AT239255B - Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Alkylxanthinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten AlkylxanthinderivatenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Alkylxanthind erivat en in den deutschen Auslegeschriften Nr. 1011424 und 1123329 werden basisch substituierte Alkylxanthinderivate beschrieben, deren Aminogruppen durch Aralkylgruppen substituiert sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Heistellung neuer Verbindungen der allgemeinen Formel :
EMI1.1
und ihrer Salze. In dieser Formel bedeutet T einen Xanthinylrest, der gegebenenfalls einfach oder doppelt in der 1-, 3- oder 7-Stellung, vorzugsweise in der 1-und/oder 7-Stellung substituiert ist. Besonders geeignet haben sich Theophyllinyl- (7)- oder Theobrominyl- (1)-Reste erwiesen. Alk ist eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 - 6 Kohlenstoffatomen. R bedeutet Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe. A ist ein Phenylrest, der einfach, zweifach oder dreifach substituiert ist. Als Substituenten kommen hiebei in Frage Hydroxylgruppen, niedere Alkylgruppen mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppen und Alkoxyalkylgruppen mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Chlor und/oder Brom.
Diese neuen Verbindungen haben eine überraschend gute pharmakologische Wirksamkeit. Gegenüber den bekannten Verbindungen zeichnen sie sich besonders durch eine broncholytische Wirkung aus, die diejenige des Papaverins übertrifft. Ausserdem haben sie eine geringe Toxizität und in vielen Fällen eine günstigere Wirkung auf den Kreislauf.
Die Herstellung der neuen Verbindungen wird erfindungsgemäss in der Weise vorgenommen, dass man ein entsprechendes Xanthincarbonylderivat mit einem Amin der allgemeinen Formel :
EMI1.2
EMI1.3
oder ein Aminoalkylxanthin der allgemeinen Formel : T-Alk-NH mit einem Carbonylderivat der allgemeinen Formel :
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
in an sich bekannter Weise hydrierend kondensiert.
Für beide angegebenen Verfahrensvarianten haben die Symbole T, Alk, R und A die eingangs angegebene Bedeutung, Hal bedeutet ein Halogenatom.
Will man Verbindungen herstellen, in denen für A ein Hydroxyaryl-, Dihydroxyaryl- oder Trihydroxyarylrest steht, so kann man zunächst die entsprechenden Benzyloxyarylderivate nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren herstellen und anschliessend die Benzylgruppen durch katalytische Hydrierung abspalten. Hiebei hat sich Palladium als besonders geeigneter Katalysator erwiesen.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahrensvarianten erhaltenen Verbindungen können in üblicher Weise in ihre Salze übergeführt werden.
Beispiel 1 : 12, 4 g p-Methyl-phenylaceton und 20, 6 g 7- (ss-Aminoäthyl)-theophyllin werden in 130 cms absolutem Methylalkohol gelöst und unter Zusatz von 0, 3 g Platinoxyd im Autoklaven bei 200C und einem Wasserstoffdruck von 15 at 15 h lang geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator ab, destilliert etwa 2/3 des Lösungsmittels ab und säuert mit äthylalkoholischer Salzsäure an. Am nächsten Tag wird abgesaugt und aus einem Methylalkohol-Äthylalkohol-Gemisch umkristallisiert. Ausbeute : 11 g (33% der Theorie) 7-E2- (l-Methyl-2-p-tolyl-âthylamino)-âthyl]-theophyllin-hydrochlorid. Schmeizpunkt : 227 bis 228 C.
Formel :
EMI2.2
Beispiel 2 : 16, 4g p-Methoxy-phenylaceton und 24, 5g7- (0-Aminoathyl)-theophyllinwerden in 140 cm wasserfreiem Methylalkohol gelöst und nach Zusatz von 0,3 g Platinoxyd 7 1/2 h im Schüt- telautoklaven bei einem Wasserstoffdruck von 9 at bei Zimmertemperatur geschüttelt. Nun wird das Reaktionsgemisch mit alkoholischer Salzsäure angesäuert und nach 1 h filtriert. Man lässt das Filtrat mehrere Tage im Kühlschrank stehen und saugt das Rohprodukt ab. Zur Reinigung wird viermal aus Äthylalalkohol umkristallisiert.
Ausbeute : 11 g (27% der Theorie) 7-E2- (l-Methyl-2-p-methoxy-phenyl-âthylamino)-âthyl]-theo- phyllin-hydrochlorid. Schmelzpunkt : 212-2140C.
Formel :
EMI2.3
Beispiel 3 : 19, 0g o-Methoxy-phenylaceton und 26, 0 g 7- (ss-Amino-äthyl)-theophyllin werden in 150 cm3 Methylalkohol gelöst, 0, 3 g Platinoxyd zugesetzt und im Autoklaven bei einem Wasserstoffdurck von 7 at 7 h bei Zimmertemperatur gerührt. Man filtriert und säuert mit alkoholischer Salzsäure an. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 - 2 Tage im Kühlschrank gestanden hat, wird abgesaugt und aus viel Äthylalkohol umkristallisiert.
EMI2.4
<Desc/Clms Page number 3>
: 28,Formel :
EMI3.1
Beispiel 4 : 19, 0g m-Methoxy-phenylacetonwerdenzusammen mit 26, 0 g 7- (ss-Aminoäthyl) - - theophyllin wie in Beispiel 3 beschrieben bei 14 at 16 h hydriert.
Ausbeute : 21, 3 g (450/0 der Theorie) 7 -[2 - (1 - Methyl-2-m-methoxy-phenyl-äthylamino) -äthyl]- -theophyllin-hydrochlorid.Schmelzpunkt :198-200 C.
Formel :
EMI3.2
BEispiel 5: 34,9 g 3,4-Dimethoxy-phenylaceton werden zusammen mit 44, 2 g 7- (ss-Amino- äthyl)-theophyllin wie in Beispiel 3 beschrieben bei 15 at 19 h hydriert.
Ausbeute : 36, 4 g (46% der Theorie) 7-{2-[1-Methyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylamino]-äthyl}- -theophyllin-hydrochlorid.Schmelzpunkt :224-225 C.
Formel :
EMI3.3
Beispiel 6 : 24, 6g 2, 4-Dimethoxy-phenylaceton werden zusammen mit 31, 0 g 7- (0-Amino- äthyl)-theophylin wie in Beispiel 3 beschrieben bei 15 at 20 h hydriert. Zur Reinigung des Reaktionsproduktes wird im Extraktor aus Methylalkohol umkristallisiert.
Ausbeute : 38,2 g (69% der Theordie) 7-{2-[1-Methyl-2- (2, 4-dimethoxyphenyl) -äthylamino] -äthyl} - -theophyllin-hydrochlorid.Schmelzpunkt :248-245 C.
Formel :
EMI3.4
<Desc/Clms Page number 4>
Beispiel 7 : 22, 7g 2, 3-Dimethoxy-phenylaceton werden zusammen mit 29, 5 g 7 - (8 - Amino- äthyl) -theophyllin wie in Beispiel 3 beschrieben bei 15 at 20 h hydriert.
Ausbeute : 25, 9g (50, 5% der Theorie) 7-{2-[1-Methyl-2-(2,3-dimethoxyphenyl)-äthylamino]- - äthyl} -theophyllin-hydrochlorid. Schmelzpunkt : 156 - 1590C.
Formel :
EMI4.1
Beispiel 8 : 6, 2g 3,4-Methylendioxy-phenylaceton werden zusammen mit 8,6 g 7-(ss-Amino- äthyl) -theophyllin wie in Beispiel 3 beschrieben bei 15 at 20 h hydriert.
Ausbeute : 6, 8 g (58, 5% der Theorie) 7-{2-[1-Methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-äthylamino]- -äthyl}-theophyllin-hydrochlorid.Schmelzpunkt :258-260 .
Formel :
EMI4.2
Beispiel 9: 19,1 g 3,4,5-Trimethoxy-phenylaceton werden zusammen mit 21 g 7-(ss-Amino- äthyl) -theophyllin wie in Beispiel 3 beschrieben bei 15 at 20 h hydriert.
Ausbeute : 14,. 5g (36, 5% der Theorie) 7-{ss-[1-Methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-äthylamino]- -äthyl}-theophyllin-hydrochlorid.Schmelzpunkt :210-218 C.
Formel :
EMI4.3
Beispiel 10 : 25, 6g p-Chlor-phenylaceton werden zusammen mit 36, 8g 7- (ss-Aminoäthyl)- - theophyllin wie in Beispiel 3 beschrieben bei 16 at 20 h hydriert. Das Reaktionsprodukt wird durch Umkristallisieren aus Methylalkohol im Extraktor gereinigt.
EMI4.4
lin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 257 - 260 C.
Formel :
EMI4.5
<Desc/Clms Page number 5>
Beispiel 11 : Manlöst17, 7gm-Chlor-phenylacetonund25, 4g7- (ss-Aminoäthyl)-theophyllinin 140 cm3 Methylalkohol, setzt 0,3 g Platinoxyd zu und rührt im Autoklaven bei einem Wasserstoffdruck von 14 at 18 h bei Zimmertemperatur. Man filtriert und säuert mit alkoholischer Salzsäure an. Nach Stehen über Nacht im Kühlschrank wird abgesaugt und aus Äthylalkohol umkristallisiert.
Ausbeute : 13, 0g (30 der Theorie) 7-[2-(1-Methyl-2-m-chlor-phenyl-äthylamino)-äthyl]-theo-
EMI5.1
: 199 - 2000C.Formel :
EMI5.2
Zur Herstellung der freien Base wird das Hydrochlorid in warmem Wasser gelöst, die Lösung mit Ammoniak alkalisch gemacht und mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen des ChloroformauszugesmitKaliumcarbonatundAbdestillierendes Chloroforms bleibt die Base vom Schmelzpunkt 75 - 780C im Kolben zurück.
EMI5.3
stoffdruck von 14 at 19 h bei Zimmertemperatur. Man filtriert und säuert mit alkoholischer Salzsäure an. Nach Stehen über Nacht im Kühlschrank wird abgesaugt, aus Methylalkohol unter Zusatz von Kohle und anschliessend Wasser umkristallisiert.
Ausbeute : 20 g (51% der Theorie) 7-[2-(1-Methyl-2-p-benzyloxy-phenyl-äthylamino)äthyl]-theophyllin-hydrochlorid. Schmelzpunkt : 228 - 230oC.
Formel :
EMI5.4
2, 0 g dieser Verbindung werden in einem Gemisch von 80 ems Wasser und 80 cmt Methylalkohol gelöst und nach Zusatz von0, 3 g eines Saigon Palladiumoxyd-Bariumsulfat-Katalysators in der Schüttelente bei Zimmertemperatur mit Wasserstoff geschüttelt. Die Hydrierung ist nach etwa 2 h beendet. Man filtriert, dampft im Vakuum ein, reibt den Rückstand mit wenig Äthylalkohol an, saugt am nächsten Morgen ab und wäscht mit Aceton.
EMI5.5
EMI5.6
EMI5.7
<Desc/Clms Page number 6>
: 1, 3 g (800/0Formel :
EMI6.1
Die katalytische Hydrierung nach Beispiel 12 ergibt das 7-[2- (1-Methyl-2-m-hydroxyphenyl-äthyl- amino)-âthyl]-theophyllin-hydrochlorid.
Ausbeute : 66% der Theorie. Schmelzpunkt: 176 - 178 C.
Formel :
EMI6.2
EMI6.3
stoffdruck von 15 at 26 h bei Zimmertemperatur. Man schüttelt das Reaktionsgemisch anschliessend mit etwas Aktivkohle, filtriert, säuert mit äthylalkoholischer Salzsäure an, saugt am nächsten Morgen ab und kristallisiert aus einem Methylalkohol-Äthylalkohol-Gemisch um.
Ausbeute : 12 g (55% der Theorie) 7 {2-[1-Methyl-2-(3,4-dibenzyl-oxyphenyl)-äthylamino]-äthyl}- -theophyllin-hydrochlorid.Schmelzpunkt :173-175 C.
Formel :
EMI6.4
Diese Verbindung kann auch erhalten werden durch hydrierende Kondensation von 3, 6 g 3, 4-Di- benzyloxyphenyl- isopropylamin mit 2,2 g Theophyllinyl- (7) -acetaldehyd in äthylalkoholischer Lösung bei normalem Druck und unter Verwendung von Platinoxyd als Katalysator. Die Aufarbeitung ergibt 2, 0 g (34% der Theorie).
9, 5 g der Verbindung werden in 600 cm'SOigem Âthylaikohol gelëst und nach Zusatz von 1, 5 g eines Palladiumoxyd-Bariumsulfat-Katalysators bei Zimmertemperatur mit Wasserstoff geschüttelt. Nach beendeter Hydrierung filtriert man, dampft im Vakuum unter Stickstoff ein und kristallisiert den Rückstand unter Stickstoffschutz aus Äthylalkohol um.
Ausbeute : 5, 6g (85% der Theorie) 7-{2-[1-methyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)äthylamino]-äthyl}- -theophyllin-hydrochlorid.Schmelzpunkt :240-242 C.
Formel :
EMI6.5
<Desc/Clms Page number 7>
Beispiel 15 : 8, 3g ss-Aminopropyl-theophyllin und 4, 6g p-Methyl-phenylacetonwerdenin 100 cm absolutem Methylalkohol gelöst und unter Zusatz von 0, 4 g Platinoxyd im Autoklaven bei 20 C und einem Wasserstoffdruck von 25 at 24 h lang geschüttelt. Man filtriert, säuert mit äthylalkoholischer Salzsäure an und lässt über Nacht im Eisschrank stehen. Das auskristallisierte Salz wird abgesaugt und aus Äthylalkohol umkristallisiert.
Ausbeute : 3, 7g (30% der Theorie) 7- [2- (l-Methyl-2-p-tolyl-athylamino)-propyl]-theophyllin- - hydrochlorid. Schmelzpunkt : 235 - 2370C.
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Claims (1)
- Formel : EMI7.1 PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten AlkylxÅanthinderivaten der allgemeinen Formel : EMI7.2 und ihrer Salze, worin T einen Xanthinylrest bedeutet, der gegebenenfalls einfach oderdoppeltinder 1-, 3-und/oder 7-Stellung substituiert ist, Alk eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 - 6 Kohlenstoffatomen ist, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und A ein Phenylrest ist, der einfach, zweifach oder dreifach durch Hydroxylgruppen, niedere Alkylgruppen mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppen und Alkoxyalkylgruppen mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Chlor und/oder Brom substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Xanthincarbonylderivat mit einem Amin der allgemeinen Formel : EMI7.3 oder ein Aminoalkylxanthin der allgemeinen Formel :T-Alk-NH2 mit einem Carbonylderivat der allgemeinen Formel : EMI7.4 reduzierend kondensiert, wobei für alle Ausgangsstoffe T, Alk, R und A die oben angegebene Bedeutung haben, worauf man die erhaltenen Basen gegebenenfalls in ihre Salze überführt. <Desc/Clms Page number 8>2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen, in welchen A ein durch eine, zwei oder drei Hydroxylgruppen substituierter Phenylrest ist, zunächst die entsprechendenBenzyloxyverbindungen herstellt und aus diesen die Benzylgruppen durch katalytische Hydrierung abspaltet.
Applications Claiming Priority (1)
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| AT251763A AT239255B (de) | 1962-03-30 | 1963-03-28 | Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Alkylxanthinderivaten |
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| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT239255B (de) |
-
1963
- 1963-03-28 AT AT251763A patent/AT239255B/de active
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