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Verfahren zur Darstcllung von 17α-substituierten Steroidverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Darstellung von Steroidverbindungen der
Östratrienreihe der allgemeinen Formel I
wobei R1 ein H-Atom oder eine Acyl-, Tetrahydropyranyl-, N-Phenylcarbamoylgruppe
und R2 eine Rhodanid-, Azido-, Cyanid-, Mercapto-, Alkylmercapto-, Arylmercapto-,
Acylmercapto-Gruppe, ein Halogenatom eine Alkyloxy-, Aryloxy-, Acyloxy-, substituierte
Aminogruppe und deren Salze und eine Hydroxylgruppe bedeuten.
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Der Erfindang liegt die Aufgabe zugrunde, mittels eines technisch
einfachen Verfahrens Steroidverbindungen der @stranreihe herzustellen, die struktarelle
Beziehungen zu biologisch aktiven Steroidhormonderivaten besitzen und pharmakologisch
wirksam sind.
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Erfindungsge@äß wurde festgestellt, daß Verbindungen der allgemeinen
Formel I, wobei R1 und R2 die oben genannte Bedeutung haben aus 17ß-Spiro1',2'-oxiranen
der Östratrienreihe gemäß Formel II
dadurch hergestellt werden können, daß man die 17ß-Spiro-1',2'-oxirane in organischen
Lösungsmitteln mit nucleophilen Agenzien gegebenenfalls in Gegenwart von basischen
oder sauren Katalysatoren zu Verbindungen
der Formel III
umsetzt und diese weiter durch Reaktion in an sich bekannter Weise mit Säuren oder
Säurederivaten, Dihydropyran oder Phenylisocyanat in die entsprechenden 17ß-Acyloxy-,
Tetrahydropyranyloxy- oder -N-Phenylcarbamoyloxy-Derivate gemäß Formel I überführt.
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Als nucleophile Agenzien kommen z. B. in Betracht: Rhodanwasserstoffsäure,
Stickstoffwasserstoffsäure, Cyanwasserstoffsäure, Schwefelwasserstoff, Mercaptane,
@@@osäuren, Halogenwasserstoffsäuren, Alkohole, Carbonsäuren, oder ihre Salze, primäre
und sekundäre Amine oder Wasser, Die Wahl des Lösungsmittels hängt ab von der Löslichkeit
des zu spaltenden Epoxides und des Reaktionspartners und kann in weiten Grenzen
variiert werden. Gut geeignet sind zum Beispiel Äther, Dimethylsulfoxid, Äthylenglykol
und Äthylenglykoläther sowie einfache Alkohole, gegebenenfalls unter Zusatz von
Wasser.
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Die Isolierung und Reindarstellung der t'uf diesem Wege erhaltenen
Verbindungen erfolgt nach den üblichen Verfahren.
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Die irfindung soll lurch die folgenden beispiele näher erläutert werden:
Beispiel 1 3-Methoxy-17α-rhodanomethylöstra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol Zu einer
Lösung von 597 mg (0,002 Mol) 3-Methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-spiro-1',2'-oxiran
in 30 ml Äther tropft man unter Rühren eine ätherische Lösung von Rhodanwasserstoffsäure
im Überschuß.
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Nach einigen Minuten beginnt die Abscheidung, von Kristallen. Man
läßt
24 Stunden bei Raumtemperatur ste@en, saugt ab und @äscht das 3-Methoxy-17α-rhodanomethyl-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol
mit kaltem Äther. Ausbeute 645 mg (90 %), Fp. 175 bis 180 °C [α]D20 + 55°
(c - 1, Aceton).
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Beispiel 2 3-Methoxy-17α(-azidomethyl-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol
Zu einer Lösung von 1,19 g (0,004 Mol) 3-Methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-spiro-1'm,2'-oxiran
in 60 ml trockenem Dimethylsulfoxid gibt man 3,0 g Natriumazid und tropft unter
Rühren 10 Tropfen konz.
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Schwefelsäure zu. Unter ständigem Rühren wird 21/2 Stunden auf dem
siedenden Wasserbad erhitzt. Nach dieser Zeit hat sich das Epoxid vollständig umgesetzt.
Nach dem Erkalten gießt rnan auf Eis und extrahiert mit er. Die ätherische Losung
wird mit Wasser und Sikarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Abdesteillieren des Athers erhält man praktisch reines 3-Methoxy-17α-azidomethyl-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol.
Umkristallisation aus Isopropanol gibt farblose Nadeln vom Fp. 130 bis 132 °C, [α]D20
+ 41° (c = 1, Aceton), Ausbeute 1,24 g (91 %).
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Beispiel 3 3-Methoxy-17α-cyanomethyl-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol
Zu einer Lösung von 1,49 g (0,005 Mol) 3-Methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-spiro-1',2'-oxiran
in 60 ml Athylenglycol gibt man 3,0 g KCN und erhitzt 21/2 Stunden auf dem siedenden
Wasserbad.
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Nach dem Abkühlen wird der Ansatz in Wasser gegossen, der gelbliche
Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird im Exsiccator
über P2O5 getrocknet und aus Benzol/ Petroläther umkristallisicrt. Das 3-Methoxy-17α-cyanomethylöstra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol
bildet farblose Nadeln vom Fp. 144 bis 147 0C, [α]D@@ + 58° (c =1, Aceton),
Ausbeute 1,57 g (96 %).
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Beispiel 4 3-Methoxy-17α-morpholinomethyl-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol
0,895 g (0,003 Mol) 3-Methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-spiro-1',2'-oxiran werden
in 30 ml 90%igem Isopropanol gelöst und mit 1 ml Morpholin und 1 ml 20%iger Essigsäure
versetzt. Man erhitzt am Rückfluß zum Sieden, bis sich im Dünnschichtchromatogramm
kein Ausgangsprodukt mehr nachweisen läßt, was etwa 40 bis 50 Stunden beansprucht.
Anschließend wird der Ansatz in Wasser eingegossent das farblose Rohprodukt abgesaugt
und gründlich mit Wasser gewaschen. Umkristallisation aus Methanol gibt farblose
Nadeln vom Fp. 145 bis 147 °C, [α]D20 + 43° (C = 1, Aceton), Ausbeute 1,0?
g (94 %).
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Beispiel 5 3 Methoxy-17α-methylaminomethyl-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol
0,10 g 3-Methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-spiro-1',1'-oxiran werden in 25 ml Äthanol
gelöst und nach Zugabe von 8 ml einer 30 %igen wäßrigen Lösung von Methylamin und
2 ml 20 %iger Essigsäure 8 Tage beim Raumtemperatur stehengelassen. Nach dieser
Zeit ist das Epoxid vollständig umgesetzt. Man gießt das Reaktionsgemisch in Wasser,
saugt das farblose Rohprodukt ab, wäscht grdndlich mit Wasser nach und kristallisiert
nach dem Trocknen aus Aceton/ Äther um. Das 3-Methoxy-17α-methylaminomethyl-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol
bildet Blättchen vom Fp. 90,5 bis 93 °C. Ausbeute 0§097 g (88 %).
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Beispiel 6 3-Methoxy-17α-(N-acetyl-methylaminomethyl-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol
0,62 g (0,002 Mol) 3-Methoxy-17α-methylaminomethyl-östra-
1,3,5(10)-trien-17ß-ol
werden in 20 ml absolutem Äther suspendiert und mit 2 ml Acetanhydrid versetzt.
Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen destilliert dann den Äther ab und
kristallisiert den Rückstand aus Methanol um. Man erhält so 0,56 g (73 %) des N-Acetats
vom Fp. 180 bis 181 °C.
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Beispiel 7 3-Methoxy-17α-(N-acetyl)-butylaminomethyl-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol
0,89 g (0,003 Mol) 3-Methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-spiro-1',2'-oxiran werden
in 30 ml Äthanol gelöst, 3 ml Butylamin, 1 ml 20 %ige Essigsäure und 4 ml Wasser
zugegeben und 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man gießt auf Eiswasser, saugt ab
und wäscht mit Wasser. Das Rohprodukt wird nach dem Trocknen in Äther gelöst und
mit 2 ml Acetanhydrid versetzt. Man läßt über Nacht stehen, verdampft den Äther
und kristallisiert den Rückstand aus Methanol um. Die Verbindung bildet farblose
Nadeln vom Fp. 124 bis 126 OC, Ausbeute 0,80 g (72 Fó).
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Beispiel 8 3-Methoxy-17α-(N~acetyl)-phenylaminomethyl-östra-1@3,5(10)-trien-17ß-ol
0,89 g (0,003 Mol) 3-Methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-spiro-1 oxiran werden in
75 ml Äthanol gelöst und mit 7 ml Anilin und einigen Tropfen Eisessig versetzt.
Man erhitzt 20 Stunden auf dem siedenden Wasserbad verdünnt den Reaktionsansatz
mit Wasser und verdampft im Vakuum zur Trockne, Der halbfeste Rückstand wird in
20 ml Äther ge löst und mit 2 ml Acetanhydrid versetzt, Nach kurzer Zeit beginnt
die Abscheidung des 3-Methoxy-17α-(N-acetyl)-phenylaminomethyl-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol.
Nach Stehen über Nacht im Kühlschrank saugt man abt wäscht mit wenig Äther nach
und kristallisiert das farblose Rohprodukt aus Methanol um. Es werden farblose Nadeln
vom Bp. 184 bis 185. °C erhalten. Ausbeute 0,70 g (55 %).
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Beispiel 9 3-Methoxy-170G-benzylaminomethyl-östra-1a3s5(10)-trien
17ß-ol 0,89 g (0,003 Mol) 3-Methoxy-östra-1,3,5(10)triem-17ß-spiro-1',2'-oxiran
werden in 80 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 8 ml Benzylamin und einigen Tropfen
Eisessig 20 Stunden am Rückfluß erhitze, Man destilliert das Lösungsmittel abt digeriert
den R4ckstand mit Wasser und saugt ab. Umkristallisation aus Methanol gibt 0,49
g (40 %) farblose Nadeln vom Fp. 130 bis 131 °C.
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Beispiel 10 3-Methoxy-17α(N-acetyl)-benzylaminomethyl-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol
100 mg 3-Methoxy-17α-benzylaminomethyl-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol werden
in 10 ml eher gelöst und mit 1 ml Acetanhydrid versetzt. Das ausfallende rohe Acetat
wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 55 mg (50 %) farblose
Nadeln vom Fp. 202 bis 204 °C.
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Beispiel 11 3-Methoxy-17α-chlormethyl-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol
4,17 g (0,014 Mol) 3-Methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-spiro-1',2'-oxiran werden
in 70 ml Dimethylformamid gelöst und mit einer Lösung von 7,5 ml konz. Salzsäure
in 30 ul Dimethylformamid versetzt. Nach 20 Minuten gießt man das Reaktionsgemisch
in Wasser, läßt einige Zeit stehen und saugt dann das farblose und ilockige Produkt
ab. Es wird mit reichlich Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Diisopropyl
äther umkristallisiert. Man erhält 3,06 g farblose Nadeln vom Fp@ 115 bis 117 °C.
Ausbeute 65 %.
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Beispiel 12 3-Methoxy-17α-brommethyl-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol
4,17 g (0,014 Mol) 3-Methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-spiro-1',2'-oxiran werden
in 70 ml Dimethylformamid gelöst und Mit einer Lösung
von 4,5 ml
48%iger Bromwasserstoffsäure in 30 ml versetzt. Mach etwa 20 bis 30 Minuten ist
die Umsetzung vollständig und man gießt das Reaktionsgemisch in Wasser0 Das farblose
flockige Rchprodukt wird abgesuagt, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus
Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält 3,82 g farblose Tafeln vom Fp. 135
bis 137 °C. Ausbeute 71,5 %.
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Beispiel 3-Methoxy-17α-acetoxymethyl-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol
0,89 g (0,003 Mol) 3-Methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-spiro-1',2'-oxiran werden
in 10 ml Eisessig 4 Stunden auf dem siedenden Wasser bad erhitzt. Man gießt auf
Eis, saugt das farblose Rohprodukt ab und wäscht es gründlich mit Wasser0 Nach dem
Trocknen wird es aus Hexan umkristallisiert. Man erhält 0,78 g feine Nadeln mit
einem Fp. von 90 bis 92 0; Ausbeute 72,5,'.
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Beispiel 14 3-Methoxy-17α-hydroxymethyl-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol
0,89 g (0,003 Mol) 3-Methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-spiro-1',2'-oxiran werden
in 10 ml Dioxan suspendiert und nach Zugabe von 5 ii 1 n Natronlauge 2 Stunden 0.
Rückfluß erhitzt, wobei das Steroid in Lösung geht. Naah Abkühlen wird das Reaktionsgemisch
in Wasser gegossen und die wäßrige suspension mit Essigester extrahiert. Beim Verdampfen
des gewaschenen und getrockneten Extrakts erhält man ein kristallines Rohprodukt,
das aus Methanol umkristallisiert wird.
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Farblose Nadeln vom Fp. 168 bis 171 °C. Ausbeute 0*68 g (75,5 %).
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Beispiel 15 3-Methoxy-17α-methoxy-methyl-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol
0,89 g (0,003 Mol) 3-Methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-spiro-1',2'-oxiran werden
in 20 ml absoluter Methanol gelöst und nach Zugabe von 10 ml einer 6n-Natriummethylatlösung
3 Stunden am Rückfluß erhitzt.
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Man gießt in Wasser, saugt das farblose Produkt ab und wäscht es mit
Wasser. Umkristallisation aus Methanol gibt feine Nadeln vom Fp. 109 bis 110,5 °C.
Ausbeute 0,78 g (78,5 %).
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Beispiel i6 17ß-Acetoxy-17α-rhodanomethyl-östra-1,3,5(10)-trien-3-methyläther
0,50 g 17ß-Hydroxy-17α-rhodanomethyl-östra-1,3,5(10)-trien-3-methyläther werden
in 20 ml trockenem Benzol mit 3 ml Acetanhydrid und 20 mg p-Toluolsulfosäure 4 Stunden
am Rückfluß erhitzt. Danach läßt man abkühlen, wäscht die benzolische Lösung gründlich
mit Bikarbonatlösung und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen
des Lbsungsnittels bleibt ein fast farbloser Rückstand der an Aluminiumoxid chromatografiert
wird. Elution mit Benzol gibt 0,28 g (50 % der Theorie) reinen 17ß-Acetoxy-17α-rhodanomethyl-östra-1,3,5(10)-trien-3-methyläther
vom Fp. 146 bis 147,5 °C.
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Beispiel 17 17ß-Tetrahydropyranyloxy-17α-rhodanomethyl-östra-1,3,5(10)-trien-3-methylkther
2,2 g 17ß-Hydroxy-17α-rhodanomethyl-östra-1,3,5(10)-trien-3-methyläther werden
in 150 ml trockenem Benzol heiß gelöst. Zur vollständigen Entwässerung destilliert
man etwa 50 ml Benzol langsam ab. Nach dem Abkühlen werden 8 ml Dihydropyran und
200 mg wasserfreie p-Toluol.ulfosäure zugegeben. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur
stehen, wäscht sodann die schwach gelbe Lösung gründlich mit Bikarhonatlösung und
Wasser und dampft nach dem Trocknen das Benzol ab. Der zurückbleibende gelbe Sirup
wird mit Diisopropyläther angerieben. Nach erfolgter Eristallisation saugt man ab
und erhält so 0,9 g (37 % der Theorie) 17ß-Tetrahydropyran@oxy-17α-rhodanomethyl-östra-1,3,5(10)-trien-3-methyläther
vom Fp. 113 bis 120 °C. Umkristallisation aus Methanol gibt ein analysenreines Produkt
vom Fp. 127 bis 127,5 °C.
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Beispiel 18 17ß-Acetoxy-17α-azidomethyl-östra-1,3,5(10)-trien-9-methyläther
1,02 g 17ß-Hydroxy-17α-azidomethyl-östra-1,3,5(10)-trien-3-methyl äther werden
in 30 ml enzol mit 5 ml Acetanhydrid in Gegenwart katalytischer Mengen p-Toluolsulfosäure
3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen vlrd mit Bikarbonatlösung und Wasser
gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert0- Der
dunkelgelbe Rückstand gibt bei der Umkristallisation aus Methanol 0,52 g C45 O/o
der Theorie) 17ß-Acetoxy-17α-azidomethyl-östra-1,3,5(10)-trien-3-methyläther
vom Fp. 114 bis 115 °C.
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Beispiel 19 17ß-N-Phenylcarbamoyloxy-17α-azidomethyl-östra-1,3,5(10)-trien-3-methyläther
1,02 g 17ß-Hydroxy-17α-azidomethyl-östra-1,3,5(10)-trien-3-methyläther werden
in 20 ml Benzol gelöst und in der Kälte 5 ml Phenylisocyanat zugegeben. Man erhitzt
auf dem ltasserbad 12 Stunden zum Sieden und destilliert darauf das Lösungsmittel
ab. Der Rückstund wird an Aluminiumoxid chromatografiert. Elution mit Benzol gibt
0,80 g eines farblosen Produkts, das aus Methanol umgelöst wird. Man erhält 0,62
g (45 X; der Theorie) 17ß-N-Phenylcarbamoyloxy-17α-azidomethyl-östra-1,3,5(10)-trien-3-methyläther
vom Fp. 155,5 bis 157 °C.
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Beispiel 20 17ß-Acetoxy-17α-methoxymethyl-östra-1,3,5(10)-trien-3-methyläther
0,99 g 17ß-Hydroxy-17α-methoxymethyl-östra-1,3,5(10)-trien-3-methyläther werden
in 20 ml Benzol gelöst und nach Zugabe von 3 ml Acetanhydrid und 50 mg p-Toluolsulfosäure
2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man wäscht nacii dem abkühlen mit Bicarbonatlösung
und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab. Der
farblose Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 0,82 g (73 , der
Theorie)
17ß-Acetoxy-17α-methoxymethyl-östra-1,3,5(10)-trien-3-methyläther
vom Fp. 121 bis 123 °C.
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Beispiel 21 17ß-N-Phenylcarbamoyloxy-17α-methoxy-methyl-östra-1,3,5(10)-trien-3-methyläther
0,99 g 17ß-Hydroxy-17α-methoxymethyl-östra-1,3,5(10)-trien-3-methyläther werden
in 40 ml Benzol gelöst und nach Zugabe von 2 ml Phenylisocyanat 20 Stunden am Rückfluß
erhitzt. Man destilliert sodann das Lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisiert
den Rückstand aus Äthanol um. Es werden 0,70 g (52 % der Theorie) 17ß-NPhenylcarbamoyloxy-17α-methoxymethyl-östra-1,3,5(10)-trien-3-methyläther
vom Fp. 130 bis 135 0C erhalten.
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Beispiel 22 17ß-Acetoxy-17α-cyanomethyl-östra-1,3,5(10)-trien-3-methyläther
0,20 g 17ß-Hydroxy-17α-cyanomethyl-östra-1,3,5(10)-trien-3-methyläther werden
in 10 ml absolutem Benzol gelöst und nac Zugabe von 1 ml Acetanhydrid und 10 mg
p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man
mit Benzol, wäscht mit Bikarbonatlösung und Wasser und trocknet über Natriumsulfat.
Der nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene fiückstand wird aus Uenzol-Petroläther
umkristallisiert und gibt 0,11 g (50 % der Theorie) 17ß-Acetoxy-17α-cyanomethyl-östra-1,3,5(10)-trien-3-methyläther
vom Fp. 139 bis 141,5 °C.