-
Verfahren zur Herstellung von 1-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-aralkylamino-butanolen
Es wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in denen R einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit einer Kette von mindestens
2 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltend,
im einfachsten Fall also - CHz - CHZ-ist, wertvolle pharmakologische Eigenschaften
besitzen und z. B. als Kreislaufmittel verwendet werden können. In der allgemeinen
Formel (I) kann R auch ein zu -CH,-CH,- homologer, geradkettiger oder verzweigter
Rest, z. B. - C H2 - C H2 - C H2 -,
Der rechte Benzolkern kann schließlich noch durch Kohlenwasserstoffreste, z. B.
Alkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert sein.
-
Die Darstellung der neuen Verbindungen kwiii auf verschiedenen Wegen
erfolgen,
a) So kann man -Ketone der allgemeinen Formel (II)
in denen R die eingangs erwähnte Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise reduzieren,
wozu besonders die katalytische Hydrierung bei Gegenwart von edlen oder nicht edlen
Hydrierungskatalysatoren, z. B. Palladium oder Nickel geeignet ist. Die Ketone können
hierbei in Form ihrer Salze oder auch in alkalischer Lösung reduziert werden. Zur
Darstellung dieser Ketone geht man von einem a-Halogen-3, 4-dioxybutyrophenon aus
und setzt dieses mit einem Aralkylamin H2 N - R - C, H5, im einfachsten Fall mit
f-Phenyläthylamin um, wobei in der Formel der Rest R die oben angegebene Bedeutung
hat. Bei der Umsetzung kann man auch die Hydroxylgruppen des a-Halogen-3, 4-dioxybutyrophenons
durch Acylreste, z. B. den Acetylrest, durch Reste von Sulfonsäuren, z. B. den Toluolsulforest
oder durch Phenylmethyl-Reste, z. B. den Benzylrest oder den Benzhydrylrest schützen.
Acylreste werden dabei durch einen Überschuß des Aralkylamins abgespalten, so daß,
wie bei der Verwendung der freien a-Halogendioxybutyrophenone unmittelbar Ketone
der Formel (1I) entstehen. Sulfonsäure- und Phenylmethyl-Reste bleiben dagegen bei
der Umsetzung mit Aralkylaminen erhalten und können aus den so gewonnenen, an den
phenolischen Hydroxylgruppen substituierten Ketonen der Formel (II) anschließend
nach bekannten Methoden abgespalten werden.
-
b) Man kann ferner die gesuchten Verbindungen dadurch darstellen,
daß man in Verbindungen der Formel (III)
in denen R die eingangs erwähnte Bedeutung hat, R' aber den Rest einer Sulfonsäure
oder einen Phenylmethylrest darstellt, den Substituenten R' im ersteren Fall durch
Verseifen mit Säure oder Alkali, im zweiten Fall durch Erhitzen mit Säure oder auch
durch katalytische Hydrierung, vorzugsweise mit Palladiumkatalysatoren, abspaltet.
Soweit bei der letzteren Ausführungsform auch noch ein Benzylrest am Stickstoff
des Ausgangsmaterials steht, wird er gleichfalls bei der katalytischen Hydrierung
mit Palladium abgespalten. Die Benzylreste können im übrigen in allen Fällen selbstverständlich
auch noch z. B. durch Alkylreste substituiert sein. Die Benzyläther und Toluolsulfö-
oder analog substituierte Verbindungen der Formel (III) erhält man in bekannter
Weise dadurch, daß man z. B. den Toluolsulfonsäureester oder z. B. den Dibenzyläther
des 3, q.-Dioxy-butyrophenons in der a-Stelle halogeniert, die erhaltenen Halogenverbindungen
mit einem Aralkylamin der Formel H2 N - R - C, H5 umsetzt und anschließend die Ketogruppe
zur alkoholischen Hydroxylgruppe unter Bedingungen reduziert, unter denen die Reste
R' nicht abgespalten werden. Hierzu ist, wenn R' den Rest einer Sulfonsäure bedeutet,
die katalytische Hydrierung oder die Reduktion auf chemischem Wege, z. B. mit Aluminiumamalgam,
wenn R' einen Phenylmethylrest bedeutet, die chemische Reduktion oder die katalytische
Hydrierung bei Gegenwart von solchen Katalysatoren, wie Nickel geeignet, die Phenylmethylreste
von Sauerstoff nicht abhydrieren.
-
c) Man kann auch die gesuchten Verbindungen in einer Operation, ausgehend
von Phenylmethyläthern, z. B. Beiizyläthern der Formel (IV)
darstellen, indem man diese wie oben erwähnt erhältlichen Verbindungen der katalytischen
Hydrierung bei Gegenwart von Palladium, das auch als Oxydul oder auf einem Träger
niedergeschlagen verwandt werden kann, unterwirft, wobei die Benzylreste abgespalten
werden und gleichzeitig die Ketogrüppe zur alkoholischen Hydroxylgruppe reduziert
wird. Die Reaktion verläuft dabei über die Zwischenstufen II oder III (R' # C,H5
- CH2 -), je nachdem, ob die Abspaltung der Benzylreste oder die Reduktion der Ketogruppe
unter den angewandten Bedingungen rascher erfolgt.
-
d) Man kann ferner die gesuchten Verbindungen dadurch herstellen,
daß man i-(3', 4.'-Dioxyphenyl)-2 -aminobutanol- (i) oder i - (3', 4'=Dioxyphenyl)
-ä-aminobutanon-(i) oder deren Salze bei Gegenwart eines gesättigten oder ungesättigten
Aralkylaldehyds oder -ketons-, z. B-. Zimtaldehyd, Hydrozimtaldehyd oder z. B. Benzal-
bz«-: Benzylaceton - der katalytischen Hydrierung in geeigneten Lösungsmitteln unterwirft,
wobei die Aminogruppe des Aminobutanols bzw. des Aminobutanons mit der Carbonylgruppe
des Aralkylaldehyds- oder -ketons in bekannter Weise nach der Gleichung --NH2 +OC<
+2H=-NH-CH < -1-H20 zusammentritt, und bei Anwendung des Aminobutanons auch dessen
Carbonylgruppe zum alkoholischen Hydroxyl reduziert wird, so daß Verbindungen der
gesuchten Konstitution 1 entstehen.
-
Alle erwähnten katalytischen Hydrierungen können im übrigen bei Atmosphärendruck
oder auch unter Überdruck durchgeführt werden. Bei den Hydrierungen «-erden etwa
in dem Aralkylrest - R - C,Hs vorhandene aliphatische Doppelbindungen hydriert.
-
Bei der Synthese der beanspruchten Verbindungen können wegen des Vorliegens
mehrerer asymmetrischer Kohlenstofatome in den Endprodukten stereoisomere Racemate
entstehen, die gegebenenfalls nach bekannten
Methoden getrennt werden
können. Die Racemate können überdies in üblicher Weise in optische Antipoden gespalten
werden.
-
Beispiele 1. 1-(3, 4-Dioxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenyl-propylamino)-butanol-(i)
3 g 1-(3, 4-Dioxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenylpropylamino)-butanon vom Schmelzpunkt
165° werden in 5o ccm Methanol suspendiert und mit o,2 g Pt 02 unter Wasserstoff
bis zur Konstanz geschüttelt. Die Aufnahme beträgt sehr genau die für i Mol berechnete
Menge Wasserstoff. Die Base ist im Verlauf der Hydrierung vollständig in Lösung
gegangen. Das Filtrat wird mit ätherischer H Cl neutralisiert, im Vakuum eingeengt
und durch Zusatz von Äther ein kristallisiertes Hydrochlorid vom Schmelzpunkt Zoo
bis toi' gewonnen.
-
Das stereomere Hydrochlorid der Überschrift wird in analoger Weise
aus der stereomeren Ketobase vom Schmelzpunkt 155' gewonnen und hat den Schmelzpunkt
2o6'.
-
Das Ausgangsmaterial wird in folgender Weise erhalten: Das 3, 4-Dibenzyloxy-a-brom-butyrophenon
wird mit 2 41o1 i-Phenyl-3-aminobutan umgesetzt und das, in ausgezeichneter Ausbeute
anfallende Stereomerengemisch des 1-(3, 4-Dibenzyloxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenyl-propylamino)-butanons
in zwei stereomere Hydrochloride vom Schmelzpunkt 198' und Schmelzpunkt 140' zerlegt.
Deren hydrogenolytische Entbenzylierung mit Pd-Ba S 04 Katalysator liefert das oben
angeführte Ausgangsmaterial.
-
2. 1-(3, 4-Dioxyphenyl)-2-(8-phenyl-butylamino)-butanol-(i) 1,1 g
1-(3, 4-Dibenzyloxyphenyl)-2-(8-phenyl-butylamino)-butanol-(i)-Hydrochlorid vom
Schmelzpunkt igi' werden in 40 ccm Methanol gelöst und mit 0,3 g eines 2°/oigen
Pd-Ba S 04-Katalysators unter Wasserstoff bis zur Konstanz geschüttelt. Nach Aufnahme
von 2 Mol kommt die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand. Aus dem Filtrat wird nach
Einengung im Vakuum das Hydrochlorid der in der Überschrift angegebenen Verbindung
durch Fällung mit Äther kristallisiert gewonnen. Schmelzpunkt i99 bis 2oo'.
-
Das Ausgangsmaterial für dieses Beispiel wird analog Beispiel i durch
Umsetzung des 3, 4-Dibenzyloxy-a-brom-butyrophenons mit 2 Mol 8-Phenyl-butylamin
zum 1-(3, 4-Dibenzyloxyphenyl)-2-(8-phenylbutylamino)-butanon und Hydrierung dieser
Ketobase in Methanol mit Pt 02 gewonnen.
-
3. 1-(3, 4-Dioxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenyl-propylamino)-butanol-(i)
5,6 g Gemisch der stereomeren Hydrochloride des 1-(3, 4-Dibenzyloxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenyl-propylamino)-butanons
werden in ioo ccm Methanol gelöst und mit 0,3 g eines io°/oigen Pd-Oxydul-Ba
S 04-Katalysators unter Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme von 2,9 Mol Wasserstoff
kommt die Hydrierung zum Stillstand. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der
Rückstand aus Alkohol-Äther umgefällt. Schmelzpunkt 198 bis 2o3°.
-
4. 1-(3, 4-Dioxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenyl-propylamino)-butanol-(i)
19,7 g 1-(3, 4-Dioxyphenyl)-2-aminobutanol-(i) vom Schmelzpunkt 195 bis 197' (britische
Patentschrift 607 772) werden in ioo ccm Methanol suspendiert, mit der Lösung
von 14,6 g Benzalaceton in Zoo ccm Methanol vermischt und bei Gegenwart von 0,2
gPt02 unter Wasserstoff bis zur Konstanz geschüttelt. Die Wasserstoffaufnahme beträgt
annähernd die für 2 Mol berechnete Menge. Aus dem Filtrat wird nach Einengen im
Vakuum die in der Überschrift angegebene Verbindung als Hydrochlorid durch Fällung
mit Äther gewonnen. Schmelzpunkt 197 bis 2o4'. Das Gemisch der beiden stereomeren
Hydrochloride läßt sich durch fraktionierte Kristallisation aus Alkohol trennen.
Die beiden Stereomeren schmelzen bei 202 und 2o6`.