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Verfahren zur Herstellung von neuen Ferrocenderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ferrocenderivaten, die als Haematica zur Behandlung von durch Eisenmangel verursachter Anämie in der Human- und Veterinärmedizin verwendbar sind.
Gemäss vorliegender Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von neuen Ferrocenderivaten der allgemeinen Formel :
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angegeben, in welcher A Wasserstoff oder die Gruppe-CHzX darstellt, worin X ein sekundärer oder tertiärer Alkylrest, oder ein Cyclohexylrest ist, das darin besteht, dass man Acylderivate der allgemeinen Formel
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in welcher R ein Wasserstoffatom oder die Gruppe-CO. X darstellt und X die vorerwähnte Bedeutung hat, reduziert.
Dicyclopentadlenyl-Eisen ist bereits unter dem Namen Ferrocen bekannt, so dass die erfindungsgemässen Verbindungen als Mono- und Dialkylferrocene betrachtet werden können. Ein wesentliches Merkmal der Struktur von Ferrocen ist die symmetrische Bindung des zentralen Metallatoms zu allen fünf Kohlenstoffatomen eines jeden Ringes und die freie Drehung der beiden Ringe im Verhältnis zueinander.
Wenn also jeder Ring durch nur einen Substituenten substituiert ist, so gibt es für solche di-substituierte Verbindungen nur eine mögliche Struktur. Auf Grund der Theorie, gemäss welcher die Stabilität und die Eigenschaften der Ferrocene der pentagonalen antiprismatischen Konfiguration zuzuschreiben sind, kann angenommen werden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen folgende allgemeine Formel haben :
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in welcher A und X die vorerwähnte Bedeutung haben.
Wertvolle, der obigen Formel entsprechende Verbindungen sind z. B. l, l'-Dineopentylferrocen, Mononeopentylferrocen, 1, l'-Diisobutylfen'ocen, MonohexahydrobenzyIferrocen, und l. l'-Dihexahydrobenzyl- ferrocen. Von diesen Verbindungen ist das l, l'-Dineopentylferrocen besonders wertvoll. Dieu. l'-Bezifferung in den vorerwähnten Verbindungen bedeutet, dass In jedem Cyclopentadienring ein Substituent vorhanden ist.
Die Reduktion wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise nach Clemmensen oder
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auf katalytischem Weg in Gegenwart von Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator. Das Verfahren kann also unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, wie z. B. von amalgamiertem Zink, in Gegenwart von wässeriger, alkoholischer Salzsäure durchgeführt werden. Andere geeignete Reduziermittel sind z. B. Wasserstoff in Gegenwart von Kupferchromit und Äthanol als Lösungs- oder Verdünnungsmittel, oder Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxyd, wobei beispielsweise Essigsäure als Lösungs- oder Ver- dünnungsmittel verwendet wird.
Ein vorzugsweises Verfahren zur Herstellung von l. l'-DineopeniylferMcen besteht darin, dass man 1, l'-Dipivalylferrocen mit Zinkamalgam in Gegenwart von wässeriger, alkoholischer Salzsäure reduziert.
Die in obigem Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Mono- und Diacylferrocenderivate können erhalten werden, indem Ferrocen entweder mit'einem geeigneten Säurehalogenid oder dem entsprechenden Säureanhydrid unter Bildung von Mono- oder Diacylferrocenen umgesetzt wird.
Das Säurehalogenid oder Säureanhydrid wird vorzugsweise in einem inerten Verd ! 1nnungs- oder Lö-
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worauf man das Ferrocen und sodann einen sauren Katalysator unter gesteuerten Temperaturbedingungen zusetzt. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise in einem Bereich von-20 bis 1000 C. Geeignete saure Katalysatoren sind solche, wie sie in den herkömmlichen Friedel-Crafts Synthesen angewandt werden, wie z. B. Aluminiumchlorid, Borfluorid, Zinkchlorid und Flusssäure. Um an Stelle der Diacylderivate die Monoderivate zu erhalten, wird das Säurehalogenid oder Säureanhydrid vorzugsweise mit dem Ferrocen in Gegenwart von wasserfreier Flusssäure oder sirupartiger Phosphorsäure umgesetzt. Geeignete Säureha-
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sind z. B.drobenzoylchlorid.
DiedeutscheAuslegeschriftNr. l003727hatzwar ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von Dialkylferrocenen zum Gegenstand, wobei die entsprechenden Diacylferrocene, z. B. in Äthylalkohol gelöst, mit Wasserstoff unter Druck in Gegenwart von CuO-CrOg-Katalysatoren hydriert werden, doch wird dort konkret kein einziges Derivat mit verzweigter Alkylkette angeführt. Die vorliegenden Alkylferrocene sind somit durchwegs neu und weisen gegenüber den entsprechenden Verbindungen mit unverzweigter Kette die Vorteile auf, bei Raumtemperatur vollkommen stabil und meist auch fest zu sein, was ihre Anwendung als wertvolle Haematica, insbesondere in tablettiertem Zustand, wesentlich erleichtert.
Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung ohne Beschränkung hierauf näher erläutert. Die angegebenen Teile sind Gew.-Teile.
Beispiel l : Zu einer Lösung von 2 Teilen Quecksilberchlorid in 20 Teilen a-wässeriger Salzsäure werden 20 Teile granuliertes Zink gegeben. Nach 10 Minuten wird die wässerige Lösung dekantiert und das Zinkamalgam einem Gemisch bestehend aus 40 Teilen Äthylalkohol, 60 Teilen konzentrierter wässeriger Salzsäure und 6 Teilen l. l'-Dipivalylferrocen zugesetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Das ausgeschiedene Öl wird in noch heissem Zustand vom nicht verbrauchten Zink dekantiert und kristallisieren gelassen. Nach Waschen mit Wasser und Umkristallisation aus Äthylalkohol erhält man das l, l'-Dineopentylferrocen, welches bei 680 C schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l, 1'-Dipivalylferrocen kann wie folgt erhalten werden : Eine Lösung von 3,6 Teilen Ferrocen in 25 Teilen 1, 2-Dichloräthylen wird mit 5, 4 Teilen Pivalylchlorid versetzt. Die Lösung wird gerührt und auf 00 C abgekühlt, wonach man innerhalb einer Stunde 6,3 Teile wasserfreies Aluminiumchlorid zusetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang bei 00 C gerührt und sodann auf 200 Teile zerkleinertes Eis geschüttet. Die untere 1, 2-Dichloräthylenschicht wird abgetrennt und zuerst mit verdünnter wässeriger Salzsäure und nachher mit verdünnter wässeriger Natronlauge und schliesslich mit Wasser gewaschen.
Das 1, 2-Dichloräthylen wird bei einem Druck von 20 mm Hg abdestilliert und es verbleibt ein Rückstand, der aus einem Gemisch von l, 1"- Dipivalylferrocen und Monopivalylferrocenbesteht. Durchfraktionierte Kristallisation aus Petroläther erhält man l. l'-Dipivalyl- ferrocen, welches bei 1260 C schmilzt, und Monopivalylferrocen, welches bei 920 C schmilzt.
Beispiel 2 : Die in Beispiel 1 beschriebene Reduktion wird wiederholt, jedoch werden die 6 Teile l, l'-Dipivalylferrocen durch 6 Teile Monopivalylferrocen (hergestellt wie weiter unten beschrieben) ersetzt. Man erhält Mononeopentylferrocen mit einem Schmelzpunkt von 620 C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Monopivalylferrocen kann wie folgt erhalten werden : 36 Teile Pivalylchlorid werden langsam unter Rühren zu 150 Teilen wasserfreier Flusssäure bei 0 C zugegeben. Das Rühren'wird bei dieser Temperatur fortgesetzt und es werden innerhalb 15 Minuten 45 Teile Ferrocen eingebracht. Die Temperatur wird auf 200 C erhöht und das Reaktionsgemisch nach einer Stunde auf zerkleineres Eis geschüttet. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand säurefrei gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Petroläther erhält man Monopivalylferrocen mit einem Schmelz- punkt von 920 C.
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Beis pi el 3 : Amalgamiertes Zink, welches aus 20 Teilen granuliertem Zink, wie in Beispiel 1 be- schrieben, hergestellt wurde, wird 50 Teilen 7n-wässeriger Salzsäure zugesetzt. Sodann werden 6 Teile l, l'-Diisobutyrylferrocen beigemischt und wird das Gemisch 20 Stunden lang unter Rückfluss gerührt und erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Äther ausgezogen. Der Ätherextrakt wird nacheinander mit verdünnter wässeriger Salzsäure, verdünnter wässeriger Natronlauge und Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird eingedampft und man erhält l, 1'- Diisobutylferrocen als orangefarbiges öl, welches chromatographisch gereinigt wird, indem man eine Lösung des Öls in Petroläther durch eine Tonerdekolonne laufen lässt.
Man erhält so l, l'-Diisobutylferrocen, welches bei 970 C/0, 5 mm siedet.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l, l'-Diisobutyrylferrocen kann wie folgt erhalten werden : 117
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155 Teilen Aluminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird weiters zwei Stunden lang bei 200 C gerührt und sodann auf zerkleinertes Eis geschüttet. Die untere 1, 2-Dichloräthylenschicht wird abgetrennt und nacheinander mit verdünnter wässeriger Natronlauge und Wasser gewaschen, worauf man das Dichloräthylen bei 20 mm Hg abdestilliert. Der Rückstand ist l, l'-Diisobutyrylferrocen, welches nach Umkristallisation aus Petroläther bei 530 C schmilzt.
Beispiel4 :DasinBeispiel1beschriebeneVerfahrenwirdwiederholt,jedochwerdenanStelleder
6 Teile l, l'-Dipivalylferrocen 6 Teile Monohexahydrobenzoylferrocen als Ausgangsmaterial eingesetzt.
Man erhält Monohexahydrobenzylferrocen, welches nach Umkristallisation aus Petroläther bei 520 C schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Monohexahydrobenzoylferrocen kann wie folgt erhalten wer- den : 30 Teile Hexahydrobenzoylchlorid werden 150 Teilen wasserfreier Flusssäure zugesetzt, gerührt und das Gemisch auf 0 C abgekühlt. Das Rühren wird fortgesetzt und es werden innerhalb 15 Minuten 31 Teile Ferrocen zugegeben. Die Temperatur wird auf 200 C erhöht und nach einer Stunde das Gemisch auf zerkleinertes Eis geschüttet. Die Mischung wird sodann filtriert, der feste Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Petroläther erhält man Monohexahydrobenzoylferrocen, welches bei 790 C schmilzt.
Beispiel 5 : Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, jedoch werden an Stelle der 6 Teile l, l'-Dipivalylferrocen 6 Teile 1, l'-Dihexahydrobenzoylferrocen als Ausgangsmaterial eingesetzt. Man erhält l, l'-Dihexahydrobenzylferrocen, welches bei 730 C schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1, 1'-Dihexahydrobenzoylferrocen kann wie folgt erhalten wer- den : 72 Teile Hexahydrobenzoylchlorid werden zu einer Lösung von 46 Teilen Ferrocen in 300 Teilen 1, 2-Dichloräthylen gegeben. Die Lösung wird gerührt, auf 50 C abgekühlt und im Verlaufe einer Stunde mit 78 Teilen wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 200 C eine weitere Stunde lang gerührt und sodann auf zerkleinertes Eis geschüttet. Die untere 1, 2-Dichloräthylenschicht wird, wie am Schluss von Beispiel 3 beschrieben, behandelt. Man erhält auf diese Weise 1, 1' - Dihexa - hydrobenzoylferrocen, welches bei 1350 C schmilzt.
Beispiel 6 : 0, 5 Teile Platinoxyd werden in ein Gemisch von 5 Teilen l. l'-Dipivalylferrocen und 100 Teilen Essigsäure eingebracht. Das Gemisch wird bei 250 C in Gegenwart von Wasserstoff bei einem Druck von 5 at 48 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem roten Öl eingeengt. Durch Chromatographie unter Verwendung von Petroläther und Tonerde wird 1, l'-Dineopentylferrocen erhalten, welches bei 680 C schmilzt.
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