DE3010195C2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE3010195C2 DE3010195C2 DE3010195A DE3010195A DE3010195C2 DE 3010195 C2 DE3010195 C2 DE 3010195C2 DE 3010195 A DE3010195 A DE 3010195A DE 3010195 A DE3010195 A DE 3010195A DE 3010195 C2 DE3010195 C2 DE 3010195C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- trifluoroethoxy
- bis
- copper
- acetophenone
- benzene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)benzamid
(Flecainide) und dessen Salzen aus brom- oder hydroxysubstituierten
Benzolen. Diese Verbindung ist als Arzneimittel
zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet. Die Erfindung
betrifft auch bestimmte Zwischenprodukte wie sie bei dem
erfindungsgemäßen Verfahren austreten.
Die antiarrhythmisch wirksame Verbindung Flecainide und ihre
Salze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der
US-PS 39 00 481 beschrieben. Die Verbindung entspricht der
Formel
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dem bekannten Verfahren
aus verschiedenen praktischen Gründen überlegen. Es geht
von verhältnismäßig einfachen billigen Ausgangsmaterialien
aus, die einzelnen Verfahrenstufen können sehr leicht durchgeführt
werden und das gewünschte Produkt wird in hohen Ausbeuten
erhalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die folgenden Stufen:
- a) Umsetzung von 1,4-Dibrombenzol der Formel mit einer Verbindung der FormelCF₃CH₂O-Ain der A ein Alkaliatom bedeutet, in Gegenwart von Kupfer-I- oder Kupfer-II-Ionen in einem stark polaren Lösungsmittelgemisch unter Bildung einer Verbindung der Formel
- b) Acetylierung dieser Verbindung in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator unter Bildung eines substituierten Acetophenons der Formel
- c) wahlweise
- 1) Chlorierung des substituierten Acetophenons unter Bildung des entsprechenden α,α-Dichloracetophenons der Formel und
- 2) Zugabe einer Base als Puffer und weitere Chlorierung unter Bildung des α,α,α-Trichloracetophenons
- 3) Umsetzung des substituierten Acetophenons mit Hypochlorit unter Bildung der entsprechenden Benzoesäure und
- 4) Umsetzung der Säure mit einem anorganischen Säurechlorid unter Bildung des Säurechlorids und anschließend
- d) Umsetzung des Produktes der Stufe c) 2) oder c) 4) wahlweise mit 2-(Aminomethyl)piperidinunter Bildung des gewünschten Produktes in einer Stufe oder mit2-(Aminomethyl)pyridinund anschließende Reduktion unter Bildung des gewünschten Produktes gegebenenfalls als freie Base und Gewinnung gegebenenfalls in Form des Acetatsalzes.
Die Erfindung betrifft auch die einzelnen Verfahrenstufen
(a), (a) - (b); (c) (1); (c) (3); (a), (b) und (c) (3);
(c) (2); (c) (1) und (c) (2) und (d) sowie Zwischenprodukte
der Formel
in der B -CH₃, -CHCl₂ oder CCl₃ bedeutet.
Das gesamte erfindungsgemäße Verfahren läuft entsprechend
dem folgenden Schema ab:
Bei der Verfahrensstufe a) wird das 1,4-Dibrombenzol I mit
dem 2,2,2-Trifluoräthoxid-ion in einem stark polaren Lösungsmittelgemisch
bei einer Temperatur bis zur Rückflußtemperatur
der Lösung in Gegenwart von Kupfer-I- oder
Kupfer-II-Ionen umgesetzt, um das gewünschte Produkt II
in guter Ausbeute zu erhalten. Das 2,2,2-Trifluoräthoxid-ion
wird erhalten aus dem entsprechenden Alkohol durch Umsetzung
mit einer starken Base wie Natriumhydroxid oder
vorzugsweise Natriumhydrid. Geeignete Lösungsmittelgemische
umfassen Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethlyacetamid
und vorzugsweise N,N-Dimethylformamid, jeweils zusammen
mit ungefähr 10 bis 50% und vorzugsweise ungefähr
20%, 2,2,2-Trifluoräthanol. Die Kupfer-I-Ionen werden geliefert
beispielsweise von einem Kupfer-I-halogenid wie Kupfer-
I-jodid oder Kupfer-I-bromid. Die Kupfer-II-Ionen werden geliefert
von beispielsweise Kupfer-II-bromid, Kupfer-II-sulfat
oder Kupfer-II-acetat.
In der Stufe b) wird das in der Stufe a) gebildete 1,4-Bis
(2,2,2-trifluoräthoxy)-benzol II durch Umsetzung mit einem
Acetylierungsmittel wie Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid
in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Zinnchlorid, Eisen-III-chlorid
oder vorzugsweise Aluminiumchlorid als Katalysator unter milden
Bedingungen acetyliert. Die Acetylierung wird in einem geeigneten
nicht reagierenden Lösungsmittel wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff
wie Dichlormethan, Trichloräthylen oder 1,2-Dichloräthan,
Diäthyläther oder Tetrahydrofuran durch geführt.
Überraschenderweise führt diese Umsetzung zu hohen Ausbeuten
an dem gewünschten Acetophenon III.
Die Reaktion der Stufe c) 1) ist eine einfache Chlorierung
des Zwischenproduktes III in einem geeigneten Lösungsmittel
wie Äthylacetat, einem chlorierten Kohlenwasserstoff oder vorzugsweise
in Essigsäure. Diese Reaktion wird bei einer mäßigen
Temperatur von vorzugsweise 50 bis 60°C durchgeführt.
Das Produkt IV kann gegebenenfalls isoliert werden oder die
Chlorierung kann wie in Stufe c) 2) durchgeführt werden,
um das Zwischenprodukt V zu erhalten durch Zugabe einer Puffersubstanz
z. B. eines Acetats wie Natriumacetat und leichte
Erhöhung der Temperatur z. B. auf 80 bis 100°C, während die
Chlorierung fortgesetzt wird.
Die Reaktion der Stufe c), 3) wird am bequemsten ausgeführt
durch Zugabe des Acetophenons III zu einer kalten Lösung
eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids (wie Natrium-, Kalium-
oder Calciumhydroxid) die bis zu einem pH-Wert von 7 mit
Chlor gesättigt worden ist (zur Bildung des entsprechenden
Hypochlorits). Die Reaktion wird erleichtert durch Erwärmen
des Reaktionsgemisches. Man erhält eine sehr hohe Ausbeute
an der gewünschten 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzoesäure VI.
In Stufe c), 4) wird die Säure durch Umsetzung mit einem
anorganischen Säurechlorid wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid
oder Phosphorpentachlorid (vorzugsweise Phosphortrichlorid)
bei Rückflußtemperatur in Gegenwart eines geeigneten
nicht reagierenden Lösungsmittels wie Benzol oder Toluol
oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder ohne ein
Lösungsmittel in das entsprechende Acylchlorid umgewandelt.
Die Stufe d) des Verfahrens kann direkt, ausgehend von dem
gesättigten Diamin 2-(Aminomethyl)piperidin, oder indirekt
aus dem nicht reduzierten Amin 2-(Aminomethyl)pyridin durchgeführt
werden. So kann 2-(Aminomethyl)piperidin mit dem Trichloracetophenon-
Produkt der Stufe c), 2) umgesetzt werden oder die
Verbindung 2-(Aminomethyl)pyridin kann mit dem Trichloracetophenon-
Produkt V der Stufe c) 2) umgesetzt werden. In jedem
Falle läuft die Reaktion ohne äußeres Erwärmen in einem inerten
Lösungsmittel wie Toluol, Benzol, Isopropylalkohol der Cyclohexan
leicht ab. Die Reaktions läuft besonders leicht ab
und es werden hohe Ausbeuten erhalten, wenn das nicht reduzierte
Diamin in einem Gemisch von Toluol und Cyclohexan reagiert.
Wenn die letzte Stufe des Verfahrens durchgeführt wird ausgehend
von dem Säurechlorid-Produkt VII der Stufe c) 4) kann diese
ebenfalls direkt von 2-(Aminomethyl)piperidin und indirekt von
2-(Aminomethyl)pyridin aus durchgeführt werden. Das Säurechlorid-
Produkt der Stufe c) 4) wird umgesetzt durch Erhitzen
in einem nicht reagierenden Lösungsmittel wie Glykoldimethyläther
(Glyme), Benzol, Toluol oder Diäthyläther (vorzugsweise
Glykoldimethyläther). Wahlweise kann 2-(Aminomethyl)pyridin
mit dem Säurechlorid-Produkt der Stufe c) 4) in Gegenwart eines
nicht reagierenden Lösungsmittels wie Toluol oder Benzol umgesetzt
werden. Dieses Gemisch wird in Gegenwart eines Säureakzeptors
(z. B. eines tertiären Amins wie Triäthylamin) auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Das durch Umsetzung eines 2-(Aminomethyl)-
pyridins mit entweder der Verbindung V oder VII erhaltene Addukt
wird zu dem gewünschten Produkt VIII reduziert durch katalytische
Hydrierung in Gegenwart von Platinoxid oder (vorzugsweise)
Platin auf Kohle. Das für diese Umsetzung angewandte
Lösungsmittel ist Methanol oder eine niedere Alkansäure wie
(vorzugsweise) Eisessig und der bevorzugte Temperaturbereich
liegt bei 15 bis 30°C. Wenn Essigsäure angewandt wird, ist das
erhaltene Produkt das Flecainidacetat.
Die folgenden Beispiele erläutern die einzelnen Stufen
des erfindungsgemäßen Verfahrens und die Herstellung der
dazu erforderlichen Zwischenprodukte.
Zu 9,6 g (0,20 Mol) 50%igem Natriumhydrid in 40 ml N,N-Dimethyl
formamid wurden 40 ml 2,2,2-Trifluorethanol und anschließend
8,0 g (0,034 Mol) 1,4-Dibrombenzol und 1,0 g
(0,006 Mol) Kupfer-I-jodid gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden
auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann auf ungefähr 25°C
gekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde mit N,N-Dimethylformamid
gewaschen. Die Lösung wurde dann in Wasser gegossen
und der Niederschlag abfiltriert. Das Produkt wurde in Diethylether
gelöst und filtriert und das Filtrat zu einem Feststoff
eingedampft, der mit Hexan gewaschen und getrocknet wurde.
Man erhielt 7,3 g (80%) 1,4-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzol
Fp 77 bis 79°C.
Die Reaktions wurde nochmals durchgeführt, wobei die folgenden
Bedingungen und Eigenschaften der Bestandteile variiert und
Kupfer-II-bromid als Katalysator angewandt wurde: Zu einem
Gemisch von 4,8 g Natriumhydrid in 40 ml N,N-Dimethylformamid
wurden 27,4 g (20 ml) 2,2,2-Trifluorethynol gegeben. Zu
diesem Gemisch wurden 8,0 g (0,034 Mol) 1,4-Dibrombenzol
und 1 g Kupfer-II-bromid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde
2 Stunden auf ungefähr 100°C erhitzt und dann die Reaktion
mit Eiswasser abgebrochen. Es wurde mit Salzsäure angesäuert
und filtriert. Man erhielt 9,2 g (99%) 1,4-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)
benzol als weißen Feststoff. Die Struktur wurde
durch IR-Analyse bestätigt.
Zu einem Gemisch von 324 g (2,43 Mol) Aluminiumchlorid in
648 ml Dichlormethan wurde eine Lösung von 274 g (0,88 Mol)
1,4-Bis(2,2,2-trifluorethoxybenzol und 92 ml (0,97 Mol)
Essigsäureanhydrid in 880 ml Dichlormethan innerhalb von
3 Stunden zugegeben wobei die Temperatur oberhalb 0°C gehalten
wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Rückflußtemperatur
erhitzt und 5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das
Fortschreiten der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie
verfolgt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Eisbad
gegeben und 10%ige Salzsäure langsam zugegeben, um den
Aluminiumchloridkomplex zu zersetzen. Die Temperatur des
Reaktionsgemisches durfte dabei nicht über 25°C steigen.
Die organische Phase wurde abgetrennt, einmal mit 2 Liter
10%iger Salzsäure und dann mit 2 Liter Wasser gewaschen. Die
vereinigte wäßrige Phase wurde mit mehreren Liter Dichlormethan
extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat
getrocknet und zu einem feuchten Rückstand eingedampft. Zu
dem Rückstand wurde Hexan gegeben und der entstehende Feststoff
abfiltriert und mit Hexan gewaschen. Nach dem Trocknen
erhielt man 250 g 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)acetophenon als
hellgelben kristallinen Feststoff. Die Ausbeute betrug 90%
Fp 84 bis 86°C.
Zu einem Gemisch von 4367 g (32,75 Mol) Aluminiumchlorid
in 8, Liter Dichlormethan wurde bei 0°C nach und nach
eine Lösung von 3267 g 1,4-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzol
und 1399 g (13,7 Mol) Essigsäureanhydrid in 1,3 Liter Dichlormethan
gegeben. Die Reaktionstemperatur wurde auf 5
bis 10°C gehalten, während das Gemisch ungefähr 16 Stunden
gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Rückflußtemperatur
erhitzt und 4 Stunden unter Rückfluß gehalten.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 8760 g 10%iger Salzsäure
angesäuert. Zu dem Gemisch wurde Eis gegeben, um die Temperatur
unterhalb 20°C zu halten. Die organische Schicht wurde
abgetrennt, und die wäßrigen Schichten mehrmals mit Dichlormethan
extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet
und eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt der mit
Hexan verrieben wurde. Es entstand ein gelber Feststoff.
Zwei Anteile des Produktes wurden erhalten, entsprechend einer
Gesamtausbeute von 3088 g 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)acetophenon,
FP 84 bis 88°C, Ausbeute 82%.
Zu einem Gemisch von 2,8 g (0,022 Mol) Aluminiumchlorid und
100 ml Dichlormethan wurde bei 25°C eine Lösung von
5,6 g (0,020 Mol) 1,4-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzol und
1,7 g (0,022 Mol) Acetylchlorid in 20 ml 1,2-Dichlormethan
zugetropft. Nach 4 Stunden langem Rühren wurde das Reaktionsgemisch
mit Eiswasser und Salzsäure gewaschen und die organische
Schicht getrocknet. Beim Eindampfen erhielt man einen Rückstand,
der aus Hexan umkristallisiert wurde. Man erhielt 4,1 g
(71%) 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)acetophenon, als blaßgelbe
Nadeln (die Struktur wurde durch IR-Analyse bestätigt).
Ein Gemisch von 79,1 g (0,25 Mol) 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)-
acetophenon in 150 ml Essigsäure wurde auf 50°C erhitzt. Es
wurde Chlorgas in die Lösung eingeleitet und die Temperatur
stieg allmählich auf 55°C. Die Geschwindigkeit der Chlorzugabe
wurde so eingestellt, daß die Temperatur zwischen 55 und 60°C
gehalten wurde. Nach ungefähr 75 Minuten begann die Temperatur
zu sinken (ein Zeichen dafür, daß keine weitere Chlorierung
stattfindet). Die Gesamtmenge an Chlor, die zugegeben wurde,
betrug 35,5 g. Das entstehende Produkt war 2,5-Bis(2,2,2-trifluor
ethoxy)α,α-dichloracetophenon.
Zu dem nach dem vorigen Beispiel erhaltenen Produkt (ohne
Isolierung und Reinigung) wurden 28,7 g (0,35 Mol) Natriumacetat
gegeben. Die Temperatur stieg auf ungefähr 80°C und
die Lösung wurde weiter auf 85°C erwärmt. Es wurde weiter
Chlor zugegeben und die Temperatur stieg auf 100°C. Nach
ungefähr 20 Minuten war die theoretische Menge an Chlor aufgenommen
und das Gemisch wurde in ein Gemisch aus Eis und
Wasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert,
mit Wasser gewaschen, in Dichlormethan gelöst und getrocknet.
Beim Eindampfen erhielt man einen Rückstand, der mit Hexan
verrieben wurde. Man erhielt 94 g (90%) 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)
a,α,α-trichloracetophenon als weißen Feststoff.
Fp 45 bis 48°C.
Zu einer Lösung von 292 g (7,3 Mol) Natriumhydroxid in 600 ml
Wasser wurde Eis bis auf ein Gesamtvolumen von 1,75 Liter zugegeben.
In die Lösung wurde Chlorgas geleitet, während die
Temperatur unter 10°C gehalten wurde, bis die Lösung gegenüber
Lackmus neutral war und es wurden weitere 87,6 g (2,19 Mol)
Natriumhydroxid in 200 ml Wasser zugegeben. Die vereinigte
Lösung wurde auf 50°C erwärmt und 230 g (0,73 Mol) 2,5-Bis-
(2,2,2-trifluorethoxy)acetophenon langsam zugegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde unter Erwärmen gerührt bis eine exotherme
Reaktion bei ungefähr 75°C begann und anschließend durch
Kühlen auf 80°C gehalten. Das Gemisch wurde ungefähr 16 Stunden
bei ungefähr 80 bis 90°C gerührt, wobei das Ausmaß der Umsetzung
durch Dünnschichtchromatographie verfolgt wurde. Das überschüssige
Hypochlorit wurde dann durch Zugabe von 75 g Natriumbisulfit
in 250 ml Wasser zerstört und das Gemisch auf ungefähr 25°C
gekühlt und vorsichtig mit 10%iger Salzsäure angesäuert. Der
hellgelbe Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und
getrocknet. Man erhielt 94,5% 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)-
benzoesäure, Fp 120 bis 122°C.
Zu einer Lösung von 219 g (0,688 Mol) 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)
benzoesäure in 657 ml Benzol wurden 100 ml (1,376 Mol)
Thionylchlorid langsam innerhalb einer Stunde zugegeben, wobei
das Gemisch auf ungefähr 60°C erhitzt wurde. Das Gemisch wurde
dann ungefähr 8 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und
eingedampft. Man erhielt das gewünschte Produkt, 2,5-Bis(2,2,2-
trifluorethoxy)-benzoesäure als Rückstand. Die Struktur
wurde durch das IR-Spektrum bestätigt.
Zu einer Lösung von 21,0 g (0,05 Mol) 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)
α,α,α-trichloracetophenon in 60 ml Toluol wurde
eine Lösung von 6,0 g (0,055 Mol) 2-Aminomethylpyridin in
50 ml Cyclohexan und 10 ml Toluol zugetropft. Die Reaktion
war exotherm und es bildete sich sofort ein Niederschlag.
Es wurde weiteres Toluol und Cyclohexan zugegeben, um ein
Gemisch mit einer solchen Konsistenz zu erhalten, daß es
gerührt werden konnte und es wurde weitere 2 Stunden bei
ungefähr 25°C gerührt. Der Feststoff wurde dann abfiltriert,
mit einem Gemisch aus Toluol und Cyclohexan gewaschen und
getrocknet. Man erhielt 17,8 g (89%) 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)-
N-(2-pyridylmethyl)benzamid als weißen Feststoff,
Fp 104 bis 106°C.
Ein Gemisch aus 134,7 g (0,33 Mol) 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)-
N-(2-pyridylmethyl)benzamid, 1,347 Liter Eisessig
und 13,5 g 5% Platin auf Kohle wurde in einer Parr-Vorrichtung
bei Raumtemperatur und bei einem Wasserstoffdruck von
0,2 bar hydriert. Die Reaktion war nach ungefähr
6 bis 7 Stunden vollständig. Das Reaktionsgemisch wurde
filtriert und der Katalysator mit Isopropylalkohol gewaschen.
Die Lösung und die Waschflüssigkeiten wurden eingedampft.
Zu dem Rückstand wurde Hexan gegeben und der entstandene
weiße Feststoff gesammelt und aus einem Gemisch aus Aceton
und Hexan umkristallisiert. Man erhielt 71% 2,5-Bis(2,2,2-
trifluorethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-benzamid-acetat, Fp
150 bis 152°C. Durch Einengen der verbleibenden Flüssigkeit
erhielt man weitere 18% des Produktes mit einem Schmelzpunkt
von 148 bis 150°C.
Zu einer Lösung von 4,19 g (0,01 Mol) 2,5-Bis(2,2,2-trifluor
ethoxy)α,a,α-trichloracetophenon in 50 ml Isopropylalkohol wurden
1,2 g (0,01 Mol) 2-Aminomethylpiperidin gegeben. Das Gemisch
wurde allmählich innerhalb von 30 Minuten fest. Man ließ es
ungefähr 16 Stunden stehen und dann wurde 0,01 Mol Essigsäure
und 5 ml Isopropylalkohol zugegeben und die Lösung erwärmt,
um den gesamten Feststoff zu lösen. Beim Kühlen erhielt man
3,0 g eines weißen Feststoffs. Das Filtrat wurde eingedampft
und der Rückstand aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man
erhielt weiteres Produkt als weißen Feststoff. Das Produkt
war 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)benzamid
acetat entsprechend dem IR-Spektrum und dem kernmagnetischen
Resonanzspektrum.
Zu einem Gemisch von 83,3 g (0,77 Mol) 2-Aminomethylpyridin
106,7 ml (0,77 Mol) Triethylamin und 300 ml Benzol wurden
236 g (0,70 Mol) 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzoesäurechlorid
in 472 ml Benzol innerhalb einer Stunde zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde ungefähr 16 Stunden bei 25°C gerührt
und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und 2mal mit
2 Liter Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit 2 Liter
Benzol gewaschen und die vereinigten organischen Phasen über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Beim
Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan erhielt
man 240 g (86%) 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)N-(2-pyridylmethyl)
benzamid, Fp 100 bis 102°C als weißlichen Feststoff.
Ein Gemisch aus 134,7 g (0,33 Mol) 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)-
N-(2-pyridylmethyl)benzamid, 1,347 Liter Eisessig
und 13,5 g 5% Platin auf Kohle wurde in einer Parr-Vorrichtung
bei einem Druck von ungefähr 0,07 bar
bei Raumtemperatur hydriert. Die Reaktion war nach 6 bis 7
Stunden vollständig. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und
der Katalysator mit Isopropylalkohol gewaschen. Die Lösung
und die Waschflüssigkeiten wurden eingedampft. Zu dem Rückstand
wurde Hexan gegeben und der entstehende weiße Feststoff
gesammelt und aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan
umkristallisiert. Man erhielt 71% 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)-
N-(2-piperidylmethyl)benzamindacetat, Fp 150 bis 152°C.
Durch Einengen der verbleibenden Flüssigkeit erhielt man weitere
18% des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 150°C.
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)-
N-(2-piperidylmethyl)benzamid der Formel
dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) 1,4-Dibrombenzol der Formel: mit einer Verbindung der FormelCF₃CH₂O-Ain der A ein Alkaliatom bedeutet, in Gegenwart von Kupfer-I- oder Kupfer-II-Ionen in einem stark polaren Lösungsmittelgemisch umsetzt;
- b) das entstandene 1,4-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzol in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator acetyliert;
- c) das entstandene 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)-
acetophenon wahlweise
- 1) in einem Lösungsmittel bei mäßiger Temperatur chloriert und
- 2) das entstandene 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)-α,α-dichlor acetophenon nach Zusatz einer puffernden Base weiter chloriert unter Bildung von 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)- α,α,α-trichloracetophenon oder
- 3) mit Hypochlorit umsetzt und
- 4) die entstandene 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzoesäure mit einem anorganischen Chlorid zu dem Säurechlorid umsetzt;
- d) das Produkt der Stufe c), 2) oder c), 4) wahlweise mit 2-Aminomethylpiperidin unter Bildung des gewünschten Produktes in einer Stufe oder mit 2-Aminomethylpyridin umsetzt und anschließend zu dem gewünschten Produkt reduziert, das gegebenenfalls in Form des Acetat-Salzes gewonnen werden kann.
2. Verfahren zur Herstellung des als Zwischenprodukt
auftretenden 1,4-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzols,
dadurch gekennzeichnet, daß man 1,4-Dibrombenzol
mit einer wäßrigen Verbindung der Formel
CF₃CH₂O-A,in der A ein Alkalimetall ist, in Gegenwart von Kupfer-I-
oder Kupfer-II-Ionen in einem stark polaren Lösungsmittelgemisch
umsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung von 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)
acetophenon,
dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) 1,4-Dibrombenzol mit einem Alkyli-2,2,2-triflourethoxid in Gegenwart von Kupfer-II- oder Kupfer-I-Ionen in einem stark polaren Lösungsmittelgemisch umsetzt und
- b) das erhaltene 1,4-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzol in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator mit einem Acetylierungsmittel behandelt.
4. Verfahren zur Herstellung von 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)
α,α-dichloracetophenon,
dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) 1,4-Dibrombenzol mit einem Alkali-2,2,2-trifluorethoxid in Gegenwart von Kupfer-II- oder Kupfer-I-Ionen in einem stark polaren Lösungsmittelgemisch zusammenbringt;
- b) das erhaltene 1,4-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzol in einem nerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Lewis-Säure mit einem Acetylierungsmittel behandelt und
- c) das erhaltene 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)acetophenon in einem Lösungsmittel bei mäßiger Temperatur chloriert.
5. Verfahren zur Herstellung von 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)
α,α,α-trichloracetophenon,
dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) 1,4-Dibrombenzol mit einem Alkali-2,2,2-trifluorethoxid in Gegenwart von Kupfer-II- oder Kupfer-I-Ionen in einem stark polaren Lösungsmittelgemisch in Berührung bringt;
- b) das erhaltene 1,4-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzol in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator mit einem Acetylierungsmittel behandelt;
- c) das erhaltene 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)acetophenon in einem Lösungsmittel bei mäßiger Temperatur chloriert und
- d) das erhaltene 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)α,α-dichloracetophenon in Gegenwart einer puffernden Base weiter chloriert.
6. Verfahren zur Herstellung von 2,5(2,2,2-trifluorethoxy)
benzoesäure,
dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) 1,4-Dibrombenzol mit einem Alkali-2,2,2-trifluorethoxid in Gegenwart von Kupfer-II- oder Kupfer-I-Ionen in einem stark polaren Lösungsmittelgemisch in Berührung bringt;
- b) das erhaltene 1,4-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzol in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator mit einem Acetylierungsmittel behandelt;
- c) das erhaltene 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)acetophenon in einem Lösungsmittel bei mäßiger Temperatur chloriert und entweder
- d) das erhaltene 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)α,α-dichloracetophenon in Gegenwart einer puffernden Base weiter chloriert, oder
- e) das 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy) acetophenon mit Hypochlorit umsetzt.
7. Eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus 2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)acetophenon,
2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)α,α-dichloracetophenon und
2,5-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)α,α,α-trichloracetophenon.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2133279A | 1979-03-19 | 1979-03-19 | |
US2133179A | 1979-03-19 | 1979-03-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3010195A1 DE3010195A1 (de) | 1980-10-02 |
DE3010195C2 true DE3010195C2 (de) | 1990-10-25 |
Family
ID=26694559
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19803010195 Granted DE3010195A1 (de) | 1979-03-19 | 1980-03-17 | Verfahren zur herstellung von 2,5-bis(2,2,2-trifluoraethoxy)-n- (2-piperidylmethyl)benzamid |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
JP (8) | JPH01104045A (de) |
CA (1) | CA1137486A (de) |
CH (1) | CH643829A5 (de) |
DE (1) | DE3010195A1 (de) |
DK (3) | DK167062B1 (de) |
ES (1) | ES8104227A1 (de) |
FR (7) | FR2454438A1 (de) |
GB (2) | GB2045760B (de) |
IE (1) | IE49558B1 (de) |
IL (1) | IL59623A (de) |
IT (1) | IT1195262B (de) |
NL (1) | NL191486C (de) |
PT (1) | PT70967A (de) |
SE (5) | SE447992B (de) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2519980A1 (fr) * | 1982-01-21 | 1983-07-22 | Rhone Poulenc Spec Chim | Procede de sulfonylation d'halogeno ou trihalogenomethylbenzenes |
FR2519979A1 (fr) * | 1982-01-21 | 1983-07-22 | Rhone Poulenc Spec Chim | Procede de preparation de trifluoromethoxy ou trifluoromethylthiophenylsulfones |
FR2519974A1 (fr) * | 1982-01-21 | 1983-07-22 | Rhone Poulenc Spec Chim | Procede d'acylation d'halogeno ou trihalogenomethylbenzenes |
FR2519975A1 (fr) * | 1982-01-21 | 1983-07-22 | Rhone Poulenc Spec Chim | Procede de preparation de trifluoromethoxy ou trifluoromethylthiophenylcetones |
FR2525588A1 (fr) * | 1982-04-22 | 1983-10-28 | Rhone Poulenc Spec Chim | Procede de preparation de phenylcetones a partir d'halogeno ou trihalogenomethylbenzenes et de composes aliphatiques ou aromatiques trihalogenomethyles |
EP0175188A1 (de) * | 1984-09-11 | 1986-03-26 | Nihon Tokushu Noyaku Seizo K.K. | Carbamoylimidazol-Derivate |
US4675448A (en) * | 1985-02-13 | 1987-06-23 | Ethyl Corporation | Chlorination process |
FR2579591B1 (fr) * | 1985-03-29 | 1988-10-14 | Rhone Poulenc Spec Chim | Procede de preparation de derives pentafluoroethoxy et pentafluoroethylthiobenzeniques |
FR2579594B1 (fr) * | 1985-03-29 | 1987-06-05 | Rhone Poulenc Spec Chim | Procede de preparation de trifluoroethoxy ou trifluoroethylthiobenzenes |
NZ219913A (en) * | 1986-04-25 | 1990-08-28 | Riker Laboratories Inc | Various flecainide derivatives and antibodies raised thereto |
EP0242847B1 (de) * | 1986-04-25 | 1993-06-02 | Abbott Laboratories | Tracer zur Benutzung in immunologischen Fluoreszenz-Polarisationsverfahren zum Nachweis von Flecainid |
DE3644798A1 (de) * | 1986-12-31 | 1988-07-14 | Hoechst Ag | Neue nitrohaloalkoxybenzole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
FR2640262B1 (fr) * | 1988-12-14 | 1991-05-31 | Rhone Poulenc Chimie | Procede de preparation de cetones aryliques trifluoroethoxylees |
IL120715A (en) | 1997-04-21 | 2000-07-16 | Finetech Ltd | Process for the preparation of (2,2,2,-trifluoroethoxy)benzoic acids |
US6316627B1 (en) * | 1997-04-21 | 2001-11-13 | Fine Tech Ltd. | Process for the preparation of flecainide |
IL121288A (en) | 1997-07-11 | 2000-10-31 | Finetech Ltd | Process and a novel intermediate for the preparation of flecainide |
US7196197B2 (en) | 2003-09-17 | 2007-03-27 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of Flecainide, its pharmaceutically acceptable salts and important intermediates thereof |
JP4894226B2 (ja) * | 2005-10-31 | 2012-03-14 | Dic株式会社 | ハイドロキノン骨格を有する含フッ素液晶化合物の製造方法 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3539642A (en) * | 1967-07-19 | 1970-11-10 | Geigy Chem Corp | 2-phenyl-2-(1-naphthyl)acetamides |
US3772304A (en) * | 1969-10-30 | 1973-11-13 | Hoffmann La Roche | 4-hydroxy-isoquinolines and processes for their preparation |
US3655728A (en) | 1970-07-22 | 1972-04-11 | Riker Laboratories Inc | N-(2 - dialkylaminoalkylene)-esters of fluoroalkoxy-substituted aryl carboxylic acid and salts thereof |
US3719687A (en) * | 1970-07-22 | 1973-03-06 | Riker Laboratories Inc | N-(2-dialkylaminoalkylene)amides of 1,1-dihydroperfluoroalkoxy-substituted aryl acids and salts thereof |
US3967949A (en) * | 1973-06-18 | 1976-07-06 | Eli Lilly And Company | Fluoroalkoxyphenyl-substituted nitrogen heterocycles as plant stunting agents |
US4169108A (en) * | 1973-08-16 | 1979-09-25 | Sterling Drug Inc. | 5(OR 6)-[(Substituted-amino)alkyl]-2,3-naphthalenediols |
US4013670A (en) * | 1974-04-01 | 1977-03-22 | Riker Laboratories, Inc. | Derivatives of pyrrolidine and piperidine |
US3900481A (en) * | 1974-04-01 | 1975-08-19 | Riker Laboratories Inc | Derivatives of pyrrolidine and piperidine |
US4005209A (en) * | 1974-04-01 | 1977-01-25 | Riker Laboratories, Inc. | Antiarrhythmic method utilizing fluoroalkoxy-N-piperidyl and pyridyl benzamides |
IL49803A (en) * | 1975-06-28 | 1979-11-30 | Fisons Ltd | Preparation of pyrogallol |
DE2616478C2 (de) * | 1976-04-14 | 1986-05-22 | Brickl, Rolf, Dr., 7951 Warthausen | Fluoracylresorcine enthaltende Arzneimittel, Biocide und Kosmetika |
JPS6023656B2 (ja) * | 1976-09-02 | 1985-06-08 | 川研フアインケミカル株式会社 | アルコキシ芳香族化合物の製造方法 |
US4071524A (en) * | 1976-11-08 | 1978-01-31 | Riker Laboratories, Inc. | Derivatives of urea |
US4097481A (en) * | 1976-11-08 | 1978-06-27 | Riker Laboratories, Inc. | Tertiary amide derivatives of pyrrolidine and piperidine |
-
0
- GB GB8214964A patent/GB2097000B/en not_active Expired
-
1980
- 1980-03-04 CA CA000346919A patent/CA1137486A/en not_active Expired
- 1980-03-14 SE SE8002003A patent/SE447992B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-03-14 DK DK112180A patent/DK167062B1/da not_active IP Right Cessation
- 1980-03-14 IL IL59623A patent/IL59623A/xx unknown
- 1980-03-16 NL NL8001551A patent/NL191486C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-03-17 ES ES489629A patent/ES8104227A1/es not_active Expired
- 1980-03-17 DE DE19803010195 patent/DE3010195A1/de active Granted
- 1980-03-18 PT PT70967A patent/PT70967A/pt active IP Right Revival
- 1980-03-18 IT IT20746/80A patent/IT1195262B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1980-03-18 IE IE549/80A patent/IE49558B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-03-18 GB GB8009041A patent/GB2045760B/en not_active Expired
- 1980-03-18 FR FR8006019A patent/FR2454438A1/fr active Granted
- 1980-03-18 CH CH212880A patent/CH643829A5/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-01-07 FR FR8100143A patent/FR2468576A1/fr active Granted
- 1981-01-07 FR FR8100144A patent/FR2468590A1/fr active Granted
- 1981-01-07 FR FR8100142A patent/FR2468571A1/fr active Granted
- 1981-01-07 FR FR8100145A patent/FR2468591A1/fr active Granted
- 1981-01-07 FR FR8100141A patent/FR2468570A1/fr active Granted
- 1981-01-07 FR FR8100140A patent/FR2468569A1/fr active Granted
-
1984
- 1984-03-21 SE SE8401554A patent/SE447993B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-03-21 SE SE8401555A patent/SE463260B/sv not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-06-01 JP JP63135363A patent/JPH01104045A/ja active Granted
- 1988-06-01 JP JP63135365A patent/JPH01104044A/ja active Granted
- 1988-06-01 JP JP63135366A patent/JPH01125339A/ja active Granted
- 1988-06-01 JP JP63135369A patent/JPH01125343A/ja active Granted
- 1988-06-01 JP JP63135368A patent/JPH01125342A/ja active Granted
- 1988-06-01 JP JP63135367A patent/JPH01125341A/ja active Granted
- 1988-06-01 JP JP63135364A patent/JPH01104043A/ja active Granted
- 1988-06-01 JP JP63135370A patent/JPH01125344A/ja active Granted
-
1989
- 1989-04-27 SE SE8901533A patent/SE463419B/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-04-27 SE SE8901532A patent/SE463418B/sv not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-05-17 DK DK122290A patent/DK164857C/da not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-04-30 DK DK079891A patent/DK79891A/da unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3010195C2 (de) | ||
DE69723846T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Sildenafil | |
DE2419970C3 (de) | 3-<l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
EP0028028B1 (de) | Verfahren zur Herstellung einer Oxo-Verbindung und dazu benötigte neue Zwischenprodukte | |
DE2609015C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benz (f)-2,5-oxazocinen | |
DE2323956A1 (de) | Substituierte naphthylanthranilsaeure | |
DE3871591T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-propargyl-2,4-dioxoimidazolidin. | |
AT392782B (de) | Verfahren zur herstellung von alpha-(p-tent.- butylphenyl)-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1- piperidinobutanol | |
CH645623A5 (en) | 2-Methyl-3-acetoxy-4,5-bis(halomethyl)pyridines, process for their preparation and process for the preparation of pyridoxin | |
DE2834312C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-niederalkylaminomethyl]-benzhydrolen | |
EP0090769B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,2,5,6-Tetrahydro-4H-pyrrolo(3,2,1-ij)-chinolin-4-on und neue 5-Halogen-1,2,3-(1,2-dihydropyrrolo)-4-chinolone als Zwischenprodukte zur Durchführung des Verfahrens | |
EP0000013A1 (de) | 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zur Herstellung dieser Präparate | |
EP0014478A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Alkyl-4,10-dihydro-10-oxo-thieno-(3,2-c)-(1)-benzoxepin-8-acetat | |
DE2619321C2 (de) | Oxalsäurederivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung | |
DE3529159A1 (de) | Neues verfahren zur herstellung eines aminolactons | |
DE2139084B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4,4-Diphenyl-piperidinen | |
EP1268400A2 (de) | Verfahren zur herstellung von n-butyryl-4-amino-3-methyl-benzoesäuremethylester und die neue verbindung n-(4-brom-2-methylphenyl)-butanamid | |
AT226692B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen α-Pyrrolidino-valerophenonen | |
AT210435B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Ferrocenderivaten | |
AT273387B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Cholesterinderivaten sowie von deren Säureadditionssalzen | |
CH652127A5 (en) | Halovincaminic acid derivatives, a process for their preparation and drugs containing these compounds | |
DE1695381B2 (de) | Phthalazino eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu phthalazine und ein verfahren zu ihrer herstellung | |
EP0074488A1 (de) | 2-Azido-3-benzyloxy-propionsäure-benzylester, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung | |
DE3700764A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2,5-dichlor-3-fluorpyridin | |
CH399469A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8125 | Change of the main classification |
Ipc: C07C 49/84 |
|
D2 | Grant after examination | ||
8380 | Miscellaneous part iii |
Free format text: SEITE 8, ZEILE 13: DIE LETZTE ZEILE DER CHEM. FORMEL LAUTET "OCH(PFEIL ABWAERTS)2(PFEIL ABWAERTS)CF(PFEIL ABWAERTS)3(PFEIL ABWAERTS)" |
|
8364 | No opposition during term of opposition |