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Verfahren zur Herstellung von basischen Äthern Es wurde gefunden,
daß man zu therapeutisch wertvollen Verbindungen der allgemeinen Formel
gelangt, worin X = C 0, C H 0 H oder C H2, R1 = Alkyl, Aryl oder Aralkyl, und R2
= einen aliphatischen Rest, der einen basischen stickstoffhaltigen Rest aliphatischen
Charakters trägt, bedeutet, wenn man die der Formel zugrunde liegenden Oxysäuren,
also z. B. 4'-Oxybenzophenoncarbonsäure-(2), verestert und hierauf an der phenolischen
Hydroxylgruppe mit basischen Alkoholen veräthert oder aber indem man die basischen
Äther der betreffenden Carbonsäuren herstellt und diese verestert.
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Als basischer Ätherrest ist vor allem der Piperidinoalkylrest von
Bedeutung. Es sind jedoch auch Substanzen mit anderen basischen Gruppierungen, wobei
R2 in der obigen Formel z. B. für Aminoalkyl, Diäthylaminoalkyl, Imidazolylalkyl
und Amidinoalkyl stehen, wirksam.
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Im besonderen Maße spielt die pharmakologische Wirksamkeit eine Rolle
bei Verbindungen, die Benzophenonabkömmlinge sind und die man z. B. bequem erhält,
wenn man Ester der q.'-Oxybenzophenoncarbonsäure-(2) mit basischen Alkoholen veräthert.
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Unter den in der obigen Formel definierten Verbindungen sollen aber
auch Substanzen verstanden
werden, die sich vom Diphenylmethan und
vom Benzhydrol ableiten und die man z. B. erhält, wenn man 4'-Oxydiphenyhnethancarbonsäure-(2)
bzw. 4'-Oxybenzhydrolcarbonsäure-(2) verestert und hierauf mit basischen Aminoalkoholen
veräthert oder wenn man die entsprechenden basischen Äther dieser Säuren herstellt
und alsdann verestert.
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Im allgemeinen wird man zur Herstellung der beanspruchten Benzophenonabkömmlinge
von Estern der 4'-Oxybenzöphenoncarbonsäuren ausgehen, die man mit basischen Alkoholen
veräthert, und sinngemäß zur Herstellung der beanspruchten Diphenylmethancarbonsäure-(2).
Es ist aber auch angängig, zur Herstellung z. B. basischer Äther der 4'-Oxydiphenylmethancarbonsäureester
von der 4'-Oxybenzophenoncarbonsäure-(2) auszugehen und in einer Zwischenstufe des
Verfahrens die brückenständige Ketogruppe in eine Methylengruppe, etwa über die
Benzhydrolstufe, zu überführen oder umgekehrt eine sinngemäße Umwandlung der Methylengruppe
in eine Ketogruppe an einem Zwischenprodukt des Verfahrens vorzunehmen.
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Zur Verätherung der phenolischen Oxygruppe sind verschiedene Methoden
anwendbar. Man kann insbesondere Alkali- oder Erdalkaliphenolate mit reaktionsfähigen
Estern von Aminoalkanolen, insbesondere Halogenwasserstoffestern, ferner Alkyl-
oder Arylsulfonsäureestern, Schwefelsäureestern oder Alkylschwefelsäureestern umsetzen.
Bei Verwendung der freien Phenole ist der Zusatz eines säurebindenden Mittels, z.
B. Kaliumcarbonat, von Vorteil.
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Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der be-, anspruchten Äther
führt über reaktionsfähige Zwischenprodukte der Verätherung, z. B. Cyanalkyläther
der Formel
worin X und R1 die schon erwähnte Bedeutung haben, die sich nach an sich bekannten
Methoden in Amidine oder Imidazoline überführen oder zu basischen unsubstituierten
Aminoäthem reduzieren lassen.
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Bezüglich der Überführung der Verbindungen vom Typ des Benzophenons
in Abkömmlinge des Benzhydrols und des Diphenylmethans oder umgekehrt der Überführung
von Verbindungen vom Typ des Diphenylmethans in solche vom Typ des Benzophenons,
also der Reduktion oder Oxydation der brückenständigen Keto- bzw. Methylengruppe,
stehen ebenfalls verschiedene Methoden zur Verfügung. Man kann z. - B. eine Reduktion
von Verbindungen des Benzophenontyps mit Zink und Salzsäure zur Benzhydrolstufe
oder in alkalischem Medium mit Zink und Ammoniak zur Diphenylmethanstufe vornehmen.
Es ist aber auch katalytische Reduktion möglich, die gegebenenfalls über die Benzhydrolstufe
geleitet werden kann. Desgleichen können Verbindungen des Benzhydroltyps oder des
Diphenylmethantyps mit oxydativen Mitteln, z. B. Chromsäure, in Abkömmlinge des
Benzphenons übergeführt werden.
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Beispiel 1 4'-ß-Piperidino-äthoxy-2-carbomethoxy-benzophenon-hydrochlorid
29 g 4'-Oxybenzophenoncarbonsäure-(2)-methylester werden in 28o ccm trockenem
Methyläthylketon mit 33,4 g ß-Piperidinoäthylchlorid und 31 g trockenem Kaliumcarbonat
3s/4 Stunden unter Rückfiuß zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird filtriert,
man zieht das Methyläthylketon und die überschüssige Base im Vakuum ab und schüttelt
den Rückstand mit Äther und Natronlauge. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen
und mit Kaliumcarbonat getrocknet. Beim Versetzen der ätherischen Lösung mit alkoholischer
Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion fällt das Hydrochlorid des 4'-ß-PiPeridinoäthoxy-2-carbomethoxy
benzophenons zunächst schmierig aus. Es wird durch Anreiben mit Isopropylalkohol
kristallin und kann zur völligen Reinigung aus Isopropylalkohol umkristallisiert
werden. Die Ausbeute beträgt 22 g, der Schmelzpunkt 168 bis 16g°.
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Beispiel 2 4'-ß-Piperidinoäthoxy-2-carbäthoxy-benzophenonhydrochlorid
40,5 g 4'-Oxybenzophenon-carbonsäure-2-äthylester werden in 390 ccm trockenem
Aceton gelöst und mit 33.1 g ß-Piperidinoäthylchlorid und 41,4 g trockenem Kaliumcarbonat
3s/4 Stunden unter Rückfuß gekocht. Nach dem Erkalten saugt man ab und stellt das
Filtrat mit alkoholischer Salzsäure kongosauer. Das 4' ß-Piperidinoäthoxy
-2-carbäthoxy-benzophenon-hydrochlorid
kristallisiert aus; es wird abfiltriert -und aus Äthanol umgelöst. Die Ausbeute
beträgt 56,2 g, der Schmelzpunkt 179 bis 18o°. Beispiel 3 4' ß-Piperidinoäthoxy-2-carbobutoxy-benzophenoncitrat
27 g 4'-Oxybenzophenon-carbonsäure-(2)-butylester werden in 27o ccm trockenem Aceton
mit 15 g ß-Piperidinoäthylchlorid und 28 g trockenem Kaliumcarbonat 33/4 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Man saugt ab, stellt das Filtrat kongosauer und fällt das
Hydrochlorid des 4'-ß-Piperidinoäthoxy-2-carbobutoxy-benzophenonsmit Äther aus.
Dadas Salz zunächst schmierig ausfällt, wird es zur weiteren Reinigung in das Oxalat
übergeführt, das sich aus Äthanol gut umkristallisieren läßt. Der Schmelzpunkt beträgt
133 bis 134°. Man macht aus dem Oxalat die Base frei und stellt mit Hilfe von Zitronensäure
das primäre zitronensaure Salz her, das aus Äthanol umkristallisiert wird.
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Beispiel 4 4'-ß-Diäthylaminoäthoxy-2-carbäthoxy-benzophenon-hydrochlorid
g g 4'-Oxybenzophenon-carbonsäure-2-äthylester werden in go ccm trockenem Aceton
mit g g ß-Diäthylaminoäthylchlorid und 9,2 g trockenem Kaliumcarbonat 21/2 Stunden
unter Rückfiuß gekocht. Nach Stehen über Nacht saugt man ab und versetzt das Filtrat
mit alkoholischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Nach Zugabe von Äther
scheiden sich zunächst Schmieren aus, die nach einiger Zeit fest werden. Man gießt
den Äther ab und löst die Kristalle aus Äthanol um. Das so in guter Ausbeute erhaltene
4'-ß-Diäthylaminoäthoxy-2-carbäthoxy-benzophenonhydrochlorid schmilzt bei 144°.
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Beispiel 5 4'-ß-Piperidino-äthoxy-2-carbomethoxy-diphenylmethan-hydrochlorid
15 g 4'-Oxydiphenylmethancarbonsäure-(2)-methylester werden in 15o ccm trockenem
Methyläthylketon mit 13,7 g ß-Piperidinoäthylchlorid und 18 g trockenem Kaliumcarbonat
33/,1 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Erkalten und Filtrieren wird
das Filtrat mit alkoholischer Salzsäure angesäuert. Es kristallisieren 25 g 4'-ß-PiPeridinoäthoxy-2-carbomethoxy-diphenylmethan-hydrochlorid
als Rohprodukt vom Schmelzpunkt von 148 bis 14g°. Nach wiederholtem Umkristallisieren
aus Äthanol schmilzt die Substanz bei 154 bis 155°.
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Beispiel 6 4' -ß - Piperidino - äthoxy- 2 - carboäthoxy - diphenyl
-methan-citrat
9,5 g 4'-Oxydiphenylmethancarbonsäure-(2)-äthylester und 8,3 g ß-Piperidinoäthylchlorid
werden bei Gegenwart von 1o g trockenem Kaliumcarbonat in Zoo ccm Methyläthylketon
33/4 Stunden unter Rückfluß
zum Sieden erhitzt. Man saugt ab, zieht
das Methyläthylketon und die überschüssige Chlorbase im Vakuum ab und nimmt den
Rückstand in Äther auf. Nunmehr wird die Ätherlösung mit verdünnter Natronlauge
und Wasser durchgeschüttelt und über Kaliumcarbonat getrocknet. Durch Ansäuern mit
einer acetonischen Oxalsäurelösung erhält man eine Fällung des sauren 4'-ß-Piperidinoäthoxy-2-carboäthoxy-diphenylmethan-oxalats,
das nach Umkristallisieren aus Wasser bei 136° schmilzt.
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Zur Überführung in das Citrat wird die Base mit Sodalösung freigemacht,
in Äther aufgenommen und durch Zusatz von alkoholischer Zitronensäurelösung als
primäres Citrat gefällt. Das primäre 4'-ß-Piperidino - äthoxy- 2-carboäthoxy - diphenylmethan
- citrat hat nach Umkristallisieren aus Methanol einen Zersetzungspunkt von 112
bis 113°.
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Beispiel 7 4'-ß-Pyrrolidinoäthoxy-2-carbäthoxy-benzophenonhydrochlorid
42 g 4'-Oxy-benzophenon-2-carbonsäureäthylesterwerden in 420 ccm trockenem Aceton
mit 35 g ß-Pyrrolidinoäthylchlorid und 43 g feingepulvertem, trockenem Kaliumcarbonat
4 Stunden unter Rückfluß auf dem Dampfbad zum Sieden erhitzt. Man filtriert die
heiße Lösung ab, läßt erkalten und versetzt mit alkoholischer Salzsäure bis zur
kongosauren Reaktion. Das 4' ß-Pyrrohdinoäthoxy-2-carbäthoxybenzophenonhydrochlorid
scheidet sich in guter Ausbeute ab. Zur weiteren Reinigung löst man das Rohprodukt
in Wasser, macht mit Soda alkalisch und nimmt die freie Base in Äther auf. Nach
dem Trocknen mit Kaliumcarbonat und Behandeln mit Tierkohle wird aus der ätherischen-
Lösung der Base mit alkoholischer Salzsäure erneut das 4'-ß-Pyrrolidinoäthoxy-2-carbäthoxybenzophenon-hydrochlorid
ausgefällt. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 152
bis z53°.
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Beispiel 8 4'-ß-Aminoäthoxy-2-carbäthoxy-benzophenon-oxalat
40,5 g 4'-Oxy-benzophenon-2-carbonsäure-äthylester werden in 36o ccm Methyläthylketon
mit 12,3 g Chloracetonitril in Gegenwart von 41;4 g trockenemKaliumcarbonat und
0,3 g Jodkalium 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man filtriert
und dampft die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Schütteln
mit verdünnter Sodalösung und Äther in Lösung gebracht und die Ätherlösung wiederholt
mit verdünnter Lauge ausgezogen. Man wäscht die Ätherlösung mit Wasser und trocknet
mit Kaliumcarbonat. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand
kristallisiert langsam durch. Er wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so
32,4 g 4'-Cyanomethoxy-2-carbäthoxy-benzophenon vom Schmelzpunkt 8o bis 81°.
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20 g 4'-Cyanomethoxy-2-carbäthoxy-benzophenon werden in 400 'ccm Methanol
gelöst und nach Zusatz von 3,3g Ammoniak bei Zimmertemperatur in Gegenwart von Raneynickel
mit Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff filtriert
man vom Katalysator ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird
mit verdünnter Sodalösung und Äther durchgeschüttelt und die Ätherlösung mit Kaliumcarbonat
getrocknet. Durch Zugabe von ätherischer Oxalsäurelösung erhält man eine Fällung
von 4'-Aminoäthoxy-2-carbäthoxy-benzophenon-oxalat, das nach Umkristallisieren aus
Methanol bei 132° schmilzt. Schmelzpunkt des weinsauren Salzes 124°.
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Beispiel g -4'-Imidazolinylmethoxy-2-carbäthoxy-benzophenonoxalat
42,6 g 4'-Oxy-benzophenon-2-carbonsäureäthylester werden in 300 ccm Methyläthylketon
mit 28,2 9
co-Chlormethylimidazolin-hydrochlorid in Gegenwart von 24 g trockenem
Kaliumcarbonat und 3 g Kaliumjodid
4 Stunden unter Rückfluß zum
Sieden erhitzt. Man saugt ab, destilliert das Methyläthylketon im Vakuum ab und
löst den erhaltenen zähen Rückstand durch Schütteln mit verdünnter Natronlauge und
Essigester. Die Essigesterlösung wird noch zweimal mit verdünnter Natronlauge ausgezogen,
dann mit Wasser gewaschen und mit Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Filtrieren
säuert man mit acetonischer Oxalsäurelösung an und versetzt mit Äther, bis kein
Niederschlag mehr entsteht. Der so erhaltene halbkristalline Niederschlag wird durch
Behandeln mit warmem Äthanol von anhaftenden Schmieren befreit. Man saugt ab und
kristallisiert das gewonnene 4'-Imidazolinylmethoxy- 2 - carbäthoxy - benzophenon
- oxalat aus Äthanol um. Es schmilzt bei 193° unter Zersetzung.
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Beispiel io 4'-ß-Piperidinoäthoxy- 2 - carbäthoxy-benzophenonhydrochlorid
12,1 g 4'-Oxybenzophenon-carbonsäure-(2) werden zu einer Natriummethylatlösung,
die aus 2,3 g Natrium und etwa ioo ccm Methanol hergestellt wurde, gegeben. Man
erhält eine klare Lösung, die man im Vakuum bis zur Trockne einengt. Der erhaltene
Kristallkuchen wird mit Benzol digeriert, erneut zur Trockne gebracht und nach Pulverisierung
zu einer Lösung von 30 g ß-Piperidinoäthylchlorid in Zoo ccm Methyläthylketon
gegeben. Nach siebenstündigem Kochen unter Rückfluß wird vom ausgeschiedenen Kochsalz
abfiltriert und das Lösungsmittel durch Abdestillieren im Vakuum entfernt. Der Rückstand
wird in verdünnter Salzsäure gelöst und zur Entfernung nichtbasischer Anteile ausgeäthert.
Beim Versetzen der Lösung mit starker Natronlauge scheidet sich ein Öl aus, das
sich auch in der Hitze nicht auflöst. Es wird abgetrennt und inÄthanol aufgenommen.
Nach dem Abdampfen des Alkohols, zweckmäßig unter Zusatz von etwas Benzol, erhält
man einen Kristallkuchen, der aus Isopropylalkohol umkristallisiert wird. Man nimmt
die so gereinigten Kristalle in wenig Wasser auf und neutralisiert die alkalische
Lösung. Alsbald scheidet sich das innere Salz des 4'-ß-Piperidinoäthoxy-2-carboxy-benzophenons
in schönen, farblosen Kristallen aus. Das Salz ist schwer löslich in den gebräuchlichen
organischen Lösungsmitteln, löst sich aber in verdünnter Salzsäure und in Ammoniak
auf. Es schmilzt bei 238 bis 239°.
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5 g 4'-ß-Piperidinoäthoxy-2-carboxy-benzophenon (inneres Salz) werden
in ioo ccm Äthanol nach Zusatz von 5 g konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Die
Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man engt im Vakuum ein
und schüttelt den Rückstand mit Äther und überschüssiger Kaliumcarbonatlösung durch.
Die Ätherlösung wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und nach dem Filtrieren mit alkoholischer
Salzsäure versetzt. Man erhält einen zunächst schmierigen Niederschlag von 4'-ß-Piperidinoäthoxy-
2-carbäthoxy-benzophenon-hydrochlorid, der nach kurzer Zeit durchkristallisiert.
Es wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. F. = 179 bis 18o°.