DK164857B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)-n-(2-piperidylmethyl)benzamid - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)-n-(2-piperidylmethyl)benzamid Download PDFInfo
- Publication number
- DK164857B DK164857B DK122290A DK122290A DK164857B DK 164857 B DK164857 B DK 164857B DK 122290 A DK122290 A DK 122290A DK 122290 A DK122290 A DK 122290A DK 164857 B DK164857 B DK 164857B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- bis
- trifluoroethoxy
- give
- formula
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 164857 B
Den foreliggende opfindelse angår en forbedret fremgangsmåde til fremstilling af det antiarrhythmiske middel 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)benzamid (flecainid) og salte deraf.
5
Den antiarrhythmiske forbindelse, flecainid, dens salte og en fremgangsmåde til fremstilling deraf er beskrevet i US patentskrift nr. 3 900 481. Den har følgende formel
10 OH
cran, i I Γ)
3 2 -C-N-CH-,J VIII
Xoch2cf3 15
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen foretrækkes frem for den kendte fremgangsmåde på grund af forskellige praktiske fordele, f.eks. den relativt lave omkostning for udgangsmaterialerne, den lette udøvelse af de i fremgangs-20 måden indgående enhedsoperationer og de forholdsvis høje udbytter af det ønskede produkt.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne og omfatter følgende 25 trin: (1) Omsætning af 1,4-dibrombenzen med formlen ΒΓ
Br med et hensigtsmæssigt alkyleringsmiddel med 35 formlen hvori A er et alkalimetal, til opnåelse af 1,4- bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzen med formlen 5 2
DK 164857 B
CF3CH20-A
CF,CH_0
X
och2cf3 10 (2) acetylering i nærværelse af en Lewis-syrekataly- 15 sator til opnåelse af en substitueret acetophenon med formlen 0 i! 20 CF3CH2°\x^s/CCH3 OCH^CF^ 25 (3) enten (a) chlorering af den substituerede acetophenon til dannelse af den tilsvarende α,α-dichlor-30 acetophenon med formlen 0
xoch2cf3 IV
35
DK 164857 B
3 og (b) tilsætning af en pufrende base og yderligere 5 chlorering til opnåelse af a, a, a-trichlorace- tophenon med formlen 0
II
CF,CH 0 CCC1, 10 3 2 3
W
XOCH2CF3 15 eller (c) omsætning af den substituerede acetophenon fra trin (2) med hypochlorit til dannelse af den tilsvarende benzoesyre med formlen 20
O
•I
* VI
CF CH O yCOE
^SK
25 XOCH2CF3 og 3Q (d) omsætning af syren med et uorganisk syrechlo- rid til opnåelse af syrechloridet med formlen
O
!i C- CH_0 ,CC1 3 2 35 [Q) VI1 ' OCIL.CF .
4
DK 164857 B
og derpå (4) omsætning af produktet fra trin 3(b) eller trin 3(d) enten med 5 2-(aminomethyl)piperidin til dannelse af det ønskede produkt i ét trin 10 eller med 2-(aminomethyl)pyridin efterfulgt af reduktion til dannelse af det øns-15 kede produkt som fri base eller eventuelt i form af acetatsaltet.
Totalprocessen ifølge opfindelsen følger reaktionsskemaet: 20 25 30 35
DK 164857 B
5
O
II
li
Br OCH_CF_ CF„CH_0 XCtf
JL Z Δ ύ Z \ J
5 ^ TIT ^ ~ΈΓ~ :'S\ i BTj OCK2CF3 III 0ca2c?3 (3)U) 10 O '' O · * f 3 \ fc\ il i! ( CF_CH_0 CCC1_ CFoCH_0 CCKCl, 3 2 V-v/ 3 2 V-s/ 2 _ [O) , (3){b) Ιοί v - ^OCH-CF- IV ^OCH-jCF^
15 2 3 2 J
(4)
0 O
1 li
20 r-CF,CH_0 CC1 CF^Cri-O COH
J Z \ S £ N.
(p[ <-Z3UåL· 1^0! ^_I
1 * VII ^'''ΟΟΗ^γ VI ^^OCH,CF„ Z Δ Z o 25 QT VIII 30 35 6
DK 164857 B
I det første procestrin opvarmes reaktanterne sammen i et opløsningsmiddel, såsom acetone eller N,N-dimethylformamid, og i nærværelse af en base, foretrukkent en svag base, såsom et alkalimetalcarbonat, f.eks. kalium- eller 5 natriumcarbonat.
1,4-Dibrombenzen I omsættes hensigtsmæssigt med 2,2,2-trifluorethoxidionen i en stærkt polær opløsningsmiddel-blanding ved en temperatur på op til tilbagesvalingstem-10 peraturen for opløsningen i nærværelse af cupro- eller cupriioner til opnåelse af det ønskede produkt II i godt udbytte. 2,2,2-trifluorethoxidionen opnås fra den tilsvarende alkohol ved omsætning med en stærk base, såsom natriumhydroxid eller foretrukkent natriumhydrid. Egnede 15 opløsningsmiddelblandinger omfatter dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylacetamid og foretrukkent Ν,Ν-dimethylformamid, hver med ca. 10 til 50%, og foretrukkent ca. 20%, 2,2,2-trifluorethanol. Cuproionen tilvejebringes f.eks. ved hjælp af et cuprohalogenid, såsom cuproiodid eller 20 cuprobromid. Cupriionen tilvejebringes f.eks. med cupri- bromid, cuprisulfat eller cupriacetat.
I trin (2) acetyleres den i første trin fremstillede forbindelse l,4-bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzen II ved om-25 sætning under milde betingelser med et vilkårligt acety-leringsmiddel, såsom acetylchlorid eller eddikesyreanhy-drid, i nærværelse af en Lewis-syrekatalysator, såsom tinchlorid, ferrichlorid eller, foretrukkent, aluminium-chlorid. Acetyleringen udføres i et hensigtsmæssigt ikke-30 reaktivt opløsningsmiddel, f.eks. et chloreret carbonhy- drid, såsom dichlormethan, trichlorethylen eller 1,2-di-chlorethan, diethylether og tetrahydrofuran. Denne omsætning giver uventet høje udbytter af den ønskede aceto-phenon III.
Reaktionstrin (3)(a) er en enkel chlorering af mellemproduktet III i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, såsom 35
DK 164867 B
7 ethylacetat, et chloreret carbonhydrid eller, foretruk-kent, i eddikesyreopløsning. Denne reaktion udføres ved en moderat temperatur, foretrukkent 50 til 60 °C.
5 Produktet IV kan om ønsket isoleres, eller chloreringen kan udføres som i trin (3)(b) til opnåelse af mellemproduktet V ved tilsætning af et pufrende middel, f.eks. et acetatsalt, såsom natriumacetat, og ved at forøge temperaturen lidt, f.eks. til 80 til 100 °C, under fortsat 10 chlorering.
Reaktionen ifølge trin (3)(c) udføres mest hensigtsmæssigt ved at sætte acetophenonen III til en kold opløsning af et alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxid (såsom 15 na tri limhydroxid, kaliumhydroxid eller calciumhydroxid), som er blevet mættet med chlor til pH 7 (hvorved det tilsvarende hypochlorit dannes). Reaktionen lettes ved opvarmning af reaktionsblandingen. Der opnås et meget højt udbytte af den ønskede 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)-20 benzoesyre VI.
I trin (3) (d) overføres syren til det tilsvarende acyl-chlorid ved omsætning med et uorganisk syrechlorid, såsom thionylchlorid, phosphortrichlorid eller phosphorpenta-25 chlorid (foretrukkent phosphortrichlorid) ved tilbagesva ling med eller uden et hensigtsmæssigt ikke-reaktivt opløsningsmiddel, såsom benzen eller toluen eller et halogeneret carbonhydrid.
30 Trin (4) af fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan udføres direkte ud fra den mættede forbindelse 2-(aminomethyl)-piperidin eller indirekte ud fra den umættede forbindelse 2-(aminomethyl)pyridin. Således kan 2-aminomethylpiperi-din omsættes med trichloracetophenonproduktet fra trin 35 (3)(b), eller forbindelsen 2-aminomethylpyridin kan om sættes med trichloracetophenonproduktet V fra trin (3)(b). I hvert tilfælde forløber reaktionen let uden yd-
DK 164857 B
8 re opvarmning, i et inert opløsningsmiddel, såsom toluen, benzen, isopropylalkohol, cyclohexan og lignende. Reaktionen skrider særlig let frem og giver et højt udbytte, når pyridinen omsættes i en blanding af toluen og cyclo-5 hexan.
Når sluttrinnet i processen udføres ved, at man starter med syrechloridet VII fra trin (3)(d), udføres det også direkte fra 2-(aminomethyl)piperidin eller indirekte fra 10 2-(aminomethyl)pyridin. Syrechloridet fra trin (3)(d) om sættes ved opvarmning i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel, såsom glym, benzen, toluen eller diethylether (fore-trukkent glym). Alternativt kan 2-aminomethylpyridin omsættes med syrechloridet fra trin (3)(d) i nærværelse af 15 et ikke-reaktivt opløsningsmiddel, såsom toluen eller benzen. Denne blanding opvarmes ved tilbagesvaling i nærværelse af en syreacceptor (f.eks. en tertiær amin, såsom triethylamin). Det opnåede produkt fra reaktionen mellem 2-(aminomethyl)pyridin og enten forbindelsen V eller for-20 bindeisen VII reduceres til det ønskede produkt VIII ved katalytisk hydrogenering i nærværelse af platinoxid eller (foretrukkent) platin-på-kul. Det til denne omsætning anvendte opløsningsmiddel er methanol eller en lavere al-kansyre, såsom (og foretrukkent) iseddikesyre, og det 25 foretrukne temperaturområde er 15 til 30 °C. Når eddikesyre anvendes, er det opnåede produkt flecainidacetat.
De følgende eksempler forklarer opfindelsen nærmere.
30 EKSEMPEL 1
Trin (1): A = Na
Til 0,20 mol (9,6 g) 50%'s natriumhydrid i 40 ml N,N-35 dimethylformamid sættes 40 ml 2,2,2-trifluorethanol efterfulgt af 0,034 mol (8,0 g) 1,4-dibrombenzen og 0,006 mol (1,0 g) cuproiodid. Blandingen opvarmes ved tilbage- 9 svalingstemperaturen i 4 timer, afkøles derpå til ca. 25 °C og filtreres. Resten vaskes med N,N-dimethylforma-mid. Opløsningen udhældes derpå i vand, og bundfaldet fraskilles ved filtrering. Produktet opløses i diethyl-5 ether og filtreres, og filtratopløsningen inddampes til opnåelse af en fast rest, som vaskes med hexan og tørres. Produktet er 7,3 g (80%) 1,4-bis(2,2,2-trifluorethoxy)-benzen, smp. 77 til 79 °C.
10 Omsætningen gentages derpå som følger, idet man varierer betingelser og forhold mellem bestanddelene og anvender cupribromid som katalysator: til en blanding af 4,8 g natriumhydrid i 40 ml Ν,Ν-dimethylformamid sættes 20 ml (27,4 g) 2,2,2-trifluorethanol. Til denne blanding sættes 15 0,034 mol (8,0 g) 1,4-dibrombenzen og 1,0 g cupribromid.
Reaktionsblandingen opvarmes ved ca. 100 °C i to timer, hvorpå der afskrækkes med isvand. Syrning med saltsyre og filtrering giver 9,2 g (99%) hvidt fast stof 1,4-bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzen. Strukturen bekræftes ved 20 IR-spektralanalyse.
EKSEMPEL 2
Trin (2) under anvendelse af eddikesyreanhydrid som ace-25 tyleringsmiddel
Til en blanding af 2,43 mol (324 g) aluminiumchlorid i 648 ml dichlormethan sættes en opløsning af 0,88 mol (274 g) l,4-bis(2,2,2-trifluormethoxy)benzen og 0,97 mol (92 30 ml) eddikesyreanhydrid i 880 ml dichlormethan i løbet af et tidsrum på 3 timer, mens temperaturen holdes over 0 °C. Reaktionsblandingen opvarmes derpå til tilbagesvalingstemperaturen og omrøres under tilbagesvaling i 5 timer. Reaktionens fremadskriden følges under anvendelse af 35 tyndtlagschromatografi. Reaktionsblandingen anbringes i et isbad, og is og 10%'s saltsyre tilsættes langsomt for at dekomponere aluminiumchloridkomplekset. Reaktionsbian- 10
DK 164857 B
dingens temperatur får ikke lov at overskride 25 °C. Den organiske fase fraskilles og vaskes 1 gang med 2 liter 10%'s saltsyre og derpå med 2 liter vand. Den kombinerede vandige fase ekstraheres med flere liter dichlormethan.
5 Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og inddampes derpå til opnåelse af en fugtig rest. Der sættes he-xan til resten, og det resulterende faste stof samles ved filtrering og vaskes med hexan. Efter tørring opnås 250 g lysegul, krystallinsk 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)aceto-10 phenon. Udbyttet er 90%, smp. 84 til 96 °C.
EKSEMPEL 3
Eksempel 2 udført i større målestok 15
Til en blanding af 4,367 g (32,75 mol) aluminiumchlorid og 8,8 liter dichlormethan ved 0 °C sættes gradvis en opløsning af 3,267 g l,4-bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzen og 1,399 kg (13,7 mol) eddikesyreanhydrid i 1,3 liter di-20 chlormethan. Reaktionsblandingen holdes ved 5 til 10 °C under omrøring af blandingen i 16 timer. Reaktionsblandingen opvarmes derpå til tilbagesvalingstemperaturen og holdes under tilbagesvaling i 4 timer. Reaktionsblandingen syrnes derpå med 8,76 kg 10%’s saltsyre. Der sættes is 25 til blandingen for at holde temperaturen under 20 “C. Det organiske lag fraskilles, og de vandige lag ekstraheres flere gange med dichlormethan. De organiske lag tørres, inddampes derpå til opnåelse af en rest, som tritureres med hexan til opnåelse af et gult, fast produkt. Der op-30 nås to portioner af produktet, hvilket giver et totaludbytte på 3,088 kg 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)acetophe-non, smp. 84-88 °C, udbytte 82%.
35 11
DK 164857 B
EKSEMPEL 4
Trin (2) under anvendelse af acetylchlorid som acetyle-ringsmiddel 5
Til en blanding af 0,022 mol (2,8 g) aluminiumchlorid og 100 ml 1,2-dichlorethan sættes dråbevis ved 25 ‘C en opløsning af 0,020 mol (5,6 g) 1,4-bis(2,2,2-trifluoreth-oxy)benzen og 0,022 mol (1,7 g) acetylchlorid i 20 ml 10 1,2-dichlorethan. Efter omrøring i 4 timer vaskes reak tionsblandingen med isvand og saltsyre, og det organiske lag tørres. Inddampning giver en rest, som omkrystalliseres af hexan til opnåelse af 4,1 g (71%) lysegule nåle af 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)acetophenon (som vist ved 15 IR-spektralanalyse).
EKSEMPEL 5
Trin (3)(a) 20
En blanding af 0,25 mol (79,1 g) 2,5-bis(2,2,2-trifluor-ethoxy)acetophenon i 150 ml eddikesyre opvarmes til 50 °C. Gasformig chlor bobles ned i opløsningen, og temperaturen stiger gradvis til 55 °C. Chlortilsætningshas-25 tigheden indstilles, så temperaturen holdes mellem 55 og 60 °C. Efter ca. 75 minutters forløb begynder temperaturen at falde (hvilket indikerer, at der ikke længere finder nogen chlorering sted). Den totale mængde tilsat chlor er 35,5 g.
30
Det resulterende produkt er 2,5-bis( 2,2,2-trifluoreth-oxy)-a,α-dichloracetophenon.
35
DK 164857 B
12 EKSEMPEL 6 Trin (3)(b) 5 Til produktet fra det foregående eksempel sættes (uden isolering eller rensning) 0,35 mol (28,7 g) natriumacetat. Temperaturen forøges til ca. 80 °C, og opløsningen opvarmes til 85 °C. Chlortilsætningen gentages, og temperaturen stiger til 100 °C. Efter ca. 20 minutters forløb 10 er den teoretiske mængde chlor blevet optaget, og blandingen udhældes i en blanding af is og vand. Det bundfald, der dannes, samles ved filtrering, skylles med vand, opløses i dichlormethan og tørres. Inddampning giver en rest, som tritureres med hexan til opnåelse af et 15 hvidt fast stof. Et udbytte på 94 g (90%) 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)-a,a,a-trichloracetophenon, smp. 45-48 °C, opnås.
EKSEMPEL 7 20
Trin (3)(c)
Til en opløsning af 7,3 mol (292 g) natriumhydroxid i 600 ml vand sættes is, så det totale volumen bliver 1,75 25 liter. Gasformig chlor sættes til opløsningen, mens temperaturen holdes under 10 °C, idet tilsætningen varer, indtil reaktionsblandingen er neutral over for lakmus, og 2,19 mol (87,6 g) natriumhydroxid opløst i 200 ml vand tilsættes. Den kombinerede opløsning opvarmes til 50 °C, 30 og der tilsættes langsomt 0,73 mol (230 g) 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxyJacetophenon. Reaktionsblandingen omrøres under opvarmning, indtil en exoterm reaktion begynder ved ca. 75 °C, og reaktionsblandingen holdes derefter ved ca.
80 °C ved afkøling. Blandingen omrøres i ca. 16 timer ved 35 ca. 80 til 90 °C, mens reaktionsgraden følges ved tyndt-lagschromatografi. Overskuddet af hypochlorit ødelægges derpå ved tilsætning af 75 g natriumbisulfit i 250 ml
DK 164857 B
13 vand, og blandingen afkøles til ca. 25 °C og syrnes omhyggeligt med 10%'s saltsyre. Det lysegule, faste produkt samles ved filtrering, vaskes med vand og tørres. Der opnås i et udbytte på 94,5% 2, 5-bis(2,2,2-trifluoreth-5 oxy)benzoesyre, smp. 120-122 °C.
EKSEMPEL 8
Trin (3)(d) 10
Til en opløsning af 0,688 mol (219 g) 2,5-bis(2,2,2-tri-fluorethoxy)benzoesyre i 657 ml benzen sættes 1,376 mol (100 ml) thionylchlorid langsomt i løbet af 1 time, mens der opvarmes til ca. 60 °C. Blandingen opvarmes derpå 15 under tilbagesvaling i ca. 8 timer, hvorpå den inddampes til opnåelse af det ønskede produkt 2,5-bis(2,2,2-tri-fluorethoxy)benzoesyrechlorid som en rest. Strukturen bekræftes ved hjælp af IR-spektralanalyse.
20 EKSEMPEL 9
Trin (4) udført i to reaktioner startende med mellemproduktet V
25 Til en opløsning af 0,05 mol (21,0 g) 2,5-bis(2,2,2-tri-fluorethoxy)-a,a,o-trichloracetophenon i 60 ml toluen sættes dråbevis en opløsning af 0,055 mol (6,0 g) 2-ami-nomethylpyridin i 50 ml cyclohexan og 10 ml toluen. Reaktionen er exoterm, og der dannes øjeblikkelig et bund-30 fald. Der tilsættes mere toluen og cyclohexan til opnåelse af en blandingskonsistens, som muliggør omrøring, og omrøringen fortsættes i 2 timer ved ca. 25 °C. Det faste stof fraskilles derpå ved filtrering, vaskes med en blanding af toluen og cyclohexan og tørres til tilvejebrin-35 gelse af et hvidt fast stof. Produktet er 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-pyridylmethyl)benzamid, smp. 104-106 °C, 17,8 g, 89%'s udbytte.
14
DK 164857 B
En blanding af 0,33 mol (134,7 g) 2,5-bis(2,2,2-trifluor-ethoxy)-N-(2-pyridylmethyl)benzamid, 1,347 liter iseddikesyre og 13,5 g 5%'s paladium-på-kul reduceres i Parr's apparat ved ca. 30 pounds hydrogen ved stuetemperatur.
5
Reaktionen er fuldstændig på 6-7 timer. Reaktionsblandingen filtreres, og katalysatoren vaskes med isopropyl-alkohol. Opløsningen og vaskevandet inddampes til opnåelse af en rest. Der sættes hexan til resten, og det re-10 suiterende hvide, faste stof samles og omkrystalliseres fra en blanding af acetone og hexan. Der opnås i et udbytte på 71% 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-piperi-dylmethyl)-benzamidacetat, smp. 150-152 °C. Ved at koncentrere restvæsken opnås yderligere 18% produkt som en 15 anden portion, med et smeltepunkt på 148-150 °C.
EKSEMPEL 10
Trin (4) udføres i en enkelt reaktion ud fra mellempro-20 duktet V
Til en opløsning af 0,01 mol (4,19 g) 2,5-bis(2,2,2-tri-fluorethoxy)-α,a,a-trichloracetophenon i 50 ml isopropyl-alkohol sættes 0,01 mol (1,2 g) 2-aminomethylpiperidin.
25 Blandingen bliver gradvis fast i løbet af et tidsrum på 30 minutter. Blandingen får lov at sætte sig i ca. 16 timer, hvorpå der tilsættes 0,01 M eddikesyre og 5 ml iso-propylalkohol, og opløsningen opvarmes til opløsning af alt fast stof- Efter afkøling opnås 3,0 g hvidt, fast 30 stof. Filtratet afdampes, og resten omkrystalliseres fra isopropylalkohol til opnåelse af mere produkt som et hvidt, fast stof. Produktet er 2,5-bis(2,2,2-trifluoreth-oxy)-N-(2-piperidylmethyl)benzamidacetat, hvilket blev vist ved IR- og NMR-spektre.
35 DK 164857 8 15 EKSEMPEL 11
Trin (4) udføres i to reaktioner ud fra mellemproduktet VII 5
Til en blanding af 0,77 mol (83,3 g) 2-aminomethylpyri-din, 0,77 mol (106,7 ml) triethylamin og 300 ml benzen sættes 0,70 mol (236 g) 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)-benzoesyrechlorid i 472 ml benzen i løbet af 1 time.
10
Reaktionsblandingen omrøres i 16 timer ved 25 °C, koges under tilbagesvaling i 1 time og vaskes derpå to gange med 2 liter vand. Den vandige fase vaskes med 2 liter benzen, og de kombinerede organiske faser tørres over 15 magnesiumsulfat, hvorpå der inddampes under vakuum. Omkrystallisering fra en blanding af benzen og hexan giver 240 g, 86%, off-white 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-pyridylmethyl)benzamid, smp. 100-102 °C.
20 En blanding af 0,33 mol (134,7 g) 2,5-bis(2,2,2-trifluor-ethoxy)-N-(2-pyridylmethyl)benzamid, 1,347 liter iseddikesyre og 13,5 g 5%'s platin-på-kul reduceres i Parr’s apparat ved et hydrogentryk på ca. 10 pounds ved stuetemperatur. Reaktionen er fuldstændig på 6 til 7 timer.
25 Reaktionsblandingen filtreres, og katalysatoren vaskes med isopropylalkohol. Opløsningen og vaskevæskerne inddampes til opnåelse af en rest. Der sættes hexan til resten, og det resulterende faste, hvide stof samles og omkrystalliseres fra en blanding af acetone og hexan. Der 30 opnås i et udbytte på 71% 2,5-bis(2,2, 2-trifluorethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)benzamidacetat smp. 150-152 °C. Ved at koncentrere den resterende væske opnås yderligere 18% produkt som en anden portion, med smeltepunkt på 148-150 °C.
35
Claims (2)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 2,5-bis(2,2,2-tri-5 fluorethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)benzamid med formlen 0 15 /N CF^C"2° ^ Λ il 1 I I I Pil 2 N VIII
10. K och2cf3 kendetegnet ved, at man 15 (1) omsætter 1,4-dibrombenzen med formlen fqr"r Br — 20 med et egnet alkalimetal-2,2,2-trifluorethoxid med formlen
25 CF3CH20-A hvori A er et alkalimetal, til opnåelse af l,4-bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzen med formlen 30 tsi XOCH2CF3 35 (2) i nærværelse af en Lewis-syrekatalysator acetylerer denne til opnåelse af 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)aceto-phenon med formlen DK Ί648ϋ/b O I! s OC^CF^ (3) enten 10 (a) chlorerer den substituerede acetophenon i eddikesyre til dannelse af 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)-a,a-di-chloracetophenon og 15 (b) tilsætter en pufrende base og chlorerer videre til opnåelse af 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)-a,a,a-tri-chloracetophenon med formlen 0 20 !| V CF,CH_0 CCC1., ^OCH-CF, eller z 25 (c) omsætter den substituerede acetophenon med hypochlo-rit til dannelse af 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)-benzoesyre og 30 (d) omsætter syren med et uorganisk chlorid til opnåelse af syrechloridet med formlen 0 II C?3CH2°W^Ca
35 TO! VI1 0C»2^· 3 DK 164857 B (4) og derpå omsætter produktet fra trin (3)(b) eller trin (3)(d) enten med 2-(aminomethyl)piperidin til dannelse af det ønskede slutprodukt i ét trin eller med 2-(aminomethyl)pyridin efterfulgt af reduktion til dannelse 5 af det ønskede slutprodukt, eventuelt i form af acetatsaltet.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at l,4-bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzen fremstilles 10 ved omsætning mellem 1,4-dibrombenzen og alkalimetal- 2,2,2-trifluorethoxid i nærværelse af cupro- eller cupri-ioner i et stærkt polært opløsningsmiddel. 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2133279A | 1979-03-19 | 1979-03-19 | |
| US2133179A | 1979-03-19 | 1979-03-19 | |
| US2133279 | 1979-03-19 | ||
| US2133179 | 1979-03-19 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK122290D0 DK122290D0 (da) | 1990-05-17 |
| DK122290A DK122290A (da) | 1990-05-17 |
| DK164857B true DK164857B (da) | 1992-08-31 |
| DK164857C DK164857C (da) | 1993-01-18 |
Family
ID=26694559
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK112180A DK167062B1 (da) | 1979-03-19 | 1980-03-14 | Fremgangsmaade til fremstilling af 1,4-bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzen |
| DK122290A DK164857C (da) | 1979-03-19 | 1990-05-17 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)-n-(2-piperidylmethyl)benzamid |
| DK91798A DK79891D0 (da) | 1979-03-19 | 1991-04-30 | 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)acetophenoner til brug som mellemprodukter og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK112180A DK167062B1 (da) | 1979-03-19 | 1980-03-14 | Fremgangsmaade til fremstilling af 1,4-bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzen |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK91798A DK79891D0 (da) | 1979-03-19 | 1991-04-30 | 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)acetophenoner til brug som mellemprodukter og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (8) | JPH01104044A (da) |
| CA (1) | CA1137486A (da) |
| CH (1) | CH643829A5 (da) |
| DE (1) | DE3010195A1 (da) |
| DK (3) | DK167062B1 (da) |
| ES (1) | ES489629A0 (da) |
| FR (7) | FR2454438A1 (da) |
| GB (2) | GB2045760B (da) |
| IE (1) | IE49558B1 (da) |
| IL (1) | IL59623A (da) |
| IT (1) | IT1195262B (da) |
| NL (1) | NL191486C (da) |
| PT (1) | PT70967A (da) |
| SE (5) | SE447992B (da) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2519974A1 (fr) * | 1982-01-21 | 1983-07-22 | Rhone Poulenc Spec Chim | Procede d'acylation d'halogeno ou trihalogenomethylbenzenes |
| FR2519979A1 (fr) * | 1982-01-21 | 1983-07-22 | Rhone Poulenc Spec Chim | Procede de preparation de trifluoromethoxy ou trifluoromethylthiophenylsulfones |
| FR2519980A1 (fr) * | 1982-01-21 | 1983-07-22 | Rhone Poulenc Spec Chim | Procede de sulfonylation d'halogeno ou trihalogenomethylbenzenes |
| FR2519975A1 (fr) * | 1982-01-21 | 1983-07-22 | Rhone Poulenc Spec Chim | Procede de preparation de trifluoromethoxy ou trifluoromethylthiophenylcetones |
| FR2525588A1 (fr) * | 1982-04-22 | 1983-10-28 | Rhone Poulenc Spec Chim | Procede de preparation de phenylcetones a partir d'halogeno ou trihalogenomethylbenzenes et de composes aliphatiques ou aromatiques trihalogenomethyles |
| EP0175188A1 (de) * | 1984-09-11 | 1986-03-26 | Nihon Tokushu Noyaku Seizo K.K. | Carbamoylimidazol-Derivate |
| US4675448A (en) * | 1985-02-13 | 1987-06-23 | Ethyl Corporation | Chlorination process |
| FR2579591B1 (fr) * | 1985-03-29 | 1988-10-14 | Rhone Poulenc Spec Chim | Procede de preparation de derives pentafluoroethoxy et pentafluoroethylthiobenzeniques |
| FR2579594B1 (fr) * | 1985-03-29 | 1987-06-05 | Rhone Poulenc Spec Chim | Procede de preparation de trifluoroethoxy ou trifluoroethylthiobenzenes |
| NZ219913A (en) * | 1986-04-25 | 1990-08-28 | Riker Laboratories Inc | Various flecainide derivatives and antibodies raised thereto |
| EP0242847B1 (en) * | 1986-04-25 | 1993-06-02 | Abbott Laboratories | Tracers for use in flecainide fluorescence polarization immunoassay |
| DE3644798A1 (de) * | 1986-12-31 | 1988-07-14 | Hoechst Ag | Neue nitrohaloalkoxybenzole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| FR2640262B1 (fr) * | 1988-12-14 | 1991-05-31 | Rhone Poulenc Chimie | Procede de preparation de cetones aryliques trifluoroethoxylees |
| IL121288A (en) | 1997-07-11 | 2000-10-31 | Finetech Ltd | Process and a novel intermediate for the preparation of flecainide |
| US6316627B1 (en) * | 1997-04-21 | 2001-11-13 | Fine Tech Ltd. | Process for the preparation of flecainide |
| IL120715A (en) * | 1997-04-21 | 2000-07-16 | Finetech Ltd | Process for the preparation of (2,2,2,-trifluoroethoxy)benzoic acids |
| US7196197B2 (en) | 2003-09-17 | 2007-03-27 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of Flecainide, its pharmaceutically acceptable salts and important intermediates thereof |
| JP4894226B2 (ja) * | 2005-10-31 | 2012-03-14 | Ｄｉｃ株式会社 | ハイドロキノン骨格を有する含フッ素液晶化合物の製造方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3539642A (en) * | 1967-07-19 | 1970-11-10 | Geigy Chem Corp | 2-phenyl-2-(1-naphthyl)acetamides |
| US3772304A (en) * | 1969-10-30 | 1973-11-13 | Hoffmann La Roche | 4-hydroxy-isoquinolines and processes for their preparation |
| US3655728A (en) | 1970-07-22 | 1972-04-11 | Riker Laboratories Inc | N-(2 - dialkylaminoalkylene)-esters of fluoroalkoxy-substituted aryl carboxylic acid and salts thereof |
| US3719687A (en) * | 1970-07-22 | 1973-03-06 | Riker Laboratories Inc | N-(2-dialkylaminoalkylene)amides of 1,1-dihydroperfluoroalkoxy-substituted aryl acids and salts thereof |
| US3967949A (en) * | 1973-06-18 | 1976-07-06 | Eli Lilly And Company | Fluoroalkoxyphenyl-substituted nitrogen heterocycles as plant stunting agents |
| US4169108A (en) * | 1973-08-16 | 1979-09-25 | Sterling Drug Inc. | 5(OR 6)-[(Substituted-amino)alkyl]-2,3-naphthalenediols |
| US3900481A (en) | 1974-04-01 | 1975-08-19 | Riker Laboratories Inc | Derivatives of pyrrolidine and piperidine |
| US4013670A (en) * | 1974-04-01 | 1977-03-22 | Riker Laboratories, Inc. | Derivatives of pyrrolidine and piperidine |
| US4005209A (en) * | 1974-04-01 | 1977-01-25 | Riker Laboratories, Inc. | Antiarrhythmic method utilizing fluoroalkoxy-N-piperidyl and pyridyl benzamides |
| IL49803A (en) * | 1975-06-28 | 1979-11-30 | Fisons Ltd | Preparation of pyrogallol |
| DE2616478C2 (de) * | 1976-04-14 | 1986-05-22 | Brickl, Rolf, Dr., 7951 Warthausen | Fluoracylresorcine enthaltende Arzneimittel, Biocide und Kosmetika |
| JPS6023656B2 (ja) * | 1976-09-02 | 1985-06-08 | 川研フアインケミカル株式会社 | アルコキシ芳香族化合物の製造方法 |
| US4071524A (en) * | 1976-11-08 | 1978-01-31 | Riker Laboratories, Inc. | Derivatives of urea |
| US4097481A (en) * | 1976-11-08 | 1978-06-27 | Riker Laboratories, Inc. | Tertiary amide derivatives of pyrrolidine and piperidine |
-
0
- GB GB8214964A patent/GB2097000B/en not_active Expired
-
1980
- 1980-03-04 CA CA000346919A patent/CA1137486A/en not_active Expired
- 1980-03-14 SE SE8002003A patent/SE447992B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-03-14 IL IL59623A patent/IL59623A/xx unknown
- 1980-03-14 DK DK112180A patent/DK167062B1/da not_active IP Right Cessation
- 1980-03-16 NL NL8001551A patent/NL191486C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-03-17 ES ES489629A patent/ES489629A0/es active Granted
- 1980-03-17 DE DE19803010195 patent/DE3010195A1/de active Granted
- 1980-03-18 IT IT20746/80A patent/IT1195262B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1980-03-18 CH CH212880A patent/CH643829A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-18 IE IE549/80A patent/IE49558B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-03-18 PT PT70967A patent/PT70967A/pt active IP Right Revival
- 1980-03-18 FR FR8006019A patent/FR2454438A1/fr active Granted
- 1980-03-18 GB GB8009041A patent/GB2045760B/en not_active Expired
-
1981
- 1981-01-07 FR FR8100140A patent/FR2468569A1/fr active Granted
- 1981-01-07 FR FR8100145A patent/FR2468591A1/fr active Granted
- 1981-01-07 FR FR8100144A patent/FR2468590A1/fr active Granted
- 1981-01-07 FR FR8100143A patent/FR2468576A1/fr active Granted
- 1981-01-07 FR FR8100142A patent/FR2468571A1/fr active Granted
- 1981-01-07 FR FR8100141A patent/FR2468570A1/fr active Granted
-
1984
- 1984-03-21 SE SE8401554A patent/SE447993B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-03-21 SE SE8401555A patent/SE463260B/sv not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-06-01 JP JP63135365A patent/JPH01104044A/ja active Granted
- 1988-06-01 JP JP63135369A patent/JPH01125343A/ja active Granted
- 1988-06-01 JP JP63135370A patent/JPH01125344A/ja active Granted
- 1988-06-01 JP JP63135368A patent/JPH01125342A/ja active Granted
- 1988-06-01 JP JP63135366A patent/JPH01125339A/ja active Granted
- 1988-06-01 JP JP63135364A patent/JPH01104043A/ja active Granted
- 1988-06-01 JP JP63135363A patent/JPH01104045A/ja active Granted
- 1988-06-01 JP JP63135367A patent/JPH01125341A/ja active Granted
-
1989
- 1989-04-27 SE SE8901533A patent/SE463419B/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-04-27 SE SE8901532A patent/SE463418B/sv not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-05-17 DK DK122290A patent/DK164857C/da not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-04-30 DK DK91798A patent/DK79891D0/da unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK164857B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)-n-(2-piperidylmethyl)benzamid | |
| DK154079B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-halogen-2h-pyran-3(6h)-on-forbindelser | |
| FR2649100A1 (fr) | Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne | |
| US4617396A (en) | Process for the preparation of derivatives of piperidine | |
| JP3116171B2 (ja) | ピラゾール誘導体の製法及びその中間体並びにその製法 | |
| NO20025652L (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av trifluoretoksysubstituerte benzosyrer | |
| US4684733A (en) | Process for the preparation of intermediates of derivatives of pyrrolidine and piperidine | |
| US4642384A (en) | Process for the preparation of derivatives of pyrrolidine and piperidine | |
| US4650873A (en) | Process for the preparation of a derivative of piperidine | |
| JP2984848B2 (ja) | Ｎ―アルキルピラゾール誘導体の製法 | |
| IE49559B1 (en) | Process for the preparation of 1,4-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene | |
| JPH0525078A (ja) | 置換アセトアルデヒドの製造方法 | |
| JPS6357429B2 (da) | ||
| JPS6210065A (ja) | ４−アシルアミノピリジン類の製造法 | |
| JP3215948B2 (ja) | 安息香酸エステル誘導体及びその中間体並びにそれらの製造方法 | |
| JPH0446937B2 (da) | ||
| JPH03161475A (ja) | テトラヒドロナフタレン誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |