AT236584B

AT236584B - Verfahren zur Herstellung von Steroidthioäthern

Info

Publication number: AT236584B
Application number: AT211960A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1959-03-21
Filing date: 1960-03-19
Publication date: 1964-10-26

Description

Verfahren zur Herstellung von Steroidthioäthern
Es ist bereits bekannt, dass man durch Einwirkung von Monochloraceton auf Thioglykolsäure in wässerigem Alkohol die Acetonylmercaptoessigsäure erhalten kann (vgl. L. Schotte, Arkiv für Kemi, Band 3, Nr. 43[1951], S. 397).

Aus der Reihe der Steroide sind bereits Verbindungen mit hydrophilen Gruppen bekannt, die jedoch für die therapeutische Application verschiedene Nachteile aufweisen. So sind Glykoside von Steroidhormonen (vgl. Helv. chim. Acta 24 [1941], S. 997) relativ schwer löslich in Wasser. Um die für die Medikation erforderliche hohe Konzentration an Wirkstoff zu erhalten, müssen den Lösungen entweder Lösungsvermittler zugesetzt werden oder man muss zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten grosse Flüssigkeitsmengen verwenden. Es sind zwar Präparate bekannt, beispielsweise Salze von Steroidhemisuccinaten, die in grösseren Konzentrationen löslich sind. Derartige Verbindungen sind jedoch nur mässig haltbar, so dass sie nicht in wässeriger Lösung, sondern nur in Form von Trockenampullen in den Handel gebracht werden können.

Es wurde nun gefunden, dass man Steroid-21-yl-mercaptocarbonsäuren bzw. deren Alkalisalze der allgemeinen Formel
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sowie deren entsprechende A4-und Al, 4-ungesättigte Analogen, worin A Wasserstoff oder die Hydroxygruppe, B Wasserstoff. Sauerstoff oder die Hydroxygruppe, C Wasserstoff oder Fluor, E Wasserstoff oder die Methylgruppe, Y einen gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituierten niedrigmolekularen Alkylrest und Z Wasserstoff oder ein Alkalimetall bedeutet, erhält, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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bzw.

ein entsprechendes A4-oder AI, 4-ungesättigtes Derivat dieser Verbindung, worin A, B, C, E, Y und Z die oben erwähnte Bedeutung haben und worin D ein Halogenatom oder den Mesylrest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin F für Wasserstoff oder ein Alkalimetall steht, Me ein Alkalimetall bedeutet und Y die angegebene Bedeutung besitzt zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltenen steroid-21-yl-mercaptosauren Alkalisalze durch'Ansäuern in die freien Säuren überführt.

Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Arzneimittel dar, deren Alkalisalze leicht wasserlöslich sind und sich durch grosse Beständigkeit auszeichnen.

Als Ausgangsstoffe können beispielsweise die Halogenide oder Sulfosäureester nachstehender Steroide verwendet werden : A4-Pregnen-21-ol-3, 20-dion
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sowie deren 9-Halogenderivate, wobei vorzugsweise Fluor in Betracht kommt. Weiterhin kommen die entsprechenden Steroide der Pregnanreihe in Frage.
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Mercaptocarbonsäuren,captopropionsäure. y-Mercaptobuttersäure, sowie entsprechendeMercaptoaminocarbonsäuren wieCystein. Die Mono- oder Di-Alkalisalze der Mercaptosäuren werden zweckmässig aus der zugrundeliegenden Säure durch Umsetzung mit der berechneten Menge Alkalialkoholat hergestellt. Sie erstarren nach dem Verdampfen des Lösungsmittels kristallin und können pulverisiert und im Vakuumtrockenschrank getrocknet werden.

Das Salzgemisch aus Mono- und Dialkalisalzen der Mercaptocarbonsäuren erhält man vorteilhaft durch Lösen der freien Mercaptocarbonsäure in einem niedrigmolekularen aliphatischen Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol und Versetzen der Lösung mit der 1, 5-bis 2fach molaren Menge (bezogen auf die eingesetzte Mercaptocarbonsäure) eines Alkalimetallalkoholats. Die als Ausgangsstoffe genannten Steroid- - 21-halogenide oder Steroid-21-sulfosäuresster, vorzugsweise die 21-Chlor-oder 21-Mesyl-Derivate, werden mit einem Mono- oder Dialkalisalz einer Mercaptocarbonsäure oder mit einem Gemisch aus Monound Dialkalisalzen von Mercaptocarbonsäuren umgesetzt,

wobei die Stellung der Mercaptogruppe zur Carboxylgruppe in den Mercaptocarbonsäuren für das Gelingen der Umsetzung unerheblich ist. Man setzt das Monooder Dialkalisalz oder das Salzgemisch zweickmässig im Überschuss, bezogen auf das Steroid, ein. Man arbeitet zweckmässig in der Weise, dass man zu dem Salzgemisch unter mechanischem Rühren eine Lösung

oder Suspension desSteroid-21-halogenids oder-21-sulfosäureesters zugibt. Die Verwendung von Lösungsoder Verteilungsmitteln ist zweckmässig, jedoch nicht unbedingt erforderlich, sondern das Steroid-21- - halogenid bzw. der 21-Sulfosäureester kann auch in festem, vorzugsweise fein gepulvertem. Zustand eingetragen werden. Als Lösungs- bzw. Suspensionsmittel kommen beispielsweise in Frage : Aceton.

Methanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid sowie deren Gemische mit oder ohne Wasserzusatz. Die Reaktion verläuft bei Zimmertemperatur mit positiver Wärmetönung und ist im allgemeinen bereits nach wenigen Minuten beendet. Bei grösseren Ansätzen muss unter Umständen mit Aussenkühlung gearbeitet werden. Das Ende der Reaktion lässt sich leicht daran erkennen, dass sich eine Probe des Reaktionsgemisches klar in Wasser löst.

Wird die Umsetzung mit Aminomercaptocarbonsäuren, beispielsweise mit Cystein, vorgenommen, so kann man auch deren entsprechende Salze, z. B. die Hydrochloride, einsetzen. In diesem Falle ist die Mitverwendung grösserer Mengen an Alkalialkoholat, z. B. von 2 bis 3 Moläquivalenten, vorzugsweise 2, 6 Moläquivalenten, Alkalialkoholat vorteilhaft. Auch bei dieser Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung lässt man die Salzeder Aminosäuren vorteilhaft im Überschuss auf die Steroid-21-halogenide oder Steroid-21-sulfosäureester einwirken.

Im übrigen erfolgt die Reaktion entsprechend den vorstehend beschriebenen Umsetzungsbedingungen.
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überführt werdenkönnen.

Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Steroidhormone dar, deren Alkalisalze leicht wasserlöslich sind und sich durch grosse Beständigkeit auszeichnen. Die Verbindungen lassen sich z. B. in 30% igue wässerige Lösungen überführen, die hitzesterilisierbar sind.

Was die therapeutischen Eigenschaften der neuen Verfahrenserzeugnisse anbelangt, so eignet sich beispielsweise die Al, 4-Pregnadien-llss-17ct-diol-3, 20-dion-21-yl-ss-mercaptopropionsäure infolge ihrer hohen glucocorticoiden Wirksamkeit und ihrer sehr guten Wasserlöslichkeit zur parenteralen Applikation bei lebensbedrohenden Kollaps- und Schockerscheinungen. Die A4-Pregnen-3, 20-dion-21-yl-mercaptoessigsäure kann z.. B. zur Behandlung von Addison'scher Krankheit und Nebennierenrinden-Insuffizienz Verwendung finden. Weiterhin konnte festgestellt werden, dass die Verfahrenserzeugnisse aus der Pregnenund Pregnadienreihe zum Teil das Wachstum von nach s. c. Verabreichung von 1 mg Methylcholanthren hervorgerufenen Induktionstumoren, von Sarkon 180 oder von H. Ep.

Nr. 2 - und Hela-Kulturen (mensch- liches Larynx- und Cervixcarcinom) hemmen.

Ferner zeichnet sich z. B. das Natriumsalz der 4-pregnen-3, 20-dion-21-yl-B-mercapto-a-amino- propionsäure gegenüber zahlreichen grampositiven und gramnegativen Keimen durch gute bakteriostatische Wirkungen aus.

Die Vertreter der Pregnanreihe, wie Pregnan-3, 20-dion-21-yl-B-mercaptopropionsäure, sind wie das bereits bekannte Pregnan-3, 20-dion-21-ol-hemisuccinat, hochwirksame Narkotika, die gegenüber den entsprechenden Hemisuccinaten den Vorteil einer wesentlich besseren Haltbarkeit in wässeriger Lösung aufweisen.

Die Verfahrenserzeugnisse können sowohl in Form der freien Säuren als auch in Gestalt der entsprechenden steroid-21-yl-mercaptocarbonsauren Alkalisalze angewendetwerden. Vorteilhaft ist ihre Applikation in Form von galenischen Zubereitungen, beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Dragees, Ampullen, ölige oder wässerige Lösungen bzw. Suspensionen unter Beimischung von physiologisch unbedenklichen, nicht toxischen, pharmazeutisch üblichen anorganischen oder organischen Trägerstoffen.

Beispiel l : A4-Pregnen-3, 20-dion-21-yl-mercaptoessigsäure
10 g A4-Pregnen-3, 20-dion-21-yl-chlorid werden mit 15 g Di-Kaliummercaptoessigsäure in 50 cm3 Dimethylformamid suspendiert und 20 min lang bei 400C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 600 cm3 kaltem Wasser versetzt. Die Lösung wird mit Kohle geklärt und langsam unter Rühren mit 2n-Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Dabei kristallisiert die A4-Pregnen-3, 20-dion-21-yl-mercapto- essigsäure aus. Nach dem Absaugen, Waschen und Trocknen bei 500C unter vermindertem Druck erhält man das Verfahrensprodukt in einer Ausbeute von 10, 5 g. Der Schmelzpunkt liegt bei 185-1870C.

Beispiel 2 : A4-Pregnen-3, 20-dion-21-yl-8-mercaptopropionsäure
8 g A4-Pregnen-3, 20-dion-21-yl-chlorid werden mit 12 g Di-Kaliumsalz der ss-Mercaptopropionsäure in 36 cm3 Dimethylformamid suspendiert und die Suspension 20 min bei 500C gerührt. Man lässt auf +50C abkühlen und setzt dann 400 cm3 kaltes Wasser zu. Die Lösung wird mit Kohle geklärt und mit 2n-Salzsäure langsam unter Rühren auf pH 4 eingestellt. Dabei kristallisiert die A4-Pregnen-3, 20-dion- - 21-yl-mercaptopropionsäure aus. Die Ausbeute beträgt 8, 5 g. Der Schmelzpunkt liegt bei 1570C.

Beispiel 3: #4-Pregnen-17&alpha;-o1-3,11,20-trion-21-yl-mercaptoessigsäure
Zu einer Suspension von 4, 2 g Di-Natriumsalz der Mercaptoessigsäure in 12 cm* Dimethylformamid werden unter gutem Rühren 2, 34 g A4-Pregnen-17a-ol-3, 11, 20-trion-21-yl-chlorid (erhalten durch Umsetzung von 6. 4-Pregnen-17a, 21-diol-3, 11, 20-trion mit Methansulfochlorid) zugegeben. Nach 8 min langem Rühren wird das Reaktionsgemisch auf 100C abgekühlt und mit 40 cm Wasser versetzt. Die resultierende klare Lösung wird mit 2n-Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Die hiebei ausfallende A4-Pregnen- 17&alpha;-o1-3,11,20-trion-21-yl-mercaptoessigsäure kristallisiert nach einigem Stehen.

Nach dem Abnut- schen, Waschen mit Wasser und Trocknen wird das Produkt aus Methylenchlorid (Àther umkristallisiert (Schmelzpunkt 179-1800C). Die Ausbeute beträgt 2, 1 g.

Beispiel 4: #1,4-Pregnadien-11ss, 17&alpha;-diol-3,20-dion-21-yl-mercaptoessigsäure
4,2 g Di-Natriumsalz der Mercaptoessigsäure werden, wie in Beispiel 3 beschrieben, mit 2, 34 g Al, 4-Pregnadien-llss, 17cc-diol-3, 20-dion-21-yl-chlorid (erhalten durch Umsetzung von AI, 4-Pregna- dien-11B. 17a-diol-3, 20-dion mit Methansulfochlorid) umgesetzt. Die Ausbeute nach dem Umkristallisieren aus Methanol beträgt 2, 53 g ; der Schmelzpunkt liegt bei 136 C.

Beispiel 3: #4-Pregnen-3,20-dion-21-yl-ss-mercapto-&alpha;-amino-propionsäure
2,42 g Cystein werden in 10 cil Methanol gelöst und mit 10, 5 cm3 einer Natriummethylatlösung, die 54, 3 mg Natrium pro err enthält, versetzt. Nach dem Abkühlen auf 200C wird die entstandene Suspension des Di-Natriumsalzes des Cysteins mit 1. 75 g 21-Chlor-progesteron versetzt. Nach 12 min langem Rühren werden 100 cm3 Wasser hinzugefügt, wobei eine klare Lösung entsteht. Die Lösung wird mit 2n-Essigsäure auf PH 6 eingestellt.

Der resultierende kristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen, mit 15 cm3 Aceton gut verrieben und abermals abgesaugt. Es werden l, 8 g A4-Pre- gnen-3,20-dion-21-yl-ss-mercapto-&alpha;-amino-propionsäure vom Schmelzpunkt 1590C (unter Zersetzung) erhalten. Die Verbindung ist in heissem Wasser, verdünnter Salzsäure oder Natriumbicarbonatlösung gut löslich.

Beispiel 6: Pregnan-3,20-dion-21-yl-ss-mercapto-propionsäure
4, 91 g 21-Chlor-pregnan-3,20-dion werden entsprechend der in Beispiel 5 angegebenen Vorschrift mit einer Lösung von 2, 8 gDinatrium-und 1, 4 g Mononatriumsalz der ss-Mercapto-propionsäure in 23 cm* Methanol umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Aceton/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 5, 2 g Pregnan-3,20-dion-21-yl-ss-mercapto-propionsäure vom Schmelzpunkt 105-1070C. Die Verbindung ist in Natriumbicarbonatlösung gut löslich.
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7 : AI, 4-Pregnadien. 3, 20-dion-llss, 17c < -diol-21-yl-ss-mercapto-propionsäureBeispiel 8 : Al, 4-Pregnadien-3, 20-dion-llss, 17a-diol-21-yl-ss-mercapto-a-amino- propionsäure
7, 7 g 21-Chlor-A1, 4-pregnadien-llss, 17a-diol-3, 20-dion werden zu einer Lösung von 5, 35g Cystein-hydrochlorid in 26 cm3 Methanol, das bei Zimmertemperatur mit 38 cm* Natriummethylatlösung, die 54 mg Natrium pro cm* enthält, versetzt wird, gegeben. Nach 6 min langem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 60 cm3 Wasser versetzt. Nach einigem Stehen in Eiswasser wird das auskristallisierte Natriumsalz der #1,4-Pregnadien-3,20-dion-11ss,17&alpha;-diol-21-yl-ss-mercapto-&alpha;-amino-propionsäure abgesaugt und mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen.

Die Ausbeute an Natriumsalz beträgt nach dem Trocknen im Vakuum bei 350C 8, 3 g. Zur weiteren Reinigung wird das Natriumsalz in 250 cm3 heissem Wasser gelöst. Die Lösung wird nach dem Abkühlen auf 450C mit 1 cerf Eisessig versetzt. Nach einigem Stehen bei 00C kristallisiert der ausgefallene Niederschlag. Er wird abfiltriert und mit wenig kaltem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 350C werden 6, 4 g. 6. 1, 4-pregnadien-3, 20-dion- -11ss, 17&alpha;-diol-21-yl-ss-mercapto-&alpha;-amino-propionsäure vom Schmelzpunkt 180 C (unter Zersetzung) in einer Ausbeute von 6, 4 g erhalten. Beim Einengen der wässerigen Mutterlauge unter vermindertem Druck
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säure eingegossen.

Die hiebei ausgefallene Pregnan-3, 20-dion-21-yl-ss-mercapto-a-amino-propionsäure wird nach einigem Stehen unter Eiskühlung abgesaugt und mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen. Nach
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Schmelzpunkt : 1900C (Zersetzung).Beispiel 10 : Al, 4-Pregnadien-3, 20-dion-llss, 17ct-diol-21-yl-ss-mercapto-ct-amino- propionsäure
7, 47 g 21-Mesyl-#1,4-pregnadien-11ss, 17&alpha;-diol-3,20-dion werden in eine bei Zimmertemperatur mit 19, 4 cm3 Natriummethylatlösung, die 88,7 mg Natrium pro cm3 enthält, versetzten Lösung von 4,48 g Cystein-hydrochlorid in 15 cm3 Methanol eingetragen. Nach 10 min langem mechanischem Rühren bei Zimmertemperatur werden dem Reaktionsgemisch weitere 3,08 cm3 Natriummethylatlösung zugesetzt.

Nach weiteren 10 min wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 bis 6 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält 6,9 g # 1,4-Pregnadien-3,20-dion-11ss, 17&alpha;-diol-21-yl-ss-mercapto-&alpha;-amino-propionsäure, die entsprechend der in Beispiel 9 angegebenen Vorschrift aufgearbeitet werden.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von Steroidthioäthern der allgemeinen Formel EMI5.2 sowie von deren entsprechenden A4-und AI, 4-ungesättigten Analogen, worin A Wasserstoff oder die Hydroxygruppe, B Wassrstoff. Sauerstoff oder die Hydroxygruppe, C Wasserstoff oder Fluor, E Wasserstoff oder die Methylgruppe, Y einen gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituierten niedrigmolekularen Alkylrest und Z Wasserstoff oder ein Alkalimetall bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.3 bzw.

ein entsprechendes A4-oder AI, 4-ungesättigtes Derivat dieser Verbindung, worin A, B, C, E, Y und Z die oben erwähnte Bedeutung besitzen und D ein Halogenatom oder den Mesylrest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.4 <Desc/Clms Page number 6> worin F für Wasserstoff oder ein Alkalimetall steht, Me ein Alkalimetall bedeutet und Y die angegebene Bedeutung besitzt, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltenen steroid-21-yl-mercaptosauren Alkalisalze durch Ansäuern in die freien Säuren überführt.