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Verfahren zur Herstellung von 1-(Oxyphenyl)-2-aralkylaminobutanonen-(1)
Es wurde gefunden, d,aß Aminoketone der allgemeinen Formel (I) durch wertvolle therapeutische,
insbesondere bronchodilatorische Wirkungen ausgezeichnet sind, so daß sie insbesondere
in Form ihrer Salze wertvolle Arzneimittel darstellen.
In der Formel (I) bedeutet R den zweüw ertigen Rest eines Alkans mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
also z. B. den Rest -CH.-CH.- oder -CH(CH3)- oder einen dazu homologen gera.dkettigen
oder verzweigten und dann vorzugsweise M ethylgruppen als Verzweigung tragendenRest,
w-ie -CH2-CH2-CH,-, -CH (CH3)-CH2-, -CH (CH3)-CH2-CH2-usw.,wobei aber die Summe
alleer Kohlenstoffatome im RestR, wie angegeben, höchstens 5 sein kann. Die Hydroxylgruppe
in dem linken Benzolkern der Formel (I) kann die m- oder p-Stellung zur Verknüpfungsstelle,
vorzugsweise aber die m-Stellung einnehmen. Deir rechte Benzolkern kann schließlich
noch durch Kohlenwasserstoffreste, wie Alkylreste, vorzugsweise durch Methylreste
substituiert sein.
Die Herstellung der neuen Verbindungen kann auf
verschiedene Weisse erfolgen. -r. Man kann a-Halogen ketone der albgemeinen Formel
_ H 0-C6 H4-C 0-C H(Halagen)-C2 H5 (II) in der die Ilydroxylgruppe eine der beiden
genannten Stellungen im Benzolkern einnehmen kann und in der Halogen Chlor, Brom
oder Jod, vorzugs,wese aber Brom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Aralkylaminen
der allgemeinen Formel: H2 N-R- C6 H5 (III) umsetzen, in der R die eingangs erwähnte
Bedeutung hat und dar B-enzolkern wie der rechte Benzol-__ kern der Formel (I) durch
Alkylreste substituiert sein kann. Die Umsetzung, die unter Haloigenwasserstofabspaltung
verläuft, wird dabeii zweckmäßig mit einem Überschuß @an Aralkylamin ohne Verdünnungsmittel
oder auch in seinem organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Alkohol, bei Temperaturen
bis zur Siedetemperatur der Lösungsmittel durchgeführt.
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2. .An Stelle von, a-Halobgen-ketonen der Formel (1I) mit freien phenolischen
Hydroxylgruppen kann man bei dieser Umsetzung zweckmäßig auch solche a-Halogen-ketone
als Ausgan.gsmateri.al verwenden, die der Formel (II) entsprechen, in denen aber
das Wasserstoffatom der phenolischen Hydroxylgruppe durch einen Rest R1 substituiert
ist, der'durch Wasserstoff ersetzt werden kann. Solche Reste sind die Reste von
Carlb:onsäuren, also Acylreste, wie der Acetylrest, von Sulfonsäuren, wie der Rest
der Methan- oder Toluol-sulfonsäure, oder Phenylmediylreste, vorzugsweise der Benzylrest.
Die Umsetzung dieser substituierten a-Halogenketone kann, wie die der unsubstituierten
Verbindungen,, mit einem Überschuß an Aralkylamin durchgeführt werden.
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Ist in diesen a-Halogen-ketonen der allgemeinen Formel R10-C. H4-C
O- C H(Halogen)-C2 H. (IV) R1 deir Rest einer Carbonsäure, so, wird er bereits bei
der Umsetzung mit überschüssigem Aralkylaamin abgespalten, und man erhält unmittelbar
die gesuchten Verbindungen der Formel (I).
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Ist der Rest R1 in Formel (IV) dagegen der Rest einer Sulfonsäure
oder, der Benzylrest, so bleibt er teii der Umsetzung mit dem Aralkylamin erhalten,
und man erhält zunächst Verbindungen von einer der Formel (I) analogen Konstitution
(V). Aus diesen läßt sich der Rest R1 RIO -C,H4-CO-CH(C,H5)-NH-R-C,H5 (V) ,in bekannter
Weise abspalten und durch Wasserstoff ersetzen. Ist Ri der Rest einer Sulfonsäure,
so ist hierzu die Verseifung-mit Säure oder@Alkali geeignet; ist R1 aber der Benzylrest,
so läßt er sich durch Erhitzen mit Mineralsäuren, vorzugsweise aber durch katalytische
Hydrlierun.g abspalten. Hierbei hydriert man die Verbindungen der Formel (V) (R1
= C5 H5-C H2 -) vorzugsweise in Form ihrer Salze in organischen Lösungsmitteln wie
Alkohol; als Hydrierungsikatalysatoren sind Palladiumkatalysatoren oder .auch kaneynickel
geeignet. DieAbspaltung der Benzylgruppe erfolgt bei der Hydrierung der Salze viel
rascher als die Hydrierung der Carbonylgruppe,, so daß man es ohne weiteres in der
Hand hat, die gesuchten Verbindungen I in guter Ausbeute zu erhalten, wenn man die
Hydrierung nach Aufnahme von z Mol Wasserstoff abbricht, sofern sie nicht von selbst
nach Aufnahme von z Mol Wasserstoff zum Stillstand kommt. Beispiele i. r-(m-Oxyphenyl-2-(a-methyl-y-phenyl-propylamino)-butanon-(z)
39 g rohes öliges m-Benzyloxy-a-brom-butyrophenon werden mit zo ccm Wasser durchfeuchtet
und mit der ätherischen Lösung von 38,7 g z-Phenyl-3-aminoibutan vermischt. i\Tach
dem Abdampfen des Äthers wird die zurückbleibende homogene Schmelze r1/4 Stunden
bei 8o' im Ölbad erwärmt. Die noch warme Schmelze wird zwischen Wasser und Äther
verteilt. Dile wäß,rige Schicht wird, zweimal, ausgeätherf und die vereinigten Ätherauszüge
mit Wasser und dann mit Natronlauge gewaschen. Durch Ausschütteln mit 2 n-Salzsäure
gewinnt man aus dem Äther lein rotes, öliges Hydro,chlo-rid, das beim Anreiben mit
Essigester kristallisiert. Schmelzpunkt 156 bis i86'. Das Gemisch der stereomeren
Hydrochloride ließ sich aus Alkohol in zwei Stereomere zerlegen. Schmelzpunkt 2o2
bis 2o4° und 16o bis z62'.
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4,1 g des reinen stereomeren Hydrochlorids vom Schmelzpunkt 204° wurden,
in So ccm Methanol bei Gegenwart von o,7 g eines 2o/oigen Pd/B,a S 04 Katalysators
zur Konstanz hydriert. Die Aufnahme betrug r,i Mol. Aus dem Filtrat wurde, nach
Einengen und Fällen mit Äther, ein kristallisiertes Hydrochlorid der in der Überschrift
angegebenen Verbindung vom Schmelzpunkt 156 bis z57° gewonnCn.
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Auf- die gleiche Weise wurde .aus dem Hydrochlorid de's stereomeren
r-(m-Benzylaxyphenyl)-2 -(a - methyl - y - phenyl- p ropyl arnino) - butano@n -(z
) vom Schmelzpunkt 16o bis I62"' ein Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 75' (Lösunigsmittelverbindung)
gewonnen.
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Das Ausgangsmaterial wird erhalten durch Benzylienung des m-Oxy-butyrophenons,
Schmelzpunkt 63' (Hickinbottom und Morgan, Journ. of the Chem. Soc. r rg, z88o,
rg2z), zu m-Benzyloxy-butyrophenon, Schmelzpunkt 35°, und dessen Bromierung in Methylenchlorid.
Das Bromid
kristallisiert aus Methario:l bei -15°. - Es ist bei
Zimmertemperatur flüssig.
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2. i-(p-Oxyphenyl)-2-(y-phenyl-propylamino)-butanon-(i) 13,2 g i-p-Benzyloxy-a-brom-butyrophenon
vom Schmelzpunkt 6o bis 61'°' werden mit 5 ccm Wasser durchfeuchtet und unter Eiskühlung
und Umschütteln mit der ätherischen Lösung von 11,5 g j-Phenyl-3-aminonpropan versetzt.
Nach dem Abdampfen des Äthers wird die Schmelze 45 Minnten im Ölbad von 8ö° erwärmt.
Durch Vermischen mit 300 ccm Äther werden 8,5 g (das sind 9511/o der Theorie)
Hydrobromid des i-Pheny 1-3-a@mino@-pr.opans abgeschieden. Die Ätherlösung wird
mit Wasser und Natronlauge gewaschen. Das Hydrochlorid des i-(p-Benzyloxyphenyl)-2-(-#-phenylpropylamino)-butanc.ns-(i)
wird durch Ausschütteln init a n-Salzsäure als Öl gewonnen, das beim Anreiben mit
wenig Methanol kristallisiert. 13,7 g vom Schmelzpunkt 2o5".
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5,5 g des reinen Hydrochlorids vom SchmetzpUnkt 208 bis 2o9°
werden in 70 ccm Methanol gelöst und mit 1,5 eines io/oigen Pd/BaS 04 Katalysatoirs
unter Wasserstoff geschüttelt. Es ist vo@rteilhaft, die. Hydrierung bei 5o° zu beginnen.
Die Wasserstoffaufnahme geht dann rasch und kommt nach Aufnahme von- i Mol scharf
zum Stillstand. Aus dem Filtrat wird nach Einengen im Vakuum. Verdünnen mit Wasser
und Zusatz von Ammoniak 2,9 g der in der Überschrift angeigebenen Verbindung vom
Sch inelzpunkt 153'°' gewonnen.
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Auf die gleiche Weise werden noch folgende Verbindungen erhalten:
i-(p-Oxyphenyl)-2-(b-phenylbutvlamiiio)-butanon-(i), Schmelzpunkt i51; i - (p -
Oxvph enyl.) - 2 - (a - methyl - ß - pheny 1- äthylamino)-b@ut2,n..on-(i), Schmelzpunkt
i86'; i-(p-Oxyplienvl) -a-(a-metliyl-a-phenyl-methylam:iiio)-butaiion-(i), Schmelzpunkt
182°'; i-(p-Oxyphenyl)-2-(a, a-dimethyl-a-phenyl-niethyla.mino)-butanon-(i), Schmelzpunkt
129 bis 131'°.
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Das Ausgangsmaterial wird durch Bromierung des in der britischen Patentschrift
368 613 (Chemisches Zentralblatt 1932, 11, 91) erwähnten p-Berlzyloxvbutyrophenons
vom Schmelzpunkt 66 bis 67° erhalten. 3. i-(p-Oxyphenyl)-2-(b-phenyl-butylamino)-butanon-(i)
9,9 g i-p-Benzyloxy-a-bro-m-butyrophenon vom Schmelzpunkt 66 bis 67'°' werden mit
i ccm Wasser durchfeuchtet und unter Eiskühlung und Umschütteln mit der ätherischen
Lösung von 8,9a b-Phenvl-butylainin versetzt. Nach demAbdampfeii des Äthers wird
die fast farblose Schmelze 2 Stunden im Ölbad von 8o° erwärmt. Die noch warme Schmelze
wird zwischen Äther und Wasser verteilt. Der Äther wird mit Wasser und schließlich
mit Natronlauge gewaschen. Das Hydrochlorid des i-(p-Benzyloxyphenyl) -2-(d-phenyl-butvlaminc)
-butancns fällt beim Ausziehen der Ätherlösung mit i n-Salzsäure kristallisiert
an. Nach Umfällung aus Alkoliol-Äther Schmelzpunkt 192 bis 1930. Wie im Beispiel
i erfolgt die Spaltung des Benzvlätheirs mit Wasserstoff bei Gegenwart von Pd/B2LSO4
in Methanol. Die Hydrierung kommt nach Aufnahme von i,o5 Mo1 Wasserstoff scharf
zum Stillstand. Aus dem Filtrat wird nach Einengen im Vakuum, Verdünnen mit Wasser
und Alkalisierung mit Ammoniak die in der Überschrift genannte Verbindung vom Schmelzpunkt
151° (aus absorbiertem Alkohol) gewonnen. 4. i-(p-Oxyphenyl)-2-(a-methyl-ß-phenyläthylamino)
-butanon-(i ) 9,9 g i-p-Benzylo:xy-a-b@rom-butyrophenon vom Schmelzpunkt 66 bis
67° werden mit i ccm Wasser durchfeuchtet und unter Eiskühlung und Unischütteln
mit der Lösung von 8,1 g a--.Nlethy 1-ß-pheny 1-äthy lamin in io ccm Äther versetzt.
Nach gutem Durchmischen wird der Äther albgedampft und der Rückstand 2 Stunden im
Ölbad von 8o° erwärmt. Die noch warme Schmelze wird zwischen Äther und Wasser verteilt,
der Äther mit Wasser und dann mit Natronlauge gewaschen. Beim Ausschütteln des Äthers
mit i n-Salzsäure fällt das Gemisch der 'beiden sterecmeren Hydrochloride vom Schmelzpunkt
2o8 bis z16° in einer Menge von i i g entsprechend 871/o der Theorie kristallisiert
an. Durch fraktionierte Kristallisation aus absorbiertem Methanol werden die- beiden
steire@o:meren Hydrochloride des i - (p - Benzy loxv pheny l) - 2 -(a-methyl-f3-phenyl-äthylamino)-butanons-(i)
getrennt. Man erhält 4,7 g vom Schmelzpunkt 23o bis 231 ' und 4,6 g voni Schmelzpunkt
219 bis 22o°.
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Beil der hydrierenden Spaltung dieser beiden Verbindungen-, die völlig
analog Beispiel i verläuft, erhält man aus der Verbindung vom Schmelzpunkt 23o bis
231° das Hydrochlorid des i-(p-Oxyphenyl)-2-(a-methyl-ß-phenyl-äthylamino) -butano:ns-(i)
vom Schmelzpunkt 186° (aus Essigester) und aus der Verbindung vom Schmelzpunkt 2:19
bis 2z0' die stereo mere Base der in der Überschrift genannten Verbindung vom Schmelzpunkt
1,67 bis 177° (aus absorbiertem Alkohol).
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5. i-(p-Oxyplienyl)-2-@(a-methyl-a-phenylmethylamino)-butan.cn-(i
) 9,9 g p-Benzyloxy-a-brom-butyrophenon werden analog Beispiel 3 mit 7,3 g u-Phenyl-äthylamin
umgesetzt. Man erhält in 85o/oiger Ausbeuter das Hydrachlc,riddes i-(Benzyloxyphenyl)-z-(a-me.thyla-phenyl-methylalnino:)-butanons-(i)
vom Schmelzpunkt 239 bis 2.1o° (Zers.), schwer löslich in absorbiertem Methanol.
Ein leichter lösliches Stereoineres kann daneben nur in sehr geringer Menge isoliert
werden..
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8,2 g des oben erhaltenen Benzyläthers werden in ioo ccm Methanol
susp:endieirt und mit 2 g Pd/B,a S O4 unter Wasserstoff geschüttelt. Die Wasserstoffaufnahme
erfolgt unter gleichzeitiger Lösung der Substanz und kommt nach i,o8NZol zum Stillstand.
Nach Filtrieren und Vertreiben des Methanols im Vakuum wird der harzige Rückstand
in heißem Wasser gelöst und die- in der Überschrift genannte Verbindung mit Ammoniak
gefällt.
Schmelzpunkt igi bis r8.2° (aus absorbiertem Alkohol).
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6. i-(p-Oxyphenyl)-2-(a, a-dimethyl-a-phenylme;thy lameno)-butanon-(i)
5,8 g p-Benzyloxy-a-brom-butyrophenon werden finit o,5 ccm Wasser durchfeuchtet
und mit der ätherischen Lösung von 4,7 g 2,- Phenyl-2-aininopropa,n versetzt. Nach
denn Vertreiben des Äthers hintarbleribt-. eine klare Schmelze, die nach 31/zstÜndibolem
Erwärmen auf 8d0' teilweise kristallisiert. Die noch warme Schmelze wird in der
üblichen Weise aufgearbeitet, und dabei werden 2 g Hydrochlorid des i-r(:Ben.zyloxyphenyl)-2-(a,
a-dimethyla-phenyl-methyl:amino)-bu.tanons-(i) vom Schmelzpunkt 225 bis 226° erhalten.
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43 g dieses Hydrochlorids werden in 30 ccm Methanol gelöst
und bei Gegenwart von 0,5 g Pd/BaS 04 unter Wasserstoff geschüttelt. Die
Wasserstoffaufnahme beträgt ehvas über i Mol. Nach Filtrieren und Vertreiben des
Methanols im Vakuum wird derr harzige Rückstand in wenig Wasser aufgenommen undinitwäßrigemAmmomiak
die Base der in der Überschrift genannten Verbindung gefällt. Schmelzpunkt 129 bis
1310 (aus Wasser).