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Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl- und N-Aralkyl-1-(p-oxyphenyl)-2-amino-butanolen-1
Es wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. In Formel (I) ist der Substituent
am Stickstoff RX ein Aralkylrest, wobei X eine Phenylgruppe bedeutet und R Alkyl
ist. Der Rest R kann unverzweigt sein, also der Formel - (CH2)n - entsprechen, wobei
n = 1,5, vorzugsweise aber 2 bis 5 ist. Der Rest R kann auch verzweigt sein,
wobei vorzugsweise Methylgruppen als Verzweigung beansprucht werden, so daß R z.
B. der Formel
entspricht, in der y = o bis 3, vorzugsweise i bis 3 ist. Auch Reste mit mehrfacher
Verzweigung werden beansprucht, wobei aber immer die Gesamtzahl der C-Atome des
Restes R = i bis 5, vorzugsweise 2 bis 5, beträgt. Im Rest X kann der Benzolkern
durch Alkylgruppen, vorzugsweise Methylgruppen, substituiert sein.
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Die Herstellung der neuen Verbindungen kann auf verschiedenen Wegen
erfolgen.
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Eine einfache und quantitativ verlaufende Darstellungsmethode für
die gesuchten Verbindungen besteht darin, daß man von Verbindungen der Formel (II)
ausgeht
in der RX die eingangs erwähnte Bedeutung hat und Ri einen Alkyl-, Aralkyl-, Carbonsäure-
oder Sulfonsäurerest bedeutet, und diese Äther oder Ester in die Verbindungen mit
freier OH-Gruppe überführt.
Die Verseifung der Alkyläther kann dabei
durch Erhitzen mit NaOH in Diäthylenglykol erfolgen (vgl. Ungnade und Zilch, Journ.
of Org. Chem. 15, 1008-r2 [195o]), oder im Falle des Vorliegens eines Phenylmethyläthers,
z. B. eines Benzyläthers oder Benzhydryläthers, kann man die katalytische Hydrierung
bei Gegenwart von Pd- oder Ni-Katalysatoren verwenden. Die Reste von Carbonsäuren
oder Sulfonsäuren, wie z. B. Acetyl-, Benzoyl-, Toluolsulforeste, werden in bekannter
Weise mit Säuren oder Alkalien abgespalten.
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Eine einfach verlaufende Darstellungsmethode für die gesuchten Verbindungen
besteht darin, daß man von einem Diketon der Formel (III) ausgeixt (p) HO-C,11,-CO-CO-CH2-CH,
(III) und dieses mit einem Amin der allgemeinen Formel X R - N H2, in der R und
X die eingangs erwähnte Bedeutung haben, zu Schiffschen Basen kondensiert und gleichzeitig
oder anschließend reduziert. Die Reduktion kann z. B. in einem organischen Lösungsmittel
mit Metallen, wie Al oder Mg, oder Metalllegierungen, wie z. B. Aluminiumamalgam,
durchgeführt werden. Man kann aber auch das Gemisch der Ausgangsverbindungen der
Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators unterwerfen (vgl. die analoge
Reaktion zur Synthese des Ephedrins bei Skita, Ber. d. dtsch. Chem. Ges. 62, 1150
[1928]). Das Ausgangsmaterial für dieses Verfahren kann durch Oxydation von p-Oxy-butyrophenon
mit Se 02 gewonnen werden (vgl. die Darstellung des Benzoylacetyls bei Riley, Journ.
of the Chem. Soc. 1932 [i8750.
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Ein weiterer besonders einfacher Weg zur Darstellung der gesuchten
Verbindungen besteht darin, daß man das i-(p-Oxyphenyl)-2-amino-i-butanol (britische
Patentschrift 368613; C. 1932, 1I 91) mit Aldehyden oder Ketonen kondensiert und
gleichzeitig oder anschließend der katalytischen Hydrierung in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren,
vorzugsweise Pd O/Ba S 04 oder Pt 02, unterwirft. Die verwendeten Aldehyde entsprechen
der allgemeinen Formel X R2 - C H O, in denen X die eingangs erwähnte Bedeutung
hat und R2 ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest
mit o bis 4, vorzugsweise i bis4 Kohlenstoffatomen ist. Man kann aber auch Ketone
der allgemeinen Formel R3 - C O - R4 X verwenden, in denen X die eingangs erwähnte
Bedeutung hat, R3 = Methyl und R4 ein 2 wertiger Alkyl- oder Alkylenrest ist und
in der die Summe der in R3 und R4 enthaltenen Kohlenstoffatome 2 bis 4 ist. Als
Aldehyde kommen z. B. Butyraldehyd, Zimtaldehyd, Hydrozimtaldehyd usw., als Ketone
Methyläthylketon, Phenylaceton, Benzylaceton, Benzalaceton usw. in Frage. Man kann
auch vom i-(p-Oxyphenyl)-2-amino-i-butanon ausgehen, welches aus p-Oxybutyrophenon
durch Bromierung in a-Stellung, Ersatz des Broms durch die N H2 Gruppe, gewonnen
werden kann, und dieses Aminoketon durch katalytische Reduktion in den Aminoalkohol
überführen. Wird diese Hydrierung in Gegenwart der oben beschriebenen Aldehyde oder
Ketone durchgeführt, so gelangt man in einer Stufe zu den gesuchten Verbindungen
der Formel (I).
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Man kann ferner die gesuchten Verbindungen der Formel (I) erhalten,
wenn man i-(p-Oxyphenyl)-2-nitro-i-butanol in einem organischen Lösungsmittel in
Gegenwart von Aldehyden oder Ketonen der auf Seite 2 angegebenen allgemeinen Formel
reduziert. Bei der Reduktion, die vorteilhaft katalytisch unter Verwendung von Raney-Nickel
oder Edelmetallkatalysatoren durchgeführt werden kann, tritt die aus der Nitrogruppe
entstehende Aminogruppe mit den Carbonylverbindungen zur SchiffschenBase zusammen,
welche zum sekundären Amin weiterhydriert wird. Das Ausgangsmaterial für dieses
Verfahren wird aus p-Oxybenzaldehyd durch Kondensation mit Nitropropan erhalten
(vgl. die Synthese des Sympatols bei Kamlet, _USA.-Patentschrift 2151517; C. 1939
II, 3451) Schließlich kann man in Verbindungen der Formel
in der RX die eingangs erwähnte Bedeutung hat, mit Edelmetallkatalysatoren die Carbonylgruppe
zur Alkoholgruppe hydrieren. Das Ausgangsmaterial für diesen Weg erhält man durch
Umsetzung des p-Oxya-brom-butyrophenons mit einem Amin der Formel H,N RX, in der
R X die eingangs erwähnte Bedeutung hat.
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° Die Verbindungen der Formel (I) werden als Gemische stereomerer
Racemate erhalten, die in üblicher Weise durch Kristallisation ihrer Salze oder
der freien Base getrennt werden können. Die so erhaltenen reinen Racemate kann man
in bekannter Weise in die Antipoden spalten. Beispiele i. i-(p-Oxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenylpropylamino)-butanol-(i)
2 g Chlorhydrat des i - (p - Benzyloxyphenyl) -2-(a-methyl-y-phenylpropylamino)-butanols-(i)
vom Schmp. 2o2° werden in 50 ccm Methanol mit i g 2°/oigem Pd/BaS04 unter
H2 bis zur Konstanz geschüttelt. Die H2 Aufnahme beträgt i Mol. Das Filtrat wird
im Vakuum eingeengt und durch Fällung mit Äther das Chlorhydrat der Phenolbase gewonnen,
das nach dem Umkristallisieren aus Methanol den Schmelzpunkt 20o° zeigt.
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Das Ausgangsmaterial wird in folgender Weise erhalten: i-p-Benzyloxy-butyrophenon
wird in bekannter Weise bromiert, mit i-Phenyl-3-aminobutan umgesetzt und dabei
das Stereornerengemisch des i-(p-Benzyloxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenyl-propylamino)-butanons
erhalten, welches sich durch fraktionierte Kristallisation der Chlorhydrate trennen
läßt. Durch Hydrierung der freien Basen mit Pt 02 in Methanol erhält man die beiden
stereomeren i-(p-Benzyloxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenyl-propylamino)-butanole-(i).
2.
i-(p-Oxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenylpropylamino)-butanol-(i) io g Chlorhydrat des
stereomeren i-(p-Benzyloxyphenyl) -2- (a-methyl-y-phenyl-propylamino) -butanols-(i)
vom Schmp.156° werden ebenso wie in Beispiel i hydriert und 5 g des Chlorhydrates
der in der Überschrift angegebenen Verbindung isoliert. Nach dem Umkristallisieren
aus Methanol ist der Schmp. 2oo°.
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3. i-(p-Oxyphenyl)-2-(a-methyl-ß-phenyläthylamino)-butanol-(i) 18,1
g i-(p-Oxyphenyl)-2-amino-i-butanol (Chemisches Centralblatt 1932, 1I, gi) werden
in 50 ccm Methanol suspendiert und mit der Lösung von 13,4 g Phenylaceton
in ioo ccm Methanol vermischt und sofort anschließend in Gegenwart von 012 g Pt
02 unter H2 bis zur Konstanz geschüttelt. Die Aufnahme beträgt 1,05 Mol. Das Filtrat
des Katalysators wird im Vakuum von Methanol befreit, der Rückstand in Äther gelöst,
von Ungelöstem filtriert und mit ätherischer H Cl das Gemisch der stereomeren Chlorhydrate
in einer Ausbeute von 25 g gewonnen, aus dem sich durch fraktionierte Kristallisation
eines der beiden stereomeren Chlorhydrate vom Schmp.23o° rein gewinnen läßt.
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4. i-(p-Oxyphenyl)-2-(y-phenyl-propylamino)-butanol-(i) 18,i g i-(p-Oxyphenyl)-2-amino-i-butanol
werden in ioo ccm Methanol suspendiert und mit 0,3 g Pt 02 unter H2 geschüttelt
und im Laufe von 3/4 Stunden die methanolische Lösung von 13,4 g Phenylpropionaldehyd
zugetropft. Nach i1/2 Stunden kommt nach Aufnahme von 1,9 Mol die HZ Aufnahme zum
Stillstand. Das Filtrat des Katalysators wird im Vakuum von Lösungsmittel befreit,
der Rückstand in Äther aufgenommen und mit ätherischer HCl ein gut kristallisierendes
Chlorhydrat gewonnen, das nach Umkristallisieren aus absolutem Alkohol in einer
Ausbeute von ig g anfällt und den Schmp. ?o8° zeigt.
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5. i-(p-Oxyphenyl)-2-(b-phenyl-butylamino)-butanol-(i) 15,5 g i-(p-Oxyphenyl)-2-(b-phenyl-butylamino)-butanon
vom Schmp. 15i° werden in i7o ccm Methanol von 50° gelöst und mit 2 g eines 2°/oigen
Pd/BaS04-Katalysators unter H2 bis zur -Konstanz geschüttelt. Die Aufnahme kommt
nach i, i Mol H2 zum Stillstand. Das Filtrat des Katalysators wird im Vakuum zur
Trockne gebracht, der Rückstand in Äther gelöst, von Ungelöstem filtriert und mit
ätherischer H Cl das Chlorhydrat der Überschrift in einer Ausbeute von 8o °/o der
Theorie gewonnen, welches nach dem Umkristallisieren den Schmp. 1g2° zeigt.
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6. i-(p-Oxyphenyl)-2-(a-phenyläthylamino)-butanol-(i) 14,2 g i-(p-Oxyphenyl)-2-(a-phenyl-äthylamino)-butanon
vom Schmp. 181 bis i82° werden in i5o ccm 5o° heißem Methanol gelöst und mit 3 g
eines 2°/oigen Pd/Ba S 04 Katalysators unter H2 bis zur Konstanz geschüttelt. Die
Aufnahme beträgt genau i Mol. Die Aufarbeitung geschieht wie in Beispiel 4. Das
Chlorhydrat der gesuchten Verbindung läßt sich aus wäßrigem Alkohol umkristallisieren
und zeigt den Schmp. Zog bis 2io°.
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Das Ausgangsmaterial für die Beispiele 5 und 6 wird leicht gewonnen
durch Umsetzung des p-Benzyloxy-a-brom-butyrophenons mit i-Phenyl-4-aminobutan bzw.
mit a-Phenyl-äthylamin zum i-(p-Benzyloxyphenyl)-2-(b-phenyl-butylamino)-butanon
(F. des Chlorhydrates 1g3°) bzw. i-(p-Benzyloxyphenyl)-2-(a-phenyl-äthylamino)-butanon
(Schmp. des Chlorhydrates 24o°) und deren hydrogenolytische Entbenzyherung mit Pd/Ba
S 04 Katalysator.