DE896945C - Verfahren zur Herstellung von basischen AEthern - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von basischen Äthern Es wurde gefunden, daß man zu therapeutisch wertvollen Verbindungen der allgemeinen Formel gelangt, worin X = C 0, C H 0 H oder C H2, R1 = Alkyl, Aryl oder Aralkyl, und R2 = einen aliphatischen Rest, der einen basischen stickstoffhaltigen Rest aliphatischen Charakters trägt, bedeutet, wenn man die der Formel zugrunde liegenden Oxysäuren, also z. B. 4'-Oxybenzophenoncarbonsäure-(2), verestert und hierauf an der phenolischen Hydroxylgruppe mit basischen Alkoholen veräthert oder aber indem man die basischen Äther der betreffenden Carbonsäuren herstellt und diese verestert.
• Als basischer Ätherrest ist vor allem der Piperidinoalkylrest von Bedeutung. Es sind jedoch auch Substanzen mit anderen basischen Gruppierungen, wobei R2 in der obigen Formel z. B. für Aminoalkyl, Diäthylaminoalkyl, Imidazolylalkyl und Amidinoalkyl stehen, wirksam.
• Im besonderen Maße spielt die pharmakologische Wirksamkeit eine Rolle bei Verbindungen, die Benzophenonabkömmlinge sind und die man z. B. bequem erhält, wenn man Ester der q.'-Oxybenzophenoncarbonsäure-(2) mit basischen Alkoholen veräthert.
• Unter den in der obigen Formel definierten Verbindungen sollen aber auch Substanzen verstanden werden, die sich vom Diphenylmethan und vom Benzhydrol ableiten und die man z. B. erhält, wenn man 4'-Oxydiphenyhnethancarbonsäure-(2) bzw. 4'-Oxybenzhydrolcarbonsäure-(2) verestert und hierauf mit basischen Aminoalkoholen veräthert oder wenn man die entsprechenden basischen Äther dieser Säuren herstellt und alsdann verestert.
• Im allgemeinen wird man zur Herstellung der beanspruchten Benzophenonabkömmlinge von Estern der 4'-Oxybenzöphenoncarbonsäuren ausgehen, die man mit basischen Alkoholen veräthert, und sinngemäß zur Herstellung der beanspruchten Diphenylmethancarbonsäure-(2). Es ist aber auch angängig, zur Herstellung z. B. basischer Äther der 4'-Oxydiphenylmethancarbonsäureester von der 4'-Oxybenzophenoncarbonsäure-(2) auszugehen und in einer Zwischenstufe des Verfahrens die brückenständige Ketogruppe in eine Methylengruppe, etwa über die Benzhydrolstufe, zu überführen oder umgekehrt eine sinngemäße Umwandlung der Methylengruppe in eine Ketogruppe an einem Zwischenprodukt des Verfahrens vorzunehmen.
• Zur Verätherung der phenolischen Oxygruppe sind verschiedene Methoden anwendbar. Man kann insbesondere Alkali- oder Erdalkaliphenolate mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkanolen, insbesondere Halogenwasserstoffestern, ferner Alkyl- oder Arylsulfonsäureestern, Schwefelsäureestern oder Alkylschwefelsäureestern umsetzen. Bei Verwendung der freien Phenole ist der Zusatz eines säurebindenden Mittels, z. B. Kaliumcarbonat, von Vorteil.
• Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der be-, anspruchten Äther führt über reaktionsfähige Zwischenprodukte der Verätherung, z. B. Cyanalkyläther der Formel worin X und R1 die schon erwähnte Bedeutung haben, die sich nach an sich bekannten Methoden in Amidine oder Imidazoline überführen oder zu basischen unsubstituierten Aminoäthem reduzieren lassen.
• Bezüglich der Überführung der Verbindungen vom Typ des Benzophenons in Abkömmlinge des Benzhydrols und des Diphenylmethans oder umgekehrt der Überführung von Verbindungen vom Typ des Diphenylmethans in solche vom Typ des Benzophenons, also der Reduktion oder Oxydation der brückenständigen Keto- bzw. Methylengruppe, stehen ebenfalls verschiedene Methoden zur Verfügung. Man kann z. - B. eine Reduktion von Verbindungen des Benzophenontyps mit Zink und Salzsäure zur Benzhydrolstufe oder in alkalischem Medium mit Zink und Ammoniak zur Diphenylmethanstufe vornehmen. Es ist aber auch katalytische Reduktion möglich, die gegebenenfalls über die Benzhydrolstufe geleitet werden kann. Desgleichen können Verbindungen des Benzhydroltyps oder des Diphenylmethantyps mit oxydativen Mitteln, z. B. Chromsäure, in Abkömmlinge des Benzphenons übergeführt werden.
• Beispiel 1 4'-ß-Piperidino-äthoxy-2-carbomethoxy-benzophenon-hydrochlorid 29 g 4'-Oxybenzophenoncarbonsäure-(2)-methylester werden in 28o ccm trockenem Methyläthylketon mit 33,4 g ß-Piperidinoäthylchlorid und 31 g trockenem Kaliumcarbonat 3s/4 Stunden unter Rückfiuß zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird filtriert, man zieht das Methyläthylketon und die überschüssige Base im Vakuum ab und schüttelt den Rückstand mit Äther und Natronlauge. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und mit Kaliumcarbonat getrocknet. Beim Versetzen der ätherischen Lösung mit alkoholischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion fällt das Hydrochlorid des 4'-ß-PiPeridinoäthoxy-2-carbomethoxy benzophenons zunächst schmierig aus. Es wird durch Anreiben mit Isopropylalkohol kristallin und kann zur völligen Reinigung aus Isopropylalkohol umkristallisiert werden. Die Ausbeute beträgt 22 g, der Schmelzpunkt 168 bis 16g°.
• Beispiel 2 4'-ß-Piperidinoäthoxy-2-carbäthoxy-benzophenonhydrochlorid 40,5 g 4'-Oxybenzophenon-carbonsäure-2-äthylester werden in 390 ccm trockenem Aceton gelöst und mit 33.1 g ß-Piperidinoäthylchlorid und 41,4 g trockenem Kaliumcarbonat 3s/4 Stunden unter Rückfuß gekocht. Nach dem Erkalten saugt man ab und stellt das Filtrat mit alkoholischer Salzsäure kongosauer. Das 4' ß-Piperidinoäthoxy -2-carbäthoxy-benzophenon-hydrochlorid kristallisiert aus; es wird abfiltriert -und aus Äthanol umgelöst. Die Ausbeute beträgt 56,2 g, der Schmelzpunkt 179 bis 18o°. Beispiel 3 4' ß-Piperidinoäthoxy-2-carbobutoxy-benzophenoncitrat 27 g 4'-Oxybenzophenon-carbonsäure-(2)-butylester werden in 27o ccm trockenem Aceton mit 15 g ß-Piperidinoäthylchlorid und 28 g trockenem Kaliumcarbonat 33/4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt ab, stellt das Filtrat kongosauer und fällt das Hydrochlorid des 4'-ß-Piperidinoäthoxy-2-carbobutoxy-benzophenonsmit Äther aus. Dadas Salz zunächst schmierig ausfällt, wird es zur weiteren Reinigung in das Oxalat übergeführt, das sich aus Äthanol gut umkristallisieren läßt. Der Schmelzpunkt beträgt 133 bis 134°. Man macht aus dem Oxalat die Base frei und stellt mit Hilfe von Zitronensäure das primäre zitronensaure Salz her, das aus Äthanol umkristallisiert wird.
• Beispiel 4 4'-ß-Diäthylaminoäthoxy-2-carbäthoxy-benzophenon-hydrochlorid g g 4'-Oxybenzophenon-carbonsäure-2-äthylester werden in go ccm trockenem Aceton mit g g ß-Diäthylaminoäthylchlorid und 9,2 g trockenem Kaliumcarbonat 21/2 Stunden unter Rückfiuß gekocht. Nach Stehen über Nacht saugt man ab und versetzt das Filtrat mit alkoholischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Nach Zugabe von Äther scheiden sich zunächst Schmieren aus, die nach einiger Zeit fest werden. Man gießt den Äther ab und löst die Kristalle aus Äthanol um. Das so in guter Ausbeute erhaltene 4'-ß-Diäthylaminoäthoxy-2-carbäthoxy-benzophenonhydrochlorid schmilzt bei 144°.
• Beispiel 5 4'-ß-Piperidino-äthoxy-2-carbomethoxy-diphenylmethan-hydrochlorid 15 g 4'-Oxydiphenylmethancarbonsäure-(2)-methylester werden in 15o ccm trockenem Methyläthylketon mit 13,7 g ß-Piperidinoäthylchlorid und 18 g trockenem Kaliumcarbonat 33/,1 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Erkalten und Filtrieren wird das Filtrat mit alkoholischer Salzsäure angesäuert. Es kristallisieren 25 g 4'-ß-PiPeridinoäthoxy-2-carbomethoxy-diphenylmethan-hydrochlorid als Rohprodukt vom Schmelzpunkt von 148 bis 14g°. Nach wiederholtem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Substanz bei 154 bis 155°.
• Beispiel 6 4' -ß - Piperidino - äthoxy- 2 - carboäthoxy - diphenyl -methan-citrat 9,5 g 4'-Oxydiphenylmethancarbonsäure-(2)-äthylester und 8,3 g ß-Piperidinoäthylchlorid werden bei Gegenwart von 1o g trockenem Kaliumcarbonat in Zoo ccm Methyläthylketon 33/4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man saugt ab, zieht das Methyläthylketon und die überschüssige Chlorbase im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Äther auf. Nunmehr wird die Ätherlösung mit verdünnter Natronlauge und Wasser durchgeschüttelt und über Kaliumcarbonat getrocknet. Durch Ansäuern mit einer acetonischen Oxalsäurelösung erhält man eine Fällung des sauren 4'-ß-Piperidinoäthoxy-2-carboäthoxy-diphenylmethan-oxalats, das nach Umkristallisieren aus Wasser bei 136° schmilzt.
• Zur Überführung in das Citrat wird die Base mit Sodalösung freigemacht, in Äther aufgenommen und durch Zusatz von alkoholischer Zitronensäurelösung als primäres Citrat gefällt. Das primäre 4'-ß-Piperidino - äthoxy- 2-carboäthoxy - diphenylmethan - citrat hat nach Umkristallisieren aus Methanol einen Zersetzungspunkt von 112 bis 113°.
• Beispiel 7 4'-ß-Pyrrolidinoäthoxy-2-carbäthoxy-benzophenonhydrochlorid 42 g 4'-Oxy-benzophenon-2-carbonsäureäthylesterwerden in 420 ccm trockenem Aceton mit 35 g ß-Pyrrolidinoäthylchlorid und 43 g feingepulvertem, trockenem Kaliumcarbonat 4 Stunden unter Rückfluß auf dem Dampfbad zum Sieden erhitzt. Man filtriert die heiße Lösung ab, läßt erkalten und versetzt mit alkoholischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Das 4' ß-Pyrrohdinoäthoxy-2-carbäthoxybenzophenonhydrochlorid scheidet sich in guter Ausbeute ab. Zur weiteren Reinigung löst man das Rohprodukt in Wasser, macht mit Soda alkalisch und nimmt die freie Base in Äther auf. Nach dem Trocknen mit Kaliumcarbonat und Behandeln mit Tierkohle wird aus der ätherischen- Lösung der Base mit alkoholischer Salzsäure erneut das 4'-ß-Pyrrolidinoäthoxy-2-carbäthoxybenzophenon-hydrochlorid ausgefällt. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 152 bis z53°.
• Beispiel 8 4'-ß-Aminoäthoxy-2-carbäthoxy-benzophenon-oxalat 40,5 g 4'-Oxy-benzophenon-2-carbonsäure-äthylester werden in 36o ccm Methyläthylketon mit 12,3 g Chloracetonitril in Gegenwart von 41;4 g trockenemKaliumcarbonat und 0,3 g Jodkalium 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man filtriert und dampft die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Schütteln mit verdünnter Sodalösung und Äther in Lösung gebracht und die Ätherlösung wiederholt mit verdünnter Lauge ausgezogen. Man wäscht die Ätherlösung mit Wasser und trocknet mit Kaliumcarbonat. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand kristallisiert langsam durch. Er wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 32,4 g 4'-Cyanomethoxy-2-carbäthoxy-benzophenon vom Schmelzpunkt 8o bis 81°.
• 20 g 4'-Cyanomethoxy-2-carbäthoxy-benzophenon werden in 400 'ccm Methanol gelöst und nach Zusatz von 3,3g Ammoniak bei Zimmertemperatur in Gegenwart von Raneynickel mit Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff filtriert man vom Katalysator ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit verdünnter Sodalösung und Äther durchgeschüttelt und die Ätherlösung mit Kaliumcarbonat getrocknet. Durch Zugabe von ätherischer Oxalsäurelösung erhält man eine Fällung von 4'-Aminoäthoxy-2-carbäthoxy-benzophenon-oxalat, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 132° schmilzt. Schmelzpunkt des weinsauren Salzes 124°.
• Beispiel g -4'-Imidazolinylmethoxy-2-carbäthoxy-benzophenonoxalat 42,6 g 4'-Oxy-benzophenon-2-carbonsäureäthylester werden in 300 ccm Methyläthylketon mit 28,2 9 co-Chlormethylimidazolin-hydrochlorid in Gegenwart von 24 g trockenem Kaliumcarbonat und 3 g Kaliumjodid 4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man saugt ab, destilliert das Methyläthylketon im Vakuum ab und löst den erhaltenen zähen Rückstand durch Schütteln mit verdünnter Natronlauge und Essigester. Die Essigesterlösung wird noch zweimal mit verdünnter Natronlauge ausgezogen, dann mit Wasser gewaschen und mit Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Filtrieren säuert man mit acetonischer Oxalsäurelösung an und versetzt mit Äther, bis kein Niederschlag mehr entsteht. Der so erhaltene halbkristalline Niederschlag wird durch Behandeln mit warmem Äthanol von anhaftenden Schmieren befreit. Man saugt ab und kristallisiert das gewonnene 4'-Imidazolinylmethoxy- 2 - carbäthoxy - benzophenon - oxalat aus Äthanol um. Es schmilzt bei 193° unter Zersetzung.
• Beispiel io 4'-ß-Piperidinoäthoxy- 2 - carbäthoxy-benzophenonhydrochlorid 12,1 g 4'-Oxybenzophenon-carbonsäure-(2) werden zu einer Natriummethylatlösung, die aus 2,3 g Natrium und etwa ioo ccm Methanol hergestellt wurde, gegeben. Man erhält eine klare Lösung, die man im Vakuum bis zur Trockne einengt. Der erhaltene Kristallkuchen wird mit Benzol digeriert, erneut zur Trockne gebracht und nach Pulverisierung zu einer Lösung von 30 g ß-Piperidinoäthylchlorid in Zoo ccm Methyläthylketon gegeben. Nach siebenstündigem Kochen unter Rückfluß wird vom ausgeschiedenen Kochsalz abfiltriert und das Lösungsmittel durch Abdestillieren im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst und zur Entfernung nichtbasischer Anteile ausgeäthert. Beim Versetzen der Lösung mit starker Natronlauge scheidet sich ein Öl aus, das sich auch in der Hitze nicht auflöst. Es wird abgetrennt und inÄthanol aufgenommen. Nach dem Abdampfen des Alkohols, zweckmäßig unter Zusatz von etwas Benzol, erhält man einen Kristallkuchen, der aus Isopropylalkohol umkristallisiert wird. Man nimmt die so gereinigten Kristalle in wenig Wasser auf und neutralisiert die alkalische Lösung. Alsbald scheidet sich das innere Salz des 4'-ß-Piperidinoäthoxy-2-carboxy-benzophenons in schönen, farblosen Kristallen aus. Das Salz ist schwer löslich in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln, löst sich aber in verdünnter Salzsäure und in Ammoniak auf. Es schmilzt bei 238 bis 239°.
• 5 g 4'-ß-Piperidinoäthoxy-2-carboxy-benzophenon (inneres Salz) werden in ioo ccm Äthanol nach Zusatz von 5 g konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Die Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man engt im Vakuum ein und schüttelt den Rückstand mit Äther und überschüssiger Kaliumcarbonatlösung durch. Die Ätherlösung wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und nach dem Filtrieren mit alkoholischer Salzsäure versetzt. Man erhält einen zunächst schmierigen Niederschlag von 4'-ß-Piperidinoäthoxy- 2-carbäthoxy-benzophenon-hydrochlorid, der nach kurzer Zeit durchkristallisiert. Es wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. F. = 179 bis 18o°.

Claims (4)

1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von basischen Äthern, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel worin X für CO, C H O H oder CH, steht, in beliebiger Reihenfolge an der Carboxylgruppe verestert und an der phenolischen Hydroxylgruppe mit einer aliphatischen Verbindung, die einen basischen stickstoffhaltigen Rest aliphatischen Charakters trägt, veräthert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man 4'-Oxybenzophenoncarbonsäure-(2) in beliebiger Reihenfolge an der Carboxylgruppe verestert und an der phenolischen Hydroxylgruppe mit einer aliphatischen Verbindung, die einen basischen stickstoffhaltigen Rest aliphatischen Charakters trägt, veräthert.
3. 3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnt, daß man 4'-Oxybenzhydrolcarbonsäure-(2) in beliebiger Reihenfolge an der Carboxylgruppe verestert und an der phenolischen Hydroxylgruppe mit einer aliphatischen Verbindung, die einen basischen stickstoffhaltigen Rest aliphatischen Charakters trägt, veräthert.
4. 4. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man 4'-Oxydiphenylmethancarbonsäure-(2) in beliebiger Reihenfolge an der Carboxylgruppe verestert und an der phenolischen Hydroxylgruppe mit einer aliphatischen Verbindung, die einen basischen stickstoffhaltigen Rest aliphatischen Charakters trägt, veräthert.