DE3010195C2

DE3010195C2 -

Info

Publication number: DE3010195C2
Application number: DE3010195A
Authority: DE
Inventors: Charles M. St. Paul Minn. Us Leir
Original assignee: Riker Laboratories Inc
Current assignee: Riker Laboratories Inc
Priority date: 1979-03-19
Filing date: 1980-03-17
Publication date: 1990-10-25
Also published as: FR2468590B1; IT1195262B; IT8020746A0; JPH01125341A; JPH0251906B2; SE8401554D0; JPH0149695B2; ES8104227A1; NL191486B; JPH01104043A; IE49558B1; DK79891D0; FR2468576A1; DK164857B; JPH022869B2; JPH01125343A; DE3010195A1; JPH01125344A; JPH01125339A; JPH0251908B2

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)benzamid (Flecainide) und dessen Salzen aus brom- oder hydroxysubstituierten Benzolen. Diese Verbindung ist als Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet. Die Erfindung betrifft auch bestimmte Zwischenprodukte wie sie bei dem erfindungsgemäßen Verfahren austreten.

Die antiarrhythmisch wirksame Verbindung Flecainide und ihre Salze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der US-PS 39 00 481 beschrieben. Die Verbindung entspricht der Formel

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dem bekannten Verfahren aus verschiedenen praktischen Gründen überlegen. Es geht von verhältnismäßig einfachen billigen Ausgangsmaterialien aus, die einzelnen Verfahrenstufen können sehr leicht durchgeführt werden und das gewünschte Produkt wird in hohen Ausbeuten erhalten.

Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die folgenden Stufen:

a) Umsetzung von 1,4-Dibrombenzol der Formel mit einer Verbindung der FormelCF₃CH₂O-Ain der A ein Alkaliatom bedeutet, in Gegenwart von Kupfer-I- oder Kupfer-II-Ionen in einem stark polaren Lösungsmittelgemisch unter Bildung einer Verbindung der Formel
b) Acetylierung dieser Verbindung in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator unter Bildung eines substituierten Acetophenons der Formel
c) wahlweise
- 1) Chlorierung des substituierten Acetophenons unter Bildung des entsprechenden α,α-Dichloracetophenons der Formel und
- 2) Zugabe einer Base als Puffer und weitere Chlorierung unter Bildung des α,α,α-Trichloracetophenons
- 3) Umsetzung des substituierten Acetophenons mit Hypochlorit unter Bildung der entsprechenden Benzoesäure und
- 4) Umsetzung der Säure mit einem anorganischen Säurechlorid unter Bildung des Säurechlorids und anschließend
d) Umsetzung des Produktes der Stufe c) 2) oder c) 4) wahlweise mit 2-(Aminomethyl)piperidinunter Bildung des gewünschten Produktes in einer Stufe oder mit2-(Aminomethyl)pyridinund anschließende Reduktion unter Bildung des gewünschten Produktes gegebenenfalls als freie Base und Gewinnung gegebenenfalls in Form des Acetatsalzes.

Die Erfindung betrifft auch die einzelnen Verfahrenstufen (a), (a) - (b); (c) (1); (c) (3); (a), (b) und (c) (3); (c) (2); (c) (1) und (c) (2) und (d) sowie Zwischenprodukte der Formel

in der B -CH₃, -CHCl₂ oder CCl₃ bedeutet.

Das gesamte erfindungsgemäße Verfahren läuft entsprechend dem folgenden Schema ab:

Bei der Verfahrensstufe a) wird das 1,4-Dibrombenzol I mit dem 2,2,2-Trifluoräthoxid-ion in einem stark polaren Lösungsmittelgemisch bei einer Temperatur bis zur Rückflußtemperatur der Lösung in Gegenwart von Kupfer-I- oder Kupfer-II-Ionen umgesetzt, um das gewünschte Produkt II in guter Ausbeute zu erhalten. Das 2,2,2-Trifluoräthoxid-ion wird erhalten aus dem entsprechenden Alkohol durch Umsetzung mit einer starken Base wie Natriumhydroxid oder vorzugsweise Natriumhydrid. Geeignete Lösungsmittelgemische umfassen Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethlyacetamid und vorzugsweise N,N-Dimethylformamid, jeweils zusammen mit ungefähr 10 bis 50% und vorzugsweise ungefähr 20%, 2,2,2-Trifluoräthanol. Die Kupfer-I-Ionen werden geliefert beispielsweise von einem Kupfer-I-halogenid wie Kupfer- I-jodid oder Kupfer-I-bromid. Die Kupfer-II-Ionen werden geliefert von beispielsweise Kupfer-II-bromid, Kupfer-II-sulfat oder Kupfer-II-acetat.

In der Stufe b) wird das in der Stufe a) gebildete 1,4-Bis (2,2,2-trifluoräthoxy)-benzol II durch Umsetzung mit einem Acetylierungsmittel wie Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Zinnchlorid, Eisen-III-chlorid oder vorzugsweise Aluminiumchlorid als Katalysator unter milden Bedingungen acetyliert. Die Acetylierung wird in einem geeigneten nicht reagierenden Lösungsmittel wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Trichloräthylen oder 1,2-Dichloräthan, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran durch geführt. Überraschenderweise führt diese Umsetzung zu hohen Ausbeuten an dem gewünschten Acetophenon III.

Die Reaktion der Stufe c) 1) ist eine einfache Chlorierung des Zwischenproduktes III in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äthylacetat, einem chlorierten Kohlenwasserstoff oder vorzugsweise in Essigsäure. Diese Reaktion wird bei einer mäßigen Temperatur von vorzugsweise 50 bis 60°C durchgeführt.

Das Produkt IV kann gegebenenfalls isoliert werden oder die Chlorierung kann wie in Stufe c) 2) durchgeführt werden, um das Zwischenprodukt V zu erhalten durch Zugabe einer Puffersubstanz z. B. eines Acetats wie Natriumacetat und leichte Erhöhung der Temperatur z. B. auf 80 bis 100°C, während die Chlorierung fortgesetzt wird.

Die Reaktion der Stufe c), 3) wird am bequemsten ausgeführt durch Zugabe des Acetophenons III zu einer kalten Lösung eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids (wie Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid) die bis zu einem pH-Wert von 7 mit Chlor gesättigt worden ist (zur Bildung des entsprechenden Hypochlorits). Die Reaktion wird erleichtert durch Erwärmen des Reaktionsgemisches. Man erhält eine sehr hohe Ausbeute an der gewünschten 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzoesäure VI.

In Stufe c), 4) wird die Säure durch Umsetzung mit einem anorganischen Säurechlorid wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid (vorzugsweise Phosphortrichlorid) bei Rückflußtemperatur in Gegenwart eines geeigneten nicht reagierenden Lösungsmittels wie Benzol oder Toluol oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder ohne ein Lösungsmittel in das entsprechende Acylchlorid umgewandelt.

Die Stufe d) des Verfahrens kann direkt, ausgehend von dem gesättigten Diamin 2-(Aminomethyl)piperidin, oder indirekt aus dem nicht reduzierten Amin 2-(Aminomethyl)pyridin durchgeführt werden. So kann 2-(Aminomethyl)piperidin mit dem Trichloracetophenon- Produkt der Stufe c), 2) umgesetzt werden oder die Verbindung 2-(Aminomethyl)pyridin kann mit dem Trichloracetophenon- Produkt V der Stufe c) 2) umgesetzt werden. In jedem Falle läuft die Reaktion ohne äußeres Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol, Benzol, Isopropylalkohol der Cyclohexan leicht ab. Die Reaktions läuft besonders leicht ab und es werden hohe Ausbeuten erhalten, wenn das nicht reduzierte Diamin in einem Gemisch von Toluol und Cyclohexan reagiert.

Wenn die letzte Stufe des Verfahrens durchgeführt wird ausgehend von dem Säurechlorid-Produkt VII der Stufe c) 4) kann diese ebenfalls direkt von 2-(Aminomethyl)piperidin und indirekt von 2-(Aminomethyl)pyridin aus durchgeführt werden. Das Säurechlorid- Produkt der Stufe c) 4) wird umgesetzt durch Erhitzen in einem nicht reagierenden Lösungsmittel wie Glykoldimethyläther (Glyme), Benzol, Toluol oder Diäthyläther (vorzugsweise Glykoldimethyläther). Wahlweise kann 2-(Aminomethyl)pyridin mit dem Säurechlorid-Produkt der Stufe c) 4) in Gegenwart eines nicht reagierenden Lösungsmittels wie Toluol oder Benzol umgesetzt werden. Dieses Gemisch wird in Gegenwart eines Säureakzeptors (z. B. eines tertiären Amins wie Triäthylamin) auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das durch Umsetzung eines 2-(Aminomethyl)- pyridins mit entweder der Verbindung V oder VII erhaltene Addukt wird zu dem gewünschten Produkt VIII reduziert durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Platinoxid oder (vorzugsweise) Platin auf Kohle. Das für diese Umsetzung angewandte Lösungsmittel ist Methanol oder eine niedere Alkansäure wie (vorzugsweise) Eisessig und der bevorzugte Temperaturbereich liegt bei 15 bis 30°C. Wenn Essigsäure angewandt wird, ist das erhaltene Produkt das Flecainidacetat.

Die folgenden Beispiele erläutern die einzelnen Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens und die Herstellung der dazu erforderlichen Zwischenprodukte.

Beispiel 1 Stufe (1): A=Na

Zu 9,6 g (0,20 Mol) 50%igem Natriumhydrid in 40 ml N,N-Dimethyl formamid wurden 40 ml 2,2,2-Trifluorethanol und anschließend 8,0 g (0,034 Mol) 1,4-Dibrombenzol und 1,0 g (0,006 Mol) Kupfer-I-jodid gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann auf ungefähr 25°C gekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde mit N,N-Dimethylformamid gewaschen. Die Lösung wurde dann in Wasser gegossen und der Niederschlag abfiltriert. Das Produkt wurde in Diethylether gelöst und filtriert und das Filtrat zu einem Feststoff eingedampft, der mit Hexan gewaschen und getrocknet wurde. Man erhielt 7,3 g (80%) 1,4-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzol Fp 77 bis 79°C.

Die Reaktions wurde nochmals durchgeführt, wobei die folgenden Bedingungen und Eigenschaften der Bestandteile variiert und Kupfer-II-bromid als Katalysator angewandt wurde: Zu einem Gemisch von 4,8 g Natriumhydrid in 40 ml N,N-Dimethylformamid wurden 27,4 g (20 ml) 2,2,2-Trifluorethynol gegeben. Zu diesem Gemisch wurden 8,0 g (0,034 Mol) 1,4-Dibrombenzol und 1 g Kupfer-II-bromid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden auf ungefähr 100°C erhitzt und dann die Reaktion mit Eiswasser abgebrochen. Es wurde mit Salzsäure angesäuert und filtriert. Man erhielt 9,2 g (99%) 1,4-Bis(2,2,2-trifluorethoxy) benzol als weißen Feststoff. Die Struktur wurde durch IR-Analyse bestätigt.

Beispiel 2 Stufe b) unter Verwendung von Essigsäureanhydrid als Acetylierungsmittel

Zu einem Gemisch von 324 g (2,43 Mol) Aluminiumchlorid in 648 ml Dichlormethan wurde eine Lösung von 274 g (0,88 Mol) 1,4-Bis(2,2,2-trifluorethoxybenzol und 92 ml (0,97 Mol) Essigsäureanhydrid in 880 ml Dichlormethan innerhalb von 3 Stunden zugegeben wobei die Temperatur oberhalb 0°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Rückflußtemperatur erhitzt und 5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Eisbad gegeben und 10%ige Salzsäure langsam zugegeben, um den Aluminiumchloridkomplex zu zersetzen. Die Temperatur des Reaktionsgemisches durfte dabei nicht über 25°C steigen. Die organische Phase wurde abgetrennt, einmal mit 2 Liter 10%iger Salzsäure und dann mit 2 Liter Wasser gewaschen. Die vereinigte wäßrige Phase wurde mit mehreren Liter Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem feuchten Rückstand eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Hexan gegeben und der entstehende Feststoff abfiltriert und mit Hexan gewaschen. Nach dem Trocknen erhielt man 250 g 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)acetophenon als hellgelben kristallinen Feststoff. Die Ausbeute betrug 90% Fp 84 bis 86°C.

Beispiel 3 Übertragung des Beispiels 2 auf einen größeren Maßstab

Zu einem Gemisch von 4367 g (32,75 Mol) Aluminiumchlorid in 8, Liter Dichlormethan wurde bei 0°C nach und nach eine Lösung von 3267 g 1,4-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzol und 1399 g (13,7 Mol) Essigsäureanhydrid in 1,3 Liter Dichlormethan gegeben. Die Reaktionstemperatur wurde auf 5 bis 10°C gehalten, während das Gemisch ungefähr 16 Stunden gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Rückflußtemperatur erhitzt und 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde mit 8760 g 10%iger Salzsäure angesäuert. Zu dem Gemisch wurde Eis gegeben, um die Temperatur unterhalb 20°C zu halten. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrigen Schichten mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt der mit Hexan verrieben wurde. Es entstand ein gelber Feststoff. Zwei Anteile des Produktes wurden erhalten, entsprechend einer Gesamtausbeute von 3088 g 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)acetophenon, FP 84 bis 88°C, Ausbeute 82%.

Beispiel 4 Stufe b) unter Verwendung von Acetylchlorid als Acetylierungsmittel

Zu einem Gemisch von 2,8 g (0,022 Mol) Aluminiumchlorid und 100 ml Dichlormethan wurde bei 25°C eine Lösung von 5,6 g (0,020 Mol) 1,4-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzol und 1,7 g (0,022 Mol) Acetylchlorid in 20 ml 1,2-Dichlormethan zugetropft. Nach 4 Stunden langem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser und Salzsäure gewaschen und die organische Schicht getrocknet. Beim Eindampfen erhielt man einen Rückstand, der aus Hexan umkristallisiert wurde. Man erhielt 4,1 g (71%) 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)acetophenon, als blaßgelbe Nadeln (die Struktur wurde durch IR-Analyse bestätigt).

Beispiel 5 Stufe c)

Ein Gemisch von 79,1 g (0,25 Mol) 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)- acetophenon in 150 ml Essigsäure wurde auf 50°C erhitzt. Es wurde Chlorgas in die Lösung eingeleitet und die Temperatur stieg allmählich auf 55°C. Die Geschwindigkeit der Chlorzugabe wurde so eingestellt, daß die Temperatur zwischen 55 und 60°C gehalten wurde. Nach ungefähr 75 Minuten begann die Temperatur zu sinken (ein Zeichen dafür, daß keine weitere Chlorierung stattfindet). Die Gesamtmenge an Chlor, die zugegeben wurde, betrug 35,5 g. Das entstehende Produkt war 2,5-Bis(2,2,2-trifluor ethoxy)α,α-dichloracetophenon.

Beispiel 6 Stufe c), 2)

Zu dem nach dem vorigen Beispiel erhaltenen Produkt (ohne Isolierung und Reinigung) wurden 28,7 g (0,35 Mol) Natriumacetat gegeben. Die Temperatur stieg auf ungefähr 80°C und die Lösung wurde weiter auf 85°C erwärmt. Es wurde weiter Chlor zugegeben und die Temperatur stieg auf 100°C. Nach ungefähr 20 Minuten war die theoretische Menge an Chlor aufgenommen und das Gemisch wurde in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Dichlormethan gelöst und getrocknet. Beim Eindampfen erhielt man einen Rückstand, der mit Hexan verrieben wurde. Man erhielt 94 g (90%) 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy) a,α,α-trichloracetophenon als weißen Feststoff. Fp 45 bis 48°C.

Beispiel 2 Stufe c) 3)

Zu einer Lösung von 292 g (7,3 Mol) Natriumhydroxid in 600 ml Wasser wurde Eis bis auf ein Gesamtvolumen von 1,75 Liter zugegeben. In die Lösung wurde Chlorgas geleitet, während die Temperatur unter 10°C gehalten wurde, bis die Lösung gegenüber Lackmus neutral war und es wurden weitere 87,6 g (2,19 Mol) Natriumhydroxid in 200 ml Wasser zugegeben. Die vereinigte Lösung wurde auf 50°C erwärmt und 230 g (0,73 Mol) 2,5-Bis- (2,2,2-trifluorethoxy)acetophenon langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Erwärmen gerührt bis eine exotherme Reaktion bei ungefähr 75°C begann und anschließend durch Kühlen auf 80°C gehalten. Das Gemisch wurde ungefähr 16 Stunden bei ungefähr 80 bis 90°C gerührt, wobei das Ausmaß der Umsetzung durch Dünnschichtchromatographie verfolgt wurde. Das überschüssige Hypochlorit wurde dann durch Zugabe von 75 g Natriumbisulfit in 250 ml Wasser zerstört und das Gemisch auf ungefähr 25°C gekühlt und vorsichtig mit 10%iger Salzsäure angesäuert. Der hellgelbe Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 94,5% 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)- benzoesäure, Fp 120 bis 122°C.

Beispiel 8 Stufe c) 4)

Zu einer Lösung von 219 g (0,688 Mol) 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy) benzoesäure in 657 ml Benzol wurden 100 ml (1,376 Mol) Thionylchlorid langsam innerhalb einer Stunde zugegeben, wobei das Gemisch auf ungefähr 60°C erhitzt wurde. Das Gemisch wurde dann ungefähr 8 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und eingedampft. Man erhielt das gewünschte Produkt, 2,5-Bis(2,2,2- trifluorethoxy)-benzoesäure als Rückstand. Die Struktur wurde durch das IR-Spektrum bestätigt.

Beispiel 9 Stufe d) (zweistufige Reaktion ausgehend von dem Zwischenprodukt V)

Zu einer Lösung von 21,0 g (0,05 Mol) 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy) α,α,α-trichloracetophenon in 60 ml Toluol wurde eine Lösung von 6,0 g (0,055 Mol) 2-Aminomethylpyridin in 50 ml Cyclohexan und 10 ml Toluol zugetropft. Die Reaktion war exotherm und es bildete sich sofort ein Niederschlag. Es wurde weiteres Toluol und Cyclohexan zugegeben, um ein Gemisch mit einer solchen Konsistenz zu erhalten, daß es gerührt werden konnte und es wurde weitere 2 Stunden bei ungefähr 25°C gerührt. Der Feststoff wurde dann abfiltriert, mit einem Gemisch aus Toluol und Cyclohexan gewaschen und getrocknet. Man erhielt 17,8 g (89%) 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)- N-(2-pyridylmethyl)benzamid als weißen Feststoff, Fp 104 bis 106°C.

Ein Gemisch aus 134,7 g (0,33 Mol) 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)- N-(2-pyridylmethyl)benzamid, 1,347 Liter Eisessig und 13,5 g 5% Platin auf Kohle wurde in einer Parr-Vorrichtung bei Raumtemperatur und bei einem Wasserstoffdruck von 0,2 bar hydriert. Die Reaktion war nach ungefähr 6 bis 7 Stunden vollständig. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Katalysator mit Isopropylalkohol gewaschen. Die Lösung und die Waschflüssigkeiten wurden eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Hexan gegeben und der entstandene weiße Feststoff gesammelt und aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan umkristallisiert. Man erhielt 71% 2,5-Bis(2,2,2- trifluorethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-benzamid-acetat, Fp 150 bis 152°C. Durch Einengen der verbleibenden Flüssigkeit erhielt man weitere 18% des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 150°C.

Beispiel 10 Stude d) (einstufige Umsetzung ausgehend von dem Zwischenprodukt V)

Zu einer Lösung von 4,19 g (0,01 Mol) 2,5-Bis(2,2,2-trifluor ethoxy)α,a,α-trichloracetophenon in 50 ml Isopropylalkohol wurden 1,2 g (0,01 Mol) 2-Aminomethylpiperidin gegeben. Das Gemisch wurde allmählich innerhalb von 30 Minuten fest. Man ließ es ungefähr 16 Stunden stehen und dann wurde 0,01 Mol Essigsäure und 5 ml Isopropylalkohol zugegeben und die Lösung erwärmt, um den gesamten Feststoff zu lösen. Beim Kühlen erhielt man 3,0 g eines weißen Feststoffs. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhielt weiteres Produkt als weißen Feststoff. Das Produkt war 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)benzamid acetat entsprechend dem IR-Spektrum und dem kernmagnetischen Resonanzspektrum.

Beispiel 11 Stufe d) (zweistufige Umsetzung ausgehend von dem Zwischenprodukt VII)

Zu einem Gemisch von 83,3 g (0,77 Mol) 2-Aminomethylpyridin 106,7 ml (0,77 Mol) Triethylamin und 300 ml Benzol wurden 236 g (0,70 Mol) 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzoesäurechlorid in 472 ml Benzol innerhalb einer Stunde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde ungefähr 16 Stunden bei 25°C gerührt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und 2mal mit 2 Liter Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit 2 Liter Benzol gewaschen und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Beim Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan erhielt man 240 g (86%) 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)N-(2-pyridylmethyl) benzamid, Fp 100 bis 102°C als weißlichen Feststoff.

Ein Gemisch aus 134,7 g (0,33 Mol) 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)- N-(2-pyridylmethyl)benzamid, 1,347 Liter Eisessig und 13,5 g 5% Platin auf Kohle wurde in einer Parr-Vorrichtung bei einem Druck von ungefähr 0,07 bar bei Raumtemperatur hydriert. Die Reaktion war nach 6 bis 7 Stunden vollständig. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Katalysator mit Isopropylalkohol gewaschen. Die Lösung und die Waschflüssigkeiten wurden eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Hexan gegeben und der entstehende weiße Feststoff gesammelt und aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan umkristallisiert. Man erhielt 71% 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)- N-(2-piperidylmethyl)benzamindacetat, Fp 150 bis 152°C. Durch Einengen der verbleibenden Flüssigkeit erhielt man weitere 18% des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 150°C.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)- N-(2-piperidylmethyl)benzamid der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man

a) 1,4-Dibrombenzol der Formel: mit einer Verbindung der FormelCF₃CH₂O-Ain der A ein Alkaliatom bedeutet, in Gegenwart von Kupfer-I- oder Kupfer-II-Ionen in einem stark polaren Lösungsmittelgemisch umsetzt;
b) das entstandene 1,4-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzol in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator acetyliert;
c) das entstandene 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)- acetophenon wahlweise
- 1) in einem Lösungsmittel bei mäßiger Temperatur chloriert und
- 2) das entstandene 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)-α,α-dichlor acetophenon nach Zusatz einer puffernden Base weiter chloriert unter Bildung von 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)- α,α,α-trichloracetophenon oder
- 3) mit Hypochlorit umsetzt und
- 4) die entstandene 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzoesäure mit einem anorganischen Chlorid zu dem Säurechlorid umsetzt;
d) das Produkt der Stufe c), 2) oder c), 4) wahlweise mit 2-Aminomethylpiperidin unter Bildung des gewünschten Produktes in einer Stufe oder mit 2-Aminomethylpyridin umsetzt und anschließend zu dem gewünschten Produkt reduziert, das gegebenenfalls in Form des Acetat-Salzes gewonnen werden kann.

2. Verfahren zur Herstellung des als Zwischenprodukt auftretenden 1,4-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzols, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,4-Dibrombenzol mit einer wäßrigen Verbindung der Formel CF₃CH₂O-A,in der A ein Alkalimetall ist, in Gegenwart von Kupfer-I- oder Kupfer-II-Ionen in einem stark polaren Lösungsmittelgemisch umsetzt.

3. Verfahren zur Herstellung von 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy) acetophenon, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) 1,4-Dibrombenzol mit einem Alkyli-2,2,2-triflourethoxid in Gegenwart von Kupfer-II- oder Kupfer-I-Ionen in einem stark polaren Lösungsmittelgemisch umsetzt und
b) das erhaltene 1,4-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzol in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator mit einem Acetylierungsmittel behandelt.

4. Verfahren zur Herstellung von 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy) α,α-dichloracetophenon, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) 1,4-Dibrombenzol mit einem Alkali-2,2,2-trifluorethoxid in Gegenwart von Kupfer-II- oder Kupfer-I-Ionen in einem stark polaren Lösungsmittelgemisch zusammenbringt;
b) das erhaltene 1,4-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzol in einem nerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Lewis-Säure mit einem Acetylierungsmittel behandelt und
c) das erhaltene 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)acetophenon in einem Lösungsmittel bei mäßiger Temperatur chloriert.

5. Verfahren zur Herstellung von 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy) α,α,α-trichloracetophenon, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) 1,4-Dibrombenzol mit einem Alkali-2,2,2-trifluorethoxid in Gegenwart von Kupfer-II- oder Kupfer-I-Ionen in einem stark polaren Lösungsmittelgemisch in Berührung bringt;
b) das erhaltene 1,4-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzol in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator mit einem Acetylierungsmittel behandelt;
c) das erhaltene 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)acetophenon in einem Lösungsmittel bei mäßiger Temperatur chloriert und
d) das erhaltene 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)α,α-dichloracetophenon in Gegenwart einer puffernden Base weiter chloriert.

6. Verfahren zur Herstellung von 2,5(2,2,2-trifluorethoxy) benzoesäure, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) 1,4-Dibrombenzol mit einem Alkali-2,2,2-trifluorethoxid in Gegenwart von Kupfer-II- oder Kupfer-I-Ionen in einem stark polaren Lösungsmittelgemisch in Berührung bringt;
b) das erhaltene 1,4-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzol in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator mit einem Acetylierungsmittel behandelt;
c) das erhaltene 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)acetophenon in einem Lösungsmittel bei mäßiger Temperatur chloriert und entweder
d) das erhaltene 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)α,α-dichloracetophenon in Gegenwart einer puffernden Base weiter chloriert, oder
e) das 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy) acetophenon mit Hypochlorit umsetzt.

7. Eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)acetophenon, 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)α,α-dichloracetophenon und 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)α,α,α-trichloracetophenon.