DE1227015B

DE1227015B - Verfahren zur Herstellung von 3beta-Hydroxy-(bzw.-Acyloxy)-steroid-20-amidylhydrazonen der Pregnanreihe

Info

Publication number: DE1227015B
Application number: DEF38830A
Authority: DE
Inventors: Dr Siegismund Schuetz; Dr Karlheinz Meyer; Dr Kurt Stoepel; Dr Hans-Guenther Kroneberg
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1963-01-23
Filing date: 1963-01-23
Publication date: 1966-10-20
Also published as: GB1018803A; US3268520A; CH439277A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

Deutsche KI.: 12 ο - 25/05

Nummer: 1227015

Aktenzeichen: F 38830IV b/12 ο

Anmeldetag: 23. Januar 1963

Auslegetag: 20. Oktober 1966

Die Einwirkung von Aminoguanidin auf Steroide, de eine Carbonylgruppe in 3- bzw. 17-Stellung entSaiten, ist bereits beschrieben worden (vgl. Bar-ύett und C. J. O. R. Morris, Biochemical feurnal, 40, S. 450 [1946], und M. Pesez, J. Bartos, J. Mathieu und J. VaIIs, Bull. Soc. Chim. France, 1958, S. 488). Die Reaktionsprodukte sind für physikalische Messungen verwendet worden. Analoge Umsetzungen mit 20-Ketosteroiden sind dagegen noch nicht bekannt.

Es wurde nun gefunden, daß 3/3-Hydroxy-(bzw. ^t-Acyloxy)-steroid-20-amidylhydrazone der Pregnanreihe, insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₂G

C = N-N-C-NHB

I Ii

E NA

D-O

Oi

Ni

wertvolle biologische Eigenschaften besitzen. In Äser allgemeinen Formel bedeuten A und E Wasserstoff oder eine verzweigte, unverzweigte oder aücychsche Alkylkette mit 1 bis 6 C-Atomen, B Wasserstoff, eine Alkylkette mit 1 bis 6 C-Atomen, die auch, gegebenenfalls über ein Heteroatom wie N, O -©der S, mit A verbunden sein kann, eine Nitro-, eine Aminogruppe oder einen basischen Rest der 4» allgemeinen Formel

(CH₂)„ —N-

worin η — 0 bis 8 und/ = 1 oder 2 ist und R und Ri jeweils für Wasserstoff, für gleiche oder verschiedene, i^erzweigte, unverzweigte oder aücyclische Alkyl·- 'grtcppen bis zu 6 C-Atomen, die, gegebenenfalls auch über ein Heteroatom wie N, S oder O, miteinander verbunden sein können, stehen, und D Wasserstoff Verfahren zur Herstellung von 3/?-Hydroxy-(bzw. -Acyloxy)-steroid-20-amidylhydrazonen
der Pregnanreihe

Anmelder:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft,

Leverkusen

Als Erfinder benannt:

Dr. Siegismund Schütz,

Dr. Karlheinz Meyer, Wuppertal-Elberfeld;

Dr. Kurt Stoepel, Wuppertal-Vohwinkel;

Dr. Hans-Günther Kroneberg,

Wuppertal-Elberfeld

oder einen Acylrest; das Steroidgerüst kann in 1,2-, 4,5- 5,6-, 6,7-, 9,11- und 16,17-StelIung Doppelbindungen und/oder Epoxybrücken enthalten; die Substituenten im Steroidteil des Moleküls können folgende Bedeutung haben:

Z = H, OH, O-Acyl, O-Alkyl (C_x bis C₆);

G = H, OH, O-Acyl, O-Alkyl (Ci bis C₆), NO₂;

U = H, Alkyl (Ci bis C₃), Alkenyl (Ci bis C₃),
O-Acyl, O-Alkyl (Ci bis C₆), CN;

Y = H, Halogen, OH, O-Acyl, O-Alkyl (Ci bis C₆); Yi = H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl (jeweils Ci bis C₃);

V = H, OH, O-Acyl, O-Alkyl (Ci bis C₆), Halogen; Vi = H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl (jeweils C_x bis

C₃);

P=H, Halogen;

K = H, Halogen, OH, O-Acyl, O-Alkyl (Ci bis C₆), Alkyl (Ci bis C₃);

L = H, Halogen, OH, O-Acyl, O-Alkyl (Ci bis Ce), Alkyl, Alkenyl, Alkinyl (jeweils Ci bis C₃);

T = H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl (jeweils Ci bis C₃);

M = H, OH, O-Acyl, O-Alkyl (Ci bis C₆), Halogen, CN;

N = H, OH, O-Acyl, O-Alkyl (Ci bis C₆), Halogen, CN, NO₂;

Ni = H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl (jeweils Ci bis C₃);

Oi = H, OH, O-Acyl, O-Alkyl (Ci bis C₆), S-Acyl, S-Alkyl (Ci bis C₆).

Diese neuen Verbindungen sind als solche oder in Form ihrer Salze mit nichttoxischen anorganischen

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oder organischen Säuren, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Naphthalin -1,5 - disulfosäure, Phosphorsäure oder Salzsäure, herzwirksam.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein 3ß - Hydroxy - (oder - Acyloxy) - 20 - ketosteroid der Pregnanreihe mit gegebenfalls substituierten Aminoguanidin oder einem Salz desselben kondensiert oder

b) ein S-Alkylthioisothiosemicarbazon eines 3/S-Hydroxy - (oder - Acyloxy) - 20 - ketosteroids der Pregnanreihe mit einem Amin umsetzt.

Die als Ausgangsmaterialien verwendbaren S-Alkylisothiosemicarbazone entsprechender 20-Ketosteroide erhält man durch Umsetzung der 20-Ketosteroide mit S-Alkylisothiosemicarbaziden bzw. mit Thiosemicarbaziden und Alkylhalogeniden.'

Beispiel 1

4 g Pregn-5-en-3/?-ol-20-on werden in Methanol gelöst. Man gibt dazu eine Lösung von 9,3 g Amindguanidinhydrogencarbonat in 300 ecm einer etwa lnormalen methanolischen Salzsäure und läßt 60 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Anschließend •wird mit festem Natriumbicarbonat neutralisiert, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Äthanol mehrmals um und erhält 1 g Amidylhydrazonhydrochlorid des Pregn-5-en-3/?-ol-20-ons vom Schmelzpunkt 288 bis 289⁰C.

Beispiel 2

3,5 g l-(/?-Diäthylaminoäthyl)-3-aminoguanidinhydrochlorid werden mit einer Lösung von 3 g Pregn-5-en-3£-ol-20-on in 200 ml Methanol unter Stickstoff 3 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man gießt in Äther, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab, digeriert mit Aceton und kristallisiert aus Äthanol um. Man erhält 1,5 g Dihydrochlorid des Pregn - 5 - en - 3ß - öl -20 - [Γ - (β - diäthylaminoäthyl)-amidylhydrazons]. F. 286 bis 287°C (Zersetzung).

Beispiel 3

3,5 g 1 - (ß - Pyrrolidino - äthyl) - 3 - aminoguanidinhydrojodid werden in so viel methanolischer Salzsäure gelöst, daß die entstehende Lösung einen pH = 2 hat. Dazu gibt man eine Lösung von 3 g Pregn-5-en-3jÖ-ol-20-on in 200 ml Methanol und läßt 3 Tage bei Zimmertemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in Äther gegossen, der ausgefallene Niederschlag isoliert, mit Aceton ausgekocht und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 2 g Dihydrochlorid des Pregn-5 - en - 3ß - öl - 20 - [1' - (β - pyrrolidinoäthyl) - amidylhydrazons]. F. 301 bis 302⁰C (Zersetzung).

Analog wird hergestellt: Hydrochlorid des Pregn-5-en-3/?-ol-20-(l'-methyl-amidylhydrazons). F. 319 bis 320⁰C (Zersetzung).

Beispiel 4

Man versetzt eine Lösung von 1,2 g 1-Nitro-3-aminoguanidin in methanolischer Salzsäure (pH=2) mit einer Lösung von .3 g Pregn-5-en-3/?-ol-20-on in 200 ml Methanol und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und aus' Methanol—Äther umkristallisiert. Man erhält 3,5 g Pregn-5-en-3^-ol-20-(r-nitroamidylhydrazon). F. 215⁰C (Zersetzung).

Beispiel 5

5 g 3_/S-Acetoxy-pregna-5,i6-dien-20-on werden in Methanol gelöst, mit einer Lösung von 12 g Aminoguanidin-hydrogencarbonat in methanolischer SaIzsäure (kongosauer) versetzt und 3 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der ausgefallene Niederschlag wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 1,5 g Hydrochlorid des Pregna - 5,16 - dien - 3/5 - ol-20-amidylhydrazons. F. 314° C.

Beispiele

3g Pregn-5-en-3/J,17a-diol-20-on werden in 750 ml heißem Methanol gelöst und mit einer Lösung von 2,7 g l-(^-Pyrrolidinoäthyl)-3-aminoguanidin-hydrochlorid in 50 ml Methanol versetzt. Man rührt 3 Tage unter Stickstoff bei Raumtemperatur, · saugt die ausgefallenen Kristalle ab und kristallisiert aus Methanol unter Zusatz von wenig Wasser um. 3 g Dihydrochlorid des Pregn-5-en-3ß,17a-diql-20-[r-(/S-pyrrolidinoäthyl)-amidylhydrazons], Fp. 267 bis 269⁰C (Zersetzung).

1,6 g l-Äthyl-aminoguanidin-hydrochlorid löst man in methanolischer Salzsäure, gibt dazu die Lösung von 2 g Pregn-5-en-3(S-ol-20-on in 150 ml Methanol, läßt 3 Tage bei Raumtemperatur stehen, rührt die Reaktionslösung in Äther ein, saugt den entstandenen Niederschlag ab, kocht ihn mit Aceton aus und kristallisiert aus Methanol um.

1 g Hydrochlorid des Pregn-5-en-3jÖ-ol-20-(l'-äthylamidylhydrazons), Fp. 268 bis 270⁰C (Zersetzung). Analog erhält man aus B-Nor-pregn-5-en-3/?-ol-20-on und Aminoguanidin-hydrochlorid das Hydrochlorid des B-Nor-pregn-5-en-3^-ol-20-amidylhydrazons, Fp. 257°C (Zersetzung).
40

Beispiel 7

Zur Herstellung der Ausgangsverbindung werden 3 g Pregn-5-en-3/?-ol-20-on in 200 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von l,5.g S-Methylisothiosemicarbazid-hydrochlorid in methanolischer Salzsäure versetzt. Die Reaktionslösung läßt man 3 Tage unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehen, rührt dann in 11 Äther ein, saugt den entstandenen Niederschlag ab und kocht ihn mit Aceton und Methanol aus. Man erhält 3 g Hydrochlorid des Pregn-5-en-3^-ol-20-(S-methyl-isothiosemicarbazons), Fp. 242 bis 244⁰C (Zersetzung)..

Diese als Ausgangsverbindung dienende Substanz löst man in der Hitze in 100 ml Äthanol, gibt einen Überschuß alkoholisches Ammoniak zu und kocht 5 Stunden unter Rückfluß. Man engt auf 50 ml ein, kühlt ab, saugt den entstandenen Niederschlag ab, kocht ihn mit Methanol aus und erhält 1,2 g Hydrochlorid des Pregn-S-en-SjS-ol^O-amidylhydrazons, Fp. 288 bis 290⁰C (Zersetzung).

L ο y η e s und Mitarbeiter haben 1952 (Can. J. Med. Sei., 30, S. 325 [1952]) die Wirkung von Pregnenokm, Pregnandion und DOCA auf den Herzmuskel.' beschrieben. Die positiv inotropen Wirkungen der genannten Verbindungen am Herzen oder bestimmten Herzmuskelabschnitten (Vorhof, Papillarmuskel) sind jedoch nur sehr schwach und

nur in relativ honen Konzentrationen und unter besonderen experimentellen Bedingungen nachzuweisen. Demgegenüber haben die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen eine qualitativ und quantitativ derart günstig veränderte Herzwirkung, daß eine Verwendung als Herzmittel in Betracht kommt.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen steigern die Kontraktionskraft der Herzmuskulatur. Diese positiv inotrope Wirkung ist nachweisbar am isolierten, spontan schlagenden Herzvorhofpräparat des Meerschweinchens [Zur Methodik s. G. Kroneberg und K. S t ο e ρ e 1, Naunyn-Schmiede-• berg's Arch., 249, S. 394 (1964)].

IO In den in der folgenden Tabelle aufgeführten Versuchen werden die Schwellenkonzentrationen bestimmt, bei denen:

1. die positiv inotrope Wirkung beginnt = minimale »therapeutische« Konzentration;

2. eine Dauerkontraktur des Herzmuskels einsetzt = maximale »therapeutische« bzw. beginnende toxische Konzentration;

3. der Herzstillstand in Kontrakturstellung eintritt = maximale toxische Konzentration.

Der Abstand zwischen den unter 1 und 2 bestimmten Schwellenkonzentrationen kann als Anhaltspunkt für die therapeutische Breite angesehen werden.

Substanz

Schwellenkonzentration in g/ml

positiv inotrope
Wirkung

Kontraktur

Herzstillstand

Hydrochlorid des Pregn-5-en-3-ol-20-guanylhydrazons...

Dihydrochlorid des
Pregn-5-en-3-ol-[(|S-diäthylaminoäthyl)-guanylhydrazons] ΙΟ"⁷

io-^e

ΙΟ"⁶

3·ΙΟ"⁶

ΙΟ"⁵

>10"⁵

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 3ß-Hydroxy-(bzw. -Acyloxy)-steroid-20-amidylhydrazonen der Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein 3ß - Hydroxy - (oder - Acyloxy) - 20 - keto-

steroid der Pregnanreihe mit gegebenenfalls

substituiertem Aminoguanidin oder einem

Salz desselben kondensiert oder

b) ein S - Alkylthioisothiosemicarbazon eines 3ß - Hydroxy - (oder - Acyloxy) - 20 - keto-

steroids der Pregnanreihe mit einem Amin umsetzt.