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Verfahren zur Herstellung neuer quecksilberhaltiger Xanthinverbindungen
Es wurde gefunden, daß man neue quecksilberhaltige Diuretika erhält, wenn man in
Xanthin-Derivate der allgemeinen Formel
worin ein R einen Alkylrest, das andere R ein Wasserstoffatom bedeutet, eine Alkenylgruppe
einführt, in den so erhaltenen Xanthin-Derivaten der vorstehenden allgemeinen Formel,
in der ein R einen Alkylrest, das andere R einen Alkenylrest bedeutet, das Halogenatom
in 8-Stellung gegen eine wasserlöslich machende Gruppe austauscht, die so erhaltenen
Produkte mit wasserlöslichen Quecksilberverbindungen umsetzt und gegebenenfalls
dann neutralisiert.
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Zum Austausch des Halogenatoms gegen eine wasserlöslich machende Gruppe
verwendet man Verbindungen, welche eine mit Halogen reagierende Gruppe und ferner
eine wasserlöslich machende Gruppe enthalten, wobei die mit Halogen reagierende
Gruppe auch gleichzeitig die wasserlöslich machende Gruppe sein kann. Zu den letzteren
Verbindungen zählen z. B. Amine. Solche Amine wurden bei den in der deutschen Patentschrift
164 425 und »Journal of the American Chemical Society«, Bd. 67 [1945] S. 1273 beschriebenen
Verfahren bereits zum Austausch des Halogenatoms in anderen Xanthin-Derivaten, welche
nicht die erfindungsgemäß eingeführte, ungesättigte Alkylgruppe enthalten, verwendet.
Als Verbindungen, welche eine gegen Halogen austauschbare und getrennt davon eine
wasserlöslich machende Gruppe besitzen, können die Carbonsäuren oder Sulfosäuren
von Amino-, Oxy- oder 1lerkaptoverbindungen oder auch Aminooxyverbindungen verwendet
werden.
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Zum Neutralisieren der erfindungsgemäß erhaltenen quecksilberhaltigen
Xanthin-Derivate lassen sich beliebige Säuren oder Basen verwenden, insbesondere
auch solche, welche selbst bereits eine therapeutische Wirkung ausüben.
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Die so erhaltenen neuen Diuretika sind gut verträglich und ergeben
Lösungen, die auch ohne Zusatz von Puffersubstanzen einen pn-Wert nahe dem Neutralpunkt
zeigen und deshalb reizlos injizierbar sind. Dagegen ergeben Verbindungen, welche
in 8-Stellung keine wasserlöslich machende Gruppe besitzen, aber sonst analoge Konstitution
haben (vgl. die deutsche Patentschrift 538 375), nur Lösungen, welche zu schwach
sind, um merkliche Diurese auszulösen.
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Es wurde die Löslichkeit bei Raumtemperatur folgender Produkte geprüft:
A. 1-(3'-Acetoxymercuri-2'-methoxy)-n-propyl-3, 7-dimethyl-xanthin (USA.-Patentschrift
1948 179, Beispiel 1): B. 1-(3'-Acetoxymercuri-2'-niethoxy)-n-propyl-3, 7-dimethyl-8-dimethylamino-xanthin-monoacetat
(gemäß nachstehendem Beispiel 2).
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C. 1-(3'-Acetoxymercuri-2'-methoxy)-n-propyl-3, 7-dimethyl-8 -ß-dimethylaminoäthöxy-xanthin-monoacetat
(gemäß nachstehendem Beispiel 3).
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Es ergaben sich dabei folgende Werte: A = 0,770/, B = 6,25 0/0 C =
45,000/0 Infolge der geringen Löslichkeit ergibt das bekannte Produkt A nur eine
Lösung, die zu schwach ist, um eine merkliche Diurese auszulösen.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Produkte B und C, welche eine über
das 8-fache höhere Löslichkeit zeigen, können dagegen intravenös und intramuskulär
angewandt werden und zeigen dann eine starke diuretische Wirkung.
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Beispiel 1 In eine Lösung von 12 g Ätznatron in 300 ccm Wasser werden
unter Rühren 64 g 3, 7-Dimethyl-8-chlor-xanthin eingetragen. Die klare Reaktionslösung
wird auf 75° erhitzt und bei dieser Temperatur tropfenweise mit 38 g Allylbromid
versetzt. Nach dem Erkalten fügt man dem Reaktionsgemisch unter Rühren Natronlauge
bis zur alkalischen Reaktion zu. Hierauf saugt man den vorhandenen Niederschlag
ab und wäscht mit Wasser bis zur neutralen Reaktion. Das Reaktionsprodukt wird nach
dem Trocknen aus Alkohol umkristallisiert. Aus dem Filtrat kann durch Ansäuern mit
verdünnter Salzsäure die nicht umgesetzte Ausgangsverbindung zurückgewonnen
werden.
Man erhält so 1-Allyl-3, 7-dimethyl-8-chlor-xanthin vom F. 142 bis 143°.
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In einer Lösung von 2,5g Ätznatron in 100 ccm 600/0igem Äthylalkohol
werden 8,5 g 1-Allyl-3, 7-dimethyl-8-chlor-xanthin und 3,9 g 800/0ige Thioglykol-
5 säure 1 Stunde auf dem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird
die klare Reaktionslösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der entstehende
Niederschlag abgesaugt. Dieser wird zur weiteren Reinigung in gesättigter Natriumbicarbonatlösung
1o gelöst und nach dem Abfiltrieren mit verdünnter Salzsäure wieder gefällt. Das
Reaktionsprodukt wird anschließend mit Wasser so lange gewaschen, bis im Filtrat
keine Chlorionen mehr nachzuweisen sind. Es stellt die 1-Allyl-3, 7-dimethyl-xanthin-mercaptoessigsäure-(8)
von 15
F. 236 bis 237° dar.
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16 g 1-Allyl-3, 7-dimethyl-xanthin-mercaptoessigsäure-(8) werden in
300 ccm Methanol suspendiert und dann bei 40° mit einer Lösung von 16,6 g Mercuriacetat
-in 150 ccm Methanol tropfenweise unter Rühren versetzt. 20 Hierauf wird die Reaktionsmischung
noch 4 Stunden bei 40° nachgerührt. Anschließend wird der Niederschlag abgesaugt.
Dieser wird zur weiteren Reinigung in verdünnter Natronlauge gelöst und durch Einleiten
von Kohlendioxyd wieder gefällt. Man erhält so 1-(3'-Acet- 25 oxymercuri-2'-methoxy)-n-propyl-3,
7-dimethyl-xanthinmercaptoessigsäure-(8).
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Das Produkt läßt sich, als Natriumsalz oder auch als Salz des 1-Diäthylaminoäthyl-3,
7-dirnethyl-xanthin gelöst, als injizierbares Diuretikum verwenden. 30 Beispiel
2 25 g 1-Allyl-3, 7-dimethyl-8-chlor-xanthin (erhalten nach Beispiel 1, Abs. 1)
werden mit 300 ccm einer 350/0igen wäßrigen Dimethylaminlösung im Autoklav 8 Stunden
auf 120° erhitzt. Danach wird die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird mit Natronlauge versetzt; die sich abscheidende Base wird in
Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und
anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand läßt sich
aus Isobutylalkohol umkristallisieren. Er stellt das 1-Allyl-3, 7-dimethyl-8-dimethylamino-xanthin
vom F. 95 bis 96° dar.
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13,2 g 1-Allyl-3, 7-dimethyl-8-dimethylamino-xanthin werden in 120
ccm Methanol gelöst. Nach tropfenweiser Zugabe einer Lösung von 15,9 g Mercuriacetat
in 160 ccm Methanol wird die klare Reaktionslösung auf 50° erwärmt und bei dieser
Temperatur 4 Stunden gerührt. Danach wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft
und der Rückstand aus wenig Methanol umkristallisiert. Man erhält so 1-(3'-Acetoxymercuri-2'-methoxy)
-n-propyl-3, 7-dimethyl-8-dimethylaminoxanthin-monoacetat.
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Statt des Acetats läßt sich auch das entsprechende Salz der Theobromin-carbonsäure-(8)
herstellen (beispielsweise durch Behandlung des Acetats mit Alkalien und anschließend
mit der genannten Säure) und als Diuretikum verwenden. Beispiel 3 2,3 g Natriummetall
werden in einer Lösung von 10 g ß-Dimethylaminoäthanol in 200 ccm Toluol gelöst.
Hierauf werden 25,4 g 1-Allyl-3, 7-dimethyl-8-chlor-xantllin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 1 Stunde am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Nach der Reaktion wird im Vakuum
bis zur Trockne eingedampft und die freie Base im Rückstand durch Umkristallisieren
aus Petroläther gereinigt. Man erhält so 1-Allyl-3, 7-dimethyl-8-ß-dimethylaminoäthoxy-xanthin
vom F. 71 bis 73°. 10,2 g 1-Allyl-3, 7-dimethyl-8-ß-dimethylaminoäthoxyxanthin werden
in 100 ccm Methanol gelöst und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 10,6
g Mercuriacetat in 120 ccm Methanol versetzt. Darauf wird die Reaktionslösung bei
50° 5 Stunden gerührt. Nach dem Einengen der klaren Lösung im Vakuum wird ein schwachgelb
gefärbter, sirupöser Rückstand erhalten, der zur weiteren Reinigung in Chloroform
aufgenommen wird. Die Chloroformlösung wird mit Kohle geschüttelt, filtriert und
im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält so 1-(3'-Acetoxymercuri-2'-methoxy)-n-propyl-3,
7-dimethyl-8-ß-dimethylaminoäthoxy-xanthin-monoacetat. Beispiel 4 Eine Mischung,
bestehend aus 25g 1-Allyl-3, 7-dimethyl-8-chlor-xanthin, 60 g 600/0igem Athylendiamin
und 300 ccm Wasser, wird 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die noch heiße
Reaktionsmischung wird danach vom Unlöslichen angesaugt. Das Filtrat wird im Vakuum
zur Trockne eingedampft. Hierauf löst man den Rückstand in wenig Wasser, filtriert
vom Unlöslichen ab und stellt das Filtrat mit Natronlauge alkalisch. Die freie Base
wird in Chloroform aufgenommen. Nach dem Trocknen wird die Chloroformlösung bis
zur Trockne eingeengt und der erhaltene Rückstand aus Isobutylalkohol umkristallisiert.
Man erhält so 1-Allyl-3, 7-dimethyl-8-ß-aminoäthylamino-xanthin vom F. 217 bis 218°.
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8,35 g 1-Allyl-3,7-dimethyl-8-ß-aminoäthylaminoxanthin gelöst in 80
ccm Methanol, werden unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 9,55 g Mercuriacetat
in 120 ccm Methanol und 2 ccm Eisessig versetzt. Hierauf wird die Reaktionslösung
bei 40° 4 Stunden gerührt. Nach dem Einengen im Vakuum bleibt ein sirupöser Rückstand,
der nach einiger Zeit erstarrt. Er stellt das 1-(3'-Acetoxymercuri-2'-methoxy)-n-propyl-3,
7-dimethyl-8-ß-aminoäthylamino-xanthin-diacetat dar. Beispiel 5 3,3 g Natriummetall
werden in einer Lösung von 40 g Diäthylaminoäthanol in 40 ccm absolutem Toluol gelöst.
Dann werden 43 g 1, 3-Dimethyl-7-allyl-8-brom-xanthin (erhalten durch Umsetzung
von Allylbromid mit 8-Bromtheophyllin) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde
unter Rückfluß gekocht. Danach wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der resultierende
Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Zur weiteren Reinigung schüttelt man die
wäßrige Lösung mit Kohle und filtriert über Kieselgur. Das Filtrat wird mit Natronlauge
und Pottasche bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Die sich abscheidende freie
Base nimmt man in Chloroform auf.
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Nach dem Trocknen wird die Chloroformlösung zur Trockne eingeengt.
Der ölige Rückstand erstarrt nach einiger Zeit zu einem dichten Kristallbrei. Extraktion
mit Petroläther liefert ein reines, kristallisiertes Produkt vom F. 60 bis 61°,
das das 1, 3-Dimethyl-7-allyl-8-ß-diäthylaminoäthoxy-xanthin darstellt. Von dieser
Verbindung werden 10 g in 120 ccm Methanol gelöst und unter Rühren tropfenweise
mit einer Lösung von 9,5 g Mercuriacetat in 100 ccm Methanol und 2 ccm Eisessig
versetzt. Danach wird die Reaktionslösung 5 Stunden bei 50° gerührt. Der nach dem
Abdestillieren des Methanols im Vakuum erhaltene ölige Rückstand wird zur weiteren
Reinigung in Chloroform gelöst, mit Kohle geschüttelt und filtriert. Das Filtrat
wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält so das 1, 3-Dimethyl-7-(3'-acetoxymercuri-2'-acetoxy)-n-propyl-8-ß-diäthylaminoäthoxy-xanthin-monoacetat.