AT339277B

AT339277B - Verfahren zur herstellung von neuen 11-amino-benzo(b) bicyclo (3,3,1)nona-3,6a(10a)dienen und deren saureadditionssalzen

Info

Publication number: AT339277B
Application number: AT574676A
Authority: AT
Original assignee: Akzo Nv
Priority date: 1974-04-08
Filing date: 1976-08-03
Publication date: 1977-10-10
Also published as: ATA574676A

Description


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 Halogen, Hydroxy, Alkyl und/oder Alkoxy im Arylteil substituierte Aralkylgruppe, eine Acylgruppe oder eine Cycloalkylalkylgruppe bedeuten, und X und Y Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, eine (1-6 C) Alkyl-, (1-6 C) Alkoxy-, Nitro-,   Trifluoromethyl- oder   Acyloxygruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalzen. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle biologische Wirksamkeit besonders anorektische Eigenschaften (Appetitzügler). 



   Bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen   R1   und R2 jeweils Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten und/oder der Benzolring durch ein oder zwei Halogene (Cl oder   Br)   substituiert ist. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein   Benzo (b)-bicyclo [3, 3, l]nona-3, 6a (10a) dien-11-oxim   der allgemeinen Formel : 
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 in der X und Y die oben angegebene   Bedeutunghaben, mit einemReduktionsmittel,   vorzugsweise Natrium oder Natriumamalgam in einem geeigneten Lösungsmittel, umsetzt, gegebenenfalls in das erhaltene primäre Amin die Substituenten   R1   und/oder R2 einführt und/oder eine Methoxygruppe und/oder Y in eine Hydroxygruppe umwandelt, gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz   überführt   und allenfalls vor oder nach diesen gegebenenfalls durchzuführenden Umsetzungen die erhaltene Verbindung in die einzelnen Diastereoisomeren und/oder einzelnen Enantiomeren auftrennt. 



   Die Verbindungen der Formel (II) können auf übliche Weise hergestellt werden durch die Umsetzung des Ketons der allgemeinen Formel : 
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 in der X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit Hydroxylamin. 



   Die Verbindungen der Formel (III) können auf einfache Weise hergestellt werden, ausgehend von einem gegebenenfalls substituierten (X und/oder Y) ss-Tetralon. Das betreffende Tetraion, das im Handel erhältlich ist oder aus im Handel erhältlich ist oder aus im Handel erhältlichen Ausgangsprodukten in bekannter Weise hergestellt werden kann, wird mit Pyrrolidin behandelt, wobei man das entsprechende   2- (Pyrrolidino) enamin   erhält. Das Enamin wird dann mit Acrolein bei niedriger Temperatur in das entsprechende 4-Hydroxy-benzo-   (b) bicyclo[3, 3, l]nonen-ll-on   umgewandelt.

   Wahlweisekann das betreffende Tetraion direkt mit Acrolein bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines tertiären Amins wie Triäthylamin oder Trimethylamin umgesetzt werden, wobei man das entsprechende   4-Hydroxy-benzo (b) bicyclo [3, 3, l]nonen-ll-on direkt erhält.   



  Die Verbindung der Formel (H) wird erhalten durch Tosylierung der 4-Hydroxygruppe und Entfernung der so erhaltenen Tosylgruppe auf übliche Weise, wobei eine Doppelbindung in 3-Stellung des Moleküls entsteht. 

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 ratur   von -50 bis -450C   angewandt für die Addition von Acrolein und die Temperatur innerhalb von einem
Zeitraum bis zu 3 h in gesteuerter Weise auf Raumtemperatur erhöht. 



  Die wahlweise angewandte direkte Kondensation des gegebenenfalls substituierten   ss-Tetraions   mit
Acrolein in Gegenwart eines tertiären Amins kann in einer Vielzahl von Lösungsmitteln durchgeführt wer- den, wobei die Temperatur vorzugsweise bei 30 bis   1200C   liegt, vorzugsweise jedoch am Siedepunkt des an- gewandten Lösungsmittels. 



   Die erfindungsgemässe Reduktion des   Oxims   II wird unter milden Bedingungen durchgeführt mit Hilfe von Standard-Verfahren zur Reduktion einer Oximgruppe. Zum Beispiel kann die Reduktion durchgeführt werden durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie Raney Nickel, Pt oder Pt02 oder mit einem
Metallhydrid, besonders komplexen Metallhydriden die abgeleitet sind von Aluminium oder Bor wie Lithium- aluminiumhydrid, gelöst oder suspendiert in einer geeigneten Flüssigkeit wie Äther. Vorzugsweise wird die
Reduktion mit einem Alkalimetall, besonders Natrium, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther, Ben- zol oder einem Alkohol, oder mit Natriumamalgam oder Zinkstaub in beispielsweise Natriumhydroxydlösung durchgeführt. 



   Selbstverständlich sollte die   erfindungsgemässe   Reduktion bei der niedrigst möglichen Temperatur durch- geführt werden um eine Reduktion der isolierten Doppelbindung zu vermeiden. 



   An die oben erwähnte Umsetzung zur Herstellung der neuen Verbindungen (I) können sich weitere Reak-   tionen anschliessen   zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in ein funktionelles Derivat wie ein Salz oder zur Umwandlung einer erhaltenen Verbindung in eine andere. Zum Beispiel kann eine Methoxygruppe an dem Phenylring umgewandelt werden in eine Hydroxylgruppe, vorzugsweise durch Behandlung mit ge- schmolzenem   Pyridin. HCl   in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder durch Hydrolyse mit HBr. Die erfin-   dungsgemäss erhältlichen   primären Amine   (R1   und R2 sind Wasserstoff) können auf übliche Weise alkyliert oder aralkyliert werden, z. B. durch Umsetzung mit einem (Ar) alkylhalogenid oder durch Acylierung der
Verbindung und anschliessende Reduktion der Carbonylgruppe. 



   Zur Einführung von Methylgruppen an dem Stickstoffatom sind die bekannten Verfahren nach Eschweiler-
Clarke (Formaldehyd und Ameisensäure) oder die Reaktion mit Formaldehyd oder Halogenameisensäureestern und anschliessende Reduktion mit beispielsweise Natriumcyanoborhydrid bevorzugt. 



   Ein Acylderivatder primären Amine I kann erhalten werden durch Acylierung der Verbindung auf übliche
Weise, vorzugsweise unter Anwendung eines Säureanhydrids oder Säurehalogenids. 



   Bei der Herstellung des   Oxims   H erhält man ein racemisches Gemisch, bestehend aus den beiden Enan- tiomeren der Formel (II). Dieses racemische Gemisch II kann in das racemische primäre Amin I umgewan- deltwerden odes es kann auf übliche Weise in die einzelnen Enantiomere II aufgetrennt werden und die erhal- tenen einzelnen Enantiomere können in ein optisch aktives Endprodukt der Formel (I) umgewandelt werden. 



   Die Reduktion des Oxims der Formel (II) in ein primäres Amin der Formel (I) ergibt ein weiteres Asym- metriezentrum, was zu einem Gemisch von zwei Diastereoisomeren I führt, bei denen die Aminogruppe sich in syn-oder anti-Stellung (bezogen auf den Benzolring) befindet. Die einzelnen Diastereoisomeren I können aus dem Gemisch auf übliche Weise isoliert werden, z. B. durch   Säulenchromatographie,   präparative Dünn- schicht-Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. 



   Die Erfindung bezieht sich auf alle Diastereoisomeren, Enantiomeren und deren Gemische gemäss all- gemeiner Formel (I). 



   Die   erfindungsgemäss erhältlichen   Verbindungen der Formel (I) können aus dem Reaktionsgemisch je nach den Bedingungen unter denen die Reaktion durchgeführt worden ist, in Form pharmazeutisch verträglicher Salze isoliert werden. Die pharmazeutisch verträglichen Salze können auch erhalten werden durch 
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 Zitronensäure, Benzoesäure,   Ascorbinsäure usw.   



   Der Ausdruck "Alkylgruppe" wie er bei der Definition von X, Y,   R1   und R2 bei der allgemeinen Formel (I) verwendet wird, bedeutet einen gesättigten, verzweigten oder nicht-verzweigten Kohlenwasserstoffrest   (einschliesslich cyclischen   Kohlenwasserstoff) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Pro- 
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 er zur Definition von X und Y angewandt wird. 



   Unter "Alkenylgruppe" ist eine ungesättigte Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie eine Allyl,   (2) Butenylgruppe   usw. zu verstehen. 



   Mit "Aralkylgruppe" wie siebeider Definition von   R1   und R2 erwähnt ist, ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, die substituiert ist durch mindestens eine aromatische Gruppe. Vorzugsweise ist eine Phenylalkylgruppe gemeint, bei der die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt und 

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 sprechende   8-Chlor-ll-anti-acetylamino-benzo (b) bicyclo [3, 3, l]nona-3, 6a (10a)-dien ;   Fp. 198 bis 205 C. 



   Bei Umsetzung der gleichen Ausgangsverbindung mit Benzoylchlorid erhielt man das entsprechende 
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2 : 8-Methoxy-ii-dimethylamino-benzo (b) bicyclo [3, 3, llnona-3, 6a (10a)-dien-HCI :Natriumhydroxydlösung behandelt und das freie Amin isoliert und mit Ameisensäure und Formaldehyd behandelt. Bei Behandlung des isolierten Produktes mit gesättigtem Chlorwasserstoff in Äther erhielt man 1, 7g   8-Methoxy-11-syn-dimethylamino-benzo (b) bicyclo[3, 3, 1]nona-3, 6a (10a) -dien-hydrochlorid.

   Fp. > 205CC   (Zers.). 
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11-anti-Dimethylamino-Verbindungals Hydrochlorid hergestellt, Fp. 260triumbicarbonat und anschliessend einer   Lösung von 4, 0   g   Cyclopropancarbonsäurechlorid   in 35 ml Toluol behandelt und das Gemisch 6 h gerührt, anschliessend in Wasser gegossen, 1 h stehengelassen und das Produkt mit Hilfe von Methylenchlorid isoliert. 



   Man erhielt 7, 2 g 11-syn-Cyclopropan-carboxamido-benzo(b)bicyclo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-dien. 



   Eine   Suspension von 1, 6 g LiAlH4   in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren zu einer Lösung von 7, 2 g des oben angegebenen Produktes in 60 ml warmem Tetrahydrofuran zugetropft und das Reaktionsgemisch 20 h gerührt, dann abgekühlt, 6 ml Wasser, 6 ml 4n Natriumhydroxydlösung und 13 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat mit Wasser verdünnt und das Produkt durch Extrahieren mit Äther isoliert. Der Äther wurde abgedampft und der Rückstand gelöst und über Kieselsäure ehromatographiert. 



   Bei Behandlung des Rückstandes nach Entfernung des Lösungsmittels mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äther erhielt man 11-syn-Cyclopropylmethylamino-benzo(b)bicyclo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-   dien-HCl,   Fp. >   230 C.   



   Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :
8-Chlor-1-anti-N-cyclopropylmethylamino-benzo(b)bicyclo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-dien,HCl, Fp. 224  C   (Zers.).   
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 (b) bicyclo [3, 3, 1] nona-3, 6a (10a)-dien. hydrochlorid, Fp.-255 (Zers.). 



   11-anti-N-p-Hydroxyphenäthylamino-benzo(b)bicylclo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-dien. HCl, Fp. > 250 C. 



   8-Chlor-11-anti-N-p-methoxyphenäthylamino-benzo(b)bicyclo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-dien. HCL, Fp. 200 bis   220 C.   



   Ausgehend von dem entsprechenden   ll-Methylamino-Derivat   wurden die folgenden Verbindungen auf ähnliche Weise hergestellt :   ll-anti-N-Cyclopropylmethyl-N-methylamino-benzo (b) bicyclo [3, 3, l]nona-3, 6a (10a)-dien-hydrochlorid,    Fp.   217 bis 2240C.   
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   (b) bicyclo[3, 3, 1] nona-3, 6a (10a) -dien-HCI,HC1 : 4, 12g ll-syn-N-p-Methoxyphenäthyl-N-methylamino-benzo (b) bicyclo [3, 3, l]nona-3, 6a (10a)-dien-hydro-    chlorid wurden zu 25 g geschmolzenem Pyridin. cl bei 170 bis 2100C zugegeben und das Gemisch 30 min gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt, 25 ml wasser zugegeben und anschliessend 1,1 g festes Natriumbicarbonat. Der ausfallende Feststoff wurde abfiltriert, mit etwas Wasser gewaschen und aus Methanol/Äther umkristallisiert.

   Man erhielt 2,41 g 11-syn-N-p-Hydroxyphenäthyl-N-methylamino-benzo(b)bicyclo[3,3,1]-   nona-3, 6a (10a) -dien-hydrochlorid,   Fp. 260 bis 2660C. 
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 misch anschliessend abgekühlt und Wasser zugegeben. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von festem Natrium- bicarbonat auf 12 eingestellt und das Produkt mit Hilfe von Methylenchlorid isoliert und mit einer gesättigten
Lösung von Chlorwasserstoff in Methylenchlorid behandelt.

   Man erhielt   8-Hydroxy-ll-syn-dimethylamino-     -benzo (b) bicyclo [3, 3, llnona-3, 6a (10a)-dien-HCl,   Fp. > 2400C. i Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt : 
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    (b) bicyclo [3, 3, l]nona-3, 6a (10a)-dien-hydrochlorid, Fp. > 230 C (Zers.).Lösung   wird erwärmt und einer heissen Lösung von 51, 3 g Dibenzoyl-d-weinsäure in 200 ml Äthanol zuge- setzt. Der ganze gebildete Niederschlag wird in einem Gemisch von   2, 5 I   Äthanol und   2,   51 Tetrahydrofuran
30min lang zum Rüokfluss erhitzt und das Volumen wird durch Abdestillieren von 1,85 1 Lösungsmittel bei
Atmosphärendruck verringert. Die Lösung wird abgekühlt und der Niederschlag gesammelt, wobei das Di- benzoyltartratsalz (33, 5 g) erhalten wird - Anteil 1.

   Die Mutterlaugen werden durch Abdestillieren von   l, 3 l  
Lösungsmittel eingeengt und die Lösung wird zur Ausfällung des Dibenzoyltartratsalzes (8, 3 g) abgekühlt-
Anteil 2. Die Mutterlaugen werden in durch Abdestillieren von   1, 31   Lösungsmittel weiter eingeengt, die
Lösung wird abgekühlt und das Dibenzoyltartratsalz (22,7 g) wird gewonnen - Anteil 3. 



   Der obige Anteil 1 wird mit   Natriumhydroxydlösung   zur freien Basehydrolysiert und das Amin (11, 4 g) wird in 400 ml Tetrahydrofuran und 400 ml Äthanol gelöst. Die erwärmte Lösung wird zu einer warmen Lö- sung von Dibenzoyl-d-weinsäure (19, 52 g) in 400 ml Tetrahydrofuran und 400 ml Äthanol zugegeben und die
Lösung bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Abfiltrieren der entstandenen Kristalle ergibt das
Dibenzoyltartratsalz, das zum freien Amin hydrolysiert und in das Hydrochloridsalz   übergeführt   wird. Man erhält   (l)-ll-anti-Amino-8-chlor-benzo (b) bicyclo [3, 3, l]nona-3, 6a (10a)-dien-hydrochlorid   (7 g), Fp. 255 bis
260 C,   [o ;] p-26, 4  (c0, 57,   Äthanol). 



   Der obige Anteil 3 wird zur freien Base hydrolysiert und in das Hydrochloridsalz übergeführt, das aus
Methanol kristallisiert wird und eine kleine Menge von racemischem Aminhydrochlorid liefert. Die Mutter- laugenwerden eingeengt und kristallisieren gelassen, wobei man   (d)-11-anti-Amino-9-chlorbenzo (b) bicyclo-     [3,     3, l]nona-3, 6a (10a)-dien-hydrochlorid (5, 5 g),   Fp. 260 C,   [a]D +330 (c 0, 51, EtOH)   erhält.

Claims

PATENTANSPRUCH : EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4 Halogen, Hydroxy, Alkyl und/oder Alkoxy im Arylteil substituierte Aralkylgruppe oder eine Acylgruppe be- deuten, und X und Y Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, eine (1-6 C) Alkyl-, (1-6 C) Alkoxy-, Nitro-, Trifluormethyl-oder Acyloxygruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzo(b)bicyclo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-dien-11-oxim der allgemeinen Formel EMI6.5 in der X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Natrium oder Natriumamalgam, in einem geeigneten Lösungsmittel, umsetzt,

gegebenenfalls in das erhaltene primäre Amin die Substituenten R1 und/oder R2 einführt und/oder eine Methoxygruppe X und/oder Y in eine Hydroxy- <Desc/Clms Page number 7> gruppe umwandelt, gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt und allenfalls vor oder nach diesen gegebenenfalls durchzuführenden Umsetzungen die erhaltene Verbindung in die einzelnen Diastereoisomeren und/oder einzelnen Enantiomeren auftrennt.