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Verfahren zur Herstellung von neuen alkylzubstituierten, basischen Tetralonderivaten
Einige basisch substituierte Tetralonderivate, wie das Piperidino-methyl-tetralon und ähnliche Verbindungen, wurden durch die Untersuchungen von Mannich (Organic Reactions I. 303) schon bekannt. In der Literatur sind aber keine Hinweise bezüglich der pharmakologischen Eigenschaften dieser schon bekannten Derivate zu finden ; in der letzten Zeit wurde lediglich festgestellt, dass diese Verbindungen eine adrenolytische Wirkung zeigen (K. Nador und J. Porszasz : Arzneimittelforschung 8 [1958], S. 313). Diese bekannten Derivate sind aber ziemlich toxisch und allzu wenig stabil, sie sind somit nicht zur therapeutischen Anwendung geeignet.
Im Laufe der Weiterführung dieser Untersuchungen wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass die im Ring durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituierten, in der Literatur bisher nicht erwähnten Derivate solcher basischer Tetralonverbindungen einerseits kaum toxisch und genügend stabil sind, anderseits ihre adrenolytische Wirkung erheblich vermindert ist und sie dagegen unerwarteterweise eine sehr ausgeprägte tranquillante Wirkung zeigen.
Diese neuen alkylsubstituierten basischen Tetralonderivare entsprechen der allgemeinen. Formel
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worin das Tetralonringsystem mit wenigstens einer R bzw. 1) Alkylgruppe oder mit mehreren gleichen oder verschiedenen Alkylgruppen substituiert ist, während R, und R. für gleiche oder verschiedene Alkylgruppen stehen, welche mit dem Stickstoffatom auch einen heterocyclischen Ring bilden können. Diese neuen Verbindungen können erfindungsgemäss derart hergestellt werden, dass Tetralonverbindungen der allgemeinen Formel
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gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, mit einem Amin der allgemeinen Formel
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hyd, umgesetzt werden. Diese Reaktion kann vorteilhaft in einer Stickstoff-Atmosphäre durchgeführt werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des edlndungsgem1issen Verfahrens, ohne aber den Umfang der Erfindung irgendwie einzuschränken.
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l : 32und 20 ml 35%iger wässeriger Formaldehydlösung bei Zimmertemperatur 10 Minuten lang unter einem Stickstoffstrom gerührt, dann wird das Gemisch auf 100 C erhitzt und eine halbe Stunde weitergerühtt. Nach Abkühlen wird das unreagierte 4-Methyltetralon mit Äther extrahiert, dann wird aus der wässerigen Lösung durch Zusatz von Ammoniumhydroxyd das 2-(Piperidino-methyl)-4-methyltetralon freigesetzt, welches auf übliche Weise in das Hydrochlorid überführt wird.
Das aus Alkohol umktistallisierte Hydrochlorid schmilzt bei 216-221 C.
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2 : 17, 4 g (0, 1 Mol) 7-Äthyltetralon werden mit 12, 2 g Piperidm-hydrochlorid und 10 ml35% iger Formaldehydlösung vermischt und so viel Äthylalkohol zugesetzt, dass eine homogene Lösung entsteht. Diese Lösung wird unter einem Stickstoffstrom 10 Minuten bei Zimmstemperatur, danach eine halbe Stunde bei 1000e gerührt. Dann wird das Lösungsmittel in Vakuum abdestilliert, der ölige, aber in kurzer Zeit erstarrende Rückstand wird durch Filtrieren isoliert, mit Äther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Das derart erhaltene 2-(Piperidino-methyl)-7-äthyltetralon schmilzt bei 212-222 C.
Beispiel 3 : 16 g (0, 1 Mol) 4-Methyltetralon werden mit 13, 6 g Morpholin-hydrochlorid und 10 ml 35%iger Formaldehydlösung unter einem Stickstoffstrom bei Zimmertemperatur 15 Minuten gerührt und anschliessend eine halbe Stunde bei 100 C gehalten. Es wird ein dickflüssiges öliges Reaktionsprodukt erhalten, welches nach Abkühlen erstarrt. Dieses Produkt wird abfiltriert, gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert ; das derart erhaltene 2- (Morpholinomethyl)-4-methyltettalon schmilzt bei 163 C.
Beispiel 4 : 17, 4 g 4,7-Dimethyltetralon werden mit 14g Piperidin-hydrochlorid und 10g 35%iger Formaldehydlösung eine halbe Stunde am Wasserbad erwärmt. Das anfangs trübe Gemisch wird nach etwa 10 Minuten homogen. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit Äther ausgeschüttelt, das basische Tetralonderivat wird aus der wässerigen Phase mit Ammoniumhydroxyd freigesetzt, mit Äther extrahiert und nach Abdestillieren des Äthers in Äthanol gelöst, dann durch Zusatz von wasserfreier ätherischer Salzsäurelösung ins Hydrochlorid überführt. Das aus Äthanol wiederholt umkristallisierte 2-(Piperidino-methyl)- -4,7-dimethyl-tetralon-hydrochlorid schmilzt bei 225-232 C.
Beispiel 5 : 9, 35 g 4, 6, 7-Trimethyl-tetralon werden mit 7 g Piperidin-hydrochlorid und 5 ml 35'. ger Formaldehydiösung umgesetzt und das Reaktionsgemisch wu analog dem Beispiel 4 verarbeitet. Das erhaltene 2- (Piperidino-methyl)-4, 6, 7-trimethyltetralon-hydrochlorid wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert ; Fp. 222-231 C.
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