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Verfahren zur Herstellung von 1-(o-, m- oder p-Oxyphenyl)-1-oxy-2-aralkylamino-äthanen
Es wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel HO-C,H4-CHOH-CH,-NH-R-C,HS
bemerkenswerte und therapeutisch wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
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In der Formel bedeutet R einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest,
vorzugsweise mit r bis g Kohlenstoffatomen, wie z. B.
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oder -CH2- -CH2-CH2--CH2-CH2-CH2-. Der Kohlenwasserstoffrest kann
auch verzweigt sein, also z. B. die Formel
oder
aufweisen. Die Hydroxylgruppe in dem linken Benzolkern kann in der o-, m- oder p-Stellung
zur Seitenkette stehen. Die Verbindungen, in denen die Hydroxylgruppe in p-Stellung
steht, sind durch besonders wertvolle pharmakologische Eigenschaften ausgezeichnet.
Der rechte Benzolkern kann schließlich noch durch Kohlenwasserstoffreste, z. B.
Alkylreste, substituiert sein.
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Die Darstellung der neuen Verbindungen kann auf verschiedenen Wegen
erfolgen.
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So kann man von den entsprechenden Ketonen der allgemeinen Formel
HO-C,H4-CO-CH,-NI-R-C,H5 ausgehen, in denen R die oben angegebene Bedeutung hat,
und diese durch Reduktion in die gewünschten Verbindungen überführen. Zur Durchführung
der
Reduktion kommen in bekannter Weise z. B. Metalle, wie amalgamiertes
Aluminium, vorzugsweise kommt aber die katalytische Hydrierung in Frage. Die als
Ausgangsstoffe benötigten Ketone sind leicht durch Umsetzung von c»-Halogen-oxyacetophenonen
mit Aralkylaminen, wie z. B. Benzylamin, a- oder ß-Phenyläthylamin, ß-Phenyl-isopropylamin
usw., erhältlich. Verwendet man für diese Umsetzung an Stelle der co-Halogen-oxyacetophenone,
deren an der phenolischen Hydroxylgruppe mit einem Sulfonsäurerest, z. B. dem p-Toluolsulfonsäurerest,
substituierten Derivate, so erhält man nach der Reduktion Derivate der gewünschten
Verbindungen, in denen die phenolische Hydroxylgruppe durch den Rest einer Sulfonsäure
R1 substituiert ist, also Verbindungen der allgemeinen Formel R10-C,H,-CHOH-CH,-NH-R-C,Hs.
In diesen Verbindungen kann der Rest R1 nach bekannten Methoden, z. B. durch Verseifung
mit Säure oder Alkali, abgespalten werden.
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Man kann aber auch von den Phenylmethyläthern, z. B. Benzyläthern,
der erwähnten Ketone ausgehen, die ebenso leicht wie diese durch Umsetzung der Phenylmethyläther
der co-Halogen-oxyacetophenone mit Aralkylaminen zugänglich sind, und diese der
katalytischen Hydrierung unterwerfen.
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Arbeitet man dabei mit Palladium als Katalysator, so wird in einem
Arbeitsgang die Ketogruppe reduziert und der Benzylrest am phenolischen Hydroxyl
abgespalten. Man kann aber auch so vorgehen, daß man zunächst durch chemische Reduktion
oder z. B. durch katalytische Hydrierung mit Nickel oder Platin als Katalysator
nur die Ketogruppe reduziert und dann in einem zweiten Arbeitsgang den Benzylrest
durch katalytische Hydrierung mit Palladium als Katalysator abspaltet. Die Abspaltung
des Benzylrestes gelingt auch durch Erhitzen mit Mineralsäuren.
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Schließlich kann man Oxyphenyl-glyoxale der Formel HO-C,H,-CO-CHO,
in denen die phenolische Hydroxylgruppe durch den Rest R2 einer Carbonsäure, Sulfonsäure
oder einen Phenylmethyl-, z. B. den Benzylrest, substituiert ist, mit Axalkylamin
zu den Schiffschen Basen der Formel R20-C,H4-CO-CH=N-R-C,HS umsetzen, in diesen
nach bekannten Methoden, zweckmäßig durch katalytische Hydrierung, die Kohlenstoff-Stickstoff-
und die Kohlenstoff-Sauerstoff-Doppelbindung reduzieren und aus den erhaltenen Verbindungen
den Rest R2 abspalten. Im Fall der Benzyläther kann man die Reduktion und Abspaltung
des Benzylrestes, wie beschrieben, auch in einer Operation durch katalytische Hydrierung
mit Palladium als Katalysator durchführen. Beispiele i. i-(p-Oxyphenyl)-i-oxy-2-(benzylamino)-äthan
4,0 g i-(p-Oxyphenyl)-i-oxo-2-(benzylamino)-äthanchlorhydrat von Schmelzpunkt 234
bis 236° werden in 15o ccm über Calciumoxyd destilliertem Methanol mit 0,4 g Platinoxyd
unter Wasserstoff geschüttelt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom
Katalysator filtriert und aus dem Filtrat durch Zusatz von Äther das Chlorhydrat
der in der Überschrift genannten Verbindung gefällt. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren
aus Alkohol bei 162 bis z63°.
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Zur Herstellung des Ausgangsmaterials werden 6,8 g p-Oxy-co-chloracetophenon
durch 2stündiges Stehenlassen bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 6,o g Natriumjodid
in 8o ccm Aceton in das p-Oxy-co-jodacetophenon verwandelt. Zu der vom ausgeschiedenen
Natriumchlorid abfiltrierten Lösung läßt man unter Kühlung 35 g Benzylamin zutropfen,
fällt nach 2stündigem Stehen bei Zimmertemperatur das entstandene Benzylaminjodhydrat
durch Zusatz von Äther aus, schüttelt@das Filtrat mit verdünnter Salzlauge durch
und filtriert nach einigem Stehen von dem in geringer Menge ausgeschiedenen Chlorhydrat
eines Nebenproduktes ab. Die salzsaure Lösung wird dann mit überschüssiger Natronlauge
alkalisch gemacht, das. in Freiheit gesetzte überschüssige Benzylamin durch Ausäthern
entfernt und die alkalische Lösung wieder mit Salzsäure angesäuert. Beim Stehen
kristallisiert das Chlorhydrat des i-(p-Oxyphenyl)-i-oxo-2-(benzylamino)-äthans
aus, das aus Alkohol umkristallisiert werden kann. 2. i-(p-Oxyphenyl)-i-oxy-2-(3'-phenyl-propylamino)-äthan
5,09 i-(p-Oxyphenyl)-i-oxo-2-(3'-phenyl-propylamino)-äthan-chlorhydrat vom
Schmelzpunkt 237 bis 23g° werden in 250 ccm Methanol mit 4 g aus Nickel-Aluminium-Legierung
hergestelltem Nickelkatalysator unter Wasserstoff geschüttelt. Man filtriert nach
Beendigung der Wasserstoffaufnahme vom Katalysator, engt das Filtrat ein, filtriert
nach einigem Stehen von einer kleinen Menge unveränderten Ausgangsmaterials und
fällt aus dem Filtrat durch Zusatz von Äther das Chlorhydrat der in der Überschrift
genannten Verbindung, das nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 157 bis i58°
schmilzt.
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Zur Darstellung des Ausgangsmaterials werden 16,8 g p-Acetoxy-co-chloracetophenon
in 8o ccm abs. Alkohol suspendiert mit 32,o g y-Phenylpropylamin versetzt. Nach
15stündigem Stehen bei Zimmertemperatur fällt man mit Äther, gießt von dem ausgefallenen
harzigen Chlorhydrat ab und schüttelt die Lösung mit verdünnter Salzsäure durch,
aus der das Chlorhydrat des i-(p-Oxyphenyl)-=-oxo-2-(3'-phenyl-propylamino)-äthans
auskristallisiert, das durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt wird.
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3. i-(p-Oxyphenyl)-i-oxy-2-(i'-methyl-3'-phenylpropylamino)-äthan
15,09 i-(p-Oxyphenyl)-i-oxo-2-(i'-methyl-3'-phenyl-propylamino)-äthan-chlorhydrat
vom Schmelzpunkt 233 bis 235° werden in. 500 ccm Methanol mit 0,i5 g Platinoxyd
unter Wasserstoff geschüttelt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom
Katalysator filtriert, das Filtrat eingeengt und mit Äther das Chlorhydrat der in
der Überschrift genannten Base gefällt, das als Rohprodukt bei 174 bis 176° schmilzt
und noch durch etwa beigemengtes
i-(p-Oxyphenyl)-2-(i'-methyl-3'-phenyl-propylamino-)
äthan-chlorhydrat verunreinigt ist, das durch reduktive Entfernung des Sauerstoffs
entstanden ist. Zur Trennung stellt man zweckmäßig in üblicher Weise die freie Base
her, die nach dem Umkristallisieren aus Alkohol oder Benzol bei 137 bis i38° schmilzt.
Ihr in üblicher Weise gewonnenes Chlorhydrat schmilzt nach dem Umkristallisieren
aus Alkohol unter Zusatz von Äther bei i82 bis i83°.
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Zur Herstellung des Ausgangsmaterials werden 49 g p-Oxy-o-chloracetophenon
in i5o ccm 96°/oigem Alkohol mit 87 g 2-Amino-4-phenyl-butan i Stunde zum Sieden
erhitzt. Nach dem Erkalten versetzt man mit Zoo ccm Äther und schüttelt zweimal
mit je ioo ccm 2 n -Salzsäure aus, aus der das Chlorhydrat des i-(p-Oxyphenyl)-i-oxo-2-(i'-methyl-3'-phenyl=propylamino)-äthans
auskristallisiert, das aus Alkohol oder Methanol umkristallisiert wird.
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4. i-(p-Oxyphenyl)-z-oxy-2-(i'-methyl-3'-phenylpropylamino)-äthan
i,o g Hydrobromid des i-(p-Benzyloxy-phenyl)-i-oxo-2-(i'-methyl-3'-phenyl-propylamino)-äthansvom
Schmelzpunkt 205 bis 2o6° werden in 30 ccm wasserfreiem Alkohol mit
i,o g Raneynickel unter Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme von etwas mehr als
2 Mol Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Man filtriert vom Katalysator,
engt das Filtrat ein, versetzt den Rückstand mit Äther und kristallisiert das ausgeschiedene
Hydrobromid des i-(p-Oxyphenyl) -i-oxy-2- (i'-methyl-3'-phenyl-propylamino)-äthans
aus Alkohol unter Zusatz von wenig Äther um; Schmelzpunkt des Hydrobromids 169 bis
i7o°. Die daraus in üblicher Weise gewonnene freie Base ist identisch mit der nach
Beispiel 3 erhaltenen.
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Zur Darstellung des Ausgangsmaterials werden 3,0-9 p-Benzyl-oxy-o)-brom-acetophenonvom
Schmelzpunkt 88 bis 89° mit 3,0 g i-Phenyl-3-amino-butan in 5 ccm 96prozentigem
Alkohol i Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Man versetzt mit Äther und schüttelt
mit 2 n-Bromwasserstoffsäure durch. Das ausgeschiedene Hydrobromid des i-(p-Benzyloxyphenyl)-i-oxo-2-(i'-
methyl -3'-phenyl-propylamino)-äthans wird zur Entfernung von wenig Schmieren mit
Alkohol durchgerieben und abgesaugt; es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus
Alkohol bei 2o5 bis 2o6°. 5. i-(p-Oxyphenyl)-i-oxy-2-(3'-phenyl-propylamino)-äthan
2,o g der an der phenolischen Hydroxylgruppe durch den p-Toluolsulforest substituierten,
in der Überschrift genannten Verbindung werden mit 2o ccm ioprozentiger alkoholischer
Kalilauge so lange im Wasserbad erwärmt, bis eine Probe beim Versetzen mit Wasser
keinen Niederschlag von unverändertem Ausgangsmaterial mehr gibt. Man versetzt mit
Wasser, dampft den Alkohol im Vakuum ab, fällt aus der alkoholischen Lösung durch
Zusatz von Ammoniumchlorid die in der Überschrift genannte Base,. äthert aus und
fällt aus der ätherischen Lösung durch Zusatz von ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid,
das nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 156 bis 158° schmilzt. Das Ausgangsmaterial
wird erhalten, indem man zunächst p-Oxy-acetophenon mit p-Toluolsulfochlorid nach
der Vorschrift von Sekera und Marvel, Journ. Amer. Chem. Soc. 55, S.345 (i933) in
den p-Toluolsulfosäureester überführt, der durch Ausschütteln seiner ätherischen
Lösung mit verdünnter Natronlauge gereinigt und als Rohprodukt in üblicher Weise
mit i Mol Brom in Eisessig zum p-Toluolsulfoxyw-brom-acetophenon umgesetzt wird.
Das Bromid wird mit überschüssigem y-Phenyl-propylamin 2 Stunden auf 8o° erwärmt,
das Reaktionsgemisch mit verdünntem Alkali versetzt, in Äther aufgenommen, aus dem
Ätherrückstand das überschüssige y-Phenylpropylamin im Hochvakuum abdestilliert
und das zurückbleibende i-(p-Toluolsulfoxy-phenyl)-i-oxo-2-(3'-phenyl-propylamino)-äthan
in üblicher Weise, z. B. nach Meerwein-Ponndorf oder mit Aluminiumamalgam, zur i-Oxy-Verbindung
reduziert, die als Rohprodukt weiterverarbeitet wird.
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6. i-(p-Oxyphenyl)-i-oxy-2-(i'-methyl-3'-phenylpropylaminö)-äthan
Zu der auf o° gekühlten Lösung von 5,7 g p-Benzyloxy-phenyl-glyoxal (mit i Mol Äthanol
bei 81 bis 82° schmelzend, erhalten durch 3ostündiges Erhitzen einer alkoholischen
Lösung von p-Benzyloxy-acetophenon mit i Mol Selendioxyd, Ausziehen des Rohprodukts
mit heißem Wasser und Umkristallisieren des daraus auskristallisierenden Hydrats
vom Schmelzpunkt 98 bis 99° aus Äthanol) in ioo ccm Methanol werden 3,3 g i-Phenyl-3-amino-butan
in wenig Methanol gelöst hinzugefügt und das Ganze mit o,i g Platinoxyd unter Wasserstoff
geschüttelt. Nach Aufnahme von knapp 2 Mol Wasserstoff kommt die Hydrierung zum
Stillstand. Man filtriert vom Katalysator, dampft das Filtrat im Vakuum ein, löst
den Rückstand in Äther und fällt mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid des
i-(p-Benzyloxy-phenyl)-i-oxy-2-(i'-methyl-3'-phenyl-propylamino)-äthans, das nach
dem Umkristallisieren aus Essigester bei 149 bis i51° schmilzt.
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1,5 g dieses Hydrochlorids werden in 50 ccm Methanol bei Gegenwart
von 0,3 g eines Palladiumhydroxyd-Calciumcarbonat-Katalysators unter Wasserstoff
geschüttelt, wobei unter Abspaltung von Toluol i Mol Wasserstoff aufgenommen wird.
Nach dem Abfiltrieren vom Katalysator und Eindampfen des Filtrats im Vakuum wird
der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert. Das so erhaltene Hydrochlorid der in
der Überschrift genannten Verbindung schmilzt bei 179 bis 182°.
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Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn man an Stelle des Benzyläthers
das p-Oxy-phenyl-glyoxal selbst mit i-Phenyl-3-amino-butan in Alkohol mit Raneynickel
als Katalysator unter Wasserstoff schüttelt und wie üblich aufarbeitet.