JPH01104044A - ２，５−ビス（２，２，２，−トリフルオロエトキシ）−ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベンザミドの製造方法 - Google Patents

２，５−ビス（２，２，２，−トリフルオロエトキシ）−ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベンザミドの製造方法

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JPH01104044A
JPH01104044A JP63135365A JP13536588A JPH01104044A JP H01104044 A JPH01104044 A JP H01104044A JP 63135365 A JP63135365 A JP 63135365A JP 13536588 A JP13536588 A JP 13536588A JP H01104044 A JPH01104044 A JP H01104044A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗不整脈剤２．５−ビス（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベン
ザミド〔フレカイニド（ｆ　Ｉｅｃａ　ｉｎ　１ｄｅ）
　）及びその塩のブロモ−又はヒドロキシ−置換ベンゼ
ンからの改良された製造方法に関する。又本発明は本方
法において製造される或種の中間体化合物類にも関連を
もつ。
抗不整脈性化合物即ちフレカイニド及びその塩並びにそ
の製造方法は米国特許第３９００４８１号明細書に記載
されている。該化合物の化学構造は下式の通りである； 本発明方法は上記の従前技術の方法に比し種々の実用上
の諸利益例えば出発物質が比較的に廉価であること、単
位操作の実施が容易であること及び所望製品の収率が比
較的に高いことにもとづき好適な方法である。
詳細には本発明は下記の諸工程を包含する：（１）式 〔但しＸ（複）は同じであってＯＨ及びＢｒから選ばれ
る〕 の化合物を適宜の下式 ％式％ 〔但しＡは−ＳＯ□ＣＦ　ｓ又はアルカリ金属である〕 のアルキル化剤と反応させて式 の化合物をつくり、 （２）　　この化合物をルイス酸（Ｌｅｗｉｓ　ａｃｉ
ｄ　）触媒の存在下にアセチル化して式 の置換アセトフェノンをつくり、 （３１（ａｌ　　該置換アセトフェノンをクロル化して
下式の対応するα、αジクロロアセトフェノンをつくり
、そして （ｂ）　　緩衝用塩基を加えて更にクロル化することに
より式 のα、α、α−トリクロロアセトフェノンをつくり、又
は別法と′して （Ｃ）　　該置換アセトフェノンを次亜塩素酸塩と反応
させて式 の対応する安息香酸化合物をつくり、そして（ｄ）　　
この酸化合物を無機性塩化物と反応させて式 の酸塩化物をつくり、次に （４）上記工程３（ｂ）又は３（ｄ）の生成物を夫々２
−（アミノメチル）ヒペリジンと反応させることによリ
ー工程で所望の製品をつくるか、或は２−（アミノメチ
ル）ピリジンと反応させてから還元することにより所望
製品をつくるか、もしくは任意に遊離塩基としての所望
製品をつくる。
上記の諸工程（１）、　（１）　−（２）　；　（３１
（ａ）　；　（３）（ｃｌ　；　（１）、　（２）及び
（３１（Ｃ）　、　（３）　（ｂｌ　、　（３）　（ａ
）及び（３）（ｂ）　；並びに（４）の諸工程を含む諸
方法は下式の中間化合物頚：〔但しＢは−ＣＨ３，−Ｃ
ＨＣｌ、及びＣＣ１ｓから選ばれる〕の製造に関する包
括的発明の別の特徴的諸態様を構成する。
本発明の包括的方法の反応順序を下式に示す：末法の第
１工程においてＸが○Ｈである場合にはＡは好ましくは
−ＳＯ□ＣＦ３であって反応体（複）は溶媒例えばアセ
トン又はＮ、Ｎ−ジメチルボルムアミド中で、塩基例え
ばアルカリ金属炭酸塩、好ましくは例えば炭酸カリ又は
炭酸ソーダの如き弱塩基の存在下に、−緒に加熱される
。
上記のＸがＢｒである場合には、１．　４−ジブロモベ
ンゼン（Ｉ）と、２，２．２−）リフルオロエトキシド
イオンとを、強度に極性の混合溶媒中で、この溶液の還
流温度未満の温度の下に、第１銅イオン又は第２銅イオ
ンの存在下に反応させることにより好収率で所望生成物
（ｎ）をつくる。
２．２．：２−トリフルオロエトキシドイオンを得るに
は対応アルコールを強塩基例えばカセイソーダ又は好適
には水素化ナトリウムと反応させる。
好適な混合溶媒にはジメチルスルホキシド、Ｎ。
Ｎ−ジメチルアセタミド及び好適物としてＮ、　　Ｎ−
ジメチルホルムアミドの夫々と約１０〜５０％、好まし
くは約２０％の２．２．２−１リフルオロエタノールと
の混合物が包括される。第１銅イオンは例えばハロゲン
化第１銅例えばヨウ化第１銅又は臭化第１銅によって供
給される。第２銅イオンは例えば臭化第２銅、硫酸第２
銅又は酢酸第２銅によって供給される。
工程（２）においては１，４−ビス（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）−ベンゼン（■）　〔このものは工
程（１）で生成される〕を穏和な条件下にルイス酸触媒
例えば塩化スズ、塩化第２鉄又は好ましくは塩化アルミ
ニウムの存在下でアセチル化剤例えば塩化アセチル又は
無水酢酸と反応させることによってアセチル化する。こ
のアセチル化を適宜の不反応性溶媒例えばクロル化炭化
水素例えばジクロロメタン、トリクロロエチレン又は１
．２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン及び類似物中で行う。この反応により所望のア
セトフェノン（ＩＩ［）が高収率で提供されることは予
測外のことである。
工程（３１（ａ）の反応は適宜の溶媒例えば酢酸エチル
、塩素化炭化水素中で、又は好ましくは酢酸溶液中での
中間体（ＩＩ［）の単純なりロル化である。この反応を
中等度の温度好ましくは５０〜６０℃で行う。
所望により生成物（ＩＶ）を単離し得る。或は工程（３
１（ｂ）におけるようにクロル化を行い、該クロル化を
継続しながら緩衝剤例えば酢酸ナトリウムの如き酢酸塩
を添加して温度を僅かにミ例えば８０〜１００℃にまで
上昇させることにより中間体（Ｖ）を得る。
工程（３）　（ｅ）の反応は、アルカリ金属水酸化物又
はアルカリ土金属水酸化物（例えばカセイソーダ、カセ
イカリ或は水酸化カルシウム）の冷溶液に塩酸を飽和さ
せてｐＨ７としたもの（対応する次亜塩素酸塩を形成）
に対しアセトフェノン（ＩＩＩ）を添加することにより
最も便利に遂行される。この反応は反応混合物を加温す
ることによって促進される。所望の２．５−ビス（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸（Ｖｌ）が著
しい高収率で得られる。
工程（３）　ｆｄ）において上記の酸を対応するアシル
クロリドに転化させるがこの転化は適宜の不反応性溶媒
例えばベンゼン又はトルエン或はハロゲン化炭化水素の
存在下又は不在下に無機性塩化物例えば塩化チオニル、
三塩化リンスは五塩化リン（好ましくは三塩化リン）と
核酸との還流下の反応による。
工程（４）の方法は飽和ジアミン２−（アミノエチル）
ピペリジンから直接的に、又はジ１還元ジアミン２−（
アミノエチル）ピリジンから間接的に遂行され得る。即
ち２−アミノメチルピペリジンをトリクロロアセトフェ
ノン〔工程（３１（ｂ）の生成物〕と反応させることが
できるし、或は化合物２−アミノメチルピリジンをトリ
クロロアセトフェノン〔工程（３１（ｂ）の生成物（■
）〕と反応させることができる。いずれの場合にも外部
から加熱することなく不反応性溶媒例えばトルエン、ベ
ンゼン、イソプロピルアルコール、シクロヘキサン及び
類似物中で該反応は容易に進行する。非還元ジアミンを
トルエンとシクロヘキサンとの混合物中で反応させると
反応は特に容易にしかも高収率で進行する。
工程（３１（ｄｌの生成物である酸塩化物（■）を出発
物質として最終工程の方法を遂行する際にこの方法は２
−（アミノメチル）ピペリジンから直接的に、又は２−
（アミノメチル）ピリジンから間接的にも遂行される。
酸塩化物〔工程（３）　（ｄ）の生成物〕を不反応性溶
媒例えばグリム（ｇｌｙｍｅ　）　、ベンゼン、トルエ
ン又はジエチルエーテル（好ましクハグリム）中で加熱
して反応させる。或は別法として２−アミノメチルピリ
ジンと酸塩化物〔工程（３）（ｄ）の生成物〕とを不反
応性溶媒例えばトルエン又はベンゼンの存在下に反応さ
せることができる。
この混合物を酸受容体（例えばトリエチルアミンの如き
第３級アミン）の存在下で還流温度に加熱する。化合物
（Ｖ）又は（■）のいずれかと２−（アミノメチル）ピ
リジンとの反応から得られた付加物を酸化白金又は（好
ましくは）炭素上白金の存在下に接触的に水素化するこ
とにより所望製品■へ還元する。この反応に使用される
溶媒はメタノール又は低級アルカン酸例えば（そして好
ましくは）氷酢酸であって好適温度範囲は１５〜３０℃
である。酢酸使用の際に得られる製品はフレカイニドア
セテートである。
下記の諸例は本発明の諸方法と該方法における中間体製
品類の製法とを例示するが上記の本発明の範囲の限定を
企図するものではない。
アセトン１．０２１中の２．４２モル（３３４，４ｇ）
炭酸カリ、２．２モル（５１０，６ｇ）の２．２．２−
トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートに
対し１，１１のアセト７９１．０モル（１１０ｇ）のヒ
ドロキノンを２時間以上かけて徐々に添加した。次に反
応物を還流下に２４時間加熱してから反応混合物を蒸発
し、残留物に対し２１のクロロホルムと２１の水とを加
えた。クロロホルム層を分別し、水層を１１のクロロホ
ルムで２回洗い、クロロホルム溶液を合併してこれを１
１の水で洗った。クロロホルム溶液を硫酸マグネシウム
上で乾燥してから真空下に濃縮した。残留物にヘキサン
を加えて固体生成物を濾過により集めヘキサンで洗った
。濃縮残留物から追加の物質を集めた。ｌ、４−ビス（
２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（融点７
５〜７７℃）の２４１ｇ、収率８８％、が得られた。
例　　２ 工程（１）：　Ａ＝Ｎａ　、Ｘ＝Ｂｒ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｊ２中の０．２０
モル（９，６ｇ）の５０％水素化ナトリウムに対し４０
ｍｊ＋の２．２．２−１−リフルオロエタノールを加え
てから０．０３４モル（８，０ｇ）の１゜４−ジブロモ
ベンゼンと０．００６モル（１，０ｇ）のヨウ化第１銅
とを加えた。この混合物をその還流温度に４時間加熱し
てから約２５℃にまで冷却して濾過した。残留物をＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗った。溶液を水中へ注ぎ
沈殿を濾別した。生成物をジエチルエーテルに溶かして
濾過し、濾液を蒸発して生成させた固形残留物をヘキサ
ンで洗って乾燥した。生成物は１．４−ビス（２゜２．
２−１−リフルオロエトキシ）ベンゼン（融点７７〜７
９℃）の７．３ｇ（８０％）である。
使用成分の条件と比率とを変更すると共に触媒として臭
化第２銅を用いて上記の反応を次のようにして百行した
：４０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４．８
ｇの水素ナトリウム混合物に対し２０ｍｊ！　（２７，
４ｇ）の２．２．２−トリフルオロエタノールを加えた
。この混合物に０．（１３４モル（８，０ｇ）の１．４
−ジブロモベンゼンと１．０ｇの臭化第２銅とを加えた
。反応混合物を約１００℃に２時間加熱してから氷水で
急冷した。
塩酸で酸性化して濾過すると９．２ｇ（９９％）の白色
固体の１，４−ビス（２，２，２−）リフルオロエトキ
シ）−ベンゼンを生成した。化学構造を赤外線スペクト
ル分析により確認した。
ジクロロメタン６４８ｍＪ中の２．４３モル（３２４ｇ
）の塩化アルミニウムの混合物に対し８８０ｍｌのジク
ロロメタン中の０．８８モル（２７４ｇ）の１．４−ビ
ス（２，２，２−）リフルオロエトキシ）ベンゼンと０
．９７モル（９２ｍ１）の無水酢酸との溶液を３時間以
上かけて温度約０℃に保ちながら加えた。次に反応混合
物を還流温度にまで加熱して還流下に５時間撹拌した。
反応の進行状態を薄層クロマトグラフィ使用によって追
跡した。
反応混合物を水浴及び氷の中に直き１０％塩酸を徐々に
加えて塩化アルミニウム錯体を分解した。
反応混合物の温度を２５℃以上に上昇させないようにし
た。有機相を分別し２１の１０％塩酸で一回洗い、次に
２１の水で洗った。水相を合併し数リットルのジクロロ
メタンでこれを抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥してから蒸発して湿潤残留物を得た。この残留物
にヘキサンを加えて得られた固体を濾過により集めヘキ
サンで洗った。乾燥すると２５０ｇの淡黄色結晶状の２
゜５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセ
トフェノンが得られた。融点８４〜８６℃、収率９０％
である。
例４ 前掲１１３の１１未模の拡− 塩化アルミニウムの４，３６７　ｇ　（３２，７５モル
）と８．８１のジクロロメタンとの°０℃での混合物に
対し１．３１のジクロロメタン中の３．２６７　ｇの１
゜４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベン
ゼン及び１．３９９ｋｇ　（１３，７モル）の無水酢酸
の溶液を漸次に加えた。反応温度を５〜１０℃に維持し
ながら混合物を約１６時間攪拌した。次に反応混合物を
その還流温度にまで加熱して還流下に４時間保持した。
次に８．７６ｋｇの１０％塩酸を使用して該反応混合物
を酸性化した。この混合物に氷を加えて温度を２０℃以
下に保持した。有機層を分別し水層をジクロロメタンで
数回抽出した。有機層を乾燥してから蒸発して得られた
残留物をヘキサンで細砕すると黄色固体生成物を与えた
。この生成物の２回にわたる収得物の全収量は３．０８
８ｋｇの２．５−ビス（２，２，２−１−リフルオロエ
トキシ）アセトフェノン（融点８４〜８８℃、収率８２
％）であった。
塩化アルミニウムの０．０２２モル（２，８ｇ）と１．
２−ジクロロエタンの１００ｍｊ＋と混合物に対し、０
．０２０モル（５，６ｇ）の１，４−ビス（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）ベンゼンと０．０２２モル（
１，７ｇ）の塩化アセチルとの１゜２−ジクロロエタン
（２０ｍｊ２）中溶液を２５℃で滴下して加えた。４時
間撹拌の後に反応混合物を氷水及び塩酸で洗い有機層を
乾燥した。蒸発して得られた残留物をヘキサンから再結
すると４．１ｇ（７１％）の希黄色針状の２．５−ビス
（２゜２．２−１−リフルオロエトキシ）アセトフェノ
ン（赤外線スペクトル分析により確証）を与えた。
炎−亙（参考例） 工程皿回 酢酸１５０ｍｌ中の０．２５モル（７９，１ｇ）の２．
５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセト
フェノンの混合物を５０℃に加熱し、この溶液中へ塩素
ガスを泡沸させて導入し温度を漸次に５５℃にまで増加
させた。塩素添加速度を調整して５５〜６０℃の温度を
維持するようにした。約７５分の後に温度は減少し始め
た（これはもはや塩素化が行われていないことを示す）
。塩素の全添加量は３５．５　ｇであった。得られた生
成物は２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）−α、α−ジクロロアセトフェノンである。
炭−１（参考例） 工程（３）　（ｂ） 前記の例６の生成物（単離せず又は純化せず）に対し０
．３５モル（２８，７ｇ）の酢酸ナトリウムを加えた。
温度は約８０℃にまで上昇し、この溶液を８５℃にまで
加熱した。塩素添加を継続して温度を１００℃にまで上
昇させる。約２０分の後に理論量の塩素が消費され、こ
の混合物を氷と水との混合物中へ注入した。生成沈殿を
濾過によって集め、水ですすぎ、ジクロロメタン中に溶
かして乾燥した。蒸発して得られた残留物をヘキサン使
用下に微細化して白色固体を得た。収１９４ｇ（９０％
）の２．５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ
）α、α、α−トリクロロアセトフェノン（融点４５〜
４８℃）が得られた。
例８ 工程（３）　（（り 水６００ｍｌ中の７．３モル（２９２ｇ）のカセイソー
ダ溶液に対し氷を加えて全ｉ１．７５ｇにした。この溶
液の中へ塩素ガスをリドマスに対し中性となるまで通人
する一方において温度を１０℃以下に維持した。２００
ｍｊ２の水に溶解させた２、１９モル（８７，６ｇ）の
カセイソーダを加えた。
合併した溶液を５０℃に加温し、０．７３モル（２３０
ｇ）の２．５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）アセトフェノンを徐々に加えた。反応混合物を攪拌
しながら発熱的７５℃となり始めるまで加熱し、その後
に冷却によって約８０℃に保持した。約８０〜９０℃に
約１６時間混合物を攪拌し、その間に薄層クロマトグラ
フィにより反応程度を検した。次に２５０ｍｌの永め中
の７５ｇの重亜硫酸ナトリウムの添加により過剰の次亜
塩素酸塩を破壊し混合物を約２５℃に冷却し１０％塩酸
を用いて注意深く酸性化した。濾過によって黄色固体生
成物を集め水洗して乾燥した。収率９４．５％で２，５
−ビス（２，２，２−１−リフルオロエトキシ）安息香
酸（融点１２０〜１２２°Ｃ）が得られた。
ベンゼン６５１ｍｌ中の０．６８８モル（２１９ｇ）の
２，５−ビス−、（２，２，２−トリフルオロエトキシ
）安息香酸の溶液に対し、１．３７６Ｍ（１００ｍｊり
の塩化チオニルを１時間以上かけて約６０℃に加熱しな
がら徐々に加えた。次にこの混合物を約８時間還流加熱
してから蒸発すると所望生成物２．５−ビス（２，２，
２−１−リフルオロエトキシ）安息香酸塩化物が残留物
として得られた。化学構造を赤外線スペクトル分析によ
って確証した。
トルエン６０ｍ１１中の０．０５モル（２１，０ｇ）の
２，５−ビス（２，２，２−）リフルオロエトキシ）−
α、α、α−トリクロロアセトフェノンの溶液に対し５
０ｍｌのシクロヘキサン及び１０ｍｐのトルエン中の０
．０５５モル（６，０ｇ）の２−アミノメチルビリジン
の溶液を滴下して加えた。
この反応は発熱的であって沈殿が直ちに生成した。
トルエンとシクロヘキサンとを追加して攪拌可能な混合
物稠度に至らせ約２５℃で２時間攪拌を続けた。次に生
成固体を濾別してトルエンとシクロヘキサンとの混合物
で洗い、乾燥すると白色固体即ち２，５−ビス（２，２
，２−１−リフルオロエトキシ）−Ｎ−（２−ピリジル
メチル）ベンザミド（融点１０４〜１０６℃）の１７．
８ｇ（収率８９％）が得られた。
三種混合物即ち０．３３モル（１３４，７ｇ）の２゜５
−ビス（２，２，２−）リフルオロエトキシ）−Ｎ−（
２−ピリジルメチル）ベンザミド、１、３４７　Ｊの氷
酢酸及び１３．５　ｇの炭素上５％白金の混合物をパル
装置（Ｐａｒｒ　ａｐｐａｒａｔｕｓ　）中で約１３．
６ｋｇ（約３０ポンド）の水素圧下に室温で還元した。
反応は６〜７時間で完結した。反応混合物ヲ濾過して触
媒をイソプロピルアルコールで洗った。溶液と洗液とを
蒸発して残留物を得た。この残留物にヘキサンを加えて
得られた白色固体を集めアセトンとヘキサンとの混合物
から再結した。
収率７１％で２，５−ビス（２，２，２−）リフルオロ
エトキシ”）−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）−ベンザ
ミドアセテート（融点１５０〜１５２℃）が得られた。
残留液体を濃縮して収率１８％の生成物（融点１４８〜
１５０℃）が第２収得物として追加的に得られた。
斑−土工（参考例） イソプロピルアルコール５０ｍ１ｉ中の０．０１モル（
４，１９ｇ）の２．５−ビス（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）−α、α、α−トリクロロアセトフェノン
の溶液に対し０．０１モル（１，２ｇ）の２−アミノメ
チルピペリジンを加えた。３０分間以上経過で混合物は
次第に固化した。この混合物を約１６時間静置してから
０．ＯＩＭの酢酸と５ｍｌのイソプロピルアルコールを
加え、この溶液を加温してすべての固体を溶解させた。
冷却すると３．０ｇの白色固体が得られた。濾液を蒸発
し残留物をイソプロピルアルコールから再結すると白色
固体としての追加の生成物を与えた。赤外スペクトル及
び核磁気共鳴スペクトルからこの生成物は２．５−ビス
（２，２，２−）リフルオロエトキシ）−Ｎ−（２−ピ
ペリジルメチル）ベンザミドアセテートである。
例　　１２ ２−アミノメチルビリジン０．７７モル（８３，３ｇ）
、トリエチルアミン０．７７モル（１０６，７ｍｊ２）
及びベンゼン３００ｍｌから成る混合物に対し４７２ｍ
ｌのベンゼン中の０．７０モル（２３６ｇ）の２，５−
ビス（２，２，２−）リフルオロエトキシ）安息香酸塩
化物を１時間以上かけて添加した。
この反応混合物を２５℃で約１６時間攪拌し、１時間還
流させ、次に２βの水で２回洗浄した。
２１のベンゼンで水相を洗い有機相を合併して硫酸マグ
ネシウム上で乾燥してから真空下に蒸発した。ベンゼン
とへキサンとの混合物からの再結は２４０ｇ（８６％）
の灰白色の２．５−ビス（２゜２．２−トリフルオロエ
トキシ）−Ｎ−（２−ピリジルメチル）ベンザミド（融
点１００〜１０２℃）を与えた。
２．５−ビス（２，２，２−）リフルオロエトキシ）　
−Ｎ−（２−ピリジルメチル）ベンザミド０．３３モル
（１３４，７ｇ）、氷酢酸１．３４７１及び炭素上５％
白金１３．５　ｇの混合物をパル装置巾約４．５ｋｇ（
約１０ポンド）の水素圧で室温下に還元した。反応は６
〜７時間で完結した。反応混合物を濾過して触媒をイソ
プロピルアルコールで洗った。溶液と洗液とを蒸発して
残留物を得た。この残留物にヘキサンを加えて得られた
白色固体を集めアセトンとヘキサンとの混液から再結し
た。
収率７１％で２，５−ビス（２，２，２−１−リフルオ
ロエトキシ）　−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベンザ
ミドアセテート（融点１５０〜１５２℃）が得られた。
残留液の濃縮により収率１８％で追加の生成物（融点１
４８〜１５０℃）が第２収得物として得られた。
特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 １、事件の表示　　　昭和６３年特許願第１３５３６５
号３、補正をする者 事件との関係　　出願人 ４、代理人

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記の諸工程即ち （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但しＸ（複数）は同一であってＯＨ及び Ｂｒから選ばれる〕の化合物を式 ＣＦ＿３ＣＨ＿２Ｏ−Ａ 〔但しＡはＸがＯＨの時に−ＳＯ＿２ＣＦ＿３であり、
    又はＡはＸがＢｒの時にアルカリ金属である〕の適宜の
    アルキル化剤と反応させて１，４−ビス（２，２，２−
    トリフルオロエトキシ）ベンゼンをつくり、 （ｂ）このものをルイス酸触媒の存在下にアセチル化し
    て２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
    アセトフェノンをつくり、（ｃ）該置換アセトフェノン
    を次亜塩素酸塩と反応させて２，５−ビス（２，２，２
    −トリフルオロエトキシ）安息香酸をつくり、 （ｄ）この酸化合物を無機性塩化物と反応させて酸塩化
    物をつくり、次に （ｅ）上記工程（ｄ）の生成物を２−（アミノメチル）
    −ピリジンと反応さてから還元することにより、任意に
    アセテート塩として回収され得る所望製品をつくること
    を特徴とする下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエト
    キシ）−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）−ベンザミドの
    製造方法。 ２、第１銅イオン又は第２銅イオンの存在下に、２，２
    ，２−トリフルオロエタノールを含有する強度に極性の
    溶媒中で、１，４−ジブロモベンゼンと式 ＣＦ＿３ＣＨ＿２Ｏ−Ａ 〔但しＡはアルカリ金属である〕の適宜のアルキル化剤
    とを反応させることによって中間物質である１，４−ビ
    ス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンが製
    造される特許請求の範囲第１項記載の方法。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2519975A1 (fr) * 1982-01-21 1983-07-22 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de trifluoromethoxy ou trifluoromethylthiophenylcetones
FR2519979A1 (fr) * 1982-01-21 1983-07-22 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de trifluoromethoxy ou trifluoromethylthiophenylsulfones
FR2519974A1 (fr) * 1982-01-21 1983-07-22 Rhone Poulenc Spec Chim Procede d'acylation d'halogeno ou trihalogenomethylbenzenes
FR2519980A1 (fr) * 1982-01-21 1983-07-22 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de sulfonylation d'halogeno ou trihalogenomethylbenzenes
FR2525588A1 (fr) * 1982-04-22 1983-10-28 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de phenylcetones a partir d'halogeno ou trihalogenomethylbenzenes et de composes aliphatiques ou aromatiques trihalogenomethyles
EP0175188A1 (de) * 1984-09-11 1986-03-26 Nihon Tokushu Noyaku Seizo K.K. Carbamoylimidazol-Derivate
US4675448A (en) * 1985-02-13 1987-06-23 Ethyl Corporation Chlorination process
FR2579594B1 (fr) * 1985-03-29 1987-06-05 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de trifluoroethoxy ou trifluoroethylthiobenzenes
FR2579591B1 (fr) * 1985-03-29 1988-10-14 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de derives pentafluoroethoxy et pentafluoroethylthiobenzeniques
NZ219913A (en) * 1986-04-25 1990-08-28 Riker Laboratories Inc Various flecainide derivatives and antibodies raised thereto
DE3786037T2 (de) * 1986-04-25 1993-11-25 Abbott Lab Tracer zur Benutzung in immunologischen Fluoreszenz-Polarisationsverfahren zum Nachweis von Flecainid.
DE3644798A1 (de) * 1986-12-31 1988-07-14 Hoechst Ag Neue nitrohaloalkoxybenzole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
FR2640262B1 (fr) * 1988-12-14 1991-05-31 Rhone Poulenc Chimie Procede de preparation de cetones aryliques trifluoroethoxylees
IL120715A (en) 1997-04-21 2000-07-16 Finetech Ltd Process for the preparation of (2,2,2,-trifluoroethoxy)benzoic acids
US6316627B1 (en) * 1997-04-21 2001-11-13 Fine Tech Ltd. Process for the preparation of flecainide
IL121288A (en) 1997-07-11 2000-10-31 Finetech Ltd Process and a novel intermediate for the preparation of flecainide
US7196197B2 (en) 2003-09-17 2007-03-27 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of Flecainide, its pharmaceutically acceptable salts and important intermediates thereof
JP4894226B2 (ja) * 2005-10-31 2012-03-14 Ｄｉｃ株式会社 ハイドロキノン骨格を有する含フッ素液晶化合物の製造方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3539642A (en) * 1967-07-19 1970-11-10 Geigy Chem Corp 2-phenyl-2-(1-naphthyl)acetamides
US3772304A (en) * 1969-10-30 1973-11-13 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-isoquinolines and processes for their preparation
US3655728A (en) 1970-07-22 1972-04-11 Riker Laboratories Inc N-(2 - dialkylaminoalkylene)-esters of fluoroalkoxy-substituted aryl carboxylic acid and salts thereof
US3719687A (en) * 1970-07-22 1973-03-06 Riker Laboratories Inc N-(2-dialkylaminoalkylene)amides of 1,1-dihydroperfluoroalkoxy-substituted aryl acids and salts thereof
US3967949A (en) * 1973-06-18 1976-07-06 Eli Lilly And Company Fluoroalkoxyphenyl-substituted nitrogen heterocycles as plant stunting agents
US4169108A (en) * 1973-08-16 1979-09-25 Sterling Drug Inc. 5(OR 6)-[(Substituted-amino)alkyl]-2,3-naphthalenediols
US4013670A (en) * 1974-04-01 1977-03-22 Riker Laboratories, Inc. Derivatives of pyrrolidine and piperidine
US4005209A (en) * 1974-04-01 1977-01-25 Riker Laboratories, Inc. Antiarrhythmic method utilizing fluoroalkoxy-N-piperidyl and pyridyl benzamides
US3900481A (en) 1974-04-01 1975-08-19 Riker Laboratories Inc Derivatives of pyrrolidine and piperidine
IL49803A (en) * 1975-06-28 1979-11-30 Fisons Ltd Preparation of pyrogallol
DE2616478C2 (de) * 1976-04-14 1986-05-22 Brickl, Rolf, Dr., 7951 Warthausen Fluoracylresorcine enthaltende Arzneimittel, Biocide und Kosmetika
JPS6023656B2 (ja) * 1976-09-02 1985-06-08 川研フアインケミカル株式会社 アルコキシ芳香族化合物の製造方法
US4071524A (en) * 1976-11-08 1978-01-31 Riker Laboratories, Inc. Derivatives of urea
US4097481A (en) * 1976-11-08 1978-06-27 Riker Laboratories, Inc. Tertiary amide derivatives of pyrrolidine and piperidine

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