxylgruppe funktionellen Derivate können weiterhin nach an sich bekannten Verfahren (wie Amidierung durch Umsetzen des Esters mit Ammonium oder Hydroxylamin) umgewandelt werden.

Die nach dem oben beschriebenen Verfahren herstellbare Verbindung der Formel I weist ein asymmetrisches C-Atom in Stellung 1 ihres Moleküls auf und kann daher nach einem an sich bekannten Verfahren in optische Isomere, d. h. d- und !-Verbindungen, gespalten werden.

So können die optisch aktiven Formen der freien Carbonsäurederivate durch Lösen der racemischen freien Säure in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Chloroform, Aceton, Benzol, Hexan, Äther, Wasser, Methanol, Äthanol und Acetonitril, Umsetzen derselben mit einer optisch aktiven Base, Trennen des entstandenen Salzes oder Amides in Diastereoisomere durch Ausnutzung von deren unterschiedlicher Löslichkeit und darauffolgender Behandlung mit einer Säure isoliert werden. Die isolierung der optisch aktiven freien Carbonsäure kann auch durch Herstellung eines Esters aus der racemischen freien Säure und eines geeigneten optisch aktiven Alkohols abermalige Spaltung des Esters in Diastereoisomere nach an sich bekannten Verfahren wie Umkristallisieren, Destillieren oder Chromatographie und darauffolgende Hydrolyse des Esters mit einer Säure oder Base erfolgen.

Beispiele für die einzusetzende optisch aktive Base sind basische Amine wie Chinin, Brucin, Cinchonidin. Cinchonin. Dehydroabietylamin, Hydroxyhydrindamin, Menthylamin, Morphin, Λ-Phenyiäthylamin, Phenyloxynaphthylmethylamin, Chinidin und Strychnin, basische Aminosäuren, wie z. B. Lysin oder Arginin, und die Ester von Aminosäuren.

Als Beispiele für den optisch aktiven Alkohol sind Borneol, Menthol und 2-Octanol zu nennen.

Eine Verbindung der Formel I, die nach einem der oben angeführten optischen Spaltungsverfahren hergestellt wurde, kann in ein hinsichtlich ihrer Carboxylgruppe optisch aktives Derivat nach einem der oben beschriebenen, an sich bekannten Verfahren, umgewandelt werden.

Die Verfahrensschritte B', C, D' und E' werden ähnlich den Schritten B, C, D und E durchgeführt. Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Verbindungen der Formeln V, VI', VII' und VIII' der Verfahrensschritte B', C. D' und E' können hinsichtlich ihrer Carboxylgruppe funktioneile Derivate sein, z. B. iene, die als hinsichtlich der Carboxylgruppe funktioneile Derivate der Verbindung der Formel I angeführt werden.

Der Verfahrensschritt E" wird ähnlich dem Schritt E durchgeführt

Der Verfahrensschritt F besteht darin, daß eine Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der allgemeinen Formei

R3_CH₂-R⁴ (XI)

worin R³ und R⁴ die oben angeführte Bedeutung haben, umgesetzt wird.

Als Beispiele für Verbindungen der Formel XI sind 1,3-Dithian, 13,5-Trithian, Methylmethylthiomethylsulfoxid, Methylmethylthiomethylsulfid, Äthyläthylthiomethylsulfoxid und Äthyiäthylthiomethylsulfid zu nennen.

Diese Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart einer Base durchgeführt. Beispiele für solche Basen sind Alkalimetallhydroxide (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid). Alkalimetallhydride (wie Natriumhydrid, Lithiumhydrid). Alkalimetallalkoholate (wie Natriummethylat, Natrinmäthyiat, terL-Natriumbutylat, tert-Kaliumbutylat, tert-Natriumamylat), Alkalimetallamide (wie Natriumamid, Kaliumamid, Lithiumamid, Natriumpiperidid, I

Kaliumpiperidid, Lithiumpiperidid, Natriumdiäthylamid, Kaliumdiäthylamid, Lithiumdiäthylamid, Natriumdiiso-

piopylamid, Kaliumdiisopropylamid. Lithiumdiisopropylamid, Lithium-bis-trimethylsilylamid und Liihiumdic^- clohexylamid und n-Butyllithium, Triton-B).

Diese Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Zu diesem Zweck ist jedes -nerte Lösungsmittel geeignet. Beispiele hierfür sind Äther (wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, 1,2-Diäthoxyäthari, Diäthylenglycol und Dimethyläther), Benzol, Toluol, Xylol, Methanol, Äthanol und Wasser.

Obgleich die Mengen an eingesetzter Verbindung der Formel Xl und Base nicht kritisch sind, empfiehlt es sich, sie in Verhältnissen von etwa 1 bis etwa 2 Mol pro Mol Verbindung V zu verwenden.

Die Reaktionsternperatur liegt vorzugsweise innerhalb eines Bereichs von etwa —30⁰C bis zum Siedepunkt ίο des eingesetzten Lösungsmittels, die Reaktionsdauer beträgt vorzugsweise etwa 5—25 Stunden.

Die so hergestellte Verbindung der Formel IX kann leicht nach einem an sich bekannten Verfahren isoliert werden.

Der Verfahrensschritt G besteht darin, daß eine Verbindung der Formel IX dehydratisiert wird.

Bei der Dehydratisierung empfiehlt sich die Verwendung eines Dehydratisierungsmittels. Beispiele für solche sind Mineralsäuren (wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Phosphorige Säure und Salzsäure), Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Arylsulfonsäuren, z. B. Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, ^-Naphthylsulfonsäure, Essigsäure und ihre Derivate (wie z. B. Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure) und Niederalkylsulfonsäuren (wie 7. B. Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Propansulfonsäure). Als Lösungsmittel ist jedes die Reaktion nicht behindernde geeignet. Die Reaktion kann bei verminderter Temperatur ausgeführt werden, d. h. unter Kühlung oder bis zu einer Temperatur von etwa ! 50° C. Die Temperatur ist nicht wesentlich.

Die so hergestellte Verbindung der Formel X kann die beiden nachstehend angeführten Strukturen (X-a) und (X-b) au/tveisen.

COR

Der Verfahrensschritt H besteht darin, daß eine Verbindung der Formel X der Solvolyse unterzogen wird.
Die Solvolyse besteht im allgemeinen in der Hydrolyse mit Wasser als Lösungsmittel oder Alkohol--■; unter Verwendung eines Alkohols als Lösungsmitte! (z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, sec.-Butanol und tert.-Butanol. Auch Phenol kann zu diesem Zweck verwendet werden.

Die Solvolyse wird im allgemeinen in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Beispiele für geeignete Katalysatoren sind Halogenwasserstoffe (wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und Jodwasserstoff), Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und PoIyphosphorsäure; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure und /-Naphthylsulfonsäure; und Schwermetallsalze (wie z. B. Quecksilberchlorid, Quecksilberbromid, Quecksilberfluorid, Quecksilbersulfat, Kupferchlorid und Kupferbromid). Diese Katalysatoren können allein oder in Kombination von zweien oder mehreren eingesetzt werden. Obgleich die Reaktionstemperatur von solchen Reaktionsbedingungen wie Art des Lösungsmittels und Katalysators abhängt, wird die Reaktion im allgemeinen unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt bei etwa 0 bis etwa 12O⁰C.

Die Reaktionsdauer ist beliebig. Die gewünschte Verbindung der Formel 1 wird in dieser Reaktion in verschiedenen, hinsichtlich der Carboxylgruppe funktionellen Formen, je nach den gewählten Reaktionsbedingungen hergestellt Auch die hinsichtlich der Carboxylgruppe funktionellen Derivate der Verbindung der Formel I können durch Wahl der entsprechenden Reaktionsbedingungen hergestellt werden. So z. B. kann durch Hydrolyse der Verbindung der Formel X die Verbindung der Formel I in Form einer freien Säure hergestellt werden. Alkoholyse der Verbindung der Formel X ergibt eine Verbindung der Formel 1, deren Carboxylgruppe eine mit entsprechend dem eingesetzten Alkohol veresterte Carboxylgruppe ist. Je nach Wahl der Solvolysebedingungen können die Carboxylgruppen in der Verbindung der Formel I verestert oder verseift sein.

Die Verbindung der Formel I kann nach den in Verfahrensschritt E angeführten an sich bekannten Verfahren in optische Isomere gespalten werden.

Die Verfahrensschritte F', G' und H' sind ähnlich den Schritten F, G und H. Die in den Schritten F', G' und H' eingesetzten Ausgangsverbindungen der Formeln V, IX' und X' können hinsichtlich der Carboxylgruppe solche

funktionellen Derivate sein, wie sie für die Verbindung der Formel I angeführt sind.

Die Reaktion des Verfahrensschrittes I wird durchgeführt, indem eine Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R¹-H (XII)

worin R¹ die oben angeführte Bedeutung hat, umgesetzt wird.

Die Ausgangsverbindung der Formel V kann ein hinsichtlich der Carboxylgruppe funktionelles Derivat, wie es als Ausgangsverbindung im Verfahrensschritt B' angeführt ist, femer p-Nitrophenylester oder ein Säurehalogenid wie Säurechlorid, Säurebromid und Säurejodid sein. Ist die Verbindung der Formel V eine freie Carbonsäure, kann sie zuerst in ein hinsichtlich der Carboxylgruppe reaktionsfähiges Derivat umgewandelt werden, welches dann der gewünschten Reaktion unterzogen wird. Falls die Verbindung der Formel V ein reaktives Derivat ist. kann sie zuerst in die freie Säure übergeführt werden und dann der beabsichtigten Reaktion unterworfen werden. Die Reaktion wird im allgemeinen vorteilhaft in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators durchgeführt. Beispiele dafür sind Metallhalogenide (wie Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Aluminiumfluorid, Eirenchlorid, Eisenbromid, Antimonchlorid, Antimonbromid, Titanchlorid, Zinnchlorid, Zinnbromid, Zinkchlorid, Zinkbromid und Wismutchlorid), Lewis-Säuren wie Borfluorid, Mineralsäuren wie Schwefel-, Phosphor- und Polyphosphorsäure und Fluorwasserstoff. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels wie einer aromatischen Verbindung der allgemeinen Formel XII oder einem inerten Lösungsmittel durchgeführt Beispiele für inerte Lösungsmitte! sind Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzoi, haiogenierte Kohlenwasserstoffe (wie z. B. Methylenchlorid, Äthylenchlorid und 1,1^2-Tetrachloräthan).

Wenn Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder Fluorwasserstoff als Katalysator eingesetzt werden, können sie in einem so großen Oberschuß vei wendet werden, daß sie gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Friedel-Crafts-Katalysatoren werden im allgemeinen in Mengenverhältnissen von 1—6 MoI pro Mol Carbonsäure der allgemeinen Formel V oder ihres reaktionsfähigen Derivates eingesetzt. Obgleich die Reaktionsbedingungen einschließlich Temperatur und Zeitdauer nicht kritisch sind, wird die Reaktion vorteilhaft innerhalb eines Temperaturbereiches von etwa —15° C bis etwa dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt Dieser Be; eich kann jedoch über- oder unterschritten werden. Die Reaktionsdauer beträgt im allgemeinen 1 bis 5 Stunden, hängt jedoch von der Art der eingesetzten Ausgangsverbindung, dem Katalysator und dem Lösungsmittel ab. Die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel V kann leicht nach an sich bekannten Verfahren wie Destillieren, Umkristliisieren und Säulenchromatographie isoliert und gereinigt werden.

Die Verfahrensschritte Γ und ΙΓ werden ähnlich dem Schritt !durchgeführt

In diesen Verfahrensschritten können die Ausgangsverbindungen hinsichtlich der Carboxylgruppe ξιϊι Benzolring der Verbindung der Formel VIII' oder der Formel Γ reaktionsfähige Derivate sein. Als reaktionsfähige Derivate sind die für die Ausgangsverbindung des Schrittes I genannten zu erwähnen. Die Ausgangsverbindung der Formel Γ des Schrittes I" kann auch ein hinsichtlich der Carboxylgruppe funktionelles Derivat sein, welches sich nicht am Benzolring befindet Als Derivate sind die für Verbindung der Formel I angeführten zu nennen.

Obgleich die Reaktion des Schrittes I" zu einem Gemisch der Verbindungen der folgenden Formeln

COOH COR

45

führt, worin R¹ die oben angeführte Bedeutung hat, kann die gewünschte Verbindung der Formel I leicht nach an sich bekannten Verfahren wie Umkristallisieren, Destillieren und Chromatographie isoliert und gereinigt werden.

Bei Durchführung der in Verfahrensschritt E angeführten Arbeitsweise kann die Verbindung der Formel 1 in Form einer freien Säure, eines Esters oder eines Salzes erhalten werden.

Die Verbindung der Formel I kann nach dem in Schritt E angeführten Verfahren in optische Isomere gespalten werden.

Der Verfahrensjchritt J wird durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel Il mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R¹-COOH (XIII)

worin R¹ die oben angeführte Bedeutung hat. durchgeführt.

Die Verbindung der Formel Il kann ein hinsichtlich der Carboxylgruppe funktionelles Derivat sein, wie sie für die Verbindung der Formel 1 angeführt sind. Die Verbindung der Formel XIII kann ein hinsichtlich der Carboxylgruppe reaktionsfähiges Derivat sein, wie sie als Ausgangsverbindung der Formel IV des Verfahrensschrittes A angeführt ist. Das Mengenverhältnis der Carbonsäure der allgemeinen Formel XIII oder des reaktionsfähigen Derivates der Verbindung der Formel XIII beträgt vorzugsweise etwa 1 — 10 Mol pro Mol Carbonsäure der allgemeinen Formel Il oder des hinsichtlich der Carboxylgruppe funktionellen Derivates derselben.

Im allgemeinen wird die Reaktion vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines Katalysators

durchgeführt. Als Lösungsmittel sind inerte Lösungsmittel (z. B. Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol) und halogenierte Kohlenwasserstoffe (wie z. B. Methylenchiorid, Äthylenchlorid, 1,1,2,2-Tetrachloräthan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol) zu nennen. Als Katalysatoren sind Friedel-Crafts-Katalysatoren geeignet Obgleich das Mengenverhältnis der eingesetzten Katalysatoren nicht mehr als 1 — 1,5 Mol pro Mol Carbonsäure der allgemeinen Formel XHl oder ihres reaktionsfähigen Derivates betragen muß, kann jede der oben angeführten Mineralsäuren und Halogenwasserstoffe in einem so großen Oberschuß eingesetzt werden, daß sie gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Reaktionsdauer und -temperatur sind beliebig, die Temperatur liegt jedoch im allgemeinen innerhalb eines Bereichs von -15° C bis zum Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels, das Reaktionssysteni kann innerhalb dieses Bereichs gekühlt oder erhitzt werden. Die Reaktionsdauer beträgt etwa 1 —4 Stunden, hängt jedoch von der Ausgangsverbindung, dem eingesetzten Katalysator und Lösungsmittel ab.

Die Verbindung der Formel I kann leicht nach an sich bekannten Verfahren wie Umkristallisieren, Destillieren und Chromatographie isoliert und gereinigt werden.

Die Verbindung der Formel I kann nach den in Schritt E angeführten Verfahren in Form einer freien Säure, eines Esters und Salzes erhalten werden.

Die Verbindung der Formel I kann nach dem im Schritt E beschriebenen Verfahren in optische Isomere gespalten werden.

Der Verfahrensschritt K wird durch Oxidieren einer Verbindung der Formel IH-a durchgeführt

Als Oxidationsverfahren ist jedes Verfahren geeignet, durch welches eine Methylengruppe in eine Carbonyl-

gruppe übergeführt werden kann. So z. B. sind Oxidationsverfahren unter Einsatz von Chromsäure, Permangansäure, Mangandioxid, Selendioxid, Cer und N-Bromsuccinimid als Oxidationsmittel geeignet Beispiele für Chromsäure-Oxidationsmitte! sind Chrornsäureanhydrid, Chromsäure, Dichroinate (z. B. Ammcniumdichromat, Kaliumdichromat, Natriumdichromat), Chromate (z. B. Ammoniumchromat Kaliumchromat, Silberchromat Cobaltchromat, Cesiumchromat, Natriumchromat und Bariumchromat), Chromsäurechloride wie z. B. Chromylchlorid. Als Lösungsmittel kann eine Säure, z. B. Schwefel- oder Essigsäure, Wasser oder ein organisches

Lösungsmittel wie Aceton, Benzol, Äther oder Essigsäureanhydrid eingesetzt werden. Diese Lösungsmittel können entweder allein oder im Gemisch verwendet werden. Bei der Oxidation mit Permangansäure werden vorteilhaft Oxidationsmittel wie Permanganate (z. B. Kaliumpermanganat, Natriumpermanganat, Bariumpermanganat, Calciumpermanganat, Magnesiumpermanganat und Zinkpermanganat) eingesetzt Als Lösungsmittel in der Reaktion ist eine basische, neutrale oder saure, wässerige Lösung zu empfehlen, in manchen Fällen ist die gleichzeitige Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie Aceton, Benzol oder Toluol von Vorteil. Bei der Oxidation mittels Mangandioxid empfiehlt es sich, Mangandioxid als Oxidationsmittel und Schwefelsäure als Lösungsmittel einzusetzen. Die Oxidation mit Selendioxid wird vorteilhaft mit Selendioxid als Oxidationsmittel und Wasser, Essigsäureanhydrid, Essigsäure oder Dioxan als Lösungsmittel durchgeführt. Bei der Oxidation mit Cer wird Cerammoniumnitrat [Ce(NH^NOaJeJ als Oxidationsmittel und ein Einkomponenten-Lösungsmittel wie Wasser, eine Mineralsäure wie z. B. Perchlorsäure, rauchende Salpetersäure und Schwefelsäure, organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton und Dioxan oder Mischungen dieser Lösungsmittel eingesetzt.

Bei den Oxidationsreaktionen ist die Reaktionsdauer beliebig, die Reaktionstemperatur liegt etwa innerhalb eines Bereiches von Eiskühlung bis etwa 100⁰C.

Die so hergestellte Verbindung kann leicht nach an sich bekannten Verfahren wie Destillieren, Umkristallisieren und Säulenchromatographie isoliert und gereinigt werden.

Die Verfahrensschritte K' und K" werden auf ähnliche Weise wie der Schritt K durchgeführt.

Im Reaktionsschritt K" kann die Ausgangsverbindung ein hinsichtlich der Carboxylgruppe funktionelles Derivat der Verbindung der Formel III-c sein, wie sie für die Verbindung der Formel I angeführt sind.
Die in diesen Verfahrensschritten hergestellten Verbindungen können leicht nach an sich bekannten Verfahren wie Umkristallisieren, Destillieren oder Chromatographie isoliert und gereinigt werden.

Die Verbindung der Formel I kann nach den in Schritt E angeführten Verfahren in einer geeigneten Form wie als freie Säure, Ester und Salz erhalten weiden.

Ferner kann die Verbindung der Formel I nach dem in Schritt E beschriebenen, an sich bekannten Verfahren so in optische Isomere gespalten werden.

Der Verfahrensschritt L wird durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel V mit einer Sulfonylmethylisonitrilverbindung durchgeführt.

Diese Sulfonylmethylisonitrilverbindung kann die allgemeine Formel

R⁹SO₂CH₂NC (XV)

aufweisen, worin R⁹ eine Aryl-, Aralkyl- oder Alkylgruppe bedeutet. Beispiele für die Arylgruppe sind Phenyl oder Naphthyl, deren aromatischer Kern durch Alkyle (wie z. B. Methyl, Äthyl), Halogene (wie Chlor und Brom) oder Alkoxy (wie Methoxy) in beliebigen Stellungen substituiert sein kann. Besonders gut geeignet sind Phenyl, p-Tolyl u.dgl. Die durch R⁹ ausgedrückte Aralkylgruppe kann z.B. Benzyl oder Phenäthyl sein; die mit R^q bezeichnete Alkylgruppe kann Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl,sec.-Butyl, tert.-Butyl od. dgl. bedeuten.

Diese Reaktion besteht darin, daß 1 — 1,5 Mol der Verbindung der Formel XV pro Mol der Verbindung der Formel V in Gegenwart von im wesentlichen 1—3 Mol einer Base pro Mol der Verbindung der Formel V in

bs einem Lösungsmittel umgesetzt werden. Bevorzugte Beispiele für das Lösungsmittel sind Mischungen von Äthern (wie Dimethoxyäthan. Diäthoxyäthan und Tetrahydrofuran) mit niederen Alkoholen wie Methanol, Äthanol, tert.-Butanol, das Mischungsverhältnis beträgt vorzugsweise 2 — 20 Teile Äther pro Teil Alkohol, bessere Ergebnisse werden mit einem Mengenverhältnis von 5—10 Teilen Äther pro Teil Alkohol erzieh.

IO

Beispiele für Basen sind aus niederen Alkoholen wie Methanol, Äthanol, terL-Butanol und Alkalimetallen wie Natrium und Kalium hergestellte Metallalkoholate. Der Reaktionsablauf wird durch die Gegenwart einer derartigen Base stark verbessert

Die Reaktionstemperatur liegt je nach der Reaktionsfähigkeit der Ausgangsverbindung, dem Lösungsmittel und der einzusetzenden Base innerhalb eines Bereiches von 0—100° C, bevorzugt wird ein Bereich von etwa 10 bis etwa 40° C

Die Reaktionsdauer beträgt im allgemeinen 1 —6 Stunden.

Die gewünschte Verbindung der Formel VIII kann nach an sich bekannten Verfahren isoliert werden.

Die Verfahrensschritte L' und L" werden ähnlich dem Schritt L durchgeführt

Die Aasgangs verbindung des Verfahrensschrittes L' kann ein hinsichtlich der Carboxylgruppe funktionelles Derivat der Verbindung der Forme! V sein, wie sie für die Ausgangsverbindung der Formel V in Verfahrensschritt B' angeführt sind.

In der vorliegenden Beschreibung werden die Abkürzungen mg, g, ml und ⁼C für Milligramm, Gramm, Milliliter und Grad Celsius verwendet

Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachstehenden Esispiele näher erläutert.

Herstellung des Ausgangsmaterials

Bezugsbeispiel 1

100 ml Methytenchlorid werden mit 50 g trockenem Alaminiunschiorid versetzt Das Gemisch wird gerührt, und 28 g Benzoylchlorid werden zugetropft Unter Rühren der Lösung bei 30—40° C werden 16,4 g Methyl-/?- phenylpropionat innerhalb etwa einer Stunde zugetropft Nach beendetem Zutropfen wird die Lösung bei 30—40°C 2 Stunden lang gerührt gekühlt in Eis-Salzsäure gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünntem, wässerigem Natriumhydroxid und Wasser gewäsehen und getrocknet Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an einer KoTonne die mit 1 kg Silikagel gefüllt ist gereinigt und mit Benzol eluiert Nach diesem Verfahren erhält man MethyI-p-benzoyI-/?-phenyIpropionat und Methyl-o-benzoyl-^-phenylpropionat

Einem Lösungsmittelgemisch aus 20 ml Äthanol und 100 ml Wasser werden 20 g des wie oben hergestellten Methyl-o-benzoyl-/?-phenyIpropionats und 15 g Kaliumhydroxid zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Äther gewaschen. Die wässerige Schicht wird mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Benzol-Hexan kristallisiert. Man erhält nach diesem Verfahren o-BenzoyN/i'-phenylpropionsaure.

35 Bezugsbeispiele 2—3

Die nachstehend angeführten Verbindungen wurden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Bezugs- Hergestellte Verbindung Ausgangsverbindung

bcispiel

2 o-fp-ToluylJ-^-phenylpropionsaure p-Toluylchlorid +

Methyl-y#-phenylpropionat

3 o-(p-ChlorbenzoyI)-/?-phenylpropionsäure p-Chlorbenzoylchlorid +

Methyl-/?-phenyl-

propionat

Bezugsbeispiel 4

Ausgangsmaterial

700 ml eisgekühlter getrockneter Äther werden mit 15 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt, dann werden 61,8 g kristalline o-(p-Chlorbenzyl)-benzoesäure hinzugefügt. Diese Mischung wird 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, dann wird der Überschuß an Reagenzien mit Eiswasser zersetzt. Die organische Schicht wird entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand bei vermindertem Druck destilliert. Der nach diesem Verfahren hergestellte o-(p-ChlorbenzyI)-benzyl-Alkohol ist eine Fraktion, die bei l45-155°C/0.13mbar(l mm Hg)siedet.

In 400 ml Chloroform werden 46,5 g o-(p-ChIorbenzy!)-benzyl-alkohol gelöst, dann werden unter Rühren und Eiskühlung 19 g Phosphortribromid zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wird das Gemisch unter Eiskühlung eine Stunde lang und dann bei Raumtemperatur eine weitere Stunde lang gerührt. Die Lösung wird über Nacht stehengelassen, dreimal mit Eiswasser gewaschen, und dann über Calciumchlorid getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert, man erhält o-(p-Chlorbenzyl)-benzyl-bromid als öligen Rückstand. Dieses Produkt wird ohne Reinigung im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt.

In 100 ml Äthanol werden 4,8 g metallisches Natrium gelöst, während des Rührens der Lösung bei Raumtemperatur werden 64 g Diäthylmalonat zugetropft. Nach beendigtem Zutropfen wird die Mischung 15 Minuten lang auf 80—90⁰C erhitzt und dann gekühlt Dann wird unter Rühren eine Mischung aus 59 g o-(p-Chlorbenzyl)-benzyl-bromid und 150 ml trockenem Benzol zugetropft. Nach beendigtem Zutropfen wird die Mischung 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Benzo! extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Darauf wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand bei vermindertem Druck weiter destilliert.

Nach dem beschriebenen Verfahren erhält man Diäthyi-o-(p-Chlorbenzyl)-benzylmalonat als eine Fraktion, die bei 175 — 185° C/0,27 mbar (0,2 mm Hg) siedet.

In 70 ml Wasser werden 25 g Kaliumhydroxid gelöst, dann werden 62,5 g DiäthyI-o-(p-Chlorbenzyl)-benzylmalonat zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dem Reaktionsgemisch werden 300 ml Wasser zugegeben, dann wird die Mischung mit Salzsäure angesäuert und mit Eis gekühlt

Der Niederschlag wird gesammelt und in einem Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat und Äther gelöst Die Lösung wird mit wässerigem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man o-(p-Chlorbenzyl)-benzylmalonsäure.

Dieses Produkt wird ohne Reinigung durch Erhitzen auf 160— 170°C innerhalb von 3 Stunden decarboxyliert und dann abgekühlt Durch Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man 3-[o-(p-ChlorbenzyI)-phenyI]propionsäurein Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 107—10!TC.

Erfindung

Unter Rühren aus 100 g Phosphorpentoxid und 70 ml Phosphorsäure hergestellter Polyphosphorsäure werden 5,0 g 3-[o-(p-ChlorbenzyI)-phenyl]propionsäure zugegeben. Dieses Gemisch wird 2 Stunden lang bei 110—120°C gerührt Durch Zugabe von Eiswasser sondern sich gelbe Kristalle ab. Diese werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, dann mittels Säuienchromatographie (an einer Kolonne mit Silikagel) gereinigt (Eluens: 40 :1 -Gemisch aus Benzol und Äthylacetat). Nach diesem Verfahren erhält man 4-{p-Chlorbenzyl)-indan-l-on in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 87—88° C.

Bezugsbeispiele 5—7
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem in Bezugsbeispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Bezugsbeispie!

Hergestellte Verbindung

Ausgangsverbindung

4-Benzy!indan-l-on Schmp.:71-73°C (n-Hexan)

4-(p-MethylbenzyI)-indan-l-on Schmp.:102-105°C (Cyclohexan)

4-(p-Methoxybenzyl)-indan-l-on Schmp.:82-84°C (Cyclohexan)

o-Benzylbenzoesäure

o-(p-Methylbenzyl)-benzocsäure

o-(p-Methoxybenzyl)-benzoesäurc

Beispiel 1-(1)

5 g c-Benzoyl-^-phenylpropionsaure, 13 g wasserfreies Aluminiumchlorid und 1,3 g Natriumchlorid werden vermischt und innerhalb von einer Stunde auf 160°C erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mn einer 5°/oigen wässerigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt und aus Äthanol umkristallisiert. Nach diesem Verfahren erhält man 4-Benzoylindan-l-on in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 86—88° C.

Nach einem dem in Beispiel 1-(1) beschriebenen ähnlichen Verfahren wird die nachstehende Verbindung hergestellt:

Beispiel

Hergestellte Verbindung

Ausgangsverbindung

I-(2) 4-(p-Toluyl)-indan-l-on

Schmp.: 106—108^rjC (Cy -^!t)hexan)

j-(p-ToHiyl)7>'-phcnylpropions;uirL" Aluminiumchlorid Natriumchlorid

Beispiel I-(3)

5,8 g o-(p-Chlorbenzoyl)-/?-phenylpropionsäure werden mit 50 ml Thionylchlorid versetzt, das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.

Das überschüssige Thionylchlorid wird bei vermindertem Druck abdestilliert, dem entstandenen rohen ο·(ρ-Chlorbenzoyl)-/?-phenylpropionylchlorid werden 13 g wasserfreies Aluminiumchlorid und 1,3 g Natriumchlorid zugegeben. Das Gemisch wird innerhalb von einer Stunde auf I6O°C erhitzt. Nach Kühlung wird Wasser zugegeben und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit einer 5%igen wässerigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und dann getrocknet.

Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus einer I : 1 -Mischung von Benzol und Cyclohexan auskristallisiert, man erhält nach diesem Verfahren 4-(p-Chlorbenzyol)-indan-l-on in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 145.5— 146°C.

Beispiel 2-(1)

120 ml Äthanol werden mit 5,7 g Methyl-l-oxo-indan-4-carboxyIat versetzt, das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt.

Dann werden 600 mg Natriumborhydrid und nach 90 Minuten langem Rühren 4 ml Aceton zugegeben. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten lang gerühri, nach Abiauf dieses Zeitraums wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert.

Der Rückstand wird mit Wasser und verdünnter Salzsäure versetzt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert, man erhält Methyl-1-hydroxyindan-4-carboxylat. Umkristallisation aus Äther-Petroläther ergibt Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 65—67°C.

Beispiel 2-(2)

In 100 ml Wasser werden 4.4 g Natriumhydroxid gelöst, dann werden i 7.6 g 1 -Oxoindan-4-carbonsäure zugegeben.

Während des Kühlens der Mischung in einem Eis-Wasserbad werden 1,89 g Natriumborhydrid zugegeben. Das Bad wird entfernt und die Mischung 3 Stunden lang gerührt, dann werden 5 rnl Aceton zugegeben. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch zu einer Lösung von 70 g Eis und 30 ml konz. Salzsäure zugegeben, die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Nach diesem Verfahren erhält man I -Hydroxy-inddn-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 174—176°C (Zersetzung).

35 Beispiel 3-(l)

30 ml Benzol werden mit 5,35 g l-Hydroxyindan-4-carbonsäure versetzt. Nach Zugabe von 15 ml Thionylchlorid wird das Gemisch 3 Stunden lang gerührt. Dann wird es bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, und die entstandenen Kristalle werden aus Benzol umkristallisiert, man erhält nach diesem Verfahren 1-Chlorindan-4-orbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 135,5—137,5°C.

Beispiel 3-(2)

In 6 ml Chloroform werden 5,7 g Methyl-1-hydroxyindan-4-carboxylat gelöst; die Lösung wird unter Eiskühlung gerührt. Dann werden 3 ml Thionylchlorid zugetropft, und nach beendetem Zutropfen wird die Mischung eine weitere Stunde lang unter Eiskühlung gerührt. Darauf werden das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird mittels Säulenchromatographie an Silikagel (500 g Silikagel. Eluens: Chloroform) gereinigt, man erhält nach diesem Verfahren öliges Methyl- l-Chlorindan-4-carboxylat.

IR-Absorptions-Spektrum (rein)

1720 cm -' (Carbonyl des Esters)

NMR-Spektrum (CDCi₃,60 MHz)

rf:35(3H.s,-CH₃),5,41(1 H, t,C₁-H)

Beispiel 4-(l)

In 15 ml Dimethylformamid werden 137 g 1-Chlorindan-4-carbonsäure gelöst und dann mit 1,47 g Natriumcyanid versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden lang gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraums werden 150 ml Wasser und 10 ml konz. Salzsäure zugegeben. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert, man erhält nach diesem Verfahren 1 -Cyanoindan-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 206—208° C.

Beispiel 4-(2)

In 80 ml Dimethylsulfoxid werden 15 g Methyl-l-chlorindan-4-carboxylat gelöst, und die Lösung wird gerührt. Dann wird sie mit 5J g Natriumcyanid versetzt und 8 Stunden lang gerührt Nach Zugabe von 750 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten, wässerigen Natrium-

chloridlösung gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel (500 g Silikagel, Eluens: Chloroform) gereinigt, man erhält nach diesem Verfahren Methyl-1-cyanoindan-4-carboxylat in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 76,5—77.5° C.
5

Beispiel 4-(3)

!n einem Gemisch von 50 ml Methanol und 50 ml Wasser werden 2,0 g Natriumhydroxid gelöst, dann werden der entstandenen Lösung 6,0 g Methyl-l-cyanoindan-4-carboxylat zugegeben. Das Gemisch wird in einem auf etwa 50°C gehaltenen Wasserbad etwa 20 Minuten lang erhitzt und dann gekühlt, darauf werden 60 ml 1 n-Salzsäure zugegeben. Der entstandene Niederschlag wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man 1-Cyanoindan-4-carbonsäure in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 206—208⁰C.

Beispiel 5-(l)

40 ml Pyridin werden mit 19,2 g Methyl-l-hydroxyindan-4-carboxylat versetzt, während des Rührens dieses Gemisches bei nicht mehr als 1O⁰C werden 21 g p-Toluolsulfonyl-chlorid in kleinen Mengen zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden lang bei nicht mehr als 10⁰C stehengelassen. Nach

Zugabe von Eis erfolgt die Extraktion mit Äther. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und das entstandene 4-Carbomethoxy-i-indanylp-toluolsulfonat in 100 ml Dimethylsulfoxid gelöst und gerührt. Anschließend werden 5,5 g Natriumcyanid zugesetzt, und das Gemisch wird 11 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 850 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel (600 g Silikagel, Eluens: Chloroform) gereinigt. Man erhält nach diesem Verfahren Methyl-1-cyanoindan-4-carboxylat in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 76—77°C.

Beispiel 6-(l)

Verdünnte Schwefelsäure aus 54 ml Wasser und 45 ml konz. Schwefelsäure wird mit 3 g 4-Benzoylindan-1-carbonitril versetzt. Das Gemisch wird im Stickstoffstrom 3'/2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit einer 5%igen wässerigen Kaliumcarbonatlösung weiter extrahiert, der Extrakt mit Äther gewaschen und mit Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man 4-Benzoylindan-1-carbonsäure, Umkristallisieren aus Benzol —Cyclohexan (7:20) ergibt Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 100-102⁰C

Beispiel 6-(2)

Verdünnte Schwefelsäure aus 27 ml Wasser und 23 ml konz. Schwefelsäure wird mit 3 g 4-(p-Toluyl)indan-1-carbonitril versetzt. Das Gemisch wird im Stickstoffstrom 3V2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem

Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit einer 5%igen wässerigen Kaliumcarbonatlösung weiter extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und mit Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Benzol—Cyclohexan (7 :20) kristallisiert. Man erhält nach diesem Verfahren 4-p-Toluylindan-1 -carbonsäure in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 128 — 131 ° C.

Beispiel 6-(3)

In 500 ml Methanol werden 15 g 4-Benzoyl-indan-l-carbonitriI gelöst und dann mit 150 ml einer 5%igen wässerigen Natriumhydroxidlösung und 50 ml einer 3O°/oigen, wässerigen Wasserstoffperoxidlösung versetzt.

Das Gemisch wird 2 Stunden lang auf 6O⁰C erhitzt und dann gekühlt. Darauf wird es mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der entstandene Niederschlag mit Äthylacetat extrahiert.

Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestiliiert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt (500 g Silikagel, Eluens: Chloroform—Aceton 7:3). Nach diesem Verfahren erhält man 4-Benzoylindan-i-carboxamid in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 164,5—166° C.

Beispiele 6-(4)-6-(8)

Nach einem dem in Beispiel 6-(l) beschriebenen ähnlichen Verfahren werden die nachstehenden Verbindungen hergestellt.

Beispiel

Hergestellte Verbindung

Au.sgangsverbindung

b-(4) 4-(p-Chlorbenzoyl)indnn-1 -carbonsäure

Schmp.: 138,5-139,5°C (Benzol-Cyclohexan(3 : 10))

6-(5) 4-(p Brombenzoyl)indan-1-carbonsäure

Schmp.: 147,0-149,0°C (Benzol-Cyclohexan(1 : I))

b-(b) 4-(p-Chlor-m-methylbenzoyl)indan-1 -carbonsäure

Schmp.: 116-117⁰C (Benzol-Cyclohexan (3 :20))

b-(7) 4-(p-t-Butylbenzoyl)indan-1-carbonsäure

Schmp.: 139-142⁰C (Benzolpetroläther)

b-(8) 4-(p-Fluorbenzoyl)indan-l-carbonsäure

Schmp.: 109-HO⁰C (Benzol-Cyclohexan(3 :20))

Beispiele 6-(9)

Nach einem dem in Beispiel 6-(3) beschriebenen ähnlichen Verfahren wird die folgende Verbindung hergestellt:

4-(p-Chlorbenzoyl)indan-1 -carbonitril

4-(p-Brombenzoyl)indan-1 -carbonitril

4-(p-Chlor-m-methylbenzoyl)indan-1-carbonitril

4-(p-t-Butylbenzoyl)-indan-1 -carbonitril

4-(p-Fluorbenzoyl)indan-l-carbonitril

Beispiel Hergestellte Verbindung

Ausgangsverbindung

b-(9) 4-(2,4,6-Tri -:<*thylbenzoyl)indan-1 -carboxamid

Schmp.: 195- 198°C (Äthanol)

Beispiel 6-(1O)

4-(2,4.6-TnmethyIbenzoyl)indan-1-carbonitril

100g Polyphosphorsäure werden mit 2 g 4-(p-Ch!orbenzoyl)indan-l-carbonitril versetzt, und das Gemisch wird 2 Stunden lang auf 150-170°C erhitzt.

Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, mit Wasser versetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 5%igem, wässerigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet

Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der feste Rückstand aus 80 ml Benzol umkristallisiert. Nach diesem Verfahren erhält man 4-(p-Chlorbenzoyl)indan-l-carboxamid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 159—161°C. Die Kristalle enthalten '/β Mol-Äquivalent Benzol.

Beispiel 6(11)

2.3 g 4-(p-Toluyl)indan-1-carbonitriI werden mit 75 g Polyphosphorsäure versetzt, und das Gemisch wird durch Erhitzen auf einem Wasserbad bei 90°C innerhalb von 30 Minuten und darauffolgendes Erhitzen auf einem Ölbad von 120—130⁰C während 30 Minuten in eine homogene Lösung übergeführt. Die Polyphosphorsäure wird dann durch Zugabe von Wasser zersetzt und das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, 5°/oigem, wässerigem Natriumhydrogencarbonat, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Darauf wird er mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt Der entstandene kristalline Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert, man erhält nach diesem Verfahren 4-(p-Toluyl)indan-l-carboxamid in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 188-191°C.

Beispiel 6-(12)

3,0g 4-(p-Methoxybenzoyi)indan-l-carbonitriI werden mit 150 g Polyphosphorsäure versetzt, das Gemisch wird durch Erhitzen auf einem Ölbad auf etwa 120⁰C homogenisiert. Nach 40 Minuten langem Erhitzen wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird die Polyphosphorsäure mit 200 ml Wasser zersetzt, es folgt Extraktion mit Äthylacetat.

Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dann wird das Lösungsmitte! bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Benzol --.»mkristallisiert. Man erhält nach diesem Verfahren 4-(p-Methoxybenzoyl)indan-l-carboxamid in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 164—166°C.

15

Beispiel 6(13)

60 ml 60%ige Schwefelsäure werden mit 3,0 g 4-(p-Chlorbenzoyl)indan-1-carbonitril versetzt, und das Gemisch wird im Stickstoffstrom 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlung wird Wasser zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und mit einer 5%igen wässerigen Kaliumcarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzsäure angesäuert und der entstandene Niederschlag mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Cyclohexan kristallisiert. Man erhält nach diesem Verfahren 4-(p-Chlorbenzyl)indan-1 -carbonsäure in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 127- 129° C.

Beispiele 6(14)—6(16)

Nach einem dem in Beispiel 6-(13) beschriebenen ähnlichen Verfahren, werden folgende Verbindungen hergestellt:

Beispiel

Hergestellte Verbindung

Ausgangsverbindung

20 6(14)

6(15)

6(16)

4-Benzylindan-1 -carbonsäure Schmp.: 119,5- 12TC (Cyclohexan)

4-(p-Methylbenzyl)indan-l-carbonsäure Schmp.: 124,5-126,5⁰C (Cyclohexan)

4-(p-Methoxybenzyl)indan-l-carbonsäure Schmp.: 109,5-111.5° C (Cyclohexan)

4-Benzylindan-1 -carbonitril 4-(p-Methylbenzyl)indan-1 -carbonitril 4-(p-Methoxybenzyl)indan-1-carbonitril

Beispiel 7-(l)

In 100 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 3,6 g 1,3-Dithian gelöst, während des Kühlens der Lösung auf — 30⁰C im Stickstoffstrom werden unter Rühren 10 ml einer 20%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wird die Lösung bei dieser Temperatur 2 Stunden lang und dann bei — 5° C 30 Minuten lang gerührt. Die Lösung wird darauf wieder auf — 20" C gekühlt, dann wird unter Rühren eine Lösung von 7,1 g 4-Benzoylindan-l-on in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wird die Lösung bei dieser Temperatur 1 Stunde lang gerührt und dann über Nacht bei 0°C stehengelassen. Darauf wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 15 ml verdünnter Salzsäure versetzt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und wässerigem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt (500 g Silikagel, Elution mit einem 20 :1-Gemisch aus Benzol und Äthylacetai). Nach dem beschriebenen Verfahren erhält man öliges 2-(4-Benzoyl-l-hydroxy-l-indanyl)-l,3-dithian. Das IR-Absorptions-Spektrum (rein) dieses Produktes siimmt gut mit der angenommenen Struktur überein:

Absorption bei 1660 cm -' (Keton) und 3450 cm -' (Hydroxyl)

Beispiel 8-(1)

In 300ml Benzol werden 1,4g 2-(4-BenzoyI-l-hydroxy-l-indanyl)-l,3-dithian gelöst, dann werden 600mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Das Gemisch wird unter azeotroper Entfernung des Wassers 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlung wird die Lösung mit Wasser, wässerigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert, man erhält öliges 2-(4-Benzoyl-l-indanyliden)-l,3-dithian, das in der folgenden Reaktion ohne Reinigung eingesetzt wird.

Beispiel 9-(l)

0,8 g 2-(4-Benzoyl-l-indanyliden)-l,3-dithian werden mit 150 ml Eisessig und 50 ml konz. Salzsäure versetzt, das Gemisch wird 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äther extrahiert.

Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und mit 5°/oigem, wässerigem Natriumcarbonat extrahiert. Der Extrakt wird mit Äther gewaschen und mit Salzsäure angesäuert. Der ölige Niederschlag wird mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser und einer wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet Dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Benzol-Cyclohexan umkristallisiert Man erhält nach diesem Verfahren 4-Benzoyündan-l-carbonsäure in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 100—102⁰C.

16

Beispiel 9(2}

In 200 ml Äthanol werden 2,0 g 2-(4-Benzoyl-l-indanyliden)-1.3-dithian. welches nach dem in Beispiel 8-(1) beschriebenen Verfahren hergestellt worden war, gelöst die Lösung wird mit Eis gekühlt. Dann wird 15 Minuten lang Chlorwasserstoffgas in die Lösung eingeleitet, diese wird darauf unter Eiskühlung 2 Stunden und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann werden der überschüssige Chlorwasserstoff und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Äther e^vtrahien. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt (200 g Siiikagel, Elution mit einer 23%igen Lösung von Äthylacetat in Benzol). Nach diesem Verfahren erhält man Äthyl-4-benzoyIindan-l-carboxylat in Form eines Öls.

iR-Absorptions-Spektrum (rein) -l

1720 cm -' (Estercarbonyl)

1650cm-'(Ketoncarbonyl) 15 j,

Beispiel 10-(l) :|

ύ In 100 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 3,6 g 13-Dithian gelöst, dann werden unter Kühlung auf — 30° C ;|

und Rühren im Stickstoffstrom 10 ml einer 20%igen n-Butyllithiumlösung in Hexan innerhalb von 20 Minuten

zugetropfL Nach beendetem Zutropfen wird die Mischung bei der genannten Temperatur 2 Stünden und dann 20 -·

bei -5°C 30 Minuten lang gerührt. Darauf wird dir Lösung wieder auf —20° C gekühlt und unter Rühren eine Lösung von 8,1 g 4-(p-Chlorbenzoyl)indan-l-on in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropfL Nach beende- ' '■■

tem Zutropfen wird die Lösung bei der genannten Temperatur 1 Stunde lang gerührt und dann über Nacht bei 0"C stehengelassen. Darauf wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestillien. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure versetzt und das Gemisch mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und einer wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrockneL Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand ohne Reinigung dehydratisieit, er wird in 350 ml Benzol gelöst und mit 600 mg ,

p-Toluol-suIfonsäure versetzL Die Lösung wird unter anzeotroper Entfernung des Wassers 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und mit Wasser, wässerigem Natriumbicarbonat und abermals mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand ohne Reinigung hydrolysiert. Er wird mit 150 ml Eisessig und 50 ml konz. Salzsäure versetz, diese Mischung wird 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und nach Ablauf dieses Zeitraums das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und mit einer 5%igen wässerigen Natriumcarbonatlösung extrahiert.

Der Extrakt wird mit Äther gewaschen und mit Salzsäure angesäuert Der erhaltene Rückstand wird mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Benzo!—Cyclohexan (3 :10) kristallisieren gelassen. Man erhält nach diesem Verfahren 4-(p-Chlorbenzoyl)indan-1-carbonsäure in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 137—139⁰C.

Beispiele 10-(2)-I0-(4)

Nach einem dem in Beispiel 10-(l) beschriebenen ähnlichen Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel Hergestellte Verbindung Ausgangsverbindung

IO-(2) 4-(p-Methylbenzoyl)indan-l-carbonsäure l,3-Dithian-n-butyllithium-4-(p-methyl-

Sehmp.: 1293— 13t.0°C benzoy!)indan-l-on

(Benzol—Cyclohexan (8 :25))

10-(3) 4-(p-Chlor-rn-methyIbenzoyl)indan-1 -carbonsäure 13-Dithian-n-butyllithium-4-(p-chlor-

Schmp.: 115,0— 116.5°C m-methylbenzoyl)indan-l-on

(Benzol—Cyclohexan (3 :20))

10-(4) Indan-1,4-dicarbonsäure 13-Dithian-n-butyllithium-methyl-

Schmp.: 245.5—248⁰C l-oxoindan-4-carboxylat

(Aceton)

Beispiel It-(I)

100 ml trockenes Benzol werden mit 17,6 g l-Oxo-indan-4-carbonsäure und 22.9 g Phosphorpcntachlorid versetzt, dann werden nach 1 '/j-stürsdigem Rühren 40g Aluminiumchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden lang gerührt, anschließend in verdünnte Salzsäure eingebracht und mit Äther extrahiert. Die organisehe Schicht wird getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck daraus abdestillien. Der kristalline Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisicrt. man erhält nach diesem Verfahren 4-Benzoylindan-l-on mit einem Schmelzpunkt von 87 —89³C.

Beispiel ll-(2)

100 m! Toluol werden mit 17,6 g 1-Oxoindan-i-carbonsäure und 22,9 g Phosphorpentachlorid versetzt, das Gemisch wird 1 '/2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 40 g Aluminiumchlorid versetzt, über Nacht gerührt, dann in 400 ml 3 η-Salzsäure eingebracht und mit Benzol extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser, wässerigem Natriumhydroxid und abermals mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der entstandene kristalline Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt (200 g Silikagel, Eluens: Chloroform).

Das Eluat wird aus Aceton umkristallisiert, man erhält 4-(p-Toluyl)indan-l-on mit einem Schmelzpunkt von 105-108⁰C.

Beispiele ll-(3)

Nach einem dem in Beispiel 11 -(2) beschriebenen ähnlichen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:

Beispie!

Hergestellte Verbindung Ausgangsverbindung

i 1 -(3) 4-(2,4,o-Trimethyibenzoyi)indan-1 -on

Schmp.:159,5-161,5^oC (Benzol-Hexan (1 :1))

i -Oxoindan-4-carbonsäure, Nf esityien

Beispiel 11 -(4)

200 ml Chlorbenzol werden mit 17,6 g l-Oxoindan-4-carbonsäure und 23 g Phosphorpentachlorid versetzt, das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraums werden 40 g Aluminiumchlorid zugegeben, gefolgt von 3stündigem Rühren der Mischung bei 65"C Darauf wird die Mischung gekühlt, in Eis-Salzsäure eingebracht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, einer gesättigten, wässerigen Natriumbicarbonatlösung und abermals mit Wasser gewaschen und getrocknet, darauf wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatogra-X»bJ£ an Silikagel gereinigt (200 g Silikagel, Eiuens: Chloroform). Durch Umkristallisation aus einem 20 :5-Gemisch von Benzol und Hexan erhält man 4-(p-ChiorbenzoyI)indan-l-on in Form von Kristallen mit einem

35 Schmelzpunkt von 144,5—146° C

Beispiele ll-(5)-U-(7)

Nach einem dem in Beispiel 11-(4) beschriebenen ähnlichen Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel Hergestellte Verbindung Ausgangsverbindung

45 11-(5) 4-(p-Chlor-m-methylbenzoyl)indan-l-on

Schmp.:88-90°C (Benzol-Cyclohexan (3 :20))

11 -(6) 4-(p-Fluorbenzoyl)indan-1 -on

50 Schmp.:93-94°C

(Chloroform)

11 -\7 } 4-(p-Brombenzoyl)indan-1 -on

Schmp.:154-155°C 55 (Benzol-Cyclohexan (1 :1))

1 -Oxoindan-4-carbonsäure, Orthochlortoluol 1 -Oxoindan-4-carbonsäure, Fluorb'.-nzol 1 -Oxoindan-4-carbonsäure, Brombenzol

Beispiel ll-(8)

5.5 g l-Cyanoindan-4-carbonsäure werden mit 80 ml Thionylchlorid versetzt, das Gemisch wird 15 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Ablauf dieses Zeitraums wird der Überschuß an Thionylchlorid bei vermindertem Druck abdestilliert. Dem entstandenen l-Cyanoindan-4-carbonyl-chlorid werden 50 ml trokkenes Benzol und 8.0 g wasserfreies Aluminiumchloridpulver zugegeben, und das Gemisch wird 40 Minuten lang auf etwa 60" C erhitzt, gekühlt, in Eis-Salzsäure eingebracht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit I n-Salzsäurc und einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Darauf wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt (400 g Silikagel. Eluens: Chloroform). Man erhhlt nach diesem Verfahren öliges 4-Ben/oylindan-1-carbonitrii.

1 R-Absorptions-Spektrum (rein)
1660 cm-'(Carbonyl)
2230cm-i(Nitril)
NMR-Spektrum (CDCl₃,60 MHz)
ö: 4,26(1 H, t, Ci-H)

Beispiel ll-(9)

6,0 g 1 -Cyanoindan-i-carbonsäure werden mit 96 ml Thionylchlorid versetzt, das Gemisch wird bei Raumtemperatur 15 Stunden lang stehengelassen, darauf der Überschuß an Thionylchlorid bei vermindertem Druck abdestilliert. Dem so erhaltenen Rückstand von l-Cyanoindan-4-carbonylchlorid werden 50 ml Anisol, 50 ml Methylenchlorid und 6,0 g wasserfreies Aluminiumchloridpulver zugegeben, dieses Gemisch wird bei Raumtemperatur 90 Minuten lang gerührt, gekühlt, in Eis-Salzsäure eingebracht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit 1 η-Salzsäure und einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie am Silikagel gereinigt (700 g Silikagel, Eluens: Chloroform). Man erhält nach diesem Verfahren 4-(p-Methoxybenzoyl)indan-l-carbonitril in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 109—112° C.

Beispiel 11-(1O)

6,0 g l-Cyanoindan-4-carbonsäure werden mit 96 ml Thionylchlorid versetzt und die Mischung wird 14 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Überschuß an Thionylchlorid wird bei vermindertem Druck abdestilliert und dem so entstandenen Rückstand in Form von l-Cyanoindan-4-carbonylchlorid werden 5OmI Toluol, 50 ml Methylenchlorid und darauf 6,0 g wasserfreies Aluminiumchlorid zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gprührt, gekühlt, in Eis-Salzsäure eingebracht und mit Äther extrahiert Der Extrakt wird mit 1 η-Salzsäure und einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säuienchromatographie an Silikagel gereinigt (500 g Silikagel, Eluens: Chloroform). Man erhält nach diesem Verfahren öliges 4-(p-Toluy l)indan-1 -carbonitril.

I R-Absorp'tions-Spektruni (rein)

1655 cm-'(Carbonyl)

2230cm-'(Nitril)

NMR-Spektrum (CDCl₃,6 MHz)

δ: 4,2 (i H, t, Ci - H), 2,45 (3 H, s, - CH₃)

Beispiel H-(Il)

6,0 g 1-Cyanoindan^-carbonsäure werden mit 20 ml Chloroform und 80 ml Thionylchlorid versetzt, die Mischung wird 15 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen, nach Ablauf dieses Zeitraums wird der Überschuß an Thionylchlorid und Chloroform bei vermindertem Druck abdestilliert Dem Destillationsrückstand in Form von 1 -Cyanoindan-4-carbonylchlorid werden 100 ml Chlorbenzol zugegeben, dann wird er unter Eiskühlung gerührt. Darauf erfolgt die Zugabe von 6,0 g wasserfreiem Aluminiumchloridpulver und Erhöhen der Temperatur auf etwa 80°C, bei dieser Temperatur wird das Reaktionsgemisch 2'Λ Stunden lang gerührt, dann gekühlt, in Eis-Salzsäure eingebracht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt (700 g Silikagel, Eluens: Chloroform). Nach diesem Verfahren erhält man öliges 4-(p-Chorbenzoyl)indan-l-carbonitril.

IR-Absorptions-Spektrum (rein) 1660 cm-'(Carbonyl)

2230cm-'(Nitril)

NMR-Spektrum(CDCI₃,60 MHz)

rf: 4,17(1 H, t, Ci-H)

Beispiel U-(12)

4,0 g l-Cyanoindan^-carbonsäure werden in 60 ml Chloroform mit 60 ml Thionylchlorid versetzt, das Gemisch wird 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen,

Nach Ablauf dieses Zeitraums wird der Überschuß an Thionylchlorid und Chloroform bei vermindertem Druck abdestilliert und dem entstandenen Säurechlorid werden 30 g tert.-Butyl-benzol zugegeben. Dann werden unter Eiskühlung und Rühren 10 g Aluminiumchlorid zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 30 Minuten lang, bei 50°C weitere 30 Minuten lang und bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, mit Eis versetzt und mit Benzol extrahiert.

Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie gereinigt (600 g Silikagel. Eluens: 100 : 0,5-Mischung aus Benzol und Äthylacetat). Man erhält nach diesem Verfahren 1 -Cyano-4-(p-tert.-butylbenzoyl)indan.

[R-Absorptions-Spektrum (rein)

2250cm-'(NitriI)

1660 cm-'(Keton)

Beispiel 11-(13)

130 ml Thionylchlorid werden mit 10,2 g l-Carbamoylindan-4-carbonsäure versetzt, und das Gemisch wird 14 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird der Oberschuß an Thionylchlorid bei vermindertem Druck abdestilliert, dem Destillationsrückstand in Form von l-Carbamoylindan-^carbonyl-chlorid werden 50 ml Benzol, 50 ml Schwefelkohlenstoff und 10,0 g wasserfreies Aluminiumchloridpulver zugegeben, und das Gemisch wird bei etwa 40⁰C 30 Minuten lang gerührt, gekühlt, in Eis-Salzsäure eingebracht und mit Athylacetat extrahiert Der Extrakt wird mit 1 η-Salzsäure und einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt (500 g Silikagel, Elution mit Chloroform—Aceton 7 :3).

Nach diesem Verfahren erhält man 4-Benzoylindan-l -carboxamid in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 1 63,5—165,5° C.

Beispiel 12-(1)

Zu 120 ml Schwefelkohlenstoff werden 54 g wasserfreies Aluminiumchloridpulver, auf ein^a Eisbad, zugegeben, dann wird eine Lösung von 11,4 g Äthyi-indan-1-carboxylat in 60 mi Schwefelkohlenstoff ζ -.!getropft Das Gemisch wird 10 Minuten lang gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraums wird eine Lösung von 42 g Benzoylchlorid in 60 ml Schwefelkohlenstoff zugetropft Nach beendetem Zutropfen wird die Temperatut allmählich erhöht und die Lösung am Rückfluß 3V2 Stunden gerührt, um die Reaktion zu Ende zu führen. Nach Ablauf dieses Zeitraums werden Eis und Salzsäure in das Gemisch eingebracht, und es ^r*örd mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit 1 n_TSalzsäure, Wasser, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt (2 kg Silikagel, Elution mit Benzol mit einem Gehalt von 2,5% Athylacetat). Die zuerst erhaltenen Fraktionen mit hohem Gehalt an ÄthyI-4-benzoyIindan-l-carboxyIat werden getrennt von den darauf erhaltenen Fraktionen mit einem hohen Gehalt an Äthyl-6-benzoyIindan-i-carboxyIat gesammelt Die ersteren Fraktionen werden durch erneute Säulenchromatographie an Siiikagei gereinigt, man erhält nach diesem Verfahren öliges Äthyl-4-benzoyIindan-1 -carboxylat

IR-Absorptions-Spektrum (rein) 1720 cm -^! (Estercarbonyi) 1650 cm - ■ (Ketoncarbonyl)

Beispiele 12-(2)
Nach einem dem in Beispiel 12-(1) beschriebenen ähnlichen Verfahren wird folgende Verbindung hergestellt:

Beispiel

Hergestellte Verbindung

Ausgangsverbindung

12-(2) 4-(p-To!uyl)indan-1 -carboxamid

Schmp.:188-191°C (Äthanoläthylacetat)

lndan-1-carboxamid, p-Toluylchlorid

Beispiel 13(1)

In 100 ml Essigsäure werden 11,1 g 4-Benzylindan-1-on gelöst, darauf folgt die Zugabe von 13,4 g Chromsäure und 2,5 ml konz. Schwefelsäure. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und dann in 4 I Wasser eingebracht. Darauf werden 200 g wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben, und das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand mittels Säulenchromatcgraphie an Silikagel gereinigt, mit Chloroform eluiert und aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält nach diesem Verfahren 4-Benzoylindan-l-on mit einem Schmelzpunkt von 87—89°C.

Beispiele I 3(2)- 13(3)

Nach einem dem in Beispiel 13-(l) beschriebenen ähnlichen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:

Beispiel Herstellte Verbindung Ausgangsverbindung

13-(2) 4-(p-Chlorbenzoyl)indan-l-on 4-(p-Chlorbenzoyl)imlan-l on. Chromsäureanhydrid

Schmp.:145-146°C (Benzol-Cyclohexan (1:1))

13-(3) 4-(p-Toluyl)indan-1 -on 4-(p-Methylbenzyl)indan· I -on, Chromsäureanhydrid

(Aceton)

Beispiel 13(4)

60 ml Dioxan werden mit 8,0 g4-(p-Meii^LiöAyberizy!)mdäM-l-carbonitrii und 2,e g Seiendioxid versetzt, und das Gemisch wird 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt (500 g Silikagel. Eluens: Chloroform). Die so erhaltenen Rohkristalle werden aus Benzol umkristallisiert, man erhält nach diesem Verfahren 4-(p-Methoxybenzoyl)indan-l-carbonitril in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 115,5-Il 7.5°C.

Beispiel 13(5)

Zu 60 ml Dioxan werden 6,3 g 4-Benzylindan-l-carbonsäure und 2.8 g Selendioxid zugegeben, und das Gemisch wird 12 Stunden iang unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlung wird Wasser und Chloroform zugegeben, und die unlöslichen Substanzen werden abfiltriert. Das Filtrat wird mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht mit 5%igem wässerigem Kaliumcarbonat extrahiert. Der Extrakt wird mit Aktivkohle entfärbt und mit Salzsäure angesäuert, der Niederschlag mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus einem 20 :7-Lösijngsmittelgemisch von Cyclohexan und Benzol auskristallisiert. Man erhält nach diesem Verfahren 4-Benzoyl;indan-1-carbonsäure in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 100—102³C.

Beispiele 13(6)— 13(8)

Nach einem dem in Beispiel 13-(5) beschriebenen ähnlichen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:

Beispiel Hergestellte Verbindung Ausgangsverbindung

13(6) 4-(p-Toluyl)indan-l-carbonsäure 4-(p-Methylbenzyl)indan-l-carbonsäure

Schmp.:130-l31.5^cC
(Benzol—Cyclohexan (8 : 25))

13-(7) 4-(p-Chloi benzoyl)indan-1 -carbonsäure 4-(p-Chlorbenzyl)indan-1 -carbonsäure

Schf;,p.:!37-139°C (Bemzol-Cyc!ohexan(3 : 10))

13-(8) 4-(p-|vlethoxybenzoyl)indan-1 -carbonsäure 4-(p-Methoxybenzyl)indan-1 -carbonsäure

Schmp.:136,5-!38-C
(Benzol)

Beispiel 13(9)

In 100 ml Essigsäure werden 73 g Äthyl-4-benzyiindan-l-carboxylat gelöst, dann unter Eiskühlung 3,4 g Chrcmsäureanhydrid zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, über 500 g Eis gegossen und mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt (700 g Silikagei; Eluens:40 :1 Benzol/Äthylacetat).

Man erhäit nach diesem Verfahren Äthyl-4-benzoylindar.-! -carboxylat.

IR-Absorptions-Spektrum (rein) em- ' (Estercarbonyl) cm -' (Ketoncarbonyl)

Beispiel 14-(I)

Aus 1,1 g metallischem Natrium hergestelltes Natriumäthoxid wird in einem Gemisch von 24 ml trockenem f. ;nanol und 48 ml trockenem Dimethoxyäthan gelöst, die entstandene Lösung wird unter Eiskühlung und Rühren innerhalb von 20 Minuten einer Lösung aus 120 ml trockenem Dimethoxyäthan, 9,5 g 4-Benzoylindan-

io 1-on und 9,4 g N-(p-Toluolsulfonylmethyl)isonitril zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wird die Mischung bei dieser Temperatur 30 Minuten und bei Raumtemperatur 3V₂ Stunden lang gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt (1 kg Silikagel. Eluens: Benzol/Äthylacetat: 50 :1).

15 Nach diesem Verfahren erhält man öliges 4-Benzoylindan-1-carbonitril.

R-Absorptions-Spektrum (rein) cm-'(Carbonyl) 223Ö cm - '· (N'itrii) NMR-Spektrum(CDCIj,60MHz) ö: 4,26(1 H.t,C,-H)

Beispiele 14(2)— 14-(7)

25 Nach einem dem im Beispiel H-(I) beschriebenen ähnlichen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:

Beispiel Hergestellte Verbindung Ausgangsverbindung

4-(p-Toluyl)indan-l-carbonitril IR 1665 cm-'(Carbonyl) 2225cm-'(Nitri!)

4-(p-Fluorbenzoyl)indan-l-carbonitril IR 1655 cm-'(Carbonyl)

4-(p-Toluyl)indan-1 -on, N-(p-Toluolsulfonylmethyl)isonitril

4-(p-Fluorbenzoyl)indan-1 -on, N-(p-ToluolsulfonylmethyI)isonitril

14-(4) 4-(p-Chlorbenzoyl)indan-1 -carbonitril

Schmp.: 116-118°C (Benzol-CyclohexanO : 10))

14-(5) 4-(p-Brombenzoyi)indan-l -carbonitril

Schmp.: 114-U6°C (Benzol- Hexan - Cyclohexan (3 :20 :20))

14-(6) 4-(p-Chlor-m-methylbenzoyl)indan-l -carbonitril

öliges Produkt IR 1660 cm-'(Carbonyl) 2240cm-'(Nitril)

14-(7) 4-(2,4,6-TrimethyIbenzoyl)indan-l-carbonitrii

Schmp.: 133,5-135°C (Cyclohexan— Hexan)

Beispiel 14(8)

4-(p-Chlorbenzoyl)indan-1 -on. N-(p-Toluolsulfonylmethyl)isonitril

4-(p-Brombenzoyl)indan-l-on, N-(p-Toluolsulfonylmethyl)isonitril

4-(p-Chlor-m-methylbenzoyl)indan-1 -on. N-(p-Toluolsulfonylmethyl)isonitril

4-(2,4,6-Trimethylbenzoyl)indan-1 -on, N-(p-ToluolsulfonylmethyI)isonitril

Aus 1,4 g metallischem Natrium hergestelltes Natriumäthoxid wird in einem Gemisch von 30 ml trockenem Äthanol und 60 ml trockenem Dimethoxyäthan gelöst. Die entstandene Lösung wird innerhalb von 35 Minuten einer Lösung von 8.2 g Äthyl-l-oxoindan-4-carboxylat und 12 g N-(p-ToluoIsulfonylmethyl)isonitril in 150 ml trockenem Dimethoxyäthan zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wird das Gemisch bei der gleichen Temperatur 35 Minuten lang und bei Raumtemperatur 5^lh Stunden lang gerührt. Darauf wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt (1 kg Siiikagel, Eluens: Benzol/Athylacetat 50 :1). Umkristallisation aus Cyclohexan ergibt Äthyl-1-cyanoindan-4-carboxylat in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 93—953° C.

22

Beispiel 14(9)

In 80 ml trockenem Dimethoxyäthan werden 5,2 g 4-(p-Chlorbenzyl)indan-l-on und 6 g N-(p-Toluolsulfonylmethyl)isonitril gelöst, während des Rührens der Lösung unter Eiskühlung werden innerhalb von 30 Minuten 0,72 g metallisches Natrium gelöst in 20 ml trockenem Äthanol und 40 ml trockenem Dimethoxyäthan zugetropi't. Nach beendetem Zutropfen wird die Mischung unter Eiskühlung 1 Stunde lang und dann bei Raumtemperatur 3 Stunden Irng gerührt. Nach beendeter Reaktion werden 800 ml verdünnter Salzsäure zugegeben, dann wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit wässerigem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchrom tographie an Silikagel gereinigt (600 gSilikagel, Eluens 100 : !-Gemisch aus Benzol und Äthylacetat). Nach diesem Verfahren erhält man öliges 4-(p-Chlorbenzyl)indan-1 -carbonitril.

IR-Absorptions-Spektrum (rein) 2250cm-^|(Nitril)

NMR-Spektrum(CDCI₃,60 MHz) rf:2,0-3,0(4 H,m, -CH₂-CH₂-) rf:3,85(2 H₁S₁AR-CH₂-Ar) rf: 4.02(1 H.t. >CH-CN) rf: 6,8 —7,4(7 H, m, aromatische Protone)

Beispiele 14-(10)-14-(12)

Nach einem dem in Beispiel 14-(9) beschriebenen ähnlichen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:

Beispiel

Hergestellte Verbindung

Ausgangsverbindung

4-Benzylindan-l-on

4-(p-MethylbenzyI)indan-1 -on

4-(p-Methoxybenzyl)indan-1 -on

I4-(1O) 4-Benzylindan-1-carbonitril

Schmp.:43-44,5°C (n-Hexa->)

H-(11) 4-(p-Methylbenzyl)indan-l -carbonitril

Schmp.:60-62°C (n-Hexan)

14-( 12) 4-(p-Methoxybenzyl)indan-1 -carbonitril

NMR(CDCI₃JOOMHz) rf: 2,2-3,0 (4 H, m, -CH₂-CH₂-) rf: 3,63(3 H, s.-OCH₃) rf:3,80(2H,s ^-CH₂-Ar) rf: 3,96(1 H,t, > CH-Cl) rf: 6,7 —7,3(7 H, m, aromatisch)

Beispiel 16-(1)

In 35 ml Äthanol werden 1,5 g Äthyl-4-benzoylindan-l-carboxylat gelöst, dann wird eine Lösung von 800 mg Kaliumhydroxid in 35 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann bei vermindertem Druck eingeengt.

Der Rückstand wird in 300 ml Wasser gelöst, die wässerige Schicht mit Äther gewaschen und mit Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach AbdestilHeren des Lösungsmittels bleibt 4-Benzoylindan-1 -carbonsäure in Form eines Öls zurück. Dieses Produkt wird in einem 7 :20-Lösungsmittelgemisch aus Benzol und Cyclohexan gelöst, die Lösung wird stehengelassen, und es bilden sich allmählich Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 101,5—103⁰C

Beispiel 16(2)

Zu 500 ml konz. Salzsäure werden 15,9 g 4-BenzoyIindan-l-carboxamid zugegeben, und das Gemisch wird 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlung wird die Lösung mit Chloroform extrahiert, die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen und mit einer 1 η-wässerigen Natriumhydroxidlösung extrahiert. Der Extrakt wird mit Aktivkohle entfärbt, durch Zugabe von Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert Der Extrakt wird mit Wasser und einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestüüort und der Rückstand aus Benzol-Cyclohexan (7 :20) auskristallisiert Nach diesem Verfahren erhält man 4-Benzoylindan-1-carbonsäure in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 100,5— 102⁰C.

Beispiel 16(3)

Zu Π,3 g 4-Benzoylindan-i-carbonsäure werden 50 ml Thionylchlorid zugegeben, und die Mischung wird bei

Raumtemperatur über Nacht stehengelassen, dann der Überschuß an Thionylchlorid bei vermindertem Druck

abdestilliert. Der Rückstand wird mit Äther versetzt und in das Reaktionsgemisch Ammoniakgas eingeleitet. Der entstandene Niederschlag wiru abfiiinefi, mil Wässer gewaschen und getrocknet. Urfiknstailisaiiöii aus Benzol ergibt 4-Ben?.oylindan-1-carboxamid in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 164—166°C.

Beispiel 16-(4)

Zu 250 ml Äthanol werden 20 ml konz. Schwefelsäure und darauf 13,3 g 4-Benzoylindan-l-carbonsäure zugegeben. Das Gemisch wird 5'/2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlung wird das Äthanol bei vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit einer 5%igen wässerigen Natriumhydroxidlösung und einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel (Elution mit Chloroform). Nach diesem Verfahren erhält man öliges Äthyl-4-benzoylindan-l-carboxylat.

IR-Absorptions-Spektrnm (rein)
1720 Ci^-(I -'(Estercarbonyl)

165^ cm -' (Ketoncarbonyl)

Beispiel 16-(5)

Zu 3 g 4-Benzoylindan-l-carbonsäure werden 25 ml Chloroform und 25 ml Thionylchlorid zugegeben. Die Mischung wird über Nacht stehengelassen und danach das überschüssige Thionylchlorid und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Dem so erhaltenen Säurechlorid werden 50 rnl Benzol zugegeben. Darauf erfolgt die Zugabe von 50 ml V/asser, 7,0 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 4,0 g Natriumhydroxid. Das Gemisch wird 4 Stunden lang hei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser versetzt und mit Äthylacetat extrahiert, der

jo Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Schließlich wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Benzol auskristallisiert. Nach diesem Verfahren erhält man N-Hydroxy-4-benzoylindan-1 -carboxamid in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 159,5— 160.5°C.

Beispiel 16(6)

In einer Lösung aus 450 mg Natriumhydroxid in 20 ml Wasser werden 3,35 g 4-Benzoylindan-l-carbonsäure

gelöst und die unlöslichen Stoffe abfiltriert. Dem Filtrat wird eine Lösung aus 950 mg Aluminiumchlorid-Hexahydrat in 100 ml Wasser zugegeben und die Mischung 3 Stunden lang gerührt. Die entstandenen Kristalle werden

abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Äther gewaschen. Man erhält nach diesem Verfahren AIuminium-tris-4-benzoyIindan-1 -carboxylat in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 225 — 230°C.

Beispiel 16-(7)

In 50 ml Äther werden 2,66 g 4-Benzoylindan-1-carbonsäure gelöst. Dazu wird eine äthanolische Lösung von Natriumäthoxid, welche aus 230 mg metallischem Natrium und 10 ml Äthanol hergestellt wurde, gegeben. Die Mischung wird 20 Minuten lang stehengelassen, nach Ablauf dieses Zeitraums wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert.

Das entstandene Pulver wird mit Aceton gewaschen, und man erhält Natrium-4-benzoylindan-l-carboxylat in Form eines Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 238—240⁰C (in einem verschlossenen Gefäß).

Beispiel 16-(8)

Zu 14,0 g 4-(p-ToluyI)indan-l-carboxamid werden 500 ml konz. Salzsäure gegeben, und die Mischung wird 3'Λ> Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen und einer 5°/oigen wässerigen Kaliumcarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wird mit Aktivkohle entfärbt und mit Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird mit Chloroform extrahiert, dann wird der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus einem 8 :25-Gemisch aus Benzol und Cyclohexan auskristallisiert. Man erhält nach diesem Verfahren 4-(p-Toluyl)indan-1 -carbonsäure in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 130— 131,5° C.

Beispiele 16-(9)-16-{ll)

Nach einem dem in Beispiel 16-(2) beschriebenen ähnlichen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:

5 Beispiel Hergestellte Verbindung Ausgangsverbindung

Ib-(Il) 4-{p-Methoxybenzoyl)indan-l-carbonsäure 4-(p-MethoxybenzoyI)indan-l-caröoxamid si

Schmp.:137,5-138,5^oC io |

(Benzol) j

16-( 12) 4-{2,4,6-Trimethylbenzoyl)indan-l-carbonsäure 4-(2,4.6-Trimethylbenzoyl)indan-l-carbo- l·:

Schmp.:191.5-193^oC xamid ξ

(Benzol—Cyclohexan(l : I)) 15 %

Beispiel 17-(1) §

Zu 60 ml Aceton werden 3,2 g 4-Benzoylindan-1 -carbonsäure und 1,70 g Cinchonidin gegeben, und die Mischung wird zum Lösen geschüttelt Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, und die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und zweimal aus Aceton umkristaüisiert Nach diesem Verfahren erhält man M-Benzoylindan-l-carbonsäurecinchonidinsalz in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 189-l92°C,(«)f -132,2° ^c=I₁CHCl₃).

Dieses Produkt wird in Chloroform gelöst und die Lösung zweimal mit Teilmengen von verdünnter Salzsäure geschüttelt, um das Cinchonidin zu entfernen.

Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel J

bei vernrindertem Druck abdestillierL Man erhält nach diesem Verfahren 1-4-Benzoylindan-l-carbonsäure als farbloses öl (λ)? - 66,4° (c= 1, MeOH). ;()

Die Mutterlauge wird nach der ersten Entnahme an Kristallen bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit 1,7 g Cinchonidin und 120 ml Acetonitril unter Rühren und Erhitzen geschüttelt, dann wird die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und dreimal aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält nach diesem Verfahren d-4-Benzoylindan-l-carbonsäurecinchonidinsalz in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 180-183⁰C, (tx)o 11,2° (c—\, CHCI₃).

Dieses Produkt wird in Chloroform gelöst und die Lösung zweimal mit Teilmengen von Salzsäure geschüttelt, um das Cinchonidin zu entfernen. Die Chloroforinschächt wird mit Wasser gewaschen und über fviagnesiumsui- ^

fat getrocknet Schließlich wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert, und man erhält d-4-BenzoyIindan-l-carbonsäure als farbloses öl (α)?66,4° (c= 1, MeOH).

Beispiel 17-(2)

Zu 100 ml Aceton werden 3,1 g 4-(p-Chlorbenzoyl)indan-l-carbonsäure und 1,5 g Cinchonin gegeben, und die Mischung wird zur Lösung erhitzt. Darauf wird die Lösung unter Zugabe einer kleinen Menge von Aktivkohle filtriert, das Filtrat wird über Nacht bei Raumtemperatur und dann bei 0—5° C über eine weitere Nacht stehengelassen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Nach diesem ^erfahren erhält man l-4-(p-Chlorbenzoyl)indan-l-carbonsäurecinchoninsalz in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 193-196°C,(xfi33,6° (c=* 1,CHCI₃).

Das oben angeführte Produkt wird in Chloroform gelöst und die Lösung zweimal mit Teilmengen von Salzsäure geschüttelt, um das Cinchonin zu entfernen. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und dem Rückstand Cyclohexan zugegeben. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus einer 1 :4-Mischung von Benzol— Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält nach diesem Verfahren l-4-(p-Chlorbenzoyl)indan-l -carbonsäure in _:

Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 121 - 122⁰C,^)? -66.9° (c= 1, MeOH).

Beispiel 17-(3)

In 100 ml Aceton werden 3,1 g 4-(p-Chlorbenzoyl)indan-l-carbonsäure und 1.5 g Cinchonin unter Erhitzen gelöst, dann wird die Lösung unter Zugabe einer kleinen Menge Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wird über Nacht bei Raumtemperatur und dann eine weitere Nacht bei 0—5°C stehengelassen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, Das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 50 ml Acetonitril eo gelöst. Die Lösung wird eine Woche lang stehengelassen, und die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 150 ml Chloroform gelöst. Darauf wird die Lösung zweimal mit verdünnter Salzsäure und einmal mit Wasser gewaschen und durch Zugabe von Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 80 ml Acetonitril gelöst, dann werden 0,6 g I-rt-Phenäthylamin zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen, und die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Acetonitril fünfmal umkristallisiert.

Nach diesem Verfahren erhält man d^-ip-ChlorbenzoylJindan-i-carbonsäure-l-.t-Phenäthylaminsalz in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 148-150°C. (afo 62,2° (c= 1.CHCI₃).

Dieses Produkt wird in 150 ml Chloroform gelöst, die Lösung zweimal mit verdünnter Salzsäure und einmal mit Wasser gewaschen und durch Zugabe von Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Cyclohexan versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und zweimal aus einem 1 :4-Gemisch von Benzol und Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält nach diesem Verfahren d-4-(p-Chlorben2oyl)indan-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 121-122°C,(«)?65,0° fc=l,MeOH).

Versuchsbericht

COOH

4-Benzoyl indan-1 -carbonsäure

(III) CO

³⁰ COOH

4-(p-Chloiobenzoyl)indan-l-carbonsäure

(1) Testverbindungen
(Π) CO

-CH₃

COOH 4-(p-Toluoyr)indan-l-carbonsäure

αV) CO

-OCH₃

COOH

4-(p-Methoxybenzoyl)indan-l-carbonsäure

(VI) CO

CH₃

CONH₂ 4-(p-MethyIbenzoyl)indan-1 -carboxamid

COOC₂H₅

Ethy!-4-(p-methyIbenzoyl)indan-l-carboxylat

CONHOH

COOH

4-(p-Methylbenzoyl)indan-l-carbohydroxamsäure 5-Cyclohexylindan-l-carbonsäure

(2) Test-Methode
Analgetische Wirkung: Phenylchinon-Schmerzkrümmungstest

Nach Siegmund et al. (Siegmund, E., Cadmus. R.. und Lu, C. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95. 729 (1957)) wurde Gruppen von 10 männlichen JCL-ICR-Mäusen im Alter von 4 Wochen und mit einem Gewicht von 19±2g intraperitoneal eine wäßrige Lösung von 0.02% Phenylchinon (aufgelöst durch Zusatz von 5% Ethanol) in einer Dosis von 0.1 ml pro 10 g Körpergewicht 30 min nach der oralen Verabreichung der Test-Verbindungen injiziert. Nach der Phenylchinon-Injektion wurde während 20 min die Frequenz der Reaktionen des Sich-Krümmens und Streckens gemessen. Die analgetische Aktivität wurde bestimmt als der Wert der Hemmung dieser Reaktionen.

(3) Ergebnisse Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt

Verbindung

Dosis (mg/kg)

Hemmung der
Reaktion (%)

·) ρ < 0,05 **) ρ < 0,01

1,56	55,4*)
1,56	80,8**)
6,25	72,2**)
6,25	71,8**)
3,13	69,9**)
3,13	67,8·)
3,13	76,7**)
25	29,4

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   1.4-Benzoylindan-!-carbonsäuren der allgemeinen Formel COR¹

   in der R¹ eine gegebenenfalls durch Ci- bis GrAlkyl, Ci- bis Gi-Alkoxy oder Halogen substituierte Phenylgruppe ist und deren Carboxamide, Q- bis G»-Alkylester, Hydroxamsäuren und Salze. 2.4-Benzoylindan-l-carbonsäure.

   3.4-{p-Toluyl)-indan-1 -carbonsäure.

   4.4-Benzylindan-l-carbonsäuren der allgemeinen Formel

   CH₂R¹

   COOH

   und deren hinsichtlich der Carboxylgruppe funktionellen Derivate, wobei R¹ und die Derivate wie in Anspruch 1 definiert sind. 3C 5.4- Benzylindan-1 -carbonsäure.

   6.4-(p-Methylbenzyl)-indan-1 -carbonsäure.

   7.4-Benzoylindan-l-carbonitrile der allgemeinen Formel

   COR¹

   in der R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist. 8.4-Benzoylindan-1 -carbonitril. 9.4-(p-Toluyl)-indan-1 -carbonitril. 10.4 - Benzoylindan-1 -one der allgemeinen Formel

   COR

   in der R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist. 11.4- Benzoylindan-1 -on. 12.4-(p-Toluyl)indan-1 -on. 13. l-Carbamoylindan-4-carbonsäure der allgemeinen Formel

   COOH

   und deren hinsichtlich der Carboxylgruppe funktioneilen Derivate, wie sie in Anspruch 1 definiert sind. 14.1 -Cyano-indan-i-carbonsäure der Formel

   COOH

   CH

   CN
   und deren hinsichtlich der Carboxylgruppe funktioneilen Derivate, wie sie in Anspruch 1 definiert sind.