DE3010195A1 - Verfahren zur herstellung von 2,5-bis(2,2,2-trifluoraethoxy)-n- (2-piperidylmethyl)benzamid - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 2,5-bis(2,2,2-trifluoraethoxy)-n- (2-piperidylmethyl)benzamidInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 2.5-Bis(2.2.2-trifluoräthoxy)-N-(2-piperidiylmethyl)benzamid
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)-N-(2-piperidylmethyl)benzamid
(Flecainide) und dessen Salzen aus brom- oder hydroxysubstituierten Benzolen. Diese Verbindung ist als Arzneimittel
zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet. Die Erfindung
betrifft auch bestimmte Zwischenprodukte wie sie bei dem erfindungsgemäßen Verfahren auftreten.
Die antiarrhythmisch wirksame Verbindung Flecainide und ihre Salze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der
US-PS 3 900 481 beschrieben. Die Verbindung entspricht der Formel
O H
CH -Π
VIII
Das erfindungsgemäße _Verfahren ist dem bekannten Verfahren
aus verschiedenen praktischen Gründen überlegen. Es geht von verhältnismäßig einfachen billigen Ausgangsmaterialien
aus, die einzelnen Verfahrensstufen können sehr leicht.durchgeführt
werden und das gewünschte Produkt wird in hohen Ausbeuten erhalten.
030040/0714-
/2
1A-53 439 :
3010195 Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die folgenden Stufen;
1. Umsetzung einer Verbindung der Formel
X !
in der die Reste X gleich sind und jeweils eine Hydroxygruppe
oder ein Bromatom bedeuten, mit einem geeigneten .flkylierungsmittel
der Formel
CF3CH2O-A
in der A die Gruppe -SO2CF, oder ein Alkaliatom bedeutet, unter
Bildung einer Verbindung der Formel
CF3CH2O
OCH2CF3
2. Aoeiylisrung dieser Verbindung in Gegenwart einer Lewis-Säure
als Katalysator unter Bildung eines substituierten Acetophenons der Formel
CF-CH0O
OCH2CF3
3. wahlweise
a) Chlorierung des substituierten Acetophenons unter Bildung des entsprechenden öC/jC-Dichloracetophenons
der Formel
CF3CH2°
03Ö040/07U 2" 3
/■ΚΟ Q0PY J3
U-53 439 - 2r -
b) Zugabe einer Base als Puffer und weitere Chlorierung unter Bildung des A-d^L-Trichloracetophenons
Il
CF3CH2O ,CCCl.
OCH2CF3
c) Umsetzung des substituierten Acetophenons mit Hypochlorit
unter Bildung der entsprechenden Benzoesäure
CF3CH2O
und
OCH2CF3
d) Umsetzung der Säure mit einem anorganischen Säurechlori
unter Bildung des Säurechlorids
■ " O
OCH2CF3
und anschließend
4. Umsetzung des Produktes der Stufe 3 b) oder 3 d) wahlweise mit
2-^minomethyl)piperidin
unter Bildung des gewünschten Produktes in einer stufe oder
mit
2-(Aminomethyl)pyridin
und anschließende Reduktion unter Bildung des gewünschten Produktes gegebenenfalls als freie Base.
OOPY * « Λ η / w , α η « # ORIGINAL INSPECTED '
1A-53 439
Die Erfindung betrifft auch die einzelnen Verfahrensstufen
(1), (D - (2); (3) (a); (3) (e); (1), (2) und (3) (c); (3) (b); (3) (a) und (3) (b); und (4) sowie Zwischenprodukte
der Formel
CF3CH2O
CB
OCH2CF3
in der B -CH,, -CHCl2 öder CCl5 bedeutet,
Das gesamte erfindungsgemäße Verfahren läuft entsprechend dem folgenden Schema ab:
OCH2CF3
(D
CF3CH2O
U)
OCH_CF, II 2
III
(3)(a)
CF3CH2O
CF3CH2O
OCH2CF3
(-CF3CH O
VII
VIII
CF3CH2O
OCH2CF3
CCH
■3
OCH2CF3
CCHClU
OCH2CF
OCH2CF
030040/0714
1A-53 439 jy
Bei der ersten Verfahrensstufe ist wenn X OH ist, A
günstigerweise -SOpCF^ und die Reaktionspartner werden
zusammen in einem Lösungsmittel wie Aceto^ N,N-Dimethylformamid
und in Gegenwart einer BaSe1 vorzugsweise einer
schwachen Base wie Alkalicarbonat z.B. Kalium- oder Natriumcarbonat erhitzt.
Wenn X Br ist wird das 1,4-Dibrombenzol I mit dem 2,2,2-Trifluoräthoxid-Ion
in einem stark polaren Lösungsmittelgemisch bei einer Temperatur bis zur Rückflußtemperatür der Lösung
in Gegenwart von Kupfer-1-oder Kupfer-II-Ionen umgesetzt,
um das gewünschte Produkt II in guter Ausbeute zu erhalten. Das 2,2,2-Trifluoräthoxid-Ion wird erhalten aus dem entsprechenden
Alkohol durch Umsetzung mit einer starken Base wie Natriumhydroxid oder vorzugsweise Natriumhydrid. Geeignete
Lösungsmittelgemische umfassen Dirnethylsulfoxid, N,N-Dimethylacetamid
und vorzugsweise Ν,Ν-Dimethylformamin, jeweils zusammen mit ungefähr 10 bis 50 % und.vorzugsweise ungefähr
20 %, 2,2,2-Trifluoräthanol. Die Kupfer-I-Ionen werden geliefert
beispielsweise von einem Kupfer-I-halogenid wie Kupfer-I-jodid
oder Kupfer-I-bromid. Die Kupfer-II-Ionen werden geliefert von beispielsweise Kupfer-II-bromid, Küpfer-II-sulfat
oder Kupfer-II-acetat.
In der Stufe (2) wird das in der Stufe (1) gebildete 1,4-Bis
(2,2,2-trifluoräthoxy)-benzol II durch Umsetzung mit einem
Acetylierungsmittel wie Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Zinnchlorid, Eisen-III-chlnrid
oder vorzugsweise Aluminiumchlorid als Katalysator unter milden Bedingungen acetyliert. Die Acetylierung wird in einem geeigneten
nicht reagierenden Lösungsmittel wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Trichloräthylen oder 1,2-Dichloräthan,
Diäthyläther, Tetrahydrofuran und ähnlichem durchgeführt. Überraschenderweise führt diese Umsetzung zu hohen Ausbeuten
an dem gewünschten Acetophenon III.
/6
030040/0714 OOPY
ORIGINAL INSPECTED
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Die Reaktion der Stufe (3) (a) ist eine einfache Chlorierung
des Zwischenproduktes III in einem geeigneten lösungsmittel wie Äthylacetat^ einem chlorierten Kohlenwasserstoff oder vorzugsweise
in Essigsäure. Diese Reaktion wird bei einer mäßigen Temperatur von vorzugsweise 50 bis 60°C durchgeführt.
Das Produkt IV kann gegebenenfalls isoliert werden oder die Chlorierung kann wie in Stufe (3) (b) durchgeführt werde^
um das Zwischenprodukt V zu erhalten durch Zugabe einer Puffersubstanz z.B. eines Acetats wie Natriumacetat und leichte
Erhöhung der Temperatur z.B. auf 80 bis 1000C, während die
Chlorierung fortgesetzt wird.
Die Reaktion der Stufe (3) (c) wird am bequemsten ausgeführt durch Zugabe des Acetophenons III zu einer kalten Lösung
eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids (wie Natrium-, Kalium- .
oder Calciumhydroxid) die bis zu einem pH-Wert von 7 mit Chlor gesättigt worden ist (zur Bildung des entsprechenden
Hypochlorits). Die Reaktion wird erleichtert durch Erwärmen des Reaktionsgemisches. Man erhält eine sehr hohe Ausbeute
an der gewünschten 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)benzoesäure VI.
In Stufe (3) (d) wird die Säure durch Umsetzung mit einem anorganischen Säurechlorid wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid
oder Phosphorpentachlorid (vorzugsweise Phosphortrichlorid) bei Rückflußtemperatur in Gegenwart eines geeigneten
nicht reagierenden Lösungsmittels wie Benzol oder Toluol oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder ohne ein
Lösungsmittel in das entsprechende Acylchlorid umgewandelt.
Die Stufe (4) des Verfahrens kann direkt, ausgehend von dem
gesättigten Diamin 2-(Aminomethyl)piperidin oder indirekt aus dem nicht reduzierten Amin 2-(Aminomethyl)pyridin durchgeführt
werden. So kann 2-(Aminomethyl)piperidin mit dem Trichloracetophenon-Produkt der Stufe (3) (b) umgesetzt werden oder die
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* 1A-53 439 -/>--
Verbindung 2-(Aminomethyl)pyridin kann mit dem Trichloracetophenon-Produkt
V der Stufe (3) (b) umgesetzt werden. In Jedem Falle läuft die Reaktion ohne äußeres Erwärmen in einem inerten
Lösungsmittel wie Toluol, Benzol, Isopropylalkohol, Cyclohexan undjähnlichem leicht ab. Die Reaktion läuft besonders leicht ab
und es werden hohe Ausbeuten erhalten, wenn das nicht reduzierte Diamin in einem Gemisch von Toluol und Cyclohexan reagiert
Wenn die letzte Stufe des Verfahrens durchgeführt wird ausgehend von dem Säurechlorid-Prodükt VII der Stufe (3) (d) kann diese
ebenfalls direkt von 2-(Aminomethyl)piperidin und indirekt von 2-(Aminomethyl)pyridin aus durchgeführt werden. Das Säurechlorid-Produkt
der Stufe (3) (d) wird umgesetzt durch Erhitzen in einem nicht reagierenden Lösungsmittel wie Glykoldimethyläther
(Glyme), Benzol, Toluol oder Diäthyläther (vorzugsweise Glykoldimethyläther). Wahlweise kann 2-(Aminomethyl)pyridin
mit dem Säurechlorid-Produkt der Stufe (3) (d) in Gegenwart eines nicht reagierenden Lösungsmittels wie Toluol oder Benzol umgesetzt
werden. Dieses Gemisch wird in Gegenwart eines Säureakzeptors (z.B. eines tertiären Amins wie Triäthylamin) auf Rückfluß
temp eiä:ur erhitzt. Das durch Umsetzung eines 2-(Aminomethyl)-pyridins
mit entweder der Verbindung V oder VII erhaltene Addukt wird zu dem gewünschten Produkt VIII reduziert durch katalytische
Hydrierung in Gegenwart von Platinoxid oder (vorzugsweise) Platin auf Kohle. Das für diese Umsetzung angewandte
Lösungsmittel ist Methanol oder eine niedere Alkansäure wie. (vorzugsweise) Eisessig und der bevorzugte Temperaturbereich
liegt bei 15 bis 3O0C. Wenn Essigsäure angewandt wird, ist das
erhaltene Produkt das Flecainidacetat.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren
und die Herstellung der dazu erforderlichen Zwischenprodukte.
Zu einem Gemisch aus 334,4 g (2,42 mol) Kaliumcarbonat
510,6 g (2,2 mol) 2,2,2-Trifluoräthyltrifluormethansulfonat
030040/07U oopy
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ORIGINAL INSPECTED
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-40'
in 1,02 Liter Aceton wurde eine Lösung von 110 g (1,0 mol)
Hydrochinon in 1,1 Liter Aceton langsam innerhalb von 2 Stunden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 24 Stunden auf
Rückflußtemperatur erhitzt, eingedampft und 2 Liter Chloroform und 2 Liter Wasser zu dem Rückstand gegeben. Die Chloroformschicht
wurde abgetrennt, die wäßrige Schicht 2 mal mit 1 Liter Chloroform gewaschen und die vereinigte Chloroformlösung
mit 1 Liter Wasser gewaschen. Die Chloroformlüsung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Zu dem Rückstand wurde Hexan gegeben und das feste Produkt abfiltriert und mit Hexan gewaschen. Weiteres Produkt
wurde aus den eingeengten Rückständen gewonnen..Man erhielt eine Ausbeute von 241 g (88 %) 1,4-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)-benzol,
Fp 75 bis 770C.
Beispiel 2
Stufe (1) : A = Na und X = Br .
Zu 9,6 g (0,20 mol) 50 tigern Natriumhydrid in 40 ml N,N-Dimethylformamid
wurden 40 ml 2,2,2-Trifluoräthanol und anschließend 8,0 g (0,034 mol) 1,4-Dibrombehzol und 1,0 g
(0,006 mol) Kupfer-I-jodid gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden
auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann auf ungefähr 250C gekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde mit N,N-Dimethylformamid
gewaschen. Die Lösung wurde dann in Wasser gegossen und der Niederschlag abfiltriert. Das Produkt wurde in Diäthyläther
gelöst und filtriert und das Filtrat zu einem Feststoff eingedampf^ der mit Hexan gewaschen und getrocknet wurde.
Man erhielt 7,3 g (80 %) 1,4-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)benzol
Fp 77 bis 79°C.
Die Reaktion wurde nochmals durchgeführt, wobei die folgenden Bedingungen und Eigenschaften der Bestandteile variiert und
Kupfer-IE-bromid als Katalysator angewandt wurde: Zu einem
Gemisch von 4,8 g Natriumhydrid in 40 ml N,N-Dimethylformamid
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wurden 27, 4 g (20 ml) 2,2,2-Trifluoräthanol gegeben. Zu
diesem Gemisch wurden 8,0g (0,034 mol) 1,4-Dibrombenzol
und 1 g Kupfer-Ü-bromid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde
2 Stunden auf ungefähr 1000C erhitzt und dann die Reaktion
mit Eiswasser abgebrochen. Es wurde mit Salzsäure angesäuert und filtriert. Man erhielt 9,2 g (99 %) 1,4-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)benzol
als weißen Feststoff. Die Struktur wurde durch IR-Analyse bestätigt.
Stufe (2) unter Verwendung von Essigsäureanhydrid als Acetylier ungsmitt el
Zu einem Gemisch von 324 g (2,43 mol) Aluminiumchlorid in 648 ml Dichlormethan wurde eine Lösung von 274 g (0,88 mol)
1,4-Bis(2,2,2-triflouräthoxy)Denzol und 92 ml (0,97 mol)
Essigsäureanhydrid in 880 ml Dichlormethan innerhalb \on
3 Stunden zugegeben wobei die Temperatur oberhalb O0C gehalten
wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Rückflußtemperatur erhitzt und 5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das
portschreiten der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Eisbad
gegeben und 10 #ige Salzsäure langsam zugegeben, um den Aluminiumchlrridkomplex zu zersetzen. Die Temperatur des
Reaktionsgemisches durfte dabei nicht über 250C steigen.
Die organische Phase wurde abgetrennt, einmal mit 2 Liter 10 96iger Salzsäure und dann mit 2 Liter Wasser gewaschen. Die
vereinigte wäßrige Phase wurde mit mehreren Liter Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat
getrocknet und zu einem feuchten Rückstand eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Hexan gegeben und der entstehende Feststoff
abfiltriert und mit Hexan gewaschen. Nach dem Trocknen erhielt man 250 g 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)acetophenon als
hellgelben kristallinen Feststoff. Die Ausbeute betrug 90 % Fp 84 bis 860C.
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1A-53 439· --; "-
-fa-
Beispiel 4
übertragung des Beispiels 3 auf einen größeren Maßstab
Zu einem Gemisch von 4367 g (32,75 mol) Aluminiumchlorid
und 8,8 Liter Dichlormethan wurde bei O0C nach und nach
eine Lösung von 3267 g 1,4-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)benzol
und 1399 g (13,7 mol) Essigsäureanhydrid in 1,3 Liter Dichlormethan. gegeben. Die Reaktionstemperatur wurde auf 5
bis 100C gehalten, während das Gemisch ungefähr 16 Stunden
gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Rückflußtemperatur erhitzt und 4 Stunden unter Rückfluß gehalten.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 8760 g 10 %iger Salzsäure angesäuert. Zu dem Gemisch wurde Eis gegeben, um die Temperatur
unterhalb 200C zu halten. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrigen Schichten mehrmals mit Dichlormethan
extrahiert..Die organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt der mit
Hexan verrieben wurde. Es entstand ein gelber Feststoff. Zwei Anteile des Produktes wurden erhalten, entsprechend einer
Gesamtausbeute von 3088 g 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)acetophenon,
Fp 84 bis 88°C, Ausbeute 82 %,
Stufe (2) unter Verwendung von Acetylchlorid als Acetylierungsmittel
Zu einem Gemisch von 2,8 g (0,022 mol) Aluminiumchlorid und 100 ml 1,2-Dichloräthan wurde bei 250C eine Lösung von
5.6 g (0,020 mol) 1,4-Bis(2,2,2-triflouräthoxy)benzol und
1.7 g (0,022 mol) Acetylchlorid in 20 ml 1,2-Dichloräthan
zugetropft. Nach 4 Stunden langem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser und Salzsäure gewaschen und die organische
Schicht getrocknet. Beim Eindampfen erhielt man einen Rückstand, der aus Hexan umkristallisiert wurde. Man erhielt 4,1 g
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(71 %) 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)acetophenon als blaßgelbe
Nadeln (die Struktur wurde durch IR-Analyse bestätigt).
Beispiel 6
Stufe (3) (a)
Ein Gemisch aus 79,1 g (0,25 mol) 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)-acetophenon
in 150 ml Essigsäure wurde auf 500C erhitzt. Es wurde Chlorgas in die Lösung eingeleitet und die Temperatur
stieg allmählich auf 550C Die Geschwindigkeit der Chlorzugabe
wurde so eingestellt; daß die Temperatur zwischen 55 und 60°C gehalten wurde. Nach ungefähr 75 Minuten begann die Temperatur
zu sinken (ein Zeichen dafür, daß keine weitere Chlorierung stattfindet). Die Gesamtmenge an Chlor die zugegeben wurde,
betrug 35,5 g. Das entstehende Produkt war 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy
)dC,rt-dichloracetophenon.
Beispiel 7
Stufe
(3) Cb)
Zu dem nach dem vorigen Beispiel erhaltenen Produkt (ohne Isolierung und Reinigung) wurden 28.7 g (0,35 mol) Natriumacetat
gegeben. Die Temperatur stieg auf ungefähr 800C und
die Lösung wurde weiter auf 85°C erwärmt. Es wurde weiter Chlor zugegeben und die Temperatur stieg auf 100°C. Nach
ungefähr 20 Minuten war die theoretische Menge an Chlor aufgenommen
und das Gemisch wurde in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert
mit Wasser gewäschenf in Dichlormethan gelöst und getrocknet.
Beim Eindampfen erhielt man einen Rückstand/ der mit Hexan
verrieben wurde. Man erhielt 94 g (90 %) 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy
^/k^trichloracetophenon als weißen Feststoff.
Fp 45 bis 48°C.
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Beispiel 8
Stufe (3) (c)
Zu einer Lösung von 292 g (7,3 mol) Natriumhydroxid in 600 ml
Wasser wurde Eis bis auf ein Gesamtvolumen von 1;75 Liter zugegeben.
In die Lösung wurde Chlorgas geleitet, während die Temperatur unter 1O0C gehalten wurde, bis die Lösung gegenüber
Lademus neutral war und es wurden weitere 87,6 g (2,19 mol)
Natriumhydroxid in 200 ml Wasser zugegeben. Die vereinigte Lösung wurde auf 50°C erwärmt und 230 g (0,73 mol) 2,5-Bis-(2,2,2-trifluoräthoxy)acetophenon
langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Erwärmen gerührt bis eine exotherme
Reaktion bei ungefähr 75°C begann und anschließend durch Kühlen auf 800C gehalten. Das Gemisch wurde ungefähr 16 Stunden
bei ungefähr 80 bis 900C gerührt, wobei das Ausmaß der Umsetzung
durch Dünnschichtchromatographie verfolgt wurde. Das überschüssig Hypochlorit wurde dann durch Zugabe von 75 g Natriumbisulfit
in 250 ml Wasser zerstört und das Gemisch auf ungefähr 25°C gekühlt und vorsichtig mit 10 %iger Salzsäure angesäuert. Der
hellgelbe Feststoff wurde abfiltriert mit Wasser gewaschen und
getrocknet.. Man erhielt 94,5 % 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)-benzoesäure,
Fp 120 bis 1220C.
Beispiel 9
Stufe (3) (d)
Zu einer Lösung von 219 g (0,688 mol) 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)benzoesäure
in 657 ml Benzol wurden 100 ml (1^376 m ) Thionylchlorid langsam innerhalb einer Stunde zugegeben, wobei
das Gemisch auf ungefähr 60°C erhitzt wurde. Das Gemisch wurde dann ungefähr 8 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und
eingedampft. Man erhielt das gewünschte Produkt,2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)benzoesäurechlorid
als Rückstand. Die Struktur wurde durch das IR-Spektrum bestätigt.
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Stufe (4) (zweistufige Reaktion ausgehend von dem Zwischenpro dukt V)
Zu einer Lösung von 21,0 g (0,05 mol) 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy
)df*-A.-trichloracetophenon in 60 ml Toluol wurde
eine Lösung von 6,0 g (0,055 mol) 2-Aminomethylpyridin in
50 ml Gyclohexan und 10 ml Toluol zugetropft. Die Reaktion war exotherm und es bildete sich sofort ein Niederschlag.
Es wurde weiteres Toluol und Cyclohexan zugegeben, um ein Gemisch mit einer solchen Konsistenz zu erhalten, daß es
gerührt werden konnte und es wurde weitere 2 Stunden bei ungefähr 25°C gerührt. Der Feststoff wurde dann abfiltriert^
mit einem Gemisch aus Toluol und Cyclohexan gewaschen und getrocknet. Man erhielt 17,8 g (89 %) 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)-N-(2-pyridylmethyl)benzamid
als weißen Feststoff, Fp 104 bis 1060C.
Ein Gemisch aus 134,7 g (0,33 mol) 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)-N-(2-pyridylmethyl)benzamid,
1,347 Liter Eisessig und 13.5 g 5% Platin auf Kohle wurde in einer Parr-Vorrichtung
bei Raumtemperatur und bei einem Wasserstoffdruck von 0,2 bar (30 pounds) hydriert. Die Reaktion war nach ungefähr
6 bis 7 Stunden vollständig. Das Reaktionsgemisch wurde
filtriert und der Katalysator mit Isopropylalkohol gewaschen« Die Lösung und die Waschflüssigkeiten wurden eingedampft.
Zu dem Rückstand wurde Hexan gegeben und der entstandene weiße Feststoff gesammelt und aus einem Gemisch aus Aceton
und Hexan umkristallisiert. Man erhielt 71 % 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-benzamid-acetat,
Fp 150 bis 152°C. Durch Einengen der verbleibenden Flüssigkeit erhielt man welere 18 % des Produktes mit einem Schmelzpunkt
von 148 bis 1500C.
/14 030040/07U
1A-53 439 - W-
Beispiel 11
Stufe (4) (einstufige Umsetzung ausgehend von dem Zwischenprodukt V)
Zu einer Lösung von 4,19 g (0,01 mol) 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)^-A--trichloracetophenon
in 50 ml Isopropylalkohol wurden 1,2 g (0,01 mol) 2-Aminomethylpiperidin gegeben. Das Gemisch
wurde allmählich innerhalb von 30 Minuten fest. Man ließ es ungefähr 16 Stunden stehen und dann wurde 0,01 m Essigsäure
und 5 ml Isopropylalkohol zugegeben und die Lösung erwärmt, um den gesamten Feststoff zu lösen. Beim Kühlen erhielt man
3,0 g eines weißen Feststoffs. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man
erhielt weiteres Produkt als weißen Feststoff. Das Produkt · war 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)-N-(2-piperidylmethyl)benzamidacetat
entsprechend dem IR-Spektrum und dem kernmagnetischen
Resonanzspektrum.
Stufe (4) (zweistufige Umsetzung ausgehend von dem Zwischenprodukt VII)
Zu einem Gemisch von 83,3 g (0,77 mol) 2-Aminomethylpyridin
106,7 ml (0,77 mol) Triäthylamin und 300 ml Benzol wurden 236 g (0,70 mol) 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)benzo säurechlorid
in 472 ml Benzol innerhalb einer Stunde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde ungefähr 16 Stunden bei 250C gerührt
und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und 2 mal mit 2 Liter Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit 2 Liter
Benzol gewaschen und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Beim
Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan erhielt man 240 g (86 %) 2,5-Bis(2,2,2-triflüoräthoxy)-N-(2-pyridylmethyl)benzamid,
Fp 100 bis 1020C als weißlichen Feststoff.
030040/0714
1A-53 439 - y
jn 301019ο
-At *
Ein Gemisch aus 134,7 g (0,33 mol) 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)-N-(2-pyridylmethyl)benzamid,
1,347 Liter Eisessig und 13t5 g 5% Platin auf Kohle wurde in einer Parr-Vorrichtung
bei einem Druck von ungefähr 0,07 bar (10 pounds) Wasserstoff bei Raumtemperatur hydriert. Die Reaktion war nach 6 bis 7
Stunden vollständig. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und
der Katalysator mit Isopropylalkohol gewaschen. Die Lösung und die Vaschflüssigkeiten wurden eingedampft. Zu dem Rückstand
wurde Hexan gegeben und der entstehende weiße Feststoff gesammelt und aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan
umkristallisiert. Man erhielt 71 % 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)-N-(2-piperidylmethyl)benzamidacetat,
Fp 150 bis 152°C. Durch Einengen der verbleibenden Flüssigkeit erhielt man weitere
18 % des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 150°C.
030040/0714
Claims (4)
1. eine Verbindung der Formel
in der die beiden Reste X gleich sind und jeweils Hydroxygruppen
«der Bromatome bedeuten mit einem Alkylierungsmittel
der Formel
CF3CH2O-A
030040/0714 /2
1A-33 439 ·: "τ- 2:-:"". ; .
in der A die Gruppe -SO2CF3 oder ein Alkaliatom^O ' 0 '
bedeutet, alkyliert;
2. das entstandene 1,4-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)benzol
in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator acetyliert.
3. das entstandene 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)acetophenon
wahlweise
a) in Essigsäure chloriert und
b) das entstandene 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)-(£,<X.-dichlor
acetophenon nach Zusatz einer puffernden Base weiter chloriert unter Bildung von 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)
C-trichloracetophenon
e) mit Hypochlorit umsetzt und
d) die entstandene 2,5-Bis(2,2,2-trifluoräthoxy)benzoesäure
mit einem anorganischen Chlorid zu dem Säurechlorid umsetzt;
4. das Produkt der Stufe (3) (b) oder (3) (d) wahlweise mit 2-Aminomethylpiperidin unter Bildung des gewünschten Produktes
in einer Stufe oder mit 2-Aminomethylpyridin umsetzt und
anschließend zu dem gewünschten Produkt reduziert und dieses durch entsprechende Einstellung des pH-Werts als freie Base
oder Säureadditionssalz isoliert.
030040/0714
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