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Verfahren zur Herstellung 1, 4-disubstituierter Piperazinderivate
Die N, N'-disubstituierten Piperazine wurden in der letzten Zeit in der Medizin verwendet. Es ist bekannt, dass das 1, 4-Diphenylisopropyl-piperazin als Beruhigungsmittel und als Mittel zur Steigerung von Narkosewirkungen auf den Markt gebracht wurde.
Zur Herstellung der N-monosubstituierten Piperazine ist es bekannt, Diäthanolamin-chlorhydrat mit Anilinchlorhydrat umzusetzen (C. B. Pollard und L. G. Mac Dowell, J. Am. Chem. Soc. 56, S. 2199).
Zur Herstellung der N, N'-disubstituierten Piperazinderivate sind folgende Methoden bekannt : Umsetzung von Piperazin mit Alkylhalogenid, Umsetzung des entsprechend substituierten Amins mit Äthylenhalogenid, Umsetzung von N, N'-disubstituiertem Äthylendiamin mit Äthylenhalogenid (s. deutsche Patentschrift Nr. 1041501).
Es ist ferner bekannt, das entsprechend substituierte Amin mit Oxyäthylenaminen in Gegenwart von Halogenwasserstoffsäure umsetzen, wobei so viel Halogenwasserstoffsäure verwendet wird, dass sowohl das Amin in der Salzform vorliegt, als auch das Oxyäthylamin zu dem entsprechenden Halogenäthylamin umgesetzt wird. Dieses Verfahren kann z. B. bei den Aralkylderivaten nur mit sehr schlechter Ausbeute durchgeführt werden und führt zu Produkten von unzureichender Qualität (s. Schweizer Patentschrift Nr. 337200).
Es wurde nun gefunden, dass Piperazinderivate der Formel :
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worin Rund Rl gleich oder verschieden sein können und Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkylgruppen bedeuten, mit guter Ausbeute und in reinem Zustande gewonnen werden können, wenn ein bis-Oxyäthylaminderivat der Formel :
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mit einem Amin der Formel :
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umgesetzt wird. (In den Formeln bedeuten R und R dasselbe wie oben.)
Die Ausgangsstoffe des Verfahrens nach der Erfindung sind neu und waren in der chemischen Literatur noch nicht beschrieben.
Die Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart von Katalysatoren durchgeführt werden. Als Katalysator können Sulfat oder Halogenid enthaltende Metallsalze verwendet werden. Salze von Elementen der zweiten und dritten Gruppe des periodischen Systems wurden vorteilhaft gefunden (z. B. Aluminium-, Zink-, Calcium-usw.-sulfat,-chlprid,-bromid usw. ). Es ist vorteilhaft, wenn man als Katalysator das Salz des primären Amins mit einer Mineralsäure, z. B. das Halogenid, Sulfat oder Phosphat, verwendet.
Die Temperatur der Reaktion beträgt 200-300 C, je nach den Komponenten, die vorteilhaft in äquimolarer Menge verwendet werden.
Im Laufe der Reaktion wird das entstandene Wasser zweckmässig aus dem System entfernt, z. B. durch Destillation. Nach einer sehr vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird das Wasser und gegebenenfalls zum Teil das primäre Amin gemeinsam aufgefangen, worauf das auf Grund seines niedrigeren spezifischen Gewichtes abgesonderte Amin kontinuierlich in den Reaktionsraum zurückgeleitet wird.
Bei einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung wird, wie oben angegeben, als Katalysator ein Salz des primären Amins verwendet. Dieses Salz kann vorteilhaft unmittelbar im Reaktionsgemisch hergestellt werden, z. B. durch Zusetzen der entsprechenden Menge an Säure. Man kann aber auch so verfahren, dass man dem Reaktionsgemisch ein leicht zersetzliche Salz, z. B. ein Ammoniumsalz, zusetzt. Die Menge des verwendeten Katalysators beträgt etwa 0, 05-0, 2 Mol, berechnet auf das tertiäre Amin. Man kann aber auch die ganze Menge des primären Amins in Salzform verwenden.
Die Reaktion kann in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Die Umsetzung erfolgt aber auch in Gegenwart eines indifferenten organischen Lösungsmittels (z. B. Diphenyläther).
Das Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch in Form der freien Base oder als mineralsaures Salz erhalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren eignet sich z. B. vorteilhaft zur Herstellung von 1,4-Diphenylisopropyl-piperazin. Der Schmelzpunkt (unter Zersetzung) dieses Produktes liegt 12 - 160C höher als derjenige der aus der Literatur bekannten, mit andern Verfahren hergestellten Produkte. Nach Umkristallisierung wird ein besonders reines Produkt erhalten, dessen Schmelzpunkt (unter Zersetzung) 200C höher liegt als der in der Literatur beschriebene.
Das Verfahren gemäss der Erfindung kann ferner sehr vorteilhaft zur Herstellung von Derivaten verwendet werden, deren zwei Stickstoffatome ungleich substituiert sind.
Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind den Beispielen zu entnehmen :
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pylamin (0, 08 Mol) und 3, 43 g Phenylisopropylamin-chlorhydrat (0, 02 Mol) werden in einem Kolben 11 h lang bei einer Temperatur von 224 bis 2260C gehalten. Der Kolben ist mit einem Rückflusskühler versehen, durch dessen Ansatz das entstandene Wasser abgelassen werden kann. Nach 11stündigem Kochen unter Rückfluss beträgt das Gewicht des abgesonderten Wassers 2, 65 g. Die kaltgewordene Schmelze wird in 10 ml Alkohol gelöst und mit salzsaurem Alkohol auf PH = 1 angesäuert. Das Dichlorhydrat des 1, 4-Diphenylisopropylpiperazins kristallisiert bereits aus der warmen Lösung.
Nach einigen Stunden Stehen wird das kristalline Produkt abgenutscht, mit 67 ml Alkohol gewaschen und getrocknet. 12, 5 g 1, 4-Diphenylisopropyl-piperazin-dichlorhydrat werden erhalten. Smp. : 3100C (Zersetzung). Das Rohprodukt kann mit Methanol extrahiert und aus Wasser umkristallisiert werden, wor-
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- 3200Camin-chlorhydrat bei einer Temperatur von 210 bis 2200C 4 h lang umgesetzt, wobei das entstandene Wasser abdestilliert wird. Die abgekühlte Schmelze wird in 10 ml absolutem Alkohol heiss gelöst, worauf der PH-Wert der Lösung mit salzsaurem Alkohol auf 1 gestellt wird. Das Nl-Cyc1ohexyl-NZ-phenyliso- propyl-piperazin-dichlorhydrat scheidet in Form von Kristallen aus.
Das Produkt wird nach 4- bis 5stün- digem Stehen abgenutscht. mit absolutem Alkohol gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,26 g rohes N -Cyc1ohexyl-N'-phenylisopropyl-piperazin -dichlorhydrat. Nach Umkristallisieren aus Alkohol beträgt der Zersetzungspunkt 324-326 C.
Beispiel 3 : 516gN, N-bis- (2-Oxyäthyl)-phenylisopropylaminund310g Phenylisopropylamin werden in Gegenwart von 18,2 g Ammoniumsulfat unter Rückfluss 20 h lang bei 230-260 C gehalten. Der Rückflusskühler ist mit einem Ansatz versehen, durch welchen das im Laufe der Reaktion entstandene
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Wasser abgesondert und entfernt wird. Nach beendigter Reaktion werden insgesamt 83 ml Wasser aufgefangen. Die kalte Schmelze wird in Benzol gelöst, mit einer zogen Natriumhydroxydlösung alkalisiert und anschliessend mit Wasser gewaschen. Der Rückstand der eingeengten Benzollösung (697 g) wird in l, 5 I absolutem Alkohol gelöst und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, bis der PH-Wert etwa 1 beträgt.
Nach einigen Stunden werden die ausgeschiedenen Kristalle abgenutscht, mit Alkohol gewaschen und getrocknet. 412 g 1, 4-Diphenylisopropyl-piperazin-dichlorhydrat werden erhalten. Zersetzung- punkt 312 - 3140C.
Beispiel 4 : 15, 3 g N, N-bis- (2-Oxyäthyl)-ss-phenyläthylamin werden mit 8, 85 g ss-Phenyläthylamin in Gegenwart von 0, 55g Ammoniumsulfat 16 h lang gekocht, wobei das entstandene Wasser (2, 54 g)
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se (18, 6 g) wird in 60 ml absolutem Alkohol gelöst, mit salzsaurem Alkohol auf einen pH-Wert = 1 eingestellt und nach 10 - 12 h abgenutscht. Die erhaltenen Kristalle werden mit 56 ml Alkohol gewaschen und getrocknet. 9, 7 g 1, 4-Di- (B-phenyläthyl) -piperazin-dichlorhydrat werden erhalten. Zersetzungspunkt 302-304 C. Nach Umkristallisieren aus heissem Wasser wird ein Produkt erhalten, dessen Zersetzungspunkt bei 319 - 3200C liegt.
Beispiel 5 : 0, 67 g Phenylisopropylamin und 1,12 g N,N-bis-(2-Oxyäthyl)-phenylisopropylamin werden in Gegenwart von 0, 02 g Aluminiumtrichlorid, oder 0, 02 g Zinkchlorid, oder 0, 02 g Calciumchlorid als Katalysator 3 h lang bei 240 - 2700C gehalten, wobei das entstandene Wasser abgesondert und aufgefangen wird. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. 0, 32-0, 38 g 1, 4-Diphenylisopropyl-piperazin-dichlorhydrat werden erhalten. Das Produkt schmilzt bei 306-314 C.
Beispiel 6 : 27 g Phenylisopropylamin werden mit 32,2g N,N-bis-(2-Oxyäthyl)-n-butylamin in Gegenwart von 1, 32 g Ammoniumsulfat 32 h lang bei 220 - 2500C gekocht, wobei das entstandene Wasser (7, 2 ml) abgesondert und aufgefangen wird. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in 150 ml Benzol gelöst, mit zeer Natriumhydroxydlösung alkalisiert und mit Wasser gewaschen. Die Benzolphase wird an Natriumsulfat getrocknet und danach destilliert. Der Rückstand (49, 15 g) wird in 100 ml absolutem Alkohol gelöst, mit salzsaurem Alkohol auf einen pH-Wert = 1 eingestellt und nach 12 - 20 h abgenutscht. Die erhaltenen Kristalle werden mit 80 ml absolutem Alkohol gewaschen und getrocknet.
17, 88 g 1-n-Butyl-4-phenylisopropyl-piperazin-dichlorhydrat werden erhalten, dessen Zersetzungspunkt 302 - 304 C ist. Nach Umkristallisieren aus 96o/igem Alkohol werden 12, 65 g des Produktes erhalten, dessen Zersetzungspunkt bei 304 - 3060C liegt.
Beispiel 7 : 13, 5 g Phenylisopropylamin und 14, 9 g Triäthanolamin werden in Gegenwart von 0, 66 g Ammoniumsulfat unter Rückfluss 4 h lang bei 222 - 2700C gehalten. Das im Laufe der Reaktion gebildete Wasser wird abgesondert und aufgefangen. Während der Reaktion werden 3, 8 g Wasser entfernt.
Die kalte Schmelze wird in einer Salzsäurelösung gelöst, mit Benzol extrahiert. Die klare salzsaure Lösung wird danach mit einer 3 Obigen Natriumhydroxydiösung alkalisiert und die ausgeschiedene Base mit Benzol extrahiert.
Die so gewonnene Benzollösung wird an 100 g Brockmann Aluminiumoxyd chromatographiert. Der Extrakt der chromatographierten Benzollösung wiegt 10, 38 g. Er wird in absolutem Alkohol gelöst und mit einer Lösung von 11 g Oxalsäure in 40 ml absolutem Alkohol angesäuert. Die ausgeschiedenen Kri-
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ist.
Die in den Beispielen angegebenen Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
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