DE961170C

DE961170C - Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirkenden N, N-disubstituierten 1-Amino-2-phenyl-3-methyl-pentanen

Info

Publication number: DE961170C
Application number: DEK25249A
Authority: DE
Inventors: Dr Werner Stuehmer; Dr Siegfried Funke
Original assignee: Kali Chemie AG
Current assignee: Kali Chemie AG
Priority date: 1955-03-22
Filing date: 1955-03-22
Publication date: 1957-04-04

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 4. APRIL 1957

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

Xv. 961 170 KLASSE 12 q GRUPPE 102 INTERNAT. KLASSE C 07c

K 25249 IVb j12 q

Dr. Werner Stühmer, Eldagsen bei Hannover, und Dr. Siegfried Funke, Hannover

sind als Erfinder genannt worden

Kali-Chemie Aktiengesellschaft, Hannover

Verfahren zur Herstellung von analgetisdi wirkenden N, N-disubstituierten l-Amino^-phenyl-S-methyl-pentanen Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 12. März 1955 an

Patentanmeldung bekanntgemacat am 11. Oktober 1&56

Patenterteilung bekanntgemadit am 21. März 1957

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen N, N-disubstituierten i-Amino-2_Tphenyl-3-methyl-pentanen der allgemeinenFormel (I)

CH₃ · CH₂ · CH — CH- CH₂ — N (R₁) (R₂)

CH₃

in welcher R₁ und R₂ Alkylgruppen bedeuten.

Es wurde gefunden, daß Verbindungen, welche der obigen Formel (I) entsprechen, wertvolle therapeutische Eigenschaften zeigen und sich insbesondere durch analgetische Wirkungen auszeichnen. ,

So zeigt z. B. das i-Dimethylamino-a-phenyl-s-methyl-pentan [(I): R₁ = R₂ = CH₃], dessen. Hydrochlorid sich sehr gut für Injektionen eignet, ausgeprägte analgetische Eigenschaften; die wesentlich stärker sind als diejenigen · therapieüblicher Antipyretika. Daneben wurden spasmolytische und gute endoanästhetische Wirkungen sowie synergistische

Eigenschaften in Kombination mit Morphin festgestellt.

Die Herstellung der neuen Analgetika kann auf verschiedenen Wegen erfolgen.
Man kann von einem i-

pentan ausgehen und dieses mit sekundären Dialkylaminen umsetzen.

Man kann weiter i-Aldehydo-a-phenyl-s-methyl-

pentan in Gegenwart von Dialkylaminen katalytisch

ίο oder mit Metallen reduzieren.

Man kann weiter von einem i-Dialkylamino-2-phenyl-2-halogen-3-methyl-pentan ausgehen und dieses katalytisch oder mit Metallen reduzieren.

Man erhält sie ferner aus den i-Oxy-2-phenyl-3-methyl-pentanen, indem man diese nach an sich bekannten Methoden in Ester der Aryl- oder Alkylsulfonsäuren, z. B. der Benzol- oder Toluolsulfonsäure, überführt und diese mit sekundären Dialkylaminen unter solchen Bedingungen umsetzt, daß der in i-Stellung des Pentanrestes gebundene Sulfonsäurerest durch den Aminrest ersetzt wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch

dadurch hergestellt werden, daß man i-Amino-2-phenyl-3-methyl-pentan [(I): R₁ = R₂ = H] wie auch seine N-Monosubstitutionsprodukte [(I): R₁ = H, R₂ = Alkyl].mit alkylierenden Mitteln, z. B. mit Halogenalkylen, Dialkylsulf aten, Aldehyden und Ameisensäure oder durch katalytische Reduktion in Gegenwart von Carbonylverbindungen in die entsprechenden N, N-disubstituierten i-Amino-2-phenyl-3-methyl-pentane überführt.

Beispiel 1

i-Dimethylammo-2~phenyl-3-methyl-pentan [(I)IR₁ = R₁₁ = CHJ

17,7 g i-Amino-z-phenyl-s-methyl-pentan [(I): R₁ = R₂ = H] vom Kp.₁₃ = 126 bis 130⁰ wurden mit 23 g Ameisensäure (a.8°/_oig) und 20 ecm wäßriger Formaldehydlösung (35°/₀ig) versetzt und 15 Stunden auf 95° erhitzt. Anschließend wurde mit 15 ecm konzentrierter Salzsäure versetzt und die Lösung im Vakuum zur Trockene gedampft. Der feste Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung mit 40%iger Natronlauge alkalisch gemacht. Die abgeschiedene

ölige Base wurde in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers wurde die Base im Vakuum destilliert. Sie zeigte einen Kp.₄ = 105 bis 107⁰ und gab mit Salzsäure ein Hydrochlorid vom · F. = 205 bis 2o6° (aus Alkohol), das in Wasser leicht löslich war.

Die Herstellung des oben verwendeten primären Amins [(I): R₁ = R₂ = H] erfolgte durch katalytische Reduktion des entsprechenden Nitrils wie folgt:

519 S a-(sek.-Butyl)-phenylacetonitril wurden mit 100 ecm Alkohol, enthaltend eine Spatelspitze Raneynickel, versetzt und in die Lösung Ammoniakgas eingeleitet. Anschließend wurde das Nitril mit Wasserstoff versetzt und bei 120 at und einer Temperatur von 160 bis 185° katalytisch reduziert. Nach Beendigung der Reduktion wurde vom Katalysator abfUtriert, der Alkohol im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Salzsäure aufgenommen. Nach dem Aus-

schütteln der sauren Lösung mit Äther wurde mit 40%iger Natronlauge alkalisch gemacht und das abgeschiedene Öl in Äther aufgenommen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum destilliert. i-Amino-2-phenyl-3-methyl-pentan zeigte einen Kp.₁₃ = 126 bis 130⁰, *» = 1,5148, Ausbeute 87,2%.

Beispiel'2 i-Dimethylamino-2-phenyl-3-methyl-pentan

[(I)=R₁ = R₂ = CH₃]

20 g Dimethylsulfat, die auf 170° erhitzt waren, wurden langsam unter Rühren mit 8,8 g i-Amino-2-phenyl-3-methyl-pentan [(I): R₁ = R₂ = H] vom Kp.₁₃ = 126 bis 130° versetzt. Anschließend wurde unter Rühren noch 1 Stunde auf 170° erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit 40 ecm Eiswasser verdünnt, und 10 ecm konzentrierte Salzsäure und 36 ecm io°/₀ige Natriumnitritlösung wurden hinzugefügt. Anschließend wurde die saure Lösung mit Äther kurz ausgeschüttelt und dann mit 4O°/₀iger Natronlauge alkalisch gemacht. Das abgeschiedene ölige tertiäre Amin wurde in Äther aufgenommen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum destilliert. Es zeigte einen Kp. ₅ = 105 ° und gab nach dem Lösen in Äther und Einleiten von Chlorwasserstoff ein Hydrochlorid vom F. = 204 bis 205° (aus Alkohol-Äther), das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Hydrochlorid identisch war.

Beispiel 3

i-Diäthylamino-2-phenyl-3-methyl-pentan [(I): R₁ = R₂ = C₂H₅]

8gi-Amino-2-phenyl-3-methyl-pentan[(I): R₁ = R₂ = H] vom Kp.₁₃ = 126 bis 130° wurden langsam unter Rühren in 25 ecm Diäthylsulfat, das auf i8o° erhitzt war, eingetropft. Anschließend wurde einige Zeit bei 180° weitergerührt und das Reaktionsgemisch analog Beispiel 2 aufgearbeitet. Die erhaltene ölige Base zeigte einen Kp.₁₄ = 140 bis 141° und gab ein leicht wasserlösliches Hydrochlorid vom F. = 212 bis 217° (aus Alkohol-Äther).

Beispiel 4

i-(Methyl-äthyl-amino)-2-phenyl-3-methyl-pentan _ [(I)IR₁ = CH* R₂ = C₂H₅]

12 g i-Äthylamino-2-phenyl-3-methyl-pentan [(I): R₁ = H, R₂ = C₂H₅] vom Kp._u = 128 bis 138⁰, dargestellt durch Alkylierung von i-Amino-2-phenyl-3-methyl-pentan [(I): R₁ = R₂ = H] mittels Äthylbromid, wurden mit 23,4 g Ameisensäure (98⁰Z₀Ig) und 16,5 ecm wäßriger Formaldehydlösung (40°/_Oig) versetzt und 15 Stunden auf ioo° erhitzt. Anschließend wurde mit 30 ecm konzentrierter Salzsäure versetzt und weitere 2 Stunden erhitzt. Dann wurde im Vakuum zur Trockene gedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und mit. Äther kurz geschüttelt. Die wäßrige Lösung wurde abgetrennt, mit 4o°/₀iger Natronlauge alkalisch gemacht, die abgeschiedene Base in Äther aufgenommen, mit Natriumsulfat getrocknet und destilliert. Sie zeigte einen Kp.₅ = 105⁰ und gab ein Hydrochlorid vom F. = 120 bis 122° (aus Alkohol-Äther).

Beispiel 5

l-Dimethylammd-2-phenyl-3-methyl-pentan
[(I): R₁ = R₂ = CH₃]

53 S i-Amino-2-phenyl-3-methyl-pentan [{I): R₁ = R₂ = H] vom Kp._ls = 126 bis 130° wurden mit 70 g Methyljodid unter Rühren versetzt. Der abgeschiedene feste Niederschlag wurde mit überschüssiger 40%iger Natronlauge versetzt und abgeschiedenes'

Öl in Äther aufgenommen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers wurden 34 g des erhaltenen rohen Amins in 50 ecm konzentrierte Salzsäure und 175 ecm Wasser gelöst und mit 21 g Natriumnitrit, gelöst in Wasser, versetzt.

Da keine Nitrosaminabscheidung erfolgte, wurde die saure Lösung alkalisch gemacht, das abgeschiedene Öl in Äther aufgenommen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers wurde die ölige Base destilliert. Sie zeigte einen Kp.₅ = 107

bis io8° und gab aus Alkohol-Äther ein Hydrochloric! vom F. = 201 bis 202⁰, das mit dem im Beispiel 1 erhaltenen Hydrochlorid identisch war.

Beispiel 6

i-Dimethylamino^-phenyl-s-methyl-pentan

.[(I): R₁ = R₂ = CH₃]

3,9 g i-Chlor-z-phenyl-s-methyl-pentan vom Kp.₉ = 118 bis 124° wurden mit 4 ecm einer 33°/₀igen methanolischen Dimethylaminlösung im Bombenrohr

.30 8 Stunden auf 100 bis 140⁰ erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Salzsäure angesäuert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit 40%iger Natronlauge alkalisch gemacht und das abgeschiedene Öl in

Äther aufgenommen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum destilliert. Es zeigte einen Kp._lo = 115⁰ und gab ein Hydrochlorid vom F. = 203° (aus Alkohol-Äther), das mit dem im Beispiel 1 erhaltenen Hydrochlorid identisch war.

Das oben verwendete Chlorid wurde über folgende Stufen hergestellt: Verseifung von 2-Phenyl-3-methylvaleronitril vom Kp._1B = 134 bis 142⁰ mittels 6o°/₀iger Schwefelsäure zu 1- Phenyl- 2 -methyl-valeriansäure (Kp.g = 143 bis 147⁰), Veresterung und Reduktion des erhaltenen i-Phenyl-2-methyl-valeriansäureäthylesters (Kp._g = 122⁰) nach Bouveault-Blanc zu 2-Phenyl-3-methylamylalkohol (Kp._lo = 132 bis 136⁰),. der anschließend mit Thionylchlorid in das obige Chlorid (Kp.₉ = 118 bis 124⁹) umgewandelt wurde.

So τ, · · τ

Beispiel 7

i-Dimethylamino^-phenyl-s-methyl-pentan

[(I): R₁ = R₂ = CH₃]

5 g p-Toluolsulfonsäureester des 2-Phenyl-3-methylamylalkohols vom Kp._lo = 131 bis 133° wurden mit ¹^ g 33%iger methanolischer Dimethylaminlösung 8 Stunden im Bombenrohr auf 100 bis 140° erhitzt.

Anschließend wurde Salzsäure hinzugegeben und die saure Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rück-

stand wurde mit Wasser versetzt, mit Äther ausgeschüttelt und die wäßrige Phase mit 40%iger Natron-

\ lauge alkalisch gemacht. Die abgeschiedene tertiäre

\ Base wurde in Äther aufgenommen und mit Natriumsulfat getrocknet. Sie gab ein Hydrochlorid vom F. 202 bis 202,5°, das mit dem Hydrochlorid aus Beispiel 1 identisch war.

Beispiel 8
i-Dimethylamino-2-phenyl-3-methyl-pentan

[(I)₁R₁=JR₂ = CH₃]

2,1 g i-Dimethylammo^-phenyl^-chlor-s-methylpentan wurden in 150 ecm 50%igem wäßrigem Methylalkohol bei 3,4 at in Gegenwart von Raneynickel bei go° der katalytischen Reduktion unterworfen. Nach beendeter Reaktion wurde vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum zur Trockene gedampft. Der Rückstand wurde in verdünnter Salzsäure aufgenommen, mit Äther geschüttelt, die saure Lösung alkalisch gemacht und das abgeschiedene Öl in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wurde aus der ätherischen Lösung mit Chlorwasserstoff das Hydrochlorid vom F. = 201 bis 203 ° gefällt, das mit dem im Beispiel 1 erhaltenen Hydrochlorid identisch war.

Das oben verwendete Chlorid wurde durch Grignardierung von ω -Dimethylaminoacetophenon (Kp._g = 113 bis ii6°) mit sekundärem Butylbromid zu I-Dimethylamino-2-phenyl-2-oxy-3-methyl-pentan (Kp.₉ = 120 bis 128⁰) und anschließende Chlorierung mit Thionylchlorid hergestellt.

Beispiel 9

i-Dimethylamino-2-phenyl-3-methyl-pentan
[(I)=R₁ = R₂ = CH₃]

17,7 g i-Amino-2-phenyl-3-methyl-pentan [(I): R₁ = R₂ = H] vom Kp.₁₃ = 126 bis 130⁰ wurden in 100 ecm Äthanol gelöst und mit 25,8 g 35%iger Formaldehydlösung und 1 g wasserfreiem Natriumacetat versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in Gegenwart von Rarfeynickel bei 3,4 at und 20° katalytisch reduziert. Nach beendeter Reduktion wurde vom Katalysator abnitriert und die Lösung im Vakuum zur Trockene gedampft. Der Rückstand wurde mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers wurde der ölige Rückstand destilliert. Er zeigte einen Kp.₉ = 114 bis 116° und gab ein Hydrochlorid vom F. = 204 bis 205°, das mit dem im Beispiel 1 erhaltenen Hydrochlorid identisch war.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirkenden N, N-disubstituierten i-Amino-2-phenyl-3-methyl-pentanen der allgemeinen Formel

CH₃ · CH₂ -CH-CH-CH₂-N (R₁) (R₂)

CH₃

in der R₁ und R₂ Alkylgruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man i-Halogen-2-phenyl-3-methyl-pentan mit einem sekundären Dialkylamin umsetzt oder daß man i-Aldehydo-2-phenyl-

3-methyl-pentan in Gegenwart von Dialkylaminen katalytisch oder mit Metallen reduziert oder daß man i-Dialkylammo^phenyl^-halogen-s-methylpentan katalytisch oder mit Metallen reduziert oder daß man Aryl- bzw. Alkylsulfonsäureester des i-Oxy-2-phenyl-3-methyl-pentans mit sekundären Dialkylaminen umsetzt oder daß man i-Amino-2-phenyl-3-methyl-pentan wie auch seine N-Monosubstitutionsprodukte mit -alkylierenden Mitteln, wie Haloge'nalkylen, Dialkylsulfaten, Aldehyden und Ameisensäure, oder durch katalytische Alkylierung mit Carbonylverbindungen umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:

USA.-Patentschrift Nr. 2 662 886.

© 609 657/492 10.56 (609 853 3.57)