DE894396C

DE894396C - Verfahren zur Herstellung von 1-(o-, m- oder p-Oxyphenyl)-1-oxy-2-aralkylamino-aethanen

Info

Publication number: DE894396C
Application number: DET574D
Authority: DE
Inventors: Fritz Dr Kuelz
Original assignee: Troponwerke Dinklage and Co
Current assignee: Troponwerke Dinklage and Co
Priority date: 1944-05-21
Filing date: 1944-05-21
Publication date: 1953-10-26

Description

Verfahren zur Herstellung von 1-(o-, m- oder p-Oxyphenyl)-1-oxy-2-aralkylamino-äthanen Es wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel HO-C,H4-CHOH-CH,-NH-R-C,HS bemerkenswerte und therapeutisch wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
In der Formel bedeutet R einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise mit r bis g Kohlenstoffatomen, wie z. B.
oder -CH2- -CH2-CH2--CH2-CH2-CH2-. Der Kohlenwasserstoffrest kann auch verzweigt sein, also z. B. die Formel oder aufweisen. Die Hydroxylgruppe in dem linken Benzolkern kann in der o-, m- oder p-Stellung zur Seitenkette stehen. Die Verbindungen, in denen die Hydroxylgruppe in p-Stellung steht, sind durch besonders wertvolle pharmakologische Eigenschaften ausgezeichnet. Der rechte Benzolkern kann schließlich noch durch Kohlenwasserstoffreste, z. B. Alkylreste, substituiert sein.
Die Darstellung der neuen Verbindungen kann auf verschiedenen Wegen erfolgen.
So kann man von den entsprechenden Ketonen der allgemeinen Formel HO-C,H4-CO-CH,-NI-R-C,H5 ausgehen, in denen R die oben angegebene Bedeutung hat, und diese durch Reduktion in die gewünschten Verbindungen überführen. Zur Durchführung der Reduktion kommen in bekannter Weise z. B. Metalle, wie amalgamiertes Aluminium, vorzugsweise kommt aber die katalytische Hydrierung in Frage. Die als Ausgangsstoffe benötigten Ketone sind leicht durch Umsetzung von c»-Halogen-oxyacetophenonen mit Aralkylaminen, wie z. B. Benzylamin, a- oder ß-Phenyläthylamin, ß-Phenyl-isopropylamin usw., erhältlich. Verwendet man für diese Umsetzung an Stelle der co-Halogen-oxyacetophenone, deren an der phenolischen Hydroxylgruppe mit einem Sulfonsäurerest, z. B. dem p-Toluolsulfonsäurerest, substituierten Derivate, so erhält man nach der Reduktion Derivate der gewünschten Verbindungen, in denen die phenolische Hydroxylgruppe durch den Rest einer Sulfonsäure R1 substituiert ist, also Verbindungen der allgemeinen Formel R10-C,H,-CHOH-CH,-NH-R-C,Hs. In diesen Verbindungen kann der Rest R1 nach bekannten Methoden, z. B. durch Verseifung mit Säure oder Alkali, abgespalten werden.
Man kann aber auch von den Phenylmethyläthern, z. B. Benzyläthern, der erwähnten Ketone ausgehen, die ebenso leicht wie diese durch Umsetzung der Phenylmethyläther der co-Halogen-oxyacetophenone mit Aralkylaminen zugänglich sind, und diese der katalytischen Hydrierung unterwerfen.
Arbeitet man dabei mit Palladium als Katalysator, so wird in einem Arbeitsgang die Ketogruppe reduziert und der Benzylrest am phenolischen Hydroxyl abgespalten. Man kann aber auch so vorgehen, daß man zunächst durch chemische Reduktion oder z. B. durch katalytische Hydrierung mit Nickel oder Platin als Katalysator nur die Ketogruppe reduziert und dann in einem zweiten Arbeitsgang den Benzylrest durch katalytische Hydrierung mit Palladium als Katalysator abspaltet. Die Abspaltung des Benzylrestes gelingt auch durch Erhitzen mit Mineralsäuren.
Schließlich kann man Oxyphenyl-glyoxale der Formel HO-C,H,-CO-CHO, in denen die phenolische Hydroxylgruppe durch den Rest R2 einer Carbonsäure, Sulfonsäure oder einen Phenylmethyl-, z. B. den Benzylrest, substituiert ist, mit Axalkylamin zu den Schiffschen Basen der Formel R20-C,H4-CO-CH=N-R-C,HS umsetzen, in diesen nach bekannten Methoden, zweckmäßig durch katalytische Hydrierung, die Kohlenstoff-Stickstoff- und die Kohlenstoff-Sauerstoff-Doppelbindung reduzieren und aus den erhaltenen Verbindungen den Rest R2 abspalten. Im Fall der Benzyläther kann man die Reduktion und Abspaltung des Benzylrestes, wie beschrieben, auch in einer Operation durch katalytische Hydrierung mit Palladium als Katalysator durchführen. Beispiele i. i-(p-Oxyphenyl)-i-oxy-2-(benzylamino)-äthan 4,0 g i-(p-Oxyphenyl)-i-oxo-2-(benzylamino)-äthanchlorhydrat von Schmelzpunkt 234 bis 236° werden in 15o ccm über Calciumoxyd destilliertem Methanol mit 0,4 g Platinoxyd unter Wasserstoff geschüttelt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator filtriert und aus dem Filtrat durch Zusatz von Äther das Chlorhydrat der in der Überschrift genannten Verbindung gefällt. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 162 bis z63°.
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials werden 6,8 g p-Oxy-co-chloracetophenon durch 2stündiges Stehenlassen bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 6,o g Natriumjodid in 8o ccm Aceton in das p-Oxy-co-jodacetophenon verwandelt. Zu der vom ausgeschiedenen Natriumchlorid abfiltrierten Lösung läßt man unter Kühlung 35 g Benzylamin zutropfen, fällt nach 2stündigem Stehen bei Zimmertemperatur das entstandene Benzylaminjodhydrat durch Zusatz von Äther aus, schüttelt@das Filtrat mit verdünnter Salzlauge durch und filtriert nach einigem Stehen von dem in geringer Menge ausgeschiedenen Chlorhydrat eines Nebenproduktes ab. Die salzsaure Lösung wird dann mit überschüssiger Natronlauge alkalisch gemacht, das. in Freiheit gesetzte überschüssige Benzylamin durch Ausäthern entfernt und die alkalische Lösung wieder mit Salzsäure angesäuert. Beim Stehen kristallisiert das Chlorhydrat des i-(p-Oxyphenyl)-i-oxo-2-(benzylamino)-äthans aus, das aus Alkohol umkristallisiert werden kann. 2. i-(p-Oxyphenyl)-i-oxy-2-(3'-phenyl-propylamino)-äthan 5,09 i-(p-Oxyphenyl)-i-oxo-2-(3'-phenyl-propylamino)-äthan-chlorhydrat vom Schmelzpunkt 237 bis 23g° werden in 250 ccm Methanol mit 4 g aus Nickel-Aluminium-Legierung hergestelltem Nickelkatalysator unter Wasserstoff geschüttelt. Man filtriert nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme vom Katalysator, engt das Filtrat ein, filtriert nach einigem Stehen von einer kleinen Menge unveränderten Ausgangsmaterials und fällt aus dem Filtrat durch Zusatz von Äther das Chlorhydrat der in der Überschrift genannten Verbindung, das nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 157 bis i58° schmilzt.
Zur Darstellung des Ausgangsmaterials werden 16,8 g p-Acetoxy-co-chloracetophenon in 8o ccm abs. Alkohol suspendiert mit 32,o g y-Phenylpropylamin versetzt. Nach 15stündigem Stehen bei Zimmertemperatur fällt man mit Äther, gießt von dem ausgefallenen harzigen Chlorhydrat ab und schüttelt die Lösung mit verdünnter Salzsäure durch, aus der das Chlorhydrat des i-(p-Oxyphenyl)-=-oxo-2-(3'-phenyl-propylamino)-äthans auskristallisiert, das durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt wird.
3. i-(p-Oxyphenyl)-i-oxy-2-(i'-methyl-3'-phenylpropylamino)-äthan 15,09 i-(p-Oxyphenyl)-i-oxo-2-(i'-methyl-3'-phenyl-propylamino)-äthan-chlorhydrat vom Schmelzpunkt 233 bis 235° werden in. 500 ccm Methanol mit 0,i5 g Platinoxyd unter Wasserstoff geschüttelt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator filtriert, das Filtrat eingeengt und mit Äther das Chlorhydrat der in der Überschrift genannten Base gefällt, das als Rohprodukt bei 174 bis 176° schmilzt und noch durch etwa beigemengtes i-(p-Oxyphenyl)-2-(i'-methyl-3'-phenyl-propylamino-) äthan-chlorhydrat verunreinigt ist, das durch reduktive Entfernung des Sauerstoffs entstanden ist. Zur Trennung stellt man zweckmäßig in üblicher Weise die freie Base her, die nach dem Umkristallisieren aus Alkohol oder Benzol bei 137 bis i38° schmilzt. Ihr in üblicher Weise gewonnenes Chlorhydrat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol unter Zusatz von Äther bei i82 bis i83°.
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials werden 49 g p-Oxy-o-chloracetophenon in i5o ccm 96°/oigem Alkohol mit 87 g 2-Amino-4-phenyl-butan i Stunde zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten versetzt man mit Zoo ccm Äther und schüttelt zweimal mit je ioo ccm 2 n -Salzsäure aus, aus der das Chlorhydrat des i-(p-Oxyphenyl)-i-oxo-2-(i'-methyl-3'-phenyl=propylamino)-äthans auskristallisiert, das aus Alkohol oder Methanol umkristallisiert wird.
4. i-(p-Oxyphenyl)-z-oxy-2-(i'-methyl-3'-phenylpropylamino)-äthan i,o g Hydrobromid des i-(p-Benzyloxy-phenyl)-i-oxo-2-(i'-methyl-3'-phenyl-propylamino)-äthansvom Schmelzpunkt 205 bis 2o6° werden in 30 ccm wasserfreiem Alkohol mit i,o g Raneynickel unter Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme von etwas mehr als 2 Mol Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Man filtriert vom Katalysator, engt das Filtrat ein, versetzt den Rückstand mit Äther und kristallisiert das ausgeschiedene Hydrobromid des i-(p-Oxyphenyl) -i-oxy-2- (i'-methyl-3'-phenyl-propylamino)-äthans aus Alkohol unter Zusatz von wenig Äther um; Schmelzpunkt des Hydrobromids 169 bis i7o°. Die daraus in üblicher Weise gewonnene freie Base ist identisch mit der nach Beispiel 3 erhaltenen.
Zur Darstellung des Ausgangsmaterials werden 3,0-9 p-Benzyl-oxy-o)-brom-acetophenonvom Schmelzpunkt 88 bis 89° mit 3,0 g i-Phenyl-3-amino-butan in 5 ccm 96prozentigem Alkohol i Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Man versetzt mit Äther und schüttelt mit 2 n-Bromwasserstoffsäure durch. Das ausgeschiedene Hydrobromid des i-(p-Benzyloxyphenyl)-i-oxo-2-(i'- methyl -3'-phenyl-propylamino)-äthans wird zur Entfernung von wenig Schmieren mit Alkohol durchgerieben und abgesaugt; es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 2o5 bis 2o6°. 5. i-(p-Oxyphenyl)-i-oxy-2-(3'-phenyl-propylamino)-äthan 2,o g der an der phenolischen Hydroxylgruppe durch den p-Toluolsulforest substituierten, in der Überschrift genannten Verbindung werden mit 2o ccm ioprozentiger alkoholischer Kalilauge so lange im Wasserbad erwärmt, bis eine Probe beim Versetzen mit Wasser keinen Niederschlag von unverändertem Ausgangsmaterial mehr gibt. Man versetzt mit Wasser, dampft den Alkohol im Vakuum ab, fällt aus der alkoholischen Lösung durch Zusatz von Ammoniumchlorid die in der Überschrift genannte Base,. äthert aus und fällt aus der ätherischen Lösung durch Zusatz von ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 156 bis 158° schmilzt. Das Ausgangsmaterial wird erhalten, indem man zunächst p-Oxy-acetophenon mit p-Toluolsulfochlorid nach der Vorschrift von Sekera und Marvel, Journ. Amer. Chem. Soc. 55, S.345 (i933) in den p-Toluolsulfosäureester überführt, der durch Ausschütteln seiner ätherischen Lösung mit verdünnter Natronlauge gereinigt und als Rohprodukt in üblicher Weise mit i Mol Brom in Eisessig zum p-Toluolsulfoxyw-brom-acetophenon umgesetzt wird. Das Bromid wird mit überschüssigem y-Phenyl-propylamin 2 Stunden auf 8o° erwärmt, das Reaktionsgemisch mit verdünntem Alkali versetzt, in Äther aufgenommen, aus dem Ätherrückstand das überschüssige y-Phenylpropylamin im Hochvakuum abdestilliert und das zurückbleibende i-(p-Toluolsulfoxy-phenyl)-i-oxo-2-(3'-phenyl-propylamino)-äthan in üblicher Weise, z. B. nach Meerwein-Ponndorf oder mit Aluminiumamalgam, zur i-Oxy-Verbindung reduziert, die als Rohprodukt weiterverarbeitet wird.
6. i-(p-Oxyphenyl)-i-oxy-2-(i'-methyl-3'-phenylpropylaminö)-äthan Zu der auf o° gekühlten Lösung von 5,7 g p-Benzyloxy-phenyl-glyoxal (mit i Mol Äthanol bei 81 bis 82° schmelzend, erhalten durch 3ostündiges Erhitzen einer alkoholischen Lösung von p-Benzyloxy-acetophenon mit i Mol Selendioxyd, Ausziehen des Rohprodukts mit heißem Wasser und Umkristallisieren des daraus auskristallisierenden Hydrats vom Schmelzpunkt 98 bis 99° aus Äthanol) in ioo ccm Methanol werden 3,3 g i-Phenyl-3-amino-butan in wenig Methanol gelöst hinzugefügt und das Ganze mit o,i g Platinoxyd unter Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme von knapp 2 Mol Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Man filtriert vom Katalysator, dampft das Filtrat im Vakuum ein, löst den Rückstand in Äther und fällt mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid des i-(p-Benzyloxy-phenyl)-i-oxy-2-(i'-methyl-3'-phenyl-propylamino)-äthans, das nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 149 bis i51° schmilzt.
1,5 g dieses Hydrochlorids werden in 50 ccm Methanol bei Gegenwart von 0,3 g eines Palladiumhydroxyd-Calciumcarbonat-Katalysators unter Wasserstoff geschüttelt, wobei unter Abspaltung von Toluol i Mol Wasserstoff aufgenommen wird. Nach dem Abfiltrieren vom Katalysator und Eindampfen des Filtrats im Vakuum wird der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert. Das so erhaltene Hydrochlorid der in der Überschrift genannten Verbindung schmilzt bei 179 bis 182°.
Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn man an Stelle des Benzyläthers das p-Oxy-phenyl-glyoxal selbst mit i-Phenyl-3-amino-butan in Alkohol mit Raneynickel als Katalysator unter Wasserstoff schüttelt und wie üblich aufarbeitet.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von i-(o-, m- oder p-Oxyphenyl)-i-oxy-2-aralkylamino-äthanen der allgemeinen Formel HO-C,H4-CHOH-CH.-NH-R-C,HS, worin R einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise mit i bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und worin der an R gebundene Benzolkern noch durch Kohlenwasserstoffreste substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man Ketone der allgemeinen Formel R1 O-C6H4-C 0-C H2-NH-R-C,HS, worin R, Wasserstoff oder einen mit Wasserstoff abspaltbaren Rest, z. B. den Benzylrest, bedeutet, hydriert oder Äther oder Ester der allgemeinen Formel R20-C6H4-CHOH-CHz-NH-R-C,Hs, worin R2 einen Kohlenwasserstoff-, Carbonsäure-oder Sulfonsäurerest bedeutet, in die Verbindungen mit freien Hydroxylgruppen überführt oder Oxyphenylglyoxale der Formel HO-C,H4-CO-CHO, in denen die phenolische Hydroxylgruppe durch den Rest R2 einer Carbonsäure, Sulfonsäure oder einen Phenyhnethylrest substituiert ist, mit Aralkylaminen zu den Schiffschen Basen umsetzt, in diesen nach bekannten Methoden, zweckmäßig durch katalytische Hydrierung, die Kohlenstoff-Sauerstoff- und die Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung reduziert und aus den erhaltenen Verbindungen den Rest R2 abspaltet.