DE840698C - Verfahren zur herstellung neuer derivate des nicotinsaureamids - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer derivate des nicotinsaureamidsInfo
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Description
Wie wir gefunden haben, besitzt das Methylolamid der Nicotinsäure eine gute Heilwirkung bei Infektionen
der Gallenwege und des Darmtractus.
Es wurde dabei die Beobachtung gemacht, daß durch Quaternisierung des Ringstickstoffs des Nicotinsäuremethylolamids
eine Potenzierung der Wirkung dieser Verbindung erreicht werden kann.
Gegenstand der Erfindung sind nun zwei günstige Verfahren zur Herstellung einer Serie neuer, therapeutisch
wertvoller Verbindungen der allgemeinen Formel
-CO-
-NH-CH2OH
R X,
in welcher R ein Alkyl-, Carboxyalkyl-, Carbalkoxyalkylrest, ein eine H2N · CO-Gruppe tragender Alkylrest,
ein Sulfonsäurealkyl- oder ein Phosphonsäurealkylrest ist und X ein Halogenatom, einen Alkylsulfonat-
oder Alkoxysulfonatrest bedeutet, welche, wie bereits erwähnt, hervorragende keimtötende
Eigenschaften besitzen und als Chemotherapeutica und als Zwischenprodukte Verwendung finden sollen.
Das eine Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Formaldehyd auf eine Verbindung
der allgemeinen Formel
— CO—NH,
X,
in welcher R und X die bereits definierte Bedeutung zukommt, einwirken läßt. Man kann den Formaldehyd
auch in Form seiner Polymeren, Trimeren, Acetale usw.
verwenden. Die Umsetzung der beiden Ausgangsstoffe wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel vorgenommen.
Das zweite Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man auf Nicotinsäuremethylolamid
eine Verbindung der Formel
R-X,
in welcher R und X die bereits definierte Bedeutung ίο besitzen, einwirken läßt. Die Umsetzung kann in
An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Vorteilhaft wird dabei in einem geschlossenen
Gefäß gearbeitet.
Beispiel ι j/
16 g Nj-Chlor-Nj-methyl-nicotinsäureamid werden
in 200 ecm Äthanol aufgeschlämmt und mit io ecm
einer neutralisierten 35°/o'&en Formaldehydlösung
versetzt. Es wird ι Stunde auf dem Wasserbad erwärmt und dann abkühlen gelassen.
Die in der Wärme klare Lösung scheidet in der Kälte bei Zusatz von Aceton farblose Kristalle ab,
die nochmals aus Äthanolaceton umkristallisiert werden. Man erhält so das Ni-Chlor-N^methyl-N-oxymethyl-nicotinsäureamid
in feinen Kristallbüschelchen vom Schmelzpunkt 160 bis i6i°.
Die Auswaage beträgt 14 g und entspricht einer Ausbeute von Gg0J0 der Theorie. Die Verbindung ist
in Wasser und Alkohol ziemlich gut, in Äther, Aceton und Dioxan wenig löslich.
43,7 g Nicotinsäuremethylolamid werden in 500 ecm
Dioxan aufgeschlämmt und im Autoklav mit 60 g Methylchlorid bei 100 bis 1200 25 Stunden geschüttelt.
Nach dem Abkühlen wird die aus der Lösung auskristallisierte Masse abgesaugt und mit Dioxan und
Äther gewaschen. Nach dem Umfallen aus Alkoholaceton erhält man 45,1 g des bei 160 bis 161 ° schmelzenden
Nj-Chlor-Nj^methyl-N-oxymethyl-nicotinsäureamids,
was einer Ausbeute von 78°/,, der Theorie entspricht. Die neue Verbindung ist in Wasser und
Alkohol ziemlich gut, in Äther, Aceton und Dioxan wenig löslich.
j
Beispiel 3 > '~v^
17,2 g Nj-Chlor-N^äthyl-nicotinsäureamid werden
in 180 ecm Äthanol fein verteilt und mit 11 ecm einer
neutralisierten 33°/0igen Formaldehydlösung versetzt.
Es wird 1 Stunde auf dem Wasserbad bei 400 gehalten
und dann abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden aus Äthanolwasser umkristallisiert. Man erhält
so das bei 165 bis i66° schmelzende Nj-Chlor-N^äthyl-N-oxymethyl-nicotinsäureamid
in einer Menge von 14,3 g als farblose Kristalle. Die Auswaage entspricht
einer Ausbeute von 74% der Theorie. Die neue Verbindung löst sich gut in Methanol und Äthanol,
weniger gut ist sie in Aceton und Dioxan löslich.
15,2 g Nicotinsäuremethylolamid werden in 200 ecm
Äthanol gelöst und mit 25 g Äthylchlorid im Autoklav bei 100 bis iio° 16 Stunden geschüttelt.
Nach dem Abkühlen wird vorsichtig mit Wasser bis zur Trübung versetzt, auf 60° erwärmt und mit
Kohle behandelt. Aus dem Filtrat scheiden sich beim Abkühlen feine Kristallnadeln aus. Durch Aufarbeiten
der Mutterlauge erhält man weitere Mengen des bei 165 bis i66° schmelzenden Nj-Chlor-Nj-äthyl-N-oxymethyl-nicotinsäureamids.
Man erhält so aus erster und zweiter Kristallisation 16,7 g der neuen Verbindung,
was einer Ausbeute von 87°/,, der Theorie entspricht.
Die neue Verbindung löst sich gut in Methanol und Äthanol, weniger gut ist sie in Aceton und Dioxan
löslich.
Beispiel 5 1/
Eine Suspension von 35 g Nj-Brom-Nj-cetyl-nicotinsäureamid
in 200 ecm Äthanol wird mit 11,2 ecm
einer neutralisierten 4o°/0igen Formaldehydlösung versetzt. Das Gemisch wird auf 300 erwärmt, wobei
in kurzer Zeit Lösung auftritt. Nach halbstündigem Stehenlassen bei 300 läßt man die Lösung erkalten,
wobei 25 g N1-Brom-N1-cetyl-N-oxymethyl-nicotinsäureamid
auskristallisieren. Durch Umkristallisieren aus Alkohol läßt sich das Amid leicht reinigen. Es
schmilzt bei 219 bis 2200 unter Zersetzung und ist in heißem Wasser und den üblichen organischen Lösungsmitteln
in der Wärme gut löslich.
Beispiel 6 ψ
5o g Nicotinsäuremethylolamid werden mit 600 ecm
Dioxan und 120 g n-Cetylbromid im Autoklav 31 Stunden auf 100 bis iio° erhitzt. Nach dem Erkalten
wird das Lösungsmittel abgegossen und der teilweise kristalline Rückstand aus Äthanolessigester
umgefällt. Man erhält 122 g N1-Brom-N1-cetyl-N-oxymethyl-nicotinsäureamid,
was einer Ausbeute von 78,9°/,, der Theorie entspricht. Die neue Verbindung
schmilzt bei 219 bis 2200 und löst sich in den üblichen
organischen Lösungsmitteln in der Wärme gut. Sie läßt sich durch Umkristallisieren aus Äthanol gut
reinigen.
Beispiel 7 p/ 10S
50 g Nj-Methansulfonat-Ni-octyl-nicotinsäureamid
vom Schmelzpunkt 129 bis 1300 werden mit 12 ecm
einer neutralisierten 39°/oigen Formaldehydlösung in 500 ecm Äthanol gelöst und 1 Stunde auf 6o° erwärmt.
Danach wird die Lösung im Vakuum bei 30° zur Trockne verdampft. Der leicht gelb gefärbte kristalline
Rückstand wird· in absolutem Äthanol gelöst, die Lösung mit Kohle behandelt und das Filtrat mit
Äther gefällt. Man erhält das N^Methansulfonat-Nj-octyl-N-oxymethyl-nicotinsäureamid
in feinen weißen Kristallen, die bei 98° schmelzen. Die Auswaage beträgt 32,5 g und entspricht einer Ausbeute
von 59% der Theorie. Die neue Verbindung löst sich gut in Wasser, Äthanol und Chloroform; in Äther,
Petroläther und Benzol ist sie unlöslich.
Beispiel 8 \j
15 g Nicotinsäuremethylolamid werden in eine Lösung von 30 g Methansulfonsäureoctylester in
150 ecm Dioxan eingetragen und im Autoklav
22 Stunden auf ioo bis no erwärmt. Alsdann wird
die Lösung im Vakuum bei 300 bis zur dicklichen Konsistenz verdampft und dann einige Male mit
Petroläther ausgezogen, um den Überschuß an Methansulfonsäureoctylester zu entfernen. Der Rückstand
zerfällt zu einer pulverigen Masse, die leicht aus absolutem Äthanol mit Äther umgefällt werden kann.
Man erhält so 22 g des N^-Methansulfonat-Nj-octyl-N-oxymethyl-nicotinsäureamids
als farblose Kristalle, die bei 98" schmelzen. Die Auswaage entspricht einer
Ausbeute von 61 ° 0 der Theorie. Die neue Verbindung
löst sich gut in Wasser, Äthanol und Chloroform; in Äther, Petroläther und Benzol ist sie dagegen unlöslich.
Beispiel 9 r/
38 g Nicotinsäuremethylolamid werden mit 23,6 g Chloressigsäure innig vermischt und vorsichtig bis auf
Kio' erhitzt. Die Mischung schmilzt innerhalb
30 Minuten zu einer klaren Masse. Nun wird abgekühlt und die Schmelze nach dem Pulverisieren in
Äthanol gelöst und mit Aceton gefällt. Man erhält 41 g des bei 120" unter Zersetzung schmelzenden
N1-ChIOr-X1- carboxymethyl - N - oxymethyl - nicotin säureamids.
Die neue Verbindung löst sich gut in Wasser und Methanol; in Aceton, Äther und Essigester
ist sie wenig löslich.
Beispiel 10 x'
22 g N1 - Chlor - N1 - (acetamid) - nicotinsäureamid
werden mit 10 ecm einer 40", „igen neutralisierten
Formaldehydlösung in 200 ecm Äthanol 1 Stunde auf 40" erwärmt. Nach dem Abkühlen wird bis zum
Beginn der Kristallisation tropfenweise mit Aceton versetzt und dann in Eis gestellt. Nach einiger Zeit
sind 19,8 g des bei 125' unter Zersetzung schmelzenden
N1 - Chlor - N1 - (acetamid) - N - oxymethyl - nicotinsäureamids
auskristallisiert. Die Auswaage entspricht einer Ausbeute von 80°0 der Theorie. Die neue Verbindung
löst sich mäßig in Wasser, leicht in Äthanol und Methanol; in Aceton ist sie nur sehr wenig löslich.
Beispiel 11 ^/'
38 g Nicotinsäuremethylolamid werden mit 24 g Chloracetamid gut gemischt und vorsichtig auf 105°
erhitzt. Die Masse schmilzt unter Selbsterwärmung zusammen. Nach ungefähr 30 Minuten ist die Schmelze
homogen geworden. Es wird nun abgekühlt, pulverisiert und aus Äthanolaceton umgefällt. Man erhält
so 52 g des bei 126' unter Zersetzung schmelzenden N1 - Chlor - N1 - (acetamid) - N - oxymethyl - nicotin-
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Nicotinsäureamids, dadurch gekennzeichnet, daß man Formaldehyd oder ein Formaldehyd abgebendes Mittel, wie Trioxymethylen, Polyoxymethylen, auf eine Verbindung der allgemeinen Formel-CO-NH.,einwirken läßt, in welcher R ein Alkyl-, Carboxyalkyl-, Carbalkoxyalkylrest, ein eine H2N ■ CO-Gruppe tragender Alkylrest, ein Sulfonsäuiealkyl- oder ein Phosphonsäurealkylrest ist und X ein Halogenatom, einen Alkylsulfonat- oder Alkoxysulfonatrest bedeutet, oder daß man auf Nicotinsäuremethylolamid eine Verbindung der allgemeinen Formelsäureamids. Die Auswaage entspricht einer Ausbeute von 84°/0 der Theorie. Die neue Verbindung löst sich mäßig in Wasser, leicht in Äthanol und Methanol; in Aceton ist sie nur sehr wenig löslich.Beispiel 12 K^50 g Nicotinsäuremethylolamid werden mit 98,4 g n-Laurylbromid und 600 ecm Dioxan 30 Stunden im Schüttelautoklav auf 100 bis iio° erwärmt. Nach dem Erkalten wird das kristalline Produkt abgesaugt, mit wenig Dioxan nachgewaschen und dann aus Äthanolessigester umgefällt.Man erhält 91 g N^Brom-N^-dodecyl-N-oxymethylnicotinsäureamid, was einer Ausbeute von 68,5°/0 der Theorie entspricht. Die neue Verbindung schmilzt bei 140 bis 1450 und ist leicht löslich in Äthanol, heißem Wasser und heißem Dioxan, unlöslich in Essigester, Äther und Aceton.einwirken läßt, in welcher R ein Alkyl-, Carboxyalkyl-, Carbalkoxyalkylrest, ein eine H2N ■ CO-Gruppe tragender Alkylrest, ein Sulfonsäurealkyl- oder ein Phosphonsäurealkylrest ist und X ein Halogenatom, einen Alkylsulfonat- oder Alkoxysulfonatrest bedeutet.© 5044 5.52
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| US8211922B2 (en) | 2005-07-11 | 2012-07-03 | Cortria Corporation | 1-methylnicotinamide derivatives and formulations for treatment of lipoprotein abnormalities |
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1950
- 1950-06-25 DE DE1950C0001540 patent/DE840698C/de not_active Expired
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